RECEPTORES

INMUNITARIOS
Capitulo 3, 4 y 5
 MIGRACION LEUCOCITARIO
 Una propiedad única del sistema
inmunitario que lo distingue de todos
los demás sistemas tisulares del
cuerpo es el movimiento constante y
muy regulado de sus principales
componentes celulares a través de la
sangre hacia los tejidos y de nuevo de
vuelta a la sangre.
 Este Transporte de leucocitos de la línea mielocítica (sobre todo, neutrófilos
movimiento y monocitos) desde la circulación a zonas tisulares de infección o lesión,
consigue tres donde las células realizan sus funciones protectoras de eliminación de
microorganismos patógenos, eliminación de tejido muerto y reparación
funciones del daño.
principales:
Transporte de linfocitos desde sus lugares de maduración (médula ósea o
timo) a los órganos linfáticos secundarios, donde reconocen antígenos y
se diferencian en linfocitos efectores.

Transporte de linfocitos efectores desde los órganos linfáticos

secundarios en los que se producen a cualquier tejido infectado, donde
realizan sus funciones protectoras.
¿QUE PERMITE AL LEUCOCITO ALOJARSE Y
SER RECLUTADO A LA ZONA DE INFECCION?
1. Los linfocitos vírgenes migran continuamente sobre todo entre los tejidos linfáticos secundarios, y
no hacia otros tejidos, tengan o no infección o lesión, mientras que los linfocitos que han sido ya
activados antes por el antígeno (p. ej., linfocitos efectores), así como los leucocitos mielocíticos,
se alojan preferentemente en los tejidos donde hay infección o lesión tisular.

2. El alojamiento y reclutamiento del linfocito requiere la adhesión temporal del leucocito al

recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos, un proceso que implica a moléculas situadas en
las superficies de los leucocitos (receptores de alojamiento y receptores de quimiocinas) y las
células endoteliales (adresinas y quimiocinas).

3. Las células endoteliales de los lugares de infección y lesión tisular se activan mediante citocinas
secretadas por los macrófagos y otras células presentes en esos tejidos, lo que da como resultado
una mayor expresión de moléculas de adhesión y quimiocinas.
MOLECULAS DE ADHESION
CELULAR.
El reclutamiento del leucocito
desde la sangre a los tejidos
requiere la adhesión de los
leucocitos al recubrimiento
endotelial de las vénulas
poscapilares y después su
movimiento a través del
endotelio y la pared vascular
hacia el tejido extravascular.
PROTEINAS QUE FACILITAN EN LA ADHESION CELULAR
La adhesión de leucocitos circulantes a las células endoteliales vasculares está mediada por dos clases de moléculas,
llamadas selectinas e integrinas, y sus Iigandos.
La expresión de estas moléculas varía entre los diferentes tipos de leucocitos y en los vasos sanguíneos en diferentes
localizaciones, y estas diferencias influyen en qué tipos de células migran preferentemente a qué tejidos.
SELECTINAS
Las selectinas son moléculas de adhesión que se unen a gLUcidos de la membrana plasmática y median el paso
inicial de la adhesión de afinidad baja de los leucocitos circulantes a las células endoteliales que recubren las
vénulas poscapilares.
TIPOS DE SELECTINAS SU PRESENTACION ES ESTIMULADO SE ENCUENTRA EN CELULAS
POR: COMO
SELECTINAS P Se presenta rápidamente en la superficie se almacena en los gránulos
luminal en respuesta a la histamina de los citoplásmicos de las células endoteliales
mastocitos y la trombina generada durante la
coagulación de la sangre
SELECTINAS E Estimulado por interleucina 1 (IL-1) y factor Celulas endoteliales
de necrosis tumoral (TNF), que producen
sobre todo los macrófagos tisulares en
respuesta a la infección.
SELECTINAS L La selectina L situada en los neutrófilos se expresa en los leucocitos, y no en las
promueve la adhesión de estas células a las células endoteliales
células endoteliales que se han activado con
IL-1, TNF y otras citocinas producidas en las
zonas de inflamación.
INTEGRINAS
Las integrinas son proteínas heterodiméricas de superficie celular compuestas de dos cadenas polipeptídicas
unidas de forma no covalente que median la adhesión de las células a otras células o ala matriz extracelular a
través de interacciones de unión específicas con varios ligandos.
En el sistema inmunitario, dos integrinas importantes se expresan en los leucocitos, LFA-1 (antígeno 1 asociado
a la función del leucocito) y VLA-4 (antígeno muy tardío 4).
Una característica importante de las integrinas es su capacidad para responder a señales intracelulares,
aumentando rápidamente la afinidad por sus ligando
TIPOS DE LIGANDO ESTIMULADAS POR:
INTEGRINAS
LFA-1 Un ligando importante de LEA-l es la molécula de una glucoproteína de membrana expresada en las células endoteliales
adhesión intercelular 1 (ICAM-1, CD54), Otros dos activadas por citocinas y en otros diversos tipos celulares, incluidos los
ligandos de la superfamilia de Ig para el LEA-1 son linfocitos, las células dendríticas, los macrófagos, los fibroblastos y los
ICAM-2, que se expresa en las células endoteliales, e queratinocitos.
ICAM-3, que se expresa en los linfocitos.

VLA-4 se une a la molécula de adhesión celular una proteína de la superfamilia de Ig que se expresa en
vascular 1 (VCAM-1, CD106), las células endoteliales activadas por citocinas en
algunos tejidos.
 QUIMIOCINAS Y SUS
RECEPTORES
Las quimiocinas son una gran familia de citocinas con estructura homologa que estimulan el movimiento del
leucocito y regulan la migración de los leucocitos desde la sangre a los tejidos.
Hay unas 50 quimiocinas humanas, todas las cuales son polipéptidos de 8 a 10 kDa que contienen dos asas
disulfuro internas.
Las quimiocinas se clasifican en cuatro familias en función del número y localización de cisternas N-
terminales:
Primera familia: la familia CXC (o alfa), en la que estos aminoácidos están separados por otro aminoácido.
Segunda familia: las quimiocinas CC (también llamadas beta), en las que las dos cisternas definidoras están
adyacentes
Tercera familia: quimiocinas más tienen una sola cisterna (familia C)
Cuarta familia: dos cisternas separadas por tres aminoácidos (CX3C)
CADA QUIMIOCINA RECLUTA
DETERMINADAS CELULAS
El reclutamiento de monocitos depende más de las quimiocinas CC y el
reclutamiento de linfocitos está mediado por quimiocinas CXC y CC.
Las quimiocinas de las subfamilias CC y CXC son producidas por los leucocitos y
varios tipos de células tisulares, como las células endoteliales, las células
epiteliales y los fibroblastos.
Las citocinas inflamatorias, incluidos TNF, IL-1 e IL-17, inducen la producción de
quimiocinas. Varias quimiocinas CC las producen también linfocitos T activados,
lo que proporciona un nexo entre la inmunidad adaptativa y el reclutamiento de
leucocitos inflamatorios.
RECEPTORES DE
QUIMIOCINAS
Los receptores de quimiocinas pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a la proteína
(G) ligadora de trifosfato de guanosina (GTP) de siete dominios transmembranarios (GPCR).
Las proteínas G estimulan cambios en el citoesqueleto y la polimerización de los filamentos de
actina y miosina, lo que aumenta la motilidad celular.
Se expresan diferentes combinaciones de receptores para las quimiocinas en diferentes tipos de
leucocitos, lo que da lugar a diferentes patrones de migración de los leucocitos.
Hay 10 receptores diferentes para las quimiocinas CC (llamadas CCR1 a CCR10), seis para las
quimiocinas CXC (llamadas CXCR1 a CXCR6 ) y una para CX3CL1 (llamada CX3CR1)
IMPORTANTE: Ciertos receptores para quimiocinas, sobre todo CCR5 y CXCR4, actúan
como correceptores para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
ACCIONES BIOLÓGICAS DE LAS
QUIMIOCINAS
 Las quimiocinas son esenciales para el reclutamiento de leucocitos sanguíneos circulantes en las zonas
extravas-culares.
 Aumento de la adhesión de los leucocitos al endotelio.
 Migración de los leucocitos al lugar de la infección o daño tisular

 Las quimiocinas participan en el desarrollo de los órganos linfáticos y regulan el tráfico de linfocitos y otros
leucocitos a través de diferentes zonas de los tejidos linfáticos periféricos.
 Las quimiocinas son necesarias para la migración de las células dendríticas desde los lugares de infección
hacia los ganglios linfáticos que los drenan.

Esto explica cómo las células dendríticas y los linfocitos T vírgenes se localizan en el mismo lugar en los
ganglios linfáticos, lo que hace posible que las células dendríticas presenten el antígeno a los linfodtos T.
¿CÓMO EL SISTEMA INMUNOLÓGICO DISTINGUE AL
MICROBIO DE LO DAÑADO?
Las especificidades del reconocimiento inmunitario innato han evolucionado para combatir los microbios, y
son diferentes de las especificidades del sistema inmunitario adaptativo en varios aspecto:
El sistema inmunitario innato reconoce estructuras moleculares que son producidas por los microorganismos
patógenos. (denominadas PAMP).
El sistema inmunitario innato también reconoce moléculas endógenas que producen o liberan células
dañadas o que se están muriendo. Estas sustancias se llaman patrones moleculares asociados a la lesión.
(DAMP)
El sistema inmunitario innato usa varios tipos de receptores celulares, presentes en diferentes localizaciones
en las células, y moléculas solubles en la sangre y las secreciones mucosas, que reconocen PAMP y DAMP.
Los receptores del sistema inmunitario innato están codificados por genes heredados (en línea germinal),
mientras que los genes que codifican los receptores de la inmunidad adaptativa se generan mediante la
recombinación somática de segmentos génicos en los precursores de los linfocitos maduros.
RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO
DEL PATRÓN DE LA INMUNIDAD INNATA
TIPO DE FUNCION TIPOS
RECEPTOR

Receptor tipo Los receptores del tipo toll (TLR, TLR1 al TLR9
toll del inglés toll-like receptors) son Membrana plasmática y
una familia conservada a lo largo membranas endosómicas
de la evolución de receptores de de células dendríticas,
reconocimiento del patrón fagocitos, células
expresados en muchos tipos de endoteliales de linfocitos
células que reconocen productos B y otros muchos tipos
de una amplia variedad de celulares
microbios, así como moléculas
expresadas o liberadas por células
estresadas y que se están
muriendo.
 RECEPTORES CITOSOLICOS
 RECEPTORES TIPO NOD: Los receptores del tipo NOD
(NLR, del inglés NOD-like receptors) son una familia de
más de 20 proteínas citosólicas diferentes, algunas de las
cuales reconocen PAMP y DAMP y reclutan otras proteínas
para formar complejos transmisores de señales que
promueven la inflamación.
 La subfamilia NLRP de receptores de tipo NOD responde a
PAMP y DAMP citosólicos, formando complejos
transmisores de señales llamados inflamasomas, que generan
formas activas de la citocinas inflamatorias IL-1 e IL-18
 Las respuestas del NLRP-inflamasoma las induce una amplia
variedad de estímulos citoplásmicos que se asocia a menudo
a las infecciones y al estrés celular, como productos
microbianos, cristales de origen ambiental o endógeno y la
reducción de las concentraciones citosólicas del ion potasio
(K+),
 RECEPTORES CITOSOLICOS
Receptores del tipo RIG Los receptores del tipo RIG (RLR) son detectores citosólicos del ARN vírico que responden a
ácidos nucleicos víricos, induciendo la producción de interferones antivíricos del tipo I.
Detectores citosólicos de ADN y vía STING Los detectores citosólicos del ADN (CDS, del inglés citosolico DNA
sensors) son moléculas que detectan el ADN citosólico y activan vías transmisoras de señales que inician respuestas
antimicrobianas, como la producción de interferón del tipo I y la autofagia. El ADN procedente de varios microbios
intra- celulares puede liberarse en el citosol por diferentes mecanismos. Se han caracterizado bien varias moléculas
citosólicas detectaras del ADN y sus vías, incluidas las siguientes:
 La vía STING (estimulador de genes de IFN, del inglés stimulator of IFN genes) es un mecanismo importante de activación de
las respuestas del interferón del tipo I inducidas por el ADN.

 • El activador dependiente del ADN de los factores reguladores del IFN (DAI, del inglés IFN-regulatory factors) se une al
ADN de varias fuentes microbianas y activa al IRF3, lo que conduce a una respuesta del IFN del tipo I. El DAI también activa
la vía NF-kB.

 La ARN-polimerasa 3 se une al ADN microbiano, lo transcribe en ARN y este activa la vía de RIG que conduce a la expresión
del interferón del tipo I, como se describió antes.

 AIM2 (ausente en el melanoma 2) es otro CDS que reconoce ADNbc citosólico. Forma un inflamasoma que contiene la
caspasa 1 y que procesa la pro-IL-lp y la pro-IL-18.
OTROS RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO DEL PATRÓN
 Varios tipos de receptores de membrana plasmática y cito- plásmicos transmiten señales activadoras, como el
TLR, que promueven respuestas inflamatorias y potencian la muerte de los microbios o participan, sobre todo,
en la captación de microbios por los fagocitos
 RECEPTORES GLUCIDOS
 Receptores de manosa: Este receptor reconoce ciertos azúcares terminales en los glúcidos de la superficie del
microbio, como la D -manosa, la L-fucosa y la N-acetil-D-glucosamina.
 Dectinas: La dectina 1 (lectina del tipo C asociada a la célula dendrítica 1 ) y la dectina 2 son receptores de la célula dendrítica que
sirven de receptores para el reconocimiento del patrón durante dos ciclos vitales de los organismos micóticos.
 RECEPTORES BASURERO: Hay una amplia variedad de estructuras moleculares que se unen a cada receptor basurero,
como el LPS, el ácido lipoteicoico, los ácidos nucleicos, el p-glucano y proteínas.

 RECEPTORES PARA PEPTIDO FORMILADO: El receptor para péptido formilado 1 (FPR1), expresado en los
leucodtos, reconoce péptidos bacterianos que contienen aminoácidos /V-tonnilrnctionina y estimula el movimiento
dirigido de las células. Debido a que todas las proteínas bacterianas y pocas proteínas de mamíferos (solo aquellas
sintetizadas dentro de la mitocondria) comienzan con N- formilmetionina, FPR1 permite a los fagocitos detectar y
responder preferentemente a las proteínas bacterianas. Los ligandos de péptidos bacterianos que se unen a este receptor
son algunas de las más potentes sustancias quimiotácticas para los leucocitos
 PRODUCTOS SOLUBLES DE LA INMUNIDAD INNATA.

 Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los microbios en el ambiente externo y el
tejido del anfitrión, y las células epiteliales producen sustancias químicas antimicrobianas que dificultan aún
más la entrada de microbios.
 Las principales interfaces entre el ambiente y el anfitrión mamífero son la piel y las superficies mucosas de
las vías digestiva, respiratoria y genitourinaria. Estas interfaces están recubiertas de capas continuas de
células epiteliales es- pedalizadas que sirven a muchas fundones fisiológicas, incluidas la prevención de la
entrada de los microbios. La pérdida de la integridad de estas capas epiteliales por traumatismo u otras
razones predispone al sujeto a las infecciones.
 Las células epiteliales, así como algunos leucocitos, producen péptidos que tienen propiedades
antimicrobianas. Dos familias con estructuras diferentes de péptidos antimicrobianos son las defensinas y las
catelicidinas.
SISTEMA DE COMPLEMENTO.
 El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar
microbios, promover el reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos, matar
directamente a los microbios.
 El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas en las
superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y esto ocurre de tres formas, cada una
considerada una vía distinta de activación del complemento.
 EXISTEN TRES VIAS DE ACTIVACION:
 VIA CLASICA
 VIA ALTERNATIVA
 VIA DE LAS LECTINAS
PASOS DE RECLUTAMIENTO
1. Rodamiento mediado
por las selectinas de los
leucocitos sobre el
Las selectinas, las integrinas y las endotelio.
quimiocinas actúan en concierto para
regular la migración de los leucocitos
hacia los tejidos 4. Transmigración de los 2. Aumento de la afinidad
leucocitos a través del de las integrinas mediado
endotelio. por quimiocinas.

Una deficiencia hereditaria autosómica recesiva en el gen de

CD 18, que codifica la subunidad (3 de LEA-1 y Mac-1, es la 3. Adhesión estable de los
leucocitos al endotelio
causa de una inmunodefidencia llamada defidencia de adhesión mediada por integrinas
del leucocito del tipo 1 (DAL-1). Estos trastornos se
caracterizan por infecciones bacterianas y micó- ticas
recurrentes, la falta de acumulación de neutrófilos en los lugares
de infecdón y defectos en las funciones del linfocito
dependientes de la adherenda.

ATENCION: SOLO HASTA LA PAGINA 42 SE LEE DEL CAPITULO 3