SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

DEFINICIÓN

Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) son trastornos clonales de la hematopoyesis

caracterizados por una proliferación en médula ósea de una o más de las líneas mieloides.

Son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales de las células madres hematopoyéticas,

caracterizadas por un aumento de la proliferación eritroide, mieloide y megacariocítica que provoca un
aumento de células maduras en sangre periférica.

Son alteraciones clonales a nivel de las células madres hematopoyéticas. Existe proliferación de células
sanguíneas maduras, no reactivas, de las líneas celulares mieloides (granulocitos, monocitos, eritrocitos
y megacariocitos).

La célula madre hematopoyética va a llevar a 2 grandes líneas celulares, la de células mieloides y la de

células madres linfoides.

CLASIFICACIÓN

OMS (2016) - Se basa en criterios clínicos,

histopatológicos y moleculares.

● Leucemia mieloide crónica BCR- ABL positiva.

● Leucemia Neutrofílica crónica.
● Policitemia vera.
● Trombocitemia esencial.
● Mielofibrosis primaria (MFP): 2 etapas —>
prefibrótica y fibrótica.
● Leucemia eosinofílica crónica sin especificar.
● Neoplasia mieloproliferativa no clasificable.

⚠️ Las resaltadas son las más importantes y las más frecuentes.

NMPC Ph- = Neoplasias mieloproliferativas con cromosoma Filadelfia negativo

● El cromosoma Filadelfia o cromosoma Ph, es una anomalía resultante de una translocación entre el
cromosoma 9 y el 22. La translocación genera una fusión de los genes BCR/ABL que codifica una
proteína oncológica u oncoproteina denominada tirosina cinasa que activa vías de transducción de
señales que afecta el crecimiento y supervivencia en algunas células de las líneas
hematopoyéticas. Produce afectación en la proliferación, en la diferenciación y también bloquea la
apoptosis de estas células hematopoyéticas.
GENERALIDADES NMPC

Son afecciones que se originan en una célula madre pluripotencial que es común a las series eritroide
(glóbulos rojos), megacariocítica (plaquetas) y principalmente los granulocitos (neutrófilos, basófilos y
mastocitos) —> existe una panmielosis, (proliferación excesiva de estas 3 series hematopoyéticas).

Lo que caracteriza a las distintas enfermedades, es que en cada una predomina 1 serie hematopoyética
proliferada.

Existe con frecuencia algo de fibrosis a nivel de médula ósea, pero es muy constante en la mielofibrosis
idiopática.

La clínica de todas estas neoplasias es inespecífica, incluso en el momento del dx puede estar ausente en
algunos pacientes. Tienen sts generales como astenia, sudoración nocturna, sensación febril o fiebre y
malestar general. Puede haber esplenomegalia, una tendencia a sufrir hemorragias (aunque haya
plaquetas elevadas, la funcionalidad plaquetaria se encuentra alterada), y son pacientes que tienen alto
riesgo a sufrir trombosis.

Estas entidades crónicas a lo largo de su proceso evolutivo pueden permanecer de esta manera, o pueden
transformarse a otra, por ejemplo un policitemia vera pasar a una mielofibrosis; o una trombocitemia
esencial a una mielofibrosis.

⚠️ También tienen una tendencia a evolucionar a leucemias agudas.

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)

● Es un síndrome mieloproliferativo crónico, clonal, con origen en célula madre pluripotencial en la

que predomina la serie granulocítica.
● Se encuentra presente en ella el cromosoma filadelfia, es característico. En un 95% el cromosoma
está presente.

EPIDEMIOLOGÍA

● Representa un 15-20% del total de las leucemias.

● Su incidencia en países occidentales es elevada, 1.5 casos x 100 mil habitantes al año.
● La edad de aparición es aproximadamente a los 53-55 años, pero tiene un pico 30-40.
● Puede predominar levemente en los varones.
● Alrededor del 50% de los pxs, al momento en el que realizamos el dx suelen ser asintomáticos.

CUADRO CLÍNICO

● Generalmente asintomático —> es un hallazgo.

● Px relata fatiga, pérdida de peso, sudoración
predominantemente nocturna, pérdida de apetito o
malestar general.
● Laboratorio = aumento importante en el n° de leucocitos.
○ Lo más característico es la leucocitosis, entre 50.000
y 300.000 GB, son granulocitos en todos los
estadios madurativos. Predominan mielocitos sobre
metamielocitos, puede haber basofilia
○ Algún grado de anemia moderada,
○ Las plaquetas pueden estar normales o elevadas.
● ECO abdominal = puede agrandamiento del bazo.

FASES (son 3, nunca hay que llegar a la 3°)

1. Fase crónica = indolente, 90% son dx. Se caracteriza por una expansión de células mieloides con una
maduración normal.

- Clínica: asintomático o st generales.

 - En sangre periférica: leucocitosis marcada con predominio neutrofílico, hay precursores mieloides,
algunos blastos (< 3%), plaquetas normales o aumentadas levemente. Fosfatasa alcalina
leucocitaria puede estar disminuida, LDH aumentada, hiperuricemia.
- En médula ósea: hipercelularidad, disminución del tej adiposo normal, hiperplasia de célula
leucopoyética, blastos < 10%.

2. Fase acelerada = comenzamos a detectar en sangre periférica células muy poco diferenciadas.

- Clínica: fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos más profusos, mayor esplenomegalia, resistencia
al tratamiento instaurado.
- En sangre periférica: leucocitosis, anemia, trombocitopenia. Resistencia al tto.
- En médula ósea: Hipercelularidad, blastos entre 10-19%.

3. Crisis blástica = se evidencia > 20% de blastos en sangre periférica e infiltrados extramedulares.
Tiene muy mal pronóstico.

- En sangre periférica y médula ósea: Blastos > o = 20%. Gran proliferación de blastos o cluster de
blastos, definidos por biopsia de médula ósea. Muy mal pronóstico.

⚠️ Si el px se mantiene dentro de la cronicidad y responde al tto, puede tener una sobrevida bastante
elevada, pero si la crisis blástica aparece descienden las posibilidades de una buena sobrevida.

DIAGNÓSTICO

●HC completa, exploración física, palpación y medición del bazo.

●Hemograma completo con recuento plaquetario.
●Aspirado de médula ósea, biopsia (para ver morfología, % de blastos, citogenética para el
cromosoma Filadelfia)
● HLA si se considera candidato a trasplante de cél hematopoyéticas
⚠️ Antes de iniciar tto todos los pxs deben tener aspirado y biopsia de médula para descartar que se
encuentre en fase blástica.

TRATAMIENTO

● Objetivo:
○ Inducir remisiones citogenéticas y moleculares
○ No evolucion a crisis blástica —> sin tto progresa inevitablemente como leucemia mieloide
o linfoide aguda.
● Inhibidores de la tirosina cinasa, cuyo blanco terapéutico es BCR/ABL, se utilizan desde 2001 y son
altamente efectivos, llevando a la supervivencia del paciente a casi un 90%.
○ Imatinib, nilotinib, dasatinib. La elección dependerá de la accesibilidad, la toxicidad y el
riesgo calculado de evolución.
○ El más usado es el Imatinib, 400 mg/día (dosis estándar) buena tolerancia y respuesta al
tto.

⚠️ Aunque el px sea asintomático o la enfermedad de curso indolente, en el momento del dx, no elimina
el requerimiento de tto inmediato.

POLICITEMIA VERA (PV)

Neoplasia de células progenitoras hematopoyéticas. Existe proliferación celular de las 3 líneas con
predominio de la línea eritroide, con aumento de hematíes circulantes.

Cursa con Hb y hematocrito elevados de forma persistente, puede estar acompañado de leucocitosis y
trombocitosis. Los pacientes pueden cursar con espleno y hepatomegalia y otros focos de hematopoyesis
extramedular.

EPIDEMIOLOGÍA

● Incidencia: 0.5-1.5 cada 100 mil personas al año.

● Edad media de dx: 65-67 años. No hay predominancia de sexo.
DIAGNÓSTICO (OMS 2016)

Criterios Mayores:

1. Hb > a 16 gr/dl en mujeres y > a 16,5 gr/dl en hombres.

2. Hematocrito (Hto) > a 48% en mujeres y 49% en hombres.
3. Aumento de la masa de glóbulos rojos.
4. Biopsia de médula ósea —> hipercelularidad con crecimiento de las 3 líneas (panmielosis), con
predominio de la eritroide.
5. Mutación de gen JAK2

Criterio Menor:

1. Nivel sérico de eritropoyetina disminuido.

⚠️ El diagnóstico requiere 3 criterios mayores, o los criterios mayores 1 y 2 (Hb y Hto) + el criterio menor.
CUADRO CLÍNICO

● Eritrocitosis, puede encontrarse de forma accidental como un hallazgo de laboratorio de rutina o

cuando el px consulta por síntomas generales, o cuando el paciente tiene un evento trombótico y
no se encuentre la causa.
● Síntomas y signos generales:
○ Facie pletórica (eritrosis). ○ HTA, HT pulmonar.
○ Cefalea. ○ Trombosis arteriales y venosas
○ Quemosis conjuntival. (complicaciones más frecuentes y
○ Prurito acuagénico (aparece en principal causa de muerte)
contacto con el agua, 40-50%; es ○ Hemorragias (15-30%) con
característico, no específico). elevada mortalidad (x alteración de
○ Fatiga. la función plaquetaria).
○ Esplenomegalia palpable.
● Laboratorio:
○ Aumento en n° de hematíes = ○ Basofilia leve.
suelen ser microcíticos e ○ Trombocitosis.
hipocrómicos. ○ Hiperbilirrubinemia ligera (por >
○ Aumento de Hb. destrucción de hematíes).
○ Aumento del Hto. ○ Índice de FAG aumentado
○ Reticulocitos elevados. (fosfatasa alcalina granulocítica).
○ Leucocitosis a predominio de
neutrófilos.
DIAGNÓSTICO

- Aspirado medular: aumento de la celularidad en las 3 líneas hematopoyéticas.

- Biopsia de médula ósea: médula hipercelular, grasa disminuida, aumento de serie roja y
megacariocitos.
- Valores bajos de eritropoyetina sérica.
- Es imprescindible demostrar por métodos isotópicos el aumento absoluto de la masa globular total.
- Estudio molecular JAK2

⚠️ El dx de la PV se basa en la elevación de la HB o Hto + mutaciones del gen JAK2 + EPO disminuida.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En la PV los eritrocitos se encuentran

aumentados por causas primarias, medulares,
por proliferación de las series eritropoyéticas,
pero existen otras eritrocitosis que son
secundarias y en estas, la mutación del JAK2 no
va a existir, es característica de la PV.
PRONÓSTICO

● Las complicaciones trombóticas y hemorrágicas son la principal causa de morbimortalidad en

pacientes con PV. Si no reciben ningún tipo de tto tienen una supervivencia corta porque los
episodios se producen a repetición, en especial el ACV.
● Con el tratamiento adecuado el pronóstico de vida es bueno con una supervivencia > 15 años.
● Las causas de muerte son eventos cardiovasculares (30-50%) o transformación de PV en
mielofibrosis o en leucemias agudas (30%).

TRATAMIENTO

● Objetivos:
○ Prevenir complicaciones trombóticas y hemorrágicas que se producen en la enfermedad.
○ Minimizar el riesgo de que la enfermedad se transforme en un proceso agudo o prolifere a
algo grave como la mielofibrosis.
○ Control de los síntomas.
● Se recomiendan correcciones de factores de riesgo cardiovasculares:
○ Cese del hábito tabáquico.
○ Control del peso
○ Control de la presión arterial (tratar HTA)
○ Tratar dislipemias
○ Establecimientos de planes de ejercicio adecuadas a la edad y posibilidades del px.
● Los más usados son:
○ Sangrías.
○ Hidroxiurea (tto principal).
○ Interferón alfa.
○ Inhibidores de JAK2 (como Ruxolitinib) —> para PV intolerantes o resistentes a Hidroxiurea.
● Medidas complementarias: Ácido acetilsalicílico, antihistamínicos para prurito, allopurinol para
hiperuricemias.
● Adaptación al riesgo:
○ Bajo riesgo (edad < 60 años, sin historia de trombosis) —> baja dosis de AAS + flebotomía
○ Alto riesgo (edad > 60 años y/o presencia de historia de trombosis) —> baja dosis de AAS
+ flebotomía + citorreducción: hidroxiurea (HU) o interferón (IFN).

TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE)

Es una neoplasia mieloproliferativa crónica que se origina de una célula madre pluripotencial en la que
predomina la serie megacariocítica con plaquetas elevadas. Hay hiperplasia megacariocítica en médula
ósea.

Tiene un curso crónico relativamente benigno. La mayor frecuencia de complicaciones son trombóticas,
más arteriales que venosas, puede haber trastornos hemorragíparos y un aumento del riesgo de la
transformación de esta, en una neoplasia hematológica más severa.

La mayoría de los casos se diagnostican aproximadamente entre los 50 a 60 años de edad.

CUADRO CLÍNICO

● Trombocitosis como hallazgo en hemograma de rutina —> la trombocitosis severa puede estar
asociada a hemorragias por alteración en factores como el de Von Willebrand
● Suelen ser asintomáticos por años.
● Puede haber alguna alteración en la microcirculación que de síntomas vasomotores, trombosis y
hemorragias.
● Hay esplenomegalia moderada
● Algunos st generales = fatiga, prurito, pérdida de peso, sudoración nocturna y cefalea.
DIAGNÓSTICO

Criterios mayores:

1. Recuento plaquetario sostenido en tiempo mayor a 450.000 x mm3.

2. En biopsia de médula ósea: proliferación de todas las líneas celulares con predominio
megacariocitos maduros
3. No debe reunir criterios de OMS para LMC BCR-ABL +, PV, MFP, Sd mieloproliferativos o cualquier
otra neopplasia mieloide..
4. Demostración de mutación de gen JAK2, CALR o MPL.

Criterio menor:

1. Presencia de un marcador clonal o ausencia de trombocitosis reactiva

⚠️ Para dx tiene que cumplir los 4 criterios mayores, o 3 mayores + 1 menor.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL —> con Trombocitosis reactiva

TROMBOCITOSIS PRIMARIAS TROMBOCITOSIS REACTIVAS

- TE (principalmente) - Infecciones agudas y crónicas (TBC, neumonía).

- PV - Injuria tisular (IAM, pancreatitis, postquirúrgicos,
- Mielofibrosis (MF) manifiesta quemaduras).
- Fase prefibrótica de MF - Procesos inflamatorios crónicos.
- LMC - EII, celiaquía.
- Anemia refractaria con sideroblastos en anillo y - Colagenopatía - vasculitis.
tombocitosis (ARSA-T) - Anemia hemolítica.
- Trombocitosis hereditaria - Trombocitosis de rebote (postquirúrgica o PTI).
- Hemorragia - ferropenia y su corrección.
- Post-esplenectomía.
- Neoplasias (tumores sólidos, linfomas).
- Drogas: vincristina, epinefrina.
- Citoquinas - factores de crecimiento.
- Insuficiencia renal - síndrome nefrótico.
- Ejercicio extremo - deficiencia de B12.

⚠️ Es importante descartar siempre trombocitosis reactiva antes del tto, que es totalmente diferente.
PRONÓSTICO

● Es la de mejor pronóstico a corto y largo plazo.

● Tiene bajo riesgo de evolucionar a leucemias agudas y mielofibrosis, por lo tanto bien tratada y con
buenos controles tiene buen pronóstico.

TRATAMIENTO

● En pacientes de riesgo bajo: observación, y se puede garegar AAS a dosis bajas.

● En pacientes de alto riesgo (con antecedentes y factores de riesgo): AAS + Hidroxiurea

MIELOFIBROSIS PRIMARIA O IDIOPÁTICA (MF)

Es una enfermedad clonal de célula madre progenitora hematopoyética caracterizada por fibrosis
progresiva de la médula ósea (característica principal), desarrolla hematopoyesis extramedular.

Evoluciona en etapas —> una etapa sin fibrosis y otra etapa con fibrosis.

Característico = anemia progresiva, importante, donde aparecen dacriocitos (hematíes en lágrima) y

algunos elementos inmaduros mieloides y eritroides (leucoeritroblastosis) en sangre periférica.

Los pxs pueden tener fatiga, sudoración y pérdida de peso, con reducción de su calidad de vida, y
esplenomegalia. En algunos casos la MF puede evolucionar a una transformación leucémica.
DIAGNÓSTICO

ESTADÍO PREFIBRÓTICO:

● Criterios mayores (deben cumplirse todos):

1. Proliferación y atipia de megacariocitos, sin fibrosis, acompañado de aumento de celularidad
ajustada a edad de médula ósea.
2. No cumplir con criterios de OMS para los otros síndromes proliferativos.
3. Presencia de mutación JAK2, CALR o MPL o en ausencia de esta, presencia de otro
marcador clonal.
● Criterios menores (debe cumplirse al menos):
1. Anemia no atribuible a otra comorbilidad.
2. Leucocitosis mayor a 11.000.
3. Esplenomegalia palpable.
4. LDH elevada.

ESTADÍO FIBRÓTICO:

● Criterios mayores:
1. Proliferación y atipia de megacariocitos, acompañado de fibrosis de reticulina o colágena
grado 2 o 3.
2. No cumplir con criterios de OMS para los otros síndromes proliferativos.
3. Presencia de mutación JAK2, CALR o MPL o en ausencia de esta, presencia de otro
marcador clonal.
● Criterios menores (debe cumplirse al menos):
1. Anemia no atribuible a otra comorbilidad.
2. Leucocitosis mayor a 11.000.
3. Esplenomegalia palpable.
4. LDH elevada.
5. Leucoeritroblastosis.

PRONÓSTICO

● Es la de peor pronóstico de todos los sd mieloproliferativos crónicos.

● Expectativa de vida muy limitada, entre 5 a 7 años.
● Afecta mayoritariamente a personas de edad avanzada, > de 70.
● Hay algunos pxs que fallecen en 1 o 2 años, y otros que pueden vivir más allá de los 10 años.
● Principal causa de muerte: evolución a leucemia aguda, progresión a caquexia, debilitamiento
intenso, predisposición a infecciones, hemorragias, HT portal por trombosis de venas
suprahepáticas o trombosis de otros territorios.

TRATAMIENTO

Hay que tratar los st:

● De la anemia: con agentes eritropoyéticos (Darbepoetina 150-300 microgr/día), corticoides

(Prednisona 0.5-1 mg/kg/día), anabólicos (Danazol 600 mg/día).
● De las manifestaciones hiperproliferativas: Hidroxiurea (0,5 a 2 gr/día) como agente citorreductor,
esplenectomía, irradiación esplénica, inhibidores de JAK (Ruxolitinib 5, 15 o 20 mg/12 hs según las
cifras de las plaquetas).
● Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: en px jóvenes sin otros factores de riesgo.
Única modalidad terapéutica con potencial curativo de la MF. Es el único que se conoce, pero muy
pocos px pueden llegar a tener este trasplante porque la mayoría tiene edad avanzada u otras
comorbilidades que no los hacen candidatos al trasplante.
CASO CLÍNICO

Px masculino 58 años de edad, viene al consultorio porque tiene st generales como astenia, adinamia y
dolores generalizados hace aproximadamente 2 meses. Explica que estos st con el paso del tiempo fueron
empeorando y la capacidad de ejercicio que podía efectuar antes está disminuida. Tiene sudoración
nocturna y pérdida de 9 kg de peso en los últimos 6 meses, sensación de pesadez abdominal constante a
predominio de abdomen izquierdo, saciedad precoz. Niega otros síntomas.

Al examen físico 37,1º C. FC: 80 lpm. TA: 140/80 mmHg. FR: 16 rpm. Saturación O2 97% ambiente.

Lúcido, orientado en tiempo y espacio, cabeza y cuello normal.

Abdomen: bazo palpable

Lab: Hemograma completo con 68.000 leucocitos, Hb 10.8, Hto 31, Plaquetas 390.000.

Fórmula Leucocitaria: 43% neutrófilos, 13% linfocitos, 6% monocitos, 9% basófilos, 2% eosinófilos, 20%
neutrófilos en banda.

LDH: 690. Coagulación: pruebas normales. Orina normal.

¿Qué otros estudios realizaría?

Al paciente se le realizó frotis de sangre periférica, aspirado y biopsia de médula ósea.

Diagnóstico: Se confirmó Leucemia Mieloide Crónica (LMC), en fase crónica mediante el análisis
morfológico de médula ósea y con algunas pruebas moleculares que incluían citogenética de medula ósea
y análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH).

También se realizó una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre periférica para el
transcrito de fusión BCR-ABL (cromosoma filadelfia) para obtener un punto de referencia inicial para hacer
el seguimiento del tto.