FARMACOLOGÍA I

Canales iónicos.

Q.F. JULIO RODRÍGUEZ ARIZÁBAL

FARMACÉUTICO CLÍNICO

UPNW-GCT-HG-003
UNIDAD DIDÁCTICA N° II: Farmacología molecular y desarrollo de nuevos
fármacos
Logro de aprendizaje: Al finalizar la Unidad II, los estudiantes presentan reportes sobre
interpretación de prescripción y dispensación de medicamentos considerando la farmacología de
los canales iónicos, los procesos de biotransformación y excreción de los fármacos y
conocimientos de las fases y desarrollo de nuevos fármacos.

5 Canales iónicos. Clasificación. Electrofisiología. Farmacología de los canales iónicos.

6 Biotransformación y excreción de fármacos. Reacciones metabólicas de fase I y de fase II.
Inducción e inhibición enzimática. Factores que alteran la excreción de fármacos a nivel renal.
7 Métodos y fases de desarrollo de nuevos fármacos.
8 Evaluación parcial.
Canal iónico

La membrana celular ejerce el papel de barrera que separa dos medios acuosos de distinta composición,
el extracelular y el intracelular, regulando su composición.
• La mayoría de los fármacos y solutos liposolubles (no están ionizados) atraviesan la membrana celular  difusión pasiva, que
facilita el paso desde el medio donde se encuentra más concentrada a aquel en el que se encuentra más diluida.
• A la diferencia de concentración entre los dos medios se la denomina gradiente de concentración.
• Según la ley de Fick, la velocidad de este proceso será tanto más rápido cuanto mayor sea el gradiente de concentración y la
liposolubilidad de la molécula y menor sea el tamaño de ésta.

Las moléculas más hidrofílicas, como los iones, son inmiscibles en los lípidos de la membrana y para
atravesarla requieren de mecanismos específicos de transporte.
• Poros hidrofílicos denominados canales iónicos, y en otros se transportan a favor de su gradiente de concentración uniéndose a
proteínas transportadoras o carriers  sistemas de transporte son pasivos.
• Contra un gradiente electroquímico, desde la zona más diluida a la más concentrada, utilizando unas proteínas denominadas
bombas iónicas  transporte activo y requiere el gasto de energía procedente del metabolismo energético celular. Todos estos
mecanismos de transporte activo son responsables de la distribución asimétrica de iones a ambos lados de la membrana celular.
Canal iónico
La forma más eficiente de mover iones a
través de la membrana celular es a través de
los canales iónicos
El flujo de iones se da a una velocidad muy
superior a la de cualquier otro sistema
biológico (108 iones/seg frente a 103
iones/seg de un transportador)
El flujo de iones que atraviesa cada canal
puede medirse como una corriente eléctrica,
que es capaz de producir rápidos cambios en
el potencial de membrana
Función de los canales
iónicos
El potencial de acción celular que permite al
cerebro pensar, al corazón latir y al músculo
contraerse, es el resultado de una serie de
cambios secuenciales reversibles en la
conductancia de la membrana a distintos
iones producidos en respuesta a cambios en
el potencial eléctrico entre la célula y el
medio que la rodea.
Los iones son moléculas hidrofílicas que
atraviesan la bicapa lipídica-hidrofóbica a
través de estructuras especializadas, los
poros o canales iónicos.
Canal iónico
• Los canales constan de una subunidad que en respuesta a un estímulo adecuado forma un poro
hidrofílico que comunica los espacios intra y extracelular y permite el rápido paso a su través de
determinados iones a favor de su gradiente electroquímico generando una corriente iónica.
• La difusión de iones a través de los canales iónicos de la membrana depende de su gradiente
electroquímico y de la facilidad con la que los iones pueden pasar a su través, es decir, de la
permeabilidad iónica de la membrana.
• En condiciones fisiológicas, los iones Na+ ([Na+]o = 160 mM vs [Na+]i = 6 mM) y de Ca2+ ([Ca2+]o = 2.5 mM
vs [Ca2+]i = 0.0001 mM) se mueven hacia el interior de la célula, generando una corriente de entrada que
despolariza la membrana.
• Por el contrario, la salida de iones K+ ([K+]o = 4 mM, [K+]i = 155 mM) hacia el medio extracelularo y la
entrada de iones Cl hacia el interior celular ([Cl]o = 101 mM, [Cl]i = 5-30 mM) facilitan la repolarización
celular y que el potencial de membrana alcance los niveles del potencial de reposo.
• No obstante, la expresión de los canales iónicos no se circunscribe sólo al sarcolema de las
células excitables, sino que también se localiza en las membranas internas (p.ej. del retículo
sarcoplásmico, lisosomas, endosomas, mitocondrias) de casi todas las células.
Distribución diferencial de iones
Concentraciones iónicas transmembrana de una célula mamífera
Tipo Ion Concentración externa (mM) Concentración interna (mM)
Sodio (Na+) 145 5-15
Potasio (K+) 5 140
Catiónica Magnesio (Mg2+) 1-2 0,5
Calcio (Ca2+) 1-2 0,0001
Hidrógeno (H+) 0,00004 0,00007
Aniónica  Cloro (Cl-) 110 5-15
Ecuación de Nernst
Características
Permiten el transporte pasivo de agua e iones
específicos a favor de su gradiente de concentración y
de su gradiente de potencial eléctrico (electroquímico).

Son macromoléculas proteicas transmembrana

oligoméricas.

Por acción de estímulos eléctricos o químicos sufren

cambios conformacionales sutiles que mantienen
abierto o cerrado el canal.

Tiene un alto grado de eficiencia ya que el paso de

iones es masivo (hasta 108 iones/seg).

Hay un número limitado de canales por célula (pocos

miles).
Estructura de los canales iónicos
• Los canales iónicos de Na+, Ca2+ o K+ son complejos heteromultiméricos formados por el ensamblaje de varias proteínas
que se encuentran embebidas total o parcialmente en la membrana a las que denominamos subunidades.
• Los canales constan de una subunidad alfa que forma el poro hidrofílico que comunica los espacios intra y extracelular y
permite el rápido paso de iones, que se ensambla con otras “subunidades accesorias o auxiliares” y con otras proteínas
que interactúan con las proteínas formadoras del canal o que regulan su actividad.
• Sin embargo, los canales iónicos no son simples poros acuosos conductores, sino que, presentan:
• Un filtro de selectividad, que determina que ión que se mueve a su través  tamaño del ión en su forma hidratada como en su carga.
Canales de K+, son 10000 veces más permeables para el K + que para el Na+. En general, el poro de los canales voltaje-dependientes es
altamente selectivo para un determinado ión, mientras que los activados por receptores presentan menor selectividad y pueden, en
muchos casos, conducir diversos cationes.
• Compuertas ("gates") que se abren o se cierran en respuesta a estímulos externos y controlan la permeabilidad del canal. En respuesta
a diversos estímulos, las proteínas del canal son capaces de adoptar diversos estados o conformaciones estructurales. Los canales
activados por cambios de voltaje presentan, al menos, un estado conductor (estado abierto o activo) y dos no-conductores (estados
inactivo y de reposo).
• La apertura y cierre de los canales iónicos es controlada por un sensor eléctrico, químico o mecánico. En los canales activados por
cambios voltaje el sensor está determinado por varios aminoácidos con carga positiva que se localizan en el segmento S4, que actúa
como un dipolo eléctrico y en los segmentos S1-S3. Durante la despolarización celular el segmento S4 se mueve a través de la
membrana, cambiando la estructura terciaria del canal. El movimiento del sensor de voltaje crea un movimiento de cargas (llamado
corriente de compuerta o de gating) que cambia la energía libre que modifica la estructura terciaria del canal abriéndolo o cerrándolo.
Tipos de canales iónicos
• Atendiendo a sus propiedades cinéticas (activación-inactivación), características farmacológicas y al estímulo que determina el
cambio conformacional, podemos clasificar los canales iónicos en:
• Canales activados por cambios de voltaje o canales voltaje-dependientes. Son aquéllos que modulan su estado (abierto o cerrado) en respuesta a
cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana. Su principal función es la generación de potenciales de acción y su propagación de los
potenciales de acción a través del miocardio.
• Canales activados tras la interacción de un agonista con su receptor específico localizado en la superficie de la membrana celular. Son los canales
activados por receptores/ligandos. En este caso, la unión de determinados neurotransmisores, hormonas o fármacos a su receptor localizado en la
superficie de la membrana celular provoca la apertura del canal. Estos canales son importantes en la transmisión sináptica. En estos canales la
apertura del canal se produce: a) tras la unión del neurotransmisor al receptor asociado al canal (receptores ionotrópicos, receptores activados
directamente). b) Tras la unión del ligando a un receptor que no está asociado al canal. Esto provoca la activación de vías de señalización
(proteínas G, forforilación protéica) que determinan la apertura del canal. En estos canales el sensor es una región de la proteína canal que se
encuentra en el exterior o interior de la membrana, que une con gran afinidad una molécula específica que lleva a la apertura o cierre al canal.
• Canales activados por mediadores intracelulares (Ca2+, ATP, proteínas G, nucleótidos cíclicos, proteínas quinasas, ácido araquidónico y sus
derivados).
• Canales activados por factores físicos (estiramiento o deformación de la membrana, cambios de presión, temperatura o el pH, aumento del
volumen celular). El mecanismo sensor de estos canales es desconocida, aunque los ácidos grasos de la membrana o el citoesqueleto pueden
estar involucrados.
• Canales de goteo, que se abren y cierran espontáneamente. Sin embargo, muy a menudo esta división de los canales iónicos es artificial, ya que la
despolarización de la membrana también puede producir la liberación de ligandos endógenos y activar los canales activados por receptores o
mediadores intracelulares, mientras que muchos ligandos endógenos también pueden modificar el potencial de membrana y activar canales
voltaje-dependientes.
Estados conformacionales de un canal iónico
• Los canales iónicos activados por cambios de voltaje pueden adoptar durante el potencial de acción tres estados conformacionales: un
estado conductor (abierto-O o estado activo) y dos no-conductores (inactivos-I y los estados de reposo R).
• El estado de reposo-cerrado no permite el paso de los iones, pero que pueden abrirse en respuesta a un estímulo específico.
• El estado abierto permite el paso de iones a su través, generando una corriente iónica (eléctrica) a través de la membrana. Ej. a nivel del potencial de
reposo cardiaco, la probabilidad de apertura de algunos canales es mínima, es decir, que sólo un reducido número de canales puede abrirse al azar, pero sí
pueden abrirse en respuesta a un estímulo adecuado. La despolarización celular produce la activación del canal, pero si la despolarización se mantiene, la
probabilidad de apertura del canal disminuye como consecuencia del proceso de inactivación iniciado simultáneamente por el proceso de activación. Así
el canal pasa al estado inactivo-cerrado desde el que el canal no puede volver a abrirse. Para que la apertura tenga lugar el canal debe volver al estado de
reposo.
• Este paso del estado inactivo al de reposo, se denomina reactivación del canal y se produce durante la repolarización celular. Por tanto, la magnitud de la
corriente que cruza la membrana depende de la densidad de canales, la conductancia del canal abierto y de cuánto tiempo el canal permanece en el
estado abierto.
• En un modelo de canal iónico activado por cambios de voltaje con dos compuertas (una compuerta de activación y otra de inactivación)
ambas deben estar abiertas para que los iones puedan ser conducidos a través del canal.
• La apertura de la compuerta de activación ocurre durante la despolarización celular.
• La desactivación es el proceso opuesto, es decir, el cierre de la compuerta en respuesta a que el voltaje del interior celular se hace más negativo
(repolarización).
• La inactivación es el cierre de la compuerta de inactivación que, al igual que la activación, ocurre en respuesta al hecho de que el voltaje dentro de la
membrana se vuelve más positivo.
• La recuperación de la inactivación es lo opuesto a la inactivación. P
• or tanto, la inactivación y la desactivación hacen que disminuya la conductancia del canal, pero se diferencian en cuanto la inactivación se produce cuando
el interior de la membrana se vuelve más positivo y la desactivación cuando el potencial de la membrana se vuelve más negativo.
Estados de regulación del canal

• CERRADO: El canal se encuentra en

reposo y disponible para ser
activado. No hay flujo iónico.
• ABIERTO: El canal se encuentra
activado y permite el flujo de iones.
• INACTIVADO: El canal se encuentra
cerrado, no hay flujo iónico y es
refractario a estímulos.
Electrofisiología celular
• https://www.youtube.com/watch?v=2HaG4GRBrU4
1. ¿Que fibras nerviosas son
las que se estimulan?
2. ¿Qué sustancia se libera?
3. ¿Qué sucede con el 2°
corazón?
1. ¿Cómo se transmite el impulso nervioso?
2. ¿Qué sustancias participan?
3. ¿Qué es una señal aferente y eferente?
Electrofisiología
Potencial de acción
nervioso
La neurona en reposo tiene más cargas
negativas en el interior que en el exterior de
la membrana: está polarizada (E= -70mV)
Llega el potencial de acción al extremo
presináptico
Entran Na+ y se despolariza la membrana (-
55mV)
Se abren canales de Ca + + voltaje
dependientes y entra calcio
Las vesículas conteniendo el neurotransmisor
se unen a la membrana plasmática
Se libera el neurotransmisor al espacio
intersináptico
Potencial de reposo
Polarización
El medio intracelular es negativo debido a la
distribución iónica preferencial que se
mantiene por los canales de Cl- y la ATPasa
Na+/K+ que se hallan en el espesor de la
membrana neuronal.
Potencial de reposo
Despolarización
Es una breve onda de inversión del potencial
de membrana que se mueve a lo largo del
axón alejándose del cuerpo celular.
Hay ingreso de Sodio y Calcio en la neurona
lo que inicia la liberación del
neurotransmisor.
Estado refractario
Hiperpolarización
Es un período refractario a estímulos en el
cual la neurona tiene más carga negativa que
en estado de reposo previniendo un nuevo
potencial de acción. Tiene implicancia en la
excitabilidad neuronal.
Sinapsis
El potencial de acción cambia la polarización
de la membrana neuronal aumentando la
concentración de calcio intracelular.
Esto causa la fusión de vesículas y liberación
del neurotransmisor en la hendidura
sináptica.
El neurotransmisor se une a receptores
ionotrópicos postsinápticos, provocando la
apertura de los canales

Sinapsis inhibitorias: si entran Cl- se

hiperpolariza la membrana postsináptica y
no se transmite el potencial de acción

Sinapsis excitatorias: si entran iones +,

se despolariza la membrana postsináptica,
transmitiendo la señal.
Potencial de acción
Cambios de potencial de membrana en un
área local de membrana de una neurona.
Periodos refractarios
• Es el periodo de tiempo en el que
Absolut el axón es incapaz de responder a
un segundo estímulo. La causa son
o los canales Na+ en estado inactivo

• Es el periodo de tiempo en el que

el axón es capaz de responder a un
segundo estímulo de una elevada
Relativo intensidad. La causa es que se ha
iniciado la repolarización y hay
canales Na + en estado cerrado.
Clasificación

SEGÚN SU
SEGÚN EL ESTIMULO DE
PERMEABILIDAD
APERTURA
SELECTIVA
• Canales iónicos • Canales de sodio
activados por voltaje • Canales de calcio
• Canales iónicos • Canales de potasio
activados por ligando • Canales de cloruro
 Alteración de
canales iónicos
que inducen
respuestas
excitatorias

Alteración de
canales iónicos
que inducen
respuestas
inhibitorias

excitatory postsynaptic potential (EPSP)

inhibitory postsynaptic potential (EPSP)
ESTRUCTURA DE
CANALES IÓNICOS
ACTIVADOS POR
VOLTAJE
Propiedades moleculares de los canales iónicos regulados
por voltaje
• Tres propiedades de los canales iónicos regulados por voltaje permiten a las células nerviosas conducir
impulsos eléctricos:
• abren en respuesta a cambios en el potencial de membrana
• posteriormente el canal se cierra e inactiva
• presentan una especificidad exquisita por los iones a los que permiten pasar
• Todos los tipos de canales iónicos regulados por voltaje han sido clonados, encontrándose que todos ellos
presentan una estructura primaria, y posiblemente secundarias y terciarias, sorprendentemente similar. Por
el momento no se dispone de la estructura tridimensional de ninguno de estos canales.
 CANALES DE SODIO VOLTAJE – DEPENDIENTES
ESTRUCTURA

Los canales iónicos de Na+ facilitan unas 11 veces

más el paso del ión Na+ que el del ión K+.
En este caso, la dependencia de la permeabilidad
con respecto al tamaño iónico demuestra que los
conductos son estrechos.
En el caso de un canal de Na+ los iones cuya esfera
de hidratación presenta un diámetro superior a 5
Å quedan excluidos.
 Estructura molecular
Los canales de Ca2+ y Na+ regulados por
voltaje están constituidos por un solo
polipéptido de unos 2000 aminoácidos, que
contiene cuatro dominios transmembranales
homólogos, siendo cada uno de ellos similar
en secuencia y estructura a cada una de las
proteínas individuales del canal de K+
regulado por voltaje. Estos dominios se
encuentran unidos por cortas cadenas de
residuos no homólogos.
 CANALES DE SODIO CANALES DE SODIO
BLOQUEO POR LIDOCAINA INACTIVACION POR ANTICONVULSIVANTES
CANALES DE CALCIO
ESTRUCTURA
CANALES DE CALCIO
REDUCCIÓN DEL FLUJO POR ANTICONVULSIVANTES
 Los canales de K+ son 100 veces más permeables al K+ que al Na+.
El filtro de selectividad del canal de K+, de solo 3 Å, permite rechazar

CANALES DE POTASIO iones con radio mayor de 1.5 Å.

Sin embargo, el ión Na+ desnudo sería suficientemente pequeño para
ESTRUCTURA atravesar el poro.
 Contiene cuatro copias de un polipéptido de unos 656
aminoácidos, cada uno de estos polipéptidos presenta

Estructura molecular seis α-hélices transmembranales, que se nombran de S1 a

S6, un segmento H5, que forma el poro del canal y un
segmento N-terminal que forma "la bola" o segmento
inactivador del canal, el cual se mueve para obturar poro
del canal inactivándolo. Un canal de K+ funcional esta
constituido por cuatro copias de este polipéptidos.
El costo de energía libre para la deshidratación de Na+ es mayor
que para la de K+.
CANALES DE POTASIO
BLOQUEANTES

• 4-aminopiridina bloquea Ito (corriente transitoria de potasio hacia

fuera).
• Tetraetilamonio bloquea IK (corriente de potasio, corriente
rectificadora retrasada).
• Bario bloquea IKI (corriente de potasio rectificadora hacia adentro).
• Gliburida (glibenclamida) bloquea IK(ATP) (corriente de potasio
sensible a ATP).
Tratamiento con
antiarrítmicos
Resumiendo
Los canales iónicos regulados por voltaje contienen cuatro repeticiones internas que poseen
secuencias de amino ácidos semejantes que llevan a las siguientes similitudes entre los
distintos tipos de canales iónicos:

• Los canales de Na+, K+ y Ca2+ se abren cuando la membrana se despolariza.

• La hélice S4, que es el sensor de voltaje, presenta cargas positivas cada tres o cuatro residuos.
• Las proteínas de los canales de Na+ y Ca2+ presentan gran homología de secuencia. Cada una contiene cuatro dominios
transmembranales con seis hélices-a y un segmento del poro H5 por dominio. La secuencia y estructura
transmembranal de los canales de K+ es similar a aquellas de cada dominio de un canal de Na+ o Ca2+. Cada canal de
K+ contiene cuatro copias del polipéptido.
• Todos estos canales tienen una secuencia H5 formadora del poro en una posición similar.

Estas similitudes entre los canales de Na+, K+ y Ca2+ regulados por voltaje sugieren que las
tres proteínas han evolucionado de un gen ancestral común. Posiblemente las proteínas del
canal de K+ aparecieron primero y las otras surgieron posteriormente por duplicación
repetitiva de un dominio de un gen ancestral del canal de K+.
Preguntas y Comentarios