2 - Metabolismo de Los Lípidos

Institución Universitaria Visión de las Américas
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Bioquímica. Las bases moleculares de la vida, 7e
CAPÍTULO 12: Metabolismo de los lípidos
INTRODUCCIÓN
Ejercicio de resistencia. El carbohidrato y glucógeno hepático y glucosa en sangre) es el combustible preferido del músculo estriado para breves
estallidos de actividad. Sin embargo, el almacenamiento de carbohidratos en el cuerpo es limitado, mientras que las reservas de grasa no lo son. El
entrenamiento de resistencia (ejercicio aeróbico) que se practica durante semanas o meses promueve adaptaciones fisiológicas y metabólicas (p. ej.,
liberación más rápida de ácidos grasos densos en calorías de las células adiposas y transporte a las mitocondrias de las células musculares) que
aumentan la oxidación de los ácidos grasos y reducen la oxidación de la glucosa. En efecto, la oxidación de ácidos grasos tiene un papel ahorrador de
carbohidratos que aumenta la síntesis de ATP muscular y previene el agotamiento de la glucosa en sangre, retrasando así la fatiga.
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Abetalipoproteinemia
Después de meses de diarrea crónica y síntomas descritos como “retraso en el desarrollo”, los padres, cada vez más desesperados, llevaron a su
niño de 10 meses a un gastroenterólogo (un médico especializado en trastornos estomacales e intestinos). Aunque no tuvo dificultades para
alimentarse, la altura y el peso del niño eran inferiores al quinto percentil. Los exámenes de laboratorio fueron normales, excepto por un perfil
lipídico en ayunas, que reveló valores excepcionalmente bajos para los triacilgliceroles (menos de 10 mg/dL, lo normal es menos de 150 mg/dL) y el
colesterol (menos de 50 mg/dL, lo normal es 170 mg/dL). Además, los valores de hemoglobina y hematócrito en sangre (proporción del volumen
sanguíneo ocupado por los eritrocitos) también fueron bajos, debido a la malabsorción de hierro y ácido fólico. El examen visual de la sangre mostró
la presencia de acantocitos, eritrocitos anormales con proyecciones espinosas causadas por un contenido anormal de lípidos en la membrana de los
eritrocitos. El uso de un endoscopio, un instrumento equipado con una cámara para ver el interior del cuerpo, mostró que gran parte del duodeno,
la primera parte del intestino delgado inmediatamente más allá del estómago, era de color casi blanco y no del color rosa normal. El examen
microscópico de los enterocitos recuperados reveló que el citoplasma contenía grandes gotas de lípidos, lo que, combinado con la esteatorrea
(grasas excesivas en las heces), indicaba una incapacidad para absorber la grasa de la dieta.
Diagnóstico y causa
Esta constelación de síntomas llevó al médico del niño a sospechar de abetalipoproteinemia, un trastorno metabólico autosómico recesivo
excepcionalmente raro (una frecuencia de uno en 1 millón de humanos). El trastorno afecta la absorción de grasas en la dieta, colesterol y vitaminas
liposolubles. El diagnóstico se confirmó mediante un análisis de sangre para lipoproteínas, que mostró que la sangre del paciente prácticamente no
contenía quilomicrones, VLDL y LDL (véanse Lipoproteínas). En años recientes finalmente se identificó el defecto molecular que causa la
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contienen ApoB no logran formarse, como resultado de mutaciones en el gen que codifica una chaperona
molecular llamada proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTTP, microsomal triglyceride transfer protein). La MTTP facilita la
transferencia de lípidos hacia la ApoB durante la producción de lipoproteínas que contienen ApoB.
Pronóstico y tratamiento
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Abetalipoproteinemia
Después de meses de diarrea crónica y síntomas descritos como “retraso en el desarrollo”, los padres, cada vez más desesperados, llevaron a su
niño de 10 meses a un gastroenterólogo (un médico especializado en trastornos estomacales e intestinos). Aunque no tuvo dificultades para
alimentarse, la altura y el peso del niño eran inferiores al quinto percentil. Los exámenes de laboratorio fueron normales, excepto por un perfil
lipídico en ayunas, que reveló valores excepcionalmente bajos para los triacilgliceroles (menos de 10 mg/dL, lo normal es menos de 150 mg/dL) y el
colesterol (menos de 50 mg/dL, lo normal es 170 mg/dL). Además, los valores de hemoglobina y hematócrito en sangre (proporción del volumen
sanguíneo ocupado por los eritrocitos) también fueron bajos, debido a la malabsorción de hierro y ácido fólico. El examen visual de la sangre mostró
la presencia de acantocitos, eritrocitos anormales con proyecciones espinosas causadas por un contenido anormal de lípidos en la membrana de los
eritrocitos. El uso de un endoscopio, un instrumento equipado con una cámara para ver el interior del cuerpo, mostró que gran parte del duodeno,
la primera parte del intestino delgado inmediatamente más allá del estómago, era de color casi blanco y no del color rosa normal. El examen
microscópico de los enterocitos recuperados reveló que el citoplasma contenía grandes gotas de lípidos, lo que, combinado con la esteatorrea
(grasas excesivas en las heces), indicaba una incapacidad para absorber la grasa de la dieta.
Diagnóstico y causa
Esta constelación de síntomas llevó al médico del niño a sospechar de abetalipoproteinemia, un trastorno metabólico autosómico recesivo
excepcionalmente raro (una frecuencia de uno en 1 millón de humanos). El trastorno afecta la absorción de grasas en la dieta, colesterol y vitaminas
liposolubles. El diagnóstico se confirmó mediante un análisis de sangre para lipoproteínas, que mostró que la sangre del paciente prácticamente no
contenía quilomicrones, VLDL y LDL (véanse Lipoproteínas). En años recientes finalmente se identificó el defecto molecular que causa la
alipoproteinemia. Las lipoproteínas que contienen ApoB no logran formarse, como resultado de mutaciones en el gen que codifica una chaperona
molecular llamada proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (MTTP, microsomal triglyceride transfer protein). La MTTP facilita la
transferencia de lípidos hacia la ApoB durante la producción de lipoproteínas que contienen ApoB.
Pronóstico y tratamiento
La investigación clínica en las últimas décadas ha mejorado la vida de las personas con abetalipoproteinemia. El diagnóstico temprano y el
tratamiento ahora pueden ayudar a los pacientes a controlar sus síntomas, y retrasar o prevenir daños graves a largo plazo. Sólo algunos ejemplos
de daños observados en pacientes no diagnosticados hasta la edad adulta incluyen ataxia (daño neurológico progresivo que causa un movimiento
muscular descoordinado), debilidad muscular y pérdida de visión periférica.
El tratamiento de los niños afectados consiste en varios años de alimentación intravenosa con una fórmula baja en grasas, suplementada con
triacilgliceroles de cadena media y vitaminas liposolubles. Esto es seguido por una rigurosa dieta baja en grasas con dosis orales de ácidos grasos de
cadena media y vitaminas liposolubles. (Los ácidos grasos de cadena media se absorben más fácilmente que los ácidos grasos de cadena larga, y son
transportados por la albúmina en el torrente sanguíneo en lugar de los quilomicrones).
Panorama general
LOS LÍPIDOS DESEMPEÑAN UN PAPEL ÚNICO EN LOS ORGANISMOS VIVOS DEBIDO, EN GRAN MEDIDA, A SUS ESTRUCTURAS HIDRÓFOBAS. LOS
LÍPIDOS SIRVEN COMO 1) moléculas de almacenamiento de energía altamente eficientes y compactas (triacilgliceroles), 2) componentes esenciales
de las membranas biológicas (fosfolípidos, esfingolípidos y colesterol) y 3) diversas moléculas que tienen funciones de señalización (p. ej., hormonas
esteroideas y prostaglandinas) o funciones protectoras (p. ej., tocoferol α). El capítulo 12 se centra en el metabolismo de las principales clases de
lípidos, es decir, cómo se sintetizan y degradan, y cómo se regulan estos procesos. Se dedica atención especial al metabolito central en el
metabolismo de los lípidos: acetilCoA. El metabolismo del colesterol también se discute debido a su papel destacado en la enfermedad
cardiovascular.
La diversidad estructural y funcional de los lípidos es impresionante. Todos los lípidos se derivan total o parcialmente de la acetilCoA (fig. 9.9). Por
ejemplo, la acetilCoA es el sustrato en la síntesis de ácidos grasos, los terpenos (p. ej., caroteno β) y los esteroides (p. ej., colesterol). Cuando las células
requieren energía, los ácidos grasos se degradan para producir acetilCoA, que luego se desvía al ciclo del ácido cítrico. El capítulo 12 explora el
metabolismo de las principales clases de lípidos: ácidos grasos, triacilgliceroles, fosfolípidos e isoprenoides. Además, se revisa la síntesis de los
cuerpos cetónicos
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12.1 ÁCIDOS
©2024 McGraw Hill. GRASOS, TRIACILGLICEROLES
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• Notice LAS LIPOPROTEÍNAS
Los triacilgliceroles (moléculas grasas) son una fuente de energía importante y eficiente en los animales. Por ejemplo, de 30 a 40% de las calorías en la
La diversidad estructural y funcional de los lípidos es impresionante. Todos los lípidos se derivan total oInstitución Universitaria
parcialmente Visión(fig.
de la acetilCoA de las Américas
9.9). Por
ejemplo, la acetilCoA es el sustrato en la síntesis de ácidos grasos, los terpenos (p. ej., caroteno β) y losAccess Provided (p.
esteroides by: ej., colesterol). Cuando las células
requieren energía, los ácidos grasos se degradan para producir acetilCoA, que luego se desvía al ciclo del ácido cítrico. El capítulo 12 explora el
metabolismo de las principales clases de lípidos: ácidos grasos, triacilgliceroles, fosfolípidos e isoprenoides. Además, se revisa la síntesis de los
cuerpos cetónicos y se consideran varios mecanismos de control metabólico.
12.1 ÁCIDOS GRASOS, TRIACILGLICEROLES Y VÍAS DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Los triacilgliceroles (moléculas grasas) son una fuente de energía importante y eficiente en los animales. Por ejemplo, de 30 a 40% de las calorías en la
dieta promedio de los estadounidenses proviene de las grasas. Las moléculas de triacilglicerol (TG, triacylglycerol) se digieren dentro de la luz del
intestino delgado (fig. 12.1). La absorción del TG y otros nutrientes lipídicos, y su distribución a los tejidos del cuerpo a través de las lipoproteínas, se
conoce como la vía exógena. (La vía endógena en la que las lipoproteínas transportan los lípidos producidos en el hígado a las células del cuerpo se
describe en la Metabolismo de las lipoproteínas: la vía endógena).
FIGURA 12.1
Digestión y absorción de triacilgliceroles en el intestino delgado.
Después de que los triacilgliceroles se han emulsionado (solubilizado) mezclándose con sales biliares, se digieren mediante lipasas intestinales, la más
importante de las cuales es la lipasa pancreática. Los productos, ácidos grasos y el monoacilglicerol, se transportan a los enterocitos y se vuelven a
sintetizar para formar triacilglicerol. Las moléculas de triacilglicerol, junto con los fosfolípidos y proteínas recién sintetizadas, se incorporan a los
quilomicrones. Después de que los quilomicrones han sido transportados a la linfa a través de la exocitosis, y luego a la sangre, los triacilgliceroles son
extraídos por las células musculares y grasas. El hígado elimina los restos de quilomicrones de la sangre.

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Grasa en la dieta: digestión, absorción y transporte
Esta sección describe la digestión y absorción de la grasa en la dieta, el metabolismo del TG en el tejido adiposo, las reacciones de degradación de
ácidos grasos que producen energía y la biosíntesis de los ácidos grasos. La sección termina con una descripción general de la regulación del
metabolismo de los ácidos grasos y una breve revisión de la vía de las lipoproteínas endógenas, el mecanismo por el cual el hígado envasa los lípidos en
las lipoproteínas para su distribución en todo el cuerpo.
Después que la grasa de la dieta se mezcla con las sales biliares, las moléculas anfipáticas con propiedades detergentes (véase 12.1 Ácidos grasos,
triacilgliceroles y vías de las lipoproteínas) son digeridas por la lipasa pancreática, para formar ácidos grasos y monoacilglicerol. Estas últimas
moléculas son transportadas a través de la membrana plasmática de las células de la pared intestinal (enterocitos). Los ácidos grasos de cadena corta
(C4 a C6) y cadena media (C6 a C12) se transfieren al torrente sanguíneo, donde se unen a la albúmina sérica, que los transporta al hígado. Los ácidos
grasos de cadena larga se entregan al retículo endoplásmico liso de los enterocitos (SER, smooth endoplasmic reticulum), donde se incorporan en los
TG. Los enterocitos combinan los triacilgliceroles con el colesterol de la dieta, los fosfolípidos recién sintetizados y la ApoB48, para formar
quilomicrones (lipoproteínas grandes de baja densidad; véase Lipoproteínas) nacientes (recién formados). (La ApoB48, el principal componente
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los quilomicrones IP is 186.0.84.186
nacientes, se sintetiza a partir de un ARNm, una versión truncada del ARNm de la ApoB100, la proteína que se
encuentra en la lipoproteína producida en el hígado). Después de su secreción en la linfa (líquido tisular derivado de la sangre), los quilomicrones
pasan de la linfa al torrente sanguíneo en el conducto torácico. Los quilomicrones nacientes se convierten en quilomicrones maduros mientras circulan
en la sangre y la linfa, cuando las HDL transfieren dos moléculas de lipoproteína. La ApoCII activa la lipoproteína lipasa (LPL, lipoprotein lipase), y la
triacilgliceroles y vías de las lipoproteínas) son digeridas por la lipasa pancreática, para formar ácidos grasos y monoacilglicerol. Estas últimas
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moléculas son transportadas a través de la membrana plasmática de las células de la pared intestinal (enterocitos). Visióndedecadena
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corta
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(C4 a C6) y cadena media (C6 a C12) se transfieren al torrente sanguíneo, donde se unen a la albúmina sérica, que losby:transporta al hígado. Los ácidos
grasos de cadena larga se entregan al retículo endoplásmico liso de los enterocitos (SER, smooth endoplasmic reticulum), donde se incorporan en los
TG. Los enterocitos combinan los triacilgliceroles con el colesterol de la dieta, los fosfolípidos recién sintetizados y la ApoB48, para formar
quilomicrones (lipoproteínas grandes de baja densidad; véase Lipoproteínas) nacientes (recién formados). (La ApoB48, el principal componente
lipoproteico de los quilomicrones nacientes, se sintetiza a partir de un ARNm, una versión truncada del ARNm de la ApoB100, la proteína que se
encuentra en la lipoproteína producida en el hígado). Después de su secreción en la linfa (líquido tisular derivado de la sangre), los quilomicrones
pasan de la linfa al torrente sanguíneo en el conducto torácico. Los quilomicrones nacientes se convierten en quilomicrones maduros mientras circulan
en la sangre y la linfa, cuando las HDL transfieren dos moléculas de lipoproteína. La ApoCII activa la lipoproteína lipasa (LPL, lipoprotein lipase), y la
ApoE se enlaza a un receptor específico en la superficie de los hepatocitos.
La mayor parte del contenido de triacilglicerol de los quilomicrones circulantes es eliminado de la sangre por el músculo y las células del tejido adiposo
(adipocitos), que comprenden el depósito primario de almacenamiento de lípidos del cuerpo. La lipoproteína lipasa, sintetizada por el músculo
cardiaco y estriado, la glándula mamaria lactante y el tejido adiposo, se transfiere como un homodímero a la superficie luminal de las células
endoteliales capilares. Una vez que es activado por la ApoCII, la LPL convierte el triacilglicerol en los quilomicrones en ácidos grasos y glicerol. Se ha
observado que hasta 40 dímeros de LPL se unen simultáneamente a una lipoproteína. La insulina y el glucagón activan la LPL en el tejido adiposo, y en
el músculo estriado y cardiaco, respectivamente. La deficiencia de LPL causa niveles elevados de TG en la sangre (hipertrigliceridemia).
Los productos de ácidos grasos de la hidrólisis catalizada por LPL son absorbidos por las células, mientras que el glicerol se transporta en la sangre al
hígado, donde la enzima glicerol cinasa lo convierte en glicerol3fosfato. El glicerol3fosfato se usa luego en la síntesis de triacilgliceroles, fosfolípidos
o glucosa. Cuando la LPL ha eliminado aproximadamente 90% de los TG en los quilomicrones, los quilomicrones remanentes se eliminan de la
sangre por las células del hígado, mediante la unión de ApoE a los receptores de quilomicrones. La hidrólisis de los TG restantes dentro de los
lisosomas libera ácidos grasos y glicerol, que pueden ser metabolizados de inmediato por las células del hígado o almacenados para su uso posterior.
Las moléculas de colesterol liberadas de los restos de quilomicrones tienen varios destinos. Algunas se esterifican con ácidos grasos y luego se
empaquetan en lipoproteínas nacientes, mientras que otras se convierten en ácidos biliares o se secretan directamente en la bilis.
Metabolismo del triacilglicerol en adipocitos
Los ácidos grasos almacenados en los TG, principalmente en los adipocitos, son la fuente de energía más concentrada del cuerpo. En dependencia de
las necesidades metabólicas actuales de un animal, los ácidos grasos se pueden liberar de los triacilgliceroles y degradarse para generar energía, o ser
usados en la síntesis de membranas. Por ejemplo, tras una comida, se libera de inmediato insulina en respuesta a los niveles altos de glucosa en
sangre. La insulina promueve el almacenamiento de triacilglicerol al inactivar la lipasa sensible a hormonas (una de las enzimas que hidroliza los
enlaces éster de las moléculas de grasa en el tejido adiposo) y al activar la síntesis de triacilglicerol en los adipocitos y las células musculares. La insulina
también estimula la liberación de las VLDL del hígado, activa la síntesis de las LPL y la translocación de la enzima a la superficie de las células
endoteliales de los vasos del tejido adiposo y muscular. Como resultado, la absorción de ácidos grasos y de almacenamiento como triacilgliceroles se
incrementa. Cuando la glucosa en sangre cae después de una comida, los niveles de insulina disminuyen y los niveles de glucagón aumentan,
promoviendo la hidrólisis neta del TG en las células adiposas y musculares. Los triacilgliceroles se degradan para formar glicerol y ácidos grasos.
EL CICLO DEL TG Y LA GLICERONEOGÉNESIS. El ciclo de triacilglicerol (fig. 12.2) es un mecanismo que regula el nivel de ácidos grasos
disponibles en el cuerpo para la generación de energía y la síntesis de moléculas como los fosfolípidos. El TG se sintetiza e hidroliza constantemente a
ácidos grasos y glicerol. Este ciclo de apariencia inútil se produce a nivel celular (p. ej., en los adipocitos) y a nivel de todo el cuerpo. La figura 12.2
ilustra el ciclo TG entre los adipocitos y el hígado. El TG se hidroliza en adipocitos con la liberación de una fracción relativamente pequeña de ácidos
grasos en la sangre. Una vez en la sangre, los ácidos grasos se transportan a los otros tejidos del cuerpo. En el hígado, una alta proporción de los ácidos
grasos se reincorporan al TG, la mayoría de los cuales se empaca en las VLDL. El resultado neto del ciclo TG es que un sistema flexible asegura que haya
suficientes ácidos grasos disponibles para los requerimientos de energía y de biosíntesis del cuerpo. El exceso de ácidos grasos que pueden tener
efectos tóxicos en las células se reesterifica eficazmente a TG. A continuación, se describen las vías por las cuales se sintetiza e hidroliza el TG.
FIGURA 12.2
El ciclo del triacilglicerol.
En los adipocitos, el depósito de almacenamiento de energía primaria del cuerpo, el TG se sintetiza a partir de ácidos grasos obtenidos de la sangre y el
glicerol3fosfato. El glucagón y la epinefrina aumentan la velocidad a la que los ácidos grasos se liberan en la sangre para satisfacer las necesidades
energéticas actuales de otros tejidos, y la insulina la reduce. Sin embargo, en todas las condiciones metabólicas, el porcentaje de ácidos grasos de los
adipocitos (alrededor de 75%) que se reesterifica es notablemente constante. En el hígado, la mayoría de los ácidos grasos eliminados de la sangre se
usan para sintetizar TG que se incorporan a la VLDL. Una vez que las VLDL se secretan en la sangre, viajan a tejidos como el adiposo, donde el TG es
hidrolizado
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CAPÍTULO
de la sangre 12:
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En los adipocitos, el depósito de almacenamiento de energía primaria del cuerpo, el TG se sintetiza a partir de ácidos grasos obtenidos de la sangre y el
glicerol3fosfato. El glucagón y la epinefrina aumentan la velocidad a la que los ácidos grasos se liberanInstitución Universitaria
en la sangre Visión
para satisfacer lasde las Américas
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energéticas actuales de otros tejidos, y la insulina la reduce. Sin embargo, en todas las condiciones metabólicas, el porcentaje de ácidos grasos de los
adipocitos (alrededor de 75%) que se reesterifica es notablemente constante. En el hígado, la mayoría de los ácidos grasos eliminados de la sangre se
usan para sintetizar TG que se incorporan a la VLDL. Una vez que las VLDL se secretan en la sangre, viajan a tejidos como el adiposo, donde el TG es
hidrolizado por la lipoproteína lipasa. Los ácidos grasos se transportan a los adipocitos. El glicerol, el otro producto de la hidrólisis del TG, es eliminado
de la sangre por el hígado.
BIOSÍNTESIS DEL TRIACILGLICEROL. La síntesis de triacilglicerol (denominada lipogénesis) se ilustra en la figura 12.3. El glicerol3fosfato o el
fosfato de dihidroxiacetona (DHAP, dihydroxyacetone phosphate) reacciona en secuencia con tres moléculas de acilCoA (ésteres de ácidos grasos de la
coenzima CoASH). Las moléculas de acilCoA se producen en la siguiente reacción:
(1)
FIGURA 12.3
Síntesis del triacilglicerol.
La mayoría de los triacilgliceroles se sintetizan en el hígado y se almacenan en el tejido adiposo. Se requiere glicerol3fosfato para la síntesis de novo
de triacilgliceroles en el hígado y el reensamblaje de triacilgliceroles (almacenamiento) en el tejido adiposo. Un porcentaje significativo del glicerol3
fosfato, requerido en la síntesis de TG en el hígado y el tejido adiposo, es suministrado por la gliceroneogénesis (véase Metabolismo del triacilglicerol
en adipocitos) usando lactato, piruvato y aminoácidos glucogénicos como la alanina. El producto de condensación del glicerol3fosfato y dos acilCoA
es el ácido fosfatídico, que se usa en la síntesis de fosfolípidos. En los triacilgliceroles humanos, el palmitato a menudo se une a C1 y el oleato a C2.

fosfato, requerido en la síntesis de TG en el hígado y el tejido adiposo, es suministrado por la gliceroneogénesis (véase Metabolismo del triacilglicerol
en adipocitos) usando lactato, piruvato y aminoácidos glucogénicos como la alanina. El producto de condensación Visión de
del glicerol3fosfato las Américas
y dos acilCoA
es el ácido fosfatídico, que se usa en la síntesis de fosfolípidos. En los triacilgliceroles humanos, el palmitato
Access a menudo
Provided by: se une a C1 y el oleato a C2.

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Nótese que la reacción es guiada hasta completarse totalmente por la hidrólisis posterior del pirofosfato por la pirofosfatasa.
En la síntesis de los triacilgliceroles, el ácido fosfatídico está formado por dos acilaciones en secuencia del glicerol3fosfato, o por una vía que implica
la acilación directa del DHAP. En la última vía, el fosfato de acildihidroxiacetona se reduce después, para formar ácido lisofosfatídico. En dependencia
de la vía utilizada, la síntesis de ácido lisofosfatídico utiliza un cofactor NADH o NADPH. El ácido fosfatídico se produce cuando el ácido lisofosfatídico
reacciona con un segundo acilCoA. Una vez formado, el ácido fosfatídico se convierte en diacilglicerol por la fosfatasa del ácido fosfatídico. Una tercera
reacción de acilación forma triacilglicerol. Los ácidos grasos derivados, tanto de la dieta como de la síntesis de novo, se incorporan a los
triacilgliceroles. (El término de novo es utilizado por los bioquímicos para indicar una nueva síntesis). La síntesis de novo de ácidos grasos se discute en
la Biosíntesis de ácidos grasos. A continuación, se describe la gliceroneogénesis, el principal medio de producción del glicerol3fosfato requerido en la
síntesis de TG.
La gliceroneogénesis (fig. 12.4) es una versión abreviada de la gluconeogénesis en la que el glicerol3fosfato (requerido para la síntesis de TG) se
sintetiza a partir de sustratos que no sean glucosa o glicerol. Los ejemplos incluyen intermedios del ciclo de piruvato, alanina, glutamina y ácido cítrico.
Las enzimas clave para la gliceroneogénesis son la piruvato carboxilasa (PC, pyruvate carboxylase) y la isoforma citoplásmica de fosfoenolpiruvato
carboxicinasa (PEPCKC, phosphoenolpyruvate carboxykinase). Ambas enzimas se encuentran en grandes cantidades en los tejidos lipogénicos
(productores de TG) como el tejido adiposo y las glándulas mamarias lactantes, y los órganos involucrados en la gluconeogénesis (es decir, el hígado y
los riñones). Téngase en cuenta que la gliceroneogénesis es más activa en los adipocitos marrones (10.3 Oxígeno, señalización celular y estrés
oxidativo) que en los blancos. La PC y la PEPCKC también se encuentran en cantidades moderadas en el cerebro, el corazón y las glándulas
suprarrenales.
FIGURA 12.4
Gliceroneogénesis en adipocitos.
La gliceroneogénesis, una forma abreviada de gluconeogénesis, es una fuente importante del glicerol3fosfato requerido para la síntesis de TG. Los
sustratos para esta vía incluyen lactato, piruvato y aminoácidos glucogénicos como alanina o glutamina. El piruvato se convierte en OAA dentro de la
mitocondria mediante la piruvato carboxilasa (PC). Después de que NADH reduce el OAA, el producto, malato, se transporta fuera de la mitocondria
donde la reacción se invierte para formar el OAA. El OAA se fosforila y se descarboxila por la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCKC), en una
reacción que requiere GTP para formar fosfoenolpiruvato (PEP, phosphoenolpyruvate). Luego, el PEP se convierte mediante gluconeogénesis en DHAP.
El DHAP se reduce por la glicerol3fosfato deshidrogenasa a glicerol3fosfato, que luego se utiliza en la síntesis de TG.

mitocondria mediante la piruvato carboxilasa (PC). Después de que NADH reduce el OAA, el producto, malato, se transporta fuera de la mitocondria
donde la reacción se invierte para formar el OAA. El OAA se fosforila y se descarboxila por la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCKC), en una
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reacción que requiere GTP para formar fosfoenolpiruvato (PEP, phosphoenolpyruvate). Luego, el PEP se convierte mediante gluconeogénesis en DHAP.
El DHAP se reduce por la glicerol3fosfato deshidrogenasa a glicerol3fosfato, que luego se utiliza en la síntesis de TG.
HIDRÓLISIS DEL TRIACILGLICEROL. Cuando las reservas de energía son bajas, las reservas de grasa del cuerpo se movilizan en un proceso
denominado lipólisis (fig. 12.5). La lipólisis en el tejido adiposo ocurre durante el ayuno o el ejercicio vigoroso, y en respuesta al estrés. Varias
hormonas (p. ej., las catecolaminas, la epinefrina y la norepinefrina) se unen a receptores específicos de membrana plasmática de adipocitos y
comienzan una secuencia de reacción similar a la activación de la glucógeno fosforilasa. La unión de la hormona al receptor eleva los niveles de cAMP
citoplásmicos, lo que a su vez activa la fosforilación de una proteína llamada perilipina, que está vinculada a otra proteína denominada CGI58. La
perilipina1 libera entonces CGI58. Una vez que la perilipina1 se fosforila, su cambio conformacional expone los TG a la hidrólisis catalizada por lipasa.
El primer paso limitante en la hidrólisis de TG es catalizado por la triglicérido lipasa adiposa (ATGL, adipose triglyceride lipase), ahora unida a su
coactivador, CGI58. Los productos son diacilglicerol y un ácido graso. La hidrólisis del diacilglicerol para producir monoacilglicerol y un ácido graso es
catalizada por la lipasa sensible a hormonas (HSL, hormonesensitive lipase). La reacción final, la conversión de monoacilglicerol en glicerol y un ácido
graso, es catalizada por la monoacilglicerol lipasa (MGL, monoacylglycerol lipase). Los productos de la lipólisis (es decir, ácidos grasos y glicerol) se
liberan en la sangre. La síntesis de la ATGL es promovida por el factor de transcripción PPARγ (Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en
mamíferos) y suprimida por la insulina. Esta también suprime la lipólisis al disminuir el cAMP intracelular.
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Vista esquemática
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Notice preferencias de sustrato. En los adipocitos, el proceso
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comienza con el enlace de una molécula de hormona como una de las catecolaminas (Neurotransmisores) o glucagón a su receptor afín de superficie
celular. La unión del receptor hormonal inicia un mecanismo mediado por cAMP que activa la proteína cinasa A (PKA, protein kinase A, Receptores de la
liberan en la sangre. La síntesis de la ATGL es promovida por el factor de transcripción PPARγ (Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en
mamíferos) y suprimida por la insulina. Esta también suprime la lipólisis al disminuir el cAMP intracelular.
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FIGURA 12.5
Vista esquemática de la lipólisis en adipocitos.
Los TG se hidrolizan secuencialmente por tres enzimas lipolíticas, cada una con sus propias preferencias de sustrato. En los adipocitos, el proceso
comienza con el enlace de una molécula de hormona como una de las catecolaminas (Neurotransmisores) o glucagón a su receptor afín de superficie
celular. La unión del receptor hormonal inicia un mecanismo mediado por cAMP que activa la proteína cinasa A (PKA, protein kinase A, Receptores de la
superficie celular). La PKA activada fosforila la perilipina1, una proteína en la superficie de la gota de lípido celular asociada con una proteína llamada
CGI58 (no se muestra) y la lipasa sensible a hormonas (HSL), permitiendo que esta última enzima se mueva a la superficie de la gota. La perilipina1
fosforilada libera la CGI58, que después se enlaza y activa la triglicérido lipasa adiposa (ATGL). Esta luego hidroliza el TG para producir diacilglicerol y
un ácido graso. Posteriormente, la HSL hidroliza el diacilglicerol para producir monoacilglicerol y un ácido graso. La lipasa final, monoacilglicerol lipasa
(MGL), cataliza la conversión de monoacilglicerol en glicerol y un ácido graso. La insulina reduce la lipólisis (no se muestra) al promover la fosforilación
de la proteína cinasa B (PKB, protein kinase B, Receptores de unión a enzima), que luego fosforila una fosfatasa que convierte el cAMP en su derivado
inactivo 5’AMP.
Tras su transporte a través de la membrana plasmática de adipocitos, los ácidos grasos se unen a la albúmina sérica. Los ácidos grasos unidos a la
albúmina se transportan a los tejidos de todo el cuerpo, donde se liberan de la albúmina y son absorbidos por las células a través de la membrana
plasmática. La cantidad de ácido graso que se transporta depende de su concentración en sangre y de la actividad relativa del mecanismo de transporte
de ácido graso. Las células varían ampliamente en su capacidad para transportar y usar ácidos grasos. Algunas células (p. ej., del cerebro y los
eritrocitos) no pueden usar ácidos grasos como combustible, aunque otras (p. ej., músculo cardiaco) dependen de ellos para una parte importante de
sus necesidades energéticas. Una vez que ingresan a una célula, los ácidos grasos se deben transportar a sus destinos (mitocondrias, ER y otros
organelos). Varias proteínas de unión a ácidos grasos (proteínas hidrosolubles cuya única función es unir y transportar ácidos grasos hidrófobos)
son responsables de este transporte.
La mayoría de los ácidos grasos se degradan para formar acetilCoA dentro de las mitocondrias, en un proceso denominado oxidación β. La oxidación β
también ocurre
Downloaded en los peroxisomas.
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IP ismecanismos oxidativos también están disponibles para degradar ciertos ácidos grasos no estándares.
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Los ácidos
©2024 grasosHill.
McGraw se sintetizan
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• Accessibility
nutrientes son altos. (La glucosa y varios aminoácidos son sustratos para la síntesis de ácidos grasos). Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil
CoA en un proceso similar a la oxidación β inversa. Aunque la mayoría de los ácidos grasos se suministran en la dieta, la mayoría de los tejidos animales
eritrocitos) no pueden usar ácidos grasos como combustible, aunque otras (p. ej., músculo cardiaco) dependen de ellos para una parte importante de
sus necesidades energéticas. Una vez que ingresan a una célula, los ácidos grasos se deben transportar a sus destinos (mitocondrias, ER y otros
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organelos). Varias proteínas de unión a ácidos grasos (proteínas hidrosolubles cuya única función es unir y transportar ácidos grasos hidrófobos)
son responsables de este transporte.
La mayoría de los ácidos grasos se degradan para formar acetilCoA dentro de las mitocondrias, en un proceso denominado oxidación β. La oxidación β
también ocurre en los peroxisomas. Otros mecanismos oxidativos también están disponibles para degradar ciertos ácidos grasos no estándares.
Los ácidos grasos se sintetizan (Biosíntesis de ácidos grasos) cuando un organismo ha satisfecho sus necesidades energéticas y sus niveles de
nutrientes son altos. (La glucosa y varios aminoácidos son sustratos para la síntesis de ácidos grasos). Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil
CoA en un proceso similar a la oxidación β inversa. Aunque la mayoría de los ácidos grasos se suministran en la dieta, la mayoría de los tejidos animales
pueden sintetizar algunos ácidos grasos saturados e insaturados. Además, los animales pueden alargar y desaturar los ácidos grasos de la dieta. Por
ejemplo, el ácido araquidónico se produce al agregar una unidad de dos carbonos e introducir dos enlaces dobles al ácido linoleico.
CONCEPTOS CLAVE
En la vía exógena, los triacilgliceroles y otros nutrientes lipídicos son absorbidos por el cuerpo y distribuidos a los tejidos por quilomicrones.
Cuando las reservas de energía son altas, los triacilgliceroles se almacenan mediante un proceso llamado lipogénesis.
Cuando las reservas de energía son bajas, los triacilgliceroles se degradan para formar ácidos grasos y glicerol. Este proceso se llama lipólisis.
Los triacilgliceroles se sintetizan e hidrolizan constantemente para producir ácidos grasos y glicerol. La velocidad de reciclaje es estimulada por
la epinefrina y la norepinefrina, y se reduce con la insulina.
PREGUNTA 12.1
Usted acaba de consumir una hamburguesa con queso. Rastree las moléculas de grasa (triacilglicerol) desde la hamburguesa con queso hasta sus
adipocitos (células de grasa).
Ver respuestas
Degradación de los ácidos grasos
La mayoría de los ácidos grasos se degradan mediante la eliminación secuencial de fragmentos de dos carbonos del extremo carboxilo. Durante este
proceso, denominado oxidación β, el carbono β (segundo carbono del grupo carboxilo) se oxida, y se libera acetilCoA a medida que se rompe el
enlace entre los carbonos α y β. Este proceso se repite hasta que se ha procesado toda la cadena de ácidos grasos. Se conocen otros mecanismos para
degradar los ácidos grasos. Las moléculas de cadena ramificada por lo general requieren una etapa de oxidación α (Oxidación de ácidos grasos: dobles
enlaces y cadenas impares) donde la cadena de ácidos grasos se acorta en un carbono, mediante una descarboxilación oxidativa gradual. En algunos
organismos, el carbono más alejado del grupo carboxilo se puede oxidar mediante un proceso llamado oxidación ω, que genera ácidos dicarboxílicos
de cadena corta. En la oxidación ω el grupo metilo terminal se convierte en un alcohol, mediante una enzima ER llamada citocromo P450, que requiere
O2 y NADPH (La vía de biosíntesis del colesterol y el tratamiento farmacológico). El alcohol se convierte posteriormente en un grupo carboxilato,
mediante dos reacciones secuenciales catalizadas por la alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldehído deshidrogenasa. Los ácidos dicarboxílicos
resultantes se acortan por oxidación β en las mitocondrias a ácidos dicarboxílicos de cadena corta solubles en agua, como el succinato y el ácido
adípico (Biosíntesis de ácidos grasos). En los humanos, la oxidación ω es una vía menor, que se vuelve relevante sólo cuando la oxidación β está
alterada. La degradación de ácidos grasos insaturados, de cadenas impares y de cadenas ramificadas se describe más adelante en el capítulo, tras una
discusión sobre la oxidación β.
OXIDACIÓN β. La oxidación β de ácidos grasos de cadena larga (14 a 20 átomos de carbono) y ácidos grasos de cadena media (6 a 12 átomos de
carbono) tiene lugar dentro de las mitocondrias. Antes de que comience la oxidación β, cada ácido graso se activa en una reacción con ATP y CoASH
(véase Metabolismo del triacilglicerol en adipocitos). La enzima que cataliza esta reacción, la acilCoA sintetasa, se encuentra en la membrana
mitocondrial externa. Como la membrana mitocondrial interna es impermeable a la mayoría de las moléculas de acilCoA, se utiliza un portador
especial llamado carnitina para transportar grupos acilo a la mitocondria (fig. 12.6). La transferencia de grupos acilo mediada por carnitina a la matriz
mitocondrial se logra a través del siguiente mecanismo (fig. 12.7):
CAPÍTULO 12: Metabolismo
1. Cada molécula de acilCoA de los lípidos,
se convierte en un derivado de éster de acilcarnitina: Page 12 / 73
(2)
OXIDACIÓN β. La oxidación β de ácidos grasos de cadena larga (14 a 20 átomos de carbono) y ácidos grasos de cadena media (6 a 12 átomos de
Institución
carbono) tiene lugar dentro de las mitocondrias. Antes de que comience la oxidación β, cada ácido graso Universitaria
se activa en Visión
una reacción de las
con ATP Américas
y CoASH
Access Provided
(véase Metabolismo del triacilglicerol en adipocitos). La enzima que cataliza esta reacción, la acilCoA sintetasa, by:
se encuentra en la membrana
mitocondrial externa. Como la membrana mitocondrial interna es impermeable a la mayoría de las moléculas de acilCoA, se utiliza un portador
especial llamado carnitina para transportar grupos acilo a la mitocondria (fig. 12.6). La transferencia de grupos acilo mediada por carnitina a la matriz
mitocondrial se logra a través del siguiente mecanismo (fig. 12.7):
1. Cada molécula de acilCoA se convierte en un derivado de éster de acilcarnitina:
(2)
Esta reacción es catalizada por la carnitina aciltransferasa I (CATI, carnitine acyltransferase I).
2. Una proteína transportadora dentro de la membrana interna mitocondrial transfiere acilcarnitina a la matriz mitocondrial.
3. La carnitina aciltransferasa II (CATII) invierte la reacción de formación de éster para producir acilCoA y carnitina.
4. La proteína transportadora devuelve la carnitina de regreso al espacio intermembrana. Luego reacciona con otra acilCoA.
FIGURA 12.6
Estructura de la carnitina.
FIGURA 12.7
Transporte de ácidos grasos a las mitocondrias.
Los ácidos grasos se activan para formar acilCoA por la acilCoA sintetasa, una enzima en la membrana mitocondrial externa. Después la acilCoA
reacciona con carnitina para formar un derivado de la acilcarnitina. La carnitina aciltransferasa I cataliza esta reacción. La acilcarnitina es transportada
a través de la membrana interna por la translocasa de acilcarnitina, y luego es convertida a carnitina y acilCoA por la carnitina aciltransferasa II.
Téngase en cuenta que la translocasa de acilcarnitina es una proteína antiportadora (es decir, transporta una acilcarnitina a la matriz mitocondrial por
cada carnitina que se transporta al espacio intermembrana).

reacciona con carnitina para formar un derivado de la acilcarnitina. La carnitina aciltransferasa I cataliza esta reacción. La acilcarnitina es transportada
a través de la membrana interna por la translocasa de acilcarnitina, y luego es convertida a carnitina y acilCoA por la carnitina aciltransferasa II.
Access Provided by:
Téngase en cuenta que la translocasa de acilcarnitina es una proteína antiportadora (es decir, transporta una acilcarnitina a la matriz mitocondrial por
cada carnitina que se transporta al espacio intermembrana).
En la figura 12.8 se muestra un resumen de las reacciones de la oxidación β de ácidos grasos saturados. La vía comienza con una reacción de
oxidaciónreducción, catalizada por la acilCoA deshidrogenasa (una flavoproteína asociada con el lado de la matriz de la membrana interna), donde
cada átomo de2024217
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iscarbonos α y β y se transfiere al FAD enlazado a la enzima:
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En la figura 12.8 se muestra un resumen de las reacciones de la oxidación β de ácidos grasos saturados. La vía comienza con una reacción de
oxidaciónreducción, catalizada por la acilCoA deshidrogenasa (una flavoproteína asociada con el lado de la matriz de la membrana interna), donde
cada átomo de hidrógeno se elimina de los carbonos α y β y se transfiere al FAD enlazado a la enzima:
(3)
FIGURA 12.8
Oxidación β de la acilCoA.
La oxidación β de las moléculas de acilCoA consiste en cuatro reacciones que ocurren en la matriz mitocondrial. Cada ciclo de reacciones forma acetil
CoA y una acilCoA que es más corta en dos carbonos.

Oxidación β de la acilCoA. Institución Universitaria Visión de las Américas
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La oxidación β de las moléculas de acilCoA consiste en cuatro reacciones que ocurren en la matriz mitocondrial. Cada ciclo de reacciones forma acetil
CoA y una acilCoA que es más corta en dos carbonos.
El FADH2 producido en esta reacción dona a continuación dos electrones a la ubiquinona (UQ, ubiquinone) en la cadena de transporte de electrones
mitocondriales
CAPÍTULO 12:(ETC, electron transport
Metabolismo chain; véase fig. 10.6). Hay varias isoenzimas de la acilCoA deshidrogenasa, cada una específica para
de los lípidos, Pageuna
16 / 73
diferente longitud de cadena del ácido graso. El producto de esta reacción es la transα, βenoilCoA.
La segunda reacción, catalizada por la enoilCoA hidrasa, implica una hidratación del doble enlace entre los carbonos α y β:
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El FADH2 producido en esta reacción dona a continuación dos electrones a la ubiquinona (UQ, ubiquinone) en la cadena de transporte de electrones
mitocondriales (ETC, electron transport chain; véase fig. 10.6). Hay varias isoenzimas de la acilCoA deshidrogenasa, cada una específica para una
diferente longitud de cadena del ácido graso. El producto de esta reacción es la transα, βenoilCoA.
La segunda reacción, catalizada por la enoilCoA hidrasa, implica una hidratación del doble enlace entre los carbonos α y β:
(4)
El carbono β está ahora hidroxilado.
En la siguiente reacción, catalizada por hidroxiacilCoA β deshidrogenasa, este grupo hidroxilo recién formado se oxida para producir un cetoacilCoA
β:
(5)
Los electrones transferidos al NAD+ son posteriormente donados al complejo I de la ETC. Finalmente, la tiolasa (a veces denominada cetoacilCoA β
tiolasa) cataliza una escisión CαCβ:
(6)
En esta reacción, a veces llamada fragmentación tiolítica, la enzima tiolasa en presencia de CoASH convierte la cetoacilCoA β en una molécula de
acetilCoA, y una acilCoA con dos átomos de C menos.
Los cuatro pasos descritos anteriormente constituyen un ciclo de oxidación β. Durante cada ciclo posterior, se elimina un fragmento de dos carbonos.
En un proceso llamado oxidación β en espiral, el ciclo de oxidación β se repite hasta que, en el último ciclo, uno de cuatro carbonos acilCoA se escinde
para formar dos moléculas de acetilCoA.
La siguiente ecuación resume la oxidación del palmitoilCoA:
(7)

En un proceso llamado oxidación β en espiral, el ciclo de oxidación β se repite hasta que, en el último ciclo, uno de cuatro carbonos acilCoA se escinde
para formar dos moléculas de acetilCoA. Institución Universitaria Visión de las Américas
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La siguiente ecuación resume la oxidación del palmitoilCoA:
(7)
En el músculo, la velocidad de la oxidación β depende de la disponibilidad de su sustrato (es decir, la concentración de ácidos grasos en la sangre) y de
las necesidades energéticas actuales del tejido. Cuando las proporciones de NADH/NAD+ son altas, se inhibe la hidroxiacilCoA β deshidrogenasa. Los
altos niveles de acetilCoA reducen la actividad de la tiolasa. En el hígado, donde los ácidos grasos también se usan en la síntesis de triacilgliceroles y
fosfolípidos, la tasa de oxidación β depende de qué tan rápido se transporten estas moléculas a las mitocondrias. Cuando los niveles de glucosa son
altos y el exceso de moléculas de glucosa se está convirtiendo en ácidos grasos, la malonilCoA, el producto del primer paso limitante en la síntesis de
ácidos grasos, previene un ciclo inútil al inhibir la CATI. La regulación de la oxidación β por la enzima proteína cinasa activada por AMP (AMPK, AMP
activated protein kinase), las hormonas seleccionadas y los factores de transcripción se describen en las Regulación del metabolismo de los ácidos
grasos en mamíferos.
Las moléculas de acetilCoA producidas por la oxidación de ácidos grasos se convierten mediante el ciclo del ácido cítrico en CO2 y H2O a medida que se
forman NADH y FADH2 adicionales. Una parte de la energía liberada como NADH y FADH2 es oxidada por la ETC y luego capturada en la síntesis de ATP,
mediante la fosforilación oxidativa. La oxidación completa de la acetilCoA se analiza en el capítulo 10. El cálculo del número total de ATP que se puede
generar a partir de palmitoilo se revisa a continuación.
PREGUNTA 12.2
La acilCoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD, mediumchain acylCoA dehydrogenase) es una enzima mitocondrial que cataliza la primera
reacción en el ciclo de oxidación β. Sus sustratos son los acilCoA de 12 carbonos. La deficiencia de MCAD es un trastorno autosómico recesivo
causado por una versión mutada del gen MCAD. El ayuno desencadena los síntomas de este trastorno, que incluyen fatiga, vómitos e hipoglucemia.
Al parecer, la acumulación de cantidades tóxicas de acilCoA reduce la gluconeogénesis. Teniendo en cuenta que el glucógeno hepático se agota
rápidamente en los niños, sugiera un tratamiento que ayude a los pacientes con deficiencia de MCAD a controlar sus síntomas.
Ver respuestas
Deficiencia de MCAD
PREGUNTA 12.3
Identifique cada una de las siguientes biomoléculas:
Ver respuestas

PREGUNTA
©2024 12.4Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
McGraw
En ausencia de oxígeno, las células pueden producir pequeñas cantidades de ATP a partir de la oxidación anaeróbica de la glucosa. Esto no ocurre
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Deficiencia de MCAD
PREGUNTA 12.3
Ver respuestas
PREGUNTA 12.4
En ausencia de oxígeno, las células pueden producir pequeñas cantidades de ATP a partir de la oxidación anaeróbica de la glucosa. Esto no ocurre
para la oxidación de ácidos grasos. Explique.
Ver respuestas
La oxidación completa de un ácido graso
La oxidación aeróbica de un ácido graso genera una gran cantidad de moléculas de ATP. Como se describió antes (véase Control de la fosforilación
oxidativa), la oxidación de cada FADH2 durante el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa producen aproximadamente 1.5 moléculas de
ATP. De manera similar, la oxidación de cada NADH produce aproximadamente 2.5 moléculas de ATP. El rendimiento de ATP a partir de la oxidación de
palmitoilCoA que genera 7 FADH2, 7 NADH y 8 moléculas de acetilCoA al formar CO2 y H2O, se calcula de la siguiente manera:
La formación de palmitoilCoA a partir del ácido palmítico utiliza dos equivalentes de ATP. La síntesis neta de ATP por molécula de palmitoilCoA es, por
tanto, de 106 moléculas de ATP.
Se puede comparar el rendimiento de ATP proveniente de las oxidaciones de ácido palmítico y glucosa. Recuérdese que el número total de moléculas
de ATP producidas por molécula de glucosa es aproximadamente 30. Si las moléculas de glucosa y ácido palmítico se comparan en términos del
número de moléculas de ATP producidas por átomo de carbono, el ácido palmítico es una fuente de energía superior. La proporción de glucosa es 30/6
o 5 moléculas de ATP por átomo de carbono. El ácido palmítico produce 106/16 o 6.6 moléculas de ATP por átomo de carbono. La oxidación del ácido
palmítico genera más energía que la de la glucosa, porque el ácido palmítico es una molécula más reducida. (La glucosa con sus seis átomos de oxígeno
es una molécula parcialmente oxidada).
PREGUNTA 12.5
Determine el número de moles de moléculas de NADH, FADH2 y ATP que se pueden sintetizar a partir de 1 mol de ácido esteárico.
Ver respuestas
Downloaded β2024217
OXIDACIÓN 8:43 P Your IP is
EN LOS PEROXISOMAS. La186.0.84.186
oxidación β de ácidos grasos también ocurre dentro de los peroxisomas. En los animales, la oxidación β
peroxisomal acorta los ácidos grasos de cadena muy larga (22 o más átomos de carbono) sin síntesis de ATP, produciendo ácidos grasos de cadena
media. La membrana peroxisomal posee una actividad acilCoA sintetasa que es específica para los ácidos grasos de cadena muy larga. Las
mitocondrias al parecer no pueden activar ácidos grasos de cadena muy larga como los ácidos tetracosanoico (24:0) y hexacosanoico (26:0). Las
Determine el número de moles de moléculas de NADH, FADH2 y ATP que se pueden sintetizar a partir de 1 mol de ácido esteárico.
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OXIDACIÓN β EN LOS PEROXISOMAS. La oxidación β de ácidos grasos también ocurre dentro de los peroxisomas. En los animales, la oxidación β
peroxisomal acorta los ácidos grasos de cadena muy larga (22 o más átomos de carbono) sin síntesis de ATP, produciendo ácidos grasos de cadena
media. La membrana peroxisomal posee una actividad acilCoA sintetasa que es específica para los ácidos grasos de cadena muy larga. Las
mitocondrias al parecer no pueden activar ácidos grasos de cadena muy larga como los ácidos tetracosanoico (24:0) y hexacosanoico (26:0). Las
aciltransferasas de carnitina peroxisomales catalizan la transferencia de estas moléculas a los peroxisomas, donde se oxidan para formar moléculas de
acetilCoA y acilCoA de cadena media, que se degradan aún más mediante la oxidación β dentro de las mitocondrias.
Aunque las reacciones de la oxidación β peroxisomal son similares a las de las mitocondrias, existen algunas diferencias notables. Primero, la reacción
inicial en la vía peroxisomal es catalizada por una acilCoA oxidasa. La coenzima reducida FADH2 dona después sus electrones directamente al O2 en
lugar de a UQ. El H2O2 producido cuando se oxida el FADH2 se convierte en H2O por la catalasa. Segundo, las dos siguientes reacciones en la oxidación β
peroxisomal son catalizadas por dos actividades enzimáticas (enoilCoA hidrasa y 3hidroxiacil CoA deshidrogenasa) que se encuentran en la misma
molécula de proteína. Finalmente, la última enzima en la vía (cetoacilCoA β), y su versión mitocondrial, tienen diferentes especificidades de sustrato. El
primero no enlaza con eficiencia los acilCoA de cadena media.
LOS CUERPOS CETÓNICOS. La mayor parte de la acetilCoA producida durante la oxidación de los ácidos grasos es utilizada por el ciclo del ácido
cítrico o en la síntesis de isoprenoides (sección 12.3). En condiciones normales, el metabolismo de los ácidos grasos está tan cuidadosamente regulado
que sólo se producen pequeñas cantidades de acetilCoA en exceso. En un proceso llamado cetogénesis, el exceso de moléculas de acetilCoA se
convierte en acetoacetato, hidroxibutirato β y acetona. Juntas, estas moléculas se denominan cuerpos cetónicos (fig. 12.9).
FIGURA 12.9
Formación de cuerpos cetónicos.
Los cuerpos cetónicos (acetoacetato, hidroxibutirato β y acetona) se producen dentro de las mitocondrias hepáticas cuando hay un exceso de acetil
CoA disponible. En circunstancias normales, sólo se producen pequeñas cantidades de cuerpos cetónicos.

Formación de cuerpos cetónicos. Institución Universitaria Visión de las Américas
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Los cuerpos cetónicos (acetoacetato, hidroxibutirato β y acetona) se producen dentro de las mitocondrias hepáticas cuando hay un exceso de acetil
CoA disponible. En circunstancias normales, sólo se producen pequeñas cantidades de cuerpos cetónicos.
Los cuerpos cetónicos se forman dentro de la matriz de las mitocondrias hepáticas. El proceso comienza cuando dos acetilCoA se condensan para
formar acetoacetilCoA. El acetoacetilCoA luego se condensa con otro acetilCoA para formar hidroxiβmetilglutaril CoA β (HMGCoA). En la siguiente
reacción, el HMGCoA se escinde para formar acetoacetato y acetilCoA. El acetoacetato se reduce luego para formar hidroxibutirato β. La acetona se
forma por la descarboxilación espontánea del acetoacetato cuando la concentración de esta última molécula es alta. Esta condición, conocida como
cetosis, ocurre durante la inanición y en la diabetes no controlada. Dado que dos cuerpos cetónicos contienen grupos carboxilato, un exceso de
cuerpos cetónicos en el cuerpo también se conoce como cetoacidosis. (La diabetes mellitus, una enfermedad metabólica, se analiza en el capítulo 16:
véase ensayo Bioquímica en perspectiva titulado “Diabetes mellitus”). Tanto en la inanición como en la diabetes, existe una gran dependencia de las
reservas de grasa, y de la oxidación β de los ácidos grasos, para suministrar energía.
Cetosis
Varios tejidos, especialmente el músculo cardiaco y estriado, utilizan cuerpos cetónicos para generar energía. Durante la inanición prolongada (es
decir, en ausencia de suficiente glucosa), el cerebro utiliza los cuerpos cetónicos como fuente de energía, reduciendo así su dependencia de la glucosa.
La oxidación de los cuerpos cetónicos también ahorra la proteína del músculo estriado, una fuente de sustratos para la gluconeogénesis (ciclo glucosa
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alanina, 2024217
Sustratos 8:43 P Your IP isOtras
de la gluconeogénesis). 186.0.84.186
células que usan cuerpos cetónicos para generar energía durante la inanición son los enterocitos y los
CAPÍTULO 12: Metabolismo de los lípidos,
adipocitos. El mecanismo por el cual el acetoacetato y el hidroxibutirato β se convierten en acetilCoA se ilustra en la figura 12.10. Page 21 / 73
FIGURA 12.10
Cetosis
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Varios tejidos, especialmente el músculo cardiaco y estriado, utilizan cuerpos cetónicos para generar energía. Durante la inanición prolongada (es
decir, en ausencia de suficiente glucosa), el cerebro utiliza los cuerpos cetónicos como fuente de energía, reduciendo así su dependencia de la glucosa.
La oxidación de los cuerpos cetónicos también ahorra la proteína del músculo estriado, una fuente de sustratos para la gluconeogénesis (ciclo glucosa
alanina, Sustratos de la gluconeogénesis). Otras células que usan cuerpos cetónicos para generar energía durante la inanición son los enterocitos y los
adipocitos. El mecanismo por el cual el acetoacetato y el hidroxibutirato β se convierten en acetilCoA se ilustra en la figura 12.10.
FIGURA 12.10
Conversión de cuerpos cetónicos a acetilCoA.
Algunos órganos (p. ej., el corazón y el músculo estriado) en condiciones normales pueden usar cuerpos cetónicos (hidroxibutirato β y acetoacetato)
como fuente de energía. Sin embargo, durante la inanición, los cuerpos cetónicos se convierten en una importante fuente de combustible para el
cerebro. Como el hígado no tiene cetoácidoCoA β transferasa, no puede usar cuerpos cetónicos como fuente de energía. Estas reacciones son
reversibles. El rendimiento energético del catabolismo del hidroxibutirato β, 21.5 ATP, se calcula de la siguiente manera. Dos productos de acetil CoA
producen 20 ATP en el ciclo del ácido cítrico, el transporte de electrones y la fosforilación oxidativa. Un NADH adicional, producido por la oxidación de
hidroxibutirato β para formar acetoacetato, produce 2.5 ATP. Debido a la activación del acetoacetato por la succinil CoA, se resta un equivalente de ATP
de la suma de 22.5 ATP, produciendo así 21.5 ATP.

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CONCEPTOS CLAVE
En la oxidación β, los ácidos grasos se degradan al romper el enlace entre los átomos de carbono α y β.
Los cuerpos cetónicos se producen en las mitocondrias hepáticas a partir del exceso de moléculas de acetilCoA.
Se ha utilizado con éxito una dieta cetogénica (que produce cuerpos cetónicos) rica en grasas, con bajas cantidades de proteínas y carbohidratos, en el
tratamiento de la epilepsia infantil refractaria (difícil de controlar). Se desconoce la causa de la epilepsia, un grupo de trastornos neurológicos que se
caracterizan por convulsiones epilépticas (alteraciones en la actividad eléctrica del cerebro). Aunque la glucosa es el principal combustible del cerebro,
este se puede adaptar parcialmente al uso de cuerpos cetónicos para generar energía. Aunque la dieta cetogénica a menudo resulta en reducciones
significativas en las convulsiones, debe controlarse cuidadosamente debido a los posibles efectos adversos, que incluyen cetoacidosis de bajo grado,
niveles altos de colesterol, crecimiento lento, fracturas óseas y cálculos renales. El mecanismo por el cual la dieta cetogénica reduce las convulsiones es
actualmente desconocido.
Oxidación de ácidos grasos: dobles enlaces y cadenas impares
La vía de oxidación β degrada los ácidos grasos saturados con un número par de átomos de carbono. Se requieren ciertas reacciones adicionales para
degradar los ácidos grasos insaturados, los de cadena impar y los de cadena ramificada.
OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS INSATURADOS. La oxidación de ácidos grasos insaturados como el ácido oleico requiere enzimas adicionales.
Son necesarios porque, a diferencia de los dobles enlaces trans introducidos durante la oxidación β, los dobles enlaces de la mayoría de los ácidos
grasos insaturados naturales tienen una configuración cis. La enzima enoilCoA isomerasa convierte el doble enlace cisβ,γ en un doble enlace trans
α,β. La figura 12.11 ilustra la oxidación β del ácido oleico.
FIGURA 12.11
La oxidación β del oleoilCoA.
La oxidación β del derivado de CoA del ácido oleico progresa hasta que se produce Δ3cisdodecenoilCoA. Esta molécula no es un sustrato adecuado
para la oxidación β porque contiene un doble enlace cis. Después de la conversión del doble enlace β,γcis en un doble enlace transα,β, la oxidación β
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se reanuda. 2024217 8:43 P Your IP is 186.0.84.186
FIGURA 12.11
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se reanuda.

OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR. Aunque la mayoría de los ácidos grasos contienen un número par de átomos de carbono,
ciertos organismos (p. ej., algunas plantas y microorganismos) producen moléculas de ácidos grasos de cadena impar. La oxidación β de dichos ácidos
grasos continúa normalmente hasta el último ciclo de oxidación β, que produce una molécula de acetilCoA y una molécula de propionilCoA. El
Access Provided by:
se reanuda.
grasos continúa
CAPÍTULO normalmente de
12: Metabolismo hasta
losellípidos,
último ciclo de oxidación β, que produce una molécula de acetilCoA y una molécula de propionilCoA.Page El 25 / 73
propionilCoA
©2024 McGraw después
Hill. AllseRights
convierte en succinilCoA,
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intermediario del ciclo
• Privacy Policy del ácido
• Notice cítrico (fig. 12.12). Los animales rumiantes, como el ganado
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bovino y ovino, obtienen una cantidad sustancial de energía de la oxidación de los ácidos grasos de cadena impar. Estas moléculas son producidas por
procesos de fermentación microbiana en el rumen (estómago).
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grasos continúa normalmente hasta el último ciclo de oxidación β, que produce una molécula de acetilCoA y una molécula de propionilCoA. El
propionilCoA después se convierte en succinilCoA, un intermediario del ciclo del ácido cítrico (fig. 12.12). Los animales rumiantes, como el ganado
bovino y ovino, obtienen una cantidad sustancial de energía de la oxidación de los ácidos grasos de cadena impar. Estas moléculas son producidas por
procesos de fermentación microbiana en el rumen (estómago).
FIGURA 12.12
Conversión de propionilCoA a succinilCoA.
En el primer paso, la propionilCoA es carboxilada por la propionilCoA carboxilasa, una enzima con un cofactor de biotina (véase Biosíntesis de ácidos
grasos). El producto, DmetilmalonilCoA, se isomeriza por la racemasa metilmalonilCoA para formar LmetilmalonilCoA. En el último paso, un átomo
de hidrógeno y el grupo carbonilCoA intercambian posiciones. Esta reacción inusual es catalizada por la metilmalonilCoA mutasa, una enzima que
requiere de la 5′desoxiadenosilcobalamina, por lo general designada como vitamina B12.

En el primer paso, la propionilCoA es carboxilada por la propionilCoA carboxilasa, una enzima con un cofactor de biotina (véase Biosíntesis de ácidos
grasos). El producto, DmetilmalonilCoA, se isomeriza por la racemasa metilmalonilCoA para formar LmetilmalonilCoA. Visiónpaso,
En el último de las
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átomo
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de hidrógeno y el grupo carbonilCoA intercambian posiciones. Esta reacción inusual es catalizada por la metilmalonilCoA mutasa, una enzima que
requiere de la 5′desoxiadenosilcobalamina, por lo general designada como vitamina B12.
OXIDACIÓN α. La oxidación α es un mecanismo para degradar las moléculas de ácidos grasos de cadena ramificada, como el ácido fitánico. El ácido
fitánico, un ácido graso de 20 carbonos, es un producto de oxidación del fitol, un alcohol diterpeno esterificado al pigmento fotosintético clorofila. El
fitol, que se encuentra en los vegetales verdes, se convierte en ácido fitánico después de la ingestión. El ácido fitánico es un componente de los
productos lácteos y otros alimentos derivados de animales herbívoros (que se alimentan de plantas). En humanos, la oxidación α tiene lugar en los
peroxisomas.
La oxidación β del ácido fitánico está bloqueada por el sustituyente del grupo metilo en C3 (la posición β). En consecuencia, el primer paso en el
catabolismo del ácido fitánico es una oxidación α en la que la molécula se convierte en un ácido graso αhidroxi. A esta reacción le sigue la eliminación
del grupo carboxilo (fig. 12.13). Tras la activación de un derivado de la CoA, el producto, ácido pristánico, se puede degradar aún más por la oxidación
β. TodosMcGraw
©2024 los grupos
Hill.metilo de laReserved.
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Notice α, lo que no es un problema para las enzimas de la oxidación β.
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La oxidación del ácido fitánico es fundamental porque en la dieta se encuentran grandes cantidades de esta molécula.
fitol, que se encuentra en los vegetales verdes, se convierte en ácido fitánico después de la ingestión. El ácido fitánico es un componente de los
productos lácteos y otros alimentos derivados de animales herbívoros (que se alimentan de plantas). En humanos, la oxidación α tiene lugar en los
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peroxisomas.
La oxidación β del ácido fitánico está bloqueada por el sustituyente del grupo metilo en C3 (la posición β). En consecuencia, el primer paso en el
catabolismo del ácido fitánico es una oxidación α en la que la molécula se convierte en un ácido graso αhidroxi. A esta reacción le sigue la eliminación
del grupo carboxilo (fig. 12.13). Tras la activación de un derivado de la CoA, el producto, ácido pristánico, se puede degradar aún más por la oxidación
β. Todos los grupos metilo de la cadena lateral posteriores estarán ahora en la posición α, lo que no es un problema para las enzimas de la oxidación β.
La oxidación del ácido fitánico es fundamental porque en la dieta se encuentran grandes cantidades de esta molécula.
FIGURA 12.13
Oxidación α del ácido fitánico en los peroxisomas.
En la oxidación α, el fitanoilCoA se convierte en hidroxifitanoilCoA α en una reacción que requiere O2 y cetobutirato α, y se cataliza por una enzima que
requiere Fe2+ y ascorbato para producir hidroxifitanoilCoA α, succinato y CO2. El hidroxifitanoilCoA α se convierte luego en pristanal, en una reacción
de descarboxilación que requiere tiamina pirofosfato (TPP, thiamine pyrophosphate) donde el carbono α se oxida. El enlace tioéster del otro producto,
formilCoA, se escinde posteriormente para formar CoASH y ácido fórmico (HCOOH), que luego se oxida para producir CO2. El pristanal se oxida en una
reacción que requiere NAD(P)+ para formar ácido pristánico. Este se degrada aún más por la oxidación β después de la esterificación con CoASH. Los
productos de este proceso son tres acetilCoA, tres propionilCoA y un isobutilCoA.

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CONCEPTOS CLAVE
Se requieren varias reacciones, además de la oxidación β, para degradar los ácidos grasos insaturados, de cadena impar y de cadena ramificada.
La enfermedad de Refsum (también llamada síndrome de almacenamiento de ácido fitánico) es una rara condición autosómica recesiva causada por un
gen, faltante o defectuoso, que codifica la fitoilCoA hidroxilasa y resulta en problemas neurológicos graves. El daño a los nervios ocurre cuando el
ácido fitánico se acumula hasta el punto donde interfiere con la mielinización (formación de la vaina de mielina; véase Esfingolípidos). El daño a los
nervios puede reducirse de forma significativa si se come menos alimentos que contengan ácido fitánico (es decir, productos lácteos).
Enfermedad de Refsum
PREGUNTA 12.6
En el pasado se creía que los mamíferos no podían usar ácidos grasos en la gluconeogénesis. (El acetilCoA no se puede convertir en piruvato porque
la reacción catalizada
Downloaded 2024217por la piruvato
8:43 P Your deshidrogenasa es irreversible). La evidencia experimental reciente indica que ciertos ácidos grasos inusuales
IP is 186.0.84.186
(es decir, aquellos con cadenas deimpares o dos grupos de ácido carboxílico) se pueden convertir en glucosa en pequeñas cantidades, peroPage
los lípidos, 29 / 73
medibles.
Se produce una molécula de propionilCoA cuando se oxida un ácido graso de cadena de carbono impar. Describa una posible vía bioquímica por la
cual una célula hepática podría sintetizar glucosa a partir de la propionilCoA. [Sugerencia: véase fig. 12.12].
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Enfermedad de Refsum
PREGUNTA 12.6
En el pasado se creía que los mamíferos no podían usar ácidos grasos en la gluconeogénesis. (El acetilCoA no se puede convertir en piruvato porque
la reacción catalizada por la piruvato deshidrogenasa es irreversible). La evidencia experimental reciente indica que ciertos ácidos grasos inusuales
(es decir, aquellos con cadenas impares o dos grupos de ácido carboxílico) se pueden convertir en glucosa en pequeñas cantidades, pero medibles.
Se produce una molécula de propionilCoA cuando se oxida un ácido graso de cadena de carbono impar. Describa una posible vía bioquímica por la
cual una célula hepática podría sintetizar glucosa a partir de la propionilCoA. [Sugerencia: véase fig. 12.12].
Ver respuestas
PREGUNTA 12.7
Un producto de la oxidación β de los ácidos dicarboxílicos es la succinilCoA. Proponga una vía bioquímica para la conversión de la molécula
ilustrada en la figura 12.14 en glucosa.
Ver respuestas
FIGURA 12.14
Ácido adípico.
Biosíntesis de ácidos grasos
Aunque la síntesis de ácidos grasos se produce dentro del citoplasma de la mayoría de las células animales, el hígado es el sitio principal para este
proceso. (Recuérdese, por ejemplo, que el hígado produce VLDL. Véase Lipoproteínas). Los ácidos grasos se sintetizan cuando la dieta es baja en grasas
y/o alta en carbohidratos o proteínas. La mayoría de los ácidos grasos se sintetizan a partir del exceso de carbohidratos en la dieta. Como se discutió, la
glucosa se convierte en piruvato en el citoplasma. Después de ingresar a la mitocondria, el piruvato se convierte en acetilCoA, que se condensa con
OAA, un intermediario del ciclo del ácido cítrico, para formar citrato. Cuando los niveles de citrato mitocondrial son suficientemente altos (es decir, los
requerimientos de energía celular son bajos), el citrato ingresa al citoplasma, donde se escinde para formar acetilCoA y OAA. La acetilCoA se usa
después en la biosíntesis de ácidos grasos. La reacción neta para la síntesis de ácido palmítico a partir del acetilCoA es la siguiente:
(8)

Se requiere una cantidad relativamente grande de NADPH en la síntesis de los ácidos grasos. La vía de la pentosa fosfato proporciona una cantidad
sustancial de NADPH (véase 8.3 Vía de la pentosa fosfato). Las reacciones catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa (véase Reacciones del ciclo del
glucosa se convierte en piruvato en el citoplasma. Después de ingresar a la mitocondria, el piruvato se convierte en acetilCoA, que se condensa con
OAA, un intermediario del ciclo del ácido cítrico, para formar citrato. Cuando los niveles de citrato mitocondrial
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requerimientos de energía celular son bajos), el citrato ingresa al citoplasma, donde se escinde para formar acetilCoA y OAA. La acetilCoA se usa
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después en la biosíntesis de ácidos grasos. La reacción neta para la síntesis de ácido palmítico a partir del acetilCoA es la siguiente:
(8)
Se requiere una cantidad relativamente grande de NADPH en la síntesis de los ácidos grasos. La vía de la pentosa fosfato proporciona una cantidad
sustancial de NADPH (véase 8.3 Vía de la pentosa fosfato). Las reacciones catalizadas por la isocitrato deshidrogenasa (véase Reacciones del ciclo del
ácido cítrico) y la enzima málica (véase Regulación del ciclo del ácido cítrico) proporcionan cantidades menores.
La biosíntesis de los ácidos grasos se describe en la figura 12.15. A primera vista, la síntesis de ácidos grasos parece ser la inversa de la vía de
oxidación β. Por ejemplo, los ácidos grasos se construyen mediante la adición secuencial de grupos de dos carbonos suministrados por la acetilCoA.
Además, los mismos intermediarios (es decir, grupos cetoacilo β, hidroxiacilo β e insaturado α,β) se encuentran en ambas vías. Sin embargo, un
examen más detallado revela varias diferencias notables entre la síntesis de ácidos grasos y la oxidación β. En primer lugar, la síntesis de ácidos grasos
ocurre con predominio en el citoplasma. (Recuérdese que la oxidación β ocurre dentro de las mitocondrias y los peroxisomas). En segundo lugar, las
enzimas que catalizan la síntesis de ácidos grasos tienen una estructura significativa diferente de las de la oxidación β. En las eucariotas, la mayoría de
estas enzimas son componentes de un complejo multienzimático denominado sintasa de ácidos grasos. En tercer lugar, los intermediarios en la
síntesis de ácidos grasos están unidos a través de un enlace de tioéster a la proteína transportadora de acilo (ACP, acyl carrier protein), un
componente de la sintasa de ácidos grasos. (Recuérdese que los grupos acilo están unidos a la CoASH a través de un enlace de tioéster durante la
oxidación β). Téngase en cuenta que un grupo prostético de fosfopanteteína (fig. 12.16) está involucrado en los grupos acilo de enlace, tanto con la
ACP como con la CoASH. Y finalmente, en contraste con la oxidación β, que produce NADH y FADH2, la síntesis de ácidos grasos consume NADPH. La
síntesis de ácidos grasos ocurre en dos fases: la carboxilación de acetilCoA para formar malonilCoA por la acetilCoA carboxilasa, y la síntesis de
palmitato por la adición secuencial de dos unidades de carbono a una cadena de acilo graso en crecimiento, por la sintasa de ácidos grasos.
FIGURA 12.15
Biosíntesis de ácidos grasos.
Los sustratos para la síntesis de ácidos grasos son acetilACP y malonilACP, formados respectivamente a partir de ACP y acetilCoA, y malonilCoA.
Ambas reacciones son catalizadas por la malonil/acetil transferasa (MAT, malonyl/acetyl transferase). La formación de una cadena de ácido graso
comienza con una reacción de condensación. Catalizado por la cetoacil sintasa β (KS, βketoacyl synthase), el grupo acetilo (unido a la KS a través de un
enlace tioéster) se transfiere al grupo malonilo para formar acetoacetilACP. La reducción del grupo carbonilo β, catalizada por cetoacilACP reductasa
β (KR, βketoacylACP reductase), forma un alcohol. La eliminación del agua para formar un doble enlace carbonocarbono es catalizada por la
hidroxiacilACP deshidratasa β (DH, dehydratase). La reducción por la enoilACP reductasa (ER, enoylACP reductase) produce un grupo acilo saturado
de cuatro carbonos. Este grupo acilo se transfiere después de la ACP al grupo SH de la KS para comenzar un nuevo ciclo de alargamiento. La cadena del
acilo se alarga en dos carbonos a medida que se condensa con otro grupo malonilo, enlazado a la ACP. En las células animales, la síntesis de ácidos
grasos termina con la liberación del palmitato desde la ACP, catalizada por la tioesterasa (TE, thioesterase). En cada ciclo de alargamiento, dos NADPH
proporcionan los equivalentes reductores (electrones de alta energía) necesarios para las reacciones catalizadas por KR y ER.

de cuatro carbonos. Este grupo acilo se transfiere después de la ACP al grupo SH de la KS para comenzar un nuevo ciclo de alargamiento. La cadena del
acilo se alarga en dos carbonos a medida que se condensa con otro grupo malonilo, enlazado a la ACP. En las células animales, la síntesis de ácidos
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grasos termina con la liberación del palmitato desde la ACP, catalizada por la tioesterasa (TE, thioesterase). En cada ciclo de alargamiento, dos NADPH
proporcionan los equivalentes reductores (electrones de alta energía) necesarios para las reacciones catalizadas por KR y ER.
FIGURA 12.16
Comparación del grupo de fosfopanteteína en la proteína transportadora de acilo (ACP) y en la coenzima A (CoASH).
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Los 2024217
ácidos grasos 8:43 aPeste
se adjuntan Your IP isprostético
grupo 186.0.84.186
en la ACP durante la biosíntesis de ácidos grasos y en la CoASH durante la oxidación β.
FIGURA 12.16 Access Provided by:
Comparación del grupo de fosfopanteteína en la proteína transportadora de acilo (ACP) y en la coenzima A (CoASH).
Los ácidos grasos se adjuntan a este grupo prostético en la ACP durante la biosíntesis de ácidos grasos y en la CoASH durante la oxidación β.
ACETILCOA CARBOXILASA. La carboxilación de la acetilCoA para formar malonilCoA es una reacción irreversible, catalizada por la acetilCoA
carboxilasa (ACC, acetylCoA carboxylase) (fig. 12.17). La primera fase de esta reacción es la carboxilación de biotina dependiente de ATP para dar
carboxibiotina. La descarboxilación posterior da como resultado la transferencia de un CO2 activado de biotina a la acetilCoA. La carboxilación de la
acetilCoA, el paso limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos, es una reacción de activación necesaria, porque esta condensación carbono
carbono es termodinámicamente desfavorable. Como resultado de la estabilización de resonancia, los grupos carboxilato libres no son lo
suficientemente reactivos.
FIGURA 12.17
Síntesis de la malonilCoA.
La reacción comienza con la carboxilación ATPdependiente del cofactor de biotina de la acetilCoA carboxilasa (ACC). La carboxilasa extrae un protón
del carbono α de la forma enólica de acetilCoA, para generar un carbanión reactivo. El carbanión ataca el carbono carbonílico de la carboxibiotina,
para producir malonilCoA y biotinato. El biotinato es protonado por la enzima para regenerar su forma de biotina. La ACC después regenera la
carboxibiotina, que reacciona con otra acetilCoA.

La reacción comienza con la carboxilación ATPdependiente del cofactor de biotina de la acetilCoA carboxilasa (ACC). La carboxilasa extrae un protón
del carbono α de la forma enólica de acetilCoA, para generar un carbanión reactivo. El carbanión ataca el carbono carbonílico de la carboxibiotina,
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para producir malonilCoA y biotinato. El biotinato es protonado por la enzima para regenerar su forma de biotina. La ACC después regenera la
carboxibiotina, que reacciona con otra acetilCoA.
La acetilCoA carboxilasa se encuentra en la mayoría de los organismos. En las eucariotas, la ACC contiene tres dominios: la proteína transportadora de
carboxibiotina (BCCP, biotin carboxyl carrier protein), la biotincarboxilasa (BC, biotin carboxylase) y la carboxiltransferasa (CT, carboxyltransferase). La
biotina, una coenzima que transporta grupos carboxilo, se une a la BCCP a través de un enlace amida a la cadena lateral de un residuo de lisina. La
cadena lateral de lisina flexible es, en efecto, un brazo giratorio que transfiere la biotina recién carboxilada desde el sitio activo del dominio BC al sitio
activo del dominio CT (una distancia de 7Å). Luego, la CT cataliza la transferencia del grupo carboxilo de biotina a la acetilCoA para formar el producto
malonilCoA.
En los mamíferos hay dos formas de ACC. Una enzima citoplásmica, ACC1, se expresa en tejidos lipogénicos como el hígado, el tejido adiposo y la
glándula mamaria lactante. La ACC2, asociada con la membrana mitocondrial externa, ocurre en tejidos oxidativos como el músculo cardiaco y estriado
donde su producto, la malonilCoA, actúa como un fuerte inhibidor de la carnitina aciltransferasa I. La ACC2, por tanto, cumple una función reguladora
en la oxidación de ácidos grasos (Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en mamíferos). El hígado, que oxida y sintetiza ácidos grasos,
contiene ambas formas de ACC.
La ACC de los mamíferos contiene dos subunidades, cada una con un cofactor de biotina unido. La ACC se convierte en activa cuando los dímeros ACC
se agregan para formar polímeros de alto peso molecular (4 millones a 8 millones de Da) compuestos de 10 a 20 dímeros. La ACC, una enzima clave en el
metabolismo de los ácidos grasos, está altamente regulada por moduladores alostéricos y reacciones de fosforilación (fig. 12.18). Los efectos
alostéricos del citrato, un activador de alimentación que promueve la polimerización, y el palmitoilCoA, un inhibidor del producto final que causa la
despolimerización, dependen del estado de fosforilación de la enzima. La ACC está fosforilada y, por tanto, inhibida (despolimerizada) por la AMPK,
una enzima reguladora importante en el metabolismo energético (Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en mamíferos).
Downloaded
FIGURA 2024217 8:43 P Your IP is 186.0.84.186
12.18
Regulación de la acetilCoA carboxilasa 1.
La ACC1 se inactiva (despolimeriza) por reacciones de fosforilación catalizadas por la AMPK (como resultado de altos niveles de AMP), la PKA
se agregan para formar polímeros de alto peso molecular (4 millones a 8 millones de Da) compuestos de 10 a 20 dímeros. La ACC, una enzima clave en el
metabolismo de los ácidos grasos, está altamente regulada por moduladores alostéricos y reacciones de fosforilación
Institución (fig. 12.18).
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alostéricos del citrato, un activador de alimentación que promueve la polimerización, y el palmitoilCoA,Access
un inhibidor
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despolimerización, dependen del estado de fosforilación de la enzima. La ACC está fosforilada y, por tanto, inhibida (despolimerizada) por la AMPK,
una enzima reguladora importante en el metabolismo energético (Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en mamíferos).
FIGURA 12.18
Regulación de la acetilCoA carboxilasa 1.
La ACC1 se inactiva (despolimeriza) por reacciones de fosforilación catalizadas por la AMPK (como resultado de altos niveles de AMP), la PKA
(estimulada por el glucagón o la epinefrina) y la acumulación de palmitoilCoA. La ACC1 es activada (polimerizada) por la fosfoproteína fosfatasa 2A (PP
2A), que a su vez es activada por altos niveles de insulina (glucosa fácilmente disponible) y desactivada por altos niveles de glucagón (bajo nivel de
glucosa en sangre).
La fosforilación de la proteína cinasa PKA activada por cAMP, estimulada por el glucagón y la epinefrina, también desempeña un papel en la inhibición
de la ACC. La despolimerización también se ve favorecida por la presencia del palmitoilCoA, que se une y estabiliza la forma dimérica de la enzima. El
glucagón y la epinefrina ayudan a mantener la forma inactiva fosforilada de la ACC al inactivar la fosfoproteína fosfatasa2A (PP2A), la enzima que
media la desfosforilación de varias proteínas blanco, incluida la ACC. La activación de la ACC ocurre cuando es desfosforilada por la PP2A, una reacción
promovida por la insulina. La forma polimerizada de la ACC se estabiliza uniéndose al citrato, que se acumula cuando los niveles de acetilCoA son
altos.
SINTASA DE ÁCIDOS GRASOS. En los humanos las reacciones restantes de la síntesis de ácidos grasos tienen lugar en el complejo multienzimático
sintasa de ácidos grasos (FAS, fatty acid synthase) (fig. 12.19). El FAS es un homodímero en forma de X, colocado uno frente a otro, compuesto por dos
polipéptidos idénticos de 272 kDa. Cada polipéptido tiene siete dominios catalíticos y la ACP. Como resultado, el FAS sintetiza dos ácidos grasos
simultáneamente. Durante la síntesis de ácidos grasos, los intermediarios de acilo se unen de forma covalente al grupo fosfopanteteína de la ACP, de 2
nm de longitud, a través de un enlace tioéster. La flexibilidad de la ACP, un dominio relativamente no estructurado del FAS, y el grupo fosfopanteteína,
permiten la transferencia de intermediarios de acilo adjuntos de un sitio activo a otro en el complejo, de manera tan eficiente, que cada complejo
multienzimático puede sintetizar dos palmitatos en menos de un segundo.
CAPÍTULO
FIGURA 12.19 12: Metabolismo de los lípidos, Page 35 / 73
Estructura de la sintasa de ácido graso.
sintasa de ácidos grasos (FAS, fatty acid synthase) (fig. 12.19). El FAS es un homodímero en forma de X, colocado uno frente a otro, compuesto por dos
Institución
polipéptidos idénticos de 272 kDa. Cada polipéptido tiene siete dominios catalíticos y la ACP. Como resultado, Universitaria
el FAS Visión
sintetiza dos degrasos
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simultáneamente. Durante la síntesis de ácidos grasos, los intermediarios de acilo se unen de forma covalente by:
al grupo fosfopanteteína de la ACP, de 2
nm de longitud, a través de un enlace tioéster. La flexibilidad de la ACP, un dominio relativamente no estructurado del FAS, y el grupo fosfopanteteína,
permiten la transferencia de intermediarios de acilo adjuntos de un sitio activo a otro en el complejo, de manera tan eficiente, que cada complejo
multienzimático puede sintetizar dos palmitatos en menos de un segundo.
FIGURA 12.19
Estructura de la sintasa de ácido graso.
a ) La estructura del FAS de los mamíferos se basa en estudios de cristales mediante rayos X. Téngase en cuenta que debido a que la ACP no está
estructurada, su estructura (no mostrada) permanece sin resolver. Es probable que cada dominio ACP esté ubicado cerca de un dominio KR. b ) Este
modelo ilustra la organización del dominio del homodímero FAS. [KS: cetoacil sintasa β; MAT: malonil/acetiltransferasa; DH: hidroxiacilACP
deshidratasa β; ER: enoilACP reductasa; KR: cetoacil reductasa β; ACP: proteína transportadora de acilo; TE: tioesterasa].

a ) La estructura del FAS de los mamíferos se basa en estudios de cristales mediante rayos X. Téngase en cuenta que debido a que la ACP no está
estructurada, su estructura (no mostrada) permanece sin resolver. Es probable que cada dominio ACP esté ubicado cerca de un dominio KR. b ) Este
Access Provided by:
modelo ilustra la organización del dominio del homodímero FAS. [KS: cetoacil sintasa β; MAT: malonil/acetiltransferasa; DH: hidroxiacilACP
deshidratasa β; ER: enoilACP reductasa; KR: cetoacil reductasa β; ACP: proteína transportadora de acilo; TE: tioesterasa].
La síntesis de un ácido graso (fig. 12.15) se inicia con la transferencia del grupo acetilo de la acetilCoA y el grupo malonilo de la malonilCoA a la ACP.
Ambas reacciones son catalizadas por la malonil/acetil transferasa (MAT). El grupo acetilo se transfiere después de la acetilACP a una cadena lateral de
cisteinilo de cetoacil sintasa β (KS). La KS después cataliza una reacción de condensación (fig. 12.20) donde la descarboxilación del grupo malonilo
crea un carbanión.
CAPÍTULO Este ataca el
12: Metabolismo decarbono carbonílico del grupo acetilo para producir el producto acetoacetilACP.
los lípidos, Page 37 / 73
FIGURA 12.20
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La síntesis de un ácido graso (fig. 12.15) se inicia con la transferencia del grupo acetilo de la acetilCoA y el grupo malonilo de la malonilCoA a la ACP.
Ambas reacciones son catalizadas por la malonil/acetil transferasa (MAT). El grupo acetilo se transfiere después de la acetilACP a una cadena lateral de
cisteinilo de cetoacil sintasa β (KS). La KS después cataliza una reacción de condensación (fig. 12.20) donde la descarboxilación del grupo malonilo
crea un carbanión. Este ataca el carbono carbonílico del grupo acetilo para producir el producto acetoacetilACP.
FIGURA 12.20
Formación de acetoacetilACP.
La descarboxilación del malonilACP, catalizada por la cetoacilACP sintasa β (KS), da como resultado la formación de un carbanión. El ataque del
carbanión sobre el carbono carbonílico de un grupo acetilo, unido mediante un enlace tioéster a la enzima, produce acetoacetilACP.
Durante los siguientes tres pasos, que consisten en dos reducciones y una deshidratación, el grupo acetoacetilo se convierte en un grupo butirilo. La
cetoacilACP reductasa β (KR) cataliza la reducción de la acetoacetilACP para formar hidroxibutirilACP β. La hidroxiacilACP deshidratasa β (DH)
cataliza más tarde una deshidratación, formando así crotonilACP. El butirilACP se produce cuando la 2,3transenoilACP reductasa (ER) reduce el
doble enlace en el crotonilACP. En el último paso del primer ciclo de síntesis de ácidos grasos, el grupo butirilo se transfiere del grupo fosfopanteteína
al residuo de cisteína de KS. El grupo ACPSH recién liberado ahora se une a otro grupo de malonilo. El proceso se repite, hasta que finalmente se
sintetiza palmitoilACP. El grupo palmitoilo se libera de la sintasa de ácidos grasos cuando la tioesterasa escinde el enlace tioéster. En dependencia de
las condiciones celulares, el palmitato se puede usar directamente en la síntesis de varios tipos de lípidos (p. ej., triacilglicerol o fosfolípidos), o puede
ingresar a la mitocondria, donde varias enzimas catalizan reacciones de alargamiento y desaturación. La ER posee enzimas similares.
ELONGACIÓN Y DESATURACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS. La elongación y la desaturación de ácidos grasos sintetizados en el citoplasma, u obtenidos
de la dieta, se logran principalmente mediante enzimas ER. La elongación y la desaturación de los ácidos grasos (la formación de dobles enlaces) son
especialmente importantes en la regulación de la fluidez de la membrana, y en la síntesis de los precursores de una variedad de derivados de ácidos
grasos como los eicosanoides. Por ejemplo, la mielinización (Oxidación de ácidos grasos: dobles enlaces y cadenas impares) depende especialmente de
las reacciones de síntesis de ácidos grasos ER. Los ácidos grasos saturados y monoinsaturados de cadena muy larga son componentes importantes de
los cerebrósidos y sulfátidos que se encuentran en la mielina. Las células regulan la fluidez de la membrana ajustando los tipos de ácidos grasos que se
incorporan a los lípidos de la membrana. Por ejemplo, en climas fríos se incorporan más ácidos grasos insaturados. (Recuérdese que los ácidos grasos
insaturados tienen un punto de congelación más bajo que los ácidos grasos saturados. Véase Ácidos grasos). Si la dieta no proporciona un número
suficiente de estas moléculas, las vías de síntesis de ácidos grasos se activan. Aunque la elongación y la desaturación son procesos estrechamente
integrados, aquí se analizan por separado en aras de la claridad.
La elongación de la cadena de ácidos grasos ER, que utiliza unidades de dos carbonos proporcionadas por la malonilCoA, es un ciclo de condensación,
reducción, deshidratación y reacciones de reducción similares a las observadas en la síntesis citoplásmica de ácidos grasos. A diferencia del proceso
citoplásmico, los intermediarios en el proceso de elongación ER son ésteres de CoA. Estas reacciones pueden alargar los ácidos grasos tanto saturados
como insaturados. La NADPH proporciona reductores equivalentes.
Las moléculas de acilCoA se desaturan en la membrana ER en presencia de NADH y O2. La citocromo b5 reductasa (una flavoproteína), el citocromo b5 y
CAPÍTULO
las 12: dependientes
desaturasas Metabolismo de oxígeno,
los lípidos, Page 38
que funcionan juntas como un sistema de transporte de electrones, introducen con eficiencia dobles / 73
enlaces
en los ácidos grasos de cadena larga (fig. 12.21). Tanto la flavoproteína como el citocromo b (que se encuentran en una proporción de
5
aproximadamente 1:30) tienen péptidos hidrófobos que anclan las proteínas en la membrana ER. Es típico de los animales tener desaturasas Δ9, Δ6 y Δ5,
La elongación de la cadena de ácidos grasos ER, que utiliza unidades de dos carbonos proporcionadas por la malonilCoA, es un ciclo de condensación,
reducción, deshidratación y reacciones de reducción similares a las observadas en la síntesis citoplásmica de ácidos grasos. A diferencia del proceso
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citoplásmico, los intermediarios en el proceso de elongación ER son ésteres de CoA. Estas reacciones pueden alargar los ácidos grasos tanto saturados
como insaturados. La NADPH proporciona reductores equivalentes.
Las moléculas de acilCoA se desaturan en la membrana ER en presencia de NADH y O2. La citocromo b5 reductasa (una flavoproteína), el citocromo b5 y
las desaturasas dependientes de oxígeno, que funcionan juntas como un sistema de transporte de electrones, introducen con eficiencia dobles enlaces
en los ácidos grasos de cadena larga (fig. 12.21). Tanto la flavoproteína como el citocromo b5 (que se encuentran en una proporción de
aproximadamente 1:30) tienen péptidos hidrófobos que anclan las proteínas en la membrana ER. Es típico de los animales tener desaturasas Δ9, Δ6 y Δ5,
que usan electrones suministrados por la NADH para activar el oxígeno necesario para crear el doble enlace. Debido a que los sistemas de elongación y
desaturación están muy cerca uno del otro, por lo general se produce una variedad de ácidos poliinsaturados de cadena larga. Un ejemplo de esta
interacción es la síntesis del ácido araquidónico (20:4Δ5,8,11,14) a partir de ácido linoleico (18:2Δ9,12).
FIGURA 12.21
Desaturación de la estearoilCoA.
La desaturasa utiliza electrones proporcionados por un sistema de transporte de electrones compuesto por la citocromo b5 reductasa y el citocromo b5
para activar el oxígeno necesario (no mostrado) para crear el doble enlace. La NADH es el donante de electrones.

Desaturación de la estearoilCoA. Institución Universitaria Visión de las Américas
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La desaturasa utiliza electrones proporcionados por un sistema de transporte de electrones compuesto por la citocromo b5 reductasa y el citocromo b5
para activar el oxígeno necesario (no mostrado) para crear el doble enlace. La NADH es el donante de electrones.

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CONCEPTOS Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility
CLAVE
En los animales, los ácidos grasos se sintetizan en el citoplasma a partir de las acetilCoA y malonilCoA.
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CONCEPTOS CLAVE
En los animales, los ácidos grasos se sintetizan en el citoplasma a partir de las acetilCoA y malonilCoA.
Las enzimas mitocondriales y ER alargan y desaturan los ácidos grasos recién sintetizados, así como los que se obtienen en la dieta.
COMPARACIÓN DE LA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS Y SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS. Las funciones de la oxidación β y la síntesis de ácidos
grasos son claramente diferentes. La oxidación β degrada los ácidos grasos para producir acetilCoA, el sustrato del ciclo del ácido cítrico generador de
energía. En contraste, la energía se almacena cuando la acetilCoA se convierte en ácidos grasos. Aunque las ubicaciones celulares, las coenzimas
redox, los portadores del grupo acilo y las enzimas involucradas en la oxidación β y las vías sintéticas de ácidos grasos son bastante diferentes, las
reacciones son similares, lo suficiente como para causar confusión. El cuadro 12.1 señala las diferencias entre los dos procesos.
CUADRO 12.1
Comparaciones de la oxidación β de ácidos grasos y de la síntesis de ácidos grasos
PREGUNTA 12.8
El consumo excesivo de fructosa se ha relacionado con la obesidad y con la afección denominada hipertrigliceridemia (niveles altos de
triacilgliceroles en la sangre). Las fuentes comunes de fructosa para la mayoría de los estadounidenses son la sacarosa y el jarabe de maíz alto en
fructosa. En las últimas décadas, el jarabe de maíz con alto contenido de fructosa ha reemplazado a la sacarosa en muchos alimentos y bebidas
procesados, porque es barato en comparación con la sacarosa. Ahora comprende al menos 40% de los edulcorantes calóricos. (El contenido de
fructosa de las frutas y verduras frescas es tan bajo que sería difícil consumir cantidades suficientes para inducir hipertrigliceridemia). La sacarosa es
digerida en el intestino delgado por la enzima sacarasa, para producir una molécula de fructosa y glucosa. La digestión es tan rápida que las
concentraciones sanguíneas de estos azúcares pueden llegar a ser bastante altas cuando se consumen grandes cantidades (p. ej., refrescos que
contienen azúcar). Cualquiera que sea su origen, una vez que la fructosa llega al hígado, se convierte en fructosa1fosfato (véase 8.4 Metabolismo de
otros azúcares importantes). Además, mientras que los niveles altos de glucosa en la sangre desencadenan la liberación de insulina y leptina (una
hormona secretada por el tejido adiposo) ambas reducen el apetito, esto no ocurre con la fructosa. Después de revisar el metabolismo de la fructosa
y la síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol, sugiera cómo la hipertrigliceridemia y la obesidad pueden resultar de una dieta rica en sacarosa y jarabe
de maíz con alto contenido de fructosa.
Ver respuestas
Hipertrigliceridemia
Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en mamíferos
Los animales tienen requisitos tan variados de energía que el metabolismo de los ácidos grasos (la principal fuente de energía en los animales) está
regulado con gran cuidado. Se utilizan mecanismos reguladores tanto a corto como a largo plazo. En la regulación a corto plazo (medida en minutos),
las actividades2024217
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CAPÍTULO y hormonas. Cuandode
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lípidos, y acetilCoA
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malonilCoA, el producto de la ACC, es un regulador alostérico de
la CATI. En el hígado, cuando las proporciones de insulina/glucagón son altas, los niveles de malonilCoA aumentan y provocan la inhibición de la
oxidación β, evitando así un ciclo inútil. Las altas concentraciones celulares de ésteres de acilCoA grasos de cadena larga inhiben la ACC, al promover su
Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en mamíferos
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Los animales tienen requisitos tan variados de energía que el metabolismo de los ácidos grasos (la principal fuente de energía en los animales) está
regulado con gran cuidado. Se utilizan mecanismos reguladores tanto a corto como a largo plazo. En la regulación a corto plazo (medida en minutos),
las actividades de las moléculas existentes de enzimas reguladoras clave son modificadas por reguladores alostéricos (figura 12.22), modificación
covalente y hormonas. Cuando los niveles de energía son altos, la oxidación β se reduce por la unión de los moduladores alostéricos NADH y acetilCoA
a la βhidroxiacilCoA deshidrogenasa y tiolasa, respectivamente. Del mismo modo, la malonilCoA, el producto de la ACC, es un regulador alostérico de
la CATI. En el hígado, cuando las proporciones de insulina/glucagón son altas, los niveles de malonilCoA aumentan y provocan la inhibición de la
oxidación β, evitando así un ciclo inútil. Las altas concentraciones celulares de ésteres de acilCoA grasos de cadena larga inhiben la ACC, al promover su
despolimerización.
FIGURA 12.22
Regulación del metabolismo intracelular de ácidos grasos.
Los ácidos grasos se sintetizan en el citoplasma a partir de la acetilCoA que se forma dentro de la mitocondria. Debido a que la membrana interna es
impermeable a la acetilCoA, se transfiere como citrato. Este se produce a partir de la acetilCoA y el oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico, una vía de
reacción en la matriz mitocondrial. El citrato se transfiere al citoplasma cuando se suprime la oxidación β, es decir, cuando la célula necesita poca
energía. Luego se escinde para formar oxaloacetato y acetilCoA. Cuando la célula necesita más energía, los ácidos grasos se transportan a la
mitocondria como derivados de acilcarnitina. Más adelante, el acilCoA se degrada a acetilCoA a través de la oxidación β. Téngase en cuenta que el
glucagón facilita la oxidación de ácidos grasos, posiblemente al estimular la CATI. La AMPK, las hormonas glucagón y la epinefrina, y los sustratos
citrato, malonilCoA y palmitoilCoA, son reguladores importantes del metabolismo de los ácidos grasos. Una porción de la NADPH, el agente reductor
requerido en la síntesis de ácidos grasos, es generado por varias reacciones en la vía de la pentosa fosfato. La NADPH también se produce al convertir el
malato, formado por la reducción del oxaloacetato, en piruvato.

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AMPK. La síntesis de ácidos grasos y la oxidación β también se regulan rápidamente por los cambios en la demanda de energía de la AMPK. La AMPK
(AMPK: UN INTERRUPTOR MAESTRO METABÓLICO) es una enzima trimérica compuesta de una subunidad α (catalítica) y subunidades β y γ
(reguladoras). A medida que las relaciones AMP/ATP comienzan a aumentar, la AMPK se activa por las cinasas AMPK corriente arriba y por su
modulador alostérico, AMP. Además de actuar como un activador alostérico, la AMP promueve las reacciones de fosforilación activadoras e inhibe la
desfosforilación de las fosfatasas proteicas. Los niveles de AMP son un indicador sensible del estado de la energía celular y aumentan en respuesta a las
tensiones que agotan los niveles de ATP celular, como la privación de nutrientes, la hipoxia, el choque térmico y el ejercicio prolongado. Una vez
activada, la AMPK desactiva vías anabólicas como la síntesis de ácidos grasos y de triacilglicerol, al fosforilar respectivamente la ACC1 (Biosíntesis de
ácidos grasos) y la glicerol3fosfato aciltransferasa. Al mismo tiempo, la AMPK activa las vías catabólicas, por ejemplo, la oxidación β es estimulada por
la activación inducida por la AMPK de la malonilCoA descarboxilasa (MCD, malonylCoA decarboxylase), la enzima que disminuye la concentración de
malonilCoA y la inhibición de ACC2. La influencia de la AMPK sobre los principales procesos metabólicos del cuerpo se describe en la figura 12.23.
FIGURA 12.23
Vías reguladas por AMPK en el metabolismo de lípidos y carbohidratos.
Los niveles elevados de AMP celular activan la AMPK, un importante interruptor metabólico que regula numerosas vías bioquímicas. La AMPK cambia el
metabolismo, de procesos que consumen energía a procesos que generan energía, al fosforilar proteínas blanco. Los efectos de la AMPK en las
principales vías metabólicas en el músculo cardiaco y estriado, el hígado y el tejido adiposo, se indican en el diagrama. La AMPK también regula el
metabolismo del cuerpo a través de sus efectos sobre la secreción de insulina de las células pancreáticas β (inhibición) y el centro del apetito en el
cerebro (estimula el comportamiento de la alimentación; véase Comportamiento alimentario). El papel principal de la AMPK activada en el metabolismo
de los lípidos es aumentar la absorción de ácidos grasos en las células y su transporte a las mitocondrias, para que se degrade por la oxidación β. El
papel de la AMPK en la lipólisis no está claro. Aunque en experimentos se ha observado que la AMPK induce la fosforilación inhibidora de la HSL en
adipocitos, se observó liberación de ácidos grasos desde las células.

cerebro (estimula el comportamiento de la alimentación; véase Comportamiento alimentario). El papel principal de la AMPK activada en el metabolismo
de los lípidos es aumentar la absorción de ácidos grasos en las células y su transporte a las mitocondrias, para que se degrade por la oxidación β. El
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papel de la AMPK en la lipólisis no está claro. Aunque en experimentos se ha observado que la AMPK induce la fosforilación inhibidora de la HSL en
adipocitos, se observó liberación de ácidos grasos desde las células.
HORMONAS. Las hormonas desempeñan un papel importante en la regulación a corto y largo plazo del metabolismo de los ácidos grasos. Los efectos
a corto plazo de la insulina que promueven la síntesis de grasas son causados por mecanismos rápidos de transducción de señales. La insulina activa la
fosfoproteína fosfatasa 2A, que desfosforila y activa la ACC1, en combinación con reguladores alostéricos y modificaciones covalentes (Biosíntesis de
ácidos grasos). La insulina también activa la ATPcitrato liasa (Regulación del ciclo del ácido cítrico) y la piruvato deshidrogenasa (en los adipocitos). La
insulina promueve la síntesis de grasa en los adipocitos al activar el movimiento del GLUT4 (un transportador de glucosa; véase Receptores del núcleo)
a la superficie celular, lo que facilita la entrada en la célula de glucosa (el precursor del glicerol3fosfato y los ácidos grasos). Al mismo tiempo, la
insulina reduce la movilización de grasa en los adipocitos, al estimular la fosforilación de la lipasa sensible a hormonas. La epinefrina aumenta la
lipólisis al estimular la desfosforilación e inactivación de la lipasa sensible a hormonas, a través de reacciones de fosforilación mediadas por
transducción de señales. El glucagón aumenta la oxidación de los ácidos grasos por un mecanismo no resuelto, posiblemente activando la CATI.
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN. Los cambios en la regulación a largo plazo del metabolismo de los ácidos grasos, que se producen en respuesta a la
disponibilidad fluctuante de nutrientes y la demanda de energía, se ven afectados por alteraciones en la expresión génica. Dos clases de factores de
transcripción son componentes prominentes de un proceso regulador complejo: las SREBP y los receptores activados por proliferadores de
peroxisomas (PPAR, peroxisome proliferatoractivated receptors). Cada tipo de factor de transcripción, cuando se activa, se une a un elemento
regulador cerca de los genes blanco, un proceso que desencadena la unión de las moléculas coactivadoras y posteriormente la transcripción.
Las SREBP son un grupo de tres proteínas (SREBPla, SREBPlc y SREBP2) codificadas por dos genes. La SREBPla y (más prominente) la SREBPlc regulan
la expresión de genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos. La SREBPla, que activa todos los genes sensibles a las SREBP, se expresa
continuamente a niveles bajos en la mayoría de los tejidos animales. La SREBP2 regula los genes en el metabolismo del colesterol (véase Metabolismo
del colesterol). En el hígado y el tejido adiposo, la activación de la SREBP1c en respuesta a la insulina aumenta la transcripción de los genes que
codifican las enzimas en la vía de síntesis de ácidos grasos y la síntesis de la NADPH. El glucagón y los altos niveles de ácidos grasos de cadena larga
inhiben la SREBPlc. Los PPAR, llamados así por la capacidad de ciertos compuestos de síntesis de causar la proliferación de los peroxisomas de las
células hepáticas, son factores de transcripción activados por ligandos que se unen a los elementos de respuesta PPAR asociados con genes objetivo. El
PPARα controla la expresión de varios genes en el metabolismo de los lípidos. En el hígado y los tejidos adiposos, en condiciones de ayuno, estimula el
catabolismo de los ácidos grasos y la cetogénesis. El PPARγ, expresado principalmente en el tejido adiposo, en combinación con la insulina y la SREBP1,
promueve el almacenamiento de grasa, al estimular la absorción de glucosa y la síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol. La actividad de los PPAR se
estimula mediante la unión de varias moléculas de lípidos (p. ej., ácidos grasos saturados e insaturados, prostaglandinas y leucotrienos).
CONCEPTOS CLAVE
El metabolismo de los ácidos grasos, la principal fuente de energía en los animales, está regulado a corto plazo por moduladores alostéricos,
modificaciones covalentes y hormonas.
La regulación a largo plazo, que ocurre en respuesta a la disponibilidad fluctuante de nutrientes y a la demanda de energía, se ve afectada por
PPARα controla la expresión de varios genes en el metabolismo de los lípidos. En el hígado y los tejidos adiposos, en condiciones de ayuno, estimula el
catabolismo de los ácidos grasos y la cetogénesis. El PPARγ, expresado principalmente en el tejido adiposo, en combinación con la insulina y la SREBP1,
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promueve el almacenamiento de grasa, al estimular la absorción de glucosa y la síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol. La actividad de los PPAR se
estimula mediante la unión de varias moléculas de lípidos (p. ej., ácidos grasos saturados e insaturados, prostaglandinas y leucotrienos).
CONCEPTOS CLAVE
El metabolismo de los ácidos grasos, la principal fuente de energía en los animales, está regulado a corto plazo por moduladores alostéricos,
modificaciones covalentes y hormonas.
La regulación a largo plazo, que ocurre en respuesta a la disponibilidad fluctuante de nutrientes y a la demanda de energía, se ve afectada por
cambios en la expresión génica.
Cuando hay niveles altos de glucosa en la sangre, se activa el factor de transcripción sensible a la glucosa ChREBP (Regulación de la glucólisis) tanto en
el hígado como en el tejido adiposo. El heterodímero ChREBP/Mlx promueve la síntesis de enzimas que convierten el exceso de moléculas de azúcar en
ácidos grasos (p. ej., ACC y sintasa de ácidos grasos).
PREGUNTA 12.9
¿Cuál es la función de cada una?
Ver respuestas
Metabolismo de las lipoproteínas: la vía endógena
La vía de las lipoproteínas endógenas, que transporta los lípidos recién sintetizados por todo el cuerpo, comienza en el hígado, donde las VLDL se
ensamblan en la superficie citoplasmática del hepatocito ER. Las VLDL nacientes contienen apolipoproteína B100, TG, fosfolípidos, colesterol y ésteres
de colesterol. Una vez que las VLDL se secretan en la sangre, se transforman en VLDL maduras con la adquisición de apolipoproteínas CII y E, que se
transfieren desde las HDL. Las VLDL entonces proceden a descargar los TG cuando se encuentran con las LPL (activadas por la apolipoproteína CII)
ubicadas principalmente cerca de la superficie de las células blanco. Los ácidos grasos transportados a los adipocitos se reconvierten en TG que se
unen en gotitas de grasa. Los ácidos grasos que se transportan a las células musculares se oxidan para generar la energía necesaria para impulsar la
contracción muscular. Una vez que el contenido de TG de las VLDL se ha agotado, se les denomina lipoproteínas de densidad intermedia. La
eliminación de las IDL de la sangre por endocitosis está mediada por la unión de la lipoproteína E a su receptor, en la superficie de los hepatocitos. El
contenido de TG de las IDL se reduce aún más por la lipasa hepática. Una vez que el contenido de colesterol de las IDL excede el de los TG, las
lipoproteínas se denominan LDL. Las LDL se liberan del hígado al torrente sanguíneo, que las transporta a los tejidos blanco. Después de la unión de la
apolipoproteína B100 a los receptores de LDL, las LDL se internalizan a través de la endocitosis en las células donde liberan su contenido,
principalmente colesterol.
12.2 METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS DE MEMBRANA

La bicapa lipídica de las membranas celulares está compuesta principalmente por fosfolípidos y esfingolípidos. El metabolismo de los fosfolípidos se
describe brevemente aquí.
Metabolismo de los fosfolípidos
La membrana del sistema endomembranoso de la célula eucariota (2.3 Estructura de las células eucariotas) se origina en el SER, con la síntesis de
fosfolípidos en la interfaz del SER y el citoplasma. Con posterioridad, la composición de ácidos grasos de la membrana SER cambia, con ácidos grasos
insaturados que reemplazan a los ácidos grasos saturados originales. Esta remodelación, que se logra mediante fosfolipasas y aciltransferasas, permite
a las células ajustar la fluidez de sus membranas.
La síntesis de fosfatidiletanolamina (PE, phosphatidylethanolamine) y fosfatidilcolina (PC, phosphatidylcholine) son similares (fig. 12.24). La síntesis
de PE comienza en el citoplasma, cuando la etanolamina ingresa a la célula y se fosforila de inmediato. Después, la fosfoetanolamina reacciona con la
describe brevemente aquí.
Metabolismo de los fosfolípidos
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La membrana del sistema endomembranoso de la célula eucariota (2.3 Estructura de las células eucariotas) se origina en el SER, con la síntesis de
fosfolípidos en la interfaz del SER y el citoplasma. Con posterioridad, la composición de ácidos grasos de la membrana SER cambia, con ácidos grasos
insaturados que reemplazan a los ácidos grasos saturados originales. Esta remodelación, que se logra mediante fosfolipasas y aciltransferasas, permite
a las células ajustar la fluidez de sus membranas.
La síntesis de fosfatidiletanolamina (PE, phosphatidylethanolamine) y fosfatidilcolina (PC, phosphatidylcholine) son similares (fig. 12.24). La síntesis
de PE comienza en el citoplasma, cuando la etanolamina ingresa a la célula y se fosforila de inmediato. Después, la fosfoetanolamina reacciona con la
citidina trifosfato (CTP, cytidine triphosphate) para formar el intermediario activado CDPetanolamina. (Los derivados de CDP tienen un papel
importante en la transferencia de grupos de cabeza polar en la síntesis de fosfoglicéridos). La PE es el producto de la reacción entre CDPetanolamina
con el diacilglicerol. La biosíntesis de la PC comienza con la fosforilación de la colina obtenida en la dieta. Después de la reacción de la fosfocolina con
la CTP, el producto CDPcolina reacciona con el diacilglicerol para formar PC. La PC también se sintetiza en el hígado a partir de la PE. La PE es metilada
en tres pasos por la enzima fosfatidiletanolaminaNmetiltransferasa, para formar el producto trimetilado fosfatidilcolina. La Sadenosilmetionina
(SAM, Sadenosylmethionine) es el donante de metilo en este conjunto de reacciones. (El papel de la SAM en los procesos de metilación celular se
discute en el capítulo 14).
FIGURA 12.24
Síntesis de fosfolípidos.
Después de que la etanolamina o la colina entra a una célula, se fosforila y se convierte en un derivado de CDP. El diacilglicerol luego reacciona con el
derivado de CDP, y se forma fosfatidiletanolamina o fosfatidilcolina. El triacilglicerol se produce si el diacilglicerol reacciona con acilCoA. El
CDPdiacilglicerol, formado a partir de ácido fosfatídico y CTP, es un precursor de varios fosfolípidos (p. ej., fosfatidilglicerol y fosfatidilinositol).

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En los animales, la fosfatidilserina (PS, phosphatidylserine) se sintetiza en el SER por la reacción del CDPdiacilglicerol con la serina. También se puede
producir mediante el intercambio reversible del grupo de cabeza polar con la PE, mediado por la PEserina transferasa. La descarboxilación de la PS
para producir PE ocurre en las membranas mitocondriales.
Bioquímica EN PERSPECTIVA
Ateroesclerosis
¿Cuál es la base bioquímica del daño arterial en el proceso patológico llamado ateroesclerosis? La ateroesclerosis es una enfermedad crónica,
donde se acumulan masas blandas llamadas ateromas dentro de las paredes arteriales, lo que finalmente compromete su estructura funcional. Las
paredes arteriales normales son fuertes y flexibles. Constan de tres capas bien definidas: la íntima (una sola capa de células endoteliales unidas a
una matriz extracelular subyacente), la media (capas de células de músculo liso incrustadas en una matriz extracelular que consiste en fibras
elásticas, colágeno y proteoglucano) y la adventicia (la capa más externa, que consiste en fibroblastos, células musculares lisas, colágeno y elastina).
Una vez se pensó que eran poco más que conductos pasivos de sangre, ahora se sabe que los vasos sanguíneos son fisiológicamente activos. Las
células endoteliales que recubren las arterias realizan varias funciones vitales. Entre estas se encuentra proporcionar una barrera que evite que las
sustancias tóxicas penetren en la pared del vaso y regular la respuesta de las arterias a la tensión de cizallamiento (la fuerza mecánica fluctuante
creada por el flujo sanguíneo). El óxido nítrico (NO•, Proteínas globulares), el vasodilatador producido por la NO sintasa endotelial, relaja las células
del músculo liso e inhibe su proliferación anormal. Las células endoteliales también producen moléculas que proporcionan revestimientos arteriales
con superficies lisas, parecidas al teflón, que evitan se adhieran los leucocitos. En el transcurso del envejecimiento, la barrera endotelial se vuelve
permeable y vulnerable, un resultado acelerado por una dieta deficiente, diabetes, hipertensión, tabaquismo y un estilo de vida sedentario.
El proceso ateroesclerótico se inicia por una lesión en la superficie de las células endoteliales, por ejemplo, la formación de AGE causada por altos
niveles de glucosa en sangre (Reacciones de monosacáridos) o la unión de AGE inhalados en el humo del tabaco. Las células endoteliales responden
secretando un tipo de citocina (una clase de proteínas de señalización) llamadas quimiocinas (proteínas que inducen la quimiotaxis), que atraen a
los leucocitos al sitio lesionado y producen moléculas de adhesión a la superficie que permiten la unión de monocitos, células que se diferencian en
macrófagos.2024217
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inmunoglobulinas. de los lípidos,
El estrés oxidativo Page 47 / 73
se produce como resultado de una vía de señalización iniciada por el ligando RAGE. El proceso inflamatorio
provoca un aflojamiento de las uniones de las células endoteliales, lo que permite que las sdLDL (small, dense LDL, Lipoproteínas) ingresen al sitio
dañado, donde quedan atrapadas por las interacciones con los proteoglucanos. Las sdLDL atrapadas (un factor de alto riesgo para la
ateroesclerosis, en oposición a las lbLDL, light buoyant LDL) son engullidas por los macrófagos a través de la endocitosis. Más tarde, estas sdLDL
permeable y vulnerable, un resultado acelerado por una dieta deficiente, diabetes, hipertensión, tabaquismo y un estilo de vida sedentario.
El proceso ateroesclerótico se inicia por una lesión en la superficie de las células endoteliales, por ejemplo, la formación de AGE causada por altos
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niveles de glucosa en sangre (Reacciones de monosacáridos) o la unión de AGE inhalados en el humo del tabaco. Las células endoteliales responden
secretando un tipo de citocina (una clase de proteínas de señalización) llamadas quimiocinas (proteínas que inducen la quimiotaxis), que atraen a
los leucocitos al sitio lesionado y producen moléculas de adhesión a la superficie que permiten la unión de monocitos, células que se diferencian en
macrófagos. Los monocitos/macrófagos se unen a los AGE a través del receptor AGE (RAGE, AGE receptor), una proteína en la superfamilia de
inmunoglobulinas. El estrés oxidativo se produce como resultado de una vía de señalización iniciada por el ligando RAGE. El proceso inflamatorio
provoca un aflojamiento de las uniones de las células endoteliales, lo que permite que las sdLDL (small, dense LDL, Lipoproteínas) ingresen al sitio
dañado, donde quedan atrapadas por las interacciones con los proteoglucanos. Las sdLDL atrapadas (un factor de alto riesgo para la
ateroesclerosis, en oposición a las lbLDL, light buoyant LDL) son engullidas por los macrófagos a través de la endocitosis. Más tarde, estas sdLDL
quedan agotadas de moléculas antioxidantes, lo que provoca la acumulación de daño oxidativo. El intento de los macrófagos de limpiar el sitio de las
LDL oxidadas (oxLDL, oxidized LDL) se ve sobrepasado, y los fagocitos se llenan tanto de lipoproteína que se transforman en “células espumosas”.
Las oxLDL dentro de las células espumosas promueven la liberación de factores de crecimiento, como los factores de crecimiento derivados de
plaquetas (PDGF, plateletderived growth factor, 16.2 Comunicación intercelular) y el factor de crecimiento de fibroblastos. Estas y otras moléculas
similares aumentan la proliferación y migración de las células del músculo liso y aumentan la síntesis de componentes de la matriz extracelular, lo
que tiene el efecto de reorganizar la arquitectura de la pared del vaso. A medida que avanza el proceso, los macrófagos activados secretan citocinas
adicionales, que reclutan otras células inflamatorias del sistema inmunitario, que a su vez causan más inflamación. A medida que la placa se espesa,
desarrolla un núcleo necrótico, causado en parte por la capacidad decreciente de los macrófagos para engullir y destruir las células muertas. Estas
células muertas se abren, liberando otras moléculas dañinas. En efecto, el intento de curar la lesión da como resultado la formación de una masa
altamente desorganizada de material graso acumulado, células muertas y moribundas, y tejido cicatricial cubierto por una capa fibrosa que contiene
colágeno y elastina, que recubre el tejido dañado.
El proceso ateroesclerótico por lo general causa la formación de ateromas que se extienden hacia los lados y no hacia afuera, lo que cortaría el flujo
sanguíneo. Las lesiones ateroescleróticas (placa) por lo general no causan problemas obvios durante largos periodos, tal vez décadas. Finalmente, el
proceso inflamatorio debilita la capa fibrosa, que se puede romper repentinamente. Es la formación posterior de un trombo (coágulo sanguíneo) lo
que impide el flujo sanguíneo, especialmente en vasos más pequeños como las arterias coronarias. La muerte súbita, el síntoma más común del
daño de la arteria coronaria, es el resultado de tal evento. En un pequeño número de infartos de miocardio (ataques cardiacos), la formación de la
placa crece hacia afuera, ocluyendo lentamente el flujo sanguíneo. En estos casos, la disminución del flujo sanguíneo a través de una o más arterias
coronarias causa angina de pecho (dolor y opresión en el pecho) al evitar que el O2 y los nutrientes lleguen a las células miocárdicas. La atención
médica inmediata a las oclusiones potencialmente mortales puede prevenir la muerte.
RESUMEN La ateroesclerosis, que puede conducir a un infarto de miocardio, se inicia por el daño a las células endoteliales que recubren las arterias.
La formación de lesiones ateroescleróticas comienza con la acumulación de sdLDL y progresa a un proceso inflamatorio que degrada la estructura y
la función arterial.
El recambio de fosfolípidos es rápido. (El recambio es la velocidad a la que las moléculas en una estructura se degradan y reemplazan con moléculas
recién sintetizadas). Por ejemplo, en las células animales se requieren aproximadamente dos divisiones celulares para el reemplazo de la mitad del
número total de moléculas de fosfolípidos. Los fosfoglicéridos son degradados por las fosfolipasas, cada una de las cuales cataliza la escisión de un
enlace específico en las moléculas de fosfoglicéridos. Las fosfolipasas A1 y A2 hidrolizan los enlaces éster de los fosfoglicéridos en C1 y C2,
respectivamente (véase fig. 11.11, Fosfolipasas).
12.3 METABOLISMO DE LOS ISOPRENOIDES

Los isoprenoides se encuentran en todos los organismos eucariotas. A pesar de la asombrosa diversidad de las moléculas isoprenoides, los
mecanismos por los cuales las diferentes especies las sintetizan son similares. De hecho, la fase inicial de la síntesis de isoprenoides (la síntesis del
isopentenilpirofosfato) parece ser idéntica en todas las especies donde se ha investigado este proceso. La figura 12.25 ilustra las relaciones entre las
clases de isoprenoides.
FIGURA 12.25
Biosíntesis de los isoprenoides.
Las vías de biosíntesis de los isoprenoides producen una asombrosa variedad de productos en diferentes tipos de células y en distintas especies. A
pesar de esta diversidad, el comienzo de la biosíntesis de los isoprenoides parece ser idéntico en las especies investigadas (p. ej., levaduras, mamíferos
y plantas). (HMGCoA: hidroxiβmetilglutarilCoA β.
Biosíntesis de los isoprenoides.
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Las vías de biosíntesis de los isoprenoides producen una asombrosa variedad de productos en diferentes tipos de células y en distintas especies. A
pesar de esta diversidad, el comienzo de la biosíntesis de los isoprenoides parece ser idéntico en las especies investigadas (p. ej., levaduras, mamíferos
y plantas). (HMGCoA: hidroxiβmetilglutarilCoA β.
CONCEPTOS CLAVE
La síntesis de fosfolípidos se produce en la membrana del SER. Una vez sintetizados, los fosfolípidos se remodelan alterando su composición de
ácidos grasos.
La degradación de fosfolípidos es catalizada por varias fosfolipasas.
Debido a su importancia en la biología humana, el colesterol ha recibido una enorme atención por parte de los investigadores. Por esta razón, el
metabolismo del colesterol se entiende mejor que el de cualquier otra molécula isoprenoide.
Metabolismo del colesterol
El colesterol se deriva de dos fuentes: dieta y síntesis de novo. Cuando la dieta proporciona suficiente colesterol, por lo general alrededor de 400 mg
por día, la síntesis
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P Your En individuos normales, el colesterol administrado por la LDL suprime la síntesis de ambos: el colesterol
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CAPÍTULO 12: Metabolismo de los lípidos,
y los receptores LDL. La biosíntesis del colesterol, que promedia aproximadamente 900 mg por día, y la síntesis del receptor LDL, se estimulanPagecuando
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la dieta es baja en colesterol. Como se describió antes, el colesterol es un componente vital de la membrana celular y un precursor en la síntesis de
metabolitos importantes. El colesterol también se usa para formar sales biliares.
Debido a su importancia en la biología humana, el colesterol ha recibido una enorme atención por parteInstitución
de los investigadores.
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las Américas
metabolismo del colesterol se entiende mejor que el de cualquier otra molécula isoprenoide.
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Metabolismo del colesterol
El colesterol se deriva de dos fuentes: dieta y síntesis de novo. Cuando la dieta proporciona suficiente colesterol, por lo general alrededor de 400 mg
por día, la síntesis de esta molécula se reduce. En individuos normales, el colesterol administrado por la LDL suprime la síntesis de ambos: el colesterol
y los receptores LDL. La biosíntesis del colesterol, que promedia aproximadamente 900 mg por día, y la síntesis del receptor LDL, se estimulan cuando
la dieta es baja en colesterol. Como se describió antes, el colesterol es un componente vital de la membrana celular y un precursor en la síntesis de
metabolitos importantes. El colesterol también se usa para formar sales biliares.
SÍNTESIS DEL COLESTEROL. Aunque todos los tejidos (p. ej., glándulas suprarrenales, ovarios, testículos, piel e intestinos) pueden producir
colesterol, la mayoría de las moléculas de colesterol se sintetizan en el hígado. La síntesis de colesterol se puede dividir en tres fases:
1. Formación de HMGCoA (hidroxiβmetilglutarilCoA β) a partir de acetilCoA.
2. Conversión de HMGCoA en escualeno.
3. Conversión de escualeno a colesterol.
La primera fase de la síntesis de colesterol es un proceso citoplásmico. (Recuérdese que el sustrato inicial, acetilCoA, se produce en las mitocondrias a
partir de ácidos grasos o piruvato. Observe también la similitud de la primera fase de síntesis de colesterol con la síntesis de cetonas en el cuerpo. Véase
fig. 12.9). La condensación de dos moléculas de acetilCoA para formar cetobutirilCoA β (también denominada acetoacetilCoA) es catalizada por la
tiolasa, también denominada acetilCoA acetil transferasa.
(9)
En la siguiente reacción, la cetobutirilCoA β se condensa con otra acetilCoA para formar hidroxiβmetilglutarilCoA β (HMGCoA). Esta reacción es
catalizada por la hidroxiβmetilglutarilCoA β sintasa (HMGCoA sintasa).
(10)
La segunda fase de la síntesis de colesterol comienza con la reducción de la hidroximetilglutaril CoA (HMGCoA) para formar mevalonato. Esta reacción
es catalizada por la HMGCoA reductasa (HMGR), la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol. La NADPH es el agente reductor.
(11)
El polipéptido HMGR consta de tres dominios principales: un dominio de anclaje transmembrana con detección de esterol Nterminal, un dominio
catalítico y un conector que conecta la membrana y los dominios catalíticos. La enzima, ubicada en la cara citoplasmática del SER, consta de dos
dímeros HMGR que se asocian para formar un tetrámero. Cada dímero tiene un sitio activo en la interfaz entre los dos dímeros. La reacción (fig. 12.26)
comienza con la sustitución acilo nucleófila en la que hay una transferencia de hidruro de NADPH al grupo tioéster carbonilo de HMGCoA. Esta
transferencia es asistida por un enlace de hidrógeno entre un residuo de lisina y el tioéster carbonil oxígeno. El enlace CS en el producto mevaloilCoA
se hidroliza para formar mevaldehído. El producto de anión CoAtiolato es protonado por un residuo de histidina y luego liberado. La protonación del
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FIGURA 12.26
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La reacción catalizada por HMGR.

El polipéptido HMGR consta de tres dominios principales: un dominio de anclaje transmembrana con detección de esterol Nterminal, un dominio
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catalítico y un conector que conecta la membrana y los dominios catalíticos. La enzima, ubicada en la cara Universitaria
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comienza con la sustitución acilo nucleófila en la que hay una transferencia de hidruro de NADPH al grupo tioéster carbonilo de HMGCoA. Esta
transferencia es asistida por un enlace de hidrógeno entre un residuo de lisina y el tioéster carbonil oxígeno. El enlace CS en el producto mevaloilCoA
se hidroliza para formar mevaldehído. El producto de anión CoAtiolato es protonado por un residuo de histidina y luego liberado. La protonación del
oxígeno de carbonilo de mevaldehído por el residuo de lisina facilita una segunda transferencia de hidruro desde NADPH para formar mevalonato.
FIGURA 12.26
La reacción catalizada por HMGR.
En la reacción catalizada por la HMGR hay una transferencia de hidruro inicial de NADPH al tioéster carbonilo del sustrato HMGCoA. Con posterioridad,
el enlace CS de la mevaloilCoA se hidroliza para formar mevaldehído, y un residuo de histidina protona al anión CoAtiolato. Una segunda
transferencia de hidruro desde la NADPH, facilitada por la protonación del oxígeno de carbonilo del mevaldehído, da como resultado la formación de
mevalonato, el producto de la reacción. Téngase en cuenta que los grupos de cadena lateral de carboxilato de residuos Asp y Glu orientan el grupo
amino de la cadena lateral Lis dentro del sitio activo.
En una serie de reacciones citoplasmáticas, el mevalonato se convierte en farnesilpirofosfato. La mevalonato cinasa cataliza la síntesis de
fosfomevalonato. Una segunda reacción de fosforilación catalizada por la fosfomevalonato cinasa produce 5pirofosfomevalonato.
(12)
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En una serie de reacciones citoplasmáticas, el mevalonato se convierte en farnesilpirofosfato. La mevalonato cinasa cataliza la síntesis de
fosfomevalonato. Una segunda reacción de fosforilación catalizada por la fosfomevalonato cinasa produce 5pirofosfomevalonato.
(12)
Las reacciones de fosforilación aumentan significativamente la solubilidad de estas moléculas de hidrocarburos en el citoplasma.
El 5pirofosfomevalonato se convierte en isopentenilpirofosfato, en un proceso que implica una descarboxilación y una deshidratación:
(13)
El isopentenilpirofosfato se convierte después en su isómero dimetilalilpirofosfato por la isopentenilpirofosfato isomerasa. (Un grupo CH2=CH—CH2—
en una molécula orgánica a veces es denominado grupo alilo).
(14)
El geranilpirofosfato se genera durante una reacción de condensación entre el isopentenilpirofosfato y el dimetilalilpirofosfato (fig. 12.27). El
pirofosfato es también un producto de esta reacción y dos reacciones posteriores. (Recuérdese que las reacciones en las que se libera pirofosfato son
irreversibles debido a la hidrólisis posterior del pirofosfato). La geranil transferasa cataliza la reacción de condensación cabezacola entre el
geranilpirofosfato y el isopentenilpirofosfato que forma el farnesilpirofosfato. El escualeno se sintetiza cuando la farnesil transferasa cataliza la
condensación cabezacabeza de dos moléculas de farnesilpirofosfato. (La farnesil transferasa a veces se denomina escualeno sintasa). Esta reacción
requiere NADPH como donante de electrones.
CAPÍTULO
FIGURA 12.27 12: Metabolismo de los lípidos,
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Síntesis del escualeno.
El geranilpirofosfato se genera durante una reacción de condensación entre el isopentenilpirofosfato y el dimetilalilpirofosfato (fig. 12.27). El
pirofosfato es también un producto de esta reacción y dos reacciones posteriores. (Recuérdese que lasInstitución
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irreversibles debido a la hidrólisis posterior del pirofosfato). La geranil transferasa cataliza la reacción de Provided by:
condensación cabezacola entre el
geranilpirofosfato y el isopentenilpirofosfato que forma el farnesilpirofosfato. El escualeno se sintetiza cuando la farnesil transferasa cataliza la
condensación cabezacabeza de dos moléculas de farnesilpirofosfato. (La farnesil transferasa a veces se denomina escualeno sintasa). Esta reacción
requiere NADPH como donante de electrones.
FIGURA 12.27
Síntesis del escualeno.
La condensación cabezacola de dimetilalilpirofosfato e isopentenilpirofosfato genera el terpeno geranilpirofosfato. Una posterior condensación
cabezacola con otro isopentenilpirofosfato genera farnesilpirofosfato C15. La condensación cabezacabeza de dos moléculas de farnesilpirofosfato
produce triterpeno C30 (escualeno). Los grupos geranilgeranilo, utilizados en las reacciones de prenilación, se sintetizan en una reacción entre el
pirofosfato de farnesilo y el pirofosfato de isopentenilo.

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La última fase de la vía de biosíntesis del colesterol (fig. 12.28) comienza uniendo el escualeno a una proteína citoplásmica llamada proteína
transportadora de esteroles. La conversión de escualeno a lanosterol se produce mientras los intermediarios están unidos a esta proteína. Las
actividades enzimáticas requeridas para la formación de epóxido dependiente de oxígeno (escualeno monooxigenasa) y la posterior ciclación (2,3
oxidoscualeno lanosterol ciclasa), que dan como resultado la síntesis de lanosterol, se han localizado en microsomas (Citoesqueleto). La flavoproteína
escualeno monooxigenasa requiere NADPH y FAD para su actividad. Después de su síntesis, el lanosterol se une a una segunda proteína
transportadora, a la que permanece unida durante las reacciones restantes. Todas las actividades enzimáticas que catalizan las 20 reacciones restantes
necesarias para convertir el lanosterol en colesterol están integradas en las membranas SER. En una serie de transformaciones que involucran NADPH y
oxígeno, el lanosterol se convierte en 7deshidrocolesterol. Este producto es reducido por la NADPH para formar colesterol.
FIGURA 12.28
Síntesis de colesterol a partir de escualeno.
Esta es la vía principal en los mamíferos. En una vía menor alternativa, el escualeno se convierte en desmosterol, que luego se reduce para formar
colesterol. Los detalles de estas y otras reacciones en la vía principal son poco conocidos. (El desmosterol difiere del colesterol debido a un enlace C=C
entre C24 y C25).

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DEGRADACIÓN DEL COLESTEROL. A diferencia de muchos otros tipos de biomoléculas, el colesterol y otros esteroides no pueden degradarse a
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DEGRADACIÓN DEL COLESTEROL. A diferencia de muchos otros tipos de biomoléculas, el colesterol y otros esteroides no pueden degradarse a
moléculas más pequeñas. En cambio, la regulación a la baja de la síntesis, junto con la pérdida causada por la síntesis y excreción de ácidos biliares y la
biotransformación de la hormona esteroidea, se combinan para reducir los niveles de colesterol circulante. Alrededor de la mitad del colesterol
sintetizado diariamente se usa para producir ácidos biliares, producidos en el hígado. La síntesis del ácido cólico, uno de los principales ácidos biliares,
se describe en la figura 12.29. La conversión de colesterol a 7αhidroxicolesterol, catalizada por la colesterol7hidroxilasa (una enzima SER), es la
reacción limitante de la síntesis de ácidos biliares. El colesterol7hidroxilasa es una enzima citocromo P450 (Bioquímica en perspectiva). En reacciones
posteriores, el doble enlace en C5 se reordena y reduce, y se introduce un grupo hidroxilo adicional. Los productos de este proceso, ácido cólico y
ácido desoxicólico, se convierten en sales biliares mediante enzimas SER que catalizan las reacciones de conjugación. (En las reacciones de
conjugación, la solubilidad de una molécula aumenta al convertirla en un derivado que contiene un grupo soluble en agua. Las amidas y los ésteres
son ejemplos comunes de estos derivados conjugados). La mayoría de los ácidos biliares se conjugan con glicina o taurina (H3N+CH2CH2SO−3).
FIGURA 12.29
Síntesis de sales biliares.
Las sales biliares son agentes emulsionantes que facilitan la digestión en el intestino delgado de las grasas en la dieta. Se sintetizan en el hígado a partir
del colesterol. El ácido cólico del ácido biliar (colato) se produce a partir del colesterol en una serie de reacciones, dos de las cuales son reacciones de
hidroxilación catalizadas por enzimas del citocromo P450: 7αhidroxilasa y 12αhidroxilasa (no se muestran). El glucocolato de sal biliar se produce
cuando la colilCoA reacciona con la glicina para formar una conexión de enlace amida.

Las sales biliares son componentes importantes de la bilis, un líquido verde amarillento producido por los hepatocitos, que ayuda a la digestión de los
Las sales biliares son agentes emulsionantes que facilitan la digestión en el intestino delgado de las grasas en la dieta. Se sintetizan en el hígado a partir
del colesterol. El ácido cólico del ácido biliar (colato) se produce a partir del colesterol en una serie de reacciones, dos de las cuales son reacciones de
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hidroxilación catalizadas por enzimas del citocromo P450: 7αhidroxilasa y 12αhidroxilasa (no se muestran). El glucocolato de sal biliar se produce
cuando la colilCoA reacciona con la glicina para formar una conexión de enlace amida.
Las sales biliares son componentes importantes de la bilis, un líquido verde amarillento producido por los hepatocitos, que ayuda a la digestión de los
lípidos. Además de las sales biliares, la bilis contiene colesterol, fosfolípidos y pigmentos biliares (bilirrubina y biliverdina), productos de degradación
del hemo. Después de que la bilis se secreta en los conductos biliares y se almacena en la vesícula biliar, se usa en el intestino delgado como agente
emulsionante para formar micelas biliares y mejorar la absorción de grasa en la dieta y vitaminas liposolubles (A, D, E y K). La mayoría de las sales
biliares (alrededor de 90%) se reabsorben en el íleon distal (cerca del final del intestino delgado). Entran en la sangre y son transportadas de regreso al
hígado, donde se vuelven a secretar en los conductos biliares con otros componentes biliares. Las reacciones de conjugación de ácidos biliares evitan
la absorción prematura de ácidos biliares en el tracto biliar (el sistema de conductos y la vesícula biliar) y el intestino delgado. La reabsorción de sales
biliares en el íleon distal del intestino delgado (necesaria para un reciclaje efectivo) al parecer se desencadena por la señal de glicina o taurina. (Se ha
estimado que las moléculas de sales biliares se reciclan 18 veces antes de que finalmente se eliminen).
PREGUNTA 12.10
La formación en la vesícula biliar o los conductos biliares de los cálculos biliares (cristales por lo general compuestos de colesterol y sales
inorgánicas) afecta a millones de personas. Los factores predisponentes a esta enfermedad extremadamente dolorosa incluyen la obesidad y la
infección de la vesícula biliar (colecistitis). Como el colesterol es prácticamente insoluble en agua, se solubiliza en la bilis por su incorporación en
micelas compuestas de sales biliares y fosfolípidos. Los cálculos biliares tienden a formarse cuando el colesterol se secreta en la bilis en cantidades
excesivas. Sugiera una razón por la cual una persona obesa es propensa a la formación de cálculos biliares. [Sugerencia: la actividad de la reductasa
HMGCoA es mayor en individuos obesos].
Ver respuestas
hígado, donde se vuelven a secretar en los conductos biliares con otros componentes biliares. Las reacciones de conjugación de ácidos biliares evitan
la absorción prematura de ácidos biliares en el tracto biliar (el sistema de conductos y la vesícula biliar) y el intestino delgado. La reabsorción de sales
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biliares en el íleon distal del intestino delgado (necesaria para un reciclaje efectivo) al parecer se desencadena por la señal de glicina o taurina. (Se ha
estimado que las moléculas de sales biliares se reciclan 18 veces antes de que finalmente se eliminen).
PREGUNTA 12.10
La formación en la vesícula biliar o los conductos biliares de los cálculos biliares (cristales por lo general compuestos de colesterol y sales
inorgánicas) afecta a millones de personas. Los factores predisponentes a esta enfermedad extremadamente dolorosa incluyen la obesidad y la
infección de la vesícula biliar (colecistitis). Como el colesterol es prácticamente insoluble en agua, se solubiliza en la bilis por su incorporación en
micelas compuestas de sales biliares y fosfolípidos. Los cálculos biliares tienden a formarse cuando el colesterol se secreta en la bilis en cantidades
excesivas. Sugiera una razón por la cual una persona obesa es propensa a la formación de cálculos biliares. [Sugerencia: la actividad de la reductasa
HMGCoA es mayor en individuos obesos].
Ver respuestas
Cálculos biliares
HOMEOSTASIS DEL COLESTEROL. Las funciones fundamentales del colesterol en los cuerpos de los animales, combinadas con las propiedades
potencialmente tóxicas que tiene cuando está presente en cantidades excesivas, requieren que su concentración se mantenga dentro de límites
estrechos. La homeostasis del colesterol se logra a través de mecanismos complejos que regulan su vía biosintética, la actividad del receptor de LDL y la
biosíntesis de ácidos biliares. La regulación de la biosíntesis del colesterol se logra en lo principal mediante la modulación de las moléculas de HMGR
existentes, los cambios en la expresión génica y la degradación enzimática.
El medio principal por el cual se regula la actividad de las moléculas de HMGR existentes es la regulación a la baja mediante reacciones de fosforilación
(fig. 12.30). La actividad de la HMGR se reduce por la fosforilación de la AMPK en respuesta a altas concentraciones celulares de AMP, que tienen el
efecto de integrar la biosíntesis de colesterol, un proceso metabólicamente costoso, en el metabolismo energético de la célula. El cAMP, que está
regulado por hormonas como el glucagón y la epinefrina, también reduce el HMGR activando el inhibidor de la fosfatasa fosfoproteína 1 (PPI1),
mediante una reacción de fosforilación catalizada por la PKA (proteína cinasa A; véase Receptores de la superficie celular). La PPI1 activada inhibe
varias fosfatasas, incluida la PP2A, que puede aumentar la actividad de la HMGR al eliminar los grupos fosfato. La insulina aumenta la actividad de la
HMGR, en parte al inhibir la síntesis de cAMP. La HMGR también está regulada por un mecanismo de retroalimentación negativa que involucra varios
esteroles, incluido el colesterol derivado de la endocitosis de los receptores de LDL y los derivados de mevalonato que no son esteroles.
FIGURA 12.30
Regulación de la HMGR por modificación covalente.
La HMGR se inactiva por reacciones de fosforilación catalizadas por la AMPK en respuesta al aumento de los niveles de AMP. La activación de la HMGR se
efectúa mediante la PP2A. Cuando los niveles de cAMP son altos, el inhibidor de fosfoproteína fosfatasa 1 (PPI1), activado por una reacción de
fosforilación catalizada por la PKA, inhibe la PP2A. Una PP2A inhibida asegura el estado inactivo de la HMGR.

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Los cambios mediados por esteroles en la expresión génica son una característica importante de la homeostasis del colesterol. La proteína de
membrana ER, la SREBP2, es el regulador predominante de la biosíntesis de colesterol. Además de estimular la expresión de los genes de la biosíntesis
de colesterol, la SREBP2 activa el gen del receptor de LDL y tres genes necesarios para la síntesis de NADPH (G6PD, 6fosfogluconato deshidrogenasa y
la enzima málica). La SREBP2 se une a la proteína activadora de escisión de la SREBP (SCAP, SREBP cleavageactivating protein). Cuando las células
tienen esteroles suficientes (colesterol y otros alcoholes esteroides), el dominio de detección de esterol (SSD, sterolsensing domain) de la SCAP enlaza
al colesterol y a una proteína de retención del ER llamada Insig (insulininduced gene, en español, gen inducido por insulina). En las células con
colesterol reducido, la Insig ya no se enlaza a la SCAP, que ahora escolta a la SREBP2 desde el ER al Golgi (fig. 12.31), donde dos proteasas liberan el
dominio Nterminal de la SREBP2, el factor de transcripción activo de la membrana. El factor de transcripción SREBP2 activado luego se transloca al
núcleo, donde se une a los elementos reguladores de esteroles (SRE, sterol regulatory elements) de los genes blanco. Además de la SREBP, la expresión
de algunos genes
CAPÍTULO blanco requiere
12: Metabolismo la unión
de los de factores de transcripción correguladores. Por ejemplo, la transcripción de los genes para HMGR
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la enzima málica). La SREBP2 se une a la proteína activadora de escisión de la SREBP (SCAP, SREBP cleavageactivating protein). Cuando las células
tienen esteroles suficientes (colesterol y otros alcoholes esteroides), el dominio de detección de esterolInstitución Universitaria
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al colesterol y a una proteína de retención del ER llamada Insig (insulininduced gene, en español, gen inducido
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insulina). En las células con
colesterol reducido, la Insig ya no se enlaza a la SCAP, que ahora escolta a la SREBP2 desde el ER al Golgi (fig. 12.31), donde dos proteasas liberan el
dominio Nterminal de la SREBP2, el factor de transcripción activo de la membrana. El factor de transcripción SREBP2 activado luego se transloca al
núcleo, donde se une a los elementos reguladores de esteroles (SRE, sterol regulatory elements) de los genes blanco. Además de la SREBP, la expresión
de algunos genes blanco requiere la unión de factores de transcripción correguladores. Por ejemplo, la transcripción de los genes para HMGR y HMG
CoA sintasa también requiere el enlace del factor nuclear 1 y la proteína de enlace al elemento de respuesta cAMP (CREB, cAMP response element
binding protein).
FIGURA 12.31
Regulación SREBP2.
La SREBP2, una proteína ER, forma un complejo con la SCAP (proteína activadora de escisión de la SREBP) mediante el enlace del dominio regulador
(RD, regulatory domain) de la SREBP2 con el dominio de enlace SREBP (SBD, SREBPbinding domain) de la SCAP. El dominio de detección de esteroles
(SSD) de la SCAP se une al colesterol. Cuando los niveles de colesterol son altos y el colesterol está unido al SSD, la proteína de retención ER, Insig,
también está unida. Cuando los niveles de colesterol se agotan y el colesterol ya no se une a la SSD, se libera Insig y el complejo SREBP/SCAP se
transfiere al complejo de Golgi. Cuando la SREBP2 está presente en el complejo de Golgi, dos proteasas la cortan en dos sitios (flechas) para liberar el
dominio del factor de transcripción (TFD, transcription factor domain) ahora activo. El factor de transcripción SREBP luego se mueve hacia el núcleo,
donde se une a los SRE (elementos reguladores de esteroles) que están asociados con genes relacionados con esteroles.
A medida que los niveles de colesterol celular comienzan a aumentar como resultado de las enzimas recién sintetizadas y de la internalización de LDL
del torrente sanguíneo a través de los receptores de LDL, se alcanza un umbral de concentración y algunas moléculas se unen a los dominios detectores
de esteroles de la SCAP. Como resultado de un cambio de conformación en el complejo SCAPSREBP, la proteína ER Insig reemplaza el colesterol en el
dominio de detección de esterol de la SCAP y el complejo se retiene en el ER, terminando así el procesamiento de la SREBP2 y la transcripción de genes
blanco. Los altos niveles de colesterol y otros metabolitos del mevalonato también reducen más la síntesis de colesterol, al inhibir la traducción del
ARNm de la HMGR existente. En el hígado, el exceso de colesterol activa la ACAT (Isoprenoides), la enzima que cataliza la transferencia de un ácido graso
de una molécula de acilCoA graso al grupo hidroxilo de colesterol, para generar una molécula de almacenamiento de éster de colesterol.
La degradación de HMGR, otro medio por el cual se controlan los niveles de colesterol, está mediada por Insig. Cuando los niveles de colesterol son
altos, los esteroles
CAPÍTULO se unen al dominio
12: Metabolismo Nterminal de detección de esteroles de la enzima. Después, la HMGR se une a Insig, que a su vez se asocia
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Policy • (descrito en el capítulo 15).
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dominio de detección de esterol de la SCAP y el complejo se retiene en el ER, terminando así el procesamiento de la SREBP2 y la transcripción de genes
blanco. Los altos niveles de colesterol y otros metabolitos del mevalonato también reducen más la síntesis de colesterol, al inhibir la traducción del
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ARNm de la HMGR existente. En el hígado, el exceso de colesterol activa la ACAT (Isoprenoides), la enzima que cataliza la transferencia de un ácido graso
de una molécula de acilCoA graso al grupo hidroxilo de colesterol, para generar una molécula de almacenamiento de éster de colesterol.
La degradación de HMGR, otro medio por el cual se controlan los niveles de colesterol, está mediada por Insig. Cuando los niveles de colesterol son
altos, los esteroles se unen al dominio Nterminal de detección de esteroles de la enzima. Después, la HMGR se une a Insig, que a su vez se asocia con la
ubiquitina ligasa, una enzima que inicia un mecanismo proteolítico principal (descrito en el capítulo 15).
CONCEPTOS CLAVE
El colesterol se sintetiza a partir de acetilCoA en una vía de varios pasos, que ocurre principalmente en el hígado.
El colesterol se degrada principalmente por la conversión a las sales biliares, que facilitan la emulsificación y la absorción de grasas en la dieta.
Las altas concentraciones de colesterol en el hígado también desencadenan la biosíntesis de ácidos biliares. Cuando el colesterol comienza a
acumularse, algunas moléculas se oxidan para formar oxiesteroles (p. ej., 25hidroxicolesterol). Los oxiesteroles se unen y activan el LXR (receptor X del
hígado), que después forma un factor de transcripción heterodímero activo con el RXR (receptor X del retinol). Entonces, el heterodímero provoca la
transcripción de la 7αhidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de la bilis.
La vía de biosíntesis del colesterol y el tratamiento farmacológico
La mayoría de los investigadores médicos creen que los niveles séricos elevados de colesterol total (la suma del colesterol en las VLDL, LDL y HDL),
combinados con niveles altos de LDL, están fuertemente asociados con la enfermedad cardiovascular. En la actualidad, una clase de medicamentos,
llamados estatinas, es de uso habitual para reducir el colesterol sérico en un intento de reducir el riesgo de infarto miocárdico y accidente
cerebrovascular. Las estatinas como la lovastatina son inhibidores competitivos de la HMGCoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad en la
biosíntesis de colesterol. Debido a que la mayor parte de la síntesis de colesterol ocurre en el hígado, los niveles séricos de colesterol se reducen
cuando las células hepáticas compensan la síntesis reducida, al eliminar el colesterol de las LDL en el suero. Como la mayor parte del colesterol del
cuerpo se sintetiza por la noche, las estatinas por lo general se toman por la noche. Las estatinas también interfieren con la síntesis del terpenoide
mixto coenzima Q (ubiquinona), una molécula crítica en la generación de energía. En consecuencia, la terapia con estatinas debe ir acompañada de
suplementos de CoQ.
Colesterol y enfermedad cardiovascular
Los bifosfonatos son una clase de medicamentos utilizados para tratar la osteoporosis, una enfermedad ósea en la que se reduce la densidad mineral
ósea, y enfermedades óseas malignas. Debido a que los bifosfonatos se unen al Ca2+, se absorben fácilmente en el tejido óseo donde eliminan los
osteoclastos. Los osteoclastos son células de remodelación ósea que se descomponen y eliminan el tejido óseo viejo. Los bifosfonatos, como el
alendronato, desencadenan la apoptosis de los osteoclastos al inhibir las actividades enzimáticas que convierten el isopentenilpirofosfato en
farnesilpirofosfato (véase fig. 12.25). La muerte celular de los osteoclastos ocurre como resultado de la ausencia de geranilpirofosfato y
farnesilpirofosfato, los sustratos para las reacciones de prenilación que unen varias proteínas de señal celular (p. ej., Ras) a la membrana plasmática.
Bioquímica EN PERSPECTIVA
Biotransformación
¿Cómo metaboliza el cuerpo las moléculas hidrófobas potencialmente tóxicas? En la biotransformación, una serie de procesos catalizados por
enzimas en los que las sustancias tóxicas se convierten en metabolitos menos tóxicos, las enzimas por lo general poseen amplias especificidades. En
los mamíferos, la biotransformación se usa principalmente para convertir moléculas tóxicas, por lo general hidrófobas, en derivados solubles en
agua para que puedan excretarse más fácilmente. Las enzimas que catalizan la biotransformación de los xenobióticos (moléculas extranjeras como
los fármacos o los contaminantes orgánicos) son similares a varias de las enzimas que eliminan las moléculas endógenas hidrófobas. Aunque las
reacciones de biotransformación ocurren en varios lugares dentro de la célula (p. ej., el citoplasma y las mitocondrias), la mayoría ocurre dentro del
SER. Los tipos de células también difieren en su potencial de biotransformación. En general, las células ubicadas cerca de los puntos principales de
entrada de xenobióticos en el cuerpo (p. ej., hígado, pulmón e intestino) poseen mayores concentraciones de enzimas biotransformadoras que
otras.
Los procesos de biotransformación se han diferenciado en dos tipos principales. Durante la fase I, las reacciones oxidativas y/o hidrolíticas que
enzimas en los que las sustancias tóxicas se convierten en metabolitos menos tóxicos, las enzimas por lo general poseen amplias especificidades. En
Institución
los mamíferos, la biotransformación se usa principalmente para convertir moléculas tóxicas, por lo general Universitaria
hidrófobas, Visión solubles
en derivados de las Américas
en
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agua para que puedan excretarse más fácilmente. Las enzimas que catalizan la biotransformación de los Provided by:
xenobióticos (moléculas extranjeras como
los fármacos o los contaminantes orgánicos) son similares a varias de las enzimas que eliminan las moléculas endógenas hidrófobas. Aunque las
reacciones de biotransformación ocurren en varios lugares dentro de la célula (p. ej., el citoplasma y las mitocondrias), la mayoría ocurre dentro del
SER. Los tipos de células también difieren en su potencial de biotransformación. En general, las células ubicadas cerca de los puntos principales de
entrada de xenobióticos en el cuerpo (p. ej., hígado, pulmón e intestino) poseen mayores concentraciones de enzimas biotransformadoras que
otras.
Los procesos de biotransformación se han diferenciado en dos tipos principales. Durante la fase I, las reacciones oxidativas y/o hidrolíticas que
involucran oxidorreductasas e hidrolasas convierten las sustancias hidrófobas en moléculas más polares, que por lo general son menos activas
biológicamente. La fase II consiste en reacciones en las que los metabolitos que contienen grupos funcionales apropiados se conjugan (se unen de
forma covalente) con sustancias como el glucoronato o sulfato mediante enzimas como la glucuronosil transferasa o la sulfotransferasa. En general,
la conjugación mejora dramáticamente la solubilidad, que luego promueve la rápida excreción. (En los animales, la excreción de moléculas
biotransformadas a veces se denomina fase III). Aunque muchas sustancias experimentan estas fases en secuencia, un número significativo no lo
hace. Por ejemplo, algunas moléculas se excretan como metabolitos de fase I, mientras que otras sólo experimentan reacciones de fase II. Además,
las variaciones en las concentraciones de enzimas, la disponibilidad de cosustratos y el orden en que ocurren las reacciones pueden hacer que
ciertas sustancias se conviertan en más de un producto final. Sin embargo, a pesar de estas y otras complicaciones, han surgido patrones básicos de
biotransformación. A continuación, se describen varios ejemplos bien investigados de reacciones de fase I y fase II. En las siguientes discusiones, el
término destoxificación se refiere al proceso por el cual una molécula tóxica se convierte en un producto más soluble (y por lo general menos
tóxico). El término más familiar de destoxificación implica la corrección de un estado de toxicidad, es decir, las reacciones químicas que producen
sobriedad en una persona intoxicada.
Las reacciones de fase I por lo general convierten los sustratos en formas más polares al introducir o desenmascarar un grupo funcional (p. ej., —OH,
—NH2 o —SH). Muchas enzimas de fase I se encuentran en la membrana del SER, pero otras, como las deshidrogenasas (p. ej., alcohol
deshidrogenasas y peroxidasas) se encuentran en el citoplasma, mientras que otras (p. ej., monoaminooxidasa) se localizan en las mitocondrias. Las
enzimas predominantes del metabolismo oxidativo en el SER son las monooxigenasas, a veces denominadas oxidasas de función mixta. Se llaman
así porque, en una reacción típica, se consume (reduce) una molécula de oxígeno por molécula de sustrato: un átomo de oxígeno aparece en el
producto y el otro en una molécula de agua. Las monooxigenasas pueden llevar a cabo una inmensa variedad de reacciones químicas. Algunas de
estas reacciones forman intermediarios altamente inestables (y por tanto tóxicos).
Hay dos tipos principales de monooxigenasas del SER, que requieren la NADPH como reductor externo: el sistema citocromo P450 (cit P450) y las
monooxigenasas que contienen flavina. El sistema citocromo P450, que consta de dos enzimas (NADPHcitocromo P450 reductasa y citocromo
P450), está involucrado en el metabolismo oxidativo de muchas sustancias endógenas (p. ej., esteroides y ácidos biliares), así como en la
destoxificación de una amplia variedad de xenobióticos. Las monooxigenasas que contienen flavinas catalizan una oxidación que requiere
NADPH y oxígeno de sustancias (principalmente xenobióticos) con grupos funcionales que contienen nitrógeno, azufre o fósforo. Las propiedades
de los sistemas de transporte de electrones cit P450 se describen a continuación.
Sistemas de transporte de electrones del citocromo P4 5 0
En los sistemas de transporte de electrones del citocromo P450, que se encuentran en el SER y las membranas mitocondriales internas, dos
electrones se transfieren uno a la vez desde NADPH a una proteína del citocromo P450 mediante la reductasa NADPHcitocromo P450 (fig. 12A). La
última enzima es una flavoproteína que contiene FAD y FMN en una proporción 1:1 por mol de enzima. Además de su papel en el sistema del
citocromo P450, también se cree que la reductasa está involucrada en la función de hemo oxigenasa. Las hemoproteínas denominadas citocromo P450
se llaman así por los complejos que forman con el monóxido de carbono. En presencia del gas hay fuerte absorción de la luz en la longitud de onda
de 450 nm. Se han identificado más de 6 000 genes que codifican al cit P450 en especies tan diversas como mamíferos y bacterias. En los humanos se
han identificado 57 genes cit P450, clasificados en 18 familias. Cada gen codifica una proteína con un rango de especificidad único. Las proteínas del
citocromo P450 que se encuentran en el hígado tienen especificidades amplias y superpuestas. Por ejemplo, moléculas tan diversas como alcanos,
compuestos aromáticos, éteres y sulfuros se oxidan habitualmente. Por el contrario, las proteínas del citocromo P450 en las glándulas suprarrenales,
los ovarios y los testículos, que agregan grupos hidroxilo a los intermediarios durante la síntesis de esteroides, tienen especificidades estrechas. A
pesar de esta diversidad, todas las isoenzimas del citocromo P450 contienen una molécula de hemo y son similares en sus propiedades físicas y
mecanismos catalíticos.
A pesar de una enorme variedad de sustratos, todas las reacciones oxidativas catalizadas por el citocromo P450 se pueden ver como reacciones de
hidroxilación2024217
Downloaded (es decir, aparece
8:43 P un grupo
Your IP isOH en cada reacción) (fig. 12B). La reacción general es la siguiente:
186.0.84.186
donde R—H es el sustrato.

los ovarios y los testículos, que agregan grupos hidroxilo a los intermediarios durante la síntesis de esteroides, tienen especificidades estrechas. A
pesar de esta diversidad, todas las isoenzimas del citocromo P contienen una molécula de hemo y son Institución Universitaria
similares Visión de
en sus propiedades las Américas
físicas y
450
Access Provided by:
mecanismos catalíticos.
A pesar de una enorme variedad de sustratos, todas las reacciones oxidativas catalizadas por el citocromo P450 se pueden ver como reacciones de
hidroxilación (es decir, aparece un grupo OH en cada reacción) (fig. 12B). La reacción general es la siguiente:
donde R—H es el sustrato.
La reacción de oxigenación se inicia cuando el sustrato se enlaza al citocromo oxidado P450 (Fe3+). Esta unión promueve una reducción del complejo
de sustrato de la enzima por un electrón transferido desde la NADPH a través del citocromo P450 reductasa (Fe2+—sustrato). Después de la reducción,
el citocromo P450 se puede unir al O2. Después, el electrón del hierro del hemo se transfiere al O2 enlazado, formando así una especie transitoria Fe3+
—O2−—sustrato. (Si el sustrato enlazado se oxida fácilmente, se puede convertir en un radical peroxi). Un segundo electrón transferido desde la
flavoproteína da como resultado la generación de un complejo Fe3+—O22−—sustrato. Esta breve asociación termina cuando se rompe el enlace
oxígenooxígeno.
Un átomo se libera en una molécula de agua, mientras que el otro permanece unido al hemo. Después de que un átomo de hidrógeno o un electrón
ha sido extraído del sustrato, la especie de oxígeno (ahora un oxidante poderoso) se transfiere al sustrato. El ciclo termina con la liberación del
producto desde el sitio activo. En dependencia de la naturaleza del sustrato, el producto es un epóxido (un éter altamente reactivo donde el oxígeno
se incorpora en un anillo de tres miembros) o un alcohol.
La función de las reacciones de conjugación (fase II) es inactivar sustancias biológicamente activas y/o formar derivados más polares (y por tanto
más fácilmente excretables). Durante este proceso, los metabolitos lipofílicos, con grupos funcionales que pueden actuar como receptores,
experimentan reacciones catalizadas por enzimas junto con sustratos secundarios (o donantes). Entre los sustratos donantes más utilizados se
encuentran el ácido glucurónico, el glutatión (véase más adelante, sección 14.3), el sulfato y los aminoácidos como la glicina.
RESUMEN La biotransformación es el proceso catalizado por enzimas donde las moléculas hidrófobas tóxicas se convierten en moléculas solubles
en agua, menos tóxicas.
FIGURA 12A
El sistema de transporte de electrones del citocromo P450.
El citocromo P450 y la reductasa de citocromo P450 son componentes de un sistema de transporte de electrones usado para oxidar moléculas endógenas
y exógenas.

FIGURA 12B
Diversos sustratos oxidados por las isoenzimas del citocromo P .

El sistema de transporte de electrones del citocromo P450.
Access Provided by:
El citocromo P450 y la reductasa de citocromo P450 son componentes de un sistema de transporte de electrones usado para oxidar moléculas endógenas
y exógenas.
FIGURA 12B
Diversos sustratos oxidados por las isoenzimas del citocromo P450.
Entre las reacciones catalizadas por el citocromo P450 se encuentran a ) oxidación alifática, b ) hidroxilación aromática, c ) Nhidroxilación, d ) N
dealquilación y e ) Odealquilación.
RESUMEN DEL CAPÍTULO

1. La acetilCoA desempeña un papel central en la mayoría de los procesos metabólicos relacionados con los lípidos. Por ejemplo, la acetilCoA se usa
en la síntesis de ácidos grasos. Cuando los ácidos grasos se degradan para generar energía, el producto es acetilCoA.
2. En la vía de las lipoproteínas exógenas, los lípidos de la dieta se distribuyen a los tejidos del cuerpo. El proceso comienza dentro de los enterocitos,
donde los TG, el colesterol y otras moléculas de lípidos y la apolipoproteína B48 se empaquetan en quilomicrones.
3. En dependencia de los requerimientos actuales de energía del cuerpo, las moléculas de grasa recién digeridas se usan para generar energía o se
almacenan dentro de los adipocitos. Cuando las reservas de energía del cuerpo son bajas, las reservas de grasa se movilizan en un proceso
denominado lipólisis, donde los triacilgliceroles se hidrolizan a ácidos grasos y glicerol. El glicerol se transporta al hígado, donde se puede usar en
la síntesis de glucosa. La mayoría de los ácidos grasos se degradan para formar acetilCoA en la vía de la oxidación β, una serie de cuatro reacciones
en las que el carbono β se oxida, seguido de la ruptura del enlace entre los carbonos α y β. La oxidación β peroxisómica acorta los ácidos grasos muy
largos. Se requieren reacciones adicionales para degradar los ácidos grasos y los ácidos dicarboxílicos insaturados y de cadena impar. Cuando el
producto acetilCoA está presente en exceso, se producen cuerpos cetónicos, y se usan como fuente de energía en algunos tejidos.
CAPÍTULO 12:
4. La síntesis deMetabolismo
ácidos grasosde los lípidos,
comienza Page 64 / 73
con la carboxilación de acetilCoA para formar malonilCoA. La ACC, una enzima clave en el metabolismo de
los ácidos grasos, está regulada por moduladores alostéricos y reacciones de fosforilación. Las reacciones restantes de la síntesis de ácidos grasos
tienen lugar en el complejo multienzimático de sintasa de ácidos grasos. Hay varias enzimas disponibles para alargar y desaturar los ácidos grasos
almacenan dentro de los adipocitos. Cuando las reservas de energía del cuerpo son bajas, las reservas de grasa se movilizan en un proceso
denominado lipólisis, donde los triacilgliceroles se hidrolizan a ácidos grasos y glicerol. El glicerol seInstitución
transportaUniversitaria Visión
al hígado, donde sede las Américas
puede usar en
Access
la síntesis de glucosa. La mayoría de los ácidos grasos se degradan para formar acetilCoA en la vía de Provided by: β, una serie de cuatro reacciones
la oxidación
en las que el carbono β se oxida, seguido de la ruptura del enlace entre los carbonos α y β. La oxidación β peroxisómica acorta los ácidos grasos muy
largos. Se requieren reacciones adicionales para degradar los ácidos grasos y los ácidos dicarboxílicos insaturados y de cadena impar. Cuando el
producto acetilCoA está presente en exceso, se producen cuerpos cetónicos, y se usan como fuente de energía en algunos tejidos.
4. La síntesis de ácidos grasos comienza con la carboxilación de acetilCoA para formar malonilCoA. La ACC, una enzima clave en el metabolismo de
los ácidos grasos, está regulada por moduladores alostéricos y reacciones de fosforilación. Las reacciones restantes de la síntesis de ácidos grasos
tienen lugar en el complejo multienzimático de sintasa de ácidos grasos. Hay varias enzimas disponibles para alargar y desaturar los ácidos grasos
de la dieta y los recién sintetizados.
5. Se utilizan mecanismos reguladores a corto y largo plazo para controlar el metabolismo de los ácidos grasos. La regulación a corto plazo incluye el
uso de malonilCoA como inhibidor de la CATI, y la fosforilación catalizada por la AMPK de las ACC1 y glicerol3fosfato aciltransferasa. Las
hormonas como la insulina, el glucagón, la epinefrina y el cortisol tienen un papel en la regulación a corto y largo plazo. La regulación a largo plazo
del metabolismo de los ácidos grasos implica cambios en la expresión génica provocados por factores de transcripción. Dos ejemplos destacados
son las SREBP y los PPAR.
6. Después de que los fosfolípidos se han sintetizado en la interfaz del SER y el citoplasma, a menudo se “remodelan”, es decir, se ajusta su
composición de ácidos grasos. La renovación (es decir, la degradación y el reemplazo) de los fosfolípidos, mediada por las fosfolipasas, es rápida.
7. La síntesis de colesterol se puede dividir en tres fases: formación de HMGCoA a partir de acetilCoA, conversión de HMGCoA en escualeno y
conversión de escualeno en colesterol. El colesterol es el precursor de todas las hormonas esteroides y las sales biliares. Las sales biliares se utilizan
para emulsionar la grasa de la dieta. La homeostasis del colesterol se logra mediante la regulación de la biosíntesis de colesterol, la actividad del
receptor de LDL y la biosíntesis de ácidos biliares.
LECTURAS RECOMENDADAS
Calderon Domínguez M, et al . Fatty acid metabolism and the basis of brown adipose tissue function. Adipocyte . 2016; 5(2):98–118.
Fan W, Evans R. The quest to burn fat, effortlessly and safely. Science . 2016;353:749–50.
Howe V, et al . How do cells sense sterol excess? Chemistry and Physics of Lipids . 2016;199:170–8.
Liu W, et al . Pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Cell Mol Life Sci . 2016;73:1969–87.
Rashidi B, et al . Antiatherosclerotic effects of vitamins D and E in suppression of atherosclerosis. J Cell Physiol . 2017; 232:2968–76.
Scheele C, Nielsen S. Metabolic regulation and the antiobesity perspectives of human brown fat. Redox Biology . 2017; 12:770–5.
Wang Y, Xu D. Effects of aerobic exercise on lipids and lipoproteins. Lipids in Health and Disease . 2017;16:132–9.
PALABRAS CLAVE
AMPK
ateroesclerosis
biotransformación
cetogénesis
cetosis
ciclo de triacilglicerol
cuerpo cetónico

desintoxicación
destoxificación
epóxido
cetosis
Access Provided by:
ciclo de triacilglicerol
cuerpo cetónico
desintoxicación
destoxificación
epóxido
fragmentación tiolítica
gliceroneogénesis
lipogénesis
lipólisis
monooxigenasa que contiene flavina
oxidación β
PPAR
proteína de unión a ácidos grasos
proteína transportadora de acilo
proteína transportadora de esteroles
quilomicrones remanentes
reacción de conjugación
reacción de fase I
reacción de fase II
recambio
sales biliares
sistema citocromo P450
SREBP
PREGUNTAS DE REVISIÓN
SECCIÓN 12.1
Preguntas de comprensión
1. Defina los siguientes términos:
a. enterocito
b. lipoproteína lipasa
c. ApoB48
d. ApoE
e. ApoCII
a. quilomicrones remanentes
b. lipoproteína lipasa
c. ApoB48 Access Provided by:
d. ApoE
e. ApoCII
a. quilomicrones remanentes
b. hipertrigliceridemia
c. gliceroneogénesis
d. perilipina1
e. ATGL
a. HSL
b. CGI58
c. proteína de unión a ácidos grasos
d. oxidación β
e. carnitina
Ver respuestas
a. fragmentación tiolítica
b. cetogénesis
c. cuerpos cetónicos
d. oxidación α
e. ACC
a. AMPK
b. ACP
c. SREBP
d. PPAR
e. ateroesclerosis
a. sdLDL
b. oxLDL
c. citocromo P450

d. ateroma
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abetalipoproteinemia
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a. sdLDL
b. oxLDL Access Provided by:
c. citocromo P450
d. ateroma
e. abetalipoproteinemia
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Complete los espacios en blanco
7. Los cuerpos cetónicos son ______, ______ y ______.
8. Después de que se haya agotado el contenido de triacilglicerol de la VLDL, la lipoproteína se denomina ______.
9. El glicerol generado por la hidrólisis de TG en adipocitos es convertido por el hígado en ______, que sirve como sustrato para la síntesis de
glucosa.
Ver respuestas
10. ______ es el precursor de los ácidos biliares.
11. La oxidación de 1 mol de ácido palmítico produce un total de ______ mol de agua metabólica.
12. ______ es una molécula transportadora requerida para el transporte de ácidos grasos a la matriz mitocondrial.
Ver respuestas
13. El portador de moléculas de dióxido de carbono en la síntesis de ácidos grasos es ______.
14. El hidroxibutirato β es el producto del metabolismo ______.
Preguntas de respuesta breve
15. ¿Cuáles son las diferencias entre la oxidación β en las mitocondrias y en los peroxisomas? ¿Qué similitudes hay entre estos procesos?
Ver respuestas
16. Describa la diferencia entre IDL y LDL.
17. Explique por qué las dietas bajas en grasas suplementadas con ácidos grasos de cadena media se prescriben para pacientes con
abetalipoproteinemia.
18. Compare el contenido de energía de una molécula de ácido esteárico en relación con el de la glucosa.
Ver respuestas
19. Determine la cantidad de moles de ATP que se pueden generar a partir de los ácidos grasos en 1 mol de tristearina, un triacilglicerol compuesto
de glicerol esterificado en tres moléculas de ácido esteárico. ¿Cuál es el destino del producto del glicerol en el cuerpo?
20. ¿Cuál es la función de cada una de las siguientes sustancias? AMPK, lipoproteína lipasa y hormona lipasa detectora.
21. En el intestino, los triacilgliceroles se deben convertir en ácidos grasos y glicerol mediante enzimas hidrolíticas antes del transporte a los
enterocitos. Con posterioridad, los ácidos grasos y el glicerol se reconvierten en triacilgliceroles y luego se empaquetan en quilomicrones. Sugiera
por qué se utiliza este proceso que requiere energía, en lugar de un transporte directo de triacilgliceroles a los enterocitos.
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22. La enzima peroxisomal cetoacilCoA tiolasa β no se une a la acilCoA de cadena media, en contraste con la enzima mitocondrial análoga.
Explique por qué este fenómeno es una ventaja para la célula.
Downloaded
23. Revise2024217 8:43
los pasos en P Your IPβisy determine
la oxidación 186.0.84.186
cuáles reacciones son de oxidación.
24. Muchas comidas procesadas y rápidas contienen ácidos grasos trans. Explique por qué estas moléculas son un problema para el cuerpo.
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por qué se utiliza este proceso que requiere energía, en lugar de un transporte directo de triacilgliceroles a los enterocitos.
Ver respuestas
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22. La enzima peroxisomal cetoacilCoA tiolasa β no se une a la acilCoA de cadena media, en contraste con la enzima mitocondrial análoga.
Explique por qué este fenómeno es una ventaja para la célula.
23. Revise los pasos en la oxidación β y determine cuáles reacciones son de oxidación.
24. Muchas comidas procesadas y rápidas contienen ácidos grasos trans. Explique por qué estas moléculas son un problema para el cuerpo.
Ver respuestas
25. Proporcione una explicación para la separación intracelular de la biosíntesis de ácidos grasos (citoplasma) y la degradación (mitocondrias y
peroxisomas).
26. Describa el papel de la insulina en el metabolismo de los lípidos.
27. En los experimentos que investigan la síntesis de ácidos grasos, cuando se introduce 14CO2 —uno de los dos sustratos en la síntesis de la
malonilCoA— no aparece ninguna señal en los productos ácidos grasos eventuales. Explique.
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28. ¿Por qué se denomina sistema de transporte de electrones la introducción catalizada por enzimas de los dobles enlaces carbonocarbono en
los ácidos grasos?
29. ¿Qué función cumple la enzima ACC1 y cómo se regula?
30. La oxidación β de los ácidos grasos monoinsaturados naturales requiere una enzima adicional. ¿Cuál es el nombre de esta enzima? ¿Cómo
logra esta tarea?
Ver respuestas
31. Resuma las reacciones en la vía de la oxidación α. ¿Por qué es necesaria la oxidación α?
32. Antes de la oxidación β, los ácidos grasos deben convertirse en sus derivados CoASH. Explique por qué esta reacción es necesaria.
33. Defina el término fragmentación tiolítica. ¿En qué proceso bioquímico ocurre?
Ver respuestas
34. Explique cómo actúan las hormonas para modificar el metabolismo, a corto y a largo plazo, de los ácidos grasos.
35. Enumere tres diferencias entre la síntesis de ácidos grasos y la oxidación β.
36. En los procesos de desaturación de ácidos grasos, describa el mecanismo en el cual la NADH está involucrada en la activación de las moléculas
de oxígeno
Ver respuestas
37. Bajo condiciones severas de inanición, los individuos afectados desarrollan “aliento de acetona”. Explique.
38. ¿Cuáles son los papeles de SREBP y PPAR en el metabolismo de los ácidos grasos?
39. Describa la vía de las lipoproteínas endógenas.
Ver respuestas
Preguntas de razonamiento crítico
40. Describa los posibles efectos de los bajos niveles de carnitina en el metabolismo de una persona.
41. En la diabetes mellitus tipo I, la producción excesiva de acetilCoA puede superar la capacidad del cuerpo para oxidarlo. Como resultado, se
acumulan acetoacetato, hidroxibutirato β y acetona (cuerpos cetónicos). Cuando se generan en grandes cantidades, el pH de la sangre cae, lo que
reduce la2024217
Downloaded capacidad 8:43
de losPeritrocitos
Your IP ispara transportar oxígeno. Explique en términos generales cómo las altas concentraciones de cuerpos
186.0.84.186
CAPÍTULO 12:pueden
cetónicos Metabolismo
provocar deun
loscoma
lípidos,
fatal. Page 69 / 73
42. Las enfermedades por deficiencia de acilCoA deshidrogenasa son un grupo de defectos hereditarios que deterioran la oxidación β de los
ácidos grasos. Los síntomas de la enfermedad varían desde náuseas y vómitos hasta comas frecuentes. Los síntomas pueden aliviarse comiendo
40. Describa los posibles efectos de los bajos niveles de carnitina en el metabolismo de una persona.
Access Provided by:
41. En la diabetes mellitus tipo I, la producción excesiva de acetilCoA puede superar la capacidad del cuerpo para oxidarlo. Como resultado, se
acumulan acetoacetato, hidroxibutirato β y acetona (cuerpos cetónicos). Cuando se generan en grandes cantidades, el pH de la sangre cae, lo que
reduce la capacidad de los eritrocitos para transportar oxígeno. Explique en términos generales cómo las altas concentraciones de cuerpos
cetónicos pueden provocar un coma fatal.
42. Las enfermedades por deficiencia de acilCoA deshidrogenasa son un grupo de defectos hereditarios que deterioran la oxidación β de los
ácidos grasos. Los síntomas de la enfermedad varían desde náuseas y vómitos hasta comas frecuentes. Los síntomas pueden aliviarse comiendo
regularmente, y evitando periodos de inanición (12 horas o más). ¿Por qué este remedio simple alivia los síntomas?
Ver respuestas
43. Durante los periodos de estrés o ayuno, los niveles de glucosa en sangre disminuyen. En respuesta, los adipocitos liberan ácidos grasos a la
sangre. Explique cómo una disminución de este nivel de glucosa en sangre produce la liberación de ácidos grasos.
44. La adaptación de los animales del desierto a su entorno incluye mecanismos de conservación del agua. Varios de estos organismos conservan
el agua con tanto éxito que nunca la beben. En su lugar, ellos dependen del agua generada por el metabolismo. Determine cuánta agua se puede
obtener de la oxidación completa de 1 mol de ácido palmítico.
45. Proporcione una explicación del hecho de que la mayoría de los ácidos grasos del cuerpo tienen 16 o 18 carbonos de largo.
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SECCIONES 12.2 y 12.3
Preguntas de comprensión
a. recambio
b. cit P450
c. desintoxicación
d. destoxificación
e. epóxido
a. carboxibiotina
b. citocromo b5
c. grupo alilo
d. reacción de conjugación
e. proteína transportadora de esteroles
a. colecistitis
b. HMGR
c. SCAP
d. estatinas
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respuestas

b. HMGR
Access Provided by:
c. SCAP
d. estatinas
e. SRE
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a. SAM
b. CDPdiacilglicerol
c. osteoporosis
d. osteoclastos
e. ácido biliar
Complete los espacios en blanco
50. La oxidación del ácido fitánico produce acetilCoA y ______ como productos finales.
51. ______ es el precursor esteroide de las sales biliares.
Ver respuestas
52. SAM es un donante de grupos ______ en la síntesis de algunas moléculas de fosfolípidos.
53. La enzima limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares es ______.
54. Los productos de síntesis de ácidos biliares son ______ y ______.
Ver respuestas
55. ______ es el factor de transcripción que activa la transcripción del gen del receptor de LDL.
56. ______ es la enzima que cataliza la condensación de 2 acetilCoA para formar βcetobutirilCoA.
Preguntas de respuesta breve
57. ¿Cómo ajustan las células la fluidez de sus membranas?
Ver respuestas
58. ¿Cómo describiría las tres fases de la biotransformación?
59. Resuma la síntesis de los ácidos biliares. ¿Qué funciones tienen estas sustancias?
60. ¿Cómo se relacionan entre sí las moléculas de lípidos como el estrógeno y el caroteno β? ¿Qué reacciones de biosíntesis tienen en común estas
moléculas?
Ver respuestas
61. Enumere y describa los componentes del sistema de transporte de electrones citocromo P450. ¿Cuál es el papel de cada componente?
62. Dibuje la estructura de una molécula de colesterol e indique las unidades de isopentenilo.
63. ¿Por qué se forman los cálculos biliares en individuos susceptibles?
Ver respuestas
64. ¿Qué reacciones de conjugación sufren los ácidos biliares y cuál es su función?
62. Dibuje la estructura de una molécula de colesterol e indique las unidades de isopentenilo. Institución Universitaria Visión de las Américas
Access Provided by:
63. ¿Por qué se forman los cálculos biliares en individuos susceptibles?
Ver respuestas
64. ¿Qué reacciones de conjugación sufren los ácidos biliares y cuál es su función?
65. Las fosfolipasas muestran una actividad potenciada para un sustrato por encima de la concentración crítica de micelas. (La concentración
crítica de micelas, o cmc, es la concentración de un lípido por encima del cual las micelas comienzan a formarse). ¿Qué tipo(s) de interacción(es) no
covalente(s) es(son) posible(s) entre las moléculas de lípidos y la enzima?
66. ¿Qué sugieren las interacciones en la pregunta 65 sobre la estructura de las fosfolipasas?
Ver respuestas
67. Hay una concentración relativamente alta de fosfatidilcolina en la superficie luminal de la membrana ER. ¿Qué característica de las membranas
es responsable de este efecto?
68. Describa los efectos en los pacientes de una clase de productos farmacéuticos llamados estatinas.
69. Un investigador que usa acetilCoA con un 14C en el grupo carbonilo rastrea la señalización radiactiva en las células que sintetizan colesterol.
¿En qué átomos de mevalonato aparecerá la señal?
Ver respuestas
70. Determine la posición del 14C en isopentenilpirofosfato (véase pregunta 69).
Preguntas de estudio
71. Las estatinas se usan para tratar la hipercolesterolemia porque ellas
a. evitan que el colesterol se inserte en las membranas plasmáticas
b. previenen la formación de éster de colesterol
c. inhiben la reductasa HMGCoA
d. estimulan la HMGCoA sintasa
Ver respuestas
72. ______ ocurre dentro de las mitocondrias.
a. La síntesis de ácidos grasos
b. La oxidación β
c. La síntesis de VLDL
d. La oxidación de LDL
73. ¿Cuál de las siguientes moléculas no están involucradas en la lipólisis dentro de los adipocitos?
a. proteína cinasa A
b. PEPCK
c. adenilato ciclasa
d. perilipina1
74. La insulina
CAPÍTULO promueve los
12: Metabolismo siguientes
de los lípidos,procesos en sus células blanco a excepción de ______. Page 72 / 73
a. transporte de GLUT4 a membranas plasmáticas
b. activación de la ATPcitrato liasa

b. PEPCK Institución Universitaria Visión de las Américas
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c. adenilato ciclasa
d. perilipina1
74. La insulina promueve los siguientes procesos en sus células blanco a excepción de ______.
a. transporte de GLUT4 a membranas plasmáticas
b. activación de la ATPcitrato liasa
c. estimulante de la glucosa6fosfato liasa
d. activación de la ACC1
Ver respuestas
75. La ateroesclerosis es promovida por todo lo siguiente, excepto ______.
a. sdLDL
b. óxido nítrico
c. quimiocinas inflamatorias
d. formación de AGE


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Bioquímica. Las bases moleculares de la vida, 7e

CAPÍTULO 12: Metabolismo de los lípidos

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12.1 ÁCIDOS GRASOS, TRIACILGLICEROLES Y VÍAS DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Digestión y absorción de triacilgliceroles en el intestino delgado.

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Grasa en la dieta: digestión, absorción y transporte

Metabolismo del triacilglicerol en adipocitos

El ciclo del triacilglicerol.

Síntesis del triacilglicerol.

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Vista esquemática de la lipólisis en adipocitos.

Degradación de los ácidos grasos

1. Cada molécula de acil­CoA se convierte en un derivado de éster de acilcarnitina:

Transporte de ácidos grasos a las mitocondrias.

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El carbono β está ahora hidroxilado.

La siguiente ecuación resume la oxidación del palmitoil­CoA:

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Identifique cada una de las siguientes biomoléculas:

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Identifique cada una de las siguientes biomoléculas:

La oxidación completa de un ácido graso

Formación de cuerpos cetónicos.

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Conversión de cuerpos cetónicos a acetil­CoA.

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Oxidación de ácidos grasos: dobles enlaces y cadenas impares

La oxidación β del oleoil­CoA.

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Conversión de propionil­CoA a succinil­CoA.

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Oxidación α del ácido fitánico en los peroxisomas.

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Biosíntesis de ácidos grasos

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Biosíntesis de ácidos grasos.

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Regulación de la acetil­CoA carboxilasa 1.

Estructura de la sintasa de ácido graso.

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Regulación del metabolismo de los ácidos grasos en mamíferos

Regulación del metabolismo intracelular de ácidos grasos.

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Vías reguladas por AMPK en el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

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Identifique cada una de las siguientes biomoléculas:

¿Cuál es la función de cada una?

Metabolismo de las lipoproteínas: la vía endógena

12.2 METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS DE MEMBRANA

Metabolismo de los fosfolípidos

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1. Cada molécula de acilCoA se convierte en un derivado de éster de acilcarnitina:

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La siguiente ecuación resume la oxidación del palmitoilCoA:

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Conversión de cuerpos cetónicos a acetilCoA.

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La oxidación β del oleoilCoA.

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Conversión de propionilCoA a succinilCoA.

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Regulación de la acetilCoA carboxilasa 1.

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1. Formación de HMGCoA (hidroxiβmetilglutarilCoA β) a partir de acetilCoA.

2. Conversión de HMGCoA en escualeno.

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7. Los cuerpos cetónicos son , y __.

54. Los productos de síntesis de ácidos biliares son y .