CICLO DE LA UREA

Hospital Infantil de México Federico Gómez

Luis Alberto González Nieto R3 GM
 Introducción
 Urea
 Compuesto químico, cristalino e incoloro, producto terminal del
metabolismo de las proteínas.
 Formula: CON2H4

Baynes J, Dominiczak M. Bioquimica médica. 3ra Ed. 2011

Introducción

Lehninger. Principles of Biochemistry 4th edition

Ciclo de la urea
 Descrito de forma general en 1932 por Hans Krebs y Kart Henseleit.
Ciclo de la urea
Trastornos del ciclo de la urea
Grupo de enfermedades que resultan por presentar alteraciones
en el metabolismo del amonio por defectos en el ciclo de la urea.

 Grados variables de hiperamonemia.

 Efectos tóxicos sobre el cerebro en desarrollo.
 Daño irreversible: magnitud y duración de la exposición al
amonio.

Atrofia cortical,
Alteración en el dilatación
Crisis convulsivas Muerte
estado de alerta ventricular y
desmielinización

Mol Genet Metab. 2010;100 Suppl 1:S3-S12.

Trastornos del ciclo de la urea

 Incidencia global
 1 en 8 000 a 1 en 44 000 recién nacidos vivos.

 E.U.A.
 1 en 35 000 recién nacidos vivos.
 113 casos nuevos por año.

Mol Genet Metab. 2013 Sep-Oct;110(1-2):179-80.

Trastornos del ciclo de la urea

Urea Cycle: Disease Aspects, Ficicioglu, Philadelphia, USA, 2013

Arrastre la imagen al marcador de posición o haga clic en el ic

Deficiencia de Carbamil fosfato sintetasa 1(CPS1)

Deficiencia de Carbamil fosfato sintetasa1(CPS1)

 MIM #237300

 Herencia AR

 Incidencia 1:1300 000

 Es el más grave de los trastornos del ciclo de

la urea

 Las personas con deficiencia grave CPS1

desarrollan rápidamente hiperamonemia en el
período neonatal.

 Los niños que son rescatados con éxito de la

Función de CPS1: Forma carbamil fosfato a crisis están crónicamente en riesgo de
partir de amoniaco y CO2, en presencia de episodios repetidos de hiperamonemia.
fosfato (2ATP) Orphanet J Rare Dis. 2012 May 29;7:32.
Manifestaciones clínicas
Período neonatal Periodo tardío
 Deficiencia enzimática grave
 Deficiencia enzimática parcial
 Encefalopatía hiperamonémica
 Edema cerebral fatal
 Episodios de hiperamonemia crónicos
 Cefalea
 Herniación cerebral
 Desorientación
 Coma
 Ataxia
 Convulsiones
 Convulsiones
 Letargia
 Psicosis
 Vómito
 Déficit intelectual

 Aversión a proteínas

Takeoka, CPS1 Deficiency, Pediatr Neurol 2001.

Bases moleculares

 Gen CPS1
 Locus 2q34

 >120 kb

 38 exones y 37 intrones

 Proteína
 CPS1 de 1500 aminoácidos

Molecular Genetics and Metabolism, Volume 112, June

Bases moleculares
Se han descrito más de 230 • 140 de sentido equivocado
mutaciones de los exones 2 • Mutaciones privadas en cada
al 38, excepto 5, 6, 27, 29 y familia
34.
 Diagnóstico

Laboratorio Confirmación diagnóstica

 Hiperamonemia.  Estudio molecular.

 > 200 mmol/l  Para detectar portadoras.
 Diagnóstico prenatal.
 Aminoácidos plasmáticos.
 Alanina y glutamina elevadas.
 Actividad enzimática en biopsia hepática.
 Si el estudio molecular no es
 Citrulina y arginina disminuídas.
informativo.
 Sin elevación de ácido orótico

urinario.

Urea Cycle Disorders Overview, GeneReviews® Last revision: April,

2015.
Diagnóstico

Urea Cycle Disorders Overview, GeneReviews® Last revision: April,

2015.
 Para distinguir entre NAGS
o CPS1, administración de
carbamil glutamato.
Si hay mejoría  NAGS

Häberle et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012, 7:32

 Tratamiento
 Fase aguda

1.Terapia para la eliminación por vías alternas del exceso

del nitrógeno.
• Infusión intravenosa de arginina.
• Infusión intravenosa de fenilacetato de sodio y benzoato de sodio.

2.Disminución del nivel de amonio.

• Hemodiálisis (en recién nacidos no se debe de utilizar por más de 4
horas continuas).

Clin Chim Acta. 2014 Apr 20;431:1-8.

 Tratamiento
 A largo plazo

1. Restricción de la ingesta proteica.

• Parte importante del tratamiento.
• Monitoreo de las concentraciones de aminoácidos en para detectar niveles bajos de
aminoácidos esenciales
2. Terapia para la eliminación por vías alternas del exceso del nitrógeno.
• Arginina.

Clin Chim Acta. 2014 Apr 20;431:1-8.

Deficiencia de la transcarbamilasa de ornitina (MIM #311250)

Defecto enzimático más común del ciclo de la urea.

Incidencia 1:14000 nacidos vivos
Ligado al cromosoma X
Fenotipo variable
20% de las portadoras manifestaciones clínicas.

Enzima: transcarbamilasa de ornitina.

Gen: OTC Manifestaciones clínicas con
Locus: Xp11.4 aparición temprana y tardía.
No escapa a la inactivación del X.
Enzima de matriz mitocondrial.
Hígado, riñón y mucosa intestinal.
Enzima homotrimérica

Human Mutation.2002; 19:93-107, Clin Genet. 2013; 84:552-9, European Journal of Paediatric Neurology.
2003; 7:115-21. TRENDS in Molecular Medicine. 2002. Dec; 8 12): 583-89
Aspectos bioquímicos

La transcarbamilasa de ornitina cataliza la síntesis de citrulina a partir del fosfato de carbamilo y de la ornitina.

TRENDS in Molecular Medicine. 2002. Dec; 8 12): 583-89. Human Mutation. 2002; 19: 93-107.
 Aspectos moleculares

80% de los paciente se

identifican mutaciones
• 68% cambio de sentido.
• 18% sin sentido,
inserciones y
deleciones
• 14% mutaciones que
afectan el corte y
empalme.

Mutaciones del grupo 1: disminuyen la

afinidad de la enzima por la ornitina
p.R277W, p.R277Q
Mutaciones del grupo 2 disminuyen la 42%  aparición neonatal
estabilidad: p.R40H, p.E52D, p.P225T 21%aparición
18 islas CpG, entardía
donde el
37%
31% esportadoras
el cambio GA y
CT en 24%

Human Mutation.2002; 19:93-107. Clin Genet. 2013; 84:552-9

Manifestaciones clínicas.
Aparición temprana: pacientes Factores desencadenantes:
normales al nacimiento que pocos infecciones, anestesia, cirugía, parto
días después presentan dificultad y puerperio, ingesta de
para la alimentación, letargia, medicamentos, hemorragia, ácido
dificultad respiratoria, alcalosis valproico.
respiratoria, vómito, convulsiones,
coma.
Varones, sin embargo también en
mujeres se presenta
Aparición tardía: cefalea, vómito, Otras manifestaciones: lesiones
letargia, hiperventilación, conducta semejantes a la acrodermatitis
anormal, desorientación, confusión , enteropática, pancreatitis, cambios
ataxia, hemiplejia, síndrome de quísticos en cerebro.
Reye, psicosis.
***cualquier edad.

European Journal of Paediatric Neurology. 2003; 7:115-21.

Diagnóstico.

Laboratorio. Confirmatorio

 Amonio >200mmol/L  Búsqueda de la mutación del

 Alcalosis respiratoria gen OTC
 Aminoácidos plasmáticos  Determinación de la actividad
(glutamina y alanina elevados, enzimática
citrulina baja)  Diagnóstico prenatal
 Ácido orótico urinario y
uridina elevados

European Journal of Paediatric Neurology. 2003; 7:115-21.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK154378/
Tratamiento.
Fase aguda.

Hemodiálisis (>200mmol/L de amonio sérico)

Medicamentos que favorecen la eliminación del amonio: fenilacetato de
sodio y el benzoato sódico, citrulina como suplemento.

A largo plazo

Dieta con poca ingesta de proteínas (suficiente para permitir el

crecimiento) y con vitaminas, minerales y elementos traza.
Medicamentos que favorezcan la eliminación del amonio: fenilbutirato
de sodio, citrulina y el fenibutirato de glicerol.
Transplante hepático
Complicaciones.

European Journal of Paediatric Neurology. 2003; 7:115-21.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK154378/
Citrulinemia tipo 1(MIM #215700)
Corresponde al tercer paso del ciclo de la
urea
Modelo de herencia autosómico recesivo.
Incidencia de 1:44300-200000 nacidos vivos
Manifestaciones clínicas muy heterogéneas.

Enzima: sintetasa de Acumulación de citrulina,

argininosuccinato. glutamina y amonio séricas,
Gen: ASS1 aciduria orótica.
Locus: 9q34.1 Disminución de arginina y ornitina
Enzima citosólica
Localización: hígado, riñón y
fibroblastos.
homotetramérica

Clinica Chimica Acta. 2014; 431:1-8, Clinical Biochmestry.2013;46: 209-13,

Aspectos bioquímicos

Se cataliza la condensación de la citrulina y aspartato en arginino

succinato mediante el uso de ATP

TRENDS in Molecular Medicine. 2002. Dec; 8 12): 583-89. Hum

Mutat.2009; 30:300-07
Aspectos moleculares.

Contiene 16 exones.
Mutaciones más comunes son de cambio de
sentido.
87 mutaciones (no en exones 1, 2 y 16)
**p. G390R**
p.G324S, p.G362V, p.G390R =70%

Clinica Chimica Acta.2014; 431:1-8, Hum Mutat. 2009; 30: 300-07

Manifestaciones clínicas.
Aparición temprana o clásica: 56% Aparición tardía: cefalea, escotomas,
de los neonatos tienen somnolencia, alteraciones psiquiátricas,
manifestaciones a los 4 días, 67% a la disfunción hepática, espasticidad,
semana, encefalopatía somnolencia, alteraciones en el lenguaje,
hiperamonémica, falla del taquipnea, convulsiones.
crecimiento, datos de aumento de
presión intracraneana, alcalosis ***embarazadas y puérperas
respiratoria, convulsiones, coma, Complicaciones: cataratas y
muerte. cardiomiopatía hipertrófica.
***secuelas neurológicas

Relación genotipo-fenotipo:
Graves: c.421-2A>G, C.1194-1G>C
p.G390R.
Leve: p.V362V, p.W179R, p. V263M

Clinica Chimica Acta. 2014; 431: 1-8, J Neonatal Biol. 2014; 3 (3):1-3,
Hum Mutat. 2009; 30: 300-07
Diagnóstico.

Laboratorio. Confirmatorio.

 Hiperamonemia (1000-  Actividad enzimática

3000mmmol/L) (fibroblastos, hepatocitos)
 Citrulina >1000mmol/L  Búsqueda de la mutación
 Arginina y ornitina bajas o normales
(secuenciación)
 Lisina, glutamina y alanina elevados
 Ácidos orgánicos urinarios normales

Clinica Chimica Acta. 2014; 431: 1-8

Tratamiento.
Fase aguda.

Ingesta proteica suspendida 24-48 hrs hemodiálisis o eliminadores de amonio

estado anabólico y control de la presión intracraneana.

A largo plazo.

Restricción de la ingesta proteica

Medicamentos eliminadores del amonio
Transplante hepático

Clinica Chimica Acta. 2014; 431: 1-8,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1458/#ctlm.Treatment_of_Manifestations
Deficiencia de la liasa de argininosuccinato (MIM #207900)

• Aciduria arginino succínica

• Es la segunda deficiencia enzimática más común del ciclo de la urea (1: 70 000
nacidos vivos)
• Descrita por primera vez en 1958 por Allan como “enfermedad probablemente
hereditaria y deficiencia mental severa y metabolismo de los aminoácidos
alterados”

Enzima: liasa de arginosuccinato

Gen: ASL Citrulina elevada 100-300mmol/L,
Locus: 7q11.2 acumulación de ácido argininosuccínico
Localización: hígado, fibroblastos, (en plasma 20-110mmol/L, orina
riñón, corazón, cerebro, músculo, >10000mmol/g de creatinina)
páncreas, eritrocitos Alanina, glutamina y glicina elevadas
Enzima citosólica
Homotetramérica.

Genetics in medicine. 2012. may; 14(5): 501-7, Am J Genet Part C Sem Med Genet.2011. 157: 45-53. Hum Mutat.
2014; 35: 27-35
Aspectos bioquímicos.

Hidrólisis del ácido

argininosuccínico en fumarato
y arginina

Am J Genet Part C Sem Med Genet.2011. 157: 45-53. Hum Mutat. 2014; 35: 27-35
Aspectos moleculares.

Proteína de 464 amino ácidos

Homotetrámero de 208kD
Única enzima capaz de sintetizar
arginina.
Pseudogen 3Mb corriente arriba
compuesto por exón 3, intrón 2 y
parte del 3.
Hot spots exones 4, 5, 7
134 mutaciones (2014), cambio de
sentido, sin sentido, corte y
empalme, deleciones,
duplicaciones.

Am J Genet Part C Sem Med Genet.2011. 157: 45-53. Hum Mutat. 2014;
35: 27-35, J Inherit Metab Dis. 2015. Published online
Cuadro clínico.
Forma neonatal severa: 24 hrs de vida, Aparición tardía: hiperamonemia
vómito, letargia, hipotermia, rechazo al episódica, alteraciones congnitivas,
alimento, taquipnea, alcalosis. cambios conductuales, problemas de
Hepatomegalia, tricorrexis nodosa aprendizaje

Complicaciones:
Neurológicas: TDAH, discapacidad intelectual,
cambios conductuales, convulsiones.
Hepáticas: elevación de enzimas, fibrosis.
HAS
Hipocalemia.

Am J Genet Part C Sem Med Genet.2011. 157: 45-53. Pediatric

Dermatology. 2007; 25 (1): 5-7
Diagnóstico

Laboratorio. Confirmación

 Detección de citrulina por  90% mutaciones se detecta por

tamiz neonatal secuenciación (c.1153C>T)
 Aciduria orotica  Actividad enzimática hepática

y fibroblastos
Citrulina elevada 100-300mmol/L,
acumulación de ácido argininosuccínico ***no relación con la severidad
(en plasma 20-110mmol/L, orina
>10000mmol/g de creatinina)  Diagnóstico prenatal.
Alanina, glutamina y glicina elevadas

Am J Genet Part C Sem Med Genet.2011. 157: 45-53.

Tratamiento.
Agudo: A largo plazo:
• Restringir la ingesta de • Dieta (glutamina <1000mmol/L)
proteínas • ¿Arginina como suplemento?.
• Suplementación de lípidos, • Eliminadores de amonio
glucosa e insulina • Transplante hepático
• Eliminadores de amonio con
L-arginina
• hemodiálisis Evitar ingesta de excesiva de proteínas,
ayuno prolongado, esteroides, “estresores
metabólicos”

Am J Genet Part C Sem Med Genet.2011. 157: 45-53. Molecular Genetics and Metabolism. 2012;
107: 10-4