FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

Vesanoid
Tretinoína

Categoría
Inductor de la diferenciación

1. COMPOSICIÓN
Principio activo: ácido holo-trans-retinoico (tretinoína).
Forma farmacéutica: cápsula de 10 mg.
Excipientes: Contenido de la cápsula: cera amarilla, aceite de soja hidrogenado, aceite de
soja parcialmente hidrogenado, aceite de soja. Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol,
Karion (sorbitol, manitol, almidón), dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de
hierro rojo.

2. PROPIEDADES Y EFECTOS
El ácido holo-trans-retinoico es un metabolito natural del retinol y pertenece al grupo de
los retinoides, que incluye análogos naturales y sintéticos. En los estudios in vitro con el
ácido holo-trans-retinoico, se ha demostrado una inducción de la diferenciación y una
inhibición de la proliferación en las líneas celulares hematopoyéticas transformadas,
incluidas las líneas celulares de la leucemia mieloide humana. No se conoce el
mecanismo de acción en la leucemia promielocítica aguda (LPA), pero puede tratarse de
una alteración en la fijación del ácido holo-trans-retinoico al receptor nuclear del ácido
retinoico (RAR), ya que el receptor alfa del ácido retinoico se altera al fusionarse con una
proteína llamada PML.

3. FARMACOCINÉTICA
El ácido holo-trans-retinoico es un metabolito endógeno de la vitamina A, presente en el
plasma en condiciones normales. Las dosis orales de ácido holo-trans-retinoico se
absorben bien; en los voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas se
alcanzaron después de 3 horas. La absorción del ácido holo-trans-retinoico está sujeta a
una gran variabilidad, tanto interindividual como intraindividual. Se une ampliamente a
las proteínas plasmáticas. Tras alcanzar los niveles máximos, las concentraciones
plasmáticas descienden con una semivida media de eliminación de 0,7 horas. Después de
una dosis única de 40 mg, las concentraciones plasmáticas vuelven a los niveles
endógenos en un plazo de 7 a 12 horas. No se ha descrito acumulación tras la
administración de dosis múltiples, y los tejidos corporales tampoco retienen el ácido
holo-trans-retinoico.
La excreción renal de los metabolitos formados por oxidación y glucuronidación es una
importante (60%) vía de eliminación. El ácido holo-trans-retinoico se isomeriza a ácido
13-cis-retinoico y se oxida a metabolitos 4-oxo. La semivida de estos metabolitos es más

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prolongada que la del ácido holo-trans-retinoico, y puede producirse un cierto grado de

acumulación.
Durante la administración de dosis múltiples puede producirse un fuerte descenso en la
concentración plasmática, posiblemente debido a una inducción enzimática del sistema
citocromo P-450, que aumenta el aclaramiento y disminuye la biodisponibilidad de las
dosis por vía oral.
Hasta el momento no se dispone de datos sobre una posible interacción entre el ácido
holo-trans-retinoico y la daunorrubicina.
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
No se ha investigado aún la necesidad de ajustar o no la dosis en los pacientes con
insuficiencia hepática o renal. Como medida preventiva, debe disminuirse la dosis a 25
mg/m2 de superficie corporal/día (véase el subapartado Posología).

4. INDICACIONES Y POSIBILIDADES DE EMPLEO

Vesanoid debe emplearse para inducir la remisión en la leucemia promielocítica aguda
(LPA; clasificación de la FAB: LMA-M3). Pueden recibir tratamiento con el ácido holo-
trans-retinoico los pacientes no tratados previamente, así como los pacientes que han
recaído o no han respondido a la quimioterapia habitual (antraciclina y arabinósido de
citosina o un tratamiento equivalente). Existen datos indicativos de que la asociación de
quimioterapia y ácido holo-trans-retinoico puede prolongar la supervivencia y disminuir
el riesgo de recidiva en comparación con la quimioterapia sola. Aunque el tratamiento de
mantenimiento está todavía en fase de investigación, se ha descrito una pérdida de la
sensibilidad al ácido holo-trans-retinoico en los pacientes mantenidos con ácido holo-
trans-retinoico solo.

5. POSOLOGÍA
En los pacientes con LPA se recomienda una dosis diaria total de 45 mg/m2 de superficie
corporal por vía oral, dividida en dos tomas iguales. En los adultos, equivale a
aproximadamente 8 cápsulas por dosis. La misma dosis se recomienda también para los
niños, salvo que aparezca toxicidad grave. La conveniencia de reducir la dosis deberá
considerarse particularmente en los niños que sufran cefaleas rebeldes al tratamiento.
El tratamiento se ha de continuar durante 30-90 días, hasta alcanzar la remisión completa.
Como medida de precaución, debido a la escasa información disponible en los pacientes
con insuficiencia renal o hepática, la dosis se reducirá a 25 mg/m2 en estos pacientes.
Una vez alcanzada la remisión completa, se procederá de inmediato a una quimioterapia
de consolidación con antraciclina y arabinósido de citosina; por ejemplo, tres series a
intervalos de 5-6 semanas.
Si se ha producido una remisión con ácido holo-trans-retinoico solo, no es necesario
modificar su dosis en caso de utilizarlo junto con quimioterapia.

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No se ha determinado aún el efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad del ácido

holo-trans-retinoico. Dado que se sabe que la biodisponibilidad de los retinoides, como
grupo farmacológico, aumenta en presencia de los alimentos, se recomienda administrar
el ácido holo-trans-retinoico durante las comidas o inmediatamente después de ellas.

6. CONTRAINDICACIONES
Vesanoid está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ácido holo-trans-
retinoico o a cualquiera de sus componentes.
El ácido holo-trans-retinoico es teratógeno; por tanto, está contraindicado durante el
embarazo y la lactancia (v. Embarazo)
Está contraindicado el uso de ácido holo-trans-retinoico en combinación con vitamina A
(v. Interacciones)

7. PRECAUCIONES
En los ensayos clínicos se ha observado con frecuencia hiperleucocitosis (75 %), a veces
asociada al "síndrome del ácido retinoico". Este síndrome, descrito en muchos pacientes
con LPA (hasta un 25% en algunos centros) tratados con ácido holo-trans-retinoico, se
caracteriza por fiebre, disnea, insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares,
hiperleucocitosis, hipotensión arterial, derrame pleural, edema, aumento de peso,
insuficiencia hepática, insuficiencia renal y fracaso multiorgánico.
Si no se trata, el síndrome puede causar la muerte del paciente.
En los pacientes tratados con ácido holo-trans-retinoico solo que presenten
hiperleucocitosis, la prevención del "síndrome del ácido retinoico" se llevará a cabo
asociando quimioterapia en dosis plenas con antraciclina al tratamiento con ácido holo-
trans-retinoico según el recuento de leucocitos. La pauta terapéutica actualmente
recomendada es la siguiente:
Tratamiento inmediato con la asociación de ácido holo-trans-retinoico y quimioterapia en
los pacientes con recuento de leucocitos > 5 x 109/l en el momento del diagnóstico o en
cualquier momento.
Adición de la quimioterapia con dosis plenas al tratamiento con ácido holo-trans-
retinoico en los pacientes con recuento de leucocitos < 5 x 109/l el día 0 del tratamiento
con ácido holo-trans-retinoico y si el recuento de leucocitos es:
≥ 6 x 109/l en cualquier momento entre los días 1 y 6 de tratamiento

y/o ≥ 10 x 109/l entre los días 7 y 10 de tratamiento

y/o ≥ 15 x 109/l entre los días 11 y 28 de tratamiento.
Tratamiento con dexametasona (10 mg/12 h durante tres días como máximo o hasta la
resolución de los síntomas) si el paciente presenta signos clínicos precoces del síndrome
del ácido retinoico.

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Durante el primer mes de tratamiento existe riesgo de trombosis (venosas y arteriales),

que pueden afectar a cualquier sistema de órganos (v. Efectos secundarios).
El ácido holo-trans-retinoico puede causar hipertensión intracraneal (seudotumor
cerebral). El uso simultáneo de otros compuestos causantes de hipertensión intracraneal,
como las tetraciclinas, puede incrementar el riesgo de sufrir este trastorno (v.
Interacciones).
El AHTR sólo debe administrarse a pacientes con LPA bajo la supervisión estricta de un
médico experimentado en el tratamiento de las enfermedades hematológicas u
oncológicas.
Durante el tratamiento con tretinoína deben mantenerse las medidas apropiadas para los
pacientes con leucemia promielocítica aguda, como la prevención de las hemorragias y el
tratamiento rápido de las infecciones. Deben controlarse con frecuencia el perfil
hematológico, el perfil de coagulación, los resultados de las pruebas de la función
hepática y los niveles de triglicéridos y colesterol.
La capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas puede verse afectada
negativamente en los pacientes tratados con ácido holo-trans-retinoico, especialmente si
presentan mareos o cefalea grave.
Las preparaciones de progesterona microdosificada (“minipíldora”) pueden ser un
método anticonceptivo inadecuado durante el tratamiento con ácido holo-trans-retinoico.

8. EMBARAZO Y LACTANCIA
Todas las medidas que se comentan a continuación deben considerarse en relación con la
gravedad de la enfermedad y la urgencia del tratamiento.

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Embarazo: El ácido holo-trans-retinoico es teratógeno. Su empleo está contraindicado en

las embarazadas y en las mujeres que pudieran quedar embarazadas durante el
tratamiento o hasta un mes después de acabar el mismo, a menos que el beneficio del
tratamiento con el ácido holo-trans-retinoico supere al riesgo de malformaciones fetales
debido a la gravedad de la enfermedad de la paciente o a la urgencia del tratamiento. Si
se produce un embarazo mientras se toma ácido holo-trans-retinoico, el riesgo de que
nazca un recién nacido malformado es muy alto, independientemente de la dosis y la
duración del tratamiento. En las pacientes de sexo femenino sólo se iniciará un
tratamiento con ácido holo-trans-retinoico si se cumplen las siguientes condiciones:
Ha recibido información médica sobre los peligros de quedar embarazada durante el
tratamiento o durante el primer mes después de su interrupción.
Se compromete a utilizar las medidas anticonceptivas obligatorias. Es absolutamente
fundamental que toda mujer en edad fértil que inicie un tratamiento con ácido holo-trans-
retinoico utilice un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta un mes
después de suspenderlo.
Debe practicarse una prueba de embarazo cada mes mientras dure el tratamiento.
Si a pesar de todas estas precauciones se produce un embarazo durante el tratamiento
con ácido holo-trans-retinoico o hasta un mes después de haberlo suspendido, existe gran
riesgo de malformación grave para el feto, sobre todo si el AHTR se administró durante
el primer trimestre de la gestación.
Lactancia: La lactancia debe interrumpirse si se inicia un tratamiento con ácido holo-
trans-retinoico.

9. EFECTOS SECUNDARIOS
En los pacientes tratados con las dosis diarias recomendadas de ácido holo-trans-
retinoico, los efectos secundarios más frecuentes coinciden con los signos y síntomas del
síndrome de la hipervitaminosis A, que el ácido holo-trans-retinoico comparte con los
demás retinoides.
Efectos dermatológicos: sequedad, eritema, exantema, prurito, sudación, alopecia; úlceras
genitales y el syndrome de Sweet se han notificado raramente.
Efectos sobre las mucosas: queilitis y sequedad de mucosas (boca, nariz, conjuntiva,
etc.), con o sin síntomas inflamatorios.
Efectos sobre el SNC: cefalea, hipertensión intracraneal, seudotumor cerebral (sobre todo
en los niños), fiebre, escalofríos, mareo, confusión, ansiedad, depresión, parestesias,
insomnio y malestar general.
Efectos neurosensitivos: alteraciones visuales y auditivas.
Efectos sobre el aparato locomotor: dolor óseo, dolor torácico.
Efectos gastrointestinales: náuseas y vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea,
anorexia, pancreatitis.

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Efectos metabólicos, hepáticos y renales: elevación de las concentraciones séricas de

triglicéridos, colesterol, transaminasas (ALAT, ASAT) y creatinina; se han notificado
asimismo casos aislados de hipercalcemia.
Efectos respiratorios: disnea, insuficiencia respiratoria, derrame pleural, síndrome
pseudoasmático.
Efectos cardiovasculares: arritmias cardíacas, sofocos, edema. También se han registrado
raras veces (v. Precauciones) casos de trombosis (venosas y arteriales) de diversa
localización (por ejemplo: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, infarto renal).
Estas reacciones adversas no parecen ser permanentes ni irreversibles. La decisión de
interrumpir o continuar el tratamiento dependerá de la evaluación de los beneficios del
tratamiento frente a la gravedad de los efectos secundarios.
El “síndrome del ácido retinoico" en los pacientes con LPA: Los signos, síntomas y
manifestaciones de este síndrome potencialmente mortal, así como su prevención y
tratamiento, se han descrito anteriormente (v. Precauciones).
Teratogenicidad: v. Embarazo.
Se dispone de información limitada acerca del uso de tretinoína en niños. Se han
registrado algunos casos de aumento de la toxicidad, especialmente el pseudotumor
cerebral.

10. INTERACCIONES
Dado que el ácido holo-trans-retinoico es metabolizado por el sistema hepático P-450, es
posible que los pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos que también
estimulan o inhiben este sistema, presenten alteraciones de los parámetros
farmacocinéticos. Entre los medicamentos que generalmente estimulan las enzimas
hepáticas P450 se encuentran la rifampicina, los glucocorticoides, el fenobarbital y el
pentobarbital. Entre los inhibidores de las enzimas hepáticas P450 se encuentran el
ketoconazol, la cimetidina, la eritromicina, el verapamilo, el diltiazem y la ciclosporina.
No se sabe si el uso concomitante de estos medicamentos aumenta o disminuye la
eficacia o toxicidad del ácido holo-trans-retinoico. No se dispone de datos acerca de una
posible interacción farmacocinética entre el ácido holo-trans-retinoico y la
daunorrubicina o el arabinósido de citosina.
Antifibrinolíticos como el ácido tranexámico, el ácido aminocaproico y la aprotinina:
Aunque raramente, se han descrito complicaciones trombóticas mortales en pacientes
tratados simultáneamente con ácido holo-trans-retinoico y antifibrinolíticos. Por tanto, la
administración concomitante de ácido holo-trans-retinoico y tales compuestos exige
precaución (v. Precauciones).
Asociaciones farmacológicas contraindicadas (v. Contraindicaciones)
Compuestos conocidos como causantes de hipertensión intracraneal (seudotumor
cerebral), como las tetraciclinas:

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El ácido holo-trans-retinoico puede causar hipertensión intracraneal (seudotumor

cerebral). La administración simultánea de ácido holo-trans-retinoico y compuestos
conocidos como causantes también de hipertensión intracraneal (seudotumor cerebral)
podría incrementar el riesgo de sufrir este trastorno (v. Precauciones).
Vitamina A: al igual que otros retinoides, el ácido holo-trans-retinoico no debe
administrarse en combinación con la vitamina A, porque los síntomas de hipervitaminosis
A podrían agravarse.

11. SOBREDOSIS
En caso de sobredosis de ácido holo-trans-retinoico, pueden aparecer signos reversibles
de hipervitaminosis A (cefalea, náuseas, vómitos, síntomas mucocutáneos). En los
pacientes con leucemia promielocítica aguda se recomienda administrar un 25 % de la
dosis máxima tolerada y en los niños, una dosis inferior a la dosis máxima tolerada.
No existe tratamiento específico para la intoxicación por el ácido holo-trans-retinoico,
aunque es importante atender al paciente en un servicio de hematología.

12. OBSERVACIONES
Almacenamiento
Frascos: deben mantenerse bien cerrados; protéjanse las cápsulas de la luz; no conservar
a una temperatura superior a 30°C.
Envases de burbuja: Protéjase de la luz y la humedad. No conservar a una temperatura
superior a 25°C.
Este medicamento sólo podrá utilizarse hasta la fecha de caducidad señalada con EXP en
el envase exterior.

13. PRESENTACIÓN
Cápsulas de 10 mg 100
Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños
Información de marzo de 2007

Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea, Suiza

por R. P. Scherer GmbH & Co. KG, Eberbach, Alemania

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