Farmacología

4º Biotecnología
Alba García Murillo
 Tema 1: Farmacocinética

1. Introducción

Según el objeto del estudio se distingue entre:

 Farmacocinética: Estudia los procesos y factores que van a determinar la cantidad de

fármaco (procesos que hace el organismo sobre el fármaco).
La farmacocinética estudia el curso temporal de las concentraciones de los fármacos
en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para
valorar o predecir la acción terapéutica o toxica de un fármaco. Existe una relación
entre a dosis y la concentración.
 Farmacodinamia: Estudia las acciones
y efectos de los fármacos (lo que el
fármaco hace en el organismo).
La farmacodinamia estudia los
mecanismos de acción de los fármacos
y los efectos bioquímicos/fisiológicos
que estos producen en el organismo.
Existe una relación entre la
concentración y el efecto.

2. Farmacocinética

La farmacocinética se define como el estudio del comportamiento o evolución temporal,

desde un punto de vista cuantitativo, de los fármacos en el organismo, desde que son
administrados hasta que se eliminan.

Los componentes básicos de la farmacocinética son LADME:

 Liberación del fármaco del preparado farmacológico

 Absorción o paso del fármaco a la sangre
 Distribución en el organismo
 Metabolismo
 Eliminación

La farmacocinética permite definir y cuantificar parámetros como:

 Velocidad de absorción del fármaco

 Biodisponibilidad
 Vida media de eliminación
 Concentración plasmática total del fármaco
 Área bajo la curva

El principio activo del fármaco se libera de la forma farmacéutica y llega al lugar de absorción
para pasar al plasma. Desde el plasma se distribuye a los depósitos sanguíneos, al agua
intersticial, agua intracelular y los depósitos acuosos. Cuando el fármaco llega a la diana y se
producen los procesos farmacodinamicos
hay que eliminar el fármaco sobrante
metabolizándolo o excretándolo.

La cinética, es decir los procesos

farmacocinéticos, varía en función de la vía
de administración de los fármacos. Por
ejemplo, los fármacos administrados vía
oral tardan un tiempo en alcanzar la
concentración máxima, mientras que los
fármacos administrados por intravenosa
alcanzan en tiempo cero la máxima
concentración de fármaco. Además, hay que
tener en cuenta que los fármacos que no se
administran por vía intravenosa, cuando la
concentración aumente al máximo y llegue a
la diana, la concentración máxima alcanzada
por el fármaco en el interior del organismo
será inferior a la concentración máxima que
hemos administrado al organismo; esto se
debe a que por el camino hasta la diana se va
perdiendo fármaco.

Nota: Los fármacos administrados por vía

intravenosa no se tienen que absorber y la
cinética es diferente, no hay periodo de
latencia como lo hay en la vía oral.

En los procesos farmacocinéticos se relaciona la intensidad con la duración del efecto.

También existe relación entre la dosis, la concentración y el efecto.

Algunos parámetros que se deben tener en cuenta son:

 Concentración Mínima Eficaz (CME):

concentración mínima necesaria para que el
fármaco tenga efecto
 Concentración Mínima Tóxica (CMT):
concentración a partir de la cual el medicamento
comienza a ser tóxico.
 Período de latencia (PL)
 Intensidad del efecto (IE)
 Duración de la acción (TE)
 Área bajo la curva (AUC): relación de la
concentración plasmática del fármaco con
respecto al tiempo.
 Índice terapéutico (IT)
  Rango terapéutico
 Concentración máxima (Cmáx): alcanzada en la diana.
 Tiempo máximo (Tmáx): tiempo en el que se alcanza la concentración máxima.

Paso de fármacos al organismo:

La mayoría de fármacos son ácidos o bases débiles (no ionizados y liposolubles) que atraviesan
fácilmente las membranas celulares lipídicas.

 Liberación: para que el fármaco se absorba, debe estar disuelto y, por tanto se ha de
liberar de la forma de dosificación que lo contiene.
 Absorción: supone el paso de las moléculas del fármaco desde el lugar de
administración a la circulación sistémica. Depende de:
o Características del fármaco: concentración, peso molecular, liposolubilidad y
velocidad de absorción.
o Características del lugar de absorción: vía de administración, sitio de
absorción, tiempo en contacto con la superficie de absorción, espesor de la
membrana, flujo sanguíneo (el tejido está más o menos irrigado) y pH.

Nota: Se debe tener en cuenta si los fármacos son ácidos, bases, etc. Los fármacos liposolubles
(tienen mayor fracción no ionizada) son los que difundirán más fácilmente a través de la
membrana plasmática.

La ecuación de Hernderson-Hasselbalch relaciona el pH con el grado de ionización del fármaco.

Además, se debe tener en cuenta la trampa iónica: dependiendo del grado de ionización el
fármaco se queda más o menos atrapado. Tenemos dos compartimentos (A y B) separados por
una membrana semipermeable, con diferencia significativa de pH. Al introducir un fármaco,
este no se distribuye de manera uniforme entre los dos compartimentos, sino que habrá
mayor cantidad del fármaco total en el compartimento que posea la mayor fracción ionizada
del mismo (un ácido se atrapa más en un medio con mayor pH B y una base se atrapa más en
un medio con menor pH A).

Los fármacos con más parte no ionizada difundirán más que los fármacos que están más
ionizados. La parte no ionizada esta en equilibrio entre las dos partes, la fracción ionizada es la
que no está en equilibrio. Hay que tener en cuenta el carácter de un fármaco (acido-base) para
ver en función pH cuanto atraviesa la membrana.

Los fármacos pueden ser ácidos o bases:

 Los fármacos que son ácidos débiles:

 o Cuando el pH>pKa, hay mayor porcentaje de forma ionizada y no difunde
fácilmente hacia el otro compartimento.
o Cuando el pH<pKa, hay mayor porcentaje de forma no ionizada y difunde más
fácilmente hacia el otro compartimento.
 Los fármacos que son ácidos:
o Cuando el pH<pKa, el fármaco está en la forma no ionizada y no atraviesa
hacia pH más altos.
 Los fármacos que son bases débiles:
o Cuando el pH>pKa, hay mayor porcentaje de forma no ionizada y se favorece la
difusión.
o Cuando el pH<pKa, hay mayor porcentaje de forma ionizada y no se favorece la
difusión.

Mecanismos de transporte:

Las moléculas de fármacos deben atravesar membranas (doble bicapa lipídica)

 A través de poros: fármacos con bajo peso molecular e hidrosolubles

 Difusión pasiva o simple: fármacos con bajo peso molecular y liposolubles. Es el
mecanismo de trasporte más importante en la absorción. Algunas características son:
o A favor de un gradiente concentración.
o Sustancias con elevada solubilidad en lípidos.
o Sustancias con poco grado de ionización.
o Sustancias de pequeño tamaño y peso molecular 100-200 (4 amstrong).

La velocidad de difusión se basa en la ley de Fick: Vd=KA (C1-C2)/d; donde K es la

constante de difusión, A la superficie de la membrana disponible para el intercambio,
C1 y C2 son las concentraciones a uno y otro lado de la membrana y d es el grosor de la
membrana.

La constante de difusión K depende del peso o tamaño molecular, de la forma, del

grado de ionización y de la liposolubilidad:

o La K aumenta a mayor gradiente de concentración, menor tamaño y ayor

liposolubilidad.
o La liposolubilidad depende del grado de ionización: ionizada no difunde
mientras que no ionizada difundirá hasta el equilibrio.
o Pequeñas y no polares difunden con rapidez.
o Pequeñas y polares sin carga difunden con rapidez.
 Difusión facilitada: fármacos sin suficiente liposolubilidad y peso molecular no muy
pequeño. Se realiza a favor de un gradiente de concentración. Como el fármaco no
tiene la liposolubilidad necesaria para atravesar solo la membrana necesita
transportadores. Saturable. No necesita energía.
 Transporte activo: fármacos sin suficiente liposolubilidad y peso molecular no muy
pequeño. En contra de gradiente de concentración. Requiere de carriers o
transportadores específicos. Saturable. Se necesita energía (ATP).
  Endocitosis: fármacos con elevado peso molecular. Existen dos formas que son la
fagocitosis y la pinocitosis. Se trata de un proceso activo. Ejemplos: vitaminas A, D y E.

2.1. Absorción

Algunos factores que afectan a la absorción son:

 Naturaleza del fármaco: peso molecular, liposolubilidad, grado de ionización,

preparación farmacéutica (las formas farmacéuticas líquidas de absorben antes que las
formas sólidas).
 Vía de administración: características de la membrana en contacto con el fármaco
(superficie cuadrada, espesor, tiempo de contacto), flujo sanguíneo, pH del medio,
motilidad gastrointestinal.
La vía de administración de los fármacos es variada:
o Oral: pastillas, cápsulas
o Sublingual: comprimidos bajo la lengua. La concentración máxima se alcanza
casi en tiempo cero.
o Rectal: supositorios
o Inyección: subcutánea, intramuscular o intravenosa
o Intranasal: nebulizador
o Tópica o cutánea: pomadas
 Factores estructurales:
o Tamaño y forma de la molécula: la permeabilidad de la membrana parece ser
inversamente proporcional al tamaño molecular. Las moléculas grandes se
absorben con mayor dificultad que las pequeñas. Las moléculas esféricas se
absorben con mayor facilidad.
o Grado de ionización: la
difusión, y por lo tanto la
absorción, de un fármaco
depende de su estado de
ionización. Se usa la ecuación
de Henderson-Hasselbach.
 pH:
o pH ácido:
- Fármaco ácido: predomina la forma no ionizada (liposoluble) y facilita
la absorción.
- Fármaco alcalino: predomina la forma ionizada (hidrosoluble) y
dificulta la absorción.
o pH alcalino:
- Fármaco ácido: predomina la forma ionizada (hidrosoluble) y dificulta
la absorción.
- Fármaco alcalino: predomina la forma no ionizada (liposoluble) y
facilita la absorción.
  Lugares de absorción: varían en función de la vía de administración. Ejemplo:
sublingual se absorbe el fármaco a través de los capilares bajo la lengua. La
formulación (puede ser sólida o líquida) afecta al sitio y al tiempo de absorción.
 Eliminación presistémica y fenómeno de “primer caso hepático”. Hay que tener en
cuenta la biodisponibilidad, que representa la fracción de fármaco administrado que
llega a la circulación sistémica. La biodisponibilidad está definida por la concentración
máxima alcanzada en la diana, el tiempo máximo y ABC (AUC).
Los fármacos vía oral no llegan completamente a la diana porque parte se elimina por
acción del hígado. Fármaco por intravenosa tiene una biodisponibilidad del 100%.

La cinética de absorción cuantifica la entrada del fármaco en la circulación sistémica (L-Disol-

A-Elim. Presist) .

 Velocidad de absorción y cantidad absorbida

 Biodisponibilidad: velocidad y cantidad de la forma inalterada de un fármaco que
llega a circulación sistémica
 Bioequivalencia: equivalencia farmacocinética entre dos preparados farmacéuticos
(similar velocidad de absorción y fracción de absorción → misma eficacia/seguridad)

La absorción puede verse alterada por:

 Factores fisiológicos: edad (en recién nacidos los fármacos hacen mucho efecto por
que el sistema aun no está desarrollado, a los ancianos puede que apenas les haga
efecto o por el contrario puede resultarles muy toxico), embarazo, sexo.
 Factores patológicos: enfermedades hepáticas, renales, vómitos diarreas.
 Factores iatrogénicos: interacciones entre fármacos.

2.2 Distribución

La distribución es el proceso farmacocinético por el cual el fármaco difunde o es transportado

por la sangre desde el lugar de absorción hasta el órgano diana, donde ejercerá su acción o se
eliminará. Implica el paso de barreras biológicas y el acceso a distintos compartimentos.

Las moléculas del fármaco pueden unirse a proteínas plasmáticas como (albúmina),
compitiendo en ocasiones con otros fármacos o sustancias.

El fármaco libre es la fracción activa y se une a proteínas (albúmina, glicoproteínas α-1 ácidas,
lipoproteínas, proteínas específicas) dando lugar al fármaco unido. El fármaco unido varía en
función de la cantidad de proteínas, la ocupación previa y la afinidad tóxico-proteína.

Algunos factores que influyen en la distribución son:

 Características físico-químicas del fármaco

 Liposolubilidad:
o Mayor liposolubilidad: fácil acceso a tejidos irrigados (cerebro, corazón,
hígado, riñones); más lento a tejidos poco irrigados (músculo, grasa).
 o Menor liposolubilidad: fácil acceso a tejidos con capilares ricos en hendiduras
intercelulares (sinusoides hepáticos); dificultad para acceder a los que carecen
de hendiduras (SNC).
 Flujo sanguíneo (perfusión)
 Permeabilidad de los capilares
 Fijación a proteínas plasmáticas y tisulares

En la sangre, las moléculas de fármacos pueden ir disueltas en sangre, incorporadas a las

células (hematíes) o fijadas a proteínas plasmáticas.

Existe un equilibrio dinámico entres las tres formas de transporte. No obstante, la unión a
proteínas plasmáticas es muy frecuente, ya que condiciona los efectos a nivel farmacológico.
Las uniones son reversibles, suelen ser iónicas y a veces covalentes.

Una de las consecuencias de estas formas de transporte es que sólo el fármaco libre atraviesa
la membrana capilar. Además retrasa el comienzo de acción, degradación y eliminación.
También hay competición por sitios de fijación y se producen desplazamientos. La
hipoalbuminemia e insuficiencia renal conllevan a una disminución de unión a proteínas.

Algunas de las proteínas plasmáticas que ayudan al transporte de moléculas en la sangre son:

 Albúmina: las uniones suelen ser iónicas y a veces covalentes. A la albúmina se unen
los fármacos que son ácidos débiles (sitio I: warfarina/sitio II: diazepam), los fármacos
que son bases débiles y la bilirrubina.
 α-glicoproteínas: se une a fármacos que son bases débiles.
 Lipoproteínas: se une a fármacos que son bases débiles y sustancias no ionizables.

La cantidad de fármaco fijado a las proteínas varía en función de la concentración del fármaco,
la constante de afinidad del fármaco por las proteínas plasmáticas y la cantidad de proteínas
plasmáticas.

La unión a proteínas plasmáticas es un proceso poco selectivo (reversible) porque las proteínas
se unen a muchos fármacos, los fármacos compiten por la unión y se pueden producir
interacciones entre fármacos.

Hay que tener en cuenta las interacciones farmacológicas ya que:

 Fármacos con estrecho margen terapéutico.

 Alta unión a proteínas plasmáticas (>80%) el desplazado (warfarina, fenitoína,
bilirrubina).
 Constante de afinidad del fármaco por las proteínas plasmáticas.
 Cantidad de proteínas plasmáticas.
 Fármacos con alta afinidad por proteínas plasmáticas.
 Alta concentración de fármaco en sangre.

La unión a proteínas plasmáticas sigue la ley de acción de masas:

Dicha ley depende de la concentración de fármaco libre, el número de sitios de fijación libres
por mol de proteínas, concentración molar de proteínas y la constante de asociación (K1/K2).

Las proteínas plasmáticas solo transportan los fármacos hasta sus dianas, pero dichas
proteínas no se unen a los receptores sino que tienen que eliminarse o reciclarse. Si la proteína
se une al receptor puede interaccionar con el efecto farmacológico y eso no nos interesa.

La fracción unida (fármaco+proteína) no se une al receptor, no causa efectos y no pueden ser

eliminadas. La fracción libre (solo el fármaco) se une a receptores, causa efectos y pueden ser
eliminados.

Algunas características de la unión de proteínas a fármacos son:

 Por interacciones electroestáticas

 Diferencias entre fármacos
 Reversible
 Saturable
 Fracción libre y fracción unida, en equilibrio
 Competitiva

El flujo sanguíneo regional permite el transporte hasta el corazón, cerebro, hígado, riñones. El
peso molecular bajo facilita la filtración por los capilares. También se debe tener en cuenta la
liposolubilidad.

La distribución en los distintos tejidos puede ser:

 Distribución regional: los fármacos pasan, a favor de gradiente, desde los capilares
hasta los tejidos. Depende de las características del fármaco, la unión a proteínas
plasmáticas, la luz del capilar, las características del endotelio capilar, etc. El fármaco
puede ir disuelto en el líquido intersticial o en el agua intracelular. Puede quedarse
fijado a diferentes componentes (proteínas, lípidos) de manera que se produciría una
acumulación de fármacos liposolubles en grasa, hueso (tetraciclinas), piel
(griseofulvina).
 Distribución a áreas especiales: SNC, ojo, feto, s. exocrinas. La distribución a SNC debe
atravesar barrera hematoencefálica, al feto debe atravesar la placenta.

La barrera hematoencefálica está compuesta de células endoteliales, zonas occludens,

membrana basal, pericitos y células gliales. El paso de los fármacos al SNC puede
producirse por circulación capilar o por difusión al líquido cefalorraquídeo. Solo pasan
los fármacos liposolubles, normalmente por difusión pasiva (a veces como precursor
liposoluble) y ocasionalmente por transporte activo. La permeabilidad puede alterarse
en caso de isquemia, anoxia, traumatismo, infección, etc.

La barrera placentaria deriva de tejidos fetales maternos. El paso de fármacos a la

circulación fetal en el primer trimestre puede causar alteraciones en la organogénesis,
en el segundo trimestre alteraciones en el crecimiento y en el tercer trimestre efecto
exacerbado y toxicidad. En definitiva, el paso de fármacos a la circulación fetal puede
 suponer la muerte fetal, aborto y desarrollo anormal. Se pueden producir
malformaciones, alteraciones en la conducta y en el desarrollo intelectual.
Dependencia/abstinencia.
El paso de los fármacos por la barrera placentaria supone la salida de los capilares
maternos, el paso a través de las células trofoblásticas y mesenquimáticas y la entrada
en los capilares fetales. El intercambio se produce a nivel de las vellosidades
placentarias.
El transporte se produce por difusión pasiva. La placenta tiene capacidad metabólica y
no supone una barrera infranqueable. Respecto a la madre, el feto presenta menor
unión del fármaco a proteínas plasmáticas, menor pH e inmadurez en procesos
metabolismo/excreción.

El transporte se realiza por difusión pasiva o transporte activo, algunas áreas con diferencias
de pH pueden generar un efecto de atrapamiento.

Cinética de distribución, compartimentos farmacocinéticos:

El análisis compartimental consiste en agrupar por afinidad diferentes zonas anatomo-

fisiológicas dividiendo al organismo en un número determinado y finito de compartimentos
abiertos.

Los compartimentos son el conjunto de estructuras o territorios a los que el fármaco accede
de modo similar, por lo que se halla uniformemente repartido y con análogas propiedades
farmacocinéticas. Existen distintos compartimentos:

 Central: agua plasmática, agua intersticial, agua intracelular fácilmente accesible

(tejidos bien irrigados).
 Periférico superficial: agua intracelular poco accesible (tejidos poco irrigados),
depósitos celulares (unión laxa) de proteínas y lípidos intracelulares.
 Periférico profundo: depósitos tisulares (unión fuerte y liberación lenta) y agua
transcelular.

La distribución entre los compartimentos es no homogénea. La composición de los medios del

organismo es:

 Acuosos: agua plasmática, agua intersticial, agua intracelular (fácilmente accesible en

tejidos bien irrigados y poco accesible en tejidos poco irrigados) y agua transcelular.
 No acuosos (depósitos): proteínas plasmáticas y tisulares, ácidos nucleicos, lípidos
intracelulares.

Cinética de distribución, modelos farmacocinéticos:

 Monocompartimental:
o Fármacos muy polares (ácido-base débil)
o Rápida excreción renal
o Sin tiempo para distribuirse ampliamente
 o No quedan en depósito (hidrofílicos)
o Vd real pequeño: agua plasmática, agua intersticial y agua intracelular
accesible.
o Equivalente al compartimento central
o Paralelismo: Cp/efectos
 Bicompartimental:
o Fármacos poco o nada polares (lipofílicos)
o Excreción renal más lenta
o Acceso a un Vd más amplio: compartimento central, tejidos poco irrigados,
depósitos no acuosos (proteínas y lipidos).
o Equivalente al compartimento central + periférico superficial
o Disociación: Cp/efectos
 Tricompartimental:
o Fármaco con afinidad por tejidos específicos: acumulación en depósitos y
liberación lenta.
o Equivalente al compartimento central + periférico superficial + periférico
profundo
o Gran disociación Cp/efectos

En los modelos farmacocinéticos se permiten:

 Sistematizar datos experimentales (plasmáticos, urinarios)

 Relacionar niveles plasmáticos obtenidos con efectos farmacológicos esperados
 Conocer cuantitativamente procesos de LADME
 Predecir comportamiento de fármacos en el organismo y establecer pautas
posológicas individualizadas
 Comparar comportamiento cinético de fármacos similares
 Calcular la biodisponibilidad o “aprovechamiento“ de los fármacos
 Determinar influencia de factores individuales (fisiológicos y patológicos),
ambientales, iatrogénicos (interacciones) así como de la manipulación farmacéutica
sobre los procesos de LADME (modulan la absorción y la disposición).

Según la naturaleza del fármaco se aplica una cinética distinta:

 Cinética de orden uno:

o La velocidad del proceso es directamente proporcional a la
concentración del fármaco
o Propia de los procesos pasivos: liberación no sostenida,
absorción pasiva, distribución en sectores acuosos del
organismo y filtración glomerular.
 Cinética de orden cero:
o La velocidad del proceso es constante e independiente de la
concentración del fármaco.
o Formas orales e inyectables de liberación sostenida,
perfusión intravenosa continua (la velocidad constante), por
rebasar la capacidad de transporte de un proceso activo.
  Cinética de orden mixto (Michaelis-Menten):
o Propia de los procesos activos: absorción activa,
metabolismo, excreción tubular renal y excreción biliar.

El “Volumen aparente” es la constante que relaciona la cantidad del fármaco con la

concentración que alcanza en plasma. Es un factor clave para el inicio de la acción
farmacológica.

Es el “Volumen hipotético en el que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un

fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada”. El volumen es hipotético, por
eso se llama aparente de distribución.

El volumen aparente es un parámetro farmacocinético que informa sobre:

 Dosis de fármaco necesaria para alcanzar una concentración plasmática

 La concentración de fármaco en plasma que se alcanza con una dosis

El principal determinante fisiológico del volumen aparente de distribución es la relación entre

el grado de unión a proteínas del plasma y la intensidad de unión a componentes tisulares.

El fármaco unido con gran intensidad a tejidos y poco en plasma parece estar disuelto en un
gran volumen (Vd grande). El fármaco altamente unido a proteínas del plasma y no a tejidos
tiene Vd próximo al volumen de sangre.

El volumen aparente de distribución se mide con la siguiente fórmula:

A tiempo cero:

Los factores que afectan la distribución son:

 Factores que alteran el Vd

 Factores que afectan al grado de unión a proteínas
 Factores que alteran la unión a los tejidos
 Factores fisiológicos:
o Obesidad: disminuye Vd hidrosolubles y aumenta Vd liposolubles
o Edad (anciano, recién nacido), embarazo: disminuye la unión a proteínas y
aumenta Vd.
 Factores patológicos:
o Edemas, ascitis, derrape pleural: aumenta Vd hidrosolubles y disminuye Vd
liposolubles.
o Insuficiencia cardiaca: disminuye Vd.
o Acidosis: aumenta Vd ácidos débiles y disminuye Vd bases débiles.
o Inflamación a nivel del SNC: aumenta paso LCR
 o Uremia: disminuye la unión a albumina y aumenta Vd.
 Factores iatrogénicos

2.3 Metabolismo-Excreción de fármaco

La mayoría de los fármacos deben eliminarse para que no se generen productos tóxicos. Los
procesos de eliminación son la excreción y la biotransformación.

La mayoría de los fármacos se metabolizan en el organismo a metabolitos que pueden ser

activos o inactivos. La velocidad con la que se metaboliza cada fármaco o la variedad de sus
metabolitos y su concentración, dependen del patrón metabólico genéticamente establecido
de cada individuo y de la influencia de numerosos factores fisiológicos, patológicos e
iatrogénicos que condicionan notables diferencias de unos individuos a otros.

Los procesos de eliminación contribuyen a que disminuya la concentración de fármaco. La

constante de eliminación (Ke) debe tenerse en cuenta.

La mayoría de los fármacos son liposolubles pero cuando queremos excretarlos necesitamos
que se vuelvan polares. Eso se debe a que los fármacos liposolubles tienen una mayor vida
media y se difunden y reabsorben más fácilmente, mientras que los fármacos polares se
excretan más fácilmente.

Se van a intentar añadir o modificar los fármacos para que sean más polares y extraíbles del
organismo (los fármacos hidrosolubles o polares se excretan fácilmente). En las reacciones de
metabolización primero se aumenta la polaridad del fármaco (funcionalización) y
posteriormente se altera su actividad biológica para generar una molécula eliminable por el
organismo. De esto se encargan las enzimas metabolizadoras en el RE y en la fracción citosólica
de las células, en mamífero sucede fundamentalmente en el hígado. Los fármacos que ya son
hidrófilos se eliminan fácilmente vía renal. Los hidrosolubles si no se convierten en polares se
acumularan en diferentes tejidos y no se podrán eliminar.

Los procesos de metabolización, junto con los de excreción, tienden a reducir la

concentración del fármaco en el plasma y en la biofase, de manera que sus respectivas
constantes contribuyen a definir la constante de eliminación (Ke): esta constante debido a los
procesos de biotransformación, es la que contribuye a que dosis iguales de fármaco alcancen
concentraciones plasmáticas distintas en individuos diferentes.

El metabolismo (biotransformación de fármacos) hace que sean más polares para facilitar su
eliminación. El hígado es el órgano más importante en la metabolización. Los fármacos llegan
al hígado por la vena porta (se metabolizan en los hepatocitos) y salen por la vena cava
inferior o por la bilis. Las enzimas implicadas aparecen en: hígado, pulmón, riñón, circulación
general y tracto gastrointestinal. El metabolismo está condicionado por:

 Patrón genético: dotación enzimática codificada genéticamente, polimorfismos

genéticos (los fenotipos diferentes dan respuestas variable, el nivel de expresión de la
variable: inducción/inhibición), etc. El hecho de que el metabolismo de un fármaco
este condicionado por patrones genéticos, es el responsable de que un mismo fármaco
acte de diferente manera en pacientes distintos.
  Factores fisiológicos
 Factores patológicos
 Iatrogénicos: inductores o inhibidores enzimáticos.

En individuos sanos dando la misma dosis puede haber diferencias en el efecto causado por
los diferentes metabolitos, incluso metabolizados con las mismas enzimas. Esto se debe a la
variabilidad interindividual y a la velocidad a la que el organismo metaboliza el fármaco.

El metabolismo (biotransformación de fármacos) hace que sean más polares para facilitar su
eliminación. El hígado es el órgano más importante en la metabolización. Los fármacos llegan
al hígado por la vena porta (se metabolizan en los hepatocitos) y salen por la vena cava
inferior o por la bilis. Las enzimas implicadas aparecen en: hígado, pulmón, riñón, circulación
general y tracto GI.

 Los individuos que metabolizan de manera lenta el fármaco, pueden tener problemas
si el fármaco permanece más tiempo del necesario en el cuerpo pudiendo tener efecto
tóxico.
 Los individuos que metabolizan el fármaco a una velocidad normal, no tendrán
problemas y se producirá el efecto terapéutico.
 Los individuos que metabolicen demasiado rápido el fármaco, pueden tener
problemas ya que el fármaco se metaboliza antes de que haya podido realizar su
acción.

El proceso de metabolización de fármacos puede dividirse en dos fases que ocurren de manera
simultánea.

Cuando el fármaco ya ha realizado su acción debe sufrir la fase I de funcionalización en la que

se crean o alteran grupos funcionales, la mayoría son reacciones de oxidación. De esta manera
se crea un metabolito más polar, pero los fármacos que son más polares pueden ser más
reactivos por lo que la fase II debe suceder inmediatamente después de la fase I. En la fase II,
el metabolito generado se conjuga con otras sustancias que aumentan el tamaño de la
molécula para favorecer la excreción. Los metabolitos generados en la fase II puede que
también sean tóxicos para el organismo, puede que sean inactivos o puede que sean activos
pero no tóxicos.

Las reacciones correspondientes a ambas fases y sus mecanismos son:

 Fase I: hidroxilación, epoxidación, desalquilación, desaminación, S- y N-oxidación.

Estas acciones son llevadas a cabo por el citocromo P y MEH, entre otras enzimas. Las
reacciones de oxidación se producen preferentemente en la fracción microsómica del
hígado y de otros tejidos, y, en menor grado, en la mitocondrial, las de reducción en
la fracción microsómica, las de hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos, y las de
conjugación en el hígado y otros tejidos.
 Fase II: glucuronidación, glucosilación, metilación, acetilación, conjugación con sulfato,
conjugación con GSH, conjugación con aminoácidos.
Aunque ambas fases tienen características diferentes, es fundamental que estén acopladas
entre sí, evitando la permanencia de metabolitos intermedios, de modo que el proceso de
metabolización se corresponda realmente con un proceso de detoxificación. Una molécula
determinada puede ser transformada de forma simultánea en varios sitios de su estructura o
bien experimentar diversas transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado. Como
resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos
(inactivos, activos, tóxicos...) que dependerán de la dotación enzimática de cada individuo.

Las reacciones metabólicas de cada fase son:

 Fase I (funcionalización): Se alteran o crean nuevos grupos funcionales (oxidación y

reducción); se rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos grupos funcionales
(Hidrólisis). Con estas reacciones se consigue aumentar la polaridad del fármaco.
 Fase II (conjugación): el fármaco o productos de la Fase I se conjugan con un
compuesto endógeno para aumentar el tamaño de la molécula y, generalmente,
facilitan su excreción. Son reacciones que alteran la actividad biológica del
metabolito intermedio procedente de la Fase I La Biotransformación:

Estas reacciones generan, frecuentemente, metabolitos polares y altamente ionizados. Al final

de cada una de las dos fases se generan metabolitos o bien tóxicos, o bien metabolitos activos
pero no tóxico o bien metabolitos inactivos.

El grado de conversión influye en la actividad farmacológica Algunos fármacos se eliminan sin

metabolizar.

Reacciones de la fase I:

A. Reducción: En la fracción microsomal hepática y de otros tejidos y por bacterias

intestinales. Pueden realizar nitroreducción, azoreducción y reducción de aldehídos a
alcoholes.
B. Hidrólisis: La llevan a cabo hidrolasas. Amplia distribución en plasma y tejidos.
Permite la activación de numerosas moléculas, entre ellas esterasas y amidasas.
C. Oxidación: La mayor parte de los fármacos se van a transformar mediante reacciones
de oxidación. La oxidación puede ser microsomal o extramicrosomal. En la microsomal
actúa el sistema oxidatico microsomal hepático (m. REL) y las oxidasas de funión mixta
(monooxigenasas). Se forma el complejo fármaco-citocromo P450 y es este último
quien lleva a cabo la oxidación. Se necesita radicales libres de oxigeno, un donador de
electrones (NADPH) y la
enzima flavoproteína
NADPH P450
oxidorreductasa.
El sistema de monooxigenasas es el más utilizado en el metabolismo de los fármacos,
tanto por la variedad de reacciones oxidativas como por el número de fármacos que
lo utilizan. El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado, en las
membranas del REL, por lo que para llegar hasta estas membranas los fármacos
deben tener cierto grado de lipofilia.
 Las monooxigenasas metabolizan sustratos mediante la incorporación de un átomo
de oxígeno de moléculas de O2 para formar grupos OH. Cada uno de los átomos de
oxígeno lo toman de diferentes moléculas de O2, y los restantes de cada molécula de
O2 son utilizados por otras enzimas donantes de electrones (oxidasas mixtas) que
catalizarán reacciones para la formación de agua. El flujo de electrones es canalizado
por la flavoproteína NADPH-citP450-reductasa desde el NADPH hasta un complejo
formado por el sustrato o farmaco unido a la monooxigenasa CYP450. Como
resultado del metabolismo de fármacos dependiente de CYP, la célula genera
especies reactivas del oxígeno.

Fármaco + NADPH + H+ + O2 → Fármaco oxidado + NADP+ + H2O

Las reacciones oxidativas vienen mediadas por el sistema del citocromo P450 que
trabaja en cascada junto con otras enzimas, siendo la oxidasa terminal de una
cascada de reacciones enzimáticas. El citocromo P450 (CYP) coge al fármaco de forma
reducida y le transfiere oxígeno para dar lugar a un fármaco oxidado.

Partiendo de un fármaco reducido, obtenemos un fármaco con un grupo funcional

polar que además es el sustrato para una reacción siguiente de fase II. El citocromo
P450 tiene varias isoenzimas con distinta especificidad de sustrato.

El citocromo P es una hemoproteína que al combinarse con CO forma un complejo que

absorbe luz a 450nm. El citocromo P:

o Forma un complejo con el fármaco para su oxidación

o Diferentes isoformas (150) y poca especificidad en gral.
o Presentes en casi todos los tejidos, más abundantes en hígado e intestino delgado.
o Sustancias endógenas: retinoides, esteroides, ácidos grasos...
o Sustancias xenobióticas (250.000 potenciales sustratos)
o Isoformas importantes: CYP2D6 y CYP3A4
o CYP3A4: inhibido por macrólidos e inducido por barbitúricos.
o Variaciones en la expresión (sexo, edad)
o Polimorfismo genético

Citocromo P450:

Las reacciones oxidativas vienen mediadas por el sistema del citocromo P450 se dan
fundamentalmente en los microsomas hepáticos, y son la vía de biotransformación más
frecuente en la especie humana.

El CYP450 se localiza en la mebrana del REL. Requiere:

 Una molecula de oxigeno

 Un donador de electrones: NADPH
 Un enzima: flavoproteina NADPH P450 oxidorreductasa

Los CYP450 contienen un grupo hemo, que los convierte en hemoproteínas, y se caracterizan
porque el hierro del grupo hemo es reducido y forma complejos con el monóxido de carbono
que va a absorber luz a una longitud de onda de 450nm. En nuestro organismo, el 90% de las
transformaciones que experimentan los fármacos en las reacciones correspondientes a la
fase I de metabolización se catalizan, por las monooxigenasas CYP que metabolizan
productos químicos que pueden ser sustratos potenciales de fármacos, pesticidas, tintes,
sustancias carcinógenas…Las monooxigenasas constituyen por tanto, una primera línea de
defensa contra las sustancias xenobióticas, potencialmente tóxicas, que al incrementar su
hidrofilia, facilitan su excreción. En ocasiones, sin embargo, los metabolitos producidos en las
vías metabólicas en que participan los CYP tienen mayor toxicidad, incluida la carcinógena,
por lo que habrá que considerar la potencia relativa de su poder detoxificador frente a su
capacidad de generar compuestos tóxicos, potencia que será un factor determinante de su
potencial toxicidad.

El CYP450 media más del 95% de las reacciones de la fase I y participa en el metabolismo de
sustancias endógenas y xenobióticos. Las enzimas de la fase I podrían considerarse la primera
línea de defensa.

A veces, en la activación de procarcinógenos se generan reactivos electrofílicos que

interaccionan con el DNA produciendo mutaciones que generan toxicidad o carcinogénesis.

Los polimorfismos genéticos generan una variabilidad interindividual que tiene repercusiones
clínicas en los fármacos ya que cada paciente tiene distinta susceptibilidad a la misma
exposición de fármaco. Por otra parte, las reacciones oxidativas so muy variadas y afectan a
distintos radicales.

Múltiples sustancias pasan por el CYP 450 para ayudar en la oxidación:

 Sustancias exógenas: fármacos, pesticidas, solventes orgánicos, tintes, idrocarburos,

carcinógenos…
 Endógenas: esteroides, ácidos grasos, eicosanoides, retinoides, hidroperóxidos
lipídicos…

Hay 74 familias descritas de CYP450. En humanos hay 18 familias, 42 subfamilias y más de 50

genes individuales. Una enzima tiene varios sustratos ya que es inespecífica. Hay especificidad
de sustrato pero un sustrato puede metabolizarse por distintas enzimas.

CYP450 es una gran familia y es un sistema bastante complejo. El CYP3A4 actúa sobre todo en
el metabolismo de los fármacos junto con CYP2D6

El sistema de nomenclatura y clasificación que se utiliza hoy en día, los cuales obedecen a
criterios filogenéticos y se basan en la identidad de la secuencia de aminoácidos en las
cadenas polipeptídicas de los diferentes enzimas. Según este criterio, los P-450 se identifican
con las siglas CYP seguido de un número que designa la familia, una letra que identifica la
subfamilia y otro número que se corresponde con el gen (por ejemplo, CYP1A1, CYP2C9). Con
este sistema de nomenclatura quedan totalmente identificados todos los citocromos P-450,
tanto procariotas como eucariotas.
Hay sustancias que actúan como inductores o inhibidores de los fármacos. Esto se debe tener
en cuenta en las interacciones farmacológicas, cuando un fármaco tiene cierto efecto sobre el
otro variando su acción.

Esquema del mecanismo de acción del CYP450:

El fármaco en forma reducida se une en primer lugar,

al CYP450 oxidado (Fe3+); posteriormente, el
CYP450 es reducido por la reductasa a CYP450-Fe2+,
y el complejo fármaco-CYP450 reducido interactúa
con el O2 molecular para formar un complejo
terciario, el oxiCYP450 (O2-P450-Fe3+-FH); este
complejo puede disociarse, dando lugar al anión
peróxido (O2-), regenerándose la hemoproteína
férrica, P450-Fe3+-FH. Además, el complejo recibe
un segundo electrón para formar sucesivamente
otros complejos, de modo que, en definitiva, un
átomo de oxígeno es transferido al sustrato para
oxidarlo y el otro reacciona con 2 protones para
formar agua; el sustrato oxidado queda liberado y el
CYP450 se regenera en forma férrica.

Esquema del mecanismo de acción del citocromo P-450. Fe: átomo de hierro en el sitio
activo; FH: fármaco en forma reducida; FOH: fármaco en forma oxidada; FP:NADPH-
citocromo P-450-reductasa; XOOH: compuesto peróxido que sirve como donador alternativo
de oxígeno al O2 molecular; RLOOH: hidroperóxido lipídico; RH: alcano; LO: oxácido (estos
dos, productos de reducción), y O2: anión superóxido.

Otras reacciones en la fase I que actúan a nivel extramicrosomal pueden ser, por ejemplo, las
que suceden en la mitocondria. Se producen intracelularmente, por lo general en las
mitocondrias usando las enzimas alcohol y aldehído deshidrogenasas. Se pueden oxidar
purinas (xantina oxidasa), oxidar aminas biógenas (monoaminooxidasa) y producirse
reacciones de deshalogenación.

Reacciones de la fase II (conjugación):

En las reacciones de fase II se producen conversiones de sustancias polares (productos de las

reacciones de fase I) a hidrófilas. La presencia de un grupo polar en una molécula puede darle
suficiente carácter hidrofílico para su rápida excreción. Para la mayor parte de las sustancias
polares, sin embargo, este carácter no es suficiente y requieren una reacción subsecuente a
la de fase I para aumentar su hidrosolubilidad, estas transformaciones son las que efectúan
las reacciones de fase II. En las reacciones de conjugación, los productos metabólicos de la
transformación de los xenobióticos en la fase I (compuestos polares) son combinados con
compuestos endógenos muy hidrosolubles (agentes conjugantes). Estas reacciones son
catalizadas por transferasas o conjugasas. El resultado es una sustancia con un carácter
hidrofílico más acusado, suficiente para conseguir una rápida excrección.
Este sistema es el que utilizan habitualmente los organismos para la eliminación de sustancias
lipofílicas, tanto sean xenobióticos, como productos endógenos de degradación, tales como
la bilirrubina, producto de degradación de las protoporfirinas o grupo hemo de la
Hemoglobina de las RBCs. Las sustancias endógenas más frecuentemente implicadas en estas
reacciones de conjugación son: ácido glucurónico, sulfato, glutation, GLY y otros
aminoácidos. Los productos conjugados de las reacciones de la fase II tienen en general muy
baja actividad biológica y son muy hidrosolubles, por lo tanto son fácilmente excretables. Por
eso muchas de estas reacciones son de detoxicación, sin embargo, hay algunas excepciones
que se analizan. Por ejemplo, para derivados de alcoholes bencílicos se producen conjugados
inestables que a veces se descomponen en iones. Los iones altamente electrofílicos (nitrenio,
carbonio) pueden reaccionar fácilmente con DNA, RNA y proteínas, lo que puede inducir a
muerte celular o formación de tumores. Finalmente, la conjugación con glutation puede dar
especies reactivas. Si reaccionan con DNA efectos tóxicos: mutagenicidad, carcinogenicidad.
GST

 Multifamilia de enzimas citosólicos mayoritariamente hepáticos.

 Presente en la mayoría de seres vivos.
 Protección contra compuestos nocivos.
 SUSTRATOS:
o Endógenos: Productos del estrés oxidativo. Peroxidación lipídica cumene
hydroperoxide, 4-hidroxinonenal Oxidación del DNA Propenales básicos de
timina y uracilo
o Exógenos: Carcinógenos ambientales. HAP bioactivados por P450 (epóxidos,
trans-4-fenil-3-buten-2-ona, benzo(a)pireno-diolepoxido) acroleina (humo
tabaco), agentes metilantes (cloruro de metilo) pesticidas, disolventes
industriales (oxido de etileno).

Nota: estos últimos son bastante aleatorios, es probable que no haya que estudiarlos.

Metabolismo del paracetamol: El

paracetamol genera un metabolito toxico en
la primera fase de la biotransformación, por
eso tienen tanto toxicidad hepática. Necesita
conjugarse con el glucurónico para que deje
de ser toxico.

Factores que modifican el metabolismo de los fármacos:

La biotransformación es la fase a la que más sometida se encuentra a la acción modificadora

de factores muy diversos:

a) Temporales (edad)
b) Genéticos (sexo, control genético de la dotación enzimática)
c) Fisiológicos, (embarazo)
 d) Ambientales, en función de la exposición a contaminantes ambientales
e) Dietéticos, en función del tipo de dieta consumida y de los contaminantes
alimentarios
f) Estados patológicos, como la insuficiencia hepática
g) Interacciones con otros fármacos capaces de modificar el metabolismo.

Así se explica que sean los procesos de biotransformación los principales responsables de las
variaciones interindividuales en los niveles plasmáticos tras una misma dosis y de las
variaciones en el curso del tratamiento en un mismo enfermo.

Algunos de los factores más importantes son:

 Edad: La capacidad biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la vida

intrauterina y es susceptible de ser influida por agentes estimulantes o inhibidores.
Este aumento sigue un curso irregular, no sólo en relación con el tipo de reacción
metabólica, sino, dentro de una misma reacción, con el tipo de sustrato y el órgano.
En las primeras semanas de vida extrauterina continúa aumentando la capacidad
biotransformante, pero, de nuevo, el aumento no es homogéneo para todos los
sistemas. A la inmadurez metabólica se debe sumar la inmadurez renal, por lo que el
riesgo de intoxicación es evidente (ejemplo de intoxicación por cloranfenicol por
insuficiente glucuronización). En el anciano hay también una menor capacidad
biotransformante debida, en parte, a la disminución de la dotación enzimática en el
hígado y, en parte, a la reducción del flujo hepático. A ello se debe sumar la clara
reducción en la función renal que existe en la mayoría de los ancianos. Ambos
factores contribuyen a aumentar la vida media biológica del fármaco y el riesgo de
acumulación tóxica.
 Sexo y dotación genética: Aunque las diferencias no llegan a tener un valor
claramente práctico, se advierten cada vez con mayor frecuencia diferencias en los
niveles plasmáticos y las semividas de fármacos entre varones y mujeres. Esta
variabilidad se debe a las peculiaridades de los diversos procesos farmacocinéticos.
Por lo que al metabolismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la actividad de
ciertas enzimas microsómicas, a las cuales puede provocar o inhibir. Algunos
ejemplos: la testosterona reduce la vida media de la antipirina por provocar su
metabolismo; los anabolizantes aumentan los niveles de oxifenbutazona por
inhibición de la glucuronidación; los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo
de la antipirina y de la fenilbutazona; los gestágenos provocan el metabolismo de la
testosterona. Al igual que sucede con otras proteínas, el conjunto de enzimas
biotransformantes depende de la dotación genética del individuo. Los estudios
realizados con gemelos homocigotos demuestran que el metabolismo de los
fármacos está bajo la influencia predominante de la genética.
 Alteraciones patológicas: Los procesos de metabolización son profundamente
alterados en situaciones en que el hígado se ve intensamente afectado, si bien el
grado de alteración varía según el tipo de reacción metabólica.
 Dieta: La influencia de la dieta sobre el metabolismo de fármacos depende de varias
causas: a) la presencia de contaminantes que tengan capacidad de provocar o de
inhibir enzimas biotransformantes (insecticidas o benzopireno); b) el equilibrio de los
 principios inmediatos en la dieta que puede influir sobre la flora digestiva y su
capacidad de metabolizar ciertos fármacos, y c) el tipo o hábito de dieta, que influye
sobre la capacidad biotransformante de una particular dotación enzimática de un
individuo.
 Iatrogénicos

Inducción e inhibición de enzimas por fármacos:

 Inducción: aumento de la síntesis del enzima

 Inhibición: disminución de la actividad enzimática previa. Puede ser competitiva o no
competitiva.

Inducción enzimática:

En el curso de la evolución, el hombre y otras especies de mamíferos han ido desarrollando la

capacidad de metabolizar gran cantidad de sustancias químicas, de modo que la exposición
crónica a un contaminante ambiental o a un fármaco provoca en diversos tejidos un
incremento en la actividad metabolizante de la fracción microsómica. Este aumento es
consecuencia de una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos,
fenómeno denominado inducción enzimática. Las enzimas cuya síntesis es inducible
pertenecen a las familias de las monooxigenasas citocromo P-450, las glucuroniltransferasas
y las glutatión-transferasas. Las sustancias inductoras alteran la expresión de enzimas
individuales, aumentando de manera selectiva la capacidad de metabolizar los fármacos.
Aunque este aumento del metabolismo de determinadas sustancias es una respuesta del
organismo para facilitar su destoxificación y eliminación, algunas sustancias químicas son
metabolizadas produciendo compuestos tóxicos, por lo que el proceso de inducción
enzimática puede aumentar la toxicidad de dichas sustancias. Aunque el fenómeno de
inducción enzimática tiene lugar fundamentalmente en el hígado, no está restringida
únicamente a este órgano; la inducción extrahepática es especialmente importante para los
inductores del tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos.

Inducción de CYP450 por fármacos:

Consecuencias clínicas de la inducción enzimática

a) Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una

disminución en la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco cuyo
metabolismo es inducido. Si la inducción es sobre su propia enzima
biotransformante, aparece la tolerancia farmacocinética (p. ej., barbitúricos).
Además, si se dan conjuntamente dos fármacos, A y B, y A es el inductor del
metabolismo de B, cuando se suspenda la administración de A aparecerá un aumento
de la actividad farmacológica de B.
b) Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco, su inducción enzimática
provocará un aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto
tóxico, la inducción aumentará su toxicidad. Incluso algunos metabolitos pueden
tener capacidad mutagénica y carcinogénica.
 c) Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena
(p. ej., glucuronidación de la bilirrubina que facilita su eliminación en el recién
nacido). Puede también inducir la producción de una enzima sintetizante (p. ej., los
barbitúricos generan la síntesis de d-aminolevulínico-sintetasa, enzima clave en la
síntesis de grupos hem, por lo que en enfermos con porfiria desencadenarán una
crisis de porfiria

Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son:

Las enzimas monofuncionales inducen solo enzimas de la fase I. Las enzimas bifuncionales
inducen enzimas de la fase I y fase II.

Nota: Acumulo del fármaco en el organismo = aumenta la vida media

Inhibición enzimática:

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos los
fármacos, de acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas:

a) Inhibición competitiva. Unión del inhibidor al centro activo del enzima, compite con el
fármaco.
El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolización del sustrato porque es un
compuesto que se comporta también como otro sustrato de la enzima o bien es un
compuesto que ocupa los centros activos de la enzima aunque no llega a ser
metabolizado por ésta. Este tipo de inhibición puede ser superada, aumentando la
concentración del sustrato.
b) Inhibición no competitiva. Unión del inhibidor a un sitio distinto del centro activo. El
agente inhibidor forma un complejo con la enzima mediante el cual hace imposible
(parcial o totalmente) la interacción de la enzima con su sustrato. La formación del
complejo puede ser reversible o irreversible, pero, en todo caso, la inhibición no es
vencible, aun cuando aumente la concentración de sustrato.

La consecuencia clínica es un incremento en la vida media del fármaco y/o de la actividad del
fármaco cuyo metabolismo es inhibido.

Otras consideraciones son:

  Cierta especificidad de los fármacos sobre las enzimas.
 A veces el fármaco inhibidor de una enzima es el sustrato de la misma. Ejemplo:
eritromicina respecto al CYP3A.
 Otras veces el fármaco inhibe una enzima y es metabolizado por otra. Ejemplo: quinina
inhibe CYP2D6 y es metabolizado por CYP3A4.

2.4 Eliminación

La eliminación engloba los procesos de metabolismo + excreción. Se define como la excreción

de un compuesto, metabolito o fármaco no cambiado del organismo mediante un proceso
renal, biliar o pulmonar (otras vías: sudor, saliva, leche, ventilación alveolar, heces).

Los fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñón, se reabsorben y deben

metabolizarse (en hígado) a metabolitos más polares. Junto con los fármacos hidrosolubles,
se excretan por el riñón y la bilis. Las características de eliminación son importantes en el
momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y nº de tomas
deseadas.

La eliminación condiciona el nivel estable que se alcanza cuando se administran dosis

múltiples: los factores que alterar la eliminación son la causa principal de la variabilidad
individual en la respuesta a un fármaco y condicionan la necesidad de ajustar las dosis de
mantenimiento.

En cuanto al metabolismo, la mayoría de los fármacos se metabolizan a metabolitos que

pueden ser activos o inactivos. La velocidad con la que se metaboliza cada fármaco, la
variedad de sus metabolitos y su concentración dependen del patrón metabólico
genéticamente establecido y de la influencia de numerosos factores fisiológicos, patológicos
y iatrogénicos. La diferencia en el metabolismo es lo que más condiciona que dosis iguales
den lugar a concentraciones plasmáticas diferentes en distintos individuos.

En la excreción, los fármacos deben pasar al exterior. Para ello, deben atravesar membranas
celulares. Además, la excreción está regulada por procesos de trasporte a través de las
membranas.

Los parámetros farmacocinéticos de eliminación son:

 Ke (Constante de eliminación): indica en términos porcentuales la velocidad a la que

se elimina un fármaco.
 Vida media de eliminación: tiempo que tarda una determinada concentración
plasmática en reducirse a la mitad.
 Aclaramiento: Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de
tiempo.

En la eliminación hay diferentes tipos de trasporte activo y pasivo. Habrá que tener el cuenta
el pH del medio en el que se encuentra y el pka del fármaco ara ver la capacidad de poder ser
excretado hacia el exterior. En la excreción hay variabilidad individual y puede haber
diferencias de un individuo a otro en la eliminación de la misma dosis de fármaco.
Excreción renal: el riñón es el órgano más importante de excreción de fármacos.

Excreción biliar: secreción activa con transportadores de sustancias con elevado peso
molecular y sustancias con grupos polares.

El hígado es el órgano más importante de excreción de fármacos por la bilis. Hay secreción
activa desde la sangre hasta los canalículos biliares. Hay una conjugación previa.

Hay circulación enterohepática: sangre-> bilis -> reabsorción en el intestino delgado -> sangre.
Los fármacos eliminados inalterados a la luz intestinal a través de la bilis o el epitelio
intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de
concentración, lo que retrasa la caída de las concentraciones plasmáticas y prolonga la
duración del efecto. En caso de intoxicación, puede acelerarse la eliminación de los fármacos
con circulación enterohepática, administrando carbón activado por vía oral, con el fin de
atrapar en la luz intestinal el F que pase a ella con la bilis o desde la sangre y eliminarlo con
las heces.

Excreción por saliva, sudor o lágrimas: es poco relevante. Se produce por difusión pasiva
desde el pasma hasta el líquido de secreción.

Excreción por aire alveolar

Excreción por la leche: tiene mayor importancia y el volumen de secreción es mayor. Se

produce por difusión pasiva. Pequeñas cantidades de fármaco en la leche tienen una gran
respuesta en los recién nacidos.
 Tema 2: Farmacodinamia

1. Introducción

El objetivo de la farmacodinamia es conocer la interaccion entre el fármaco y el receptor y las

consecuencias de esta unión; es decir, conocer las interaccion del fármaco a nivel molecular y
las consecuencias de dichas interacciones.

El mecanismo de acción es la modificación molecular (estimulo o inhibición) que produce un

fármaco con su estructura blanco (sitio de acción) en las funciones celulares del organismo. El
blanco serán, en su mayoría, receptores farmacológicos.

Como consecuencia de la unión se va a producir un efecto en el organismo, se van a producir

cambios detectables que siguen a la alteración de una función celular (consecuencia final de
esa unión).

Es modo de acción es una serie de eventos que enlazan el mecanismo de acción con el efecto.

Cada vez que se une un fármaco a su diana hay un efecto farmacológico. El ligando se une de
forma selectiva al receptor y se produce una cascada de señalización determinada.

Los blancos farmacológicos son:

 Receptores
 Proteínas transportadoras: canales
 Proteínas estructurales: tubulina
 Enzimas
 Otros: lípidos (props F-Q) y ácidos nucleicos

El receptor es un componente de una célula que interactúa con una molécula, iniciando una
cadena de eventos bioquímicos
(acción) que generan efectos
moleculares de respuesta
(efecto).

Los receptores farmacológicos

son moléculas con las que los
fármacos son capaces de
interactuar selectivamente
generando una modificación en a
función celular. La acción
farmacológica (interaccion
fármaco-receptor) es la base del
mecanismo de acción y median:

 Relación dosis/concentración y sus efectos farmacológicos

 Selectividad del efecto farmacológico
 Median acción de fármacos antígeno/

En la interaccion fármaco-receptor son importantes la:

 Afinidad: tendencia a formar complejos con el receptor

 Especificidad: selectividad en su unión a determinado receptor
 Eficacia: capacidad para generar una respuesta al unirse al receptor.

En un receptor transmembrana hay tres dominios diferentes: dominio extracelular (es al que
se une el fármaco), dominio transmembrana y dominio intracelular (donde se genera la
cascada de señalización).

Para que se dé la acción farmacológica

deben interaccionar el fármaco con su
receptor (membrana, citoplasma o
nuclear). El complejo fármaco-
receptor genera un efecto y se puede
alterar el flujo de iones, la acción de
enzimas o la producción de proteínas
en función del receptor al que se una.

Las principales respuestas farmacológicas son:

 Modificación flujo de iones: receptor ligad a canales iónicos → R-E (directo/segundos

mensajeros).
 Cambios en actividad enzimática: receptor conectado a estructura de membrana → R-
E (directo/segundos mensajeros).
 Modificación en la producción/estructura de proteínas: receptores que modifican
transcripción y síntesis proteica → R-E (segundos mensajeros).

2. Clases de receptores farmacológicos

2.1 Receptores asociados a canales iónicos

Son receptores de membrana.

Son proteínas canal reguladas. Tienen selectividad iónica en la membrana plasmática y alteran
el potencial de membrana y/o composición iónica intracelular. Están integrados por múltiples
subunidades proteicas transmembrana.

Algunos ejemplos son el receptor nicotínico de acetilcolina, el receptor GABAA o el receptor de

glicina.

2.2 Receptores enzimáticos

Son receptores de membrana. Pueden ser:

  Receptores proteinkinasa: pueden ser de dos tipos:
o Estructurales: contienen la porción proteinkinasa en su estructura.
o Funcionales: no poseen dominios intracelulares enzimáticos. Se unen a
proteinkinasas citosólicas o de membrana.

Ejemplos de receptores proteinkinasa son el receptor de la insulina y el EGFR.

 Receptores no proteinkinasa: el dominio intracelular tiene actividad enzimática

diferente a proteinkinasa (guanilciclasa, tirosinfosfatasa, etc). Un ejemploes el
receptor del péptido natriurético auricular.

2.3 Receptores acoplados a proteínas G

Son receptores de membrana que interactúan con proteínas efectoras intracelulares

(proteínas G).

En cuanto a la estructura, el receptor es una proteína hidrófoba con siete elementos

helicoidales transmembrana. Tiene una porción extracelular que interactúa con el ligando y
una porción intracelular que interactúa con las proteínas G.

Las proteínas G son moléculas heterotriméricas (α, β, γ) y se clasifican según los subtipos α. Se
tienen que integrar las subunidades para que funcione el receptor.

Los sistemas de efectores pueden ser segundos mensajeros que desencadenan las cascadas de
señalización. Otro sistema efectos asociado a las proteínas G son los canales iónicos. Otro
sistema efecto es a través de la fosfolipasa C (PLC).

Los receptores adrenérgicos están encuadrados dentro de los receptores asociados a proteínas
G.

2.4 Receptores para sustancias liposolubles

Son receptores intracelulares ya que las moléculas pasan la membrana por difusión. Hay
receptores en el citosol o el núcleo. Son receptores asociados a factores de transcripción.
Proteínas “ligadoras ”de DNA regulan la transcripción de genes específicos.

Estos receptores tienen tres dominios funcionales:

 Dominio ligador de hormona

 Dominio de unión a sitios específicos del DNA
 Dominio de función desconocida

Algunos ejemplos son receptores para esteroide o para hormonas tiroideas.

Hasta aquí hemos visto el mecanismo de acción de los receptores

3. Regulación de receptores

Muchas patologías se deben a disfunciones de receptores.

La desensibilzación es una respuesta de protección celular y consiste en la pérdida de
respuesta celular ante la acción continua de un ligando. Puede ser:

 Homóloga: cambio estructural o funcional en el mismo receptor (internalización del

receptor). Esto disminuye la afinidad por el receptor, se produce inhibición de la
síntesis de novo del receptor y una disminución del número total de receptores
funcionales (down-regulation).
 Heteróloga: cambios que modifican el sistema efector (fosforilaciones impiden que se
acoplen el receptor y la proteínas G; no se liberan segundos mensajeros).

La hipersensibilización consiste en un aumento de respuesta celular aún en ausencia de su

ligando. Se produce up-regulacion y un aumento de la síntesis y afinidad del receptor con su
ligando. Esto se produce por ejemplo cuando hay un uso crónico de cocaína o antagonistas.
Muchas veces esto genera el efecto rebote cuando se quita un fármaco sin quitar la dosis poco
a poco.

4. Interaccion fármaco-receptor. Curva dosis-respuesta

Las curvas dosis-respuesta las usan laboratorios farmacéuticos para comparar fármacos
nuevos con viejos, comparar eficacias etc.

Los fármacos actúan mediante interacciones químicas con elementos concretos de las células y
los tejidos (receptores farmacológicos).

Un fármaco es toda molécula química capaz de producir efectos en un sistema biológico. Es

decir, es cualquier sustancia o molécula química que es capaz de interaccionar con su blanco y
que puede producir una respuesta farmacológica en el organismo.

Un receptor es una macromolécula del organismo con la que el fármaco interacciona para
producir su efecto biológico característico.

Hay que tener en cuenta las uniones iónicas, covalentes y demás que va a haber entre fármaco
y receptor, hay que tener en cuenta la afinidad que tienen ambos. También hay que tener en
cuenta la especificidad de unión, que el fármaco tenga una determinada especificidad o
selectividad por un receptor y no por otro.

Una vez se han unido fármaco y receptor, se inducen cambios en los distintos sistemas de
transducción que se usan en los sistemas biológicos. La eficacia farmacológica es la actividad
intrínseca del fármaco, el fármaco se une al receptor y se activa produciendo un cambio
biológico. A veces puede unirse el fármaco al receptor pero hay fallos y no se produce
respuesta.

La interaccion fármaco-receptor se basa en:

 Especificidad: selectividad con la que un fármaco se une a un receptor determinado y

no a otro.
 Afinidad: capacidad que posee un fármaco para unirse a un receptor especifico y
formar el complejo fármaco-receptor.
Las uniones entre el fármaco y el receptor pueden ser:

 Reversibles: puentes de H, enlaces iónicos, fuerzas de Van der Waals

 Irreversibles: enlaces covalentes

La eficacia o actividad intrínseca es la capacidad del fármaco, una vez unido a su receptor, de
activarlo y producir un efecto biológico.

Dependiendo de la eficacia del fármaco se puede establecer la siguiente clasificación de

fármacos:

 Agonistas: se unen de forma específica al receptor y tienen una actividad intrínseca

 Antagonistas: se unen al receptor pero no inducen una respuesta sino que inhiben una
respuesta por lo que no tienen actividad intrínseca
 Agonistas parciales: se unen al receptor y poseen actividad intrínseca inferior a la
presentada por los agonistas puros.
 Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad intrínseca con efectos
opuesta a los del agonista puro.

El fármaco o ligando debe tener afinidad, es decir, capacidad para fijarse al receptor
mediantes distintos tipos de uniones (enlace iónico, fuerzas de van de Waals, enlaces
covalentes); y especificidad para discriminar una molécula de otra.

La respuesta efectora viene determinada por el tipo de receptor al cual se une el fármaco (hay
que tener en cuenta el receptor al que se va a unir el fármaco para entender la respuesta del
organismo). Si el receptor está asociado a un canal iónico, afecta al transporte de iones,
modificara el movimiento de los mismos. Si el receptor tiene actividad enzimática se pueden
producir cambios en la actividad de enzimas. Si el receptor es intracelular puede producirse
una modificación en la producción y/o estructura de la proteína.

También se deben tener en cuenta la actividad (el fármaco unido activa el receptor) y la
eficacia.

En la interacción entre fármacos agonistas y antagonistas, encontramos la teoría ocupacional

que dice que el efecto farmacológico de la interaccion entre el fármaco y el receptor depende
del número de receptores ocupados por el fármaco.

La interaccion entre el fármaco y el receptor depende de si el fármaco es agonista o

antagonista. La teoría ocupacional está regulada por los postulados de Clark:

 La unión F-R es un proceso reversible.

 A mayor número de receptores ocupados mayor será el efecto farmacológico
 La respuesta máxima se alcanza cuando todos los receptores están ocupados.

Hay que tener en cuenta una constante de afinidad por el receptor que media la interaccion y
formación de los complejos F-R, y una constante de disociación.

Combinando actividad y afinidad:

  Los fármacos agonistas tienen una gran afinidad por el receptor y una elevada
actividad intrínseca cuando se produce la unión.
 Los fármacos antagonistas tienen una gran afinidad por el receptor pero no tienen
actividad intrínseca.
 Los fármacos agonistas parciales destaca la capacidad de un fármaco ya unido para
activar al receptor.

Todo esto se mide por las curvas dosis-

respuestas. Las curvas dosis-respuesta son la
representación grafica que expresa la relación
entre la dosis administrada y la respuesta
obtenida. Dentro de estas curvas podremos
medir la potencia del fármaco, la pendiente y
el efecto máximo del fármaco. Es una curva
sigmoidea donde se mide la concentración en
escala semi-logarítmica. En la foto se muestra
dos fármacos que tienen distinta potencia
pero llegan a la misma eficacia.

Hay dos tipos de curva dosis-respuesta:

 Relación gradual: un aumento de la dosis supone un aumento del efecto (no lineal).
 Relación cuantal: un aumento de la dosis supone un aumento del número de
individuos que responden.

Como se trabaja con rangos grandes de concentraciones la representación se facilita si en vez

de usar escalas lineales se usan escalas semi-logarítmicas.

Las curvas dosis respuesta nos dan información de la eficacia del fármaco.

La potencia mide la actividad de un fármaco por unidad de peso o unidad de dosis. Se expresa
como la cantidad de fármaco necesario para producir la mitad del efecto máximo.
Es importante que el efecto alcance el efecto máximo con la menor dosis posible. Pero
siempre se preferirá un fármaco que pueda aumentar la dosis y se alcance la eficacia máxima
que un fármaco que por mucho que se aumente la dosis no se alcanza la eficacia máxima.

Se puede medir la pendiente, que indica el nivel de variación de dosis para modificar el grado
de respuesta, y va a depender de la constante de asociación o disociación.

Un fármaco antagonista disminuye o inhibe el efecto de un fármaco agonista. Hay distintos

tipos de antagonismo:

 Antagonismo fisiológico: los fármacos tienen acciones opuestas y actúan a través de

receptores distintos.
 Antagonismo químico: los fármacos, en base a su naturaleza química, reaccionan
entre sí, lo que conduce a la inactivación de u fármaco activo.
 Antagonismo farmacológico: implica la unión a un mismo receptor. El fármaco
antagonista y el agonista pueden competir por el receptor (si se unen al mismo sitio
activo).

Discriminamos entre:

 Antagonismo competitivo: el fármaco agonista y el antagonista se unen al mismo sitio

activo. Al aumentar la cantidad de agonista se desplaza del receptor al antagonista y
llegamos al efecto máximo.
 Antagonismo no competitivo: por más que aumentemos el agonista no
desplazaremos al antagonista porque se unen a distintos sitios activos del de receptor.
Por más que aumentemos la dosis de agonista no revertiremos efectos de antagonista
y no alcanzaremos la eficacia máxima. No es reversibe. No se alcanza eficacia máxima.
 Agonismo parcial: no se consigue el máximo de actividad intrínseca que se conseguiría
con el agonista.
 Antagonismo irreversible: a veces un fármaco agonista puede alcanzar el efecto
máximo sin necesidad de ocupar todos los receptores del sistema.
 Antagonismo funcional: dos fármacos actúan en diferentes receptores, generando
respuesta sobre un mismo sistema efector. La interacción de B con su receptor puede
dar una acción que interfiera sobre la actividad de A (B actúa como antagonista no
competitivo).
 Tema 3: Interacciones medicamentosas y reacciones adversas

1. Introducción

La interacción medicamentosa es “cualquier modificación de los efectos farmacológicos de un

fármaco como consecuencia de la presencia y/o acción simultánea de otro/s fármaco/s”.
Puede consistir en:

 Una variación de la intensidad/duración del efecto habitual (aumento o disminución).

 La aparición de un efecto diferente (terapéutico o tóxico).

Los factores que favorecen las interacciones y que están relacionados con el tratamiento son:

 Polifarmacia
 Fármacos desencadenantes:
o Fármacos que modifican la motilidad intestinal
o Fármacos con alta afinidad a proteínas plasmáticas
o Inductores e inhibidores enzimáticos
o Fármacos que afectan a función renal
 Fármacos objeto de interacción:
o Pendiente D/E vertical
o Metabolismo inducible o fácilmente saturable
o Estrecho margen terapéutico
o Para patología de alto riesgo y en profilaxis

Los factores que favorecen las interacciones y que están relacionados con el paciente son:

 Edad
 Automedicación y cumplimiento terapéutico
 Farmacogenética
 Patología
 Hábitos tóxicos o dietas especiales

En las interacciones medicamentosas se produce la alteración del efecto de un fármaco por la

administración previa o simultanea de otro fármaco. Las interacciones se clasifican, según su
origen, en:

 Farmacocinéticas: interferencia en los procesos de absorción, distribución,

metabolismo o excreción del fármaco.
 Farmacodinámicas: ocurrencia de potenciación o antagonismo de los efectos del
fármaco.

Hay distinto tipos de interacciones medicamentosas:

 Interacciones farmacéuticas: neutralización o precipitación de sustancias por

incompatibilidad físico-química.
 Interacciones farmacocinéticas: se altera la concentración de fármaco que llega al
órgano diana (LADME).
  Interacciones Farmacodinámicas: modificaciones del efecto sin alterarse la
concentración en los tejidos.
 Otras: interacciones con pruebas de laboratorio y/o funcionales, con alimentos.

2. Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones farmacocinética pueden darse a nivel de:

 Absorción: velocidad de absorción y cantidad de fármaco absorbida.

 Distribución: unión a proteínas plasmáticas.
 Metabolismo: inducción o inhibición enzimática.
 Excreción: secreción tubular activa y excreción y reabsorción tubular pasiva.

Por inducción enzimática:

 Disminución de la concentración plasmática del fármaco

 Disminución eficacia terapéutica
 Variaciones interindividuales dependientes de la enzima afectada, dosis y duración de
la exposición.

Por inhibición enzimática:

 Principal mecanismo implicado en la aparición de reacciones adversas.

 Aumento de la concentración plasmática del fármaco
 Aumento de la eficacia terapéutica
 Procesos dosis dependiente
 Afecta a las isoenzimas del CYP450

2.1 A través de la absorción

Se trata de interacciones ocurridas durante el proceso por el que los fármacos atraviesan
alguna de las barreras corporales para poder entrar en el organismo. Las consecuencias son
una modificación de la cantidad de fármaco que se absorbe y una modificación de la velocidad
de absorción. Son importantes a nivel de aparato digestivo.

La cantidad de fármaco que se absorbe depende de:

 Forma ionizada (no liposoluble) / forma no ionizada (liposoluble).

 pH del medio (ejemplo: antiácidos reducen la absorción de fármacos, hay que espaciar
la ingesta).
 Velocidad de vaciamiento gástrico o motilidad intestinal.
 Presencia de alimentos.

2.2 A través de la distribución

Interacciones acaecidas en el proceso por el que un fármaco es transportado desde el espacio
intravascular hasta los tejidos diana. Puede hacer que el fármaco se una o no a proteínas o se
quede unido a reservorios (lípidos, etc).

Los compartimentos farmacocinéticos son:

 Central: sangre y órganos bien irrigados

 Periférico superficial: tejidos y órganos menos irrigados.
 Periférico profundo

Los modelos compartimentales son:

 Monocompartimental: distribución homogénea e simultánea.

 Bicompartimental: diferentes tiempos y concentraciones para los compartimentos.

El volumen de distribución es el volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra

realmente disuelto. Depende de diversos factores:

 Características físico-químicas
 Peso del individuo
 Porcentaje de agua del total de peso del individuo
 Unión a proteínas plasmáticas
 Unión a tejidos biológicos (disminuyen concentración del fármaco en plasma).

2.3 A través del metabolismo

Proceso de transformación del fármaco mediante enzimas que facilitan su excreción posterior.
No ocurre con todos los fármacos. Ocurre mayoritariamente en el hígado y destaca la familia
del CYP450 con la que se producen la mayoría de las interacciones.

Determinados fármacos interactúan con las enzimas metabólicas, haciendo que su actividad
aumente o se reduzca, lo que repercutirá en la velocidad de metabolización de otros fármacos.

A veces conviene la inducción y se dan dos fármacos simultáneamente para que se favorezca
el efecto de un fármaco de manera que hay mayor velocidad y menos tiempo. La inhibición
enzimática también puede convenir si se quiere reducir la actividad de las enzimas, con lo que
la concentración del fármaco permanecerá más alta durante más tiempo, se reduce la dosis.
En la dosis hay menor velocidad y mayor tiempo.
La inducción aumenta la actividad de las enzimas, aumentando la concentración de
metabolitos y reduciendo la duración y la intensidad de la respuesta farmacológica. Ejemplos:
venlafaxina, cimetidina.

Las ventajas de la inducción enzimática son:

 En ocasiones, es el metabolito y no el propio fármaco el que posee efectos

farmacológicos. Cuanto más actúen las enzimas inductoras, más aumentará la
respuesta. Esto nos permitiría reducir la dosis inicial del fármaco.
 Permite acelerar la eliminación de fármacos en casos de sobredosificación.

Los inconvenientes de la inducción enzimática son:

 Si el efecto es del fármaco, al reducirse más rápidamente su concentración, se reduce

su actividad y será necesaria una dosis más grande o una mayor frecuencia de
administración.
 Si retiramos el inductor, aumentará la concentración del fármaco cuyo metabolismo
buscábamos alterar, pudiendo llegar a niveles tóxicos.
 El consecuente exceso de metabolito en sangre puede ser peligroso.

La inhibición reduce la actividad de las enzimas, con lo que la concentración del fármaco
permanecerá más alta durante más tiempo. Ejemplos: omeprazol, fenobarbital.

Las ventajas de la inhibición enzimática son:

 Permite reducir las dosis, pues gracias a este mecanismo que reduce la actividad
metabólica aumentará el tiempo de permanencia del fármaco en el cuerpo, así como
su efecto.

Los inconvenientes de la inhibicón enzimática son:

 Si no tenemos cuidado al ajustar las dosis, la concentración puede crecer demasiado,

hasta niveles peligrosos.
 En el caso de que sea el metabolito el responsable de la respuesta farmacológica, al
reducirse la función metabólica se reducirá la concentración del metabolito, y por
consiguiente la respuesta tardará más tiempo y será menos efectiva.

2.4 A través de la eliminación

En la eliminación biliar hay fármacos que inhiben o inducen transportadores de la membrana

del hepatocito.

En la eliminación renal hay tres mecanismos:

 Competición por la secreción tubular activa: la administración conjunta de fármacos

ácidos/básicos enlentece la eliminación.
 Cambios en el pH urinario:
o Fármacos que alcalinizan la orina aumentan eliminación fármacos ácidos
o Fármacos que acidifican la orina aumentan eliminación fármacos básicos
  Cambios en el flujo sanguíneo renal: la inhibición de la síntesis de PGs disminuye la FG
y excreción renal, por tanto aumentan las concentraciones séricas.

3. Interacción entre fármacos y alimentos

En la interaccion del alimento con el medicamento (IAM):

 Efectos inespecíficos provocados por la presencia de alimentos en el tracto

gastrointestinal.
 Efectos de un componente concreto del alimento
 Efectos derivados de un desequilibrio (aumento o disminución) significativo de algún
componente de la dieta

En la interaccion del medicamento con el alimento (IMA):

 Interaccion directa entre un nutriente y el fármaco

 Efectos provocados por el fármaco en las funciones fisiológicas orgánicas.

Las interacciones entre alimentos y medicamentos que pueden afectar a la excreción de

fármacos se explican por el efecto acidificante o alcalinizante de la orina que pueden ejercer
ciertos tipos de dietas.

Las interacciones que produce un fármaco sobre un alimento pueden influir en la liberación de
los nutrientes del alimento. El zumo de pomelo inhibe o activa isoformas de CYP450. El zumo
de pomelo induce el metabolismo de algunos fármacos y no tiene el efecto deseado.

Las dietas mas acidas o básicas pueden favorecen que el fármaco se elimine del organismo
demasiado rápido de manera que no pueda actuar. El tabaco y el alcohol también tienen
efectos sobre los medicamentos (antidepresivos, antiarrítmicos…).

Los pacientes que han sufrido trombos toman sintrom y si toman demasiada vitamina K se
inhibe el efecto del sintrom.

4. Interacciones farmacodinámicas

Las interacciones farmacodinámicas se dan cuando un fármaco determinado causa una

alteración en la relación concentración/efecto de otro fármaco cuando se administran
conjuntamente

Cuando hay interacciones que provocan que uno de los fármacos no actúe correctamente se
pueden producir reacciones adversas. Los efectos adversos son negativos.

Un fármaco puede ser un aditivo sobre el otro fármaco (potenciación del efecto) o puede ser
un antagónico (disminución del efecto). Ambos fármacos pueden interaccionar a nivel de
receptor, interaccionar a nivel del sistema fisiológico pueden producirse alteraciones del
balance hidroeléctrico.

Las reacciones adversas o efectos adversos pueden ser debido a fallos del sistema, errores o
características del paciente.
En la acción farmacológica, se producen cambios fisiológicos y bioquímicos inducidos por un
fármaco en un sistema vivo. Los efectos farmacológicos son cambios provocados por un
fármaco en un organismo vivo susceptible de ser medidos o cambios objetivos provocados por
un fármaco (en un organismo vivo) y clínicamente apreciables.

Los efectos farmacológicos dependen de diversos factores:

 Función gastrointestinal, renal, hepática

 Género, edad, embarazo
 Función cardiovascular, inmunológica
 Ritmos y variaciones circádicas y/o estacionales
 Alcohol, tabaquismo, fármacos
 Genética
 Enfermedades, infecciones y ocupación
 Ejercicio, dieta y ocupación: según la ocupación se modifica la dieta o ejercicio, pueden
darse diversas enfermedades, etc.

Los efectos farmacológicos se pueden clasificar como:

 Efectos deseables o terapéuticos

 Efectos indeseable:
o No nocivos, colaterales
o Nocivos, adversos, tóxicos: farmacológicos, patológicos o genotóxicos.

Hay que tener en cuenta la variabilidad

biológica, es decir, la sensibilidad individual a la
acción de los fármacos. Se expresa como índice
terapéutico (IT).

La OMS define RAM como “efecto perjudicial y no deseado que se presenta después de la
administración de un medicamento a las dosis utilizadas normalmente para la profilaxis,
diagnóstico y tratamiento de una enfermedad o con objeto de modificar una función
fisiológica”. En términos relacionados encontramos: efecto adverso, colateral, indeseable,
secundario, enfermedad iatrogénica. No incluye el fallo terapéutico.

RAM es el efecto indeseado que aparece tras la administración de un fármaco a dosis

adecuadas. Entre el 15-20% de los pacientes ingresados presentan una RAM peor solo el 6-10%
son de causa alérgica. Los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos y
AINEs.

Las reacciones adversas pueden ser:

 Predecibles (Tipo A): Relacionadas con acciones farmacológicas del medicamento sin
implicación de sistema inmune. Dosis dependientes. Ocurren en cualquier persona.
Pueden producirse por:
o Sobredosis: accidental, deliberada, metabolización defectuosa. Reacción
asociada a dosis excesiva, a trastornos en la eliminación o a ambos (sangrado
por anticoagulantes orales).
 o Efecto secundario: efecto indeseable presente a las dosis recomendadas
(estreñimiento con codeína).
o Interacciones medicamentosas: acción de un fármaco sobre la efectividad o
toxicidad de otro (arritmias cardiacas con la asociación
terfenadina/eritromicina).
o Toxicidad: sordera por aminoglucósidos.
 Impredecibles (Tipo B): Ligadas a factores dependientes del paciente. Susceptibilidad
individual (por sensibilidad inmunológica o diferencias genéticas). Ocurren en personas
susceptibles. Pueden producirse por:
o Idiosincrasia: respuesta cualitativamente anormal a un fármaco → 2º a
deficiencias metabólicas o enzimáticas. Ejemplo: anemia hemolítica por
Dapsona en el déficit de G6PD.
o Intolerancia: bajo umbral para la acción farmacológica normal → dosis
mínimas producen respuesta exagerada.
o Hipersensibilidad o alergia: respuesta anormal a un fármaco por un
mecanismo inmunológico.
o Pseudoalérgica o anafilactoide: reacción clínicamente semejante a una
reacción alérgica (resultado de liberación de histamina) pero
inmunológicamente inespecífica.
 Cónicas (Tipo C): Resultan de la administración crónica de un medicamento.
Nefropatía por analgésicos.
 Retrasadas (Tipo D): Aparecen después de que se ha suspendido la administración de
un medicamento. Pigmentación de la dentina por tetraciclinas.

Factores de riesgos:

 Dependientes del fármaco: determinan la capacidad inmunogénica de una sustancia.

o Estructura química: antígenos de alto peso molecular > bajo peso
o Vía de administración: vía parental > vía oral
o Dosis, duración y número de tratamientos previos: dosis baja con ntervalos
libres > dosis altas continuas
o Impurezas: macromoléculas contaminantes de las penicilinas antiguas.
 Dependientes del paciente:
o Edad y sexo: adultos > niños y mujeres > hombres
o Factores genéticos (atópicos ?)
o Reacciones alérgicas previas
o Enfermedades subyacentes: enfermedades que alteren el metabolismo y la
excreción de los fármacos o alteraciones del sistema inmune.
o Enfermedades que alteran la absorción, metabolismo y eliminación del
fármaco.
o Causas genéticas llevan a sensibilidad a efectos tóxicos
o Pacientes con problemas del hígado, del riñón, los desnutridos y los pacientes
con inmunodeficiencias.

Las causas de las reacciones adversas debidas al medicamento pueden ser:

  Sobredosis
 Hipersensibilidad: enfermedad basal, interaccion farmacológica, características
genéticas del paciente.
 Perdida de la selectividad: se produce por una patología o por abuso de algún fármaco

Modificaciones farmacocinéticas: en dosis altas es más frecuente

 Los fármacos con alta unión a proteínas frente a hipoalbuminemia acompañado de

defectuosa excreción.
 Enfermedad renal
 Enfermedad hepática: si la capacidad de extracción es baja repercute e la eliminación
del fármaco.
 Embarazo: aumento volumen de distribución, aumento de eliminación, disminución
concentraciones plasmáticas.

Modificaciones farmacodinámicas:

Se pueden producir modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que

actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los
fármacos.

Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos
fármacos.

Las enfermedades favorecen su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades
renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado
balance hidroelectrolítica (antiarrítmicos=b-bloqueante digoxina+diurético) o los enfermos con
hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.

Reacciones adversas (RAM):

Las manifestaciones más frecuentes de las RAMs son:

 Náusea, diarrea y vómitos de variada severidad

 Pérdida del apetito
 Erupción cutánea ("rash"), dermatitis exfoliativa, eczema
 Debilidad, sudores
 Úlceras, sangrado y anemia
 Confusión y otros síntomas neurológicos
 Dificultades para respirar

Algunos que por lo general no son percibidos, como es el caso de los cambios en los resultados
de pruebas de laboratorio y los latidos anormales del corazón.

Para la prevención de las RAMs, se debe administrar los fármacos cuando realmente estén
indicados y hay que interrogar previamente sobre los antecedentes de alergia a fármacos. Es
preferible la vía oral sobre la parenteral y se debería evitar la administración tópica de
determinados fármacos por el riesgo de sensibilización. Hay que evitar las exposiciones
intermitentes a fármacos.

Para el tratamiento de las RAMs se debe modificar la dosis, retirar el fármaco si es necesario o
incluso cambiar el fármaco. Para RAMs dependientes de dosis hay que modificar, reducir o
eliminar la dosis; a veces hay que cambiar el fármaco (en algunos casos incrementar la
velocidad de eliminación del fármaco). Para RAMs independientes de la dosis hay que retirar el
fármaco o cambiarlo (idiosincrácticas y alérgicas).

Siempre que se da una reacción adversa hay que informar para mantener la farmacovigilancia,
cuyos objetivos son:

 Identificar RAM, detectar las señales que la han producido y generar hipótesis.
 Cuantificar el riesgo de aparición de RAM.
 Identificar grupos de población con mayor susceptibilidad.
 Comunicar con los médicos prescriptores.
 Proponer y aplicar medidas sanitarias.

La farmacovigilancia permite una mayor seguridad en el uso de los medicamentos.

TEMA 4: Investigación con medicamentos. Aspectos legales, éticos y sociológicos.
Para que un medicamento salga al mercado, hay muchas áreas del conocimiento implicadas:
farmacognosia, extracción, química síntesis, unión al receptor, cultivos celulares, biotecnología,
biología molecular y terapia génica.
El fármaco pasa por ensayos pre-clínicos y ensayos clínicos. Todos estos ensayos están muy
legislados ya que los fármacos son un bien de interés público. Para que un nuevo fármaco salga al
mercado se necesita una media de 10 años y se prueban 10000 moléculas que se patentan como
sustancias químicas pero no como medicamento.

OBTENCIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS

Hay distintas maneras de conseguir nuevas moléculas potenciales fármacos y cada una emplea
técnicas distintas;
 Pueden ser derivados naturales y obtenerse por extracción.
 También se puede establecer una relación estructura-actividad, buscando el fármaco
“Cabeza de serie” (cuando se busca un nuevo fármaco se puede hacer un cribado masivo
de la base más amplia posible de sustancias susceptibles existentes para, a través de un
proceso de prueba y error, llegar a la identificación de un compuesto que interaccione
con dianas relacionadas con la enfermedad. Este compuesto es el líder o cabeza de
serie), estudiando la unión al receptor o los metabolitos.
 Otra opción es buscar productos endógenos, proteínas…, que obtendremos con
técnicas de extracción, cultivo, biotecnología (ADNr)… y que son útiles para
autotransplante y terapia génica.
 Por último podemos encontrar nuevos fármacos por serendipia (casualidad).
También es importante el término de rentabilidad química o de síntesis promedio: para que una
molécula salga al mercado, ha habido que probar aproximadamente diez mil moléculas, que no
llegarán a las farmacias.

ENSAYOS PRECLÍNICOS (in vitro, órgano aislado, in animal):

Los ensayos preclínicos son el primer cribado en el que se pierden muchas de estas moléculas. En
ellos se hace:
 Un screening farmacológico.
 Se valora la actividad: DE50, DminE y actividad comparada.
 Se evalúa la toxicidad: aguda y crónica; general (DL50, Dmáx tolerada); la teratogenia,
mutagénesis y carcinogénisis; y la toxicidad por aparatos.
 También se estudia la farmacocinética.
 Y la galénica (se encarga de la transformación de drogas y principios activos en
medicamentos de fácil administración y que proporcionen una adecuada respuesta
terapéutica) es decir, valorar si es mejor fabricarlo en comprimido, en cápsula…)

Tardamos 18 meses (1-3 años) en hacer estos ensayos. Solo 30 de las moléculas que teníamos al
principio se llegarán a probar en animales de laboratorio, y de esas, sólo 7 pasarán a EECC
(ensayos clínicos) y se probarán en humanos.
ENSAYOS CLÍNICOS:
Constan de 3 fases antes de la comercialización y otra después de la comercialización.

ENSAYOS CLÍNICOS FASE I: de seguridad

Los objetivos son: comprobar los efectos y estudiar el mecanismo de acción, la seguridad y
toxicidad a corto plazo (en dosis crecientes), hacer un estudio farmacocinético y valorar las
interacciones.
Se realiza en sujetos sanos (n=25-50), generalmente estudiantes de ciencias sanitarias, algún
adulto… y son los únicos ensayos que se pagan. No obstante, hay fármacos que ya de por sí
sabemos que son tóxicos (como los citostáticos) y en ese caso se aplican directamente en
enfermos, en estos sujetos enfermos el beneficio-riesgo compensa.
Se empieza con una concentración de fármaco diez veces menor a la dosis toxica en animales y se
va subiendo para ir valorando los efectos.
Los resultados que se esperan obtener son: si es activo en humanos, los efectos a todos niveles,
las previsibles indicaciones terapéuticas, las curvas dosis-nivel-respuesta-tiempo, la máxima dosis
tolerada, la mínima dosis efectiva y previsibles contraindicaciones e interacciones. Es decir, datos
de cinética, no de eficacia.
Esta fase dura un año y de las 7 moléculas de las que partíamos sólo van a superarla 3.

ENSAYOS CLÍNICOS FASE II: “de eficacia”

Los objetivos de esta fase son: evidenciar la posible eficacia (con variables que miden la eficacia),
valorar la seguridad a medio plazo, establecer la relación dosis respuesta (en enfermos).
En este caso los sujetos son enfermos hospitalizados (n=100-250) pero no todos valen, por
ejemplo, no pueden tener otras patologías o estar embarazadas o ser niños. Los criterios de
inclusión/exclusión son muy estrictos.
Los resultados son: interés de desarrollo como nuevo agente terapéutico, indicaciones,
contraindicaciones, dosificación y pautas, efectos secundarios y RAM frecuentes, precauciones
ejemplo clínico.
Esta fase dura otros dos años, y en ella se pierde otra molécula (nos quedamos con dos moléculas
solamente).

ENSAYOS CLÍNICOS DE FASE III: “de utilidad comparada”.

Los objetivos ahora son: ver la eficacia y la seguridad en condiciones de uso habituales y
determinar su utilidad dentro del campo terapéutico. Además, en paralelo, se hacen estudios
fármaco-económicos.
En este caso los sujetos (n=150-1000) son enfermos hospitalizados y ambulatorios, y de nuevo sin
otras patologías.
Lo que se hace es probar el nuevo potencial fármaco frente al más eficaz del mercado, para ver si
mejora alguna característica.
Se tardan 3 años y perdemos la otra molécula de las dos que nos quedaban (solo nos quedamos
con una molécula).
Después, se tardan 2 años en revisar la información para decidir si el fármaco sale al mercado o
no. El informe tiene entre 30000 y 150000 páginas y el laboratorio se ha gastado 500 millones de
euros sin obtener ningún beneficio. A partir de la comercialización, solo hay diez años de patente
en los que debe rentabilizar y sacar beneficio. A partir de los diez años, cualquier otro puede
fabricar el medicamento. Finalmente consigue la autorización y se comercializa.

Por su puesto el fármaco del mercado tiene garantías, pero no todas, ya que los ensayos han sido
simples (sólo se han tratado pacientes sin otras patologías), estrechos (los pacientes no toman
otros medicamentos a la vez), pocos (se hacen con un número de sujetos reducido) y breves (el
sujeto lo toma poco tiempo).

ENSAYOS CLÍNICOS O ESTUDIOS DE FASE IV: “post-comercialización”

Como hemos visto, los fármacos que salen al mercado lo hacen con mucha presión comercial
pero pocos datos de seguridad: la gente que los va a consumir tiene otras patologías, toma otra
medicación, o son mujeres embarazadas, o niños, o la enfermedad es crónica (en el ensayo se han
probado los efectos pero sólo durante unos pocos meses de administración). Por todo esto los
médicos no suelen usar los fármacos más nuevos.
Los laboratorios solo tienen 10 años para rentabilizar la inversión, antes de que pase a interés
público, y por eso se necesitan los ensayos de post-comercialización.
Los objetivos de estos estudios son la farmacoepidemiología (observacionales): de
farmacovigiliancia, de uso y de utilización; farmacoeconómicos, de interacciones, de calidad de
vida, de farmacogenética (si existe un grupo poblacional para el que es más adecuado…), de
cronofarmacología, para descubrir indicaciones o valorar aspectos que se habían pasado por alto
en las otras fases de los EECC, de uso compasivo y por último de promoción (se hace en los
hospitales. Se le paga un dinero al hospital para que lo vaya usando y acostumbrándose a él).
Los sujetos son la población general en condiciones reales de utilización.

CONCEPTOS:
 Eficacia: grado en el que una intervención produce un resultado beneficioso en unas
condiciones ideales.
 Efectividad: grado en el que una intervención produce un resultado beneficioso en las
condiciones reales.
 Eficiencia: grado en el que una intervención produce un resultado beneficioso en relación
al esfuerzo empleado en término de recursos humanos, materiales y costes.

CURVA DE VENTAS CLÁSICA: LA VIDA DE

UN MEDICAMENTO

Nada más que sale al mercado las ventas

aumentan muchísimo (es nuevo, funciona
mejor que los otros, hay campañas de
promoción, aun no se conocen reacciones
adversas, etc). Es entonces cuando aparecen los efectos adversos y se decae el uso del
medicamento. En ese momento, el laboratorio hace más investigación, con subgrupos de
población, etc, para probar que su medicamento es bueno y se vuelve a vender. Pasado cierto
tiempo el medicamento muerte o se le descubre una nueva indicación y pasa a venderse para
otras cosas.

MEDICAMENTOS AUTORIZADOS:
Tenemos que darnos cuenta de que los medicamentos están investigándose continuamente,
durante toda su vida. De los 13000 medicamentos que tenemos autorizados, en muchos se
introducen nuevas variaciones, otros se vuelven a aprobar, otros se suspenden, a otros se les
descubren efectos adversos, etc.
En el mercado, en España hay alrededor de 14000 medicamentos. Pero el medicamento, el
principio activo y las especialidades farmacéuticas son distintos. Principios activos no hay tantos
como fármacos en el mercado.

El medicamento es toda sustancia y sus asociaciones o combinaciones, destinadas a prevenir,

diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades en humanos y animales, a los fines de
controlar o modificar sus estados fisiológicos o fisiopatológicos.
Los medicamentos están muy regulados, algunas leyes relacionadas son:
 Ley 29/2006 de garantías y uso racional de los medicamentos y PS
 Modificaciones 2010: prescripción dispensación monodosis, precios de referencia,
prescripción podólogos
 Modificaciones 2011: prescripción por principio activo
 Modificaciones 2012: …”económicas”… 2013:…”otros profesionales”
 Ley 10/2013 de 24 de julio de Modificación de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías
y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.
 Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido
de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

Hay que distinguir entre los siguientes conceptos:

• Fármaco, principio activo: sustancia química capaz de interaccionar con los organismos
modificando funciones biológicas, utilizada para tratar, prevenir o diagnosticar una
enfermedad.
• Medicamento: toda sustancia elaborada para su uso medicinal y sus asociaciones o
combinaciones, destinadas a prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades
en humanos y animales, o para controlar o modificar sus estados fisiológicos o
fisiopatológicos.
• Especialidad farmacéutica: medicamento de composición e información definidas, forma
farmacéutica y dosificación determinada, acondicionado para su dispensación (envasado).

Solo serán medicamentos los que se enumeran a continuación:

• Los de uso humano y uso veterinario elaborados industrialmente o en cuya fabricación
intervenga un proceso industrial
• Las fórmulas magistrales: si necesitan una prescripción facultativa. Están destinados a
un paciente concreto. Preparado y dispensado por un farmacéutico y ofrece información
 para el paciente. Prohibida publicidad, no nombre comercial.
• Los preparados oficinales: no necesitan una prescripción facultativa. Están descritos en
el Formulario Nacional. Preparado dispensado por un farmacéutico y ofrecen
información para el paciente. Prohibida publicidad, no nombre comercial.
• Los medicamentos especiales previstos en la ley: no se ajustan perfectamente a la ley
del medicamento en cuanto a la investigación. Algunos de estos medicamentos
especiales son vacunas y demás medicamentos biológicos, medicamentos de origen
humano, medicamentos de terapia avanzada (génica y celular somática), radiofármacos,
medicamentos de plantas medicinales, medicamentos homeopáticos, medicamentos
psicoactivos con potencial adictivo, gases medicinales.
• Los autorizados para su empleo en ensayos clínicos o en investigación en animales

Un producto sanitario es (excluyendo productos de higiene personal y cosméticos) cualquier

instrumento, dispositivo, equipo, material u otro artículo, utilizado solo o en combinación,
incluidos los programas informáticos que intervengan en su buen funcionamiento, destinado por
el fabricante a ser utilizado en seres humanos con fines de:
• Diagnóstico, prevención, control, tratamiento o alivio de una enfermedad.
• Diagnóstico, control, tratamiento, alivio o compensación de una lesión o de una
deficiencia.
• Investigación, sustitución o modificación de la anatomía o de un proceso fisiológico.
• Regulación de la concepción.

GARANTÍAS EXIGIBLES PARA LA AUTORIZACIÓN Y MODIFICIACIONES.

Para recetar un medicamento, el médico tiene que calcular el coeficiente beneficio/riesgo y
también tener en cuenta el coste (estos datos los proporcionan los ensayos clínicos). Por ejemplo,
para un dolor de cabeza tenemos fármacos muy efectivos, pero que tienen efectos secundarios:
dependiendo de si el dolor es muy fuerte o no será recomendable usarlos o no.
Se debe tener en cuenta:
• Calidad: composición cuantitativa y cualitativa. Alternativamente, procedimientos de
preparación reproducibles. El Ministerio de Sanidad y Consumo establece y actualiza los
controles exigibles hasta la comercialización. La Real Farmacopea Española y Europea se
encarga de la calidad de principios activos y excipientes. También hay controles durante
la vida del medicamento (AEMPS y CCAA).
• Identificación: En cuanto al principio activo, la DOE (Denominación Oficial Española, AEM)
es similar a DCI (Denominación Común Internacional, OMS). Adicionalmente, lenguas
oficiales. En cuanto al medicamento, tiene un nombre de fantasía (no similar a DOE ni
DCI, ni inducir a error sobre sus propiedades). Denominación común+laboratorio. En la
caja de los medicamento genéricos se indica el principio activo, EFG (especialidad
farmacéutica genérica) y a veces el nombre del laboratorio.
• Información: ficha técnica (profesionales sanitarios); prospecto (pacientes) el cual debe
ser legible, claro y comprensible, para invidentes se necesita previa solicitud; etiquetado
(para invidentes también); envasado y precintado para la conservación, la prevención de
accidentes y la protección del medio ambiente (SIGRE).
 • Seguridad: pre- y post-comercialización.
• Eficacia: indicaciones precisas.

EXPERIMENTACIÓN EN HUMANOS
PRINCIPIO ÉTICOS
Hay unos principios éticos que rigen los ensayos clínicos. Antiguamente se probaban en pacientes
vulnerables (enfermos del psiquiátrico, vagabundos…), se hacía autoexperimentación y se
aplicaba un modelo paternalista (el médico le decía al paciente lo que tenía que hacer, como su si
fuera su padre). A partir de la Segunda Guerra Mundial comenzaron a asentarse los principios
éticos que han ido mejorando y controlado la experimentación: Código Nuremberg (1947),
Declaración de Helsinki (1964), Informe Belmont (1978), Convenio de Oviedo, Ley de protección
de datos.
METODOLOGÍA CIENTÍFICA.
También se ha ido perfeccionando la metodología científica. Antiguamente se trabajaba con
experiencias puntuales, que poco a poco se han ido mejorando: James Lind (1747); se introducen
los controles con Franklin (1785), Jenner (1798) y Haygarth (1801); se establece la homogeneidad
de grupos y se introducen las teorías estadísticas (siglo XIX); la significación estadística (Gosset,
1908); el concepto de ciego simple (Amberson, 1931); el de placebo (Diehl, 1938); el de doble
ciego (Gold, 1950); y por último el ensayo clínico controlado y aleatorizado (Bradford Hill, 1952).

AUTORIZACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS

 Agencia Española de Medicamentos y PS (Registro)
 Agencia Europea de Medicamentos
 Se incorporan al Registro “de oficio” las autorizaciones de la CE
En un principio, al existir la Unión Europea, con que un país lo apruebe, el resto de países de la
unión podrían comercializarlo. No obstante, cada país quiere que se hagan en él sus ensayos
clínicos; controlar los medicamentos que se venden, etc, ya que eso da dinero.
Por ejemplo el nolotil, tan usado en España, no se receta en el resto de Europa (solo aquí y en
otros países con los que “nos llevamos bien”, como Argentina). Los países que no quieren
comercializarlo defienden que presenta ciertos riesgos, los que sí, que no son demasiados, en
definitiva, hay muchos intereses detrás de esto, muchos de ellos económicos.
Si se introduce alguna modificación en un fármaco autorizado: en la dosis dosis, forma
farmacéutica, vía de administración, presentación, etc, deben autorizarse dentro de la misma
autorización global de comercialización. Esto no modifica el periodo de exclusividad de datos.
Validez (de la autorización?):
 5 años, reevaluación (indefinido o renovación)
• Modificación o suspensión (AEM en cualquier momento)
 3 años límite de comercialización
CLASIFICACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS:
 Medicamento sujeto a prescripción médica:
o Renovable o no.
o Especial.
o Restringida.
 Medicamento no sujeto a prescripción médica:
o (Autocuidado de la salud).

PATENTE:
 10 años tras la autorización inicial
o + 1 (si en los 8 primeros se autoriza nueva indicación)
o Modificaciones galénicas no prorrogan exclusividad
 “excepción Bolar”: 2 años antes se pueden realizar estudios que conduzcan a un
genérico
La patente dura 10 años tras la autorización de comercialización inicial. Ya no depende de
cuándo se sintetizó ni nada de eso, ni de cuándo se patentó como producto químico (hay
patentes de producto químico y otras de medicamento). Los laboratorios patentan como
químico todos los productos que investigan (aunque no consigan llegar al ensayo clínico)
porque igual valen para síntesis de materiales, insecticidas, armas…
Si en los 8 primero años se encuentra una nueva aplicación, se puede conseguir 1 año más de
patente, aunque lo normal es que duren diez años.
Tras ese tiempo se pierde la patente, y ya se puede comercializar el genérico.
Aún con todo, los laboratorios de genéricos pueden ir haciendo ensayos dos años antes de que
venza la patente, para que, justo el día que se le termine, el genérico aparezca en el mercado.

MEDICAMENTO GENÉTICO (EFG)

Medicamento genérico: aparece cuando expira la exclusividad de datos/patente (10 años). El
medicamento genético tiene la misma composición cuantitativa y cualitativa (mismo principio
activo) y la misma forma farmacéutica (cápsulas…), aunque los excipientes pueden variar.
La clave de su éxito está en que sólo tiene que demostrar bioequivalencia con el medicamento
de referencia demostrada. Es decir, no hay que hacer todos los ensayos clínicos, sólo hay que
demostrar que el genérico se comporta igual que el otro, o lo que es lo mismo, medir su
farmacocinética, que se comporta igual que el otro en el organismo. Esto es mucho más barato.
El genérico es más barato que el de marca. Con el mismo precio se suele preferir el de marca
porque al tener la patente y llevar más tiempo en el mercado esta mas testado. Los médicos
piensan esto. Sin embargo, la población prefiere los genéricos.
El nombre de fantasía se lo da quien lo ha creado. Los medicamentos que se ceden licencias o
copias o se venden a otros países pueden tener un nombre distinto. Estos no han pasado los
ensayos de bioequivalencia.
ENSAYO DE BIOEQUIVALENCIA:
Demostrar que es bioequivalente implica que tiene la misma seguridad y eficacia, ¿cómo se
prueba?
Se parece a un ensayo clínico de fase 1: se coge un grupo de voluntarios sanos y pagados
(n=12-24-36). A la mitad se les da una dosis única del medicamento patentado y se saca sangre
cada x tiempo para hacer un estudio y determinar los niveles plasmáticos del fármaco en
sangre.
Se hace lo mismo con la otra mitad, pero con el genérico.
Se espera que pasen 10 o 15 vidas medias del
medicamento (para asegurarnos de que no queda
nada de medicamento en el organismo) y se
intercambia los medicamentos, es decir, se hace lo
mismo pero al primer grupo se le da el genérico y al
segundo el patentado. Esto se conoce como diseño
cruzado 2x2.
Se hace la curva y se mide el área bajo la curva AUC,
la concentración máxima (Cmáx) y el tiempo al que
se alcanza (Tmáx). Si coinciden el 90% se considera
bioequivalente. Este parámetro es el IC90%.

BARÓMETRO SANITARIO (CIS). PERCEPCIÓN SOCIAL

• 69,9% población dice saber qué es un genérico
• 76´7% acepta la prescripción de un genérico
o 10´7% trataría que le recetara un “original” El médico se fía mucho menos del
genético que el paciente. Las reticencias se basan en:
 No se sabe si tienen menos principio activo
 Menor eficacia
 Más RAMs
 Muchos medicamentos = cambios intratratamiento (los pacientes,
especialmente la gente mayor, se lía si les cambian el color de la pastilla, o
la forma...)
 El médico no tiene autonomía en la prescripción. El médico está obligado a
prescribir el principio activo, y no el medicamento (la marca). Que te den
un medicamento u otro depende de la farmacia.
 Se pierde la formación continuada. Como ya no depende del médico ya no
le invitan a congresos, etc, y no está tan informado.
 Investigación
 Costumbre del paciente, efecto placebo
Puede ser que haya diferencias, como defienden los médicos, porque los ensayos se hacen en
rangos únicos, con un número de pacientes bajo, voluntarios sanos, y el diseño es homogéneo
(los fármacos heterogéneos).
Después de varias dosis, se alcanza el equilibrio del medicamento en plasma. Pequeñas
diferencias en la absorción de una dosis única pueden terminar con el genérico fuera del rango
terapéutico cuando se alcanza el equilibrio (porque se van acumulando las diferencias). Esto es
especialmente peligroso en fármacos de rango terapéutico estrecho.

IDENTIFICACIÓN DE MEDICAMENTOS

 Nombre de fantasía (marca)

Innovadores, licencias, copias
 Principio activo + laboratorio

 Principio activo (+ laboratorio) + EFG Genéricos

EQUIVALENTE TERAPÉUTICO
No es lo mismo que un genérico. Es un fármaco diferente en su estructura química original,
pero del que se espera un efecto terapéutico y un perfil de efectos adversos similares cuando
se administra a un paciente a dosis equivalentes (equivalentes. No tienen por qué funcionar a
la misma dosis).
Deriva de la evidencia científica disponible.
Es una herramienta muy útil en gestión del uso del medicamento y en protocolos. Se usa
mucho en el hospital, porque así compran menos tipos de fármacos.

FÁRMACO BIOSIMILAR
Es como un “genérico” pero para fármacos biotecnológicos como en proteínas, enzimas,
hormonas, etc. Son proteínas con la misma secuencia, pero podrían tener distinto patrón de
glicosidación, estructura terciaria, etc y por lo tanto distintos comportamiento terapéutico e
inmunogenicidad.
Se obtienen a partir de procesos de fabricación distintos.
En definitiva, los biosimilares no son exactamente iguales a los innovadores que han utilizado
como medicamento de referencia y por ello van acompañados de controversia.
Es importante tener en mente que NUNCA va a haber fármacos biotecnológicos genéricos, van
a ser biosimilares. El fármaco biosimilar es el fármaco genérico de los fármacos biotecnológicos
o sustancias proteínas endógenas.

MEDICAMENTO DE USO COMPASIVO

Se define en el Real Decreto sobre ensayos clínicos como: la utilización en pacientes aislados y
al margen de un ensayo de productos en fase de investigación clínica. decir, un paciente puede
beneficiarse de un medicamento que aun esta en ensayo clínico porque ya no tiene otras
opciones.
O también como: la utilización de especialidades farmacéuticas para indicaciones de uso
distintas a las autorizadas.
Consiste en usar un medicamento en fase clínica en un paciente al que no le funcionan los
disponibles, y se está muriendo…etc. Se aplica cuando el médico, bajo su responsabilidad,
considera indispensable su administración. No obstante, hay una serie de requisitos a cumplir:
  Consentimiento informado por escrito del paciente o representante legal
 Elaboración de un informe médico que lo justifique
 Conformidad del Director del Centro
 Autorización final de la AEMPS
 El médico debe informar de los resultados y RAMs
Por ejemplo, ahora se dice que la aspirina ayuda a prevenir el cáncer de colon, pero cuidado, si
te lo tomas para ese uso sin estar aprobado y surge una reacción adversa, el problema es tuyo.

MEDICAMENTO HÚERFANO
Son los destinados a tratar enfermedades raras, de baja prevalencia-incidencia (<5
casos/10000 habitantes/año) o graves, sin tratamiento existente o que la nueva alternativa
represente una mejora sustancial con respecto a los medios terapéuticos existentes.
Es difícil que las compañías farmacéuticas dediquen recursos para investigar y desarrollarlos,
porque es difícil recuperar la inversión. Por eso se llaman medicamentos huérfanos, porque la
industria farmacéutica no los quiere “apadrinar”.
Las administraciones introducen medidas reguladoras para su promoción: incentivos,
exenciones y ayudas científicas (reglamento CE 141/2000).
Ej: Celecoxib en poliposis adenomatosa familiar, Miglusat en la E. de Gaucher…

TIPOS DE MEDICAMENTOS:
• Medicamentos que precisan receta médica:
o Financiados por los Servicios de Salud: hay algunos que no son financiados y que
precisan receta “teóricamente”.
o Prohibición de publicidad
• Medicamentos que no precisan receta médica (OTC):
o Susceptibles de ser financiados si prescripción médica. Prohibición de
publicidad.
o Medicamentos publicitarios (MPub): deben ser eficaces sobre síntomas que
motivan su empleo (síntomas autolimitados), fiables (respuesta consistente y
rápida), seguros, amplio margen terapéutico, empleo fácil y cómodo y prospecto
con situaciones de alarma para consulta médica.
En España, aproximadamente el 25% del gasto sanitario es en medicamentos, el 16,8% de la
población (mayores de 65 años) consumen el 82% de los medicamentos y hay una tendencia al
envejecimiento de la población. El 14% de la poblacionmundial consume el 80% de los
medicamentos.

ECONOMÍA DEL MEDICAMENTO

Los medicamentos más caros no son los mejores. En el mercado particular, el que prescribe no
consume ni paga, el que consume no elige ni paga y el que paga ni elige ni consume.
 Los medicamentos los pagan el ministerio (principalmente, y los pacientes en mucha menor
medida). El médico que es el que prescribe. El paciente es el que lo consume.

A más precio, promoción más agresiva. Se superpone formación, información, promoción y

publicidad.

MEDICALIZACIÓN: MEDICAMENTALIZACIÓN

Estado en el que se usan medicamentos sin evidencia de eficacia y se tratan con ellos problemas
que mejorarían sin tratamiento farmacológico. Invención de nuevas patologías emergentes.
Las causas pueden ser intereses económicos o el medicamento con objeto de consumo
(fármaco: remedio vs instrumento).

MEDICAMENTOS DEL CONFORT O BIENESTAR

Estrategias:
• Pre-diabetes, pre-hipertensión arterial, pre-osteoporosis. Salud es más que “no
enfermedad” (OMS).
• Timidez, trastorno por déficit de atención, depresión/duelo (DSM-4: trastorno,
desorden)
• Síndrome fátiga crónica, fibromialgia
• Alopecia, envejecimiento estético, disfunción estéril.

Se habla del uso razonado del medicamento, al Estado le gusta racionar el medicamento. Al
final, el que tiene la responsabilidad en un caso concreto es el médico.

PROCESO DE PRESCRIPCION RAZONADA

En el proceso de prescripción razonada, se tiene en cuenta el contexto de cada paciente

concreto:
 Edad, género, peso, genética, peculiaridades socioculturales, otras patologías, tec
 Experiencia previa de tratamiento
 “Socio” del tratamiento: tratamiento informado.
A los criterios científicos de eficacia y seguridad hay que añadirle criterios económicos. Pero
también hay criterios éticos, legales, políticos, factores sociales. Se deben tener en cuenta la
oportunidad, acceso y comodidad; y se debe informar al paciente.
Se debe evitar la prescripción vulnerable e irracional provocada por el mimetismo con los colegas,
hábitos de prescripción, información visitadores médicos, protocolos o pseudoprotocolos, presión
de los pacientes y presión de la Administración Sanitaria.

CARACTERÍSTICAS DE LOS MEDICAMENTOS PUBLICITARIOS

Los medicamentos publicitarios deben ser eficaces sobre los síntomas que motivan su empleo
(síntomas autolimitados), fiables (respuesta consistente y rápida), seguros, amplio margen
terapéutico, empleo fácil y cómodo y deben tener un prospecto con situaciones de alarma para
consulta médica.

AUTOMEDICACIÓN
Con los medicamentos publicitarios u OTC, apareció el término automedicación como algo
peyorativo. La automedicación consiste en el consumo de medicamentos, hierbas y remedios
caseros por propia iniciativa o por consejo de otra persona, sin consultar al médico.
Este término evoluciono a automedicación responsable, que es la voluntad y capacidad de las
personas-pacientes para participar de manera inteligente y autónoma (informada) en las
decisiones y en la gestión de las actividades preventivas, diagnosticas y terapéuticas que les
atañen. Como labor complementaria a los médicos.
Actualmente, se usa el término autocuidado de la salud (ANEFP) para disfrutar de la buena calidad
de vida, para adquirir hábitos de vida saludable y para prevenir enfermedades.

Los beneficios de la automedicación son:

 Desahogo del sistema sanitario en términos temporales y de recursos:
o Tratamiento de síntomas leves-moderados
o Prevención de enfermedades
o Política reducción gasto farmacéutico
 Autoafirmación en la autonomía del paciente

Los síntomas menores los experimental alrededor del 50% de la población y son procesos
dolorosos (cefaleas, lumbalgias, dismenorrea, odontalgia), respiratorios (IVRA, tos) y digestivos
(flatulencias, pirosis, diarrea, estreñimiento).
Es importante siempre la anamesis farmacológica.

Riesgos de la automedicación:
Porcentualmente la automedicación se realiza sobre todo con medicamentos no publicitarios
pero la reutilización de recetas, la utilización de prescriptores no personales, la adquisición directa
en farmacia y los cauces de venta alternativos contribuyen a la toxicidad, la ineficacia, la
dependencia y las resistencias bacterianas entre otros factores.

La automedicación también supone:

 Riesgo de RAMs en interacciones de gravedad variable.

 Retraso en diagnostico de la enfermedad
 Retraso en tratamiento etiológico vs sintomático
 Empleo en situaciones en que no están indicados
 Aparición de patologías por administración crónica.

Debe haber una colaboración médico-paciente:

PLACEBO
El placebo es cualquier procedimiento terapéutico (o componente de éste) que objetivamente
no tiene acción específica para el proceso patológico en tratamiento.

Es un concepto que se usa tanto en la asistencia clínica (limitaciones terapéuticas,

diagnósticas…generan frustración y sentimiento de desasistencia) como en la investigación
clínica de medicamentos (evaluar objetivamente efectos de los medicamentos).

El placebo puede ser:

 Puro o inactivo: sustancias inertes (lactosa, almidón…)

 Impuro o activo: sustancia con cierta actividad farmacológica irrelevante para la
condición tratada (vitaminas, minerales…cualquier medicamento)

Hay distintos tipos de pacientes según como respondan al placebo:

 Respondedores, reactores, sensibles:

o Positivos: no significa que la patología psicosomática, simulador o histérico.
Placebo como “arma terapéutica”, NUNCA diagnóstica.
o Negativos
 No respondedores, no reactores, insensible

El placebo genera un efecto psicológico, fisiológico, psicofisiológico independiente de los efectos

de la intervención.

 Efecto placebo: mejoría síntomas de enfermedades

 Efecto nocebo: efectos indeseables, RAMs.

EFECTO PLACEBO

Se observa en todos los ámbitos de las intervenciones terapéuticas: consciente o inconsciente,

prescripción médica habitual, uso terapéutico de instrumentos o técnicas, cirugía, investigación
clínica.

La eficacia global de una intervención médica depende de:

 Efecto neto (farmacodinámico)

 Efecto placebo percibido: curos natural de la enfermedad o síntoma, fenómeno de
regresión a la media, efectos temporales desconocidos, intervenciones paralelas no
identificadas, efecto placebo real.

El efecto placebo real depende de varios factores:

 Relacionados con el paciente y su enfermedad: personalidad, estrés, ansiedad,

confianza en el médico, expectativas, creencias, experiencias terapéuticas previas, tipo
de síntoma o enfermedad (gravedad e intensidad, curso natural).
 Relacionados con el médico, “personalidad placebo”: personalidad, prestigio,
autoridad, atención prestada, tiempo dedicado a la consulta, capacidad para convencer
y tranquilizar, actitud positiva frente a enfermedad e intervención terapéutica.
 Relacionados con la propia intervención: color o tamaño de la pastilla (el color de las
pastillas cambia según las culturas: en occidental el analgésico de color rojo funciona
bien, en África quita el dolor las pastillas blancas), vía de administración manipulación,
cirugía, sabor, coste, pauta posológica (curan mas tres pastillas al día que una que dure
para todo el día), nombre comercial, posible novedad, receta oficial, efectos
indeseables.

Mecanismo efecto placebo:

El aprendizaje se basa en las experiencias terapéuticas previas:

 Contexto terapéutico (condicionamiento clásico pavloviano)

 Condicionamiento operante (tratamientos eficaces previos)

Hay expectativa-sugestión con el “médico placebo” y las características de la intervención.

Se producen cambios funcionales biológicos (¿marcadores?):

 Endorfinas: analgesia con placebo se antagoniza con naloxona, un opiáceo.

 Dopamina: Parkinson y aumento de concentración en estriado tras placebo (PET). En el
Parkinson, la dopamina de los núcleos de las neuronas regula los movimientos, y cuando
se alteran estos niveles de dopamina empiezan a fallar los movimientos. Después del
placebo, se ve que aumenta la liberación de dopamina.
 Tensión arterial, glucemia, colesterolemia, ECG

Características farmacológicas del placebo:

El placebo tiene un curso similar a la administración de un fármaco activo (curso temporal, inicio
efecto, efecto máximo, disminución progresiva) y su efecto depende de la vía de administración
y de la dosis-respuesta.
El efecto placebo en la analgesia no dura toda la vida sino que cada administración funciona
menos que la anterior. Por otra parte, es más activo en síntomas leves y con componente
psicosomático.

El efecto nocebo (RAM):

 Curso de enfermedad, agravamiento.

 Aparición de nuevos síntomas o intervenciones terapéuticas paralelas.
 Mayoría son leves: cefalea, nauseas, vómitos, diarrea, sequedad de boca, ansiedad,
irritabilidad, somnolencia, anorexia, malestar abdominal o dolor epigástrico, cansancio,
mareos o palpitaciones.
 Atención a excipientes.

ENSAYO CLÍNICO

Se define como:
Evaluación experimental de una sustancia o medicamento, a través de su aplicación a
seres humanos, que tiene por objetivo la evaluación de:
 Su comportamiento farmacocinético.
 Sus efectos farmacodinámicos.
 Su eficacia para una indicación.
 Su perfil de RAM y seguridad.

La regulación de los ensayos clínicos aparece recogida en el BOE y en la ley 29/2006 de

garantías y uso racional del medicamento.
Allí hay información sobre los ensayos clínicos, los profesionales que pueden extender recetas,
etc.
También hay una legislación específica para los ensayos clínicos.
MARCO LEGAL:
• Ley 29/2006 de garantías y uso racional del medicamento.
• Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero.
• Aragón: Orden de 5 de diciembre de 1995.
Decreto 26/2003 de 14 de febrero (CEICA).

TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS

Si lees el protocolo de un ensayo clínico te das cuenta que son muchos los parámetros a definir:
 Según sus objetivos:
o Fases I, II, III, IV, bioequivalencia.
 Según el número de centros participantes
o Unicéntrico
o Multicéntrico
 Según su metodología
o Controlado (aleatorizado o no)
o Con grupos paralelos
o Con grupos cruzados
 o Secuencial
o No controlado
 Según su grado de enmascaramiento:
o Abierto o no ciego
o Simple ciego
o Doble ciego
o Evaluación ciega por terceros
 Ensayo clínico piloto
 Con o sin beneficio terapéutico particular: cuando no tienen beneficio particular, se les
paga.
 Estudio observacional: no se interviene en el grrupo sino que se ve que es lo que se va
hacienda.

SUJETOS DE ENSAYO.
-Consentimiento informado.
-Confidencialidad.
-Compensación económica.
-Limitaciones particulares.

Hay varios tipos de sujetos que pueden participar en un ensayo clínico, pero los riesgos a los
que pueden exponerse son distintos tal y como vemos en la tabla:

En cualquiera de los casos el ensayo podrá realizarse si no hay demasiado riesgo (aunque hay
varios tipos de riesgo a los que podemos exponernos: permisible, mínimo previsible…)
Las personas que pueden participar suelen ser individuos sanos (y que por lo tanto no van a
obtener ningún beneficio terapéutico particular por lo que recibirán compensación económica)
o enfermos (a veces también se les paga).
También puede darse el caso de que participen menores y gente con autonomía disminuida
(enfermos psiquiátricos) – los estudios de este tipo son muy pocos y sólo para patologías
propias. Igual sucede con mujeres embarazadas o lactantes, que sólo podrán participar si no
hay riesgo previsible y la patología es propia de ellas.
En cualquier caso hay que firmar un consentimiento informado (siempre por escrito, salvo que
sea un fármaco de urgencia), y el sujeto siempre va a poder abandonar el ensayo en cualquier
momento. También puede darse el caso de que haya una compensación económica; en un
principio será solo para la gente sana, para aquellas personas que no sacan un beneficio
personal con el fármaco. Aún con todo, está estipulado que la compensación no puede ser tan
alta como para que todo el mundo se quiera apuntar por dinero. A los enfermos no se les
compensa, pero se les paga el transporte, si tiene que ir más días a consulta…

CONSENTIMIENTO INFORMADO
Tiene que ser informado, comprendido, voluntario, revocable y competente.
Tiene las siguientes características:
 Hoja de información para el participante (lenguaje comprensible):
1. Objetivo
2. Metodología empleada
3. Tratamientos que pueden serle administrados (placebo, si procede)
4. Beneficios y riesgos derivados del ensayo
5. Posibles acontecimientos adversos
6. Tratamientos alternativos disponibles
7. Carácter voluntario y posibilidad de retirada
8. Confidencialidad
9. Modo de compensación económica y tratamiento en caso de daño o lesión
10. Investigador responsable y modo de contactar con él
 Preferiblemente por escrito “firmado” (oral ante testigos)
 Menores e incapaces
 Situaciones de urgencia (con interés particular)
También es muy importante el seguro de los sujetos de ensayo, que como características
tiene:
 Obligatorio
 Contratado por el promoter (es decir, por el laboratorio)
 Responsabilidad civil:
o Promotor
o Equipo investigación
o Titular del Hospital o Centro
 Responsabilidad solidaria (aún sin mediar culpa):
o Promotor
o Investigador principal
o Titular del Hospital o Centro
 Autorización admva. e informe de CEIC no eximen de responsabilidad
 Objeto de resarcimiento
 Inversión de la carga de la prueba: es voluntario en un ensayo y le han dado un fármaco
que han probado en él y no le ha pasado nada. Si a los meses tiene un accidente, y
denuncia al laboratorio de que es el culpable, el laboratorio (hasta después de un año de
haber terminado el ensayo clínico) es culpable y tiene que demostrar que no lo es. Hay
presunción de culpabilidad, el laboratorio es culpable de los que le pase al paciente
hasta que se demuestre lo contrario durante un año después de terminar el ensayo.
 Importe mínimo garantizado:
 o 250.000 € /sujeto
o 25.000 € /sujeto/año
 Importe máximo garantizado 2.500.000 € / EECC / año

Lo más importante es el objeto de resarcimiento y la inversión de la carga de prueba. Durante

el primer año tras haber estado realizando un ensayo clínico, todo lo que te pase es
responsabilidad del laboratorio (o el responsable en cuestión); así por ejemplo, si alguien ha
estado probando un fármaco en un ensayo y le atropella un coche, y demanda, el responsable
es el laboratorio y tiene que demostrar que no se ha producido por su culpa. Dicho de otro
modo, durante el primer año es al laboratorio a quién le corresponde demostrar si el perjuicio
está relacionado o no. Pasado ese tiempo es el voluntario el que tiene que demostrar que el
daño ha sido causado por el ensayo (por ejemplo si le diagnostican un cáncer, es el paciente el
que tiene que demostrar que le ha salido a causa de la pruebas).

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS (vs RAM)

Se considera un acontecimiento adverso (AA) a toda experiencia no deseable que le ocurra a
un sujeto durante un ensayo clínico, se considere, o no, relacionada con el medicamento en
investigación.
Hay:
 AA graves: que además producen:
 Hospitalización o prolongación de la misma
 Incapacidad permanente
 Amenaza para la vida
 Procesos malignos
 Anomalías congénitas
 Muerte
 AA inesperado: no descrito (en naturaleza, gravedad o frecuencia) en el manual del
investigador.
Es importante la comunicación de los mismos (atención multicéntricos): 15 días a CFV y a
AEM. También hay acontecimientos ligados a la prescripción (fase IV).

ASPECTOS ECONÓMICOS
 Contrato:
o Compensación a sujetos:
 Sin beneficio particular directo (proporcional a participación):
 “podrán recibir del promotor una compensación económica
pactada por las molestias sufridas, pero en ningún caso su
cuantía podrá ser tan elevada como para inducir a un sujeto a
participar por motivos distintos del interés por el avance
científico.
 Gastos “extras” y pérdidas de productividad en pacientes, menores e
incapaces.
o equipo de investigación
 o Hospital / CEIC / Administración
o Costes directos
o Costes indirectos

A un hospital le interesa que se hagan ensayos clínicos en su centro, pero hay unos indicativos
de calidad para estos EECC.
Por ejemplo, es importante que tenga ensayos clínicos en fases precoces. El hospital gana
reconocimiento y prestigio si tiene ensayos en fase 1, 2 o tres. Los de fase 4 no dan tanto
prestigio porque son de promoción (los fáciles).

ARCHIVO
 Documentación: responsabilidad del promotor mientras medicamento en mercado
 Historias clínicas: procedimiento normal del Hospital
 Códigos identificación: investig. ppal. 15 años tras ensayo
 Confidencialidad

PUBLICACIÓN DE RESULTADOS
 Indicación de fuentes de financiación
 Indicación del CEIC
 Antes en publicaciones científicas que en otros medios
 Prohibida la publicidad del “medicamento en investigación”
A la hora de publicar resultados, siempre hay que publicar la fuente de financiación, el comité
que lo ha aprobado, etc, pero no se puede hacer publicidad del medicamento. Es decir, no se
puede crear expectación para que la sociedad, medios de comunición, etc, presionen a la
legislación para acelerar los ensayos aún a coste de pasar por alto algunos aspectos de calidad.
Pese a ello hay muchas formas de evitar esta restricción.
SESGO
No obstante hay muchos sesgos. Ahora se deben publicar todos los resultados aunque no sean
favorables. No obstante, el laboratorio puede publicar los resultados buenos en un sitio y los
malos en otros, puede retrasar los resultados
Actualmente es obligatorio publicar TODOS los resultados, pero hay sesgos (solo leer):
 Sesgo de publicación: la publicación o no publicación de los hallazgos de la
investigación depende de la naturaleza y la dirección a la que apuntan los resultados.
 Sesgo de lapso de tiempo: la rapidez o el retraso con el que se publican los hallazgos
también dependerá de la naturaleza y dirección a la que apuntan los resultados.
 Sesgo de publicación múltiple (o duplicada): la publicación múltiple o singular de los
hallazgos depende de la naturaleza y dirección de los resultados.
 Sesgo de localización: la publicación de los resultados en revistas de con diferente
accesibilidad o impacto dependerá de la naturaleza y dirección de los resultados.
 Sesgo en la citación: Que se citen o no los hallazgos también dependerá de la
naturaleza y dirección de los resultados.
 Sesgo de lenguaje: la publicación de los hallazgos obtenidos durante la investigación
 en un lenguaje en particular puede depender de la naturaleza y dirección de los
resultados.
 Sesgo en los resultados compartidos: que se informe de unos resultados y no de otros
puede depender de la naturaleza y dirección de los mismos.

En resumen: Hay que publicar tanto los resultados buenos como los malos, pero es frecuente
intentar “esconder” los malos: publicarlos en revistas de poco impacto, en español en vez de
en inglés…Todo esto provoca un importante sesgo.
Como ejemplo está el celecoxib. Es un fármaco que surgió como surgió como alternativa a los
AINEs. Querían sacar un AINE menos gastrolesivo. Los resultados los compararon con
ibuprofeno y diclotenaco. Publicaron solo hasta 180 días pero no publicaron que cuando pasan
más días empiezan a tener los mismos efectos que los AINEs.

INTERVENCIÓN ADMINISTRATIVA

Los ensayos clínicos se hacen con un promotor y un monitor. Este último es una persona que
monitoriza todo el trabajo. Teóricamente tiene que ser independiente del promotor, y lo tiene
que asignar la comunidad autónoma. No obstante, no lo suele hacer (es mucho trabajo y
dinero) y al final lo pone el promotor.
 Autorización administrativa: calificación de “medicamentos en investigación”,
medicamento ya registrado, primer ensayo o sucesivos.
 Modificaciones en los protocolos
 Suspensión de un ensayo clínico
 Autorización de centros para realización de ensayos: con o sin interés terapéuticos
para los sujetos.

COMITÉ ÉTICO DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA (CEIC)

Está acreditado por comunidades autónomas. Antes había uno para cada hospital, ahora hay
uno para todo Aragón (está en el CIBA).
Las funciones del CEIC son de evaluación, seguimiento e información.
Tiene que tener más de nueve miembros:

Parte del comité será personal sanitario: médicos, al menos uno de los cuales un farmacólogo
clínico, un farmacéutico del hospital, un personal de enfermería y al menos alguien
independiente del centro realizador, y también personal no sanitario: uno licenciado en
derecho y otros que suelen ser de asociaciones de consumidores, etc.
 Tema 5: Toxicología
1. Respuesta del organismo a tóxicos

Cuando se administra un fármaco al paciente se pueden tener varios efectos: nulo, beneficioso o no deseable,
dentro del cual puede derivar en una reacción adversa o una intoxicación.

La respuesta ante una determinada concentración de tóxico es parecida a la producida ante una determinada dosis
de fármaco, solo que ahora el efecto es tóxico. El tóxico sufre procesos de absorción, distribución, metabolismo y
eliminación (toxicocinética) y los receptores a través de los cuales va actuar van a ser los mismos que los vistos para
los fármacos.

Los tóxicos pueden absorberse (accidentalmente o no) por vía digestiva (vía oral, pensar en sobredosis de fármacos,
setas tóxicas, etc), respiratoria (gases tóxicos), cutánea (insecticidas, plaguicidas), y otras: intravenosa (veneno de
serpiente, muy difícil de tratar), intramuscular subcutánea, endonasal, rectal…

Una vez se ha producido la absorción del tóxico en función de la

vía de administración, el toxico se distribuye a través de la
sangre unido a determinadas sustancias para ir a su tejido diana.

Sies biotransformado, el tóxico puede dar lugar a metabolitos

que pueden ser incluso más activos que el propio tóxico, mucho
más nocivos (o no). Parte de ellos serán excretados, otros
interactuarán a través de receptores en los tejidos u órganos
diana, o también pueden acumularse en forma de depósitos.

Se pueden unir de manera concreta a proteínas, como las vistas

para fármacos: albúminas, glicoproteína alfa-1-ácida, lipo-
proteínas, proteínas específicas, etc, siendo la fracción de tóxico
libre la activa. El equilibrio dependerá de la cantidad de proteína,
la ocupación previa y la afinidad existente entre el tóxico y la
propia proteína.

Conocer la distribución de los tóxicos a los tejidos tiene interés analítico y biológico. Los factores que afectan a la
toxicocinética son:

 Unión y afinidad a proteínas tisulares.

 Liposolubilidad (coeficiente de partición).
 Fijación selectiva por afinidad química.
 Grado de ionización: según los pHs del medio en que estén y al que van a pasar. También depende del pKa.

A la hora de eliminar un tóxico de manera natural, el organismo emplea:

 Vía renal: transporte pasivo, activo, reabsorción tubular pasiva, filtración glomerular, secreción tubular
activa….Se puede verificar su expulsión a través de análisis de orina (pensar en test de drogas).
 Vía pulmonar: tóxicos volátiles, es útil conocerlos para forzar la expulsión a través de esta vía. Se analiza el
aire espirado.
 Vía biliar: tiene interés a la hora de hacer análisis toxicológicos, no olvidarse del ciclo enterohepático.
 Otras vías: no tienen importancia a nivel de fármacos pero sí de tóxicos: saliva, sudor, uñas, hueso y pelo,
mamas…

El esquema de eliminación recuerda al visto para fármacos:

  Oxidación: citocromos.
 Conjugación: para facilitar la eliminación.

2. Importancia social de las intoxicaciones agudas

La mayoría de las intoxicaciones agudas requieren hospitalización:

en España las de mayor incidencia son intoxicaciones de
medicamentos empleados de manera recurrente, por alcohol
etílico y productos de limpieza domésticos, y drogas de abuso, etc.

Las que tienen mayor cifra de mortalidad son analgésicos (LOL),

sedantes, hipnóticos (benzodiacepinas), antidepresivos etc. A
mayor disponibilidad del fármaco más se favorece la intoxicación.
Les siguen los insecticidas y plaguicidas, en cuyo caso normalmente
la intoxicación es accidental.Por eso son necesarias las medidas
destinadas a disminuir la incidencia de intoxicaciones accidentales
(normas de seguridad, pautas a seguir en casa, etc).

2.1 Diagnóstico

Primero se hace una evaluación inicial: anamnesis y exploración física, se controlanlos pasos del paciente, qué ha
comido últimamente, qué medicamentos toma, etc. Si el paciente está consciente y asintomático se averigua qué y
cuánto ha tomado de la sustancia, se hace un lavado gástrico con carbón activado o se trata con el antídoto.A un
paciente inconsciente no se le pueden hacer preguntas, pero uno consciente siempre puede estar mintiendo. Antes
de ver que le ocurre al paciente hay que estabilizarlo (paciente sintomático) y luego pasar a averiguar qué ha
ingerido. Se sigue el siguiente protocolo: asegurar vías aéreas, ventilación, circulación, ritmo cardíaco, evaluación
neurológica y tratamiento específico. La anamnesis comprende las siguientes preguntas:

 Tipo de
 tóxico o tóxicos.  Síntomas que ha tenido.
 Cantidad  Ha vomitado
 Vía de exposición  Está tomando alguna medicación
 Tiempo transcurrido.  Otras personas tienen los mismos síntomas

La anamnesis no es un diagnostico 100% fiable, tan solo un 50%.

En el diagnóstico diferencial, hay que ver si son pacientes recurrentes o si es el primer episodio, y habrá que tener
en cuenta:

 Si son enfermos psiquiátricos con síntomas no relacionados con su patología.

 Si tienen traumatismos con mala evolución sin causa justificadas
  Si han entrado en comas de etiología no aclarada (la gente joven no suele entrar en coma, pe).
 Arritmias graves en jóvenes o niños
 Acidosis metabólica de etiología desconocida.
 Niños con síntomas no habituales de presentación súbita (pe: convulsiones).

En base a las manifestaciones clínicas podemos intuir la dosis de tóxicos, podemos conocer el estado previo del
paciente y las complicaciones. Habrá que distinguir la intoxicación aguda de la crónica (tabaquismo pe). Ojo, muchos
tóxicos pueden ser inactivos hasta 4h después de su administración y la sintomatología no es específica, en estos
casos son muy difíciles de identificar, como pasa con los salicilatos (12h), IMAO (12h), paracetamol (36h), tiroxina
(1s).

Siempre hay una serie de síndromes neurológicos asociados a determinados tóxicos que dan idea de lo que le
ocurre al paciente:

 Síndrome colinérgico: confusión, debilidad, ataxia, no se puede controlar la vejiga. Causado por insecticidas
o intoxicación por Amanita.
 Síndrome opiáceo: miosis, depresión respiratoria, hipotermia, hipotensión… causado por heroína o cocaína.
 Síndrome hipnótico: benzodiacepinas y alcohol.
 Síndrome anticolinérgico: agitación, delirio, sed, disfagia… antihistamínicos, setas.
 Síndrome simpaticomimético: LSD, cafeína, teofilina: causa ansiedad, inquietud, alucinaciones, taquicardia
etc.

Habrá que hacer también una exploración física y hacer pruebas complementarias:

 Observación general: nivel de conciencia, conducta, pupilas

 Piel: color, lesiones, venopunción, sudor
 Aliento: olor
 Auscultación cardíaca y pulmonar
 Exploración neurológica
 Signos vitales: temperatura, TA
 Pruebas complementarias: análisis general y toxicológico, ECG, radiología

Es importante tener unos indicadores diagnósticos en el hemograma que ayuden a identificar la sustancia tóxica,
como leucocitosis, leucopenia (indica intoxicación por colchicina), trombopenia, tiempo de protrombina alargado,
hemólisis (arsénico, naftaleno), coagulación intravascular diseminada (veneno de serpiente). También depende todo
del sistema que se vea afectado.

2.2 Limitaciones de los análisis de los fármacos

A veces son los metabolitos lo que causan la toxicidad. Pueden causar daño irreversible hepático (pe: paracetamol).
Hay que tener en cuenta también interacciones que causen intoxicación: pensar en mezclar pastillas y alcohol. Otros
factores a tener en cuenta:

 El consumo previo de algunos medicamentos produce tolerancia (incluso cruzada)

 Metabolitos como causantes de toxicidad (ya lo hemos comentado).
 El 30-40% de los pacientes toman más de un medicamento (pensar en interacciones)
 Susceptibilidad: idiosincrasia, edad, patología (pensar en una hepática o renal, van a facilitar las
intoxicaciones).
 Efecto tóxico tras eliminación del plasma
 Técnicas cuantitativas o cualitativasempleadas en estos análisis.
Por ejemplo, para tratar la intoxicación por paracetamol, se emplea N-acetilcisteína, pero a
corto plazo. Otro ejemplo, en el consumo de ácido acetilsalicílico: se emplean gráficas para ver
si la intoxicación es leve, moderada o grave en función de la concentración de salicilatos con el
tiempo (ver imagen, nomograma).

3. Tratamiento

3.1 Principios del tratamiento

 Estabilización del paciente: asegurar la respiración, la función cardiovascular, etc.

 Tratamiento sintomático (en función del síndrome observado) y de soporte vital.
 Medidas que disminuyan la absorción: lavado gástrico, carbón activa. Disminuir o evitarla, así no llega a
sangre y no actúa. Siempre hay que hacer todo esto con rapidez para evitar la absorción.
 Determinación analítica del toxico.
 Antídoto si es posible (si existe, antagonizar toxico).
 Medidas que aumenten la eliminación (alcalinizar la orina, forzar la diuresis) medidas drásticas que en los
peores casos se han de llevar a cabo.

3.2Medidas para la disminución del tóxico

Dependerá de la vía de administracón del tóxico:

 Vía digestiva: emesis forzada, aspirado y lavado gástrico, adosrción química, purgantes catárticos, lavado
intestinal.
 Ocular: lavaojos, no llevan jabón por si acaso reaccionan con el tóxico.
 Cutánea: depende de la vida media del fármaco. Cuidado conque se quede pegado a la ropa (tirarla, caso de
plaguicidas).
 Respiratoria: técnicas para facilitar la expulsión.
 Parenteral: es muy complicado evitar la absorción porque entra directamente a la sangre.

La emesis forzada se emplea menos y puede ser peligrosa en algunos casos (provocar el vómito, no se puede
emplear en pacientes inconscientes porque el paciente puede hacerse un supuesto Jimmi Hendrix). Antes con jarabe
(ipecacuana, apomorfina), ahora estimulación mecánica de la faringe para pacientes en los que ha pasado 1h tras la
ingesta. Contraindicado en el caso de ingesta de corrosivos, derivados del petróleo, objetos punzantes, obnubilación
o coma, estimulantes del SNC, embarazadas o menores de 6 meses.

En el caso del aspirado y lavado gástrico se emplean sondas naso u orogástricas que puedan captar y absorber las
moléculas de toxico. Útil para los fármacos que han entrado por vía oral. No se hace en las mulas. Se hace para
adultos tras qh de ingesta y después se da antídoto, carbón activado o un catártico. Algunos factores a considerar
son los vistos para la emesis forzada, si el paciente está en coma (previa intubación traqueal), si hay convulsiones
(diazepam), el tipo de tóxico y su cantidad, es un proceso traumático.Para algunos fármacos puede hacerse pasadas
las 4h debido a su vida media: es el caso de aspirina y paracetamol.

La adsorción química se hace con carbón activado (charcoal) para evitar la absorción, no se usa si se ha administrado
el antídoto. Es eficaz si se administra precozmente (1-4horas) pero causa heces negras, vómitos o estreñimiento.
Puede darse una dosis únca o una dosis múltiple en función del tóxico. No se usa para derivados del petróleo,
alcoholes, cianuros, metales, ácidos, en íleo o en caso de hipoperistaltismo (lógio).

Por su parte, los laxantes (catárticos omóticos), aceleran el tránsito intestinal (sulfato magnésico, citrato magnésico,
sorbitol), se emplean como coadyuvantes del carbón activado, pero muy poco. No recomedados si hay diarrea,
ausencia de peristaltismo, insuficiencia renal o en niños menores de un año.
En el lavado intestinal lo que se hace es añadir mucho líquido a nivel de píloro para facilitar la eliminación, con una
sonda nasográstica, se emplea en intoxicaciones graves, cuando el carbón activado no es eficaz (mulas de droga), no
usar si no hay peristaltismo o si hay una obstrucción intestinal o una peforación.

3.3 Medidas para aumentar la eliminación

Se puede actuar a nivel de la eliminación también:

 Sobre la excreción: diuresis forzada (depuración renal), diálisis (peritoneal o hemodiálisis), hemoperfusión,
hemofiltración, plasmaféresis, exanguinotransfusión.
 Sobre la biotransformación: usando inductores, inhibidores, cosustratos, sustancias que aumenten la
excreción biliar, etc.

La llamada diuresis forzada exige una monitorización continua, un personal experimentado, analíticas frecuentes,
etc. Solo para sustancias que se eliminen inalteradas por la orina (ácidos débiles), no hacer en ancianos, pacientes en
shock, etc. Como reacciones adversas tenemos alteraciones hidroeletrolíticas, edema pulmonar y cerebral,
alteración del equilibrio ácido base, etc.

La depuración extrarrenal se hace con diálisis, solo en el

caso de intoxicaciones graves, es muy cara y tiene
frecuentemente complicaciones (trombosis, embolia, etc).
No sirve para fármacos grandes muy liposolubles o muy
ligados a proteínas plasmáticas. También se puede hacer
como hemoperfusión, hemofiltración, plasmaféresis,
exanguinotransfusión, etc.

Cada vez las técnicas son más sofisticadas, por lo que se

emplean menos.

4. Tratamiento antidotal

Muy efectivo si verdaderamente tenemos el antídoto. De varias maneras:

 Antagonismo:a nivel de receptor (naloxona, propanolol)

 Reversión de la inhibición metabólica (pralidoxima)
 Inhibición de la formación de metabolitos tóxicos: disminuyendo la biotransformación del tóxico (etanol) o
inactivando o eliminando el metabolito formado (N-acetilcisteína, antídoto del paracetamol).
 Quelantes
 Reversión de la metahemoglobinemia (azul de metileno)
 Reversión mediante anticuerpos (anticuerpo antidigoxina).
 TEMA 6. FARMACOGENÉTICA-FARMACOGENÓMICA
La farmacogenética y la farmacogenómica sirven para hacer que los tratamientos sean más
adecuados para los pacientes, para dirigirnos hacia una medicina personalizada.

Historia
En la década de los 50, Kalow y Vogel realizaron las primeras observaciones y se dieron cuenta
de que los tratamientos no eran eficaces en todos los pacientes, no les afectaban por igual, ya
que algunos sufrían graves e inesperados efectos adversos.

1959 Vogel usó por primera vez el término Farmacogenética

1998: aparece el término Farmacogenómica
*Del cuadro original sólo se comentó esto. De todas formas, no hace falta aprenderlo.
El genoma de dos personas distintas difiere en sólo un 0,1%, portando un 99% de las bases iguales en
todo el ADN. Recientemente la bioinformática (integración de la biología molecular y las técnicas
informáticas).

Los fármacos, cuando salen al mercado, lo hacen con la dosis terapéutica habitual, que se
considera la adecuada para la mayor parte de la población. Sin embargo, a algunas personas
pueden no producirles efecto, o bien provocarles reacciones adversas.

Factores que contribuyen a la variabilidad en la respuesta del fármaco

Cuando nos tomamos un fármaco, tienen lugar una serie de procesos en los que interviene un
conjunto enzimático codificado por el DNA de cada individuo. Variaciones en cualquiera de
estos procesos pueden dar lugar a la diferente metabolización de los fármacos, y con ello a una
diferente respuesta frente a la misma dosis.

Los factores que influyen en la variabilidad de respuesta al fármaco pueden clasificarse en los
siguientes grupos:

- Biológicos: edad, género, genética o enfermedad.

- Culturales: actitudes, comportamiento, influencia de la familia, adherencia al
tratamiento (ha mejorado con la toma por vía oral, en vez de pinchar, de antibióticos).
- Medioambientales: clima, parásitos, polución, tabaco, alcohol, drogas.
La farmacogenética es la parte de la farmacología que estudia cómo respondemos cada uno
ante la administración de un fármaco según nuestra dotación génica para realizar medicina
personalizada. Es decir, es el estudio de la influencia de los genes individuales en la respuesta
de un individuo a los fármacos.

La farmacogenómica estudia los genes de toda la población y su fenotipo para encontrar

posibles dianas terapéuticas. Es decir, es el estudio total de genes farmacológicamente
relevantes, sus variaciones y cómo pueden interaccionar para configurar el fenotipo de cada
individuo respecto a la respuesta de fármacos.

Las dos ciencias estudian la contribución del genotipo de un individuo en la eficacia o toxicidad
que tiene un fármaco en ese individuo.

El objetivo es pues ofrecer un tratamiento para cada paciente con el fármaco más adecuado a
la dosis necesaria para obtener la máxima eficacia terapéutica con el mínimo riesgo y coste.

Definiciones
Genotipo: conjunto de genes heredados donde residen las tendencias que nos han sido
transmitidas.

Fenotipo: resultado de la materialización de los factores heredados que da lugar a un conjunto

de caracteres individuales.

Polimorfismo genético: variación en la secuencia de DNA en al menos el 1% de la población. Es

decir, cuando al menos el 1% de la población presenta el genotipo/fenotipo más raro.

Polimorfismos genéticos
En lo relativo a fármacos, los polimorfismos pueden ser:

- Sustitución de una base por otra (SNP: Single Nucleotide Polymorphism). Hasta ahora
es el marcador genético más frecuente. Según dónde se localicen los SNPs se dan
distintas consecuencias genotípicas:
o Región codificadora del gen: alteración de la secuencia de aminoácidos de la
proteína (estructura y papel fisiológico afectados).
o Región reguladora del gen: alteración en la capacidad de enlace de los
factores de transcripción del gen (niveles de expresión afectados).
o Regiones no codificadoras del genoma: se está investigando su impacto, ya
que ahora se sabe que también tienen función y que no es DNA “basura”
(interés como marcadores en la identificación forense y procesos patológicos).
- Inserción o delección de una base (DIPs: Deletion Insertion Polymorphisms) en el DNA.
- Inserción o delección de un conjunto de bases en número de cientos a miles.
- Inserción o delección, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo los
microsatélites (STRs: Short Tandem Repeats).

Los polimorfismos pueden darse a cualquier nivel, produciendo así variaciones en las enzimas
que afectarán tanto a la farmacocinética como a la farmacodinamia:
 - Farmacocinética: absorción, unión a proteínas plasmáticas, metabolismos, proteínas
transportadoras.
- Farmacodinamia: receptores, canales iónicos, enzimas, moléculas inmunes.

Determinación de genotipo y fenotipo

El genotipo se determina por una extracción de DNA genómico.

Por su parte, el fenotipo se determinaba antes que el genotipo y está más relacionado con la
farmacología. Se administra un fármaco prueba que sabemos que va a ser metabolizado por
una enzima concreta. A continuación, se toman muestras de sangre y se hacen las medidas de
farmacocinética y farmacodinámica necesarias. Se cuantifica el fármaco y su metabolito y se
Fármaco
halla el cociente entre ambos, = índice metabólico (IM). A medida que avance el
Metabolito
tiempo, la concentración de fármaco disminuirá y la de metabolito aumentará.

Es posible también medir la expresión de la proteína o la enzima mediante una extracción de

RNA, o su actividad.

Todo esto nos permite relacionar el genotipo con el fenotipo, que es lo verdaderamente
importante pues puede que tengamos algo codificado en nuestro genoma que finalmente no
se exprese.

El Proyecto Pharmgkb ha encontrado 182 genes asociados con farmacocinética, 937 genes
asociados con la farmacodinamia y 39 farmacógenos muy importantes (VIP) que corresponden
a los genes de particular relevancia actual en farmacogenómica.

La farmacogenética se “ha parado” porque para que haya resultados fiables es necesario
analizar una cantidad de datos abrumadora. Esto se debe a la secuenciación masiva (tenemos
muchísima información sobre los genes).

Respuesta variable a los medicamentos

Los polimorfismos dividen a la población, haciendo que la respuesta a los fármacos sea muy
variable, alejada de una campana de Gauss.

Si no hay mutación, estaremos ante metabolizadores eficientes o rápidos.

Si hay mutación en un alelo, se trata de metabolizadores intermedios. No es tan grave como

en el caso de que ambos estén mutados, pero la metabolización ya no es tan buena.

Por último, si ambos alelos están mutados; estamos antes metabolizadores pobres o lentos.
Estos pacientes son los que más reacciones adversas suelen padecer porque al no
metabolizarse correctamente el fármaco, se acumula y da lugar a resultados insospechados.

Puede ocurrir también que la secuencia del gen se multiplique, de forma que los
metabolizadores son ultrarrápidos. Estos pacientes no experimentarían efecto farmacológico
ya que no da tiempo. Son no respondedores, mientras todos los demás sí lo son. Esto es
problemático ya que a estos pacientes habría que subirles la dosis, pero los médicos no se
atreven a hacerlo.
*Las X en los cuadrados representan mutaciones en alelos.

Si se conociera el tipo de
metabolizador que es un paciente,
sería mucho más fácil ajustar la dosis
de fármaco.

Cuanto menor es la actividad, el área

bajo la curva es mayor puesto que hay
más cantidad de fármaco en sangre.

Polimorfismos genéticos a nivel Farmacocinético

*No hace falta aprenderse los ejemplos, pero sí las enzimas que participan en las reacciones.

Es importante saber los polimorfismos que se dan en las distintas enzimas y al mismo tiempo
saber por qué vía se metabolizan los distintos fármacos. Un ejemplo de esto es el caso de que
el anticoagulante y el omeprazol se metabolizan por la misma vía. Esto puede llevar a
problemas en pacientes que sufran una angina de pecho y estén en tratamiento con
omeprazol, ya que habrá interacciones.

- Enzimas metabólicas de Fase I:

o Citocromo P-450.
 Polimorfismo de hidroxilación: CYP2D6.
 Polimorfismo debido a la enzima CYP2A6.
 Polimorfimos de mefenitoína: CYP2C19.
 Enzima CYP3A4: metaboliza casi el 50% de los fármacos que hay en el
mercado.
 o Deficiencia en Aldehido deshidrogenasa.
- Enzimas metabólicas de Fase II:
o Polimorfismo de Acetilación: N-acetiltransferasa.
o Deficiencia en Metiltransferasa.
o Polimorfismo de la enzima Glutatión-S-transferasa.
- Proteínas de transporte
transporte: glicoproteína P (P-gp).
gp). El transporte es muy importante,
sobre todo
do a nivel de resistencia a fármacos.
- Otras: acatalasia, pseudocolinesterasa.

*Prestar atención a las enzimas marcadas en negrita, las otras ni las nombra.

Superfamilia CYP. Citocromo P

P-450
Dentro de las enzimas de Fase I, la familia más importante es la CYP, dentro de la cual se
encuentra el citocromo P450.

*Nomenclatura más explicada en el Tema 2.

*Las que están coloreadas con las que influyen mucho en el metabolismo de fármacos

La CYP2D6 metaboliza la mayor parte del

fármaco hipertensivo debrisoquina,
hidroxilándolo a 4-hidroxi-debrisoquina.
debrisoquina. Se
trata de un fármaco patrón para hacer
pruebas. Tras administrarlo, se toman
muestras de sangre periódicas y se miden el
fármaco y el metabolito,
o, pudiendo así calcular
el índice metabólico a distintos tiempos.
Los resultados de este índice metabólico se pusieron en una gráfica, que servía como una
explicación del nivel de hidroxilación según el genotipo. Como antes, una X indica una
mutación.

Se dieron cuenta de que a partir de 12’6 había pacientes que sufrían reacciones adversas,
metabolizadores lentos, homocigotos para la mutación. En el otro lado de la gráfica, vieron un
individuo en el que el gen se repetía 13 veces y que por tanto contaba con un metabolismo
ultrarrápido. Teniendo en cuenta esto, podría subirse la dosis del fármaco sin producir
toxicidad, pero como es algo que los médicos no saben les da miedo hacerlo.

Es importante estudiar la relación entre genotipo y fenotipo para asegurarnos de que lo

codificado es lo que se expresa. Sin embargo es necesario validarlas fenotípicamente, y muy
pocas lo están.

La CYP2D6 también se encarga de la hidroxilación de nortriptilina (fármaco para la depresión,

gráfica de la izquierda) en 10-hidroxinortriptilina (metabolito, gráfica de la derecha).

*El 2 es el wildtype, los que tienen 13 repeticiones son ultrarrápidos.

Se vio que cuando hay una mutación, el área bajo la curva en el caso del fármaco es mayor,
pero en el caso del metabolito es menor. Este caso sí está validado fenotípicamente.

No es lo mismo hacer varias extracciones de sangre o solo una, de ahí la utilidad de que estén
validados (siempre se busca el proceso menos invasivo para el paciente).

En España hay mayor número de pacientes, en comparación con la población Caucásica, que
requieren mayor dosis de fármacos que la habitual cuando son tratados con medicamentos
metabolizados por la enzima CYP2D6. Puede que esta enzima esté más activa en zonas
africanas.

La codeína es un analgésico que se encuentra en muchos preparados anticatarrales y

antigripales. Se metaboliza por varias enzimas. Una de ellas es CYP2D6, que la metaboliza en
morfina (5-10%). Esto convierte a la codeína en un profármaco*, ya que el verdadero efecto lo
produce la morfina. Si un niño tiene un metabolismo muy rápido/ultrarrápido y se le da una
dosis estándar de codeína puede provocar problemas por un exceso de morfina.

*Profármaco: fármaco que después del metabolismo tiene efecto farmacéutico.

La CYP3A4 metaboliza la ciclosporina, un inmunosupresor para pacientes trasplantados. El

zumo de pomelo no puede tomarse con algunos fármacos porque inhibe a la CYP3A4, por lo
que no van a poder eliminarse algunos fármacos, provocando su acumulación y posibles
reacciones adversas. Por otra parte está inducida por los barbitúricos.

La nicotina se metaboliza por CYP2A6. La CYP1A2 activa sustancias cancerígenas.

El etanol se metaboliza por la alcohol deshidrogenasa y por la aldehído deshidrogenasa.

Mutaciones en la aldehído DH producen que se acumule aldehído, lo cual da lugar a
taquicardias y malestar general. Los caucásicos no llegamos al 1% del polimorfismo genético.
Sin embargo, polimorfismos en esta enzima sí son muy corrientes en orientales, por lo que les
suele sentar peor beber alcohol.
Hay fármacos inductores/inhibidores de la enzima. La inhiben porque la utilizan mucho, no hay
suficiente para otros.
Polimorfismos a nivel de enzimas de la fase II

*Saber que están ahí.

Destacan los polimorfismos de la N-acetiltransferasa.

Proteínas transportadoras
En general, las proteínas de transporte se clasifican en tres grupos principales:

- ATP-binding cassette (familia ABC): más de 40 ABC transportadores humanos

identificados. Se distinguen 7 subfamilias  desde ABC-A a ABC-G.
- Proteínas relacionadas con la resistencia a quimioterápicos: las MRPs (desde MRP1 a
MRP6) y la glicoproteína P (gen MDR1, multi-drug resistance).
- Transportadores que participan en la absorción de sus sustratos al interior de las
células: acoplados a H+ o Na+. Están los OATs (transportadores para aniones
orgánicos), OATPs (transportadores polipéptidos para aniones orgánicos) y los OCTs
(transportadores para cationes orgánicos).

Vamos a centrarnos en las funciones de la glicoproteína P (P-gp). Se trata de una proteína muy
activa en la que si se dan mutaciones se producen resistencias a fármacos, en especial
antineoplásicos.

Esta proteína se encarga de la secreción de

sustancias exógenas y de la excreción de
sustancias endógenas.

De esta forma, lo que sucede no es que

impida la entrada de los fármacos y los
tóxicos, sino que estos entran a la célula y
esta proteína los saca.
El gen que la codifica es inducible por rifampicina.

*Inmunohistoquímica de biopsia duodenal para la glicoproteína P sin inducir (a) e inducida (b).

Las mutaciones se dan en el exón 26,

produciéndose un cambio de C por T.

Se considera wildype la CC, que es la que tiene

mayor actividad. Estos son los pacientes que
presentan multi-resistencia a fármacos ya que los
expulsan demasiado rápido, no dando tiempo a
que actúen.

La mutación CT tiene una actividad menor y es el

genotipo que tiene la mayor parte de la población.

En el homocigoto TT, la proteína tiene muy poca

actividad. Estos tienen muchos problemas debido a la acumulación de tóxicos.

Como se trata de una proteína de membrana de las células del intestino, puede afectar a la
mayoría de los fármacos.

Antiarrítmicos: Lidocaina, quinidina, amiodarona.

Antifúngicos: Ketoconazol, itraconazol.
Citotóxicos: Actinomicina D, colchicina, daunomicina, doxorrubicina, etopósido, mitoxantrona,
taxol, teniposido, vinblastina, vincristina.
Ca-antagonistas: Diltiazem, nifedipino, verapamil, nicardipino, nitrendipino, felodipino.
Inhibidores de la proteasa: Indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir.
Hormonas: Dexametasona, estrógenos, hidrocortisona, progesterona.
Inmunosupresores: Ciclosporina, sirólimo, tacrólimo.
Miscelánea: Digoxina, bromocriptina, eritromicina, morfina, terfenadina.
Xenobióticos: Benzopireno, foscolina, taliblastina, valinomicina, leupeptina, pepstatina,
gramicidina C.
Colorantes: Rodamina 123, acridina, fura-2 AM, hoechst 33342, 99mTcSESTAMIBI.
* No hace falta saberlo, pero ahí lo tenéis para vuestro interés personal.
Se ha intentado investigar bastante en productos que la inhiban, pero no se han conseguido
unos útiles y que no produzcan reacciones adversas. Otra opción es emplear fármacos que la
inhiben (la utilizan mucho, de manera que no puede eliminar el fármaco útil); por ejemplo, la
ciclosporina. El problema de este método es que es caro porque hay que dar una
concentración muy elevada del fármaco inhibidor; y que este tiene además efecto en otras
células. En el caso de la ciclosporina, es inmunodepresor.

Las estatinas son un fármaco para controlar el colesterol. Un fallo en su proteína

transportadora hace que se acumulen, lo que lleva a reacciones adversas a largo plazo como
miopatías (dolores musculares).

Polimorfismos genéticos a nivel Farmacodinámico

Los polimorfismos genéticos se dan a nivel de moléculas diana.

Pueden darse mutaciones en cualquiera de los cinco (D1-D5) receptores de dopamina. Tienen
influencia en la esquizofrenia.

El anticoagulante warfarina (sintrom) lleva a cabo su función inhibiendo a la enzima que

reduce a la vitamina K uniéndose a ella (es necesario que la vitamina K esté reducida para que
pueda llevar a cabo oxidaciones que influyen en la cascada de coagulación de la sangre). Si se
dan mutaciones en esta enzima, la warfarina no se une fan fuertemente y se produce una
resistencia a la acción anticoagulante.

La glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PDH) protege a los hematíes de la oxidación

produciendo NADPH para mantener la concentración de glutation reducido.

Una deficiencia en esta enzima producirá un aumento de la posibilidad de la intoxicación en

pacientes que estén bajo tratamiento con un fármaco oxidante, como es el caso de los anti-
maláricos (dapsona). Así, personas que tengan esta mutación, muy frecuente en África porque
da cierta protección frente a la malaria (que es endémica), y estén siendo tratadas con
fármacos oxidantes sufrirán anemia hemolítica.

Los receptores adrenérgicos también pueden fallar. Los β2 adrenérgicos se encargan de la

relajación, por lo que son la diana de fármacos contra el asma. Por otro lado, los β1 realizan
contracción.

Por último los canales iónicos de Na epiteliales tienen influencia en la hipertensión. Existen
mutaciones que aumentan la actividad de los canales produciendo una mayor reabsorción de
Na. Se trata entonces de dar diuréticos para eliminar Na por la orina en hipertensos.

El abicavir es un fármaco que inhibe la transcriptasa reversa y por tanto se usa contra el VIH.
Sin embargo, el polimorfismo HLAB*5701 produce riesgo de padecer exantema, erupción,
grave.

*Hay más ejemplos, pero solo he puesto los que comentó. No va a preguntar los ejemplos.
Además aparecerán con más detalle a lo largo del curso.

Ejemplos en oncología
La uridina difosfatoglucoroniltransferasa1A1 (UGT1A1) tiene un polimorfismo (UGT1A1*28)
que hace que el enzima sea más lento y el fármaco se elimina más despacio, además, aparece
diarrea y leucopenia.

El trastuzumab (herceptin*) es una de las primeras aplicaciones farmacogenómicas aprobadas

para uso clínico. Es un anticuerpo humanizado contra el receptor HER2 (factor de crecimiento
epidérmico humano 2), sobreexpresado en cáncer de mama. Prolonga la supervivencia en
pacientes con cáncer de mama avanzado que sobreexpresan HER2, haciendo que el tumor se
estabilice o pare.

El iriotecan o camptotecina (CPT) es un profármaco que pasa al fármaco activo SN-38 y

entonces efectúa su acción antineoplásica. Se une a la TO1 isomerasa, rompiéndola y atacando
así al cáncer. Los metabolitos no son problemáticos, nada más entrar son expulsados por la
glicoproteína P. Sin embargo, el excedente de fármaco, para eliminarse, se metaboliza a SN-
38G por glucoronización mediante la UGT1A1 (uridina difosfato glucoroniltransferasa).
Mutaciones en esta enzima hacen que la transformación sea lenta. Entonces el fármaco se
acumula y produce reacciones adversas como diarrea leucopénica. De hecho hay pacientes
con cáncer que pueden llegar a morirse de la diarrea en vez de por el propio cáncer. Por eso
todos los estudios sobre nuevos fármacos contra el cáncer van dirigidos a potenciar la
inmunidad de nuestro organismo en vez de a atacar a la célula neoplásica.

Existe un cáncer de mama que tiene que ver con la presencia de estrógenos que pasan por el
receptor estrogénico (RE). El tamoxifeno es un antagonista de este receptor y así inhibe la
proliferación celular y reduce los tumores. También es posible inhibir la formación de estradiol
mediante inhibidores de la aromatasa, para que no puedan llegar a formarse estrógenos.

El tamoxifeno también puede actuar como agonista parcial, impidiendo la desmineralización

ósea en la post-menopausia.

Diferencias de la Farmacogenética y de la Farmacogenómica

Farmacogenética: medicina personalizada.

- Incorporación de la genética en los ensayos clínicos.

- Correlacionar la información genética del paciente con su respuesta a los fármacos.
- Administrar la medicina idónea a cada paciente.

Farmacogenómica: nuevos fármacos.

- Comprender las bases genéticas de las enfermedades.

- Descubrimiento de nuevas formas de tratas y prevenir enfermedades.
- Desarrollo de nuevos y mejores fármacos.

Ambas juntas realizan investigación genética para mejorar la salud de los pacientes.

Dificultades de la Farmacogenómica
- El camino para validar un marcador es largo y complejo: debe demostrar que el
 polimorfismo se asocia a un rasgo y se ve en el fenotipo valor real y predictivo de
respuesta farmacológica.
- La Genotipificación prospectiva tiene que ser clínicamente relevante: mediante
ensayos clínicos y estudios costo-efectividad.
- Que aporta información relevante para la toma de decisiones.
- Hallazgos en un grupo étnico deben poder ser extrapolados a otro grupo étnico.

Existe una lista de fármacos de los que la FDA obliga o recomienda a hacer el genotipo antes
de usarlos (en las diapositivas, obviamente NO hay que sabérselo).

El prozac en un antidepresivo que se metaboliza por CYP2D6. Se lo dieron a un niño que

resultó ser un metabolizador lento y sufrió graves reacciones adversas. La familia descubrió
que había varios tipos de metabolizadores y denunció a la farmacéutica por no poner un aviso.
Ganaron.

Herramientas basadas en la Biotecnología

Las pruebas de diagnóstico molecular analizan moléculas de DNA, RNA o proteínas para:

- Identificar una enfermedad o evaluar su evaluación.

- Evaluar respuestas a tratamiento.
- Predecir la predisposición individual a una enfermedad.

Son coste-efectivas ya que el estudio del genotipo solo es necesario una vez en la vida.

Productos de Biotecnología Médica

- Proteínas terapéuticas.
- Anticuerpos monoclonales.
- Vacunas.
- Productos de inmunoterapia contra alergias.
- Componentes de sangre y tejidos.
- Células para trasplantes.

El AmpliChip combina las tecnologías gold standards en PCR y microarray. Con una simple
muestra de sangre podemos saber qué genotipo tenemos del CYP450 2D6 y CYP2C19. Hay otro
para la warfarina.
 Tema 7: Ciencias ómicas-Fármacometabolómica

Algunas ciencias ómicas son:

 Genómica: ciencia de los que puede ocurrir. (Estudia los genes)

 Transcriptómica: ciencia de lo que parece que está ocurriendo. (Estudia el RNA)
 Proteómica: ciencia de lo que hace que ocurra. (Estudia las proteínas)
 Metabolómica: ciencia de lo que ha ocurrido y está ocurriendo. (Estudia los
metabolitos)
 Epigenómica: ciencia de lo que a veces, no deja que ocurra.
 Metagenómica: ciencia de lo que nuestros microorganismos dejan que ocurra.
 Farmacogenómica: ciencia de lo que previene, cura o mejora, cuando a un ser vivo le
perjudica lo que ve.

Otras aproximaciones ómicas de las que se habla son:

 Orfeómica: el estudio de la información de los marcos abiertos de lectura de las

unidades de transcripción.
 Promoterómica: promotores de las unidades de transcripción.
 Metilómica: modificaciones epigenéticas como metilaciones.
 Haplómica: casos especiales de los gametos y de organelos con ADN propio, como
mitocondrias (mitocondróica) y cloroplastos (cloroplastosómica).
 Fenotipómica: manifestación de todos estos en el fenotipo.
 Epigenómica: los factores epigenéticos capaces de alterar la expresión de genes sin
cambiar la secuencia del ADN como la metilación de las citosinas y la acetilación, o
fosforilación de histonas.

La trasncriptómica es el estudio de los RNA generados. Desde la caracterización del genoma

humano han surgido nuevas vías de investigación sobre el análisis global del material genético.
Es evidente que no todo el genoma es transcrito y traducido finalmente a proteínas. El
transcriptoma surge para representar todo el mRNA transcrito bajo unas circunstancias, de
forma global. Cada organismo tiene infinidad de transcriptomas dependiendo del tipo tisular o
las condiciones ambientales que se estudien.

La proteómica es el estudio a gran escala de las proteínas expresadas por el genoma, y en

particular de su estructura y función. En 1994, Marc Wilkins dijo que el proteoma es la suma
del genoma y las proteínas. El proteoma es la dotación completa de proteínas y sus
modificaciones producidas por un organismo o sistema. De 25.000 genes se pueden obtener
500.000 proteínas. Las aplicaciones de la proteómica son:

 Identificación de nuevos marcadores para el diagnostico de enfermedades

 Identificación de nuevos fármacos
 Determinación de mecanismos moleculares involucrados en la patogenia de
enfermedades
 Análisis de rutas de transducción de señales.
Todas estas aplicaciones están enfocadas a la búsqueda de biomarcadores, moléculas
biológicas indicadoras de estados fisiológicos o patológicos de ser medidos en células y fluidos
biológicos. Por ejemplo, para el cáncer de próstata se busca el antígeno prostático (PSA) y para
el cáncer de mama el antígeno CA15-3. El “HUman Proteomics Iniciative” nació en el año 2000
y tiene como objetivo registrar las proteínas conocidas y describir todas sus funciones.

La epigenética son los mecanismos que modifican la expresión de la información contenida en

los genes. Estos mecanismos son heredables. Algunos de estos mecanismos son:

 Metilación de DNA
 Modificación de histonas: acetilación, metilación, fosforilación, otras
 Complejos remodeladores de la cromatina ATP dependientes
 RNAs no codificantes (IncRNA, miRNA, si RNA)
 Dinámica nuclear

La epigenómica es el estudio de todo el conjunto de modificaciones epigenéticas que se

producen en el material genético de una célula. El Mapa del Epigenoma Humano se empezó en
febrero del 2015, se buscan interruptores moleculares para activar o silenciar genes
individuales en el DNA. Este proyecto permitirá descifrar como se activan y desactivan los
genes en el organismo así como entender por qué hermanos gemelos con un DNA idéntico no
desarrollan las mismas enfermedades.

La metagenómica
analiza el genoma de
todos los
microorganismos de una
población en su conjunto
y cómo éstos pueden
reaccionar ante distintos
estímulos. Existen el
Proyecto Microbioma
Humano (USA) y el
Proyecto Europeo
MetaHIT. El Microbioma
o la microbiota humana
es el conjunto de
genomas de los
microorganismos que se
hallan en el cuerpo
humano.

El metaboloma conjunto completo de pequeñas moléculas denominadas metabolitos que son

producto de procesos celulares.

La metabolómica estudia, mide y compara los metabolitos presentes en una célula, tejido u
organismo en un momento dado. Cataloga y cuantifica las moléculas pequeñas que se
encuentran en los sistemas biológicos. Como mide los metabolitos últimos, sirve para el
diagnóstico y pronóstico de enfermedades. Completa a la farmacogenética. Es una ciencia que
va al revés. Hay que saber interpretarlo, y eso es lo que nos falta en España.

Necesita cromatografía líquida o espectrometría de masas para ser analizada. Cuando se

introduce una gota de sangre directamente en el cromatógrafo/espectrómetro no se pierde
ninguno de los metabolitos, lo que nos permite obtener el perfil metabolómico (determinación
cualitativa o cuantitativa de un grupo de compuestos de vías metabolómicas específicas) o la
huella digital metabolómica (clasificación simple, análisis global, sin identificación extensiva de
los compuestos) de una persona. También nos da la posibilidad de comparar dos individuos.

Con estudios de metabolómica se vio que en estado relajado hay menos metabolitos, entre los
que predominan la serotonina, la melatonina y el triptófano. Sin embargo, en estado estresado
estos están muy disminuidos y en su defecto aumentan los glucocorticoides.

Todo esto sirve para buscar marcadores y cosas nuevas.

La metabonómica estudia cómo cambian los perfiles metabólicos como respuesta a estrés,
enfermedades, tóxicos o cambios en la dieta. Puede ser útil en medicina personalizada,
detección de factores de riesgo (pronostico), estudios toxicológicos y en nutrigenómica.

Los estudios toxicológicos, se podría estudiar el metaboloma de la orina y otros fluidos

corporales para detectar los cambios fisiológicos causados por la exposición a un posible
tóxico.

En la nutrigenómica, que relaciona a las “ómicas” con la nutrición humana, la metabolómic

apodría servir para correlacionar los perfiles de metabolitos de fluidos y órganos con
patologías, constitución genética y dietas.

Hay nuevas aproximaciones ómicas relacionadas con el metaboloma y la obesidad que

permiten detectar factores de riesgo en poblaciones. El glucoma trata sobre los azucares
mientras que el lipidoma trata sobe los lípidos.

Los metabolitos son compuestos pequeños y de poca duración que se pueden perder con
facilidad. Con la metabolómica se intenta evitar esta perdida.

Nota: el chocolate tiene triptófano que es un precursor de la serotonina, la hormona de la

felicidad.

La farmacometabolómica consiste en predecir la eficacia o la toxicidad de un fármaco sobre

un individuo a partir de la “huella-metabólica” de este individuo (en sangre u orina) obtenida
previamente a la intervención terapéutica.

Hay dos grupos de metabolitos que varían en la respuesta a los fármacos:

 Exógenos: producidos en el metabolismo de los fármacos-Farmacocinética.

 Endógenos: variación de receptores, mediadores, etc.-Farmacodinamia

Integración de genómica con la metabolomica: el fármaco da una respuesta pero la respuesta

importante depende del fenotipo.
La farmacometabolómica puede informar a la farmacogenomica ya que si se conoce los
metabolitos que se producen se puede ir hacia atrás y realizar estudios de asociación del
genoma total con el fenotipo metabólico.

En la farmacogenética y farmacogenómica hay herramientas basadas en la biotecnología. Las

pruebas de diagnostico molecular analizan moléculas de DNA, RNA o proteínas para:

 Identificar una enfermedad, determinar su evolución

 Evaluar respuestas al tratamiento
 Predecir la predisposición individual a una enfermedad

¿Son coste-efectivas? Los estudios genéticos se realizan una vez en la vida.

Algunos productos de la biotecnología médica que se usan para tratamiento o prevención de

enfermedades son:

 Proteínas terapéuticas (tecnología DNA recombinante)

 Anticuerpos monoclonales
 Vacunas
 Productos de inmunoterapia contra las alergias
 Componentes de la sangre y tejidos
 Células para trasplantes
 Tema 8: Interacciones fármaco- alimento

1. Introducción

El dietista-nutricionista se encarga de definir la dieta más adecuada para cada individuo,

teniendo en cuenta tanto sus hábitos alimenticios como su estilo de vida, su estado fisiológico
y de desarrollo, las enfermedades que padece, así como el tratamiento que recibe, sea o no
farmacológico.

En el año 2003 la “Asociación Americana de Dietética” elaboro un documento en relación a la

interacción entre la farmacoterapia y a terapia nutricional.

La interaccion farmacológica es el proceso por el cual se produce la modificación del efecto de

un fármaco, causado por la presencia de sustancias que son administradas de forma
simultánea al paciente.

En la población mayor, 1 de cada

25 presentan RAM debido a
interacciones farmacológicas.

Para el abordaje de las interacciones se tiene en cuenta la prevención, el cambio de fármaco o

de pauta posológica y el cambio de la exposición a la sustancia causante a la interaccion.

Además, es importante recoger la historia clínica del paciente que debe contener la
medicación, los hábitos alimenticios, la exposición a contaminantes (humo de tabaco…) y el
consumo de complementos alimenticios o preparados de plantas medicinales.

Los aspectos que condicionan las interacciones farmacológicas son la polimedicación, el estado
de salud, la dieta poco variada y el margen terapéutico de los fármacos.

Las personas mayores tienen mayor riesgo de sufrir interacciones entre nutrientes y fármacos:
1-3 interacciones/pte/mes. Los trastornos gastrointestinales influyen en la biodisponibilidad
del fármaco.

Los mecanismos de interaccion farmacológico pueden ser:

 De tipo farmacéutico o fisicoquímico

 De tipo farmacocinético
 De tipo farmacodinámico

2. Interacciones fármaco-alimento de tipo farmacocinético (ADME)

Estas interacciones son importantes en fármacos con estrecho margen terapéutico.

Se puede producir:

 Retrato de la absorción: el retraso en el vaciado gástrico y/o aumento de pH gástrico

puede disminuir la Cmax.
 Reducción de la absorción:
 o Formación de quelatos: iones (Ca, Mg, Fe) y fármacos (quinolonas,
tetraciclinas, cefalosporina oral).
Ejemplo: quinolonas y derivados lácteos disminuyen biodisponibilidad 30-36%
y las tetraciclinas disminuyen biodisponibilidad 45-57%. Cuidado con los zumos
de frutas fortificados con calcio.
o Efecto del pH: al aumentar el pH, aumenta la ionización de fármacos ácidos y
disminuye la absorción.
Ejemplo: fármacos antiulcerosos que producen aumento del pH.
o Competición sobre transportadores: alto contenido en proteínas disminuye la
respuesta a levodopa en enfermos de Parkinson. Debido a la competencia
entre levodopa y los aminoácidos de cadena larga, presentes en la ingesta, por
las proteínas transportadoras a nivel intestinal, disminuye la absorción
también a nivel de BHE.
 Aumento o aceleración de la absorción: fármacos con baja solubilidad en fluidos
gastrointestinales en presencia de alimentos aumenta la absorción. El retraso en el
vaciado gástrico y el aumento de la secreción de sales biliares que aumentan la
solubilidad también favorecen el aumento de la absorción.
Ejemplos:
o Ciclosporina, carbamazepina y anticoagulantes orales (absorción favorecida
por las sales biliares)
o Saquinavir (antirretroviral) (Abs. favorecida por los fluidos GI producidos por
alimentos)

Influencia de la composición de la ingesta:

Las dietas ricas en grasa aumenta la biodisponibilidad de fármaco. Podemos suponer que
aumenta la secreción de ácidos biliares, jugo pancreático, enzimas digestivas y hormonas
gástricas. Con fármacos hidrosolubles la biodisponibilidad disminuye. Por ejemplo, las dietas
ricas en grasa disminuyen la biodisponibilidad de pravastatina (estatina hidrofílica).

Las dietas ricas en fibra, la fibra dietética contiene polisacáridos (como la celulosa, la lignina y
la pectina) que son resistentes a la hidrólisis de las enzimas intestinales. Las estatinas y la
tiroxina forman complejos en el intestino con los polisacáridos y disminuye la absorción.

En cuanto a las bebidas:

 Los productos lácteos disminuyen absorción de algunos antiinfecciosos por formación

de quelatos.
 Los taninos del té pueden impedir la absorción del hierro (contrarrestar con alimentos
con vit C).
 Los zumos de fruta pueden producir cambios en el pH gástrico y afectar a la absorción.
 Las bebidas de cola tienen un pH ácido (fosfórico, carbónico). El ácido fosfórico y el
azúcar disminuyen la velocidad del vaciado gástrico, aunque es un resultado poco
predecible (dependerá de la bebida y el fármaco). El gas aumenta la disolución y
motilidad gastrointestinal.

En la excreción renal:
  Alimentos que alcalinizan la orina. El pH puede pasar de 5,5 a 7,5. Ejemplos: verduras,
mantequillas, leche (ahora dicen que acidifica), etc (aumento reabsorción fármacos
básicos).
 Alimentos que acidifican la orina. Ejemplos: carne, pescado, marisco, huevos, pasta
(aumento reabsorción fármacos ácidos).

Interacciones en el metabolismo

 Inducción enzimática:
o Crucíferas: coles, coliflor, brócoli, etc contienen índoles. Ejemplo: reducción
del efecto farmacológico de los anticoagulantes orales.
o Aminas heterocíclicas: carne a la brasa y embutidos. Aumentan el
metabolismo de anticoagulantes orales y teofilina.
 Inhibición enzimática:
o Zumo de pomelo: inhibe la enzima CYP3A4 (enterocitos del intestino e hígado).
Aumenta la biodisponibilidad de felodipino (Antagonista Ca+2) lo que conlleva
un aumento del efecto antihipertensivo. Los responsables son los flavonoides
(narigina y narigerina) y las furanocumarinas, el efecto de ambos es
prolongado y acumulativo. Algunas precausiones son:
a) Un solo vaso de 200 mL: efecto inhibitorio cercano al máximo
b) Ingesta crónica: efecto acumulativo y aumenta la magnitud de la
interacción
c) Consumo durante un día: puede inhibir el metabolismo de un fármaco
ingerido al día siguiente.
o Aun no hay tota evidencia pero son probables: zumo mango, zumo arandanos
o zumo de granada. Se recomienda evitar estos alimentos.

3. Interacciones fármaco-alimento de tipo farmacodinámico

3.1 Interacciones que implican disminución del efecto farmacológico

Los anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina) pueden interaccionar con los alimentos
ricos en vitamina K. Para una dieta rica en vitamina K: vegetales verdes: espinacas, brócoli,
coles, hígado, cereales, preparados con algas. Como consecuencia, puede disminuir el efecto
anticoagulante. Se recomienda la ingesta de vitamina K estable en el día a día.

El natto (soja fermentada con Bacillus subtilis) es muy utilizada en Japón. Tiene un alto
contenido en vitamina K y el bacillus sintetiza vitamina K en el intestino. Ingesta de leche de
soja (algunos casos publicados de disminución de efecto anticoagulante). Preparados
polivitamínicos con vit K (precaución).

El regaliz puede interaccionar con diuréticos, corticoides, antihipertensivos y digitálicos. El

regaliz contiene glicirrizina (edulcorante 50 veces > sacarosa) que en el intestino se convierte
en ácido glicinorreico. Inhibe la 11-β- hidroxiesteroide deshidrogenasa lo que supone un
aumento en rec mineralocorticoides.

Al consumir regaliz (mediante ingrediente en suplementos dietéticos o consumiéndolo de

forma directa) se produce una retención de sodio y agua lo que supone:
  Aumento volumen plasmático que antagoniza con los diuréticos (furosemida, tiazida,
torasemida) y los antihipertensivos (aumento de la presión arterial).
 Perdida de potasio y disminución de NP potasio→ digitálicos (digoxina), aumento de
toxicidad.

3.2 Interacciones que implican aumento del efecto farmacológico

La cebolla y el ajo interaccionan con anticoagulantes y antiagregantes (clopidogrel, AINEs). La

cebolla tiene cierta actividad antiagregante, plaquetaria y fibrinolítica. El ajo tiene aceites
esenciales con probables efectos en la síntesis de tromboxano inhibiendo coagulación.
Precaución: Con ingesta excesiva o suplementos a base de ajo y cebolla (y tratamientos
anticoagulantes) Importante controlar pacientes con cualquier tipo de sangrado.

Los alimentos ricos en potasio (kiwi, plátano, espinacas, sustitutos de sal…) interaccionan con
IECA, diuréticos ahorradores de potasio. Deben evitarse con los siguientes fármacos:
Espironolactona, Captopril, Enalapril (aumentan los NP de K+). Riesgo de cambios en el ECG;
taquicardia ventricular…

Los nitritos y nitratos (aditivos) interaccionan con antihipertensivos y la nitroglicerina. Nitrito

potásico E-249, nitrito sódico E-250, nitrito sódico E-251 y nitrato potásico E-252.

 Antimicrobianos contra Clostridium botulinum, retardan la oxidación de los lípidos…

 Efecto vasodilatador hipotensor: IECA, ARA2, Inh Calcio, β-bloqueantes,
vasodilatadores.
 Ingesta repetitiva de productos con nitratos: tolerancia en los tratamientos
prolongados (efecto similar a administración repetitiva del F)

El glutamato sódico (E-621) interacciona con los diuréticos (duda entre reacción por glutamato
o idiosincrasia). El glutamato es un potenciador del sabor (salsas de soja, sopas deshidratadas,
algas…) y se usa mucho en la comida china (“síndrome del restaurante chino”: cefalea, rigidez,
debilidad y alteración del ritmo cardíaco). El glutamato se ha relacionado con hiponatremia
transitoria. Se recomienda que los pacientes con diuréticos no deberían ingerir excesivos pdtos
con glutamato.

Los alimentos en tiramina (precursor de la adrenalina) interaccionan con los IMAO

(isocarbazida, iproniazida, moclobemida). Algunos alimentos ricos en tiramina son el
chocolate, quesos curados, embutidos, conservas y vinos. La tiramina es un precursor de los
neurotransmisores y pueden causar crisis hipertensivas. Los IMAO inhiben la degradación de
adrenalina, serotonina, NA. En la interaccion se produce vasoconstricción intensa con cefalea,
náuseas, rigidez de nuca, palpitaciones… y posible accidente cerebral y muerte. El efecto de los
fármacos se puede mantener hasta 2 semanas después de dejar el tratamiento. Precaución
también con: selegelina (antiparkinsoniano), isoniazida (antituberculoso), linezolida
(antimicrobiano). Recomendación: Restringir la toma de alimentos con tiramina desde el
principio del tratamiento y continuar hasta 2-3 semanas después de retirarlo.

4. Interacciones fármaco-alimento en situaciones especiales

La mujer paso un poco de largo así que copio las diapositivas y me quedo tan pancha.
 Tema 9: Genómica nutricional. Alimentos funcionales nutracéuticos

1. Introducción

“Si pudiéramos darle a cada individuo la cantidad correcta de alimentos y ejercicio, no muy
poco ni demasiado, habríamos encontrado el camino más seguro hacia la salud.” Hipócrates.

Actualmente, las enfermedades cardiovasculares, obesidad, cáncer y diabetes suponen son la

causa de 35 millones de muertes al año en el mundo y el 70% de los fallecimientos en Europa.
Se cree que las enfermedades cardiovasculares aumentarán en un 22% para el año 2030.

El 80% de los infartos y diabetes tipo II y el 40% de los canceres se podrían evitar con una dieta
adecuada y consumo de alimentos beneficiosos (fritas y verduras).

La importancia de una alimentación adecuada en el mantenimiento de la salud será mayor

según vaya envejeciendo la población mundial. Uno de cada cuatro personas tendrá más de 60
años para el 2050.

El estado nutricional es un fenotipo, resultado de la interacción entre la información genética

de cada persona, su medio físico, biológico, emocional y social.

Jacob y Monod (años 60) mostraron en E.coli, cómo los nutrientes pueden regular la expresión
de genes. Mark Pthashne estudiando el fago lambda dieron a conocer los mecanismos de
control de la expresión de los genes. Actualmente, algunos nutrientes pueden modular la
expresión genética (directa o indirectamente) a través de la generación de un estado hormonal
específico.

La incidencia y prevalencia de las enfermedades crónicas varía entre individuos, familias y

naciones. La causa son las interacciones y variaciones de factores ambientales y predisposición
genética.

La fenilcetonuria tiene una frecuencia de 1 en 10.000 nacidos vivos en el noroeste de Europa,

en africanos e indios americanos es mucho menor. Las enfermedades celiacas (gluten en la
dieta) tiene una prevalencia en EE.UU de 1 cada 3000 nacidos vivos mientras que en Irlanda es
1 cada 200.

Como resultado del proyecto genoma humano, existen los instrumentos necesarios para
estudiar en detalle cómo los nutrientes modulan la expresión del genoma del individuo.

La genómica nutricional tiene

como principal objetivo
aportar el conocimiento que
permita hacer un diagnóstico y
establecer un tratamiento
nutricional basado en el
genotipo individual, mediante
dos ramas: la nutrigenética y la
nutrigenómica. La suma de la
nutrición y la genética daría lugar a la genómica nutricional.

 Nutrigenética: engloba el análisis retrospectivo de las variantes genéticas de los

individuos que condicionan la respuesta clínica a los nutrientes. Analiza cómo las
variabilidad del genoma afecta a la manera en que utilizamos los nutrientes, y cómo
esta variabilidad esta ligada a la aparición de enfermedades
 Nutrigenómica: estudia el efecto de cómo la comida y sus componentes influyen en la
expresión genética. Estudia el efecto de los nutrientes en la actividad génica,

El futuro de la genómica nutricional: mediante el cruce da la información genómica de un

individuo y la alimentación

 Permitirá organizar dietas que eviten o retarden la aparición de enfermedades

(algunas graves como cáncer o alzheimer).
 Permitirá determinar la susceptibilidad individual a diversos trastornos, con el fin de
optimizar la salud y prevenir enfermedades.

2. Nutrigenética

Hay variaciones genéticas entre individuos y su respuesta clínica a los nutrientes. Los
polimorfismos que se presentan en más del 1% de la población.

Algunos ejemplo:

 Fenilcetonuria (monogénica): mediante tratamiento dietético se puede reducir

fenilalanina en la dieta
 Hipertensión arterial (poligénica): ingesta de sal, estrés e inactividad física también
influyen. Fenotipo hipertensivo. Variación en el gen del angiotensinógeno:
polimorfismo G-6A (sustitución de A por G).
Estudio DASH: mayor reducción de la presión arterial en individuos con genotipo AA
que con GG. Los individuos GG son insensibles a la sal mientras AA y AG responden a
la restricción de sal.
 Genes asociados con el metabolismo de lípidos. Variación en el gen APOA5
rs3135506(C/G). Individuos Homocigotos GG, (86%) ingesta de grasa >30% de energía
total ingerida está asociada a mayor presión arterial Individuos CG (14%) o CC (6%) se
observa menor presión arterial asociada a ingesta de grasa. Se recomienda dieta baja
en grasa.
La obesidad produce hipertensión. Hay variación del gen de la apolipoproteína. Hay
homocigotos para GG, la mayoría de la población. La ingesta de grasa mayor del 30%
suele estar asociada a mayor presión arterial. En individuos heterocigotos disminuye
la presión arterial con la ingesta de grasa cuando ingieren más de 30% de grasa.

Algunos genes relacionados con la obesidad son:

 Mutaciones en el gen de leptina y en el receptor de leptina: útiles en predecir

obesidad
 Mutaciones en gen de los receptores 4 y 5 de melanocortina
  Polimorfismo en regiones no codificantes del gen del neuropeptido Y (NPYY5R)
asociado con el riesgo de obesidad

3. Nutrigenómica

El objetivo de la nutrigenómica es entender como los nutrientes de la dieta influyen en la

homeostasis celular alterando la actividad genética, produciendo proteínas y/o producción de
metabolitos.

A nivel celular los nutrientes pueden:

 Actuar como ligandos de factores de transcripción que favorecen la síntesis de

receptores.
 Ser metabolizados por rutas metabólicas 1ª o 2ª alterando las concentraciones de
substratos o intermediarios.
 Influir positiva o negativamente en las rutas de señalización.

Los ácidos grasos insaturados (PUFA) influyen en la expresión genética de su oxidación y

utilización de energía.

Algunos componentes bioactivos de la diete, que se saben que influyen en los genes son:

 Alfa-tocoferol y compuestos del té verde disminuyen los niveles de mediadores de la

inflamación
 El selenio afecta la expresión génica en R hormonales nucleares de células del cáncer
de mama: regulando el ciclo celular y la apoptosis.
 Genisteína, Vitamina A, o la Hiperforina (hierba San Juan, se unen directamente a los
receptores nucleares y alteran la expresión genética.
 Cereales como el arroz contienen inositol hexafosfato: inhibir la transformación celular
inducida por el factor de crecimiento celular por sus acciones sobre la PI-3 quinasa.

Gran plasticidad para cambiar su estructura y función en respuesta indirecta al ambiente,

permitiendo un rango de fenotipos a desarrollar a partir de un solo genotipo.

Ejemplo: Polimorfismo (SNP) que modifica la tolerancia a la lactosa en la dieta (leche):

o C13910T localizado 14kb por encima del de la LCH . 4 haplotipos (A,B,C,U).

o Haplotipo A confiere tolerancia a la lactosa
o Frecuencia: 86% en Europeos del norte, 36% en el sur de Europa

Los factores a considerar en las recomendaciones dietéticas son la etapa del ciclo de la vida;
los factores ligados al sexo; las condiciones de nacimiento, crecimiento, embarazo y vejez; la
composición corporal y la capacidad aeróbica. De una persona a otra varían los requerimientos
nutritivos.

Ejemplo: el ambiente prenatal puede influir en el postnatal. Promover la salud y nutrición en

mujeres en edad reproductiva para prevenir enfermedades crónicas. En el neonato; grasa
corporal 14%, a los 12 meses 23%, 6 años 18%, capacidad aeróbica y volumen cardíaco
aumentan hasta los 14-15 años al contrario que en las últimas etapas de la vida.
Las recomendaciones dietéticas:

 Dirigidas a la sociedad: deben producir un beneficio óptimo para la mayoría de la

población, pero puede haber un subgrupo de personas que no responda igual.
 Dirigidas al individuo: deben tener en cuenta su perfil genético y ser personalizadas
para detectar las excepciones.

El epigenoma son los mecanismos moleculares que modifican la información del genotipo. Los
mecanismos moleculares son:

 Modificaciones del DNA (metilación)

 Modificaciones de las histonas (metilaciones, acetilaciones/deacetilaciones,
fosforilaciones)
 Remodelación de la cromatina (complejos enzimáticos remodeladores dependientes
de ATP).

Algunos ejemplos:

 Polifenoles: genisteína de la soja y la epigalocatequina del té verde son inhibidores de

las ADN-metiltransferasas (DNMT, enzimas que catalizan la metilación del ADN).
 Resveratrol (antioxidante presente en el vino tinto).
 Isotiocianatos (presentes en alimentos como el brócoli, coles de Bruselas, coliflor).
Inhiben la actividad de las histonas deacetilasas (HDAC, modificadores de histonas).

Los ejemplos comentados reducen la hipermetilación y la consiguiente inactivación en genes

supresores de tumores (como genes reparadores de errores en el ADN: hMLH1, BRCA1 y
MGMT), evitando la aparición de mutaciones que producirían una transformación neoplásica
de la célula y la consiguiente aparición del tumor.

Algunos mecanismos epigenéticos son:

 Metilación del ADN: consistente en la incorporación de grupos metilo en posiciones

concretas del ADN.
 Modificación de histonas: Las histonas son proteínas alrededor de las cuales se
compacta el ADN para darle estabilidad en el cromosoma. Esta modificación cambia su
capacidad de adhesión y compactación del ADN.

La metagenómica es la aplicación de técnicas genómicas modernas para el estudio directo de

comunidades de microorganismos en su entorno natural, evitando la necesidad de aislar y
cultivar cada una de las especies que componen la comunidad.

El Microbioma humano es el 40-50% del volumen de materia presente en el tracto digestivo y

forma parte del metagenoma. Existen res grandes grupos de microbiomas (enterotipos) que se
encargan de obtener energía de distintos nutrientes (rompiendo carbohidratos, proteínas…) y
sintetizan vitaminas entre otras funciones.

La información del enterotipo puede contribuir a la elaboración de dietas personalizadas que

pudieran ser óptimamente aprovechadas por el microbioma personal. El siguiente paso es la
optimización del enterotipo individual a través de la ingesta de pre- y probióticos, según los
requerimientos nutricionales individuales, determinados por el genoma y el Epigenoma.

Pero ¿la genómica nutricional está preparada para responder a trastornos de la salud
derivados de mala alimentación? Debemos tener en cuenta:

 El Genoma Humano: Epigenoma, transcriptoma, proteoma y metaboloma.

 El genoma de nuestros alimentos: genoma que sintetiza moléculas bioactivas para su
uso particular, pero que por similitud estructural, pueden llegar a interferir con
nuestro metabolismo. Ej. fitoestrógenos en las bebidas de soja (isoflavona, genisteína),
que, por su similitud con el estrógeno animal, son capaces de unirse a los mismos
receptores y competir con el estrógeno natural.
 El genoma de nuestro microbioma. Los microorganismos de nuestro tracto digestivo
forman un ecosistema que influye en el metabolismo de su organismo anfitrión. 90%
de las células de nuestro cuerpo son bacterias, y 10% son células humanas. Durante su
paso por el tracto gastrointestinal, los nutrientes son metabolizado por esta enorme
cantidad y diversidad de bacterias, y nosotros absorbemos los resultados de su
metabolismo y los subproductos asociados.

Además también hay que tener en cuenta todos los compuestos de los alimentos. Por ejemplo,
el vino contiene: alcoholes (alcohol etílico, glicerol y butilenglicol entre otros), ácidos
(tartárico, málico, cítrico, succínico, láctico y acético), azúcares (glucosa y fructosa
principalmente), sales minerales (potasio, sodio, magnesio, hierro y calcio), colorantes
naturales (antocianinas y taninos) y otras sustancias en mínimas pero relevantes cantidades
(sulfitos, aldehídos, ésteres y cetonas).

Los objetivos de la contribución de la nutrigenómica, a medio y largo plazo, son:

 Identificación de factores (factores de transcripción, moléculas transportadoras, etc.)

que actúan como sensores de nutrientes, así como los nutrientes a los que son
sensibles y los genes sobre los que actúan.
 Identificación de las vías metabólicas y los genes influenciados por los nutrientes, así
como la cuantificación de las variaciones que éstos producen en la actividad génica.
 Comprensión de los procesos de desregulación metabólica producida por nutrientes
y la identificación de genotipos, epigenotipos y metagenotipos de riesgo que los
favorecen.
 Desarrollo de modelos y biomarcadores que permitan detectar señales de
desregulación metabólica o estrés celular producido por la dieta y que pueda
desembocar en trastornos de la salud.
 Elaboración de sistemas expertos que permitan, computacionalmente, integrar toda
esta información para poder determinar la nutrición óptima en base al genoma
individual

Las expectativas para el futuro es la prevención de enfermedades:

 Un niño de cinco años cuyo hermano mayor ha desarrollado asma: determinación de

los genes susceptibles para asma. Si el resultado da positivo se adecua la dieta con
 alto contenido de acidos grasos omega-3 (baja relación omega6/omega3) de manera
que bajan los niveles de IL-B y leucotrienos B4 retrasando, así, la aparición de la
enfermedad.
 Alimentos fortificados= funcionales y nutracéuticos: Compuestos naturales
bioactivos con propiedades preventivas o promotoras de la salud.
Ejemplos:
o Péptidos derivados de la proteína de la leche que inhiben la ECA:
antihipertensivos
o E. Glusomanina y condroitin sulfato: beneficios en osteoartritis

4. Alimentos funcionales

Los alimentos funcionales son productos alimenticios que gracias a sus componentes
alimentarios proveen beneficios a la salud más allá de la nutrición básica, es decir, producen
un impacto beneficioso, clínicamente probado sobre la enfermedad.

Los pre y probióticos son microorganismos vivos seleccionados que, al ser ingeridos vivos en
cantidades suficientes ejercen un efecto positivo para la salud más allá de los efectos
nutricionales tradicionales.

 Los prebióticos estimulan la activación del crecimiento de otras bacterias buenas en el

intestino. Estas no son digeribles. Oligosacáridos (promueven crecimiento normal de
las bacterias en el colon), almidón, fibras, azúcar…
 Los probióticos son las bacterias es decir son cultivos activos, tales como las bacterias
del ácido láctico: lactobacillis y bifidobacterias (yogurt)

La fortificación o enriquecimiento de alimentos consiste en la adición de uno o más nutrientes

esenciales a un alimento con el propósito de prevenir o corregir una deficiencia demostrada de
uno o más nutrientes en la población o grupo específico de población.

La fortificación por probióticos:

 Inhiben la proliferación de microorganismo patógenos

 Pueden reducir la colonización y traslocación de patógenos entéricos a ganglios
linfáticos mesentéricos
 Refuerzan la barrera mucosa intestinal y modulan la respuesta inmune

Las vías de administración son en forma natural (alimentos), como suplemento en alimentos o
como agente bioterapéutico o bioprotector o bioprofiláctico.

La fortificación de alimentos con probióticos es la estrategia de mejor costo-efectividad, y a

diferencia de la diversificación de la dieta, no afecta los hábitos alimentarios de la población.

Los alimentos nutracéuticos son alimentos que proveen beneficio para la salud más allá de la
nutrición básica. Pueden incluir también la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y
tienen papel nutritivo básico desde el punto de vista material y energético. Pueden ser
considerados “medicina biológica” que debe cumplir los siguientes criterios:
  Ser productos de origen natural
 Que aporten estabilidad temporal
 Que aporten efectos beneficiosos para la salud, como son: mejora de una o más
funciones fisiológicas, acción preventiva y/o curativa y mejora de la calidad de vida
 Que aporten reproducibilidad, calidad, seguridad y eficacia
 Estudios reproducibles de sus propiedades bioactivas

Complementos nutricionales o suplementos dietéticos utilizados para complementar la dieta,

presentados en una matriz no alimentaria (píldoras, cápsulas…). Pueden ser de origen natural
o químico sintético y pueden incluir sustancias medicamentosas aprobadas legalmente. Estos
pueden ser considerados nutracéuticos si la sustancia es de origen natural y cumple los
requisitos antes mencionados.

Clasificación de los nutracéuticos:

 Nutrientes:
o Azúcares: por ejemplo, el chocolate contiene antioxidantes (que evitan riesgo
de enfermedades trombóticas), fenol (impiden formación de placas
ateroscleróticas) hierro y fibra (previene problemas digestivos y cáncer colon).
o Grasas (controversia):
 AG omega 3: previene hipercolesterolemia, enfermedades
cardiovasculares.
 AG de cadena larga (aceite de pescado o algas) forma parte de las
membranas celulares.
 Fosfolípidos (lecitina): ayuda a mantener la integridad de membranas
celulares y previene la hipercolesterolemia.
 Compuestos químicos:
o Carotenos, fuentes de vitamina A, (antioxidantes), previene ceguera nocturna
o Luteina: adicionada a cereales para prevenir la degeneración macular
o Licopeno y xantofilas (tomates, jugos y pdtos cárnicos): evitar ciertos tipos de
cáncer
o Flavonoides: prevención de cáncer de colon
o Vitaminas E: antioxidantes liposolubles que protegen la integridad de las
membranas celulares
o Fibra soluble (avenas, algas marinas) previene diabetes y enfermedades
cardiovasculares
o Fibra insoluble (cereales integrales, hortalizas, frutas) mejoran función GI,
constipación, hemorroides.
o Selenio: produce gluatión peroxidasa, un anticancerígeno.
 Tema 10: Neurotransmisión colinérgica
1.Neurotransmisión

La transmisión dentro del cuerpo ocurre a través de tres sistemas: sistema nervioso, sistema hormonal y sistema de
mediadores (los neurotransmisores pueden afectar a la señalización hormonal y viceversa). A pesar de que la
clasificación está muy acotada, los límites entre cada sistema son difusos porque se producen interacciones entre
ellos. Es importante que haya un equilibrio y una buena comunicación entre los tres sistemas.

El sistema nervioso se divide en dos partes: el central y el periférico, dentro del periférico tenemos otras dos
subdivisiones: el sistema nervioso autónomo (que responde con su propia autonomía, independientemente de la
voluntad del individuo) y el sistema nervioso somático. Recuerda que el autónomo, a su vez, puede dividirse en
simpático y parasimpático (y también entérico).

En la sinapsis intervienen dos neuronas (pre y post-sináptica) que son las que establecen contacto. La localización de
las neuronas presinápticas determina sus efectos.

El sistema nervioso simpático es aquel que se activa en situaciones de alerta, estrés, irritabilidad, etc. El sistema
nervioso parasimpático es el que se activa en situaciones de reposo.

 En el sistema parasimpático tenemos las dos

neuronas: pre y post-sináptica, y el neurotransmisor
va a ser la acetilcolina, que se une a un receptor
nicotínico en la neurona pre-sináptica y a uno
muscarínicoen la post-sináptica.
 En el simpático, cambia el neurotransmisor de la
post-sinapsis a una catecolamina (adrenalina,
noradrenalina, dopamina, ver imagen).
 En el sistema muscular solo hay una neurona que va
directamente al músculo, y el neurotransmisor
también es la acetilcolina (unión a receptor
nicotínico).

Los sistemas simpático y parasimpático suelen ser compensadores, contrapuestos, suelen provocar reacciones
contrarias en un mismo órgano o sistema. Lo mismo ocurre con adrenérgico y colinérgico (ojo, en algunos casos son
sinérgicos, se complementan, o la acción que llevan a cabo tan solo es ligeramente diferente).

1.1 Teoría vesicular

Para que haya neurotransmisión se requiere la presencia de un neurotransmisor, para el cual se requieren
precursores. Una vez formado el neurotransmisor, podemos degradarlo (si hay exceso de síntesis) o almacenarlo en
vesículas. Los neurotransmisores no se liberan hasta que no llega la señal adecuada, por ejemplo: despolarización de
membrana, por la cual, al cambiar el potencial, entra calcio a la célula y la vesículapresináptica cargada de NTs se
moviliza y se libera por exocitosisel neurotransmisor, que puede hacer dos cosas;

 Inactivarse: suele ocurrir una vez que cesa la señal. Cuando deja de haber señal el NT es recaptado por la
propia neurona. Este reciclaje es útil porque así se obtienen precursores con los que hacer más moléculas
de NT. Otros mecanismos para eliminar el NT del espacio sináptico son:
o Feedback negativo.
o Recaptación por una célula no neuronal, dentro de la cual se degrada.
o Hidrólisis enzimática
 Podemos actuar a nivel farmacológico en todos estos procesos a excepción
de la hendidura sináptica, no se puede actuar.

 Unirse al receptor correspondiente: pre o post-sináptico.

Atendiendo a la imagen, a nivel de farmacología, en todos los puntos marcados

con un número se puede actuar con un fármaco. Es decir, podemos producir
una interrupción de la neurotransmisión en todos los puntos marcados. Solo no
podemos interrumpir la neurotransmisión en el tránsito en el espacio sináptico.

A nivel exocítico también se puede actuar: la exocitosis es un proceso en el que

intervienen muchas proteínas sobre las que podemos actuar: algunas de la
vesícula (sinaptobrevina, sinaptotagmina), otras de la membrana (SNAP-25,

Sintaxina, neurexina) y otras del citosol (Munc-18, SNAP). Un fallo en

cualquiera de estas proteínas provoca un fallo en la neurotransmisión.

No podemos perder de vista la existencia de fenómenos de

cotransmisión: un neurotransmisor no se liberan solo al espacio
sináptico, si no acompañado de otros neurotransmisores que tendrán su
acción en otros sitios de la sinapsis. Los NTs pueden ser orgánicos o
peptídicos (de una misma preprohormona o derivados de genes
diferentes). Pueden liberarse combinados de muchas maneras: orgánico
+ peptídico, los dos peptídicos, los dos orgánicos, etc. Hay que tener
cuidado porque esto implica que actuar a nivel de un NT afectará a otros
NTs con los que se libere.

Los fármacos actúan a nivel de receptores, pudiendo ser agonistas y antagonistas. El uso de fármacos para modificar
las funciones vegetativas con fines terapéuticos incluye las siguientes estrategias:

 Imitando la actividad de los neurotransmisores sobre sus receptores: Agonizar.

o Agonistas colinérgicos.
o Agonistas adrenérgicos.
 Bloqueo de receptores: minimizan o suprimen la actividad de uno u otro sistema. Antagonizar.
o Antagonistas colinérgicos.
o Antagonistas adrenérgicos.
 Modifican la actividad de los neurotransmisores por inferir en: no son ni agonistas ni antagonistas porque no
actúan a nivel de receptor.
o Síntesis.
o Almacenamiento.
o Degradación (acetilcolinesterásicos).

2. Sistema colinérgico

2.1 Sistema parasimpático y acetilcolina

Acabamos de decir que la acetilcolina pude unirse a dos tipos de receptores: nicotínicos y muscarínicos, lo cual
quiere decir que generará acciones distintas en función del receptor al que se una. Para formar la acetilcolina se
requiere acetil-coA y colina (GUAU NO ME LO PODÍA IMAGINAR), siendo el factor limitante la cantidad de colina y
no la cantidad de enzima sintetizadora. Esta colina procede del hígado, de la degradación de membranas (recuerda,
contienen fosfatidilcolina, PC), y sobre todo, de la recaptación (80%), la enzima encargada de la síntesis es la CAT
(colino acetil transferasa). Una vez se ha formado la acetilcolina, puede quedar libre o entrar en las vesículas. Para
que estas se liberen hace falta una señal de despolarización para que entre calcio. Otra enzima importante es la
acetilcolinesterasa, que degrada el exceso de acetilcolina, para generar colina y acetato. Existen fármacos que la
inhiben (prolongando la neurotransmisión, al impedir la degradación de acetilcolina, se prolonga su acción en el
tiempo).

En la exocitosis, las uniones entre las vesículas y la membrana están mediadas por diferentes proteínas, SNAPs. El
bótox, la toxina botulínica, actúa a este nivel impidiendo la unión de estas proteínas, interrumpiendo así la liberación
del neurotransmisor(cuando modificamos la unión de enzimas modificamos la neurotransmisión, al impedir la
correcta exocitosis).

2.2 Receptores

Existen dos tipos de receptores: muscarínico (postsináptico) y nicotínico (pre o postsináptico), entre ellos hay
diferencias:

Muscarínicos: acoplados a proteínas G y formados por 7 hélices transmembrana, con una localización en el SNC
(Autónomo). Recuerda, en función de la proteína G, se genera un segundo mensajero concreto:

 M2 Y M4 generan una señal similar (proteínas Gi (inhibitorias): aumento de la actividad de la fosfolipasa 2,

descenso de la actividad de la adenilatociclasa (y por tanto bajada del AMPc) aumento del potasio en el
corazón y descenso en el músculo liso. Vemos que la unión de acetilcolina a M2 o M4 tendrá diferente
efecto en función del tipo celular.
 M1, M3 y M5 tienen asociadas la proteína Gq: se genera como segundo mensajero DAG e IP3 (Aumento de
la actividad de la fosfolipasaC). Ver efectos abajos:

Nicotínico: no hay asociada una proteína G, pero está acoplado a un canal iónico y está regulado por ligandos. Está
estructurado en 5 subunidades proteicas: 2α, β y δ. Las subunidades α son las encargadas de unir la acetilcolina. Por
eso, aunque hay distintos tipos de receptores muscarínicos en los que las subunidades cambian, todos ellos tienen
dos subunidades α, ya que sin ellas el receptor no funciona.
Al unirse la acetilcolina se produce la apertura del canal y la entrada de cationes. Primero entra Na+, lo que aumenta
la permeabilidad de K+, Ca2+, Mg2+. A continuación ocurre una despolarización de respuesta inmediata y de corta
duración y se desencadena la señal correspondiente. La localización es más específica que en el receptor
muscarínico. Podemos encontrarlo a nivel de ganglios vegetativos S y PS, unión neuromuscular, Sistema Nervioso
Central y células cromafines SR. Los tipos dependen de la localización:

 Nm: muscular (placa motora).

 Nn: neurona (ganglionar).
 N: neuronal central.

2.3 Agonistas muscarínicos

Son los agonistas de receptores muscarínicos (y en menor medida de los nicotínicos del SNP y el SNC), pues no
existen fármacos agonistas que sean selectivos para un único tipo de receptor. Lo que hacen los agonistas es imitar
la acción de la acetilcolina y por eso se les denomina a menudo parasimpaticomiméticos.

Hay diferentes fármacos de acción agonista colinérgica. Aquellos que actúan directamente sobre el receptor se
denominan de acción directa. Los que por el contrario inhiben la acetilcolinesterasa son los llamados de acción
indirecta. Como estos prologan la acción de la acetilcolina, potencian la acción. La estructura es importante. Con los
fármacos sintéticos se ha intentado modificar la estructura para mejorar la especificidad por los receptores
muscarínicos sin afectar a los nicotínicos, aunque todavía no se ha logrado al 100%.

Efectos:

- Cardiovasculares: acción depresora, que va a ser dependiente de la concentración. En función de cuánto sustrato
haya, actuaremos solo en receptores muscarínicos o también en nicotínicos. En el corazón bajan la frecuencia
cardiaca y la contractilidad y en los vasos sanguíneos producen dilatación e hipotensión.

- Resto de sistemas/órganos: efectos positivos, aumento de lo que sea.

 Músculo liso visceral: aumento de actividad motora y secretora.

 Tracto urinario: favorece la micción.
 Vías respiratorias: aumento de la secreción bronquial y broncoconstricción.
 Glándulas exocrinas: aumento de la secreción de glándulas sudoríparas, salivales, digestivas y bronquiales.
 SNC: ésteres de colina atraviesan mal la barrera hematoencefálica.
- Sistema ocular: efecto curioso. Produce la contracción del músculo ciliar, cierre de la pupila (miosis) y un descenso
de la presión intraocular (podría servir para tratar el glaucoma).

2.4 Inhibidores de la acetilcolinesterasa (acción indirecta)

Favorecen que haya mayor disponibilidad de acetilcolina (ACh) en la hendidura sináptica, aumentando y
prolongando la acción de este NT sobre sus receptores. Se distinguen inhibidores:

 De acción corta: alcoholes simples con nitrógeno cuaternario: como el edrofonio. Es un alcohol simple con
un nitrógeno cuaternario. Se une al sitió aniónico de la enzima por su nitrógeno cuaternario de manera no
covalente, y la unión es rápidamente reversible, permite distinguir entre diferentes patologías. Es poco
liposoluble (no atraviesa la barrera hematoencefálica) y se debe administrar por vía parenteral (mala
absorción por vía oral). Duración de 2-10 minutos.
 De acción intermedia: derivados carbámicos:
- Fisostigmina o eserina (liposoluble, atraviesa la BHE).
- Neostigmina o prostigmina: ésteres de ácido carbámico y alcoholes con nitrógeno terciario o
cuaternario. Se unen al sitio aniónico de la enzima y la carbamilan (así deja de estar acetilada), la
unión es covalente y se regenera más tarde, entre los 30 minutos y las 6 horas). No atraviesa la BHE
y se abosrben mal por vía oral.
- Piridostigmina
- Rivastigmina
- Insecticidas de uso agrícola: Baigón y carbaril
 Irreversibles: compuestos organofosforados
- Ecotiopato, de uso clínico.
- Isoflurofato, también de uso clíico
- Insecticidas: paratión, malatión, paraoxón
- Gases de guerra (somán, tabún) compuestos organofosforados que se unen al sitio esteárico de la
enzima formando un enlace covalente entre el fósforo y la enzima, que se puede hidrolizar a las 12
horas por oximas (moléculas con elevada afinidad por el fósforo, lo secuestran), pero pasado ese
tiempo son uniones irreversibles. Son muy liposolubles y pueden atravesar la BHE.


 Estructura química variada:
- Tacrina
- Donepezilo
- Galantamina

Estos fármacos tienen diferentes acciones farmacológicas:

  Ojo: miosis, bloqueo acomodación, disminución de la presión intraocular.
 Aparato digestivo: aumento del tono, del peristaltismo y de la secreción gástrica. Dolor cólico y diarrea
(sobredosificación).
 Plaza motriz: a dosis bajas aumenta la fuerza de contracción y a dosis altas se dan fasciculaciones
musculares, bloqueo muscular despolarizante y parálisis muscular.
 Aparato genitourinario: facilita la micción.
 Sistema cardiovascular y SNC: dependiente de la dosis.
 Ganglios vegetativos: a dosis bajas facilitan la transmisión simpática y parasimpática y a dosis altas bloqueo
por despolarización permanente.
 Otras acciones: broncoconstricción y aumento de la secreción bronquial y glándulas exocrinas

También pueden dar lugar a reacciones adversas:

 En caso de intoxicación leve: crisis colinérgica, se trata con la suspensión de la medicación y administrar
ATROPINA (fármaco antagonista muscarínico (anticolinérgico) extraído de la belladona).
 En caso de intoxicación grave aguda: hay efectos colaterales perjudiciales derivados de la activación de
receptores en más lugares, así como de la activación de receptores nicotínicos además de los muscarínicos.
Se produce una alteración de la transmisión en placa motriz. Para resolver la intoxicación hay que
suministrar atropina a dosis altas y tomar medidas de apoyo.
 Si la intoxicación es crónica: vamos a tener polineuropatía tardía. Aunque se sintetice más enzima, vamos a
tener un exceso de producto (inhibidor) que va a saturarla y acabaremos con hipotensión generalizada. La
única opción para evitar esa irreversibilidad son las oximas (sólo en las primeras 12 horas), que tienen
predilección por los grupos fósforos. Se unen pues al fosfato, quitándolo de la enzima, por lo que esta se
regenera y recupera su actividad. Algunos ejemplos de oximas son: pralidoxima (no atraviesa la BHE),
obidoxima (más potente) y diacetilmonoxima (SÍ atraviesa la BHE).

2.5 Antagonistas muscarínicos: parasimpaticolíticos

Estos compuestos a dosis habituales funcionan como antagonistas competitivos de los receptores M, pero a dosis
elevadas se ha visto que también antagonizan a los receptores N ganglionares. Los compuestos de origen natural
(alcaloides naturales) como atropina y escopolamina (burundanga) se siguen empleando hoy, y también hay
fármacos sintéticos y semisintéticos.

En cuanto a la atropina y escopolamina, su mecanismo de acción es un antagonismo competitivo de receptores

muscarínicos de forma inespecífica. A dosis alta bloquean también los receptores nicotínicos.

En cuanto a la cinética, tienen una buena absorción por el tubo digestivo y por todas las mucosas en general (mucosa
conjuntival). La escopolamina en un ambiente clínico se usa mucho a nivel dérmico porque genera una serie de
reacciones adversas graves. Así evitamos problemas a nivel de otros órganos (se usa en forma de parches
transdérmicos o pomadas, nada más). La difusión de estos fármacos es amplia (atraviesan la BHE, la placenta, la
leche), además tienen metabolismo hepático y su vida media es corta.

Las acciones farmacológicas son contrarias a las de los agonistas. A nivel cardiovascular se produce un aumento de la
frecuencia, mientras que en el resto del cuerpo se producirá un efecto de inhibición del tono. A nivel central
tenemos diferentes acciones según la dosis.

- Tracto intestinal: disminuye la secreción salival y gástrica. Inhiben la motilidad.

- Tracto urinario: disminuyen el tono y la contracción del uréter y la vejiga.
- Ocular: midriasis y ciclopejía, empeora la visión cercana, aumenta la presión intraocular.
- Relajación músculo liso: bronquial, digestivo y urinario.
- Cardiovascular: aumento de la frecuencia cardiaca.
 - SNC: ambas afectan a la memoria a corto plazo y a la atención. Por su lado, la atropina a dosis
habituales enlentece el patrón EEG (encefalograma). Por eso se utiliza más que la escopolamina. A
dosis elevadas causa excitación, irritabilidad, desorientación, alucinaciones y delirio. A dosis muy
altas causa depresión central, coma y parálisis bulbar. Por otro lado, la escopolamina causa
somnolencia, euforia y amnesia (por eso se usa por vía tópica y no oral).

Mientras que los agonistas favorecen la transmisión nerviosa, los antagonistas harán justo lo contrario (no usar en
estudios para el Alzheimer porque obviamente no van a servir).

En el caso de reacciones adversas, destacar:

 Intoxicación accidental: por ingesta de bayas, instilación conjuntival, antidiarréicos, parches…

 Intoxicación por fármacos con actividad antimuscarínica (AntiH1, antipsicóticos, antidepresivos,
antiarrítmicos).
 Intoxicación aguda: tratamiento con un agonista, fisostigmina IV (atraviesa la barrera hematoencefálica).

3. Bloqueantes neuromusculares

Los receptores nicotínicos se encuentran en la placa motora, en los ganglios y en el SNC. El esquema de
neurotransmisión consta de una única neurona motora, espacio sináptico y célula muscular. El potencial de acción
debe ser suficiente para poder activar los receptores nicotónicos en número suficiente, si no, tan solo hay una
pequeña respuesta o tonificación muscular, sin respuesta. Si se alcanza el potencial, se propaga la diferencia de
potencial por toda la célula, se libera calcio y se contrae el músculo. El receptor es de tipo nicotínico, pero el NT
sigue siendo acetilcolina.

Tenemos diferentes tipos de fármacos:

 Fármacos facilitadores: por disminución del metabolismo de acetilcolina (acetilcolinesterásicos) o por

aumento de la liberación de esa acetilcolina (por bloqueo de canales de potasio, la célula no vuelve a
repolarizarse y vamos a tener una señal continua).
 Fármacos inhibidores: actúan disminuyendo la síntesis, almacenamiento y/o la liberación de la acetilcolina,
pueden ser bloqueantes neuromusculares despolarizantes o no despolarizantes. También pueden actuar
desacoplando la excitación y la contracción muscular.

3.1 No despolarizantes

Los neuromusculares no despolarizantes también se conocen como paquicurares, pudiendo ser naturales o
sintéticos: la tubocurarina es uno de los curares más antiguos (de origen natural), y los demás son de origen
sintético. Bloquean la placa motora. Son molécilas rígidas y voluminosas que no atraviesan ni la placenta ni la barrera
hematoencefálica, no se absorben porvía oral debido a su tamaño, por eso se administran vía intramuscular o
intravenosa. La parálisis provocada por estos fármacos dura un tiempo concreto, y ese tiempo de duracióndepende
del fármaco. La parálisis es temporal porque el bloqueo es reversible (inhibición competitiva, si hay suficiente
acetilcolina en el interior del cuerpo se revierte el bloqueo). A dosis habituales, los antagonistas competitivos
neuromusculares generan un potencial de placa pero sin amplitud suficiente como para generar el potencial de
acción. La acetilcolina capaz de revertir la situación se puede administrar directamente o con anticolinesterásicos.

A dosis elevadas el mecanismo de acción pasa a ser un antagonismo no competitivo en el que el bloqueo es
dependiente de la activación del receptor nicotínico. Además, el bloqueo no revierte con anticolinesterásicos o con
la administración de acetilcolina, sino que estos agravan el proceso.

Se da también un bloqueo de autorreceptorespresinápticos. Disminuye la liberación de acetilcolina durante la

estimulación repetida del nervio motor (no se mantiene la respuesta tetánica).
Efectos: parálisis temporal (no permanente), muscular (motora) y flácida, que revierte con anticolinesterásicos.
También tiene otros efectos vegetativos, pues no son específicos de placa motora (también en ganglio), por eso
puede haber respuestas a nivel ganglionar: bloqueo de receptores nicotínicos ganglionares (hipotensión y
taquicardia) y liberación de histamina (broncoespasmo y aumento de secreción bronquial y salival).

Puede producirse una interacción con otros fármacos y moléculas: puede darse una interacción que aumente la
intensidad y la duración del bloqueo con aminoglucósidos, anestésicos locales, antiarrítmicos, antagonistas del
calcio, anestésicos inhalatorios (halotano, enflurano)…Son importantes en los post-operatorios inmediatos… Pensar
en antagonistas de calcio: impiden que entre calcio a la célula y no se produce la interacción.

En cuanto a características farmacocinéticas, son compuestos de amonio cuaternario, luego bases fuertes. La
absorción por vía oral es mala ya que son ionizados por el pH gástrico. Por ello y porque no difunden, se administran
por vía intravenosa o intramuscular. No atraviesan la barrera hematoencefálica ni placentaria.

3.2Despolarizantes

Reciben el nombre de leptocurares por su estructura química alargada, su efecto es de larga duración, pero no se
usa en clínica. Destacan el suxametonio o succinilcolina y el decametonio. El mecanismo es ligeramente distinto:es
agonista de receptores nicotínicos de la placa motriz. Así producen una desensibilización del receptor, que se agota y
deja de funcionar, se bloquea. Cuando lo añadimos empezamos a ver una pequeña señal positiva, pero enseguida
agota al receptor y disminuye la señal.

El bloqueo puede tener dos fases en administración continua. La primera consiste en el bloqueo despolarizante y en
la segunda aparecen algunas características de bloqueo no despolarizante.

No son hidrolizables por acetilcolinesterasas a nivel de hendidura sináptica. La administración de anticolinesterásicos

o acetilcolina no revierte el bloqueo, sino que lo agrava. En este caso hay que dejar al receptor tranquilo.

En cuanto a la farmacocinética el decametonio tiene un efecto muy prolongado, a diferencia del suxametonio, cuyo
efecto es corto.

La absorción oral es mala y por eso se dan por vía intravenosa. La duración del efecto es muy breve comparada con
los otros (2-5 minutos). Se usa mucho en estudios de parálisis para animales de experimentación.

No pasan la barrera hematoencefálica y la succinilcolina sufre hidrólisis por pseudocolinesterasas plasmáticas y

butirilcolinesterasas, generando un metabolito de leve actividad. Una pseudocolinesterasa atípica o un déficit en la
enzima provocan un bloqueo prolongado y con ello, aumento del efecto de la succinilcolina

Efecto: el aumento en potasio cambiará el potencial de membrana, por eso hay que tener cuidado. En las
fasciculaciones musculares en tórax y abdomen hay parálisis completa. Hay liberación del K+ al espacio extracelular
(importante porque se altera el equilibrio electroquímico) y liberación de histamina (relacionada con la aparición de
shocks anafilácticos). A dosis elevadas hay efectos sobre ganglios vegetativos. En ocasiones se da la estimulación de
ganglios del parasimpático y del simpático, pero lo habitual es que produzcan bloqueo.

A continuación, resumen de lo que hemos visto.

4. Transmisión ganglionar

(Creo que no entra, preguntar, no obstante)

La neurotransmisión ganglionar no es un buen campo para trabajar. Uno de los estimuladores ganglionares es la
nicotina.

Si bloqueas la acción a nivel ganglionar es difícil de controlar porque bloqueas muchas más cosas. Si la activas,
descontrolas la respuesta simpática y parasimpática (modificas la acción que te interesa, pero también todas las
demás). No tiene sentido pues trabajar a este nivel.

Fármacos estimulantes de la transmisión ganglionar

- Completos o nicotínicos: nicotina (Nicotianatabacum).

- - Parciales o muscarínicos: muscarina, pilocarpina, metacolina y anticolinesterásicos.
 Existen dos tipos de intoxicación por nicotina:
- Crónica: por el tabaquismo. Provoca dependencia y patologías asociadas.
- Aguda o accidental: además de en los cigarrillos, la nicotina también tiene uso como insecticida.
Puedes intoxicarte por nicotina si usas insecticidas. Produce náuseas, vómitos, sialorrea, dolor
abdominal, diarrea, temblores, mareos, sudoración y confusión mental. A dosis elevadas causa
convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria. Es bastante peligrosa.

Nicotina: Favorece el tránsito intestinal. Vamos: Café y cigarro: MUÑECO DE BARRO.

 Tema 11.a: Neurotransmisión adrenérgica
1. Bases de la transmisión adrenérgica

En este caso la neurona post-sináptica liberará noradrenalina. El sistema adrenérgico se caracteriza por que los
neurotransmisores son catecolaminas endógenas: nor/aderenalina y dopamina. Los receptores también van a ser
diferentes. Y en este caso la hidrólisis o degradación va a ser llevada a cabo por dos enzimas: MAO y COMT. Lo
demás todo igual que para la colinérgica: los neurotransmisores se sintetizan en las neuronas y se almacenan en
vesículas. El impulso nervioso hace que el Ca2+ entre en la célula, y eso provoca que las vesículas se unan a la
membrana y liberen los neurotransmisores por exocitosis a la hendidura sináptica. Allí, difunden hasta unirse a los
receptores adrenérgicos, que pueden ser postsinápticos (α1, α2, β1, β2) o presinápticos (α2, β2). La
neurotransmisión debe cesar tras un tiempo: hay enzimas encargadas de la hidrólisis de catecolaminas (MAO y
COMT) y sistemas de recaptación pre y post sináptica

1.1 Catecolaminas

Estructura química homóloga entre ellas: grupo catecol(3,4-dihidroxifenilo) con una cadena lateral de etilamino
diversa. Estas son las catecolaminas endógenas. Proceden de la tirosina (recuerda: Tyr -> L-Dopa -> Dopamina ->
Noradrenalina -> Adrenalina), que se forme una u otra dependerá de la dotación enzimática (localización), y
afectando a una de estas 4 enzimas se afecta toda la síntesis. La tirosina viene de la dieta o de la conversión de Phe.
El paso limitante es la tyrhidroxilasa, que la convierte en L-dopa. Hay fenómenos de feed-back negativo. Las enzimas
2 y 3 no son exclusivas de esta ruta de síntesis, sino que participan en síntesis de otras moléculas, si las vemos una a
una:

 Tirosina-hidroxilasa (TH): Específica de células implicadas en la neuro transmisión adrenérgica. Es el paso

limitante de la síntesis: la noradrenalina y la adrenalina circulantes inhiben esta enzima en un proceso de
retroalimentación negativa indicando que hay suficientes catecolaminas.
 L-aminoácido-aromático descarboxilasa (LAAD): No es específica de un tipo celular. No es específica de la
DOPA, puede aceptar otros sustratos, como el 5H triptófano→5HT (Serotonina) o His dina→histamina.
 Dopamina β-hidroxilasa: Específica de neuronas adrenérgicas. No específica de la dopamina (Ej:
tiramina→octopamina, α-metil DA→ α-metil NA). La dopamina puede continuar a Noradrenalina o no. El O2
y el ác. ascórbico inducen. Quelantes de Cobre inhiben.
 Feniletanolamina N-metiltransferasa (FNMT): En médula suprarrenal

En cuanto a la MAO (mitocondrial) y COMT (regiones post-sinápticas) son enzimas de degradación. Si afectamos una
no pasa nada porque tenemos la otra, de modo que habrá degradación igualmente, por eso es más complicado
impedir la degradación que en colinérgico (pues en colinérgico teníamos solo la acetilcolinesterasa, aquí tenemos ya
dos enzimas).

Si no son degradadas, se pueden recaptar. Tenemos dos tipos de recaptación:

 Presináptico: con almacenamiento en vesículas para posterior reutilización, mediante transporte activo, es
saturable y competitivo. Se inhibe por cocaína y antidepresivos tricíclicos.
 Extraneuronal: para degradar, no hay saturación porque tal cual se recaptael NT se degrada y deja de ocupar
espacio funcional. También se da mediante transporte activo y se puede impedir por metabolitos metilados,
esteroides y otros fármacos.

2. Tipos de receptores

Son receptores adrenérgicos, son de dos tipos: alfa y beta: todos ellos 7 helicestransmembrana acoplados a proteína
G, siendo diferente entre ellos la proteína G que está acoplada. Los  son más sensibles a Adrenalina, menos a
Noradrenalina y muy poco a Isoprenalina. Los  son más sensibles a Isoprenalina, menos a Adrenalina y todavía
menos a Noradrenalina. El efecto de un neurotransmisor dependerá del receptor al que se una y de su dosis. Por
ejemplo, dosis altas de adrenalina se unirán a receptores α y β, mientras que dosis bajas solo se unirán a .
Recordemos que a nivel presináptico solo hay α2 y β2 mientras que a nivel postsináptico hay de todos. Además hay
células que pueden tener dos tipos de receptores a la vez.

 α1:asociado a proteínas Gq -> PLC -> IP3 y DAG, con efecto final el aumento de calcio intracelular. El
aumento de calcio produce contracción a nivel muscular, por eso este tipo de receptor se asocia con la
contracción muscular y vascular (contracción en corazón, vasoconstricción en vasos), etc. En el hígado, la
activación de la PLC produce fosforilación de otras proteínas, que provocarán glucogenolisis (inhiben la
glucógeno sintetasa)….
 α2: acoplado a proteínas GI, inhibitorias (son presinápticos mayoritariamente), inhiben a la adenilatociclasa
y disminuyen los niveles de AMPc, ojo, se localiza también a nivel post-sináptico y como regulación de la
transmisión (a nivel pre-sináptico regula la liberación de NTs). Efectos: Inhiben la liberación de Noradrenalina
y Acetilcolina, de neurotransmisores en SNC o secreción de renina (Eje RAA no activado, no ↑Part por ese
medio), también impiden la secreción de insulina (También favorece la liberación del glucagon…) y la
lipólisis. Otro efecto es la contracción del músculo liso vascular (Vasoconstricción de arterias y venas), la
relajación del músculo (liso) gastrointestinal (↓Mo lidad gastrointestinal), que inducen la agregación
plaquetaria y que además favorecen la liberación de NO (¿?)
 β1: acoplados a proteínas GS, con respuesta parecida a Beta2 y Beta3, estimulan la Adenialtociclasa, por
tanto aumenta el AMPc y también el calcio intracelular (ligado a contracción a nivel de corazón). Beta 1 es el
que se encuentra mayoritariamente expresado en el corazón (respuesta cardiovascular). Hay otras acciones
(aumento de lipólisis, de secreción de renina, de melatonina, de ADH). Se activa la PKA, lo que se relaciona
con acción pulmonar.
 β2: expresado en el pulmón mayoritariamente, aquí se activa también la PKA, pero aquí no hay contracción a
nivel alveolar, porque la PKA actua a nivel de miosina para broncodilatación.
 β3: también conlleva aumento de calcio, pero su localización principal es generalmente tejido adiposo
(relacionado con lipólisis), pero no se sabe muy bien que acción tiene.

Los receptores adrenérgicos se pueden desensibilizar con determinados fármacos (pérdida de afinidad por el
agonista), la desensibilización tiene que ver con fosforilaciones (pensar en la PKA).

Desensibilización: La interacción mantenida agonista-receptor provoca la pérdida de respuesta. Hay dos tipos:
desensibilización homóloga (mediada por βARK), que afecta a funciones de ese mismo receptor, y desensibilización
heteróloga (mediada por PKA), que afecta a receptores diferentes del estimulado inicialmente. La PKA produce el
desacoplamiento entre receptor y proteína G. βARK: Facilita fijación de β-arrestina con receptor para luego
internalizarlo.

3. Fármacos adrenérgicos agonistas

Algunos tendrán acción preferente sobre los alfa, sobre los beta o sobre ambos.

 Adrenalina: Es un estímulo potente tanto para β como para α, pero tiene mayor afinidad/sensibilidad por β,
de modo que dosis bajas actuarán sólo sobre los β mientras que dosis altas lo harán sobre β y α. Los efectos
en el corazón serán de tipo activación (β1, más frecuencia, más fuerza de concentración, más consumo de
oxígeno, etc), aumento del retorno venoso, aumento de la presión (sistólica y diastólica a dosis altas, a dosis
bajas se reduce la Pdiastólica). A nivel de bronquios (β2) tenemos broncodilatación y descongestión de
mucosas (α1). Baja las contracciones del útero (β2), aumenta también la glucogenolisis, la lipolisis, baja la
secreción de insulina…
 Noradrenalina:Activa los β1 yα . Carece de acción β2, por lo que no tiene compensación de actividad α. A
dosis habituales aumenta la frecuencia cardiaca, la fuerza de contracción, aumenta la presión, a dosis altas
tiene efectos similares a la adrenalina, y además aumenta la sudoración.
  Isoprenalina no es una catecolamina endógena, sino sintética, que guarda elevada similitud con las
catecolaminas endógenas. Genera activación generalizada de β1 y β2. Escasa acción sobre α solo
manifestada si los β están bloqueados. Baja la diastólica y sube la sistólica, efectos similares a los anteriores,
bajada de la motilidad intestina, hiperglucemia por glucogenolisis menor que la propiciada por
adrenalinda…no atraviesa la BHE.

Nota: El AMPc liberado hace que aumente la PKA, lo que produce la activación de una quinasa y a su vez la
inactivación de una sintetasa, favoreciendo al glucogenolisis (por dos días distintas). Esta PKA además activa la
lipasa, por eso hay lipolisis. La isoprenalina a nivel hepático es parecida a la adrenalina.

3.1 Farmacocinética de estos fármacos agonistas

Vía oral (poco útil): Absorción escasa, no pasan la Barrera Hematoencefálica (La única razón comentada en clase)-
Además sufre un intenso primer paso hepático (MAO, COMT) (Del intestino va al hígado y allí es degradada buena
parte del fármaco administrado). La captación de Adrenalina y Noradrenalina en las terminaciones simpáticas y
células no neuronale hace que tenga una vida media de pocos minutos.

Vía subcutánea: Buena absorción: ISO mejor que A y esta mejor que NA. La Adrenalina en los choques anafilácticos
se empla mucho así, la Noradrenalina por su parte aumenta la vasoconstricción y prolonga el efecto de la anestesia
local

Vía IV: mediante infusión lenta (y muy diluida): compensa la acción rápida y corta de las catecolaminas

Vía inhalatoria: Sól para ISO y A: acción bronquial específica de los β2 (recordar inhaladores para asmáticos)

Noe absorbe bien por via oral, y además están MAO y COMT, y su semivida es muy corta. Se degradan rápidamente.

Nota: la adrenalina es vasoconstrictora local, por eso la emplean los dentistas en las extracciones dentales para
minimizar el sangrado, así como evitar que el anestésico local no difunda a otras zonas no interesantes, por eso se
usa como coadyuvante.

3.2 Reacciones adversas e interacciones

Las interacciones pueden ser peligrosas por su repercusión sobre el ritmo cardiaco, fármacos como los anestésicos
generales, antidepresivos tricíclicos y los inhibidores MAO aumentan la respuesta adrenérgica y la disponibilidad de
catecolaminas.

3.3 De vueltas a simpaticomiméticos

Los agonistas α y β adrenérgicos pueden llevar a cabo su acción de forma indirecta (facilitando la liberación de
noradrenalina de las vesículas de almacenamiento, son agonistas adrenérgicos indirectos) o de forma directa
(estimulando directamente de los receptores α y β adrenérgicos).

Destacamos:

 De acción preferente α1: efecto vasoconstrictor, sirven para descongestionar, pero hay que tener cuidado
porque la duración del efecto es variable y por el efecto reborte.
 De acción preferente β: pueden actuar sobre β1 o β2, los de acción preferente β2 también tienen una ligera
acción en β1 (pero no al revés)
o De acción preferente β2: broncodilatadores, con vía preferente aquella que conduce a β2
(inhalatoria, para minimizar el efecto β1). Por ejemplo, el ventolin, de mayor uso comercial.
También están otros fármacos que son muy sensibles a COMT (los que tienen catecol, los
broncodilatadores no tienen catecol, luegovno son degradados por COMT). También destaca el
clembuterol, que tiene un efecto anabolizante a nivel metabólico. La focalidad se gana al
 administrarlo por vía inhalatoria, las RAM que puedan darse dependerán de la dosis y de la vía,
puede haber hiperglucemia. Si los fármacos empiezan a tener efecto sobre β1 habrá afecciones a
nivel cardiaco (taquicardias).
o De acción preferente β3: Destaca el mirabegrón, que relaja el musculo liso a nivel de vejiga, sirve
para controlar la micción (aunque su principal aplicación estaría en el tratamiento de la obesidad por
su función lipolítica).
 Otros fármacos que afectan a la transmisión adrenérgica:
o Inhibición de biosíntesis de catecolaminas: de la TyrHidroxilasa, de la DOPA carboxilasa, de la
Dopamina beta-hidroxilasa.
o Inhbición del almacenamiento y liberación del NT
o Inhibición de la recaptación: cocaína y anfetamina.

4. Antagonistas

O bien de α o de β.

 α1 y α2: bloqueo irreversible o reversible (mejor si es reversible)

 αy β: se diseñan con determinada perspectiva y luego te das cuenta de que actúan sobre ambos tipso de
receptores, cuando tú pensabas que solo actuaban sobre uno.
o Bloqueo α1: producen vasodilatación en general (pensar, y bajada de tensión), con acción a nivel de
otros sistemas (facilita la micción pero no la eyaculación, aumenta la congestión nasal). Destacan:
 Quinazolinas: vasodilatación, varios tipos, cada una con una función.
 Imidazolinas: bloqueo de α1 y también de α2, y además actúan sobre otros receptores (a
más receptores, respuesta menos controlable, no podemos asegurar la respuesta al
fármaco), por ejemplo, es agonista de H1 y H2 (aumento de secreción gástrica) y agonista
del colinérgico M (estimula la motilidad gastrointestinal).
 Derivados er-góticos: tienen una similitud estructural entre ellos (ergolina común, afinidad
por receptores de dopamina, noradrenalina y serotonina), pueden ser naturales (alcaloides)
o sintéticos.

o Bloqueo α2: Recordemos que α2 aparece a nivel presináptico controlando la liberación del NT y
luego a post-sinaptico, por tanto un bloqueante de α2 provocará que haya efectos contrarios (si
actúa a nivel presináptico tendremos aumento de la tensión arterial pero si actúa a nivel
postsináptico tendremos bajada de la tensión arterial). En general producen una ligera
vasodilatación.
 Antagonistas de β: pueden actuar sobre β1 y β2, o sólo sobreβ1, o sólo sobre β2 (los de mayor interés), o
también sobre α1 y β… La respuesta antagonista es muy amplia (pues hay receptores de tipo βrepartidos por
todo el cuerpo), y los efectos son de tipo disminuyente (bajada de la frecuencia cardiaca,
broncoconstricción, disminución del flujo renal, menor presión intraocular, menos ansiedad, menos
intensidad de las jaquecas). Hay muchos fármacos debido a su biodisponibilidad, que varía muchísimo en
función de la vía de administración, su unión a proteínas, la vía de eliminación… la cinética es prácticamente
distinta para cada fármaco. Los antagonistas β1 tienen una variabilidad individual enorme (los efectos en mi
pueden ser diferentes a los de otra persona). Los podemos clasificar según sus acciones en:
o Bloqueantes βinespecíficos (actúan tanto sobre β1 como β2) destaca el propanolol, anestésico local.
o Bloqueantes βcardioselectivos: actúan a nivel de β1 sólo.

4.1 Farmacocinética y Farmacodinamia de los antagonistas β-adrenérgicos

Los bloqueantes β tienen capacidad de inhibición e inducción a nivel cinético y dinámico de otros fármacos. Pensar
en que si dos fármacos por ejemplo usan el mismo citocromo para ser metabolizados, tendremos una interacción.
  Farmacocinética: vía oral bueno excepto alguna excepción, gran variabilidad intraindividual, algunos son de
liberación retardada.
 Farmacodinamia: depende prácticamente de cada fármaco

Tema 11.b: Neurotransmisión adrenérgica

1. Dopamina: síntesis, almacenamiento y liberación

En su metabolismo la Tyres transformadaen levodopa y luego en dopamina, pero en algunos lugares la síntesis de
catecolaminas termina ahí (no hay transformación a noradrenalina), existiendo en esos lugares receptores para la
dopamina. La teoría vesicular va a ser la misma que la que vimos para la adrenalina, las enzimas de hidrólisis van a
ser COMT y MAO, pero los receptores sí que son diferentes, son los llamados dopaminérgicos: tenemos hasta 5 tipos
de receptoresdopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 y D5). La neurotransmisión se puede ver afectada en muchos puntos
(bloqueo del receptor, de la recaptación del NT, de su síntesis, etc).

El ciclo de la degradación de dopamina por parte de MAO y COMT es incluso más cíclico que el visto anteriormente
para adrenalina. La dopamina es degradada por COMT o por MAO dependiendo de la localización de la misma, pero
siempre se acaba en el mismo metabolito (ácido homovalínico AHV).

En cuanto a los 5 receptores: D1 y D5 tienen la misma respuesta a nivel de proteínas G (misma proteína, GS,
consecuente aumento de la actividad de la Adenilatociclasa, aumento del AMPc), mientras que D2, D3, y D4 están
acoplados a la proteína GI (inhibición de la Adenilatociclasa, no hay aumento de AMPc). La localización de estos
receptores es a nivel de SN (cerebro), por eso la dopamina tiene tanta importancia en las enfermedades
neurológicas. En cuanto a los fármacos:

 Agonistas: algunos de ellos (derivados ergóticos) son antagonistas adrenérgicos, pero agonistas de
dopaminérgicos. Hay otros fármacos de otros grupos.
 Antagonistas: los que más se emplean serán los antipsicóticos, que antagonizan los receptores
dopaminérgicos. Destaca la clozapina (antipsicótico con una afinidad muy alta por el receptor D4).
 Tema 12.a: Hemostasia y coagulación
1. Hemostasia

La hemostasia detiene la pérdida de sangre de un vaso dañado produciendo un equilibrio entre trombosis y
hemorragia. A nivel farmacológico vamos se actuará sólo cuando se produzca el desequilibrio entre los fenómenos
de trombosis y hemorragia.

 Trombosis: comprende procesos de adherencia y agregación plaquetaria, formación del coágulo de fibrina y
cicatrización
 Hemorragia: comprende la desaparición del coagulo y la fibrinólisis.

1.1 Función hemostática de las plaquetas

Las plaquetas son el punto de partida para los procesos de coagulación,

pues inician la reparación de las lesiones vasculares internas (y participan
en el inicio del proceso de coagulación). Ante una agresión externa o un
proceso en el que se requiera su acción, se adhieren al tejido vascular o a
algún componente extraño (adhesión plaquetaria), se activan y liberan el
contenido de sus gránulos (sus mensajeros). De esta manera reclutan a
otras plaquetas para agregarse formando el coágulo (agregación
plaquetaria) y para activar la trombina.

Hay muchos factores que afectan a la adhesión de las plaquetas, pero a

nivel farmacológico nos vamos a quedar solo con dos o tres.

 Complejo IIb/IIIa: es importante para la activación y en el proceso

de adhesión plaquetaria. Se une el factor von Willebrand y el
fibrinógeno. Puede ser diana farmacológica.
 FVW es el que más estabilidad da a la agregación de plaquetas.

En cuanto a la adhesión: Los receptores de las plaquetas son receptores tipo integrinas (glicoproteínas), cada uno de
los cuales tiene un ligando concreto.

En cuanto a la activación, se puede producir por factores como colágeno y otras cosas, y requiere factores
específicos (dianas farmacológicas) como la trombina, el ácido araquidónico, el tromboxano A2 (TXA2), adrenalina,
ionóforos cálcicos, receptores etc. La adhesión plaquetaria provoca la entrada de calcio a las células, habrá AMPc,
aumento de la PKA, DAG, IP3 etc. El ácido araquidónico se transformará a TXA2 que tiene una capacidad agregante
tremenda. TXA2 es una vía de acción farmacológica, pues al inhibirlo se inhibe la activación plaquetaria. Otras serían
los receptores, AMPc, GMPc, etc.

2. Fármacos antiagregantes

Son aquellos que debilitan o inhiben la acción plaquetaria: interfieren en la vía del ácido araquidónico inhibiendo a la
COX-1, o interfieren con la función del complejo GP IIb/IIa, o en la modulación de mecanismos relacionados con
AMPc Y GMPc.

 Inhibición irreversible de la COX-1 de plaquetas: Ácido acetilsalicílico, antiagregante por excelencia, impide la
formación de TXA2. Los AINES también inhiben la COX, pero se diferencia del ácido acetilsalicílico en la
inhibición (esta es irreversible a dosis bajas, la de los AINES no???). Así se inhibe la agregación provocada por
ADP y colágeno, pero cuidado, porque al mismo tiempo que impide la formación de TXA2 plaquetario, hace
que disminuya la formación de prostaciclina (PGI2) endotelial, que es un antiagregante. Predomina el efecto
antiagregante del tromboxano.
 Además a dosis bajas el efecto antiplaquetario es acumulativo, lo que significa que aunque la semivida es
corta, el efecto inhibitorio es prolongado; permitiendo tomar una única dosis al día. A dosis más altas se
equilibra, el efecto antiagregante es menor.

 Interferencia con la función del compeljo GPIIb/IIa: Ticlopidina, clopidogrel y prasugrel son inhibidores de
mecanismos dependientes de ADP al bloquear a nivel de receptores p2Y12 la unión de ATP. La capacidad
antiagregante va a ser dependiente de la dosis y del tiempo, a mayor dosis y mayor tiempo, mayor efecto
antiagregante. Son antagonistas selectivos y no competitivos de la agregación plaquetaria dependiende te
ADP. Tienen gran variabilidad interindividual porque su metabolismo es a través de citocromos. Los tres son
pro-fármacos y llevan a cabo dos unciones separadas pero sinérgicas: minimizan la fijación de fibrinógeno
(no hay agregación) y son capaces de bajar la inhibición del ADP sobre el AMP.

Otro tipo de fármacos son los antagonistas del receptor GP IIb/IIIa, dentro de los cuales tenemos distintas
opciones. De momento tienen poca salida, en primer lugar porque no son tan eficaces como el ácido acetil
salicílico. Además, en muchas ocasiones los problemas que pueden generar son mucho más peligrosos pues
producen RAM. Hay que tener cuidado porque a veces la unión al receptor no se puede revertir de manera
sencilla, lo que genera efectos contrarios a los deseados como hemorragias por inseguridad con la dosis (es
difícil controlarla), trombocitopenia y anticuerpos frente al fármaco. Tenemos:

- Anticuerpo monoclonales quiméricos: abciximab. Estos fármacos tienen el problema de que no se

eliminan.
- Péptidos sintéticos: tirofibán (péptido cíclico de pequeño tamaño).
- Antagonista sintético no peptídico: epitifibatida.
- Péptidos naturales: desintegrinas.

Asociados con heparina tienen mayor eficacia en pacientes con patologías coronarias.

 La última opción sería actuar a nivel de AMPc y GMPc. Si aumentamos el AMPc, aumentamos la capacidad
de liberar prostaciclinas. Para ello, se inhiben las fosfodiesterasas con dipiridamol, lo cual aumenta el AMPc
intraplaquetario y facilita la liberación de prostaciclinas (PGI2). El final es el mismo que el del grupo de
fármacos anterior. Por otro lado, se pueden modular las ciclasas dando prostaciclina o iloprost

3. Fármacos que afectan a la cascada de coagulación: anticoagulantes

3.1 Heparinas

Son glucosaminoglucanos, proteínas unidas a cadenas de polisacáridos portadoras de grupos COO- y SO3-. Son
moléculas grandes compuestas por unidades repetidas de disacárido que contiene un derivado de aminoazúcar
(glucosamina o galactosamina). Esta estructura presenta homología a sustratos endoteliales que se requieren para
la unión de plaquetas. Se administra por vía subcutánea, lo que dificulta la autoadministración. La heparina puede
ser no fraccionada (HNF), de más alto peso molecular (5-30 kDa) o fraccionada (HBPM), de bajo peso molecular (3-9
kDa). La no fraccionada puede ser natural (células cebadas y abunda en hígado, intestino y pulmón) o comercial
(mucosa intestinal de cerdo y de buey). Ambas tienen un mecanismo de acción parecido: se unen a la antitrombina
III para aumentar su actividad y que así impida la transformación de fibrinógeno en fibrina.
  HNF: la unión a plaquetas es más elevada cuanto
mayor sea el PM. Tienen dos centros activos, por
lo que pueden unirse tanto a la antitrombina III,
como a la trombina. Tienen menor acción
anticoagulante ya que las plaquetas protegen el
factor Xa y liberan factor 4 (PF4), que neutraliza a
la heparina. La fibrina protege a la trombina del
complejo heparina-antitrombina III.

 HBPM: menor fijación a plaquetas. Siguen inactivando al factor Xa, a pesar

de las plaquetas. Resisten la inactivación de PF4 liberado en la
coagulación. La fibrina afecta menos a HBP por su menor afinidad por
trombina. Tienen por tanto, más ventajas, y son las mejores opciones
terapéuticas, ya que tienen cierta capacidad cinética que no tienen las no
fraccionadas, tienen ventajas farmacocinéticas. Son capaces de actuar de
manera mucho más fehaciente porque las no fraccionadas tienen factores
que protegen de la degradación.

Debido a que aparecen RAMs, se buscan derivados sintéticos, como el Fondaparinux, un análogo sintético de las
heparinas, ligeramente modificado, de manera que actúa algo mejor. Tiene capacidad para potenciar la actividad del
antifactor Xa propia de la antitrombina. Además tiene una biodisponibilidad tremenda, del 100% por vía subcutánea,
y su semivida plasmática es muy amplia, de 17 horas.

No se une a plaquetas ni a proteínas plasmáticas, por lo que las RAM son menores. Es improbable la complicación de
trombopenia inducida por heparina y la osteoporosis. Asimismo, no es necesario llevar a cabo una monitorización, al
contrario de lo ocurrido con las heparinas. El gran problema de este fármaco es sin embargo que si hay hemorragia
no podemos tratarla fácilmente. Quizá podría administrarse el factor VIIa recombinante, pero no se sabe seguro.

No se administra durante el embarazo

3.2 Anticoagulantes orales

Existen anticoagulantes que se adminsitran por vía

oral que son derivados de las hidroxicumarinas,
destacando el acenocumarol (sintrom) y la
warfarina (la más empleada en EEUU, en España
somos más de Sintrom.

Para actuar, los factores de coagulación (los

llamados vitamina K dependientes, recuerda) se
tienen que activar mediante carboxilación. La
glutamil-carboxilasa es la enzima responsable de
esta modificación, que para seguir actuando
requiere que la vitamina K esté reducida. Para
mantener ese sistema la VK reductasa reduce la
vitamina K y la epóxido reductasa da la forma
oxidada (ver imagen).

Los anticoagulantes inhiben las enzimas que oxidan/reducen la vitamina K y con esto se consigue frenar la cascada
de activación de los factores de coagulación, y si no hay factores, no hay coagulación. El problema de los
anticoagulantes orales es que como actúan sobre enzimas, el periodo desde que se administran hasta que se ven los
efectos es muy largo (hasta que no se gasten los factores ya activados no empezará a notarse algo de efecto, vamos,
que el efecto no es para nada inmediato).

Nota: La warfarina es uno de los fármacos que más afectado se ve por la genética (farmacogenética). La warfarina y
el acenocumarol se metabolizan por un citocromo y una enzima que tienen mucho componente genético. En función
del mismo, el efecto del fármaco es mayor o menor. Por ello, según el genotipo la dosis debería cambiar. En España
no se hace estudio genético, pero en EEUU sí

3.3 Anticoagulantes por vía parenteral (directos)

Tienen un efecto parecido. Inactivan la trombina directa e independientemente de la antitrombina y el cofactor II de

heparina. No se unen a proteínas plasmáticas ni células. Pueden inactivar la trombina unida al coágulo, por lo que la
biodisponibilidad es mayor y el efecto más predecible que en el caso, por ejemplo, del sintrom. Pueden ser:

 Derivados de sustancias naturales: la hirudina se fija con fuerza a la trombina, tiene buena biodisponibilidad
por vía subcutánea y la hemorragia es difícil de controlar. La bivalirudina puede administrase a dosis
elevadas y es menos hemorrágico.
 Inhibidores sintéticos de bajo peso molecular: el argatrobán es un inhibidor competitivo y reversible. El
efecto antitrombótico es estable y predecible, sin embargo, no hay antídoto.

Inhibidores directos de la trombina: Han aparecido estos nuevos anticoagulantes orales que cada vez están
utilizándose más. El dabigatrán etexilato es un profármaco que bloquea la trombina de forma muy selectiva,
competitiva y reversible, tanto libre como unida al coágulo. Además, interfiere en la activación plaquetaria y con los
factores de coagulación. El problema es que interactúa con ciertos inhibidores de la glucoproteína P. No se puede
utilizar en el embarazo, lactancia o insuficiencia renal grave. En el caso de hemorragia no existe antídoto.

Inhibidores del factor Xa: El rivaroxabán lleva a cabo una inhibición muy selectiva, competitiva y reversible del factor
Xa; tanto libre como unido. Su metabolismo se lleva a cabo por el CYP3A4 y otros (no citocromo P450), por lo que
hay que tener cuidado con las interacciones. Tienen ventajas frente a los anticoagulantes viejos como que no precisa
monitorización, pero seguimos con el problema de que no hay antídoto. Además, hay que evitarlo en el embarazo,
lactancia, e insuficiencia renal o hepática grave

4. Fibrinoliticos y antifibrinoliticos.

4.1 Fibrinolíticos

Hay varias opciones terapéuticas para favorecer la fibrinólisis, la gran mayoría actúan activando el plasminógeno, de
modo que al activarlo se transforma a plasmina, y es la plasmina la que degrada el trombo de fibrina insoluble.

Tenemos diferentes opciones:

  Estreptoquinasa: se une al plasminógeno formando un complejo 1:1 (activador indirecto), tiene similar
afinidad por el plasminógeno libre o unido a la fibrina, por lo que se genera una hiperplasminemia, pero bien
tolerada generalmente (la plasmina se degrada parcialmente a factores V y VIII). Si se supera la dosis
adecuada puede alterarse la hemostasia.
 Anistreplasa: Es el complejo estreptoquinasa y Lys-plasminógeno. Su centro activo está acilado (inactivo) y
se va desacilando paulatinamente. Tiene accción lítica sobre el coágulo prolongada y más efectiva que en
circulante. No se generan grandes cantidades de plasmina. Disminuye fibrinógeno, plasminógeno,
antiplasmina V y VIII, provocando un estado fibrinolítico. Tiene una acción mucho más prolongada.
 Uroquinasa: proteína de doble hebra que es un activador directo del plasminógeno, siente mayor afinidad
por el plasminógeno que está unido a fibrina.
 Activador del plasminógeno de tipo urocinasa de cadena única (rescombinante): mayor especificidad por el
que está unido a fibrina.
 Activador tisular del plasminógeno: ADN recombinante (mono o bicatenario, alteplasa es solo
monocatenario, pe). Incrementa su acción catalítica en presencia de fibrina.

La farmacocinética de estos fármacos se caracteriza porque no se pueden administrar por vía oral (tan solo
intravenosa o intraarterial), y porque la actividad biológica sobrepasa su semivida plasmática (se unen al trombo y
siguen actuando sobre él, y favorecen la formación de plasmina, cuya semivida es más prolongada).

Las reacciones adversas más comunes son hemorragias, reacciones alérgicas (estreptoquinasa, anistreplasa),
hipotensión (estreptoquinasas), hipertermia y arritmias transitorias (por rápida reperfusión del miocardio
isquémico).

4.2 Antifibrinolíticos (inhibidores de la fibrinolisis)

Su efecto hemsotático lo realizan al inhibir la degradación de la malla de fibrina, poseen especial afinidad por el
plasminógeno.

 Con afinidad por plasminógeno al que inactivan: ácido tranexámico (bloquea el sitio de fijación a fibrina en
lisina, impiden la fibrinólisis, lo usan los dentistas). Otros: ácido ɛ-aminocaproico, o ácio
paraaminometilbenzoico, pocas ventajas.
 Con afinidad por la plasmina, a la que inactivan: destaca la aprotinina, que se une a plasmina
reversiblemente, formando así un complejo que la inactiva.

Tema 12.b: Antianémicos

1. Anemia ferropénica

Causada por un déficit de hierro. El hierro y sus sales son vitales para el desarrollo del organismo, aparece en la
hemoglobina y otras proteínas con grupos hemo. Aparece en células y regiones muy importantes del cuerpo.

 Absorción: El problema que tenemos con el hierro es que tiene que absorberse de los alimentos a partir de
la dieta en forma hemo o inorgánica. La cantidad de forma hemo es independiente de la dieta, porque la
cantidad de hemo en alimentos es reducida. Sin embargo, se absorbe mejor que el hierro inorgánico. La
absorción es a nivel de intestino, sobre todo en duodeno y yeyuno. El ácido ascórbico y la carne ayudan a la
absorción del hierro, mientras que los fosfatos y las sales la dificultan. La ferritina engloba y almacena hierro,
y agrega forma hemosiderina.
 Distribución: El hierro se distribuye en hemoglobina, mioglobina y distintas enzimas (enzimas con estructura
hemo o metaloflavoproteínas), y el resto se almacena en el sistema reticuloendotelial, hepatocitos, médula
ósea (en depóstios asociados a proteínas, como la ferritina). Por otro aldo, la transferrina es la encargada de
 transportarlo por la sangre. Por tanto, en situaciones de déficit de hierro como embarazo y anemias, la
transferrina está aumentada, la transferrina es una proteína vinculada a la concentración de hierro,
lógicamente. Normalmente se rompe el equilibrio entre el hierro ingerido y el perdido en situaciones de
embarazo, menstruación, recién nacidos, etc. A nivel diario tenemos una pérdida normal de hierro, por lo
que habrá que reponerlo mediante la dieta. Las anemias (microcíticas e hipocrómicas) se deben a un
desequilibrio en el que se pierde más de lo que se toma: depleción. Algunos alimentos ricos en hierro son
vísceras, huevos, trigo, ostras, frutos secos (> 5 mg/ 100 gr); carne, pescado, verdura verde y cereales (1-5
mg/ 100 gr). Leche y derivados y verduras verdes no tienen.

Si no se consigue aumentar el hierro, pasamos a un tratamiento: preparados orales con hierro.

1.1 Preparados orales

El hierro se administra por vía oral, teniendo la forma ferrosa (Fe2+) mejor absorción que la férrica. Lo que se suele
administrar es sulfato ferroso. Tener cuidado con los preparados de las grandes superficies, pues lo que interesa es
la cantidad de hierro elemental. El hierro viene en preparados de liberación controlada y cubierta entérica.

Normalmente al tercer o cuarto día ya hay respuesta a nivel de análisis (aumento del hierro), pero hay que seguir
tomando hierro después de varios meses, porque con una anemia desaparecen los depósitos de hierro y deben ser
repuestos. Se empieza con dosis pequeñas y se va aumentando poco a poco. El hierro puede provocar acidez,
malestar gastrointestinal, por eso se prefiere tomar con alimentos (en ayunas se absorbería mejor, pero sería más
molestos). Este hierro puede provocar hemocromatosis (hemosiderina aumentada, pigmentación), envenenamiento
en niños. Las causas de mala respuesta suelen ser un mal diagnóstico, deficiencia de ácido fólico, enfermedad que
afecte a la médula ósea, pérdida continuada de sangre, malabsorción de hierro, mal cumplimiento o dosis escasas

Ya hemos dicho que el hierro se administra por vía oral (hierro sulfatos) pero también puede administrarse por vía
intravenosa (casos más graves, hospitalización), pero no se deben asociar o usar conjuntamente (obviamente).

2. Anemia megaloblástica

Causada por la carencia de folatos y vitamina B12.

 Ácido fólico: interviene en la síntesis de Met, de Gly a partir de Ser, síntesis de purinas, síntesis de Dtmp
(ácido timidílico), su forma activa es en forma de folatos (THF)
 Vitamina B12: Ni la cianocobalamina ni la hidroxicobalamina participan en las reacciones del cuerpo, las que
intervienen son la desoxiadenosil cobalamina y la metilcobalamina.

Como son componentes que participan en la división mitótica, no se produce división mitótica de los hematíes, de
modo que están macrocíticos y sensibles a la destrucción. Ambas moléculas están relacionadas en la ruta del
tetrahidrofolato.
2.1 Anemia perniciosa

Está causada solo por el déficit de vitamina B12, afecta al sistema nervioso (tal vez no hay recambio a nivel de vainas
de mielina).

 Los folatos se ingieren en forma de poliglutamatos, después se absorben por el intestino y se metilan en el
hígado. El poliglutamato participa en el intercambio de carbono (el THF intercambia grupos de 1C), Además
de para tratar la anemia megaloblástica, el ácido fólico se usa en niños prematuros, en embarazadas para
limitar el riesgo de encefalocele en estados hemolíticos crónicos y en diálisis por insuficiencia renal. El ácido
fólico se da como tal, o como ácido folínico para pacientes en tratamiento con metotrexato (cáncer).

 La vitamina B12 se metaboliza a cobalamina, que se asocia a glucoproteína de células parietales facilitando
su absorción. Finalmente, participa en la hematopoyesis. La vitamina B12 se da como cianocobalamina o
hidroxicobalamina:

En ambos casos hay circulación enterohepática, liberación por la bilis y orina (heces en caso de la vitamina B12). La
vitamina B12 se usa aparte de para la anemia megaloblástica, para tratar la anemia perniciosa por atrofia mucosa
gástrica, anomalías anatómicas del intestino delgado, deficiencias nutritivas, deficiencias congénitas del factor
intrínseco o de transcobalamina II, malabsorción congénita de cobalamina y resección ileal que impide la absorción.

3. Factores de crecimiento hematopoyético

Son hormonas glucoproteicas que regulan la proliferación y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas,
así como la función de las células maduras.

Si tenemos un déficit en una hormona que participa en el desarrollo y proliferación celular nos enfrentamos a un
gran problema, por lo que necesitamos fármacos. Estos suelen ser fármacos biosimilares (de origen sintético creados
por recombinación genética y que necesitan un control diferente).

Hay tratamientos que tienen su función, pero también sus problemas. Son fármacos muy concretos para situaciones
muy particulares. El mecanismo de acción no hay que explicarlo porque actúan igual que el factor fisiológico.
A nivel de eritropoyetina, es un campo que cada vez avanza más. La función es facilitar el crecimiento de hematíes. A
nivel clínico ayuda a personas con problemas sanguíneos, pero en el deporte favorece un aumento de las
capacidades (mayor resistencia).

Hace unos años teníamos solo la α y la β; y ahora tenemos α,β,∆ y Ω . Se administra por vía intravenosa o
subcutánea.

Produce sin embargo muchas reacciones adversas: hipertensión arterial grave que cede con control de líquidos, sal y
fármacos (puede llegar a infarto en personas que se lo toman para el deporte); malestar, escalofríos y aumento de
K+ y creatinina en pacientes hemodializados.

Hay receptores para EPO en placente y progenitores eritroides (las células eritroides maduras no tienen receptores
para EPO).
 Tema 13: Farmacología de los hipolipoproteinemiantes o agentes hipolipemiantes.

1. La hipótesis lipídica

Las enfermedades cardiovasculares singuen siendo la primera causa de muerte en el mundo, lo que se ha
conseguido con las intervenciones es retrasar la edad de la muerte. Le sigue el cáncer, las enfermedades
respiratorias…eso en sociedades desarrolladas, claro.

Dentro de las enfermedades cardiovasculares tenemos la siguiente tríada: coronariopatías (enfermedades de la

arteria coronaria), enfermedades cerebrovasculares (ictus, derrames cerebrales) y enfermedades claudicantes de los
miembros o también llamadas enfermedades arteriales periféricas. Detrás de estas enfermedades está la hipótesis
lipídica:

Cuando hay un exceso de LDL, estas tienden a acumularse en el espacio subendotelial. Las lipoproteínas acumuladas
se oxidan y los productos oxidados actúan reclutando monocitos, que entran al espacio subendotelial, se convierten
en macrófagos y los macrófagos tratarán de eliminar las lipoproteínas en una situación normal, pero cuando se
produce un acúmulo demasiado grande de lipoproteínas los macrófagos mueren y no pueden llevar a cabo su
función. La muerte de los macrófagos hace que se libere su contenido, rico en metaloproteasas, estas enzimas
rompen la barrera del endotelio, y esa rotura recluta plaquetas y se produce la cascada de coagulación: es así como
se genera el trombo. Si el trombo crece en el interior de la luz de la arteria, puede obstruirla por completo, dejando
al tejido sin riego. (Hablaremos de Infarto de miocardio (si el órgano es el corazón), Ictus (si el órgano es el cerebro),
claudicación (si son las extremidades, gangrenas)).

Por tanto, el objetivo terapéutico es actuar sobre estos fenómenos en base a las liporpoteínas plasmáticas. Los
factores de riesgo cardiovascular pueden ser:

 No modificables: edad, sexo, factores genéticos…

 Modificables: tabaquismo, obesidad, hiper-
tensión arterial, diabetes, sedentarismo, dieta,
disminución del colesterol HDL, aumento del
colesterol LDL (en estos dos últimos factores es
donde podemos actuar desde el punto de vista
farmacológico).

Nuestro objetivo farmacológico será por tanto tratar de

disminuir el colesterol LDL y aumentar el HDL.

Nota: el tratamiento con antiinflamatorios parece que

disminuye las posibilidades de padecer enfermedades
cardiovasculares. Una prevención secundaria para bajar los lípidos es
aquella que se produce después del incidente (infarto o ictus), primaria si
todavía no ha ocurrido el evento, en cualquier caso la terapia de
prevención secundaria es más agresiva.

2. Agentes hipolipemiantes

Los que más se emplean son los inhibidores de la HMG-CoAreductasa. Otros son:

 Inhibidores de la esqualenoepoxidasa: todavía no han salido al mercado.

 Inhibidores de la absorción del colesterol
 Inhibidores de la degradación del receptor de LDL
 Inhibidores de la biosíntesis de las VLDL.
 Secuestradores de ácidos biliares
  Fibratos
 Ácido nicotóinico.
 Inhibidores de la CETP.

2.1 Inhibidores de la HMG-CoAreductasa

Interviene en la reducción del β-hidroxi-metil-glutaril-CoA a

mevalonato. Esta enzima se encuentra en el citosol y su control
transcripcional es dependiente de colesterol; cuando hay mucho
no se transcribe y cuando hay poco se transcribe. Las estatinas son
análogos estructurales de los sustratos de este enzima.

Es un grupo terapéutico que se emplea muchísimo, habiendo

mucha diferencias de respuesta entre los sujetos. El colesterol LDL
se puede reducir en término medio un 30 % (algunos pacientes
60%, otros 5%), y el HDL aumentarse hasta un 20%.

Impidiendo la etapa de la HMG-CoAreductasa se

impide también la formación de geranilo y
farnesilo.Estos dos compuestos forman parte de
la modificación post-traduccional de muchísimas
proteínas, que están implicadas en muchos
procesos de proliferación celular. Por eso, con la
aplicación de las estatinas, no solo disminuirá por
tanto el colesterol, si no también los geranilos ni
farnesilos, esto hace que las estatinas reduzcan
muchísimo las probabilidades de enfermedad
cardiovascular, pues las estatinas tienen otras
muchas funciones (producen liberación de ácido
nítrico, un vasodilatador por ejemplo). Todo esto
son los llamados efectos pleiotrópicos de las
estatinas, lo que explica que tengan efecto en la
disminución tremenda global de la mortalidad,
mucho más que su efecto sobre las lipoproteínas.

La familia de las estatinas tiene 7 compuestos, la mayoría son inhibidores de la HMG-CoAreductasa, pero son
moléculas muy lipídicas que tienen problemas de transporte en medio acuoso (como es el contenido del lumen del
intestino), por eso la biodisponibilidad al principio era muy baja (de 1 gramo entero solo se conseguíanabsorber 0.5
mg). Mediantemodificaciones químicas se ha conseguido aumentar los niveles de absorción, aunque hay que tener
cuidado con las modificaciones que se hacen porque si hacemos la molécula demasiado polar, el fármaco se pierde
por la orina con rapidez y entonces hay que estar tomando nuevas dosis continuamente, por eso hay que buscar un
compromiso entre modificación para aumentar la absorción sin que ello implica rápida eliminación. Los compuestos
más modernos son polares pero con semivida más larga. Todas se metabolizan en el hígado, y algunas ven su efecto
afectado por determinadas comidas, que son inductoras metabólicas (pe con el zumo de pomelo, que hace que la
acción del fármaco dure menos, hay que tener cuidado).

Efectos adversos: dolor de cabeza, mareos, alteración del gusto insomnio, molestias intestinales, fotosensibilidad,
mialgias, dolor de piernas, debilidad muscular, calambres (los más frecuentes). Están contraindicadas para el
embarazo (teratógenas).

Es el grupo terapéutico más empleado (por la razón de Patricio: menos dosis, menos efectos secundarios).
2.2 Inhibidores de la esqualenoepoxidasa (monooxigenasa)

Están en una fase de ensayo clínico temprana (pre-

clínica). En este caso se inhibe una fase más avanzada
de la síntesis de colesterol y por tanto no hay
inhibición de síntesis de otros componentes (menos
efectos pleiotrópicos, pero ello no implica que vayan a
ser menos útil).

2.3 Inhibidores de la absorción intestinal

El colesterol para ser absorbido en el intestino emplea el receptor NPC1L, y el compuesto ezetimiba es inhibidor de
este transportador. Así, los quilomicrones acaban desprovistos de colesterol. La eficacia es más baja que la vista
para estatinas, apenas es del 16%. Una nueva estrategia pasa por combinarlos con estatinas, el tratamiento suele
estar bien tolerado. También tienen efectos adversos: dolor abdominal diarrea, fatiga, tos, dolor articular y de
espalda (no se sabe por qué aparecen).

2.4 Inhibidores de la degradación del receptor del LDL

A mayor cantidad de receptor, más cantidad de LDL se retiran

de la sangre y de este modo disminuyen los niveles de
colesterol LDL en sangre. La cantidad del receptor LDL depende
de una serie de fenómenos, entre ellos, de la unión de la PCSK9.

La PCSK9 puede unirse al receptor de LDL y le fuerza a entrar en

endocitosis, la vesícula se funde con un lisosoma y en su
interior se degrada el receptor de las LDL. Por tanto, para
impedir esta degradación y mantener el receptor en la
membrana, hay que impedir la unión de PCSK9. Esto se bloquea generando un anticuerpo monoclonal humanizado
(generado en humano y no en ratón) contra la PCSK9 (inhibidores). En ausencia de PSCK9 el receptor no se degrada
ene el lisosoma, sino que se recicla y vuelve a la membrana. Otra estrategia ha sido el lanzamiento de un siRNA que
bloquea la síntesis de PCSK9, y otra el lanzamiento de un RNA antisentido. Los anticuerpos producen unas
disminuciones de colesterol muy importantes con una duración del tratamiento corta (se mantiene durante un mes),
pero es un tratamiento muy caro y además aparece un deterioro cognitivo  no esperado.

También se ha desarrollado una vacuna basada en un virus cargado con inhibidores de PCSK9, así se inmuniza al
paciente con ellos y se consiguen generar anticuerpos contra la PCSK9.

2.5 Inhibidores de la biosíntesis de VLDL

Con esta estrategia se trata de impedir que se sintetice la apolipoproteína APOB-100. Para que se sintetice esta
proteína el RNAm debe ser traducido en los ribosomas. El mRNA es monocatenario, de modo que haciendo una
molécula de RNA (oligo) complementario se crea una doble cadena que ya no puede ser traducida. El nombre
comercial de este RNA antisentido es Mipomersen (RNA antisentido estable de la APOB). Tiene como ventaja que el
tratamiento es semanal (el efecto dura 7 días) y disminuye los niveles de VLDL en un 25%, la FDA y la Agencia
Europea del medicamento lo han aprobado, pero se tiene muy poca experiencia con este fármaco todavía y se ve
que existe riesgo de hepatotoxicidad en personas que tienen una dieta rica en grasa. Salió al mercado en 2013.

Otra estrategia es tratar de evitar que la APOB-100 no consiga lípidos. Para que la APOB-100 se convierta en VLDL
requiere, además de fosfolípidos, ácidos grasos y triacilglicéridos, que son incorporados por la enzima MTP (enzima
transportadora microsomal), inhibiendo la enzima se impide el proceso, y la VLDL incompleta no puede captar
colesterol. Es el caso del Lomitapide (inhibe a la proteína transportadora microsomal). Reduce el colesterol LDL al
50% y se recomienda en el tratamiento de hipercolesterolemias e hiperquilomicronemias. También existe riesgo de
hepatoxicdad (pensar en hígado graso).

2.6 Secuestrantes de ácidos biliares

Al hígado llega el colesterol de los tejidos periféricos con las HDL. El colesterol del hígado se oxida para formar ácidos
biliares que salen por el árbol biliar para ser eliminados en el intestino, donde facilitan la emulsión de grasas y la
absorción de lípidos. Si secuestramos con un agente los ácidos biliares, no hay correcta emulsión con los lípidos de
la dieta y se disminuye la capacidad de absorción de lípidos. Por otro lado, en el colon hay transportadores que
reutilizan ácidos biliares (los captan del lumen y los devuelven a la sangre, hay reciclo). Así, al introducir un agente
que secuestre los ácidos biliares forzamos al hígado a producir más ácidos biliares, y a emplear para ello más
colesterol, así se consiguen bajar los niveles de colesterol (por un lado se dificulta la captación de lípidos y colesterol
y por el otro se fuerza al organismo a usar más colesterol).

Las resinas son polímeros bastantes desagradables de ingerir (son bolitas) que disminuyen los niveles de coelsterol,
no en una gran cantidad, y además tienen más problemas, pues cualquier compuesto lipídicos (por ejemplo:
vitaminas E y K) se pegan a estas bolitas y se eliminan. Además puede haber problemas gastrointestinales (pérdidas
por el ano debido al exceso de grasa, que lubrifica en exceso el esfínter, ugh). No son fármacos de primera opción.

2.7Fibratos

Se emplean para disminuir específicamente los niveles de triglicéridos. La FDA no los ha aprobado, pero la EMA sí.
Estos fármacos se unen al receptor activado de proliferación peroxisomal alfa (PPARα), el cual es activador del
metabolismo lipídico. Así, al unirse:
 Estimula la lipoproteinlipasa (LPL), que elimina trglicéridos (hipotriglicéridemiantes).
 Aumentan la APOA1, lo que hace que aumenten las HDL (entre un 2-20 %)
 Reducen las LDL

No están exentos de efectos secundarios: en cuanto tocas los lípidos aparecen los problemas gastrointestinales
como flatulencias, nauseas, vómitos y diarreas.
Ejemplos: fenofibrato, gemfibrocilo.

2.8 Ácido nicotínico

Fármaco antiguo pero muy barato. Funciona uniéndose a un receptor de membarana acoplado a una proteína GI. Se
impide la liberación de gotas de lípidos al inhibir a la triglicérido lipasa, lo que hará que no se puedan movilizar los
lípidos desde el tejido adiposo. En el hígado, el receptor parece que facilita la degradación de APOB100, de modo
que dejan de producirse VLDLs. Además también estimula a la LPL para eliminar triacilglicéridos. Es un fármaco muy
conocido y usado, pero tiene como efecto secundarios rubefacción, nauseas, vómitos y diarrea. En los macrófagos
también tenemos el receptor, y cuando se activa favorece la producción de prostaglandina (PGE, PGD), y por eso se
produce vasodilatación en la zona de la cara (rubefacción), Osada está insistiendo en que se te queda la cara muy
roja, VAMOS, COMO SI TE HUBIERAN DAO UNA OSTIA.Para evitar esta rubefacción, se emplea un antagonista del
receptor de la prostaglandina D2 (laropiprant, antagonista potente y selecitvo de los DP1).

3. Las HDL como factor de riesgo protector

Ahora tratamos de aumentar el colesterol transportado por estas lipoproteínas, pues a mayor concentración de c-
HDL, disminuye la prevalencia de enfermedades cardiovasculares.
La apolipoproteína en este caso es APOA1 que se produce tanto en el hígado como en el intestino. Sale en forma de
discos nacientes con unos pocos PLs, que pueden atravesar todo el territorio vascular del organismo, y al
encontrarse con células cargadas de colesterol, interaccionan con los receptores ABCA1 y ABCA2 y se cargan de
colesterol. La L-CAT es la enzima encargada de unir un ácido graso al OH en posición 3 para formar el éster de
colesterol. Cuando las HDL van incorporando colesterol al interior de las partículas pasan a tener forma más esférica,
y entonces pasan a ser ya HDL. Éstas serán las que puedan donar el colesterol al hígado. En primates hay una enzima
por la cual el colesterol esterificado puede transferirse a las partículas con APOB100 (vamos, que solo en primates
podemos hacer el intercambio de colesterol esterificado). La transferencia de ésteres de colesterol la lleva a cabo la
CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol).

Para tener niveles de HDL más elevados, lo que podemos hacer es o bien favorecer la síntesis de partículas a nivel de
intestino e hígado, o disminuir los niveles de su eliminación (para que haya más HDL), o inhibir la transferencia de
ésteres de colesterol a las VLDL, así habrá también niveles de c-HDL más elevados. Son estrategias teóricas.

3.1 Inhibidores de la CETP.

Las HDL transfieren ésteres de colesterol y cuando los transfieren lo pierden (bajan los niveles de c-DHL). Inhibiendo
la CETP habrá más niveles de c-HDL. Algunos fármacos:
 Torcetrapib (de Pfizer): elevaba la presión arterial y había mortalidad elevada, por lo que fue enterrado.
 Dalcetrapib (de Roche): Se quedó en la fase II del ensayo clínico.
 Evacetrapib (de Lully): No tenía efecto, también fue enterrado.
Vemos que las patentes se las pasan lo que viene siendo por el forrito, pues todos se basan en lo mismo, en
inhibidores del mecanismo de acción de la CETP.
 Anacetrapib (Merck) se ha presentado este año…y parece que funciona. Está en fase III de ensayo clínico.

3.2 Aumento del número de partículas

Es lógico: a mayor número de partículas, más cantidad de c-HDL. Las investigaciones van con cierto retraso.

 Un tratamiento basado en un agente mimético de las HDL tuvo que ser abandonado (CSL Behring).

 Variantes APOA1 MILANO: Descrita en una familia sin eventos cardiovasculares pese a tener los niveles de c-
HDL bajos. Esta familia tienen una variante de APOA1 que la hace muy eficaz, mucho más eficaz que la
APOA1 del resto de los mortales. Se propuso sintetizar esta variante de forma recombinante, y se inyectó a
un señor que tenía una arteria coronaria prácticamente cerrada. Con un solo chute de APOA1 milano
consiguió abrir la luz. ¿Cómo podemos sintetizar APOA1 de forma estable para todos los hospitales del
mundo? He ahí el problema: aún no se ha conseguido que la proteína APOA1 producida en cantidades
industriales sea estable, pues agrega y no tiene estabilizador. Se pretende utilizar aminoácidos en
configuración D para evitar la degradación por proteasas intestinales. Tenemos el mismo problema de
estabilidad.
 LCAT recombinantes: están en fase I.

4. Tratamientos en desarrollo pre-clínico

 Tratamiento con agonistas de receptores que elevan los niveles de proteínas que expulsan el colesterol de
tejidos periféricos.
 Agonistas que favorecen el funcionamiento rápido de las HDL
 Fármacos que impidan la degradación de HDL.
 Inhibidores de la CETP con un oligonucleótido (impedir la biosíntesis).
  miR-148a es un antimicroRNA. El microRNA 148a se une al mRNA del recpetor de LDL, de manera que lo
bloquea e impide su traducción (tendremos por tanto menos receptor, y más cantidad de c-LDL en sangre,
las partículas no se pueden captar). El antimicroRNA 148a generado se une al microRNA, así este microRNA
(de ahora doble cadena) no se puede unir al mRNA mensajero del r-LDL. Así hay más receptor y por tanto
hay más captación de c-LDL. Ojo, porque el microRNA no regula la expresión del receptor de LDL, y no lo
disminuye (entonces?).
 Anti IL-1β como terapia cardiovascular: por primera vez se ha conseguido disminuir los eventos
cardiovasculares con un tratamiento inmunológico (anticuerpo monoclonal dirigido contra la interleuquina
1β. Al bajar los niveles de esta interlequina, conseguimos que haya menos actividad de proteína C, y así hay
un 25% de reducción de eventos cardiovasculares mayores (bajada de la inflamación).
 Por último, otra estrategia es el uso de ácidos grasos de la serie Ω3 como antihipertriglieridolemiantes.No se
conoce muy bien el mecanismo (parece que evitan la síntesis de VLDL).

5. Tratamientos en desarrollo clínico

 Inhibidor de la AMP Protein quinasa y de la citrato liasa, evitan la síntesis de acidos grasos.

En resumen:

Las lipoproteínas son factores de riesgo en aterosclerosis, así como la inflamación, según se está viendo
últimamente.

Hay que saberse los diferentes mecanismos de acción de los agentes vistos.
 Tema 14. FARMACOLOGÍ A DE LARESPUESTA INMUNITARIA
Fármacos inmunosupresores, inmunoestimulantes y antineoplásicos

En este tema nos vamos a centrar en el mecanismo de acción de los fármacos. La mayoría de
tratamientos son con varios fármacos porque los mecanismos de acción se complementan y la
dosis de cada fármaco necesaria es menor, lo que favorece que haya menos RAM.

La investigación actual relacionada con el cáncer se basa en intentar potenciar la inmunidad. A

veces las reacciones adversas han sido más graves que el propio tumor.

Respuesta inmunitaria

La respuesta inmunitaria nos protege de los agentes extraños y en ella participan las células
dendríticas (macrófagos, linfocitos, etc).

Los macrófagos presentan los antígenos endógenos y exógenos a los linfocitos T y B, que son
los que responden a los antígenos. El linfocito T reconoce antígenos porque tiene receptores
específicos para reconocerlo cuando es presentado por el complejo de histocompatibilidad de
los macrófagos.

Los linfocitos T helper se activan cuando reconocen al macrófago y liberan citoquinas

(interleucinas, interferones, etc.), que hacen que la presentación sea más rápida. Las
interleucinas activan más linfocitos, al propio helper y a los citotóxicos, además de a las células
NK. Los linfocitos citotóxicos se unen a las células (cáncer, trasplante, bacterias) o virus y
luchan contra todo aquello que sea ajeno al organismo, al igual que las células natural killer.

Además, los linfocitos TH se diferencian en TH1 (reconoce los antígenos presentados por los
macrófagos) y TH2 (reconocen antígenos presentados por el linfocito B). Las células B, al
activarse por ser reconocidas, se diferencian, liberando citoquinas y se forman las
inmunoglobulinas o anticuerpos (el otro tipo de respuesta inmunitaria).
INTERVENCIÓN TERAPÉUTICA

Fármacos inmunosupresores:
- Fenómenos autoinmunes. Cuando el sistema inmunitario está excesivamente activado,
algo propio se reconoce como un antígeno.
- Reacciones alérgicas.
- Rechazo al trasplante. Problemas con las proteínas de histocompatibilidad.

Fármacos inmunoestimulantes:
- Inmunodeficiencia.
- Contrarrestan:
o La penetración de agentes externos.
o La generación de células tumorales.

Tema 14.1. FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

Fármacos inmunosupresores

El objetivo es disminuir el efecto inmunitario, la reacción inmunitaria de nuestro organismo. Se

quiere conseguir tolerancia específica y definitiva frente a antígenos de trasplante y recuperar
la tolerancia a los autoantígenos en las enfermedades autoinmunes.

Para ello podemos suprimir las interleucinas para que no se active el sistema (supresión de la
liberación de mediadores) o destruir las células implicadas (citoestasis o citotoxicidad).

En cuanto a las indicaciones clínicas, sirven para trasplante de órganos y para el tratamiento
de las enfermedades autoinmunes.

Factores a considerar en la inmunosupresión:

- Las respuestas inmunitarias primarias iniciales se pueden suprimir con mayor facilidad
y eficacia que las secundarias.
- Los agentes inmunosupresores no tienen el mismo efecto en todas las respuestas
inmunitarias.
- Hay mayor probabilidad de que la respuesta inmunitaria se inhiba cuando la terapia
inmunosupresora se comienza antes de la exposición al inmunógeno (esto solo se
puede hacer con los transplantes, las enfermedades autoinmunes no puedes saber
cuando van a aparecer).

Riesgos: Si deprimimos el sistema inmunitario, no tenemos tantas defensas contra las

infecciones (causa de muerte en pacientes trasplantados). Además, incrementa el riesgo de
neoplasias.

Clasificación de los fármacos inmunosupresores (según mecanismo de acción):

1) Inhibición de la transmisión de las señales de activación.

a. Glucocorticoides (metilprednisolona, prednisona)
b. Inhibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus)
c. Inhibidores de la proteinciclasa C (AEB-071 en fase de investigación)
 2) Inhibición de las señales de proliferación
a. Inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus)
b. Inhibidores de JAK3 (CP-690550 en fase de investigación)
3) Inhibición de la síntesis de nucleótidos (citoestáticos)
a. Ácido micofenólico
b. Azatioprina, mizoribina, brequinar
c. Ciclofosfamida, leflunomida, FK-778, metotrexato
4) Inhibición de la migración de los linfocitos
a. Fingolimod (FTY720)
5) Inhibición de la activación de linfocitos como receptores de membrana.
a. Bloqueantes de las señales de coestimulación (betalacept).
Dato random: los
medicamentos que b. Citorreductores: Ac policlonales (ATG, ALG, gammaglobulina antilinfocitaria) y
contienen Ac Ac monoclonales (muromonab, alemtuzumab, rituximab).
monoclonales acaban c. No citorreductores: Ac monoclonales (basiliximab, daclizumab).
en ab de Antibody.
d. (Ac monoclonales  acaban en A (de antibody).
Nota: no ha comentado las subdivisiones, solo los cinco puntos principales marcados en negrita.

Fármacos inhibidores de la transmisión de señales de activación y proliferación

Fármacos inhibidores de la transmisión de las señales de activación y proliferación, “ligandos
de inmunofilinas” (las inmunofilinas son sustancias endógenas que nosotros tenemos).
- Inhibidores de calcineurina: ciclosporina (la inmunofilina a la que se une se llama ciclofilina)
y tacrolimus (la inmunofilina a la que se une se llama FK506).
- Glucocorticoides.
- Inhibidores de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin): Sirolimus (rapamicina)
- Bloqueo de FRAP (FKB-rapamicina) quinasa y la fase G1: Everolimus/FKBP12.
FKBP=FK binding protein; FKBP12=FK506-proteína de unión 12.

Mecanismo de acción de inmusosupresores:

A Macrófago B

Linfocito
A) El macrófago presenta el antígeno a un linfocito TH, que tiene su propio receptor para el
reconocimiento del complejo de histocompatibilidad con el antígeno. Una vez activado,
aumenta el calcio en el citosol, lo que hace que se active el complejo calmodulina-
calcineurina. Así, el complejo actúa como fosfatasa del factor nuclear AT citoplasmático
(NF-ATc), que pasa al núcleo para unirse con NF-ATn (NF-AT del nucleo) y juntos se unen a
una región de DNA promotora de las citoquinas. Uno de los mRNA que se transcribe es el
de la IL-2, que va al receptor del linfocito.
La Ciclosporina y Tacrolimus (dos fármacos) se unen a inmunofilinas (sus dianas concretas)
e inhiben el complejo, que ya no tendría actividad fosfatasa, por lo que el primer factor
nuclear no podría pasar al núcleo y no se generaría la activación de la síntesis de
interleucinas (se evita la liberación de IL-2).

B) Una vez liberada la IL-2 se une a receptores, del propio TH o de otras células para activarlas,
lo que conduce a la activación de mTOR, que activa a diversas ciclin quinasas, que tienen la
capacidad de pasar el ciclo celular de G1 a S (multiplicación).
Para evitar esto, se puede tratar con Sirolimus, que impide la interacción de la interleucina
con su receptor y la acción del mTOR, impidiendo que las células pasen a la fase S. Se
emplea un fármaco u otro en función de diversos pacientes, como la respuesta del paciente
al tratamiento.

Estructura química:

Tacrolimus Ciclosporina

Características farmacocinéticas:

Son macrólidos de estructura muy grande, lo que impide que puedan atravesar la barrera
hematoencefálica, a pesar de su liposolubilidad. Aun así, tienen un volumen de distribución
amplio.

El ritmo de absorción es variable y pobre; además está entorpecido por la glicoproteína P

(aclaramiento intestinal). La glicoproteína P los expulsa de la célula, es muy ávida por ellos; de
hecho, a veces se emplean como inhibidores de la misma. Los pacientes que tienen muy activa
la glicoproteína P pueden ser resistentes a fármacos del tipo de la ciclosporina.

Se metabolizan gracias al CYP3A4, lo cual es importante porque puede dar interacciones. Se

forman metabolitos que pueden ser activos o no.

En cuanto a la excreción, es mayormente por orina, aunque también se eliminan con la bilis.
 Sirólimus
Características Ciclosporina Tacrólimus
(rapamicina)
Muy liposolubles con ritmo de absorción variable y pobre.
Absorción Glicoproteína P
Glicoproteína P Glicoproteína P
(aclaramiento intestinal)
Volumen de distribución amplio.
Distribución
No atraviesan la BHE por su gran tamaño molecular.
Metabolismo CYP3A+conjugación CYP3A+conjugación CYP3A+conjugación
Vía principal
Metabolitos n=30 (M1, M17) n=9 (MII) n=10 (hidroxi-RAPA)
(con actividad)
Excreción <1% en orina <5% en orina <5% en orina
Fármaco
Metabolitos Bilis Bilis Bilis

Interacciones farmacocinéticas sobre la eliminación:

1. Aumentan los niveles plasmáticos (nivel valle: pre-dosis). Si los fármacos inhiben el
CYP3A4 hacen que se acumule la ciclosporina. Se administraban juntos para
administrar menos dosis de ciclosporina. Ej: Eritromicina, Tacrolimus, zumo de
pomelo…
2. Disminuyen los niveles plasmáticos (nivel valle).Inductores del CYP3A. Ej: rifampicina,
glucocorticoides, hierba de San Juan…
3. Potenciación de nefrotoxicidad. Ej: aminoglucósidos, cotrimoxazol, anfotericina B,
Aciclovir, vancomicina, IECAs, colchicina, cisplatino, AINEs.

Reacciones adversas:

Ventaja: No producen
mielosupresión
(inhibición de IL). Los
citostáticos sí que van
a afectar porque
actúan sobre el DNA.

Siempre se emplean en tratamiento combinado porque los mecanismos de acción de los

fármacos se complementan y así se pueden evitar RAM.
Aplicaciones terapéuticas de la ciclosporina:
a) Tratamiento de enfermedades autoinmunes: uveítis corticorresistente (endógena o de
Behcet), dermatitis atópica, síndrome nefrótico (glomerulonefritis focal,
glomerulonefritis membranosa), artritis reumatoidea, dermatitis atópica, colitis
ulcerosa, anemia aplásica (no trasplantables), asma intensa corticorresistente…

Curiosidad: Trasplantes (b)

1. Prevención rechazo agudo del injerto en trasplante alogénico (riñón, páncreas, hígado, corazón,
pulmón, médula ósea).
Combinada con glucocorticoides y azatioprina o micofenolato (triple terapia: para reducir el
riesgo de toxicidad).
2. Prevención (profilaxis) de la reacción de injerto frente a huésped en el trasplante de médula
ósea.

c) Rescate del rechazo corticorresistente.

Glucocorticoides (prednisona y prednisolona)

Acciones inmunosupresoras:

 Inhibición de la producción de proteínas inflamatorias.

 Inhibición de la proliferación celular.
 Inducción de la apoptosis. El problema de que destruyan las células es que al final
producen muchas RAM.

Mecanismo de acción de los glucocorticoides:

El factor nuclear κ está formado por dos subunidades, p50 y p65, y en el citosol de los
linfocitos permanece unido al factor inhibidor κ. Cuando se separa, puede unirse al DNA en el
núcleo para favorecer la formación de interleucinas para cumplir con su función. La respuesta
se desencadena cuando la citoquina penetra en la célula, ya que provoca la separación del
inhibidor.

Por otra parte, el factor cooperador AP

AP-1 (formado por los oncogenes Fos y Jun) se une al DNA
también para promover la transcripción de citoquinas.

Los glucocorticoides pueden producir supresión de varias formas, siempre unidos a su

receptor correspondiente:
iente: o bien entran al núcleo y secuestran al NF NF- κ,, o bien se unen a una
región del DNA llamada elemento de respuesta a glucocorticoide
glucocorticoide.. Lo que se produce es la
transcripción del factor inhibidor κ,, que irá al citosol y volverá a secuestrar NF-
NF κ, evitando que
entre en el núcleo. Además, los glucocorticoides pueden unirse al factor cooperador AP AP-1 para
bloquear su acción.

NF-κ tiene más de una función como factor nuclear, por lo que todo lo que active o inhiba a
este factor afectará a la transcripción de numerosas moléculas. Se trata de un regulador
transcripcional que juega un papel central en la respuesta inflamatoria.

Moléculas
oléculas de adhesión: interacción CD4+-Célula presentadora

Si las moléculas de adhesión (están en las membranas de macrófagos y linfocitos) no se

acercan lo suficiente, no hay reconocimiento del antígeno por parte del linfocito. Si están
inhibidas tampoco podrán acercarse lo suficiente, por lo que pueden emplearse como diana
farmacológica.

Apoptosis

Los glucocorticoides por una parte inhiben la

formación de interleucinas y por otra producen
apoptosis. Son citotóxicos porque desequilibran
la balanza entre proteínas apoptóticas y
proapoptóticas.

Aplicaciones:

 Trasplante:: prevención recha

rechazo, reversión rechazo agudo, enfermedad
ermedad aguda injerto
vs huésped (médula ósea) y tratamiento reacciones alérgicas a globulina antilin
antilinfocítica
o anticuerpos monoclonales.
 Enfermedades autoinmunes
autoinmunes: trombocitopenia idiopática, anemia hemolítica
autoinmune, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide.
Glosario:

 NF-ATc1: Nuclear Factor of Activated T-cells, cytoplasmic 1

Es una proteína codificada por el gen NFATC1 en humanos. El producto de este gen es un
componente del complejo de transcripción por unión a DNA factor nuclear de células T
activadas.

 mTOR
Diana de la rapamicina.

 NF-κB: Nuclear factor kappa-B

Regulador transcripcional que juega un papel central en la señalización de la respuesta

inflamatoria.

FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS: CITOSTÁTICOS

Los fármacos inhibidores de la síntesis de nucleótidos podrían llamarse antimetabolitos. Hay

de varios tipos:

 Inhibidores de purinas: Micofenolato de mofetilo (el principio activo es el ácido

micofenólico, MPA), azatioprina, mizoribina, metotrexato (los 3 últimos también como
antineoplásicos).
 Inhibidores de pirimidinas: Leflunomida, brequinar.
 Agentes alquilantes: Ciclofosfamida.

Mecanismo de acción

Estos fármacos inhiben la síntesis de novo, intercalándose o inhibiendo enzimas que van a dar
los ácidos nucleicos. Por ejemplo, los inhibidores de purinas inhiben la inosina monofosfato
deshidrogenasa (IMPDH), impidiendo la síntesis de DNA al bloquear la síntesis de GMP
(citoestático o citotóxico). Los inhibidores de pirimidinas (leflunomida y brequinar) inhiben la
dihidroorotato deshidrogenasa. Son menos eficaces que los inhibidores de purinas.
Micofenolato de mofetilo

Metabolismo: En cuanto a la eliminación de este fármaco, casi no tiene fase I, lo más

importante va a ser pues la fase II. El fármaco activo es el micofenólico, se suministra como
profármaco. Se eliminan por glucuronación, en torno a un 93% se excreta en orina (87% como
metabolito glucurónico por secreción tubular) y lo demás en las heces.

Aplicaciones terapéuticas:

 Prevención del rechazo renal: Se utilizan siempre asociados a glucocorticoides,

ciclosporina o tacrolimus.
 Tratamiento del rechazo en trasplante de hígado, riñón y corazón.
 Enfermedades autoinmunes, como psoriasis o artritis reumatoide.

Azatioprina

Las moléculas son similares a las purinas,

pero con un grupo tiol, que es el que da
toxicidad: se forma falso DNA a partir de
la mercaptopurina (azatioprina activa).

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida (gas mostaza) llega a ser un radical libre que se une a los nucleótidos
destruyéndolos. Se empleó en la WWI, pero podría emplearse como antineoplásico o
inmunosupresor.

Reacciones adversas de los citostáticos

Fármaco Efectos adversos

Mielosupresión
Azatioprina
Hepatotoxicidad
Ciclofosfamida
Alopecia
Metotrexato
Intolerancia gastrointestinal
Mizoribina
Intolerancia gastrointestinal:
Micofenolato mofetilo
mielodepresión (RAM más grave),
Leflunomida
leucopenia (menor frecuencia)
Brequinar

ANTICUERPOS

Los policlonales son inmunoglobulinas producidas por múltiples clones de linfocitos B que
reconocen un mismo antígeno o subtipo celular. Por ejemplo la gammaglobulina
antilinfocitaria (ALG), aunque se utiliza poco.

Los monoclonales (AcMo) son una mezcla de inmunoglobulinas producidas por linfocitos B
originados del mismo clon y que reconocen el mismo epitopo antigénico. Son más selectivos y
los más empleados en tratamientos. Por ejemplo murumonab CD3 (OKT3), para el tratamiento
del rechazo renal, cardiaco o hepático.

Mecanismo de acción de AcMo

Nota: las flechitas discontinuas indican inhibición.

Muromonab produce una modulación del receptor que reconoce el antígeno al ir frente a una
subunidad específica del receptor.

Produce una inmunoglobulina que se une a la cadena ε de la molécula CD3 y bloquea y modula
el receptor, disminuyendo su unión al antígeno. Las células que no resultan lisadas, quedan
anuladas funcionalmente (en cultivos la modulación desaparece a las 24h de retirar el
fármaco).
Reacciones adversas de Muromonab CD3 (OKT3)

El organismo del paciente puede reconocer al anticuerpo como un antígeno y producir

anticuerpos frente al mismo (reacciones inmunológicas que producen resistencia al
tratamiento.

Hay otras reacciones adversas menos frecuentes, pero poco frecuentes: cuadro presudogripal,
fiebre, distrés respiratorio, inestabilidad hemodinámica, edema pulmonar, trombosis,
hipertensión, infecciones y cuadro de meningitis aséptica (minimizar con corticoides,
paracetamol, antihistamínicos).

Aplicaciones terapéuticas de AcMo

Se emplean para combatir el rechazo al

trasplante (tratamiento del rechazo renal
resistente a glucocorticoides) y para
tratar enfermedades autoinmunes
(artritis reumatoide, etc.).

Ejemplos de AcMo (algunos en EECC)

en la foto de la derecha.

Los anticuerpos, además de frente a subunidades de receptores, pueden ir también frente a

las moléculas de adhesión que son esas moléculas necesarias para que el presentador de
antígeno y el linfocito se acerquen lo suficiente como para reconocer el antígeno.

NUEVAS ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS EN LA INMUNOSUPRESIÓN

Van dirigidas especialmente a moléculas de adhesión y accesorias como el complejo de

histocompatibilidad. Se quiere evitar la reacción perjudicial inmunitaria desde el principio para
evitar que prolifere y lo primero es la presentación de antígenos por el complejo de
histocompatibilidad: hay moléculas anti-interferón que son las que activan el complejo,
péptidos más afines para competir con él, anticuerpos anti-HLA…

Se busca el bloqueo de las señales de proliferación de las células T y la inhibición de las células
NK con péptidos derivados de la molécula HLA de clase I (administración de péptidos con
mayor afinidad por HLA-I que los que causan la respuesta).

Por otra parte se intenta promover la

activación de la apoptosis de linfocitos T.
Se emplea terapia génica para introducir
células que creen anticuerpos que vayan
directos al antígeno de interés. Esto
intenta emplearse para antineoplásicos,
haciendo células que produzcan
anticuerpos frente a antígenos de las
células cancerígenas.
RECEPTORES SOLUBLES

Figura. Receptores solubles.

Estos compiten con los de
membrana por su unión con
las citoquinas. En este caso,
estos receptores pueden
bloquear el efecto fisiológico
de las citoquinas que se
encuentran con receptores
solubles. También pueden ser
utilizados con fines
terapéuticos.

Existen receptores que no están en las membranas y son capaces de captar las interleucinas,
por lo que compiten con los receptores que están en los linfocitos y que necesitan para
activarse (así se evita que se estimulen algunos). Es algo muy nuevo y puede tener funciones
aún desconocidas.
 Tema 15: Fármacos antineoplásicos

El cáncer es la primera o segunda causa principal de muerte junto con las enfermedades
cardíacas.

Definimos cáncer o carcinoma como afección clínica de carácter maligno que afecta a un
paciente, y cuyas características son la alteración morfológica y funcional seguida de la
proliferación descontrolada (no siempre acelerada) de las células de un tejido que invaden,
desplazan y destruyen, localmente y a distancia otros tejidos sanos del organismo.

La causa es desconocida y algunos factores de riesgo son la edad o envejecimiento,

tabaquismo, dieta, sedentarismo, exposición solar u otros estilos de vida.

El objetivo de la quimioterapia antineoplásica es la eliminación completa de toda célula

cancerosa. Hay distintas formas de administración de la quimioterapia:

 Quimioterapia de inducción: se administra en enfermedad avanzada. El objetivo es

conseguir la remisión y la eficacia se da en términos de respuesta objetiva.
 Quimioterapia adyuvante: se administra después del tratamiento quirúrgico o
radiológico. El objetivo es eliminar la enfermedad residual micrometastásica. La
eficacia se da en términos de prolongación de la supervivencia o intervalo libre de
enfermedad.
 Quimioterapia neoadyuvante: se da con el tratamiento primario del tumor antes de
cirugía. Puede administrarse en asociación o no con radioterapia. La eficacia se da en
términos de remisiones completas y prolongación de supervivencia.
 Quimioterapia regional o intracavitaria: aumentar la exposición al fármaco en un
lugar determinado (vía intraarterial, intraperitoneal o intrateca).

Los antineoplásicos frenan la proliferación y/o el crecimiento celular, destruyen las células. La
manera más fácil es actuar sobe el DNA, RNA y la división mitótica. Excepcionalmente inhiben
la síntesis proteica.

No obstante, la especificidad por las células tumorales es escasa, los antineoplásicos también
afectan a las células normales y se genera una toxicidad que limita la administración de la dosis
total. Las células normales (no tumorales) que se ven más afectadas son las de mayor
velocidad de división y crecimiento: células blásticas de la médula ósea, células gonadales,
células de diversos epitelios (mucosa, órganos dérmicos y de crecimiento como folículo piloso
y uñas). Otros órganos que también se ven afectados son el pulmón, hígado, riñón y
estructuras nerviosas. Estos fármacos inducen una modificación estructural del genoma que
genera mutagenicidad y carcinogenicidad. Además, alteran las células de la inmunidad celular
provocando una depresión inmunitaria que facilita la infección por virus, bacterias y hongos.

Fases del ciclo celular:

 G0: reposo, pueden iniciar la división celular

 G1: enzimas para síntesis de DNA
 S: el contenido en DNA se duplica
 G2: síntesis adicional de proteínas y RNA
 Si se quiere aplicar un tratamiento racional es preciso conocer los elementos de la cinética
celular y de la población celular en conjunto, así como los mecanismos por los que los
fármacos inciden sobre dicha cinética.

Desarrollo de resistencias:

 Modificación en las características de la proteína diana

 Aumento del proceso de inactivación farmacológica
 Disminución de mecanismos de penetración del fármaco en la célula
 Incremento en la actividad de mecanismos de salida o expulsión del fármaco
 Aumento de la velocidad de reparación del DNA alterado
 Alteración de la expresión de genes

Algunas formas de adquirir resistencia son:

 Resistencia múltiple a varios fármacos simultáneamente

 Resistencia múltiple atípica (a fármacos que inhiben topoisomerasas)
 Glutation y glutatión-S-transferasa (cuando inactiva a los fármacos)

Aplicación de fármacos complementarios:

Efectos colaterales/adversos Terapéutica

Factores de crecimiento hemopoyéticos, transfusiones, transplante de
Mielodepresión
médula ósea
Infecciones Antibióticos
Náuseas y vómitos Antieméticos
AINEs, opiodes, anestésicos locales, técnicas psicológicas (coordinación
Dolor
con las clínicas del dolor)

Clasificación en función de su origen y mecanismo de acción:

1) Fármacos antimetabolitos: se intercalan en la síntesis de bases puricas, pirimidinicas y

acido fólico.
o Análogos del ácido fólico: Metotrexate
 o Análogo de pirimidinas: 5-Fluorouracilo
o Análogo de purinas: Mercaptopurina
2) Productos naturales:
o Fármacos antimitóticos: inhibidores de la mitosis (tubulina) como la Vincristina
y el Paclitaxel
o Inhibidores de la topoisomerasa (I y II): Irinotecan
o Antibióticos: Antraciclinas, Bleomicina, Mitomicina C, Doxorubicina
3) Agentes alquilantes y formadores de enlaces en el DNA: Ciclofosfamida
4) Complejos de platino: Cisplatino, Oxaliplatino
5) Inhibidores de quinasa: Imatinib
6) Anticuerpos monoclonales: Trastuzumab
7) Hormonas: Tamoxifeno, Inhibidores de aromatasa, Antiandrógenos
8) Otros antineoplásicos:
o Modificadores de la respuesta biológica: Inmunomoduladores
o Hidroxiureas, L-asparraginasa, anegrelida, tretinona, bortezomib

A continuación, veremos más en profundidad los distintos tipos de fármacos.

1. Fármacos antimetabolitos

Estos fármacos actúan en la fase de síntesis del ciclo celular interfiriendo en la síntesis de DNA
y RNA ya que se incorporan a estas moléculas y transmiten falsos mensajes. Además, inhiben
enzimas específicas necesarias para la síntesis de DNA y RNA. Su eficacia es máxima cuando la
proliferación celular es rápida.

A. Análogos del ácido fólico

Algunos ejemplos son el Metotrexato (inhibe la dihidrofólicoreductasa) y el Raltitrexed (inhibe

timidilato sintasa=TS). Para la terapéutica de rescate se usa el Leucovorin (ácido folínico) que
se transforma en tetrahidrofolato (retrasar el comienzo de la administración y dar una dosis
baja). Es decir, tras usar Metotrexato al cabo de un tiempo se le puede administrar Leucovorin
para volver a recuperar el acido fólico en las células normales.
El Metotrexato y el ácido fólico tienen una estructura química parecida.

Algunas reacciones adversas de los análogos al acido fólico son la mielosupresión, mucositis
gastrointestinal y la hepatitis. La citotoxicidad depende de la concentración alcanzada y del
tiempo de exposición.

En cuanto a las aplicaciones terapéuticas:

 Dosis bajas: psoriasis, artritis reumatoide

 En terapia combinada: linfomas
 Dosis altas seguidas de terapia de rescate (leucovorin):
o Linfoma maligno
o Sarcoma osteogénico
o Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello
o Carcinoma de pulmón de células pequeñas

Nota: El acido fólico se llama también teroil-glutamato.

B. Análogos de bases pirimidínicas

Podemos distinguir varios tipos:

 Análogos del uracilo: 5-fluorouracilo (5-FU); capecitabina. También encontramos los

análogos del fluorouracilo como la floxuridina. Ambos iniben la timidilato sintasa y se
incorporan al RNA. El5-FU convertido en 5-FUTP se incorpora progresivamente al ARN,
interfiriendo en su procesamiento y función.
 Análogos de la citosina: citarabina o ara-C (arabinoso de citosina) se transforma en
ara-CTP (análogo de la desoxicitidina) e inhibe la DNA-polimerasa; gemcitabina =( diFl-
desoxicitidina) inhibe la Ribonucleótiodo Reductasa y síntesis de ADN
Algunas reacciones adversas de los análogos de bases pirimidínicas son náuseas y vómitos,
mielosupresión, leucopenia, alopecia, conjuntivitis, síntomas neurológicos.

En cuanto a las aplicaciones terapéuticas:

 5-FU: adenocarcinomas del tubo digestivo, colon, páncreas, estómago;

adenocarcinoma de mama; se incrementa su efectividad si se administra previamente
metotrexato (no al contrario).
 Citarabina: leucemias
 Gemcitabina: cáncer de páncreas, cáncer avanzad de mama

C. Análogos de bases púricas

Existen varios:

 Mercaptopurina (MP), 6-tioguanina (análogos azufrados de hipoxantina y guanina)

 Fludarabina (Inhibe ADN y ARN polimerasa, liasas, ribonucleótido reductasa…)
 Inhibidores de adenosina desaminasa: pentostatina

Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de novo de purinas y puede incorporarse al RNA y

DNA.

Los análogos de bases púricas pueden tener reacciones adversas como la mielodepresión y
alteraciones gastrointestinales y hepáticas (ictericia). Se utilizan para la leucemia.

Como se observa en la foto:

 Xantina oxidasa: transforma la

6.MP en el metabolito inactivo
ácido 6-tiourico
 Tiopurina metiltransferasa
(TPMT): convierte la 6-MP en 6-
metilmercaptopurina, un
metabolito de actividad no
conocida
 Hipoxantina fosforibosil
transferasa: permite el paso de
nucleótidos de 6-tiogunina (6-
TGNS). Estos productos son los
que se consideran responsables
de la mielotoxicidad de forma
idiosincrática.
Existe una relación inversa entre la actividad de la enzima TPMT y la formación de 6-TGN. Se
puede observar un polimorfismo genético asociada a dicha actividad. El 0,3% de la población
presenta una deficiencia en su actividad.

La mercaptopurina (MP), fármaco antileucémico es convertida por la enzima hipoxantina

fosforibosiltransferasa (HPRT) en su metabolito activo, nucleotidos de tioguanina (TGNs). Este
se incorpora al ADN produciendo su efecto antileucémico, pero causando también
mielosupresión. Por otra parte, la enzima Tiopurina metiltransferasa (TPMT) compite por el
sustrato MP, y lo transforma en metilmercaptopurina (MeMP) que es un metabolito inactivo.
Los oncólogos piden el polimorfismo del paciente para ver si administra o no el fármaco.

2. Productos naturales
A. Inhibidores de la mitosis

Son fármacos que se fijan a la tubulina (antimitóticos). Se dividen en:

 Alcaloides de la vinca: Vincristina. Vinblastina. Se unen a los microtúbulos e inhiben su

formación, es decir, inhiben la mitosis. Penetran en la célula por un sistema
transportador. Las reacciones adversas que generan son neurotoxicidad (vincristina),
alopecia, nausea, vómitos y menos mielosupresión que otros.
La Vincristina se usa para linfomas y leucemia mientras que la Vinblastina se usa para
cáncer testicular y linfomas (Hodking).
 Taxanos: Paclitaxel, Docetaxel (+ activo). Forman microtúbulos estables pero poco
funcionales (unión reversible a subunidad β de tubulina en posición N-terminal). Las
reacciones adversas que generan son leucopenia o neutropenia, reacciones de
hipersensibilidad (frecuentes) (prevenir con corticoides, antihistamínicos). Los taxanos
se usan para cáncer de ovario y mama, cabeza, cuello, pulmón… y es frecuente
asociarlo con cisplatino o doxorubicina.
 B. Inhibidores de topoisomerasas

Las topoisomerasas mantienen la estructura del ADN en procesos de replicación y traslación

del material genético.

Los inhibidores de topoisomerasas estimulan y estabilizan el complejo topoisomerasa-ADN

provocando la escisión mantenida de la cadena y pérdida de su función.

 Inhibidores de la topoisomerasa I: Camptotecina(CPT),Irinotecan, Topotecan.

El primero sintetizado fue Irinotecan (CPT-11). Si se acumula se genera como reacción
adversa diarrea y neutropenia. Por ello, para este fármaco también se pide el
polimorfismo de la UGT1A1 (Uridin difosfato gliucoronosil l transferasa). Se utiliza para
el cáncer colorrectal junto con 5-FU.
Topotecan se utiliza en carcinoma metastásico ovario.
 Inhibidores de la topoisomerasa II: Etopósido, Tenipósido (Podofilotoxinas). Forman
complejo: Topisomerasa II –Fármaco –ADN el cual provoca la rotura de ADN. Algunas
RAM son náuseas, vómitos, alopecia, neuropatías periféricas, mielodepresión diferida.
Etopósido se usa en cáncer de testículo y pulmón, leucemias, linfomas. Tenipósido se
usa en leucemia linfoblástica aguda de los niños, combinada con citarabina.

Solo leer: Irinotecan (CPT-11) se convierte en el metabolito activo SN-38 por carboxilesterasas
(CES) fuera y dentro de la célula. CPT-11 y SN-38 son sustratos de las proteínas de transporte
(ABC) que los expulsan fuera de la célula. CPT-11 y SN-38 se metabolizan por CYP450o uridina
difosfato glicosiltransferasa (UGT) respectivamente. APC y NPC:metabolitos inactivos de SN-38;
SN-38G: glucurónido de SN-38. Si SN-38 persiste, enlaza a su diana topoisomerasa I (TOPI)e
interfiere en la síntesis de ADN y el proceso de reparación culminando en la muerte de la célula.
ADPRT: ADP-ribosiltransferasa; CDC45L: ciclo de división Celular 45L; TDP:tirosil-ADN-
fosfodiesterasa; XRCC1:gen de reparación de ADN.
 C. Antibióticos

Existen varios:

 Actinomicina D
 Antraciclinas: Doxorubicina, Epirubicina. Se intercalan entre los pares de bases
adyacentes de ADN y forman un complejo ternario estable formado por antibiótico-
topoisomerasa II-ADN. Rompe las cadenas dobles de ADN.
Las reacciones adversas son: náuseas, vómitos, alopecias, irritación local,
mielodepresión (aumento en 2ª semana), sinergia con radiaciones, toxicidad cardíaca.
Hay resistencias por: inducción de PGP, anomalías en la topo II (mutación),
detoxicación con Glutation.
Estos fármacos son de amplio espectro. La Doxorubicina se usa para leucemias, cáncer
de mama, pulmón, linfomas y mielomas.
 Mitoxantrona (mejor tolerada). Existe resistencia a Mitoxantrona porque hay mayor
reparación del DNA.
 Bleomicina
 Idarubicina (>liposolubilidad + citotóxica)

3. Agentes alquilantes

Algunos agentes alquilantes son:

 Mostazas nitrogenadas:Melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida. El mecanismo de

acción de las mostazas nitrogenadas se basa en formar enlaces covalentes entre
grupos alquilo y moléculas nucleofílicas de las células (alquila N7 de la guanina,
prefiere T en vez de C) e impide la replicación de ADN. Más eficaces al final de la fase
G1 y en la fase S1 (replicación). Algunas RAM son mielosupresión, alteraciones GI y
atrofia del tejido reproductor.
La Ciclofosfamidala es la más utilizada y sirve para linfomas yleucemia linfoblástica
aguda de la infancia.
 Alquilsulfonatos: busulfano
 Nitrosoureas: carmustina. Son liposolubles, atraviesan la barrera hematoencefálica. Se
utiliza con tumores cerebrales y leucemias meníngeas. Una RAM es fibrosis pulmonar.
 Etileniminas y metilmelaminas: tiotepa, altretamina
 Alquilantes atípicos: dacarbazina, procarbazina

Se generan resistencias debido al aumento de reparación del DNA, disminución de la

penetración del fármaco y aumento del contenido intracelular de grupos tiol (glutatión
transferasa).

4. Complejos de platino

Algunos ejemplos son Cisplatino, Carboplatino y Oxaliplatino.

Mecanismo de acción: Fase S del ciclo celular. Avidez por N7 de la guanina. Enlaces guanina-
guanina, guanina-adenina que generan equivocaciones en la codificación e inhiben la
replicación de ADN. Platino-adenosina-guanina (la más citotóxica) desencadena apoptosis.

RAM: nefrotoxicidad, náuseas y vómitos (necesarios antieméticos), ototoxicidad,

mielodepresión…

Aplicaciones terapéuticas:

 Cisplatino: carcinoma de testículo y ovario

 Carboplatino: Carcinoma de ovario, leucemias refractarias
 Oxaliplatino: cáncer colorrectal, asociado a 5-FU y leucovorin, cáncer de ovario.
RAM: alteraciones neurológicas periféricas.

5. Inhibidores de quinasa

Las tirosin quinasa son moléculas transmembrana que fosforilan añadiendo grupos fosfatos a
otras moléculas, concretamente, añaden un grupo fosfato al grupo hidroxilo de la serina,
treonina y tirosina de proteínas citosólicas. El descontrol de las tirosinquinasa las vuelve
oncogenas. Fijan el ÄTP y transfieren

La tirosin quinasa activa la vía de MAPK (mitogen-activated protein kinasa) que controla la
regulación de la proliferación, diferenciación, supervivencia y metabolismo de las células. La
desregulación las convierte en oncogenes descontrolados que favorecen la proliferación
celular

Los inhibidores de quinasa se dividen en:

 Inhibidores de proteínas quinasas: Imatinib, Erlotinib…

 Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (cdks): regulan la progresión del ciclo
de división celular

Nota: el gen abl codifica para la tirosina y el gen bcr para la kinasa.

El Imatinib es el más importante. Es un inhibidor de quinasa cAbl, cKit y quinasa del receptor
PDGF-β (factor de crecimiento derivado de plaquetas). Bloquea la fijación del ATP y la actividad
BCR-ABL (la recombinación entre cromosoma 9 y 22 genera el cromosoma de filadelfia que
genera una protein quinasa truncada llamada BCR-ABL. La quinasa truncada da grupos fosfatos
a sustratos produciendo excesiva activación). Controla el crecimiento y desarrollo de la
leucemia mielocítica crónica.

Se absorbe oralmente con Bd (biodisponibilidad?) del 98%. Se metaboliza por el CYP3A4 la cual
metaboliza mucho otros fármacos por lo que hay mayor posibilidad de interaccion de
fármacos, de hecho se inhibe con eritromicina y fluconazol. Algunas RAM son hematológicas,
digestivas, cefaleas y retención de líquidos.

Aplicación terapéutica:

 Leucemia mieloide crónica, cromosoma filadelfia positivo (bcr-abl)

  Tumores de la estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables o metastásicos
Kit positivos (mutaciones en el gen ckit, es el gen que codifica la enzima Kit la cual
puede iniciar una reacción química en cadena)

6. Anticuerpos monoclonales

Algunos anticuerpos monoclonales son Trastuzumab, Rituximab y Gentuzumab. La aplicación

depende de la existencia de antígenos asociados a células tumorales en mayor proporción que
en las normales.

Trastuzumab: Anticuerpo IgG1 monoclonal recombinante humanizado. Se fija al receptor 2 del

factor de crecimiento epidérmico (HER2) (Ag) neutralizándolo. El 20-30% de cánceres de mama
primario presentan sobreexpresión de HER2 en las células. Potencia acción del paclitaxel y
doxorrubicina.

Rituximab: Se une al antígeno de membrana CD20 (linfocitos preB) que se expresa en más del
95% de Linfomas no Hodgkinianos de células B. Disminuye el tumor en el 87% de los pacientes.
El antígeno CD20 es una fosfoproteína no glucosilada que se expresa en linfocitos B normales y
neoplásicos y que se cree que actúa como receptor durante la activación y diferenciación de
los linfocitos B. El fármaco se une al CD20 del linfocito B tumoral e impide que el linfocito se
desarrolle.

Algunas RAM graves son hipersensibilidad, efectos cardíacos, pulmonares, metabólicos.

Distinguimos entre:

 Anticuerpos conjugados: Si además le añadimos un isotopo, este por radiación aun

destruye más las células de alrededor. Algunos ejemplos son:
o Tositomomab con 131I
o Rituximab (induce la apoptosis) + Emisión β del radioisótopo (induce lesión
celular por radicales libres en células diana y adyacentes)
 Anticuerpos no conjugados: Alentuzumab (induce la lisis celular, útil en Leucemia
linfocítica crónica), Trastuzumab, Rituximab. Efectos adversos graves: cardíacos, de
hipersensibilidad, pulmonares, metabólicos.

7. Hormonas

Distinguimos entre:

 Hormonas y antihormonas gonadales (para tumores hormon-dependientes)

o Estrógenos
o Antiestrógenos: Tamoxifeno (cáncer de mama)
o Inhibidores de aromatasa
o Gestágenos
o Andrógenos
o Antiandrógenos: (inhiben células de tejido mamaria, endometrio, próstata…)
 Glucocorticoides (inhiben células del tejido linfoide)
o Prednisona, Mitotano (inhibidor de la síntesis de cortisol)
  Otros inhibidores de tumores hormonales
o Agonistas dopaminérgicos
o Octreótida (análogo de la somatostatina)

El Tamoxifeno bloquea los receptores estrogénicos. Es útil en los cánceres de mama

dependientes de estrógenos. A pocas dosis es agonista parcial porque tiene cierta capacidad
estrogénica e impide la desmineralización ósea en la postmenopausia (a veces se usaba en la
menopausia como terapia sustitutiva, no se usa mucho porque a la larga produce otro tipo de
cáncer). También puede ser antagonista del RE (inhibe proliferación celular y reduce los
tumores).

El Tamoxifeno se metaboliza en gran parte por CYP2D6. Hace muy poco en metabolizadores
lentos. Si además se usa antidepresivos el tamoxifeno no actúa correctamente.

Nota: leche de soja o soja tiene genisteina que tiene cierta capacidad estrogenica.

8. Otros antineoplásicos

Existen modificadores de la respuesta biológica. Estimulan la capacidad inmunogénica del

organismo: acción citotóxica sobre las células tumorales, producen cascada de efectos que
incrementan las defensas del organismo. Su acción se ejerce a través de macrófagos y células
del sistema inmunitario

A) Agentes inmunomoduladores
B) Citoquinas
 Interferones: algunas RAM son síndrome gripal inespecífico (dosis altas),
anorexia, fatiga, nauseas, vómitos, arritmias, hipotensión (raramente).
o Interferón α: Cáncer (hematológico). Aumento de la expresión de
HLA I, mayor antigenicidad de célula tumoral, aumento de la
activación de células NK y macrófagos.
o Interferón –Υ: Tumores sólidos como el melanoma, carcinoma
renal (mayor expresión de HLA II, mayor activación de cel NK y
macrófagos). Enfermedad Granulomatosa crónica. Lepra
lepromatosa. Enfermedades alérgicas (inh IL-4)
 Interleukinas: la interleucina 2 (IL-2) provoca proliferación y
diferenciación de células (Th, Tctl, células B). Estimula a los macrófagos y a
las células NK. Altas dosis de IL-2: Células LAK: “lymphokine activated killer
cells”, gran potencial citolítico sobre células tumorales, tratamiento de
Melanoma y carcinoma renal.
 Factores estimuladores de colonias (CSF): Provocan diferenciación de
diversas líneas hematopoyéticas. IL-6 factor coadyuvante para el estímulo
de precursores hematopoyéticos en combinación con IL-3 o GM-CSF
o G-CSF: estimulador de la formación de colonias de granulocitos
o M-CSF: estimulador de la formación de colonias de monocitos
o GM-CSF: estimulador de la formación de colonias de los dos
 TNF-α, Factor de necrosis tumoral: Leucemias, tumores sólidos (cáncer GI
y vejiga)
 Tema 16: Sistema endocrino
1. Generalidades

El sistema endocrino es muy amplio a nivel de farmacología, aunque el tratamiento farmacológico suele ser
parecido: suministra un análogo de la hormona endógena que está fallando (agonistas). En ocasiones también se
pueden suministrar antagonistas de las hormonas, pero no es lo habitual. Hay muchos fármacos que actúan a nivel
endocrino que no tienen más acciones fuera de este sistema, es decir, que sustituyen la hormona en defecto o
antagonizan la hormona en exceso. Las hormonas se sintetizan en distintos órganos y se liberan y son
imprescindibles para la comunicación celular

2. Hormonas adenohipofisarias hipotalámicas

Recuerda el esquema general: una hormona a nivel de hipotálamo controla la liberación de otra hormona a nivel de
hipófisis.

La hipófisis es una pequeña glándula (de aproximadamente un gramo de peso, del tamaño de un garbanzo) de gran
importancia, porque fabrica prácticamente todas las hormonas que nos hacen actuar a nivel físico, mental y sexual
(jeje). Se compone de:

 Adenohipófisis: procede del epitelio faríngeo embrional (ectodermo) y está formado por células epiteliales.
Secreta hasta seis hormonas distintas: hormona del crecimiento (GH), hormona adenocorticotropa (ACTH),
la hormona tiroestimulante (TSH), la folículo y lúteo estimulante (gonadotropinas, FSH y LH) y la prolactina
(PRL).
 Neurohipófisis: está formada por células gliales y astrocitos, proviene del suelo de diencéfalo. En ella se
almacenan (ojo, no se fabrican, sólo se guardan, pues se fabrican en el quiasma óptico) la aldosterona (ADH)
y la oxitocina.

La hipófisis está regulada por el hipotálamo, que se localiza justo por encima de ella y segrega factores que
estimulan o inhiben la liberación de hormonas:

2.1 Gonadotropinas

Se han conseguido obtener por ingeniería genética moléculas análogas de hormonas como FSH y LH. Algunas de ellas
pueden tener al mismo tiempo acción FSH y LH. Estas moléculas son las llamadas folitropinas, lutropina, o la
gonadotropina menopáusica humana (de orina de mujeres menopáusica?).

Estas hormonas se unen a receptores que activan las proteínas Gs, que interaccionan con la adenilatociclasa y
producen por tanto un aumento de AMPc, que ejerce su función como segundo mensajero. Volveremos a estar
hormonas.

2.2 Somatotropina

La hormona de crecimiento es una proteína de una cadena con dos puentes disulfuro, de estructura parecida a
prolactina y somatotropinacoriónica de placenta. Se une a dos receptores específicos idénticos a nivel de membrana
celular. Cada molécula tiene 2 sitios de unión específicos. Estrategias farmacológicas:

 Antagonista de la hormona, es el pegvisomant, tiene mayor afinidad por el receptor de GH que la propia GH
y además impide su dimerización, reduce los niveles de péptidos dependientes de GH (IGF-1 y otros) pero en
ocasiones aparecen anticuerpos. Faltan muchos estudios al respecto.
 Factores liberadores de la hormona de crecimiento: una de ellas es la grelina, que tiene potentes efectos
relacionados con la estimulación del apetito, la segregan las células endocrinas X del estómago que generan
la liberación de hormona de crecimiento si el sistema hipotálamo-hipofisario está intacto. Su utilización
 terapéutica en fase de investigación. La otra sería la hormona liberadora de somatotropina (GHRH), que se
emplea sólo con fines diagnósticos por el momento.

3. Hormonas neurohipofisarias

3.1 Vasopresina

Se libera bajo estímulos osmóticos moderados, como la osmolaridad del plasma, volumen extracelular, hipoxia,
dolor, nauseas, vómitos… Tiene fácil acceso a los tejidos y encontramos su forma libre en plasma. Sus receptores
específicos son los llamados GPCR.

Su gran relevancia es a nivel de control de la diuresis. Está controlada a nivel endocrino por diferentes situaciones.

A nivel de la hormona tenemos dos tipos de receptores: acoplados a proteínas V1 o V2. Los V2 generan la acción
antidiurética, mientras que las V1 generan más vasoconstricción, proliferación celular… A nivel de fármacos se ha
intentado ir vía V2 porque queremos antidiuréticos.

Tenemos agonistas como desmopresina o vipresina, que van a impedir la diuresis. Pero también tenemos agonistas
que hacen lo contrario, como vemos en la foto. Se libera más agua a los túbulos entonces baja la osmolaridad, y
aumenta la diuresis.

4. Hormonas sexuales

Son esteroideas, vienen del colesterol: son los andrógenos y los estrógenos.

 Los andrógenos se sintetizan en el testículo (en las células deLeydig) y en otros órganos, como el ovario, la
corteza suprarrenal y la placenta. En realidad, la que tiene mayor efecto es la dihidrotestosterona (obtenida
por acción de la 5α-reductasa sobre la testosterona).
 Los estrógenos se sintetizan en varios lugares: en la granulosa del ovario en la fase folicular (a partir de la
testosterona se obtiene el 17β-estradiol y la estrona, por acción de la FSH) en la fase lútea en las células de
la teca, por acción de la LH), en el testículo (por aromatización de testosterona) y en la placenta
 La progesterona se sintetiza para cuando la hembra se prepara para un posible embarazo, por eso en la fase
folicular hay menos y después de la ovulación y en las primeras semanas del embarazo hay más (por acción
del cuerpo lúteo), después se encarga de mantener los niveles alto de progesterona la placenta. También se
sintetiza en la corteza suprarrenal

Todos los receptores esteroideos son nucleares: esto implica que deben entrar las hormonas al núcleo para ejercer
su función. Muchas veces entran por difusión y después se unen al receptor, la hormona se desecha y el receptor se
recicla tras cada uso.Todos los receptores tienen cierta homología en cuanto a sus dominios: una región de unión a
DNA, otra de unión a la hormona y otra más variable; por otro lado, cado uno tiene particularidades en cuanto a
localización y cantidad.

4.1 Fármacos a nivel de estrógenos

 Tenemos la forma natural (17 beta estradiol) que casi no se usa y se han ido haciendo mejoras con diferente
variación para que la absorción sea mejor, para que se puedan inyectar por vía intramuscular, etc., cada
modificación ha ido mejorando distintos aspectos. En otros casos, cuando no son de estructura esteroidea
son moduladores del receptor esteroideo, a veces agonistas y a veces antagonistas.

Acciones de los estrógenos: facilitar el desarrollo de los caracteres femeninos, el ciclo fértil, etc. Si nos
pasamos de efecto de los estrógenos se van a dar estas acciones pero muy potenciadas. Y si estás dando
andrógenos en una mujer lo que puede pasar es el desarrollo de caracteres masculinos. Las RAM van a ser
derivadas de su exceso.

Su función básica es diferenciación pero tienen muchas más acciones: estímulo del eje renina-angiotensina-
aldosterona (afecta a la tensión), agregación plaquetaria y coagulación, síntesis de enzimas, liberación de
ciertas sustancias inorgánicas, etc.

Normalmente se usan a nivel sexual en farmacología, aunque se pueden usar de forma minoritaria para
otras cosas, como fortalecer el hueso en mujeres premenopáusicas.

 Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos: se encontraron por casualidad. Clomifeno,

tamoxifeno,etc., uso en muchas ocasiones para tratamiento de cáncer dependiente de estrógenos. En
ocasiones funcionan como antagonistas y en otras como moduladores. Los trifeniletilenos son los que más
se utilizan.

4.2 Fármacos a nivel de gestágenos

En el caso de los gestágenos (progesterona yderivados), tenemos muchos en el mercado, todos ellos con diferentes
características. Tenemos los derivados pregnanos (los primeros en sintetizarse), los 19-norderivados (surgieron al
cambiar la testosterona y se dieron cuenta que aumentaba su capacidad de gestágeno) y a partir de ahí han ido
perfeccionándose la fórmula. Se ha buscado el fármaco perfecto, se han ido generando derivados y algunos de ellos
tiene mayor capacidad de gestágeno, algunos son más androgénicos, etc.

Al usarlos como anticonceptivos, ninguno es mejor que otros, las acciones en principio son las mismas, simplemente
depende de la elección del ginecólogo. En las terapias de anticoncepción se suele aplicar combinatoria.

La síntesis del receptor de la progesterona está promovida por los estrógenos. Hay receptor en la membrana celular,
pero sin efecto genómico (tiene que estar en el núcleo para eso, que es donde está la mayoría); por tanto en este
caso la progesterona también tiene algo de acción no relacionada con el DNA nuclear. Cuando la progesterona está
sintetizada, como hay suficiente se manda una señal para minimizar la síntesis de estrógenos y sus receptores:
relación de feedback.

En este caso la acción no es de diferenciación femenina, sino diferenciación para desarrollar el organismo para un
posible embarazo. Desarrollo del endometrio, a nivel cervical… La progesterona también genera un ligero aumento
de la temperatura corporal. Ante una posible búsqueda de embarazo, una forma sencilla de saber cuándo vas a
ovular o cuándo has ovulado es hacer un seguimiento de la temperatura corporal. Se puede hacer una escala para
saber más o menos cuándo se ovula (antes de ovular hay un aumento de progesterona que hace que aumente la T.

Nota: El receptor está regulado por dos hormonas distintas: estrógeno y progestágenos, la síntesis del receptor está
promovida por los estrógenos y los gestágenos disminuyen el nivel de receptores.Regulación dual.

4.3 Fármacos a nivel de andrógenos

Lo más habitual es la testosterona en forma natural; la dihidrotestosterona es la que más afinidad tiene por el
receptor aunque casi nunca se tiene en cuenta. Lo que ha pasado es similar a lo que se ha hecho con el grupo de la
progesterona: se han ido produciendo diferentes opciones válidas como análogos sintéticos. Los andrógenos tienen
efecto anabolizante como efecto secundario al efecto farmacológico, que es el que más se ha desarrollado a nivel
deportivo. Todos son muy parecidos, pero en función de los grupos algunos, como la nandrolona, disminuyen la
capacidad androgénica pero aumentan los anabolizantes, es decir, no producen virilización pero sí aumento de
masa muscular.

El receptor a nivel celular tiene una concentración muy baja, no es como el receptor de la progesterona, cuya
concentración es más o menos alta. La mayor afinidad por la dihidrotestosterona hace que el complejo con el
receptor sea mucho más estable.

Recordemos que el paso de testosterona a la dihidrotestosterona lo lleva a cabo la 5-α-reductasa. En función del
órgano en el que nos encontremos nos encontraremos con un tipo u otro de esta enzima (hay dos tipos con distintas
funciones).

 Tipo 1: en la piel del área no genital (pe: en cuero cabelludo), hígado y cerebro.
 Tipo 2: tejidos genitales e hígado. Asociada a la m nuclear, e inhibida por la finasterida.

También se puede inhibir el paso de

testosterona a estradiol (inhibiendo la
aromatasa con anastrazol). El finasteride lo
usaba un futbolista para que le creciese el
pelo y dio positivo en dopaje, aunque no lo
tomaba como anabolizante. Este fármaco lo
tiene el pilexil y otros crece-pelo, se
descubrió por serendipia y se usa también
para tratar el cáncer de próstata (para esta
aplicación está financiado para la seguridad
social, para la anterior no).

Las acciones de los andrógenos se pueden resumir en: desarrollo de los caracteres masculinos, diferenciación
secundaria masculina, etc. En el caso de la testosterona, en el hombre sufre una aromatización a estradiol
(importantísimo para por ejemplo el cierre de la epífisis y el desarrollo de la masa ósea). Otras acciones no sexuales
se dan en el hígado donde cambia el patrón de hormonas, en el riñón (estimulación de la eritropoyetina), mayor
desarrollo muscular y retención de iones (anabolizante), etc.

Nota sobre los anticonceptivos para asustarte como usuaria  :hay muchas opciones, y la decide el ginecólogo. Lo
importante es que los anticonceptivos orales tienen una gran interacción con otros fármacos, aumentando o
disminuyendo su efecto. Por lo tanto, pese a que su uso es muy generalizado, dan muchos problemas.

5. Esteroides corticales

Partimos del colesterol de nuevo. Se caracterizan porque su secreción es pulsátil (sometida a influencias neurógenas
y químicas).Cada zona de la corteza suprarrenal generará un tipo de hormona u otro:

 Zona fasciculada: glucocorticoides, como cortisol y cosrticosterona.

 Zona glomerulosa: mineralocorticoides como aldosterona y desoxicorticosterona.
 Zona reticular: hormonas gonadales: deshidropiandrosterona, androstenodiona y testosterona.
Los glucocorticoides y mineralocorticoides actúan a nivel nuclear. Los receptores presentan una homología a los ya
vistos: presentan una zona de unión a DNA y una zona de unión a hormona. Llevan a cabo dos tipos de acciones:

 Facilitadora: activación de genes. La hormona se une al receptor y el complejo se une al elemento de control
nuclear.
 Inhibidora: el mecanismo implica al actor NF-ĸβ, muy importante en la respuesta inhibidora. Se forma el
complejo hormona-receptor, éste activa al factor NF-ĸβ, éste se une a otro complejo de proteínas, y se
reduce la acetilación de histonas, y por tanto disminuye la transcripción del gen correspondiente.
Normalmente se inhiben a genes proinflamatorios., por eso su efecto es antiinflamatorio.

Recuerda:

 Glucocorticoides: actúan como antiinflamatorios e inmunosupresores (actúan a nivel de almacenamiento de

glucógeno hepático también).
 Mineralocorticoides: actúan a nivel de equilibrio fisiológico sodio-agua, favoreciendo su retención.

Algunos fármacos tienen una potencia antiinfalamtoria muy elevada (dexametasona, que por el contrario tiene muy
poco poder de retención de sodio), otros como la aldosterona, al revés, tienen mucha capacidad deretención, pero
poca actividad antiinflamatoria.

Los glucocorticoides pueden administrarse por vía oral o inhalatoria (en caso de patologías tipo asma u otros
problemas respiratorios). Se diferencian en sus características y en dosis (por vía inhalatoria, dosis más bajas)

Acciones:Los (gluco)corticoides afectan a casi todas las líneas celulares de inflamación y a células estructurales. Por
eso tienen un gran uso y una gran aplicación, por su amplio espectro de aplicación. Hay muchos genes implicados
(tienen una acción muy amplia, pero si te pasas de efecto puede afectar a muchos genes y ser más peligroso),

Son capaces de reducir la actividad de células inmunes (macrófagos, eosinófilos, mastocitos, células dendríticas,
células T) y sobre otros tipos de células muy distintas (glándulas productoras de moco, células epiteliales,
musculares, endoteliales, etc).

Relacionado con los glucocorticoides tenemos el famosos síndrome de Cushing: con tipología típica de paciente en el
que los corticoides han hecho una reacción adversa por un tratamiento muy prolongado. APUNTES DE CLÍNICA. Es el
antídoto de la lujuria, según la Dra. Pereboom.

Pasemos ahora a los mineralocorticoides, de entre los que destaca la aldosterona.

La aldosterona controla la retención de sodio y líquidos (agua). Se sintetiza por oxidación de la corticosterona en la
zona glomerulosa de la corteza suprrarenal y su síntesis no depende de respuestas endógenas, a excepción de la
renina-angiotensina II (eje RAS) si la renina falla, a tomar por culo la aldosterona. Como fármaco está la
fludrocortisona que se administra por vía oral. Sirve para mantenimiento de la tensión arterial, que va a depender de
los niveles de Na+ y K+ controados por la angiotensina II. La aldosterona se une al receptor de glucocorticoide y
aumenta la retención de Na+ y K+ porque no permite la liberación a nivel del lumen.

En el caso de estas hormonas tenemos la posibilidad de antagonizar la acción aunque no es muy usado. Tenemos
fármacos que pueden inhibir una ruta de la síntesis para no tener el correspondiente compuesto: como metirapona
que impide el paso a cortisol u otras que inhiben la conversión de colesterol a pregnenolona (en este caso no
tendríamos ninguna de las hormonas explicadas).

6. Hormonas tiroideas y fármacos antitiroideos.

Son la T3 y la T4. Ambas hormonas son derivados de la tironina, se sintetizan en las células epiteliales de la glándula
tiroides y su síntesis está regulada por el eje hipotálamo-hipofIsario.
El yodo entra a la célula por transporte activo, se acumula y cuando se oxida se une a la tiroglobulina, pudiendo
obtener monoyodo o diyodo – tironina. Para expulsarse tiene que metabolizarse y después se libera la T3 (formada
por la unión de un MIT y un DIT) o la T4 (formada por la unión de dos DIT). El yodo de los DIT y MIT no usados se
vuelve a liberar para su reutilización. Aunque se liberan T3 y T4, la que tiene acción por sí sola es T3 (T4 tiene que
transformarse en T3 para unirse a los receptores nucleares).Muchos genes se ven afectados por la regulación de
hormonas tiroideas.

En cambo solo hay unos pocos fármacos: las tionamidas: derivados que impiden que se produzca la liberación de la
hormona. En alguna ocasión el propio fármaco es el que sufre la yodación (no la hormona). Con estos fármacos,
hasta que no se gaste toda la hormona que tenemos no habrá efecto (periodo de latencia dependiente de la
cantidad de yodo y hormona previas a la dosis).

7. Insulina y fármacos antidiabéticos

La insulina deriva de una pre-pro-insulina, que se hidroliza a proinsulina y por último se convierte en insulina como
tal, está formada por dos cadenas A y B unidas por 2 SS y se sintetiza y libera desde las células β del páncreas. La
insulina comercial primero se sintetizaba a partir de páncreas de cerdo, pero se obtenía una proteína con muchas
impurezas y que daba problemas, por eso se pasó a la síntesis a partir de bacterias recombinantes. Desde entonces,
han salido muchas insulinas al mercado, solo diferentes a la Humulina original a nivel de aa (pensar en cómo
esoscambios afectarán al plegamiento de la proteína y la respuesta, que ya no será equivalente entre la hormona
estándar y todas las nuevas que se comercializan). El precio tampoco es el mismo.

La secreción de esta hormona es continua, los pulsos son frecuentes. Para que se libere insulina viene el aporte de
glucosa que aumenta la concentración exterior y se activan los GLUT. Entra la glucosa, entra en el ciclo de Krebs y se
produce un aumento de la relación ATP/ADP. El aumento de ATP cierra los canales de potasio, por lo que entrará
calcio para compensar la diferencia: se activan los canales de calcio dependientes de voltaje. En este caso lo que
ocurre es que se produce la liberación de insulina a través de diversas cascadas con la calmodulina implicada. Esto es
a nivel fisiológico. A nivel de farma podemos inhibir los canales de potasio dependientes de ATP o activarlos.

La insulina tiene acción pleiotrípica, es decir, acciones muy rápidas básicas en liberación de glucosa y también otras
relacionadas con la síntesis de genes, receptores y otros tipos de proteínas que pueden afectar por ejemplo a la
diferenciación y al crecimiento celular. Para ello tenemos muchos intermediarios, muchos genes implicados. Tipos de
insulinas: hay de acción rápida, de acción intermedia y de acción lenta; dependiendo de la tipología del paciente,
usaremos uno u otro según si queremos acción prolongada con un pico más alto, acción permanente, etc. Por vía
oral NO se puede dar insulina porque con el pH se degrada, así que se da por vía subcutánea. En resumen:

 Acción lenta: actúa a nivel de vía RAS y modificación de síntesis de proteínas. Respuesta tardía.
 Acción rápida: actúa a nivel de transporte de glucosa o síntesis de la misma. Respuesta inmediata.

Fármacos estimulantes de secreción de insulina: sulfonilureas. Derivados de las sulfonamidas. Estas provocan la
liberación de insulina uniéndose a subunidades de los canales de potasio (subunidad SUR1 de los canales) e
inhibiéndolos, por lo que favorecerán el aumento del calcio intracelular y la secreción de insulina. En este caso es
necesario tener insulina preformada en el organismo, por tanto, en función del tipo de diabetes este fármaco no
será útil. Tenemos muchas con diferente cinética, diferente absorción, pero en general casi todas funcionan muy
bien. Las acciones de algunas no tienen nada que ver con la hipoglucemia en algunos casos.

Otros fármacos estimulantes de secreción de insulina: derivados de la meglitinida. Mantienen mucho más regular la
concentración de azúcares en el organismo que las sulfonilureas (fijación y asociación no es igual) incluso en
situaciones de ayuno, ya que la liberación es mucho más estable. En diabéticos el problema principal es la bajada
espontánea de azúcar y con este fármaco no suele haber problema. En cambio, a nivel básico actúan igual: unión a la
subunidad SUR1
Nota: Pensar que hay canales de potasio por todo el cuerpo, no solo en el páncreas, un fármaco que actúe sólo a
nivel de páncreas sería lo ideal.

Fármacos que disminuyen la resistencia a la insulina: biguanidas. Sólo está la Metformina. Es antihiperglucemiante:
consigue bajar la glucemia basal y postprandial del diabético. No le afecta la secreción de insulina, pero se ha visto
que si no hay insulina la acción del fármaco se ve minimizada. Se producen diferentes acciones sobre rutas
metabólicas que en conjunto tienen esa acción hipoglucemiante. No afecta la secreción pancreática.Altera el
equilibrio de lipoproteínas.

Fármacos que disminuyen la resistencia a la insulina: tiazolidindionas (glitazonas). Solo funcionan a nivel de un gen
(activan PPAR-γ), pero es un factor nuclear, por lo que afecta a muchas más cosas indirectamente con acción
antihiperglucemiante. También requieren que haya insulina.

Fármacos que inhiben la absorción de glucosa (monohidratos): inhibidores de alfa-glucosidasas. Estas enzimas
transforman los polihidratos a monohidratos de carbono que son los que se absorben, si se bloquean no podrá
producirse la absorción, lográndose minimizar la absorción de azúcares. Estos fármacos son acarbosa y miglitol.

Fármacos coadyuvantes a la insulina: no se usan individualmente si no junto con otros tratamientos. Por ejemplo hay
algunos a nivel mimético de GLP-1.
 Tema 17.1: Fármacos ansiolíticos

La causa del estrés es la presencia de un “factor estresante”. La ansiedad es el estrés que

continúa después de que el factor estresante haya desaparecido.

La ansiedad es una emoción normal (ante situaciones estimulantes nuevas). Prepara al

organismo frente a nuevos estímulos. No obstante, la ansiedad se puede volver un trastorno
psiquiátrico (interfiere en la conducta) y las personas sienten temor o angustia e irritabilidad.
Los síntomas somáticos son sudoración y palpitaciones.

Los mecanismos psicofisiológicos pueden ser:

 Estímulos: señales de carácter punitivo, señales que producen miedo, etc.

 Reacción del individuo: incremento en la atención y en el estado vigilante, conducta de
carácter inhibidor (defensa).

Los mecanismos (circuitos neuronales) responsables de la respuesta ansiosa actúan

directamente sobre el cerebro límbico e indirectamente intervienen en el sistema
serotoninérgico.

Cuando se activa el sistema de inhibición de la conducta se produce ansiedad; cuando se usan

fármacos ansiolíticos disminuye la activación del sistema de inhibición de la conducta.

Los circuitos neuroanatómicos responsables de la conducta ansiosa son:

 Sistema de neurotransmisión: neuropéotidos (CRH, CCK, Sustancia P, etc)

 Sistema noradrenérgico (sistema de alerta general y alarma): estimulación de esta
sistema induce ansiedad o miedo. La inhibición de este sistema induce propiedades
ansiolíticas.
En este sistema se encuentra el receptor sináptico NA. Los fármacos: alteración del L
coeruleus, β-bloqueantes y β-agonistas de α2 adrenérgico.
 Sistema serotonérgico: el estrés aumenta la velocidad de recambio del receptor 5-HT.
Los fármacos: 5-HT1a pre y post (inh), inhibición Recaptación, bloqueantes 5HT2α.
 Sistema gabaérgico: GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC. Los
fármacos: Recon GABA . Recon BZD . Recon barbitúricos

El ansiolítico es aquel que alivia o suprime el síntoma de ansiedad sin producir sedación o
sueño. Se clasifican en:

 Moduladores del receptor GABAa : Benzodiacepinas

 Fármacos agonistas parciales de receptor 5-HT1a: Azaspirodecanodionas: Buspirona..
(no benzodiacepínicos)
 Fármacos con acción antidepresiva
 Otros: bloqueantes beta-adrenérgicos, antihistamínicos, neurolépticos
anticonvulsivantes.
El fármaco ansiolítico es sólo un complemento y no el protagonista de la terapia ansiolítica No
excluye otras formas de terapéutica no farmacológica para tratar las diversas formas de
neurosis.

El receptor GABA tiene como principal función dejar pasar cloro, cundo entra cloro porque se
ha abierto el canal, se produce una hiperpolarización y, como consecuencia, una inhibición de
nuestra conducta (una inhibición neuronal).

Los fármacos modulan la actividad de receptor. Las BZD (Benzodiazepinas) actuando sobre el
receptor GABA producen modulación alostérica del receptor potenciando el efecto inhibidor
de GABA. Los fármacos pueden ser agonistas o antagonistas.

Hay un equilibrio conformacional entre dos formas distintas del receptor GABA.

 La primera de las
conformaciones, permite
que se una el BZD agonista
por lo que se puede unir el
GABA y abrirse el canal de
cloro.
 La segunda conformación
permite que se una el
antagonista el cual reduce
a afinidad del receptor por
GABA y el canal de cloro
permanece cerrado. Los
agonistas inversos
disminuyen la frecuencia
con la que el GABA se une
al receptor y el canal de
cloro solo se abre en cierta
medida.

Nota: Si se abre el canal de cloro cuando el fármaco se une es agonista, si no se abre es

antagonista, si se abre en cierta medida es un agonista inverso.

Benzodiacepinas:

Estos fármacos tienen acción:

 Ansiolítica: Alivian la tensión subjetiva (algunos síntomas objetivos de esta tensión, y

por los que se van a tomar el BZD, son sudor, taquicardia, molestias digestivas).
Además, las BZD inducen la puesta en marcha de la propia capacidad del paciente.
Estos fármacos aumentan la actividad inhibidora de GABA.
 Sedante
 Hipnótica: disminuyen el tiempo de latencia de la fase del sueño llamada sueño no-
REM, disminuye el tiempo de vigilia y disminuye el número de despertares.
  Miorrelajante central: relajación de la musculatura esquelética (estados espásticos,
hipertónicos…). Actúa sobre el SNC y es útil para ansiedad con tensión muscular.
 Acción anticonvulsivante y antiepiléptica: convulsiones provocadas por agentes
tóxicos, fiebre, síndrome abstinencia de alcohol o barbitúricos. Tipos de epilepsia.
 Otras acciones:
o Pacientes cardíacos: hipotensión, disminución del gasto cardiaco
o Dosis altas: deprimen el centro respiratorio
o Administración intravenosa rápida: depresión respiratoria aguda y apnea

Farmacocinética:

Absorción y biodisponibilidad: la vía de administración oral es buena. Hay diferencias en la

velocidad de absorción (Tmax=2-4h) y el estomago vacío facilita la absorción.

Distribución: atraviesan la barrera hematoencefálica y hay un rápido equilibrio entre el plasma

y el cerebro. Modelo bicompartimental.

Metabolismo:

 Oxidación
 Nitrorreducción
 Glucurunoconjugación
 Metabolitos intermedios activos: su efecto se suma al del concepto original. Los
metabolitos intermedios activos se excretan por la orina, la bilis y las heces.

Nota: Las personas mayores y las que tienen mal el hígado se les administra lorazepam,
oxazepam y temazepam porque solo están conjugados con el ácido glucurónico y se evita
acción hepática.

Los fármacos ansiolíticos tienen algunas reacciones adversas causadas por interacciones o
enfermedades previas y debidas a desajuste de la dosis en relación con el efecto. Si se produce
intoxicación aguda hay que administrar Flumazenilo (antagonista).

En el SNC producen sedación, ataxia, incoordinación motora. A veces, conducta agresiva y

hostil, nerviosismo. En el aparato cardiovascular producen hipotensión y depresión
respiratoria (vía intravenosa).

Tolerancia: elevada tras uso continuado por lo que pierde la eficacia. Se genera tolerancia a los
efectos sedantes y anticonvulsivantes y hay tolerancia cruzada con alcohol y otros sedantes.

Dependencia: psicológica y física (incluso a dosis bajas) y síndrome de abstinencia (hay que
retirar el tratamiento gradualmente). Para minimizar el problema de que se genere
dependencia se dan dosis bajas y tratamiento intermitente.

Algunas aplicaciones terapéuticas son:

 Ansiedad patológica
 Insomnio: temacepam, midazolam, triazolam (no más de 4 semanas)
 Convulsiones epilépticas: Diacepam (IV)
 Espasticidad muscular
 Abstinencia alcohólica; delirium tremens: diacepam (IV)
 Preanestesia y anestesia: Diacepam, midazolam, loracepam
 Tema 17.2: Antidepresivos y Antimaníacos

La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima entre el 3-5% y con amplia
distribución (hombres 5-10% y mujeres 10-25%). Los síntomas emocionales son pérdida de
ánimo, de interés por las actividades usuales; baja autoestima; indecisión; pérdida de la
motivación; deseos de muerte. Los síntomas biológicos son pensamiento y acción lentos; falta
de concentración; pérdida de apetito o de peso; pérdida de la libido; insomnio, agitación. Si
varios de estos síntomas se mantienen continuamente entonces la depresión debe de ser
tratada.

Clasificación de la depresión:

 Trastorno depresivo mayor (unipolar o bipolar)

 Trastorno ciclotímicos o distímicos (forma leve de trastorno bipolar)
 Trastornos depresivos atípicos (unipolares y bipolares con algún síntoma atípico)

Debemos distinguir entre:

o Depresión unipolar: síndrome depresivo

o Depresión Bipolar: síndrome depresivo alternado con fases de exaltación (Manía)

En un episodio maníaco hay entusiasmo exacerbado, rapidez de pensamiento y lenguaje (fuga

ideas), agitación psicomotora, conducta agresiva e insomnio.

Mecanismos patogénicos:

 Factores genéticos:

El 40-50% del riesgo de depresión es genético. Existen polimorfismos en:

o Gen del receptor serotoninérgico 5-HT2A

o En la región reguladora del gen transportador de serotonina que afecta al
proceso transcripcional. Relacionado con el efecto antidepresivo de los
inhibidores de la Recaptación
 Factores neuroquímicos:

Se han encontrado signos neurodegenerativos en distintas estructuras:

o Hipocampo y regiones frontales de la corteza cerebral responsables de las

alteraciones
o Regiones cognitivas y pérdida de memoria ejecutiva
o La amígdala por su relación con estímulos aversivos y gratificantes
o Sistema de premio y los que intervienen en el sueño, apetito,
o Hipotálamo que intervienen en la apetencia sexual, insomnio…

Realmente, se desconocen con precisión las áreas afectadas.

Existe una hipótesis monoaminérgica de la depresión (NA, 5-HT).

Factores estresantes mantenidos:

 o Eje hipotálamo-hipofisario marcado por la hiperactividad CRH-ACTH
o Sistema hipotalámico Melanin Concentrating Hormone (MCH) MSH : hormona
estimulante de melanocitos
El sistema MCHérgico: hormona concentradora de melanina. Funciones:
regulación de la ingesta y balance energético regulación de estados
emocionales papel en el control del ciclo sueño-vigilia

Sin distinguir causa o efecto:

o Aumento de la actividad glutaminérgica

o Reducción de la actividad gabaérgica
o Pérdida de la capacidad de plasticidad sináptica en respuesta al estrés (pobre
respuesta a los factores neurotróficos, BDNF)

Factores epigenéticos: factores estresantes a lo largo de la vida. Metilación y acetilación de

histonas en el ADN. Observados en modelos animales con depresión.

Los factores neuroquímicos promueven el desarrollo de vías de investigación sobre nuevos

antidepresivos.

Clasificación general de los fármacos antidepresivos:

A y B. Fármacos bloqueantes de la recaptación de aminas

1. Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, doxepina

Derivan del prototipo: imipramina→desipramina. Se clasifican según la estructura del

ciclo central de la molécula. Inhiben la recaptación de NA y 5-HT en proporción variable.
Bloquean receptores de diversas aminas biógenas

2. Antidepresivos atípicos
2.1. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina 5-HT) (ISRS): fluoxetina,
fluvoxamina, citalopram, excitalopram
2.2. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina: Venlafaxina,
duloxetina. Su acción fundamental es como los del grupo 1. No bloqueo de receptor
α1, H1 y M1→efectos 2º distintos (menos hipotensión o anticolinérgicos). Efecto
adverso principal: aumento de la tensión arterial.
2.3. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina: reboxetina. Escasos
efectos secundarios.
3. Otros antidepresivos: mianserina, mirtazapina (antag. 5-HT2 y α2 presinapt, tb H1)
Propiedades dispares: bupropion: Inh recaptación de DA y NA (y no 5-HT) trazodona
 Lo amarillo es una
membrana, donde la
dopamina es
transformada a
noradrenalina. Fijarse que
desipramina impide la
recaptacion de
noradrenalina.

La MAO es la enzima que

hidroliza las aminas
biógenas, por eso si la
inhibimos (con
moclobemida) se
favorecen mayores iveles
de noradrenalina, y
tendremos mejora de los
síntomas de la depresión.

Los fármacos bloqueantes de la recaptación de aminas tienen un espectro amplio de

acciones. Es importante diferenciar las acciones que favorecen la transmisión por inhibición
de la recaptación de las que contribuyen a la presencia de RA.

Acción antidepresiva: No es efecto euforizante sino supresor de las ideas o sentimientos

depresivos. Se necesitan 10-15 días para que se produzca el efecto antidepresivo (acción en
receptores presinápticos). El objetivo terapéutico es acortar esta fase.

Mecanismo de la acción antidepresiva: Inhibición sobre la actividad de las moléculas

transportadoras de serotonina y NA en la membrana presináptica de las neuronas
cerebrales. NA y 5-HT en espacio sináptico (pensar en mecanismos adaptativos y
reguladores).

Las acciones farmacológicas son:

 Acción ansiolítica y sedante (depresión y pánico). Los ISRS son algo más eficaces
que los tricíclicos. Acción sedante asociada al bloqueo de receptores α-
adrenérgicos e histamínicos (H1) centrales. Amitriptilina y trazodona. Útiles en
neurosis de ansiedad: agarofobia, bulimia…
 Acción analgésica. Alivian el dolor a menores dosis de las que se usan como
antidepresivos. Dolor crónico de carácter neuropático. Neuralgia diabética,
postherpética. Amitriptilina, venlafaxina, duloxetina
 Acción anestésica local (Tricíclicos principalmente). Bloqueo de canales de Na+
sensibles a voltaje y dependientes del uso. Mayor actividad bloqueadora cuanto
mayor sea la apertura del canal.
  Otras acciones
o A nivel periférico el bloqueo α1 puede producir hipotensión ortostática
o Los tricíclicos clásicos tienen efecto anticolinérgico bastante pronunciado
o La acción antihistamínica (H1) es variable

Farmacocinética:

 Buena absorción oral

 Alto efecto de 1º paso y biodisponibilidad baja.
 Se fijan en el 89-95% a las proteínas plasmáticas
 Vd elevado (10-15 l/kg)
 T1/2 alta (10-20 h): puede llegar hasta 80h en ancianos. Suficiente 1 a 2
administraciones diarias
 Metabolismo: N-desmetilación e hidroxilación (enzimas de cit P-450) Inactivación
por glucuronidación de metabolitos oxidados.
 Excreción por vía renal
 Los metabolitos de algunos ISRS mantienen la actividad biológica.
 Alta liposolubilidad: atraviesan Barrera placentaria y llegan a la leche materna

Reacciones adversas:

 Los que más producen: son los antidepresivos tricíclicos

 Ventaja de ISRS: menor efecto anticolinérgico y menor cardiotoxicidad ¿?
 Efectos anticolinérgicos: debidos a bloqueo muscarínico
o Periférico: sequedad de boca, retención urinaria, visión borrosa…
o Central: desorientación, delirios y alucinaciones
 Efectos cardiovasculares
o Hipotensión postural: bloqueo de receptor α1-adrenérgicos
o Taquicardia: bloqueo de la recaptación de NA y de efecto antimuscarínico
 Sedación: bloqueo de receptor α1-adrenérgicos e histamínicos (H1) centrales
 Crisis convulsivas: bupropion, maprotilina
 Disfunción sexual: impotencia, reducción de la eyaculación, anorgasmia (no la
producen bupropion y mirtazapina)
 Síndrome de retirada: mialgias, escalofríos, naúseas y vómitos

Importante: Apoyo al paciente durante la 1º etapa para asegurar el cumplimiento.

C. Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAO)

 Reacciones adversas: agitación, aturdimiento, cefaleas; sequedad de boca;
alucinaciones, convulsiones.

Interacciones:

 Reac tiramínica (quesos,vinos, cholocate, hígado…). Crisis hipertensivas, nausea,

taquicardia, arritmias.
 “Preparados catarrales”: Fenilpropanolamina, efedrina (SPM indirectos)

Aplicaciones terapéuticas: depresión atípica; agorafobia; ataques de pánico; trastornos

obsesivo-compulsivos; selegelina+L-DOPA, Alzheimer (ensayando).

D. Otros antidepresivos

 Alprazolam: síntomas mixtos de ansiedad y depresión. Riesgo de dependencia

 Extracto de Hypericum perforatum (planta de San Juan) (hiperforina). Bloqueo
de recaptación de serotonina y NA.
 Antagonistas del sistema GABA, antagonistas de las sustancia P
 Antagonistas de la MCH (Melanin Concentrating Hormone)
 Hipocretina?
 Agomelatina (Valdoxan*)
o Agonista melatoninérgico (MT1 y MT2)
o Antagonista 5-HT2c (asociado con mejora del sueño nREM)
o Restablece los ritmos circadianos
o Mejora los síntomas depresivos

Fármacos antimaníacos: sales de litio

Se introducen en 1949. Son sales de carbonato y citrato. Se usan en tratamiento de la manía y

profilaxis de la depresión bipolar.

Farmacocinética

 Buena absorción oral (diferencias interindividuales)

 Preparados de liberación lenta NP más estables Vd; algo mayor que el del agua
corporal Paso lento a través de la BHE
 T1/2= 20-24 h
 Índice terapéutico muy bajo o estrecho
 Necesita monitorización de los NP

Reacciones adversas:

 Trastornos GI, anorexia

 Sacudidas musculares, hiperreflexia
 Ataxia, somnolencia, convulsiones
 Tratamiento con: diuréticos osmóticos o hemodiálisis
Aplicaciones terapéuticas

 Profilaxis de Manía y Depresión

 Tratamiento agudo de la Manía: tarda en instaurarse, existen ptes refractarios al ttp
(mejor neurolépticos)
 Recientemente en enfermedad unipolar (Asociado a antidepresivos)
 Tema 17.3: Fármacos analgésicos opioides

Los opioides son analgésicos narcóticos (narcótico porque causa estupor). El principal es la
morfina y derivados, también la cocaína, marihuana, etc.

Son fármacos que poseen afinidad por receptores opioides y que como consecuencia de esta
actividad causan analgesia de elevada intensidad en el SNC, y otros efectos subjetivos que
tienden a favorecer la aparición de farmacodependencia.

El opio se extrae de Papaver somniferum. En 1803 se aisló la Morfina: alcaloide del opio.

Hay que distinguir entre:

 Opiáceo: obtenidos químicamente de morfina

 Opioide: sustancia endógena o exógena con afinidad por el receptor opioide

Los alcaloides son compuestos cíclicos y algunos de ellos están contenidos en el jugo del opio
como son la morfina, la codeína, la tebaína, papaverina o noscapina.

Familia de péptidos endógenos: opioides

Proceden de tres genes distintos que codifican para:

 Proopiomelanocortina: su mediador (ligando endógeno) es β-endorfina.

 Proencefalina: sus mediadores (ligandos endógenos) son met-encefalina y leu-
encefalina.
 Prodinorfina: sus mediadores (ligandos endógenos) son DinorfinaA, Dinorfina B y
Neondorfina.

Hay tres nuevos mediadores que tienen afinidad por el receptor opioide μ y son Nociceptina, y
Endomorfinas 1 y 2.

Los receptores opioides son receptores de membrana acoplados a proteinas Gi. Disminuyen el
AMPc, producen apertura de canal iónico de K+ e inhiben la apertura del canal de Ca2+
regulados por voltaje. Hay tres tipos de receptores opioides: μ (el principal), δ y κ.

Lo que producen los opioides es la disminución de la excitación neuronal (disminuyen el curso

de los neurotransmisores), esto supone la inhibición neuronal (SNC, SNP…).

Se han clonado hasta 4 subtipos de estos receptores: μ, δ, κ y ORL. El cuarto tipo no se conoce
tanto, por lo que vamos a centrar el estudio de las acciones en los receptores μ, δ y κ.
Los fármacos tienen dualismo farmacológico (distintos fármacos pueden producir mismo
efecto actuando sobre distintos receptores; esto significa que pueden ser antagonistas entre
ellos). También tendremos las reaccione adversas correspondientes según el receptor sobre el
que actúen.

El efecto se produce fundamentalmente sobre los receptores μ (principalmente de analgesia),

mientras que los κ tienen un efecto analgésico menor. De este modo, un fármaco agonista
puro de los receptores μ tendrá un efecto muy importante, pero un fármaco con preferencia
por κ tendrá menor efecto; si se dan de forma conjunta, se va a restar eficacia al agonista puro
que actúa sobre μ por lo que se conoce como dualismo farmacológico, es decir que si
damoslos dos fámacos a la vez no se suman sus efectos.

El hecho de que los μ produzcan euforia es lo que muchas veces lleva a la adicción por estas
sustancias; en cambio, los κ producen disforia, aunque también son muy adictivos. La
disminución de la motilidad
digestiva es un efecto
adverso muy común y
provoca estreñimiento.

Pueden dar sedación,

dependencia física, por lo
que si se retiran
bruscamente pueden dar
síndrome de abstinencia.

Otros efectos habituales son

depresión respiratoria o
miosis.

Fármacos opioides: clasificación

 Agonistas puros: efecto intenso, se unen sobre receptores μ preferentemente.

Ejemplos: morfina, codeína, heroína, metadona, fentanilo, tramadol.
 Agonistas-antagonistas mixtos: actúan sobre más de un tipo de receptor (μ y κ), pero
tienen más afinidad por los κ. Además sobre los κ son agonistas y sobre μ agonistas
parciales o antagonistas. Si das de este tipo junto con uno puro va a restar eficacia en
cuanto a analgesia final por el dualismo farmacológico comentado antes. Ejemplos:
Nalorfina, Pentazocina, Butorfanol y Nalbufina.
 Agonistas parciales: activan los μ, como los puros, pero con actividad intrínseca
menor. Si los damos junto a uno puro también pueden actuar como antagonista.
Ejemplo: Buprenorfina.
 Antagonistas: Los antagonistas son los que tienen afinidad por μ, κ y δ, pero solo los
bloquean (sin actividad intrínseca). Tienen mayor afinidad por los μ que por los otros
dos. Por ejemplo la naloxona y la naltreloxona.
Morfina:

En cuando a la farmacocinética:

 Absorción: por vía oral se absorbe bien. Tiene una biodisponibilidad variable (15-64%)
ya que el fármaco debe pasar primero por el hígado y puede que no se active todo el
fármaco o que se pierda parte. Los “caramelos de fentanilo” se absorben por la
mucosa oral y la analgesia aparece a los 15 minutos. Si se administra vía rectal se
consigue una biodisponibilidad del 30%. Por vía intramuscular y subcutánea la
concentración máxima se da a los 30-60 minutos, el efecto dura 4-6 horas y la infusión
subcutánea tiene mas duración por lo que se usa para tratamientos de larga duración.
Por vía intravenosa se consigue un efecto máximo rápido pero fugaz por lo que hace
falta una infusión continua. En la vía transdérmica se usan parches de liberación
sostenida.
 Distribución: la velocidad de distribución es rápida. Atraviesa BHE y placenta con
dificultad (aunque suficientemente).
 Metabolismo: vía hepática; 90% glucuronidación.
 Excreción: renal (t1/2 =3h)

La morfina y derivados interaccionan con el receptor µ. Las acciones farmacológicas son:

 Analgesia: Analgesia supraespinal (μ), espinal (κ) y periférica (δ). Dosis Dependiente.
Tratamiento del dolor de gran intensidad (agudo o crónico): eliminan el componente
afectivo (angustia, sufrimiento), aumenta el umbral del dolor (capacidad para
soportarlo), no son anestésicos.
SNC: inhibe liberación de neurotransmisores (NT) facilitadores de la NT dolorosa:
sustancia P.
Nivel periférico: receptores en estructuras periféricas neurales y no neurales cuya
actividad se estimula en estados inflamatorios (nuevas líneas de investigación: no pase
BHE).
 Altera el estado de ánimo
 Respiratorio: Depresión respiratoria: vol/min, frecuencia, ritmo…Dependiente de la
dosis (μ y δ) en neuronas de núcleos del bulbo. Depresión del reflejo tusígeno por
afectar a neuronas respiratorias que controlan los movimientos compulsivos de la tos
Broncoconstricción (liberación de histamina y efecto vagal).
 Gastrointestinal: En el estómago disminuyen la motilidad; en el intestino delgado
disminuyen las secreciones y retaran el tránsito; en el intestino grueso disminuyen el
peristaltismo. Los efectos en el intetsino grueso y delgado hacen que se produzca
estreñimiento.
SNC: Estimulo de receptor μ activa el centro quimiorreceptor del vómito: naúseas y
vómitos.
 Cardiovascular: a dosis altas se produce vasodilatación periférica e hipotensión
ortostática. Estimulan liberación de Histamina: vasodilatación, prurito, urticaria.
 Miosis: (inhibida por fármacos Atropínicos) receptor μ y κ, localizados en la inervación
parasimpática de la pupila. Intoxicación opioide. Convulsiones: con dosis altas.
Especialmente en niños
  Hipotermia
 Efectos genitourinarios: estímulo de receptor μ y δ. Aumenta contracciones uretrales
y disminuye la diuresis.
 Urticaria y prurito
 Hipertonía muscular
 Alteraciones neuroendocrinas
 Liberación de histamina
 Adicción: deseo compulsivo de consumir una sustancia involucrado en mecanismos de
recompensa.
 Tolerancia: relacionado con sistemas reguladores de NT mecanismo de adaptación de
adenil ciclasas (aumenta AC) sobreexpresión de R de Glutamato, NMDA (excitadores).
 Dependencia:
o Dependencia física→ Síndrome de Abstinencia (reducir la dosis a medida que
cede el dolor) (prolongar la retirada 4 o 5 días)
o Dependencia psicológica→ Instauración de una conducta de
autoadministración

Los efectos generales que producen son bienestar, euforia o apatía, disforia, sedación...La
dirección del cambio del estado de ánimo depende de la situación de partida (tipo de dolor,
experiencia del paciente). En dosis crecientes se genera: sedación, estupor, sueño profundo,
coma (dosis altas).

Las acciones centrales son:

 Hipotermia (de origen hipotalámico)

 Naúseas y vomitos (zona quimiorreceptora del área postrema) (controlable con
neurolépticos y ant. 5-HT3)
 Urticaria y prúrito (liberación de histamina)

Agonistas puros:

 Morfina: tratamiento dolor intenso, agudo y crónico

 Heroína: Atraviesa BHE. Poder adictivo (diacetil-morfina produce mayor analgesia que
morfina)
 Codeína: Antitusígeno, menor analgesia (metil-morfina). Se combina con AINEs. Se
pide el polimorfismos de CYP2D6: ultrarrápidos metabolizadores.
 Meperidina: Difenoxilato y Loperamida, ambos son antidiarréicos
 Metadona: Deshabituación de heroína
 Propoxifeno: Antitusígeno y analgésico (AINEs)
 Fentanilo: tratamiento de dolores de curso crónico

Tramadol: es agonista puro

Afinidad débil-moderada por receptores opioides (mayor afinidad por μ que por δ y κ). Menos
astringente y antitusivo que codeína Inhibe recaptación de 5-HT y NA (aumenta troncoespinal).
Se está usando mucho últimamente como analgésico.
  Analgesia moderada (entre codeína y buprenorfina). En dolor severo se asocia a AINE
 Buena absorción oral (Bd=68%). También por vía parenteral.
 El metabolismo hepático: (interviene CYP2D6). O-desmetiltramadol: metabolito activo
con semivida más larga (7-9h). Inicio del efecto a los 30’ y duración de 6-8h.
 RAM: náuseas, vómitos, cefalea, mareo, boca seca, nerviosismo, hipotensión
ortostática con taquicardia y molestias digestivas, somnolencia, disforia, alteraciones
cognitivas, alucinaciones visuales (ancianos)
Infrecuente: depresión respiratoria, dependencia, convulsiones estreñimiento….

Antagonistas de receptores opioides:

 Derivado morfínicos. Antagonista puro: μ>δ>κ

o Eliminan todos los efectos mediados por: péptidos opioides endógenos y por
opioides
o Pueden desencadenar síndrome de abstinencia
 Naloxona: Escasa biodisponibilidad oral (vía intravenosa). T1/2 corta: administraciones
repetidas. tratamieno de sobredosis de opioides.
 Naltrexona: Dos veces más potente que naloxona (eficacia similar). Mejor
biodisponibilidad oral. T1/2: 10h. tratamiento de deshabituación en dependencia a
opioides ( toxicómanos “desintoxicados” ).
 Tema 18.1: Fármacos antiepilépticos

La epilepsia es un trastorno paroxístico y recidivante de la función cerebral que se caracteriza

por episodios súbitos y breves de alteración del nivel de conciencia, actividad motora,
fenómenos sensitivos y /o conducta inadecuada. Afecta al 0,5-1% de la población y hay mayor
incidencia en niños y ancianos.

Tenemos un foco neuronal hiperactivo (esta constantemente dando descargas) y en función de

la zona de propagación y la duración de la descarga aparecen distintas manifestaciones clínicas
y electroencefalogramas que dan lugar a distintos tipos de crisis epilépticas.

Tipos de crisis epilépticas:

 Crisis parciales (inicio local):

o Crisis simples (sin deterioro del nivel de conciencia): motoras (inc. Jacksonianas),
sensitivas, síntomas del SN autónomo, formas compuestas
o Crisis complejas (afectación de conciencia): conciencia, cognitivas, afectivas,
psicosensitivas, psicomotoras, formas compuestas
o Crisis parciales generalizadas secundariamente
 Crisis generalizadas (simétricas bilaterales y sin inicio local): ausencias (petit mal),
mioclonia epiléptica masiva bilateral, espasmos infantiles, convulsiones clónicas,
convulsiones tónicas, convulsiones tonicoclónicas (grand mal), crisis atónicas, crisis
acinéticas.

Etiología puede ser:

 Primaria o idiopática (más o menos el 70% de los casos)

 Secundaria o sintomática: hiperpirexia, infecciones SNC, alteraciones metabólicas,
hipoxia cerebral, cicatrices, traumatismos, lesiones expansivas, síndromes de
abstinencia, defectos cerebrales congénitos, agentes tóxicos.

Algunos pacientes notan cundo van a sufrir un ataque (aura).

En la variabilidad etiológica, la clínica y electroencefalograma están implicados múltiples

mecanismos. Se altera la composición iónica transmembrana, la permeabilidad canales y la
síntesis liberación, metabolismo de neurotransmisores.

Se produce un desequilibrio entre mecanismos excitadores e inhibidores en el foco:

 Bloqueo canales de Na+ voltaje-dependientes: no previene la generación de impulsos.

BLOQUEO TRANSMISIÓN de descargas repetitivas de alta frecuencia. Uso
dependencia.
 Promoción de la actividad GABA: se produce una hiperpolarización. En el espacio
presináptico aumenta la síntesis y la liberación y disminuye la recaptacion y la
degradación. En el espacio postsináptico aumenta la unión al receptor.
 Bloqueo de los canales de Ca++: bloqueo de liberación de neurotransmisores
  Inhibición de la excitación glutamatérgica: inhibición de su síntesis, inhibición de la
liberación, bloqueo del receptor NMDA (≈ Mg++) (Glutamato: amplificador-reexcitador
de neuronas ya despolarizadas)
 … Apertura canales K+

Los fármacos antiepilépticos que más se usan son los de segunda generación.

Carbamazepina:

Es un fármaco antiepiléptico de segunda generación. Tiene una estructura química similar a

antidepresivos tricíclicos. Mejora alteraciones del humor y conducta. Analgésico en neuralgia
del trigémino. Metabolito activo.

Valproato:

Es un fármaco antiepiléptico de segunda generación. No tiene acción sedante. Bien tolerado,

no interfiere en el aprendizaje (niños, adolescentes). Mecanismos:

 Amplio espectro
 Inhibe enzimas que metabolizan GABA (GABA transaminasa y Ac. succinico DH)
 Estimula síntesis GABA (glutámico decarb.)
 Reduce liberación de neurotransmisores dependientes del Ca
 Reduce conductancia del Na

Benzodiacepinas:

Es un fármaco antiepiléptico de segunda generación. El fármaco más usado es el Diacepam.

También Clonacepam, clobazam. Tolerancia (1-6 meses): coadyuvantes. Efecto rebote,
síndrome de abstinencia. Sedación.
Etosuximida: solo tiene un mecanismo de acción consistente en boquear canales de calcio. Es
un fármaco de primera generación.

Nuevos antiepilépticos:

Existe un 25% de resistencia a los clásicos. Tienen amplio espectro de acción y eficacia similar.
De elección en algunos síndromes específicos. Mejor tolerabilidad general. Menor interacción
con el aprendizaje. Menos interacciones. Perfil farmacocinético favorable (no precisan
monitorización). Mucho mayor coste. Menos conocimiento sobre mecanismos de acción.
Menos conocimiento sobre eficacia y seguridad

Alguno son la vigabatrina, garapentina, oxcarbamazepina y levetirazetam.

Farmacocinética:

 Tienen buena absorción oral

 Distribución: atraviesan bien BHE (correlación con niveles sanguíneos de fármaco
libre). Unión a proteínas alta (>80%): Fenitoína, Carbamacepina, Valproato,
Benzodiacepinas. Hay que realizar monitorización plasmática.
 Metabolismo: hepático fundamentalmente

Los fármacos antiepilépticos son teratogénicos. Además, la propia epilepsia, no se sabe bien
por qué, también es teratogénica.

Selección de antiepilépticos:
 Tema 18.2: Antiparkinsonianos

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por temblor de reposo, rigidez muscular,

bradicinesia, trastorno del equilibrio postural. Otros síntomas son: inexpresividad facial,
sialorrea, deterioro del habla, pérdida de destreza manual, demencia…

Todo ello tiene origen a nivel de los ganglios basales, localizados en el encéfalo, y la vía
nigroestriada (es la que se ve fundamentalmente afectada). En el parkinson se produce una
lesión degenerativa de la vía nigroestriada (dopaminérgica).

Sobre el esquema: En una persona sana, la corteza motora regula a los ganglios basales y la
formación reticular, así como a una serie de circuitos que tienen que ver con la motilidad. Es
en los ganglios basales donde se va a dar la alteración. En condiciones normales existe una
coordinación entre la dopamina y la acetilcolina, pero en los pacientes con Párkinson falta
dopamina, y el exceso de acetilcolina en proporción va a provocar un exceso de tensión en el
músculo.

La que más dañada se ve en el Parkinson es la neurona dopaminérgica, cuando se dañan el

75% de las neuronas dopaminérgicas es cuando aparecen los síntomas de la enfermedad.

Se trata en la mayor parte de los casos de una enfermedad idiopática, no se conoce la causa,
pero existen teorías sobre el posible papel de sustancias oxidantes como radicales libres,
peróxidos,… Hace años se constató en pacientes toxicómanos que poseían neurotoxinas como
la MPTP (metil-fenil-tetrahidropiridina) que favorecían la aparición de Párkinson (sobre todo
en jóvenes). También podrían por tanto favorecer la aparición de la enfermedad tóxicos del
medio ambiente, así como una deficiente eliminación de dichos tóxicos.

A un 10% de los casos se les atribuye a un origen genético, mutaciones en los genes de ciertas
proteínas que van a alterar la actividad de las células. Ejemplos de esto serían mutaciones en la
α-sinucleína (autosómica dominante, AD), en la kinasa LRRK2 (AD), en la parkina (autosómica
recesiva, AR), en PINK1 (no se conoce el tipo de herencia).

La estrategia que se va a emplear para intentar que los pacientes mejoren va a ser intentar
reestablecer el equilibrio entre el sistema dopaminérgico y el colinérgico en los ganglios
basales. Esto se puede hacer potenciando la actividad dopaminérgica de manera directa (con
agonistas dopaminérgicos, L-dopa o levodopa…) o de forma indirecta (inhibiendo las enzimas
que degradan la dopamina: MAO (monoamino oxidasa), COMT (catecol-O-metil transferasa)).
También se puede actuar sobre el exceso de actividad colinérgica con anticolinérgicos como
son los antimuscarínicos de acción central (que se usan para tratar el temblor).

Tratamiento del Párkinson

Levodopa
La levodopa es el principal fármaco para tratar el Parkinson.

La dopamina se obtiene a partir de su precursor, la L-dopa, que a su vez proviene de la tirosina

y esta de la fenilalanina. La L-dopa atraviesa la barrera hematoencefálica por difusión facilitada
y activa receptores de tipo D2 (asociados a proteínas Gi inhibidoras, que disminuyen la corriente
de Ca2+).

LAAD es la L-aminoácido aromático descarboxilasa; MAOB como ya hemos dicho, la monoamino

oxidasa; COMT la catecol-O-metil transferasa; DOPAC ácido 3,4-dihidroxifenilacético; AHV ácido
homovalínico.
La dopanima no atraviesa la BHE.

Farmacocinética
La biodisponibilidad de la levodopa si se administra de forma oral es del 30%. Se metaboliza
rápidamente, por lo que solo una pequeña parte llega realmente al SNC y actúa sobre sus
receptores. Alcanza la concentración máxima pasadas 1 o 2 horas y la vida media es de una hora,
refiriéndose estos valores a una forma de liberación sostenida.

Nota: La levodopa utiliza un transportador específico de aminoácidos de manera que si

comemos muchos aminoácidos la levodopa no podrá unirse a los receptores.

En cuanto al metabolismo, sufre una descarboxilación por parte de la LAAD, un 80% de la cual
tiene lugar en la periferia y el resto en el SNC; seguida de una metoxilación por la COMT que
da lugar a la 3-O-metildopa, una oxidación por la MAOB y una transaminación. Se generan
radicales tóxicos en el proceso responsables de las posibles RAM al administrar levodopa.

Por todo ello se administra con inhibidores de la LAAD; así se consigue que atraviese la barrera
hematoencefálica y actúe donde debe, aumentando su biodisponibilidad. Si la levodopa se
administrara sola sería necesaria una dosis demasiado elevada.

Los inhibidores de la LAAD son fármacos de elección asociados a L-dopa desde el inicio del
tratamiento. Se trata de análogos estructurales de los sustratos de la enzima que no atraviesan
la barrera hematoencefálica. Su uso permite administrar una menor cantidad de L-dopa, de
manera que esta tiene más eficacia, la acción es más rápida, aumenta la vida media y se
alcanzan niveles más estables de fármaco. Además de esta forma tiene menos RAM. Ejemplos
de estos inhibidores son la Carbidopa y la Benserazida. Existen distintos preparados
comerciales de levodopa con inhibidores de la LAAD que varían en la proporción de cada
componente.

Como hemos dicho, los inhibidores de la LAAD no atraviesan la barrera hematoencefálica, solo
pasa la levodopa. Al no metabolizarse fuera se va a generar una cantidad menor de
metabolitos tóxicos.

Acciones farmacológicas

La levodopa va a mejorar principalmente la bradicinesia y la rigidez, así como las alteraciones

de la marcha y las habilidades motoras secundarias. En menor medida va a actuar sobre el
temblor.

No frena el curso de la enfermedad y a pesar de ser eficaz, solo un 75% de los pacientes van a
notar mejoría. Por otro lado, existen fluctuaciones en la respuesta al tratamiento; al cabo de
unos 5 años la eficacia del mismo va a disminuir al 50% y por el momento no hay recursos
suficientes para solucionar esto. Existen efectos adversos como el wearing-off (esfumación de
respuesta, es decir, desaparición del efecto de una dosis antes de tiempo) y el on-off (cambios
bruscos entre discinesia (movimiento más descontrolado), acinesia (movimiento más quieto) y
bloqueo motor).

Lo que se hace en esos casos es añadir otros fármacos que puedan mantener la mejoría:
levodopa en preparados de liberación sostenida, asociarla a activadores del dopaminérgico, a
inhibidores de la COMT o de la MAOB como ya hemos dicho,…

Reacciones adversas

En cuanto a las reacciones adversas, las discinesias y distonías son las más importantes.
También pueden aparecer náuseas y vómitos (por la posible activación de receptores
dopaminérgicos en el bulbo), taquicardia y arritmias a dosis elevadas, alteraciones a nivel
periférico (por inhibición del simpático se puede dar vasodilatación y bradicardia), de la
hipófisis (aumento de la liberación de la hormona del crecimiento), así como alteraciones
psiquiátricas (que se pueden tratar con Clozapina) e interacciones con otros fármacos

Agonistas dopaminérgicos

Tenemos los derivados ergóticos y los derivados no ergóticos:

 Ergóticos: Bromocriptina, Pergolida, Lisurida, Cabergolina

 No ergóticos: Pramipexol, Ropinirol, Rotigotina (como parche transdérmico),
Apomorfina (por vía parenteral, subcutáneo).

Los agonistas dopaminérgicos tienen una elevada afinidad por los receptores del tipo D2, pero
tienen diferente capacidad de activación (distinta intensidad). Existen diferencias individuales
pero la eficacia clínica es similar. A pesar de ello se prefieren los derivados NO ergóticos,
puesto que presentan menos RAM y por tanto una mayor tolerabilidad que permite un ajuste
rápido de la dosis eficaz. El uso de los ergóticos está restringido precisamente por esas RAM.
Aplicaciones clínicas de los agonistas dopaminérgicos:

Los derivados no ergóticos tienen un mejor perfil de seguridad, como ya hemos visto. Sin
embargo, tanto los ergóticos como los no ergóticos pierden eficacia con el tiempo.

Su uso para las fases iniciales de la enfermedad es controvertido; se pueden administrar solos,
para controlar los síntomas en las etapas iniciales (pero con menor eficacia que la levodopa), o
asociados a levodopa, lo que permite administrar una menor dosis de ambos y retrasar los
fenómenos de fluctuación y esfumación que se dan al administrar únicamente levodopa.

Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAOB)

La monoamino oxidasa metaboliza aproximadamente el 80% de la dopamina cerebral.

Dentro del grupo de fármacos inhibidores de esta enzima tenemos a la Selegilina (Deprenilo).
Es un inhibidor selectivo e irreversible (suicida) de la MAOB. Aumenta la concentración de
dopamina en el cerebro, atraviesa la barrera hematoencefálica y la duración de la acción
clínica va a depender de la capacidad de síntesis de la enzima de novo. Selegilina es el único
que se ha visto que retrasa la progresión de la enfermedad.

En cuanto a las RAM: puede aparecer hiperactividad dopaminérgica sobre todo si se asocian
los inhibidores de la MAOB con L-dopa y a dosis elevadas puede provocar náuseas, vómitos,
insomnio, confusión,…

Las aplicaciones van a ser en fases precoces retrasar la progresión de la enfermedad y asociado
a levodopa puede paliar el efecto de pérdida de eficacia temprana, disminuye el fenómeno de
esfumación de respuesta.

Inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT)

Destaca la Entacapona, que inhibe selectivamente y de forma irreversible la COMT. La

actividad de esta enzima (o-metilación) constituye el 10% del metabolismo de la levodopa.

La Entacapona no tiene actividad antiparkinsoniana en monoterapia, se utiliza como estrategia

para prolongar la respuesta a levodopa, disminuyendo la fase off. Puede aumentar las
discinesias, pero estas pueden controlarse disminuyendo la dosis de levodopa.

Las RAM de este fármaco van a ser: confusión, insomnio, color amarillento de la orina,
náuseas, vómitos, alucinaciones,…

Antimuscarínicos de acción central

Tienen especial selectividad por los receptores muscarínicos centrales. Su actividad es

inhibidora: con el bloqueo colinérgico se consigue favorecer la actividad del GABA, que es
inhibidora. Son eficaces para amortiguar el temblor y la rigidez de los pacientes de Párkinson.

Las RAM van a ser las mismas que otros fármacos que también den este bloqueo: sequedad de
boca, visión borrosa, retención de orina, estreñimiento, retraso en el vaciado gástrico,
confusión, pérdida de memoria, demencia,…
En cuanto a las aplicaciones terapéuticas, se administran asociados a agonistas
dopaminérgicos, a levodopa o a amantadina, en los primeros estadios de la enfermedad.

También tiene aplicación para tratar el parkinsonismo inducido por fármacos como son los
neurolépticos, así como para el tratamiento de discinesias agudas y distonías iatrógenas por
bloqueantes dopaminérgicos como nerolépticos o benzamidas. Es decir, van a ser útiles para
evitar o disminuir los efectos adversos que se pueden dar con algunos fármacos.

En general, lo que hacen es bloquear la acción dopaminérgica.

 Tema 18.3: Fármacos antipsicóticos neurolépticos

1. Concepto

Fármacos que controlan la actividad exacerbada cerebral. Se emplean para la psicosis (que
pueden ser orgánicas, tóxicas o idiopáticas) y la esquizofrenia.

La esquizofrenia puede ser causada por una psicosis idiopática, pero tan solo en el 1% de los
casos. En el caso en que se den episodios agudos recurrentes se considera un trastorno
crónico, que tiene las características clínicas siguientes:

 Ideas delirantes
 Alucinaciones, fabulaciones
 Alteración del pensamiento Se tratan mejor
 Agresividad y agitación
 Falta de motivación
 Aislamiento social, hostilidad
Se tratan peor
 Indiferencia afectiva
 Pobreza del lenguaje

En cuanto a las causas, aquí los factores genéticos tienen mucha más importancia que en el
caso de la epilepsia (80% de los casos, enfermedad poligénica causada por mutaciones en
muchos genes), mientras que los factores ambientales (infecciones víricas, tóxicos, hipoxias) y
psicológicos (sociales, familiares, laborales) pueden desencadenar o acentuar el efecto de esas
mutaciones. Por efecto de las mutaciones se producen muchas alteraciones neuroquímicas
que conducen a la psicosis.

1.1 Mecanismos patogénicos

Se explica con la Hipótesis dopaminérgica, desequilibrio en la dopamina: los fármacos

neurolépticos bloquean los receptores dopaminérgicos, mientras que los fármacos activadores
de tales receptores inducen o agravan las reacciones psicóticas (como las anfetas, que
aumentan la liberación de dopamina). En consecuencia, el contenido en dopamina en el lóbulo
temporal izquierdo es mayor en esquizofrénicos que en pacientes sanos, según revelan
estudios post-mortem. También se ha visto que en los pacientes de esquizofrenia hay una
disminución de la CCK (colecistoquinina), un elemento limitante de la liberación de dopamina a
nivel mesolímbico (de modo que no se frena la liberación de este NT, y aumenta).

Los estudios neurofisiológicos y de neuroimagen (PET) revelan que se ven afectados el sistema
límbico (hipocampo), la corteza pre frontal y frontal (disminuyen las interneuronas de GABA y
la sustancia gris, se deteriora la conectividad sináptica que afecta a circuitos activadores e
inhibidores), los ganglios de la base y el diencéfalo.

2. Fármacos neurolépticos

Presentan como ventajas que disminuyen los enfermos hospitalizados y mejoran los síntomas
que hemos indicado antes que mejor se tratan, facilitan los programas de rehabilitación social,
permiten pensar con más claridad, mejorar las relaciones y disminuir el número de recaídas,
pero tienen como limitaciones que sigue habiendo recaídas a pesar del tratamiento, que los
síntomas que hemos comentado que peor se tratan no responden, que algunos aspectos de la
conducta no mejoran y que pueden provocar, como cualquier otro fármaco, reacciones
adversas.

Distinguimos entre fármacos de primera (típicos), segunda (benzamidas, derivados de indol,

diazepinas…atípicos) y tercera generación (fármacos glutamatérgicos en estudio todavía).

Los fármacos atípicos presentan mayor eficacia, en enfermos psicóticos tienen mayor acción
antipsicótica que neuroléptica, pero en una persona sana pueden producir inquietud,
indiferencia afectiva, no producen sueño, disminuyen la capacidad de respuesta…A dosis altas,
catalepsia (parálisis corporal).

Los agonistas parciales de 5HT1 y 5HT2 son más específicos. Pueden producir parkinson, pero
estos más en e cortex que en los ganglios de la base.

Neurolépticos

Lepsia: atar, controlar.

Los síntomas positivos son mas fácilmente tratables que los síntomas negativos.

Pag 60: Primera generación bloqueantessegnda generación son agonistas parciales.