Hematología 6

Alteraciones genéticas de la Hemoglobina.
Hemoglobinopatías y talasemias
HEMATOLOGÍA 6
• Definición y clasificación
• Hemoglobinopatías Estructurales
• Entidades específicas: Anemia falciforme
• Talasemias
Defectos congénitos de la hemoglobina.
A. Anemias hemolíticas congénitas:

1. Membranopatías
2. Enzimopatías
3. Hemoglobinopatías
1. Hemoglobinoptías estructurales
Defectos estructurales a nivel de la globina
2. Talasemias
Disminución de la síntesis de globina
B. Anemias hemolíticas adquiridas

Anemias microcíticas
Estructura y función de la hemoglobina
• ALTA SOLUBILIDAD
• Estructura tetramérica:
• 2 pares idénticos de
dímeros de globina
• Unidos a grupo HEME

(porfirina que contiene
hierro)
Hemoglobinopatías estructurales
Definición
Alteraciones genéticas que producen un cambio o

modificación de las propiedades funcionales o estructurales
de la molécula de hemoglobina
Prevalencia y distribución geográfica
Elevada en determinadas razas y regiones afectas de

paludismo endémico (presente o pasado).
Efecto protector de estos trastornos sobre paludismo
HbS, HbC, HbE y HbD-Punjab
Genética
Herencia autosómica dominante. En estado heterocigoto

coexisten Hb anómala y la Hb normal.
Mutaciones puntuales: sustitución de un AA por otro

Deleciones: pérdida de material genético
Adiciones, Inserciones, fusiones
Clasificación
La repercusión de una mutación estructural sobre las

propiedades fisicoquímicas y funcionales de la Hb, depende
del tipo de AA mutado y de su localización en la cadena
globínica.
Clasificación
1. Disminución de la solubilidad por un cambio en la carga

superficial (HbS, HbC)
2. Disminución de la estabilidad con precipitación

intraeritrocitaria de la hemoglobina (hemoglobinas inestables)
3. Alteración de la función con aumento o disminución de la

afinidad de la hemoglobina por el oxígeno o por
transformación permanente en metahemoglobina
(hemoglobina M)
Repercusión clínica
1. Nula o asintomática
2. Anemia hemolítica (hemoglobinopatías con solubilidad

alterada e inestables)
3. Poliglobulia (aumento de la afinidad por el oxígeno)
4. Cianosis (disminución de la afinidad por el oxígeno y

hemoglobinopatías M)
Clasificación
Alteración funcional Lugar sustitución Clínica Ejemplos
Ninguna Superficie Ninguna HbG-Filadelfia

Alteración Superficie Hemólisis HbS, HbC. HbD-
solubilidad (homocigotos) Punjab
Hemoglobina Interior Hemólisis Hb-Köln

inestables (heterocigotos)
Alteración afinidad
por el oxígeno:
- Aumentada Contacto alfa 1 Eritrocitosis Hb-Barcelona
beta2
-Disminuida Cianosis Hb-Kansas
Metahemoglobinemia Histidina Cianosis HbM-Boston
Hemoglobinopatía S (Anemia falciforme)
Definición y distribución geográfica
La hemoglobina S o “sickle hemoglobin” por la característica

forma de hoz (“sickle” en inglés) que adoptan los hematíes
cuando disminuyen la oxigenación
Distribución paralela a áreas de paludismo endémico, por la

resistencia a la infección por P. Falciparum de los hematíes
con HbS.
Fisiopatología
La Hb S (ß6[A3] Glu–Val) es el resultado de la sustitución de
la base timina por la adenina en el codón 6 del gen ß de la
globina (GAG–TG) con sustitución del glutámico por la Valina
Fisiopatología
Como consecuencia de esta mutación, cuando la Hb se desoxigena
(Deoxi-Hb) sufre un proceso espontáneo de polimerización :
estructura de gel cristalino: cuerpo tactoide. Estructura cilíndrica
insoluble y rígida modificando la forma de hematie: en forma de
hoz (sickle)
Fisiopatología
Factores favorecedores: descenso presión de oxígeno,
disminución temperatura, disminución del pH, interacción
con otras Hbs (la HbF impide la polimerización).
Tendencia a adherirse al endotelio vascular (crisis
vasooclusivas)
Aumento de la sensibilidad al efecto de los fagocitos
Hemólisis intravascular (falciformación) y extravascular
(fagocitos)
Clínica
Dos formas clínicas:
1. Homocigota HbSS : anemia falciforme (anemia hemolítica y
crisis vasooclusivas)
2. Heterocigota HbAS: asintomática
Anemia falciforme
FASE ESTACIONARIA:
Primeros años de vida (1 a 4 años). Síndrome hemolítico crónico
moderado o intenso. Hiperesplenimo y autoesplenectomía
FASE DE EXPRESIVIDAD AGUDA
A partir de los 4 años. Anemia con crisis vasooclusivas
Crisis de dolor agudo( dolor óseo y dactilitis)
Infecciones: S. Pneumoniae, H. Influenzae y Salmonela.
Síndrome torácico: fiebre, taquipnea y dolor torácico
Vasooclusión retina, SNC, cuerpos cavernoso de pene
Anemia falciforme
FASE DE EXPRESIVIDAD CRONICA

Adolescencia y edad adulta
Ulceras maleolares
Necrosis óseas (enfermedad de Legg-Calvé-Perthes)
Complicaciones visuales (retinopatía)
Complicaciones pulmonares (insuficiencia respiratoria)
Complicaciones cardíacas (insuficiencia cardíaca)
Complicaciones renales (hipostenuria)
Complicaciones neurológicas (Apoplejía)
Complicaciones hepatobiliares (cirrosis nodular difusa)
Complicaciones debidas a la hiperbilirrubinemia
Diagnostico de laboratorio
HEMOGRAMA
Anemias normocítica o ligeramente macrocítica con reticulocitos
Extensión de sp: eritrocitos falciformes
PRUEBA DE SOLUBILIDAD
Incubación con agente reductor
Precipitación de la HbS
PRUEBA DE DESOXIGENACION
Inducir la formación de drepanocitosis exponiendo la sangre a hipoxia
ELECTROFORESIS DE HEMOGLOBINAS A pH ALCALINO
Fracción de Hb que migra detrás de HbF y ausencia de HbA (HbSS)
En heterocigotos (HbAS) dos fracciones hemoglobínicas y aumento de HbF
ESTUDIO GENÉTICO
Diagnóstico de laboratorio
TRATAMIENTO
PREVENCION
Acido Fólico, Antibióticos profilácticos, hidratación, evitar temperaturas
extremas, evitar ejercicio intenso y estrés, descanso al máximo y
control médico
INFECCIONES
Vacunación. Antibioterapia empírica
ANEMIA
Trasfusión de concentrados de hematíes. Política restrictiva
AGENTES ANTIDREPANOCITICOS
Inductores de la síntesis de HbF: Hidroxiurea: favorecer el desarrollo
selectivo de los progenitores eritroides con mayor capacidad para
sintetizar HbF.
TRASPLANTE DE MEDULA OSEA
Drepanocitosis de peor pronóstico o incompatibles con calidad de vida
aceptable
HEMOGLOBINOPATIAS INESTABLES
Precipitación de Hb con cuerpos de inclusión eritrocitarios o
cuerpos de Heinz.
Alteración funcional Lugar sustitución Clínica Ejemplos
Ninguna Superficie Ninguna HbG-Filadelfia

Alteración solubilidad Superficie Hemólisis HbS, HbC. HbD-
(homocigotos) Punjab
Hemoglobina inestables Interior Hemólisis Hb-Köln

(heterocigotos)
Alteración afinidad por

el oxígeno:
- Aumentada Contacto alfa 1 Eritrocitosis Hb-Barcelona
beta2
-Disminuida Cianosis Hb-Kansas
Metahemoglobinemia Histidina Cianosis HbM-Boston
Defectos congénitos de la hemoglobina.
A. Anemias hemolíticas congénitas:

1. Membranopatías
2. Enzimopatías
3. Hemoglobinopatías
1. 1. Hemoglobinoptías estructurales
Defectos estructurales a nivel de la globina
2. 2. Talasemias
Disminución de la síntesis de globina
B. Anemias hemolíticas adquiridas

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LA HEMOGLOBINA
ALTA SOLUBULIDAD
Estructura tetramérica:
2 pares idénticos de
dímeros de globina
Unidos a grupo HEME

ESTRUCTUTURA Y FUNCION DE LA
HEMOGLOBINA
ADULTO:
HbA: 90%
HbA2: 2%
HbF: 1%
Talasemias y síndromes talasémicos
Definición
Grupo heterogéneo de alteraciones congénitas de la síntesis
de hemoglobina, caracterizadas por una disminución parcial
o total de la producción de una o varias cadenas glóbinicas y
que en su conjunto se conoce como síndromes talasémicos.
Las formas más importantes son alfa, ß, ∂ß talasemias
Síntesis deficiente o parcial alfa+, ß+, ∂ß+
Ausencia total: alfa0, ß0, ∂ß0
Genética y Distribución
Mutaciones en los genes de globina.
En la alfa y ∂ß son deleciones de parte o todo de un gen
En la ß sustituciones puntuales de nucleótido
Zonas donde existe o ha existido paludismo endémico
Fisiopatología
Disminución de síntesis de una cadena rompe el equilibrio normal
entre cadenas alfa y beta y conduce a la acumulación
intracelular de una de ellas
1. Deficiente Hemoglobinización: microcitosis e hipocromía

(descenso CCMH)
2. Exceso de cadenas sobrante precipita en eritroblastos

(eritropoyesis ineficaz)
3. Alteraciones morfológicas con disminución de supervivencia

(hemólisis)
Manifestaciones clínicas (Síndromes alfa talasémicos)
La gravedad está relacionada con la intensidad del déficit de cadena de alfa
globina
Los locus están duplicados: cada individuo tiene cuatro genes de cadena alfa
1. Rasgo talasemico: disminución del VCM y HCM sin expresividad clínica

Pérdida 1 a 2 genes de alfa globina
2. Hemoglobinopatía H:
Se forman tetrámeros de globina ß. Pérdida 3 genes de alfa globina
Anemia intensa o moderada. Microcitosis, hipocromía, ictericia y
hepatoesplenomegalia
La hemolisis es el principal mecanismo fisiopatológico
Se han descrito cuadros adquiridos en SMD
3. Alfa talasemia asociada a retraso mental (ATR)
4. Hidropesía fetal:
Pérdida de los cuatro genes de alfa globina
Síndrome incompatible con la vida. Muerte en 30-40 semanas de
gestación
Manifestaciones clínicas (Síndromes alfa talasémicos)
La gravedad está relacionada con la intensidad del déficit de cadena de alfa
globina
Los locus están duplicados: cada individuo tiene cuatro genes de cadena alfa
1. Rasgo talasemico: disminución del VCM y HCM sin expresividad clínica

Pérdida 1 a 2 genes de alfa globina
2. Hemoglobinopatía H:
Se forman tetrámeros de globina ß. Pérdida 3 genes de alfa globina
Anemia intensa o moderada. Microcitosis, hipocromía, ictericia y
hepatoesplenomegalia
La hemolisis es el principal mecanismo fisiopatológico
Se han descrito cuadros adquiridos en SMD
3. Alfa talasemia asociada a retraso mental (ATR)
4. Hidropesía fetal:
Pérdida de los cuatro genes de alfa globina
Síndrome incompatible con la vida. Muerte en 30-40 semanas de
gestación
Manifestaciones clínicas (Síndromes ß talasémicos)
La gravedad está relacionada con la intensidad del déficit de cadena de ß
globina
1. Talasemia mínima: sin expresividad clínica. No disminuye VCM (ßsilente)
2. Talasemia Menor (rasgo talasemico): ß+/ß o ß0/ß

Pseudopoliglobulia microcítica con anemia leve
Se confunde con ferropenia
Diagnostico:Electrofeoresis de Hemoglobinas: Aumento de HbA2 y HbF
normal
3. Talasemia intermedia ß+/ß+
Forma menos grave de mayor
Síndrome hemolítico crónico con palidez, ictericia intermitente,
esplenomegalia y alteraciones óseas
Diagnostico: Anemia con alteración morfologica de hematies:
anisopoiquilocitosis, hipocromía, hematies en diana
Manifestaciones clínicas (Síndromes ß talasémicos)
La gravedad está relacionada con la intensidad del déficit de cadena de ß
globina
4. Talasemia Mayor (Enfermedad de Cooley)
Genotipo ß0/ß0. Predominio de HbF y ausencia de HbA
Anemia grave desde los 6 de nacimiento (trasfusión)
Esplenomegalia gigante con hiperesplenismo
Deformidad ósea especialemente en cráneo (expansión cavidad
medular), con Rx de cráneo (en cepillo)
Retraso corporal (hipoxia crónica)
Cardiopatía (anemia y sobrecarga férrica)
Hepatomegalia (cirrosis)
Laboratorio:
Anemia intensa microcítica e hipocrómica
Intensa anisopoiquilocitosis
Electroforesis Hb: Aumento de HbF y ausencia de HbA
Tratamiento
1. Transfusión
Demanda: cuando baja la hemoglobina
Régimen de hipertrasfusión: evitar bajar de 10 gr/dL
Mejor desarrollo óseo y aumento de calidad de vida
Mayor sobrecarga férrica
2. Quelantes del Hierro
Desferroxiamina (DFO) subcutanea lenta en bomba nocturna
Deferasirox quelante v.o.
3. Esplenectomía
4. Alotrasplante de Progenitores hematopoyético
4. Luspatercept: primeros ensayos clínicos en la talasemia
mayor, así como en la talasemia intermedia y los síndromes
mielodisplásicos
5. Terapia Génica
Futuro

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Alteraciones genéticas de la Hemoglobina.

• Entidades específicas: Anemia falciforme

A. Anemias hemolíticas congénitas:

B. Anemias hemolíticas adquiridas

• Unidos a grupo HEME

Alteraciones genéticas que producen un cambio o

Prevalencia y distribución geográfica

Elevada en determinadas razas y regiones afectas de

Herencia autosómica dominante. En estado heterocigoto

Mutaciones puntuales: sustitución de un AA por otro

La repercusión de una mutación estructural sobre las

1. Disminución de la solubilidad por un cambio en la carga

2. Disminución de la estabilidad con precipitación

3. Alteración de la función con aumento o disminución de la

2. Anemia hemolítica (hemoglobinopatías con solubilidad

3. Poliglobulia (aumento de la afinidad por el oxígeno)

4. Cianosis (disminución de la afinidad por el oxígeno y

Alteración funcional Lugar sustitución Clínica Ejemplos

Ninguna Superficie Ninguna HbG-Filadelfia

Hemoglobina Interior Hemólisis Hb-Köln

Definición y distribución geográfica

La hemoglobina S o “sickle hemoglobin” por la característica

Distribución paralela a áreas de paludismo endémico, por la

FASE DE EXPRESIVIDAD CRONICA

Alteración funcional Lugar sustitución Clínica Ejemplos

Ninguna Superficie Ninguna HbG-Filadelfia

Hemoglobina inestables Interior Hemólisis Hb-Köln

Alteración afinidad por

A. Anemias hemolíticas congénitas:

B. Anemias hemolíticas adquiridas

Unidos a grupo HEME

1. Deficiente Hemoglobinización: microcitosis e hipocromía

2. Exceso de cadenas sobrante precipita en eritroblastos

3. Alteraciones morfológicas con disminución de supervivencia

1. Rasgo talasemico: disminución del VCM y HCM sin expresividad clínica

1. Rasgo talasemico: disminución del VCM y HCM sin expresividad clínica

1. Talasemia mínima: sin expresividad clínica. No disminuye VCM (ßsilente)

2. Talasemia Menor (rasgo talasemico): ß+/ß o ß0/ß

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