MIOPATIAS

MIOPATIA AUTOSOMICA RECESIVA

Las formas autosómicas recesivas confirmadas genéticamente son: Miopatía distal tipo Nonaka
(miocardiopatía GNE, debilidad en la parte anterior y distal de las piernas), miopatía de Miyoshi
(debilidad del compartimento posterior y distal de las extremidades inferiores), miopatía distal de inicio
temprano asociada a nebulina y anoctaminopatía distal.

MIOPATIA DE NONAKA

Sinónimos:

DMRV

HIBM2

IBM2

Miopatía con cuerpos de inclusión tipo 2

Miopatía de Nonaka

Miopatía distal con vacuolas ribeteadas

Miopatía distal tipo Nonaka

Miopatía hereditaria con cuerpos de inclusión tipo 2

Miopatía sin afectación del cuádriceps

Etiología.

La miopatía GNE está causada por mutaciones bialélicas del gen GNE (9p13.3) que codifica para una
enzima bifuncional implicada en la ruta biosintética del ácido siálico. Las mutaciones en este gen dan
como resultado una disminución del 30-60% en la actividad de la enzima que conduce a una disminución
de la sialización de glicoproteínas y glicolípidos. La hiposialización parece estar implicada en la
patogénesis de la enfermedad, pero el proceso por el cual un defecto en GNE conduce a la enfermedad
muscular es aún difícil de explicar. Actualmente se están estableciendo nuevas correlaciones genotipo-
fenotipo debido a un incremento del número de pacientes descritos.
Fisiopatología.

Es una miopatía distal autosómica recesiva poco frecuente, caracterizada por la aparición de debilidad
muscular distal, de lenta a moderamente progresiva, de inicio temprano en el adulto, que afecta
preferentemente al músculo tibial anterior y que generalmente respeta el cuádriceps femoral. La biopsia
muscular revela la presencia de vacuolas ribeteadas.

Manifestaciones clínicas.

● El primer signo es la debilidad distal en las piernas con caída del pie, seguido generalmente de
una progresión lenta hacia los músculos proximales (muslo) y las extremidades superiores
(músculos de la mano).
● Los músculos de la cintura escapular se afectan posteriormente, con una relativa conservación
del tríceps. Los músculos flexores del cuello también están afectados.
● Una característica clínica única de esta miopatía es la conservación de los cuádriceps, a pesar de
la mayor participación de otros músculos del muslo.
● Se han observado patrones inusuales de inicio en la musculatura de las extremidades inferiores
proximales e incluso en las extremidades superiores.

Edad de inicio.

La enfermedad generalmente comienza durante la tercera década de la vida (aunque el inicio puede
variar desde la adolescencia temprana hasta la quinta década).

Evolución.

Los músculos oculares, faríngeos y cardíacos generalmente están respetados. Los músculos respiratorios
no se ven afectados en general, hasta las etapas evolutivas más avanzadas cuando los pacientes están
en silla de ruedas. Los afectados pueden presentar ocasionalmente debilidad facial.

Pronostico.

La mayoría de los pacientes necesitan silla de ruedas después de 15-20 años desde la aparición de la
enfermedad. Alrededor del 5% de los pacientes tienen una afectación temprana atípica del músculo
cuádriceps, lo que produce una no ambulación temprana.
Tratamiento.

En ausencia de una terapia efectiva probada, el tratamiento sigue siendo, principalmente, de apoyo. Se
está investigando la suplementación metabólica con ácido siálico o con un precursor del ácido siálico, así
como la terapia génica.

Escalas de evaluación.

● Se sospecha el diagnóstico en individuos con caída temprana del pie.

● Historia familiar dominante negativa.

● Conservación sostenida del cuádriceps a pesar de la debilidad marcada de todos los demás
músculos del muslo.
● Elevación moderada de creatina quinasa sérica (2-5x).

● Biopsia muscular que muestra una variación en el tamaño de la fibra (con atrofia) y presencia de
vacuolas bordeadas y agregados congofílicos de proteínas.
● La RM revela un patrón característico de afectación muscular con (desde las primeras etapas de
la enfermedad) un reemplazo fibroso graso severo de la cabeza corta del músculo bíceps
femoral, acompañado de una afectación menos severa de los músculos del glúteo menor, tibial
anterior, extensor corto y largo de los dedos, sóleo y gastrocnemio medial.
● El análisis genético que revela variantes patógenas en GNE confirma el diagnóstico.
 MIOPATIA DE MIYOSHI

Etiología.

La miopatía de Miyoshi es causada por variantes patógenas (mutaciones) en el gen DYSF, que codifica la
proteína de la disferlina, un componente de las membranas de la fibra muscular, que es necesario para
que las fibras musculares puedan ser reparadas. La presencia y/o actividad de la proteína de la disferlina
disminuye o está ausente en individuos que tienen esta miopatía. Esto conduce a anormalidades en la
integridad de la membrana de fibra muscular y problemas con la reparación de la membrana.

Fisiopatología.

Es un tipo de distrofia muscular que se caracteriza por debilidad muscular y pérdida de la masa muscular
(atrofia muscular), principalmente de los músculos de las piernas que están más cerca de los pies
(distales), debilidad y atrofia de las pantorrillas (a veces de una más que de la otra), lo que lleva a la
incapacidad para saltar, correr, o caminar de puntillas. La miopatía de Miyoshi es causada por variantes
patogénicas (mutaciones) en el gen DYSF. La herencia es autosómica recesiva. No hay cura todavía y el
tratamiento depende de los síntomas que hay, pudiendo incluir fisioterapia, uso de ayudas mecánicas
como bastones, intervención quirúrgica para complicaciones ortopédicas, ayudas respiratorias y apoyo
social y emocional.

Manifestaciones clínicas.

● Debilidad muscular y atrofia muscular, más marcada en las partes distales de las piernas,
especialmente en los músculos gastrocnemio (pantorrilla) y sóleo (tendón de Aquiles),
especialmente en adultos jóvenes
● Incapacidad para pararse de puntillas, conservando la capacidad de pararse sobre los talones

● Progresión lenta de debilidad y atrofia que con el tiempo afecta también a los muslos y a los
músculos de la nalga (glúteos), resultando en dificultad para subir escaleras, ponerse de pie y
caminar
● Pérdida leve de masa muscular en los antebrazos con disminución en la fuerza de agarre en las
manos, aunque los pequeños músculos de las manos no se ven afectados
● Debilidad de los músculos de la cintura escapular, que puede ocurrir más en un lado que en el
otro
Edad de inicio.

La enfermedad tiene una progresión lenta. El inicio de las señales y de los síntomas suele ser a mediados
o finales de la niñez o al inicio de la edad adulta (edad promedio al inicio de 19 años).

Evolución.

Con el pasar de los años, la debilidad y atrofia muscular afecta también a los muslos y a los músculos de
los glúteos. Los antebrazos pueden volverse ligeramente atróficos con disminución de la fuerza de
agarre en las manos. Los exámenes de sangre muestran una elevación de la creatina quinasa (CK) a
menudo 10-100 veces por encima de los valores normales.

Pronostico.

La progresión es variable, con algunos pacientes permaneciendo considerablemente estables con

debilidad distal, mientras que otros pueden presentar un patrón más agresivo afectando a músculos
proximales y distales. Los pacientes pueden depender de una silla de ruedas entre 10 y 30 años después
del inicio de los síntomas. Por lo general, la progresión de la enfermedad está relacionada con la
duración de la enfermedad, más que con la edad de inicio de los síntomas.

Tratamiento.

Debido a que son enfermedades progresivas, las intervenciones de rehabilitación deben enfocarse en
disminuir la debilidad muscular y detener o disminuir la progresión, en lugar de aumentar la fuerza
muscular y la capacidad para caminar que puede causar daño muscular irreversible. Las terapias génicas
están bajo investigación. Actualmente no hay cura o tratamiento definitivo para la miopatía Miyoshi. La
gestión depende de los síntomas específicos, y tiene como objetivo prolongar la supervivencia y mejorar
la calidad de vida. Puede incluir:

● Terapia física y ejercicios de estiramiento para promover la movilidad y prevenir contracturas

● Uso de ayudas mecánicas, como bastones, andadores, aparatos ortopédicos, y sillas de ruedas,
según sea necesario para ayudar a la movilidad y la ambulación
● Intervención quirúrgica según sea necesario para las complicaciones ortopédicas, como la
deformidad del pie y la escoliosis
● Uso de ayudas respiratorias cuando está indicado

● Apoyo social y emocional

Escalas de valoración.
El diagnóstico está basado en el hallazgo de niveles elevados de creatinquinasa sérica (entre 20 y 150
veces la concentración normal) en el laboratorio.

● Las biopsias musculares de rutina revelan rasgos distróficos.

● El Western Blot resulta de utilidad en aquellos casos en los que los resultados del análisis
inmunohistoquímico son inciertos.
● Las imágenes de resonancia magnética (MRI) de los músculos de los gemelos muestran el
reemplazo adiposo típico.
● El EMG con aguja revela unidades motoras y patrones de reclutamiento miopáticos. El
diagnóstico se confirma mediante el examen genético de DYSF.

MIOPATIA DISTAL DE INICIO TEMPRANO ASOCIADA A NEBULINA

Etiología.

La miopatía distal asociada a nebulina está causada por mutaciones bialélicas (al menos una de ellas es
una mutación sin sentido) en el gen NEB (2q22) que codifica la proteína nebulina. Este último se expresa
en los filamentos delgados del músculo estriado y es necesario para el ensamblaje adecuado de los
filamentos delgados, para el mantenimiento de su longitud y para su función contráctil.

Fisiopatología.

La miopatía distal asociada a nebulina es una miopatía distal autosómica recesiva, lentamente
progresiva y poco frecuente, caracterizada por un inicio temprano de debilidad muscular
predominantemente distal y atrofia que afecta a los músculos extensores de la parte inferior de la
pierna, los extensores de los dedos y los flexores del cuello. La histología muscular no siempre muestra
los bastones nemalínicos.

Manifestaciones clínicas.

La miopatía distal asociada a nebulina se manifiesta inicialmente, en la niñez temprana o en el adulto

joven, con el pie caído, pero los primeros síntomas se pueden ver a partir del primer año de vida. Los
músculos más afectados son los dorsiflexores del tobillo, los extensores de los dedos y los flexores del
cuello. Por lo general, los afectados no pueden caminar sobre sus talones y más adelante en el curso de
la enfermedad, existe una afectación muscular proximal leve. Otras características adicionales incluyen
la debilidad facial moderada de inicio temprano y problemas respiratorios leves, tales como dificultad
para respirar durante el ejercicio vigoroso (aunque sólo se ha informado de un afectado que presenta
disminución de la capacidad vital). El músculo cardíaco no se ve afectado generalmente, sin embargo, se
ha descrito cardiomiopatía en un paciente.
Edad de inicio.

Adolescencia, Edad adulta, Infancia, Lactancia.

Evolución.

Debilidad proximal

Pronostico.

El pronóstico es bueno en los afectados que normalmente permanecen ambulantes.

Tratamiento.

Actualmente no hay una terapia específica disponible. El tratamiento es principalmente sintomático e

incluye la ayuda de terapeutas ocupacionales y fisioterapeutas. Las ortesis pueden ayudar en la caída del
pie. Se recomienda la monitorización ocasional de la función respiratoria.

Escalas de valoración.

El diagnóstico se basa en la exploración clínica, las pruebas de histología muscular y los exámenes de
laboratorio. La histología muscular muestra una variación considerable en el tamaño de la fibra,
presencia de fibras hipertróficas con núcleos internos y varillas de nemalina muy variadas. Los niveles de
CK son normales o ligeramente aumentados. Se confirma el diagnóstico mediante el estudio genético de
NEB.

ANOCTAMINOPATIA DISTAL

Etiología.

La anoctaminopatía distal está causada por mutaciones de pérdida de función en el gen ANO5 (11p14.3)
que codifica para una proteína altamente expresada en el músculo esquelético y cardíaco, así como en
el hueso. Las funciones de ANO5 son en gran parte desconocidas. Se ha propuesto que ANO5 podría
participar en la vía de reparación de la membrana, posiblemente a niveles diferentes de los de la
disferlina.

Fisiopatología.
La anoctaminopatía distal es una miopatía distal, autosómica recesiva, poco frecuente, caracterizada por
debilidad muscular en las extremidades inferiores, de inicio en el adulto, de progresión lenta, a menudo
asimétrica, que afecta inicialmente a las pantorrillas (con una relativa conservación del músculo
anterior) y posteriormente se ve afectado el músculo proximal, así como niveles séricos muy elevados,
de creatina kinasa.

Manifestaciones clínicas.

● Los afectados suelen presentar hipertrofia de los músculos distales de la parte inferior de la
pierna (predominantemente los músculos de la pantorrilla (gastrocnemio medial y sóleo)) que
evoluciona hasta atrofia muscular con progresión de la enfermedad.
● La debilidad muscular y la atrofia son generalmente asimétricos y los primeros síntomas
incluyen tensión muscular en la pantorrilla durante la carrera, rendimiento deportivo reducido y
dificultad para caminar de puntillas.
● También puede observarse una incómoda sensación de ardor muscular que precede a la
debilidad muscular.

Edad de inicio.

La edad de inicio varía desde los 20 a 50 años (dándose los primeros síntomas a partir de los últimos
años de la adolescencia)

Evolución.

En estadios avanzados de la enfermedad, aparece debilidad muscular y atrofia en las extremidades

proximales inferiores y superiores (especialmente en el bíceps braquial). Las manifestaciones clínicas
pueden ser leves o subjetivamente inexistentes, a pesar de presentar cambios claros en la imagen
muscular. No se han notificado síntomas bulbares o respiratorios, pero, sin embargo, se ha observado
rabdomiólisis en algunos afectados. También se ha observado variabilidad clínica intrafamiliar.

Pronostico.

La progresión de la enfermedad es lenta y los afectados generalmente mantienen la capacidad de

caminar, aunque suele ser necesario el uso de ayudas ambulatorias, en las últimas etapas de la
enfermedad.

Tratamiento.
Actualmente no existe una terapia específica y el tratamiento es principalmente de apoyo. Para
prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida, se recomienda el control de peso para evitar la
obesidad, la fisioterapia y los ejercicios de estiramiento para favorecer la movilidad y el uso de ayudas
mecánicas para ayudar a la deambulación y la movilidad.

Escalas de valoración.

El diagnóstico se basa en la exploración clínica, la histología muscular y los exámenes de laboratorio. La

biopsia muscular muestra cambios miopáticos no específicos, mientras que la bioquímica sérica revela
niveles de CK notablemente aumentados (generalmente> 10 veces lo normal). El diagnóstico se
confirma mediante el análisis genético de ANO5.