1.

NOMBRE DEL PRINCIPIO ACTIVO

ATORVASTATINA

2. VIA DE ADMINISTRACION

VIA ORAL

3. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC: C10 AA05.

3.1. Farmacodinamia
Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa,
enzima limitante responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-
coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol.
Reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y los niveles de
lipoproteínas inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el
hígado, también aumenta el número de receptores hepáticos para LDL en la
superficie de las células hepáticas, incrementando la absorción y catabolismo de
las LDL.

Así mismo, reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL, produce

un sostenido aumento en la actividad de los receptores para LDL, junto con una
modificación beneficiosa en la calidad de las partículas LDL circulantes. En
pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, atorvastatina reduce
significativamente el colesterol-LDL, siendo esta una población que no ha
respondido habitualmente al tratamiento médico hipolipemiante.

Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B han

demostrado reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares y la mortalidad
cardiovascular.

3.2. Farmacocinética
Absorción
Tras su administración oral, Atorvastatina se absorbe rápidamente, la
concentración plasmática máxima (Cmax) se alcanza a las 1-2 horas. El grado de
absorción aumenta en proporción a la dosis administrada.
Los comprimidos recubiertos con película de atorvastatina tienen una
biodisponibilidad del 95-99% en comparación con las soluciones.
La biodisponibilidad absoluta es, aproximadamente, del 12%, y la disponibilidad
sistémica del inhibidor activo de la HMG-CoA reductasa es de un 30%,
aproximadamente. La disponibilidad sistémica baja se debe a la aclaración
presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo de primer paso
hepático.

Distribución
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de 381 l., aproximadamente.
Su unión a proteínas plasmáticas se encuentra en el orden del 98%.

Metabolismo
Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a derivados orto- y
parahidroxilados y a varios productos de la beta-oxidación, estos compuestos se
metabolizan posteriormente por glucuronidación. In Vitro, la inhibición de la HMG-
CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de
atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA
reductasa se atribuye a los metabolitos activos.

Eliminación
Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o
extrahepático. Sin embargo, la recirculación enterohepática del medicamento no
parece ser significativa. La vida media de eliminación plasmática en humanos es
de, aproximadamente, 14 horas. La vida media de la actividad inhibitoria para la
HMG-CoA reductasa es de, aproximadamente 20-30 horas, debido al efecto de los
metabolitos activos.

Poblaciones especiales
Ancianos: la concentración de atorvastatina y de sus metabolitos activos en
plasma es mayor en ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los
efectos sobre los lípidos son comparables en ambos grupos.

Niños: El aclaramiento oral aparente de atorvastatina en sujetos pediátricos

pareció ser similar al de los adultos cuando se hacia escalado alométrico por peso
corporal. Se observaron descensos consistentes en el colesterol LDL y total en el
rango de exposición a atorvasatina y o-hidroxiatorvastatina.

Insuficiencia hepática: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus

metabolitos activos pueden aumentar significativamente (aproximadamente, 16
veces la Cmax y 11 veces el AUC) en pacientes con enfermedad hepática
alcohólica crónica.
 Polimorfismo SLCO1B1: en la captación hepática de todos los inductores de la
HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina, interviene el transportador
OATP1B1. En estos pacientes hay un riesgo de aumento a la exposición de
atorvastatina, que puede llevar a un riesgo aumentado de rabdomiolisis.
El polimorfismo en la codificación genética de OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se
ha asociado a una exposición a la atorvsatatina (AUC) 2,4 veces mayor que en un
pacientes sin esta variante genotípica (c.521TT). También es posible que haya una
captación hepática de atorvastatina limitada en estos pacientes. Se desconocen las
posibles consecuencias sobre la eficacia.

3.3. Información pre-clínica sobre seguridad

En ratones, dosis elevadas de atorvastatina (6-11 veces el AUC (0-24), similares a
la dosis máxima recomendada en humanos, mostró adenomas hepatocelulares en
machos y carcinomas hepatocelulares en hembras.
En el estudio de desarrollo de varias generaciones de ratas y conejos,
administrando dosis maternalmente tóxicas se observó toxicidad fetal, incluyendo
retraso en el desarrollo de la descendencia y reducción de la supervivencia post
natal. También se evidenció la transferencia del compuesto a través de la placenta.

4. INDICACIONES

Hipolipemiante en niños mayores de 10 años y adultos con hipercolesterolemia

primaria, hiperlipidemia combinada (mixta) e hipercolesterolemia familiar
heterocigota y homocigota, cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no
farmacológicas es inadecuada.

Prevención de eventos isquémicos recurrentes en pacientes con dislipidemias y

enfermedad coronaria.

5. POSOLOGIA

5.1. Dosis
Como hipolipemiante en pacientes con hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia
combinada (mixta) e hipercolesterolemia familiar heterocigota y homocigota,
cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas es inadecuada:
Niños mayores de 10 años: 10-20 mg/día. Dosis Máxima: 20 mg/día
Adultos: 10 mg a 80 mg/día, ajustando dosis según repuesta clínica.

En Prevención de eventos isquémicos recurrentes en pacientes con dislipidemias y

enfermedad coronaria: 80 mg/día.
5.2. Dosis máxima
Niños mayores de 10 años: 20 mg/día
Adultos: 80 mg/día.

5.3. Dosis en poblaciones especiales:

Pacientes con Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no afecta a las concentraciones plasmáticas de atorvastatina
ni a sus efectos sobre los lípidos; por lo tanto, no es necesario un ajuste de la
dosis.
Pacientes con insuficiencia hepática
Se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. La
Atorvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa.
Pacientes ancianos
La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis
recomendadas, es similar a la observada en la población general.
Población pediátrica
El uso en pediatría solo se debe realizar por médicos con experiencia en el
tratamiento de la hiperlipidemia pediátrica y los pacientes deben ser reevaluados
de forma periódica para verificar su progreso.
La dosis inicial recomendada de atorvastatina, en pacientes a partir de los 10 años,
es de 10 mg al día, con ajuste de dosis hasta 20 mg al día. El ajuste de la dosis se
debe realizar de acuerdo con la respuesta individual y la tolerabilidad de los
pacientes pediátricos. Es limitada la información de seguridad en pacientes
pediátricos tratados con dosis superiores a 20 mg, correspondientes a
aproximadamente 0,5 mg/kg.
Se dispone de escasa experiencia en niños entre 6-10 años. Atorvastatina no está
indicada en el tratamiento de pacientes menores de 10 años.

5.4. Modo de empleo o forma de administración

Oral. Cada dosis oral de Atorvastatina se da en una sola toma a cualquier hora del
día con o sin comida.

6. REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas se han clasificado por su frecuencia en:

- Muy frecuentes (>1/10)
- Frecuentes (>1/100, <1/10)
- Poco frecuentes (>1/1000, <1/100)
- Raras (>1/10.000, <1/1.000)
- Muy raras (<1/10.000)
 - Frecuencia no conocida (notificadas durante uso post-comercialización y en
datos de laboratorio)

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Rara: Trombocitopenia.

Trastornos gastrointestinales
Frecuente: Estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea
Poco frecuente: Vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares
Poco frecuente: Hepatitis
Raras: Colestasis
Muy raras: Insuficiencia hepática

Trastornos del sistema nervioso central

Frecuente: Cefalea
Poco frecuente: Mareo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia, pesadillas,
insomnio
Rara: Neuropatía periférica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: Dolor faringolaringeo, nasofaringitis, epistaxis

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuente: Mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares,
inflamación de las articulaciones, dolor de espalda.
Poco frecuente: Dolor de cuello, fatiga muscular
Rara: Miopatía, miosotis, rabdomiólisis, tendinopatía, a veces complicada con
rotura.

Trastornos del oído y laberinto

Poco frecuente: Tinnitus
Muy rara: Perdida de la audición

Trastornos oculares
Poco frecuente: Visión borrosa
Rara: Alteraciones visuales
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuente: Erupción, prurito
Poco Frecuente: Urticaria
Muy Raras: Angioedema, erupción bullosa (incluyendo eritema multiforme,
síndrome de Steven- Johnson y necrolísis epidérmica tóxica)

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: Reacciones alérgicas
Muy rara: Anafilaxia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente: Hiperglicemia
Poco frecuente: Hipoglicemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Muy rara: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuente: Malestar, astenia, dolor de pecho, edema periférico, fatiga, pirexia.

7. INTERACCIONES

7.1. Con medicamentos, alimentos y bebidas

Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato
de las proteínas de transporte, por ejemplo del transportador de captación hepática
OATP1B1. El uso concomitante de medicamentos que inhiben el CYP3A4 o el
transporte de proteínas puede llevar a un aumento de las concentraciones
plasmáticas de atorvastatina y a un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo
puede también aumentar con la administración concomitante de atorvastatina y
otros medicamentos que tengan el potencial de inducción de miopatía como los
derivados del ácido fíbrico y la ezetimibe.

Inhibidores del CY3A4

Los inhibidores potentes del CYP3A4, aumentan de forma marcada las
concentraciones de atorvastatina. La coadministración de inhibidores potentes de
CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina,
estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la
proteasa del HIV como ritonavir, lopinavir, atazanavir, infinavir, darunavir, etc.)
deberían evitarse en lo posible. En caso de que no se pueda prescindir de la
coadministración de estos medicamentos con atorvastatina deberán considerarse
dosis menores así como un control clínico adecuado del paciente.

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ej. eritromicina, diltiazem, verapamilo,
fluconazol) pueden aumentar los niveles plasmáticos de atorvastatina. Se ha
observado un riesgo aumentado de miopatía con el uso de eritromicina en
combinación con estatinas.

La amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4 y la

coadministración con atorvastatina puede resultar en un aumento de exposición a
la atorvastatina.

Inductores del CYP3A4

Los inductores del citocromo P450 3A por ejemplo, efavirenz, rifampicina, fenitoína
o hierba de San Juan, pueden disminuir de forma variable la concentración
plasmática de atorvastatina.

Inhibidores de las proteínas transportadoras

Los inhibidores de las proteínas de transporte (ej. ciclosporina) pueden aumentar la
exposición sistémica de atorvastatina. En los casos en los que sea necesaria la
administración conjunta, se recomienda una reducción de la dosis y el control
clínico de la eficacia.

Gemfibrozilo/fibratos
La administración de fibratos en monoterapia está ocasionalmente asociada con
rabdomiolisis. El riesgo de estos efectos puede aumentar con la administración
conjunta de fibratos y atorvastatina.

Ezetimibe
La administración de ezetimibe en monoterapia está asociada con efectos sobre la
musculatura incluido rabdomiolisis. El riesgo de estos efectos puede aumentar con
la administración concomitante de ezetimibe y atorvastatina.

Colestipol
La administración de colestipol junto con atorvastatina disminuye las
concentraciones plasmáticas de atorvastatina y de sus metabolitos activos (en un
25% aprox.).
 Ácido fusídico
Con la administración conjunta de atorvastatina u otras estatinas y ácido fusídico,
han ocurrido efectos musculares, incluida rabdomiolisis

Digoxina
La administración de dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, aumentó
ligeramente la concentración plasmática de digoxina en el estado de equilibrio.

Anticonceptivos orales
El uso concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales puede incrementar la
concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol.

Warfarina
La administración conjunta de atorvastatina (80mg) y warfarina produjo una
pequeña reducción del tiempo de protrombina de alrededor de 7 segundos durante
los 4 primeros días de tratamiento, que volvió a la normalidad a los 15 días de
tratamiento.

Colchicina: Se han reportado casos de miopatías con atorvastatina co-administrada

con colchicina.

8. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

8.1. Generales
Se recomienda realizar pruebas de función hepática periódicamente, antes y
posterior al tratamiento. Monitorización de los pacientes que desarrollen aumento
de los niveles de transaminasas, hasta que éstos se corrijan. Cuando el aumento
de los niveles de transaminasas supere hasta tres veces el valor máximo normal,
se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina 80mg, debe considerarse

cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico.

Se deben determinar los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) antes de iniciar el

tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:

- Insuficiencia renal
- Hipotiroidismo
- Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares
hereditarias
 - Antecedentes previos de toxicidad muscular por una estatina o fibrato
- Antecedentes previos de enfermedad hepática y/o consumo de cantidades
importantes de alcohol
- En ancianos (> 70 años), la necesidad de estas determinaciones debe
valorarse dependiendo de la presencia de otros factores que predisponen al
desarrollo de rabdomiolisis.
- Situaciones en las que pueda producirse un aumento en los niveles
plasmáticos, como en interacciones y en poblaciones especiales incluidas
subpoblaciones genéticas.

No debe iniciarse el tratamiento con estatinas, cuando los niveles de CPK son
significativamente elevados, superiores a 5 veces el valor máximo normal. Sin
embargo, la determinación debe repetirse 5 ó 7 días después, para confirmar estos
resultados.

En tratamientos crónicos con algunas estatinas se han descrito casos

excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, los síntomas pueden incluir
disnea, tos no productiva y deterioro del estado general (cansancio, pérdida de
peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad
pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

En pacientes que tomen anticoagulantes cumarínicos de forma frecuente, el tiempo

de protrombina debería determinarse antes de empezar el tratamiento con
atorvastatina para asegurar que no se produzcan alteraciones significativas en el
tiempo de protrombina.

La Atorvastatina aumenta los niveles de digoxina en plasma, por lo tanto se debe

ajustar la dosis de digoxina.
En pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o con
antecedentes de enfermedad hepática.
El riesgo de miopatía esta incrementado con el uso concomitante de ciclosporina,
derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina, antimicóticos azólicos, colchicina,
telepavir o la combinación tipranavir/ritonavir.

Se ha asociado la aparición de diabetes mellitus tipo 2 con el uso prolongado de

estatinas. Se recomienda la realización de un examen periódico para su detección
y control en pacientes con diabetes.
 8.2. Embarazo
Atorvastatina está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la
seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicos
controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Raramente se han
recibido notificaciones de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina de
inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado
toxicidad sobre la reproducción.

El tratamiento de la madre con atorvastatina puede reducir los niveles fetales de

mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis
es un proceso crónico y normalmente la interrupción del tratamiento hipolipemiante
durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo
asociado con la hipercolesterolemia primaria.

Por esta razón, no se debe utilizar Atorvastatina en mujeres embarazadas, que

intentan quedarse embarazadas o sospechan que pudieran estarlo.
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

8.3. Lactancia
Se desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan a través de la leche
humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus
metabolitos activos eran similares a las encontradas en la leche. En caso de ser
imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica suspéndase la
lactancia mientras dure el tratamiento.

9. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la atorvastatina o a otros componentes de la fórmula.

No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.
Pacientes con disfunción o insuficiencia hepática activa o con elevaciones
injustificadas y persistentes de los niveles de transaminasas plasmáticas que
superen tres veces el valor máximo de normalidad.
Niños menores de 10 años.

10. SOBREDOSIS

10.1. Signos y síntomas

Las concentraciones sanguíneas elevadas de atorvastatina pueden afectar los
músculos esqueléticos, y producir mialgia, miositis y miopatía, que pueden
progresar a rabdomiolisis, esta es una patología potencialmente mortal
 caracterizada por valores elevados de CPK que algunas veces pueden alcanzar
cifras hasta 10 veces superiores al valor máximo normal, llegando a producir
mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden desencadenar insuficiencia renal.

10.2. Tratamiento
No se dispone de antídoto para la sobredosis por Atorvastatina.
En caso de sobredosis, se recomienda en primera instancia, suspender el
tratamiento
Debe tratarse al paciente con medidas de soporte y tratamiento sintomático, según
sea necesario.
Se debe monitorizar la función hepática y los valores plasmáticos de CPK.

11. TEXTO DE EMPAQUE Y ETIQUETA

VIA DE ADMINISTRACION: Oral

INDICACIONES Y POSOLOGIA: A Juicio del Facultativo.
ADVERTENCIAS:
Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo vigilancia médica.
En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica
suspéndase la lactancia mientras dure el tratamiento.
Manténgase fuera del alcance de los niños.
No exceda la dosis prescrita.
Antes de administrar este producto, leer el prospecto interno.
CONTRAINDICACIONES:
Alergia a los componentes de la fórmula.
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia.

CON PRESCRIPCION FACULTATIVA.