La eleccin del antibitico ideal se ha vuelto cada vez ms difcil, debido a la emergencia de grmenes resistentes, a la gran cantidad de frmacos

disponibles y al costo de los mismos.

Para poder elegir el antibitico ms adecuado, en primer lugar se debe tener en consideracin cul puede ser el agente causal ms probable, cul es el estado clnico del paciente, en qu condiciones se produjo la infeccin en cuestin y la farmacologa bsica del antibitico.

Determinar la sntesis de la cefalosporinas. Determinar la accin de las cefalosporinas.

Las cefalosporinas estn entre los antibiticos ms ampliamente usados.

Fueron descubiertas en 1960 por Giuseppe Brotzu a partir del hongo Cephalosporium acrenmonium.

Los lquidos del cultivos de este hongo contena tres tipos de antibiticos:

La cefalosporina C es el prototipo de las cefalosporinas.

cefalosporina P activa nicamente contra microorganismos grampositivos

cefalosporina C menos potente que la cefalosporina N y con el mismo espectro de actividad.

cefalosporina N, efectiva frente a bacterias grampositivas y gramnegativas y la

Las cefalosporinas, al igual que las penicilinas, son estructuras beta lactmicas.

El anillo de dihidrotiazina de las cefalosporinas confiere a la molcula la capacidad de ser resistente a las enzimas bacterianas.

Las modificaciones en la posicin 7 del ncleo estn asociadas a cambios en las propiedades antibacterianas y las sustituciones en la posicin 3 del anillo dihidrotiaznico se asocian a cambios en el metabolismo y farmacocintica del medicamento. Su mecanismo de accin es por inhibicin de la sntesis del componente de mucopptidos de la pared celular bacteriana de manera similar a la penicilina.

La actividad antibacteriana depende de su capacidad para atravesar la pared celular de la bacteria, resistir la inactivacin por las betalactamasas y unirse e inactivar a las protenas ligadoras de la penicilina.

Se puede desarrollar resistencia bacteriana en cada una de stas etapas.

El principal mecanismo de resistencia es debido a las betalactamasas que hidrolizan al anillo beta lactmico requerido para la actividad antimicrobiana.

Se administran tanto por va oral como parenteral, siendo su absorcin diferentes de un paciente a otro. La mayora de las cefalosporinas se distribuyen ampliamente en todos los tejidos y lquidos corporales, includo la pleura, sinovial y hueso.

La mayora son excretadas principalmente por el rin, por lo tanto se requiere moderados ajustes de la dosis en casos de insuficiencia renal.

El grupo activo bsico de las cefalosporinas deriva de la remocin de la cadena lateral de la cefalosporina C, producida naturalmente por Acremonium chrysogenum (antes Cephalosporium acremonium), lo que da origen al anillo 7-aminocefalospornico

A su vez, al grupo 7-aminocefalospornico se le han incorporado por semisntesis diversos grupos qumicos especialmente en los carbonos 3 y 7 (radicales R2 y R1, respectivamente).

As, la introduccin del radical metoxiimino sobre el carbono origin las metoxiiminocefalosporinas, las que en trminos microbiolgicos se caracterizan por su estabilidad frente a -lactamasas.

Debe destacarse que uno de los grupos de molculas de mayor uso, las cefalosporinas de tercera generacin, incorporaron simultneamente el grupo aminotiazolil y el radical metoxiimino, lo que explica la elevada actividad de estos compuestos sobre Enterobacteriaceae.

Adems, la presencia de sustituyentes pequeos y exentos de carga en R2 es una caracterstica general de las cefalosporinas de primera generacin de uso oral; as cefalexina, cefradina y cefadroxilo, presentan como caracterstica un grupo metilo a este nivel, interesantemente cefaclor presenta un cloro en R2.

Por otra parte, y tambin desde una perspectiva general, las cefalosporinas de uso parenteral tienden a presentar vidas medias ms prolongadas en relacin a la presencia de radicales acdicos y de mayor tamao en R2, como en ceftriaxona que presenta un anillo heterocclico de carcter cido (1,2,5,6 - tetrahidro- 2-metil 5,6-dioxo- 1,2,4 - triazin -3-il) que permite explicar niveles plasmticos ms elevados y tiempo de vida media ms prolongado que el resto de las aminotiazolil metoxi-imino cefalosporinas.

Otro grupo de importancia en este sustituyente es el radical Nmetiltetrazol, presente en: moxalactam, cefamandol, cefoperazona cefmenoxima, cefpiramida, cefmetazol, cefotetan y cefbuperazona, que explica la presencia de efectos adversos con el uso de estas molculas, principalmente de tipo hematolgico con prolongacin del tiempo de protrombina y efecto "de tipo disulfiram", por alteracin en la sntesis de vitamina K en el intestino e inhibicin del metabolismo del alcohol, respectivamente.

En trminos generales, la, adicin de nuevos sustituyentes permite:

Ampliar el espectro de actividad

Mejorar las caractersticas farmacocinticas Ampliar la actividad a bacterias de difcil tratamiento como Pseudomonas spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Enterobacter spp, etc. Aumentar la estabilidad frente a la hidrlisis de -lactamasas Describir nuevas propiedades biolgicas como la inmunomodulacin

Las cefalosporinas, al igual que el resto de los antibiticos -lactmicos, ejercen su actividad antibacteriana inhibiendo la sntesis del peptidoglicano, produciendo finalmente lisis bacteriana.

El mecanismo de accin deriva de la unin covalente del -lactmico al sitio activo de las enzimas denominadas PBPs. Esta reaccin se explica porque los -lactmicos poseen una estructura qumica similar a los dos ltimos aminocidos del pentapptido (D-alanina-D-alanina) que une las molculas de peptidoglicano.

Clsicamente se ha descrito que con la unin de la cefalosporina a la PBP se bloquea la actividad de transglicosilasa o transpeptidasa interrumpindose el ensamblaje de las molculas precursoras del peptidoglicano (N-acetilmurmico + pptido y N-acetilglucosamina en bacilos Gram negativos o incluyendo un pentapptido de glicina en S. aureus), de esta manera se interrumpe la sntesis de esta cubierta.

Se clasifican por generaciones en base a su actividad antimicrobiana in vitro.

Cada cual con un espectro de actividad mayor que la anterior.

Se diferencian en su unin a las protenas, nivel de concentracin, vida media en el suero, ruta de excrecin, penetracin al SNC y toxicidad.

La absorcin de las cefalosporinas orales vara ampliamente y el nivel pico de concentracin srica depende de su administracin con o sin alimentos.

Cefaclor, cefadroxil, cefalexina y cefradina son mejor absorbidos con el estmago vaco. La biodisponibilidad de cefuroxima axetil aumenta con los alimentos.

En estos grupos se incluyen tambin antibiticos beta lactmicos estrechamente relacionados, pero estructuralmente diferentes.

1ra. generacin:
Cefazolina

Cefatrizina

Cefalotina

Cefadrina

Cefaloridina

Cefalexina, oral Cefadroxil, oral

Cefapirina

2da. generacin:
Cefuroxima Cefamandol Cefonicid Ceforamida Moxalactan Cefuroxima, oral Cefaclor, oral Cefprozil, oral Cefotiam Cefamicinas: Cefoxitina Cefmetazol Cefminox Cefotetan Cefbuperazona

3ra. generacin:
Cefotaxima Ceftazidime Ceftizoxime Cefoperazona Ceftriaxone Cefpirome Cefixime, oral Cefetamet, oral Proxetil-cefpodoxima, oral Ceftibuten, oral Cefdinir, oral Latamoxef, oral Cefodizima Cefmenoxima Cefsulodina

4ta. generacin:

Cefepime

Cefaclidina

Cefoselis

Cefelidina

Espectro de actividad antibacteriana in vitro.

Las cefalosporinas de 1ra. Generacin tienen una excelente actividad frente a los grampositivos.

Todas las cefalosporinas probadas en la actualidad presentan fuerte actividad frente a los Estreptococos; pero no es as contra enterococos.

Los Estafilococos sensibles a la meticilina, lo son igualmente a las cefalosporinas; los Estafilococos meticilina-resistentes son por lo general resistentes a todas las cefalosporinas (con excepcin del cefprozil).

La 2da. generacin es ms estable frente a las lactamasas.

El Haemophilus influenzae es resistente a las de 1ra. generacin y es muy sensible a la cefuroxima, cefamandol y las cefalosporinas de 3ra. generacin.
La Neisseria gonorrheae, incluyendo las cepas productoras de penicilinasas, se mueren frente a las cefalosporinas de 2da., 3ra., y 4ta. generacin. La mayor actividad antibacteriana contra el Proteus mirabilis, la Klebsiella, la E. coli se logra con la cefuroxima, cefoxitina, cefotetan y las de 3ra. generacin.

Grmenes gramnegativos , Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus vulgaris) son totalmente resistentes a la 1ra. y 2da. generacin; pero son sensibles a la cefotaxima, ceftizoxima, ceftadima y ceftriaxone a elevadas concentraciones.

La Pseudomona aeruginosa solo es sensible en grado significativo a la ceftazidima, cefoperazona y especficamente a la cefsulodina.

La cefoxitina y el cefotetan (cefamicinas) muestran una actividad excelente contra el Bacteroides fragilis y contra grmenes anaerobios de la cavidad bucal.

CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIN

Las cefalosporinas de primera generacin se introdujeron a principios de la dcada de los 60 y 70

presentan mejor actividad sobre cocos Gram positivos como S. aureus susceptible a meticilina, S. pyogenes y S. pneumoniae;

. Su actividad

sobre bacilos Gram negativos es limitada a cepas de E. coli, Klebsiella . y Proteus mirabilis

Debido a su excelente actividad contra los estafilococos y estreptococos, han sido considerados de eleccin para el tratamiento de las infecciones de la piel y tejidos blandos en adultos y nios.

La cefazolina de administracin parenteral, es la que mejores caractersticas farmacocinticas presenta, se administra cada 8 horas y se emplea en infecciones cutneas

La cefalexina y el cefadroxilo son los antibiticos orales de este grupo recomendado en dermatologa para el tratamiento de formas leves de imptigo, erisipela, ectima, foliculitis

En este grupo existen molculas de uso oral y parenteral; desde un punto de vista farmacolgico se caracterizan por sus cortos tiempos de vida media

COLECISTITIS NO COMPLICADAS.

USO CLINICO
INFECCIONES CUTNEAS Y DE TEJIDOS BLANDOS

INFECCIONES URINARIAS

PROFILAXIS QUIRRGICA (TRAX, ABDOMEN, ORTOPEDIA).

ENDOCARDITIS ESTAFILOCCICAS

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIN

La caracterstica microbiolgica definitiva de las cefalosporinas de segunda generacin es su actividad sobre H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorrhoeae.

se incluyen otras molculas que tcnicamente corresponden a:

Cefamicinas: qumicamente son 7-alfa metoxi-cefalosporinas. Estas molculas cefoxitina, cefotetan- presentan una potente actividad sobre Bacteroides fragilis
Carbacefems: qumicamente estos compuestos se caracterizan porque el azufre del anillo dihidrotiaznico del grupo cefem est sustituido por un carbono (carba) de un grupo metileno (CH2).

Por otra parte, la descripcin de una mayor actividad microbiolgica de molculas de este grupo sobre enterobacterias resistentes a cefalotina - como cepas de Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia y Proteus indol-positivos

carece de importancia microbiolgica y clnica, dados los actuales perfiles de susceptibilidad de los bacilos Gram negativos

La cefuroxima y cefaclor son los antibiticos que ms se usan en dermatologa y que no han perdido su actividad frente al S. aureus

. La cefuroxima parenteral se puede usar en infecciones graves como celulitis por H. influenzae y en la profilaxis de las infecciones quirrgicas. Cefuroxima axetil oral se emplea en el tratamiento de las piodermitis y gonorrea no complicada.

El cefaclor est indicado en piodermitis leves.

La cefoxitina est indicada en infecciones causadas por flora mixta aerobia y anaerobia

La cefuroxima axetil puede ser usada en casos seleccionados de Borreliosis de Lyme.

USOS CLNICOS:

inusitis, epiglotitis, otitis media.

Blenorragi ae infeccione s urinarias

Bronquitis aguda, neumonia

Gangrena gaseosa

Infeccio nes estrepto ccicas

CEFALOSPORINAS TERCERA GENERACIN

Es uno de los grupos de antimicrobianos de mayor uso en la actualidad

Los compuestos de esta generacin se caracterizan por presentar, al menos, dos de las siguientes caractersticas

en C-7 del ncleo cefem, la presencia de un anillo 2-aminotiazolil como cadena lateral amplio espectro de actividad

elevada actividad sobre Enterobacteriaceae

Por otra parte, la actividad de estos agentes sobre S. aureus susceptible a meticilina es menor que la de los congneres de primera y segunda generacin,

debindose considerar que ceftazidima y los agentes de uso oral cefixima y ceftibuten carecen de una actividad microbiolgica til sobre este patgeno.

Desde una perspectiva farmacolgica en este grupo existen molculas como ceftriaxona que presentan tiempos de vida media prolongados, permitiendo su dosificacin cada 12 o incluso cada 24 horas

por otra parte estos agentes alcanzan concentraciones tiles en una serie de tejidos y parnquimas, entre ellos sangre, orina, bilis pulmones, lquido peritoneal y meninges

En dermatologa se usan para el tratamiento de la celulitis, abscesos de tejidos blandos y lceras del pie diabtico, en especial la ceftriaxona, cefazolina.

Uso clnico:
Infecciones por gramnegativas en pacientes hospitalizados:
Blenorragia e infecciones de la piel. Infecciones intrabdominales y plvicas (asociarlas con metronidazol) Neumonias adquiridas en la comunidad.

Neumonias nosocomiales y absceso pulmonar.

Infecciones posoperatorias de heridas.

Infecciones urinarias por catteres.

MECANISMO DE ACCIN:
Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la sntesis de la pared bacteriana. Particularidad determinada por la estructura qumica de las cefalosporinas de cuarta generacin es la de ser un zwitterion ,que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces ms rpido que las cefalosporinas de tercera generacin.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO:
Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relacin a su espectro de accin en contra de los microorganismos Gram positivos, son ms efectivas las cefalosporinas de primera generacin, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su accin contra estos grmenes las de cuarta generacin.

 A la inversa, en relacin a su eficacia en contra los grmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin las ms eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relacin a los grmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepcin de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetn) que tienen una adecuada accin en contra de anaerobios

no son eficaces contra estos microorganismos.

MECANISMOS DE RESISTENCIA:
Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas:
1. Accin de las betalactamasas.

2. Alteracin de las PBP.

3. Disminucin de la permeabilidad.

Mas es necesario aadir que las cefalosporinas mientras ms nueva es su generacin,la molcula es ms estable a la accin de las betalactamasas, por lo que las cefalosporinas de primera generacin son ms sensible a la hidrlisis por las enzimas mencionadas.

FARMACOCINTICA:
Todas las cefalosporinas son eliminadas por va renal

La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan tambin por va biliar.

Son metabolizadas mediante acetilacin la cefalotina y la cefotaxima.

EFECTOS SECUNDARIOS:
Debido a que el sustrato de accin bacteriano no se halla presente en las clulas eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administracin parenteral como flebitis, miositis y gastritis luego de la administracin IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatas o eosinofilia.

 Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administracin a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina.
Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear la sntesis de protrombina o los cefalosporinas que se excretan por va biliar pueden causar diarreas o la aparicin de barro biliar.

Cefalosporinas de Primera Generacin:

Se las recomienda en respiratorio o neumonas. infecciones comunitarias de tipo

Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones steoarticulares y asociadas a prtesis o material de osteosntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazlicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis .

Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido en la cefalosporina de eleccin para la profilaxis quirrgica.

Cefalosporinas de Segunda Generacin:

Las indicaciones son similares a las anteriores a excepcin de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relacin a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendacin predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas.

Cefalosporinas de Tercera generacin:

Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por grmenes multiresistentes. Se aconseja su uso en meningitis bacteriana, neumona, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumona necrosante, abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria.
La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas as como, las ceftriaxona para salmonellas.

Cefalosporinas de Cuarta generacin:

Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las que otorgan una adecuada cobertura a grmenes gram negativos multiresistentes.

Cefepima, aade al espectro antimicrobiano previo, una mejora en su indicacin en contra de grmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina.

No se recomienda la administracin conjunta con otros antibitico ya que pueden ser antagnicos

La asociacin teraputica con aminoglucsidos es sinrgica.

El probenecid disminuye el aclaracin renal de todas las cefalosporinas a excepcin de la ceftazidima y la cefaloridina.

VAS DE ADMINISTRACIN:
Las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de frmacos antimicrobianos

orales

Parenterales

Por va intravenosa de las cefalosporinas, se ha reportado flebitis y dolorosa su administracin por va intramuscular.

Entre el 5 y el 10 % de los pacientes alrgicos a las penicilinas lo son a las cefalosporinas.

Reacciones similares al antabus,con el uso de cefamandol, cefoperazona, moxalactan y la ingestin de alcohol.

El moxalactan se ha asociado con hemorragias por obstaculizacin de la agregacin plaquetaria.

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIN

Las cefalosporinas de cuarta generacin se caracterizan qumicamente por la presencia de un grupo metoxiimino aminotiazolil en R1 del ncleo cefem (similar al que presentan las molculas de tercera generacin) ,
excepto cefclidin (previamente E 1040) que presenta un radical muy similar: aminotiadiazolil, y principalmente por la presencia de un nitrgeno cuaternario en R2

 Este grupo se mantiene cargado positivamente tanto en condiciones de pH cido como alcalino. La asociacin de esta carga neta positiva con una carga negativa en C4 del ncleo cefem hace de estos antibacterianos molculas zwitterinicas, es decir, molculas con un balance entre sus cargas positivas y negativas en los rangos de pH encontrados in vivo

 Esta caracterstica qumico-estructural explica por qu estas cefalosporinas presentan una penetracin a travs de las porinas, superior a sus congneres de tercera generacin, lo que le permite alcanzar altas concentraciones en el espacio periplsmico de bacilos Gram negativos.

 Experimentalmente se ha demostrado que cefpiroma, cefepima y cefclidin tienen una velocidad de penetracin intracelular, sobre cepas de E. coli y E. cloacae, varias veces superior a la de cefotaxima y ceftazidima.

 las cefalosporinas de cuarta generacin son molculas de mayor tamao que sus congneres de tercera generacin, presentan en su estructura qumica una importante carga positiva (a nivel del amonio cuaternario) y adems son selectivamente incorporadas a travs de la porina Omp F. Ceftazidima, en cambio, tiene una carga neta negativa, a pesar de presentar una carga positiva en C3.

 cefaloridina que estructuralmente tambin es una molcula dipolar, sin carga neta, con un amonio cuaternario en C3, presenta una penetracin intracelular incluso superior a las molculas de cuarta generacin;
sin embargo, al carecer del radical metoxiimino no presenta una adecuada estabilidad frente a beta-lactamasas, siendo rpidamente degradada.

 la mayor actividad de estas cefalosporinas sobre bacterias Gram negativas resistentes a molculas de tercera generacin, es la estabilidad frente a las -lactamasas tanto cromosomales como plasmidiales y su afinidad por el sitio blanco: PBPs

 En forma general y prctica puede sealarse que estos agentes despliegan una actividad superior a la de ceftriaxona y cefotaxima sobre bacilos Gram negativos multiresistentes (Serratia, Citrobacter, Enterobacter, Morganella, cepas de Proteus indol negativo hiperproductoras de cefalosporinasas y/o sobre de cepas de K. pneumoniae) equivalente al de estos compuestos de tercera generacin sobre cepas de bacterias Gram negativos susceptibles y S. pneumoniae.

 Como ltima caracterstica microbiolgica general, debe destacarse que estos compuestos son dbiles inductores de la produccin de -lactamasas cromosomales, a diferencia de lo que ocurre con carbapenmicos y cefamicinas, que caractersticamente son potentes inductores de -lactamasas Amp C.

 Finalmente, basndonos en el aumento cada vez ms creciente de la resistencia bacteriana, la mayor sobrevida de huspedes susceptibles, el lento desarrollo de nuevas familias de antimicrobianos (con excepcin de las oxazolidinonas) y las propiedades microbiolgicas de las cefalosporinas de cuarta generacin,

 debemos plantear que de acuerdo a los estudios de susceptibilidad locales las cefalosporinas de cuarta generacin podran representar una alternativa teraputica para el tratamiento de infecciones producidas por bacilos Gram negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generacin.

Uso clnico:
Neumonias adquiridas en la comunidad y nosocomiales. Exacerbaciones agudas de la bronquitis crnica. Infecciones complicadas y no complicadas del tracto urinario. Infecciones de piel y partes blandas causadas por Estafilococos, Estreptococos y Pseudomona aeruginosa. Peritonitis y septicemias. Infecciones anaerobias (combinada con metronidazol o clindamicina).