VESTIN ®

AGOMELATINA 25 mg
Venta bajo receta archivada Comprimidos recubiertos
Industria Argentina

COMPOSICIÓN
Cada comprimido recubierto contiene:
Agomelatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 mg
Excipientes: Almidón de maíz, Lactosa monohidrato, Povidona K-25,Croscaramelosa sódica, Sílica coloidal anhidra,
Esteárico ácido en polvo, Opadry YS-1 7003 Blanco, Óxido de hierro amarillo,Opaglos GS-2-0700 . . . . . . . . . . . . . . c.s.
ACCIÓN TERAPÉUTICA
Antidepresivo.
INDICACIONES
Tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (según DSM-IV).
ACCIÓN FARMACOLOGÍCA
Agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C.
En estudios de unión se señala que la agomelatina carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee
afinidad por los receptores adrenérgicos a o b, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos. La
agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo circadiano. Aumenta la
liberación de dopamina y noradrenalina, específicamente en la corteza frontal, y no tiene influencia en los niveles extra-
celulares de serotonina. También ha mostrado que ejerce un efecto antidepresivo en modelos animales de depresión
(prueba de la indefensión aprendida, prueba de la desesperanza, estrés crónico leve) así como en modelos con desin-
cronización del ritmo circadiano o relacionados con el estrés y la ansiedad. En humanos, agomelatina tiene efectos
positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corpo-
ral y liberación de melatonina.
FARMACOCINETICA
Absorción y biodisponibilidad
La agomelatina se absorbe rápidamente (≥80%) después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta es
baja (<5% para la dosis terapéutica por vía oral) y la variabilidad interindividual es importante. La biodisponibilidad
aumenta en mujeres en comparación con los hombres, y con la toma de anticonceptivos orales; y disminuye en fuma-
dores. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas luego de la administración. En el rango poso-
lógico terapéutico, la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera proporcional a la dosis. Con las dosis
superiores, se observa una saturación del efecto de primer paso. La ingesta de alimentos (comida normal o rica en gra-
sas) no modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción.
Distribución
El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 litros y la unión a las proteínas plasmáticas es del
95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en pacientes con insuficiencia renal,
pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia hepática.
Biotransformación
La agomelatina se metaboliza rápidamente después de su administración oral, principalmente mediante la isoenzima
hepática CYP1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están involucradas pero con una menor contribución.
Los principales metabolitos, agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad, se conjugan enseguida y se
eliminan por la orina.
Eliminación
La eliminación es rápida, la vida media plasmática varía entre 1 y 2 horas y el clearance es alto (aprox. 1.100 ml/min)
y, es esencialmente metabólico. La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos, mientras
que la excreción del compuesto inalterado es inapreciable. La cinética no se modifica después de la administración
repetida.
Insuficiencia renal
No se ha observado una modificación relevante de los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal
grave en dosis única de 25 mg, pero debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave
ya que sólo se dispone de datos clínicos limitados en estos pacientes.
Insuficiencia hepática
En un estudio específico que incluía pacientes cirróticos con insuficiencia hepática crónica leve (tipo A de Child-Pugh)
o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de agomelatina aumentó de forma sustancial (70 y 140
veces, respectivamente), en comparación con los voluntarios agrupados (por edad, peso y tabaquismo) sin insuficien-
cia hepática.
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
Los comprimidos de VESTIN® se pueden tomar con o sin alimentos.
La dosis recomendada es de 1 comprimido de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse. Al cabo de dos
semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 50 mg una vez al
día, en toma única antes de acostarse (2 comprimidos).
Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos 6 meses, para ase-
gurar que estén libres de síntomas.
Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y después, periódi-
camente tras aproximadamente seis semanas (final de la fase aguda), doce semanas y veinticuatro semanas (final de
la fase de mantenimiento) y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado.
Niños y adolescentes
VESTIN® no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos
sobre seguridad y eficacia.
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis
Pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Debe tenerse precaución cuando se prescri-
ba VESTIN® a pacientes con insuficiencia renal grave o moderada.
Pacientes con insuficiencia hepática
VESTIN® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (cirrosis o enfermedad hepática activa).
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis no debe exceder los 25 mg/día.
Interrupción del tratamiento
No es necesaria una disminución progresiva de la dosis cuando se interrumpe el tratamiento.
CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática severa (cirrosis o enfermedad
hepática activa). Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina).
ADVERTENCIAS
Suicidio/pensamientos suicidas
El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con Trastorno Depresivo
Mayor (TDM) y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada pacien-
te en particular. Esto incluye:
a) que la indicación sea hecha por especialistas que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier
signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del
tipo de agitación;
b) que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados;
c) que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial.
Han sido reportados en pacientes adultos tratados con antidepresivos ISRS o con otros antidepresivos con mecanis-
mo de acción compartida tanto para el TDM como para otras indicaciones (psiquiátricas y no psiquiátricas) los siguien-
tes síntomas: ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad (agresividad), impulsividad, aca-
tisia, hipomanía y manía. Aunque la causalidad ante la aparición de estos síntomas y el empeoramiento de la depre-
sión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecida, existe la inquietud de que dichos síntomas puedan
ser precursores de ideación suicida emergente.
Los familiares y quienes cuidan a los pacientes deberían ser alertados acerca de la necesidad de seguimiento de los
pacientes en relación tanto de los síntomas descriptos como de la aparición de ideación suicida y reportarlo inmedia-
tamente a los profesionales tratantes.
Dicho seguimiento debe incluir la observación diaria de los pacientes por sus familiares o quienes estén a cargo de sus
cuidados.
Si se toma la decisión de discontinuar el tratamiento la medicación debe ser reducida lo más rápidamente posible, pero
teniendo en cuenta el esquema indicado para cada principio activo dado que en algunos casos la discontinuación
abrupta puede asociarse con ciertos síntomas de retirada.
La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes menores de 18 años.
Análisis combinados de fármacos antidepresivos (ISRSs y otros) a corto plazo, controlados con placebo, mostraron
que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida (suicidalidad) en niños, adolescen-
tes y adultos jóvenes (18-24 años) con TDM y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron
un incremento del riesgo de suicidalidad con antidepresivos, comparado con placebo en adultos mayores de 24 años;
ha habido una reducción con antidepresivos comparado con placebo en adultos ≥65 años.
No han ocurrido suicidios en ningún estudio clínico pediátrico. En estudios clínicos con adultos ha habido suicidios,
pero el número no fue suficiente para alcanzar una conclusión sobre el efecto del fármaco en suicidio.
PRECAUCIONES
Manía/Hipomanía
VESTIN® se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes de manía o de hipomanía y se suspen-
derá el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos.
Aumento de las transaminasas séricas
Se ha observado un aumento de las transaminasas séricas (>3 veces el límite superior del rango normal) en pacientes
tratados con agomelatina especialmente a la dosis de 50 mg. Al interrumpir el tratamiento con agomelatina, las trans-
aminasas séricas generalmente volvieron a los valores normales.
Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y después periódi-
camente tras aproximadamente seis semanas (final de la fase aguda), tras aproximadamente doce y veinticuatro sema-
nas (final de la fase de mantenimiento) y posteriormente cuando esté clínicamente indicado.
Cualquier paciente que presente un aumento de las transaminasas séricas debe repetir las pruebas de la función hepá-
tica a las siguientes 48 horas. El tratamiento debe interrumpirse si el aumento de las transaminasas séricas sobrepa-
sa 3 veces el límite superior del rango normal y las pruebas de la función hepática deben realizarse periódicamente
hasta que las transaminasas séricas vuelvan al valor normal.
Si algún paciente desarrolla síntomas que indiquen una alteración hepática se deben realizar pruebas de la función
hepática. La decisión sobre la conveniencia de que el paciente continúe con el tratamiento con VESTIN®, debe basar-
se en una valoración clínica y en los resultados de las pruebas de laboratorio. Si se observa ictericia debe interrumpir-
se el tratamiento. Debe tenerse precaución cuando se administre VESTIN® a pacientes que consuman cantidades con-
siderables de alcohol o que estén tratados con medicamentos asociados con riesgo de daño hepático.
Intolerancia a lactosa
VESTIN® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp
(insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar
este medicamento.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Posibles interacciones que afectan a la agomelatina
La agomelatina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 1A2 (CYP1A2) (90%) y por el CYP2C9/19 (10%).
Los medicamentos que interactúan con estas isoenzimas pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la ago-
melatina.
La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de manera notable el meta-
bolismo de la agomelatina produciendo que aumente 60 veces (rango 12-412) la exposición a agomelatina. En con-
secuencia está contraindicada la administración de VESTIN® junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxa-
mina, ciprofloxacina).
La asociación de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) produce que aumente varias veces
la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de seguridad en los pacientes tratados
con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhi-
bidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepofloxacino, enoxacino) hasta que se adquiera más experiencia.
Posibilidad de que agomelatina afecte a otros medicamentos
La agomelatina no induce las isoenzimas del CYP450. Por lo tanto, la agomelatina no modificará la exposición a los
medicamentos metabolizados por el CYP450.
Medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas
La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas ni
viceversa.
Otros medicamentos
En ensayos clínicos no se encontró evidencia de interacción farmacocinética o farmacodinámica con medicamentos
que podrían ser prescriptos de forma concomitante con agomelatina, entre ellos benzodiazepinas, litio, paroxetina, flu-
conazol y teofilina.
Alcohol
No es aconsejable la combinación de VESTIN® con alcohol.
Tratamiento electroconvulsivante (TEC)
No hay experiencia sobre la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante.
Uso en niños y adolescentes
VESTIN® no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años de edad debido
a que en este grupo de edad no se ha establecido la seguridad y eficacia.
Uso en pacientes de edad avanzada
Sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre el uso de agomelatina en pacientes de edad avanzada (≥65 años) con
trastorno depresivo mayor. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se prescriba VESTIN® a estos pacientes.
VESTIN® no debe utilizarse para el tratamiento de trastorno depresivo mayor en pacientes de edad avanzada con
demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia de agomelatina en estos pacientes.
Embarazo
No se dispone de datos clínicos sobre mujeres expuestas a la agomelatina durante el embarazo. Los estudios en ani-
males no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o des-
arrollo posnatal. Se debe actuar con precaución cuando se prescriba este medicamento a mujeres embarazadas.
Lactancia
No se conoce si la agomelatina se excreta en la leche humana. La agomelatina o sus metabolitos se excretan en la
leche de ratas lactantes. No se han establecido los efectos potenciales de agomelatina sobre los lactantes. Si se con-
sidera necesario el tratamiento con VESTIN®, se debe interrumpir la lactancia materna.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias. Sin embargo, con-
siderando que el mareo y la somnolencia son reacciones adversas frecuentes, se debe advertir a los pacientes que
tengan cuidado ya que su capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinarias puede verse afectada.
Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad
Se observaron efectos sedantes en ratones, ratas y monos, que habían recibido dosis altas de agomelatina tanto en
dosis única como repetida. En roedores, se observó una marcada inducción del CYP2B y una inducción moderada de
CYP1A y de CYP3A a partir de 125 mg/kg/día mientras que en monos la inducción fue pequeña para CYP2B y para
CYP3A a la dosis de 375 mg/kg/día. No se observó hepatotoxicidad en roedores ni en monos en los estudios de toxi-
cidad a dosis repetidas. La agomelatina pasa a la placenta y a los fetos de las ratas preñadas. En los estudios sobre
la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad, des-
arrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal. Estudios de genotoxicidad estándar in vitro e in vivo concluye que la
agomelatina no presenta potencial mutagénico o clastogénico. En los estudios de carcinogenicidad la agomelatina
indujo un aumento en la incidencia de tumores hepáticos en la rata y el ratón, a una dosis al menos 110 veces más
alta que la dosis terapéutica, y están más probablemente relacionados con la inducción de enzimas específicas de roe-
dores. La frecuencia de fibroadenomas mamarios benignos observados en la rata aumentó con altas exposiciones (60
veces la exposición a la dosis terapéutica) pero se mantiene en el rango de los controles. Los estudios de seguridad
farmacológica no mostraron un efecto de agomelatina sobre la corriente hERG (human Ether à-go-go Related Gene)
o sobre el potencial de acción de las células de Purkinje en el perro. La agomelatina no mostró propiedades procon-
vulsivantes a dosis intraperitoneales de hasta 128 mg/kg en ratones y ratas.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas observadas en estudios clínicos fueron normalmente de leves a moderadas y aparecieron en
las dos primeras semanas de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas y mareo. Estas
reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al abandono del tratamiento.
Los pacientes con depresión presentan un número de síntomas que están asociados con la enfermedad en sí misma.
Por ello, a veces es difícil determinar qué síntomas son consecuencia de la propia enfermedad y cuáles son conse-
cuencia del tratamiento con agomelatina.
Las reacciones adversas serán clasificadas acorde a la Disposición 5904/96 de la ANMAT como frecuentes (>10%), oca-
sionales (1-10%) y raras (<1%), teniendo en cuenta la frecuencia del evento adverso en el grupo activo vs. placebo.
Trastornos del sistema nervioso: Ocasionales: cefalea, mareo, somnolencia, insomnio, migraña. Raras: parestesias.
Trastornos oculares: Raras: visión borrosa.
Trastornos gastrointestinales: Ocasionales: náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal epigástrico.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Ocasionales: hiperhidrosis. Raras: eczema. Casos aislados: rash eritematoso.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Ocasionales: dolor de espalda.
Trastornos generales: Ocasionales: cansancio.
Trastornos hepatobiliares: Ocasionales: aumentos (>3 veces el límite superior del rango normal) en TGO y/o TGP (es
decir 1,1% con agomelatina 25/50 mg vs. 0,7% con placebo). Casos aislados: hepatitis.
Trastornos psiquiátricos: Ocasionales: ansiedad.
SOBREDOSIFICACIÓN
Se dispone de experiencia limitada en relación con sobredosis de agomelatina. Durante el desarrollo clínico, hubo
pocos informes de sobredosis con agomelatina, tomada sola (hasta 450 mg) o en asociación (hasta 525 mg) con otros
medicamentos psicotrópicos. Los signos y síntomas de sobredosis fueron limitados e incluían somnolencia y epigastralgia.
No se conocen antídotos específicos para agomelatina. El manejo de la sobredosis debe consistir en el tratamiento de los
síntomas clínicos y la supervisión rutinaria. Se recomienda seguimiento médico en un entorno especializado.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de
Toxicología:
HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 4962-6666/2247.

HOSPITAL ALEJANDRO POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777.

Optativamente otros Centros de Intoxicaciones.

PRESENTACIONES
VESTIN® se presenta en envases conteniendo 14 y 28 comprimidos recubiertos.
CONSERVACIÓN
Conservar en su envase original a temperatura no mayor a 30ºC

“MANTENER ESTE MEDICAMENTO FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS”

“Este medicamento debe ser usado bajo prescripción y vigilancia medica

y no puede repetirse sin una nueva receta medica”

Gador
Al Cuidado de la Vida

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Gador
GADOR S.A
Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel.: 4858-9000.
Directora Técnica: Olga N. Greco - Farmacéutica.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado N° 56.257
Fecha de última revisión: 04/2011
G00116600-00