Glucocorticoides

Dr. Alexis Mejas Delamano

Docente del Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina U.B.A.

Mecanismo de Accin
Glucocorticoides
Los glucocorticoides son agonistas altamente liposolubles, que difunden a travs de la membrana plasmtica y se unen al receptor ubicado en el citoplasma celular.

Los corticoides interactan con receptores proteicos especficos en los diversos tejidos blanco para regular la expresin de genes de respuesta a los corticoesteroides (GRC). El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando esteroide. Luego de esta unin, el receptor se activa y transloca al ncleo. Cuando se encuentra inactivo el receptor forma un complejo con otras protenas incluyendo las denominadas protenas HSP 70 y 90. La consecuencia del proceso lleva el tiempo que requiere la sntesis de protenas, por lo tanto la mayora de las acciones de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias horas desde la administracin.

Mecanismo de Accin
Glucocorticoides

Mecanismo de Accin Glucocorticoides

Sus receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides. Estos receptores comparten dos dominios altamente conservados, uno de aproximadamente 70 Aa que forman dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias especficas del ADN y el otro a nivel de la regin carboxi-terminal que interacta con el ligando (dominio de unin al ligando).

El receptor activado se transloca al ncleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos como elementos de respuesta a los GC, induciendo la transcripcin del gen respectivo.
El ARNm formado, da origen a diversas protenas como la lipocortina, los receptores adrenrgicos 2 y numerosas enzimas. Los glucocorticoides tienen tanto efectos inductores como represores.

Mecanismo de Accin
Glucocorticoides

Indicaciones Teraputicas Glucocorticoides

Antiinflamatorios: artritis reumatoidea, procesos inflamatorios orgnicos (Colitis Ulcerosa, Uvetis, etc.) Antialrgicos: asma bronquial, eczemas, dermatitis de contacto, Fiebre del Heno Inmunosupresores: rechazo de transplantes, enfermedades autoinmunes (LES)

Terapia de Reemplazo: enfermedades hipofisarias, insuficiencia suprarrenal crnica y aguda Antineoplsicos: linfomas, leucemias mieloides

Efectos Antiinflamatorios
Glucocorticoides
Macroscpicamente, los glucocorticoides disminuyen los signos y sntomas de la inflamacin: rubor, calor, dolor, tumefaccin e incapacidad funcional.
Microscpicamente, se observa una reduccin de la acumulacin de lquidos en el rea inflamada (edema), el depsito de fibrina, la dilatacin capilar, la migracin de leucocitos al rea inflamada y la actividad fagoctica. - Inhibicin de la acumulacin de clulas macrofgicas y neutrfilos en los sitios
de inflamacin. - Inhibicin de la produccin (por los neutrfilos) del factor activador de plasmingeno (FAP), que convierte al plasmingeno en plasmina (fibrinolisina). La plasmina facilita la migracin de los leucocitos a los sitios donde se ha producido un estmulo floggeno. - Aumento de los neutrfilos circulantes y disminucin de linfocitos y monocitos.

Efectos Antiinflamatorios
Glucocorticoides
- Inhibicin de la produccin de interleukina-1 (IL-1) y de la liberacin de las enzimas lisosomales en las reacciones de fase aguda. La IL-1 es producida por monocitos y macrfagos y dentro de sus acciones se incluyen la estimulacin de produccin de colagenasa, sntesis de eicosanoides, estimulacin de la proliferacin de fibroblastos, aumento de la sntesis heptica de las protenas de fase aguda, aumento de los neutrfilos circulantes (neutrofilia) y atraccin qumica de los leucocitos.

- Disminucin del clearance de las clulas recubiertas por anticuerpos (efectuado por las clulas retculoendoteliales). - Inhibicin de la liberacin de cido araquidnico, paso limitante de la sntesis de eicosanoides. Este efecto es mediado por la lipocortina, protena sintetizada por estimulo corticoideo. Esto genera una disminucin de la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos (el LTB4 es un potente agente
quimiotctico de neutrfilos, vasodilatador y broncoconstrictor)

- Inhibicin de la sntesis de bradiquinina, del factor activador de plaquetas, del factor de necrosis tumoral y otros intermediarios de la inflamacin. - Represin de la expresin de la COX-2 en los tejidos inflamados

Efectos Antialrgicos
Glucocorticoides
El efecto antialrgico de los glucocorticoides esta mediado por las siguientes acciones:

Inhibicin de la respuesta de los mastocitos a la IgE. Inhibicin de la liberacin de histamina (degranulacin de los mastocitos).

Cabe destacar que los efectos antialrgicos de los glucocorticoides no son inmediatos, y su utilizacin debe limitarse a enfermedades alrgicas crnicas. En los casos de alergias agudas, deben administrase frmacos de latencia de accin corta (adrenalina).

Efectos Inmunosupresores
Glucocorticoides

Leve disminucin de los niveles de inmunoglobulinas y de la produccin de anticuerpos.

Linfocitopenia, por distribucin de los linfocitos por los tejidos linfoideos, predominantemente los linfocitos T. Interferencia en la interaccin entre anticuerpo (IgG) y/o complemento con la clula blanco, por alterar el receptor celular de superficie. Inhibicin de la liberacin y/o produccin de linfokinas (MIF, PAF) que reclutan las clulas involucradas en la reaccin inflamatoria. Inhibicin de la quimiotaxis de neutrfilos y monocitos-macrfagos, inhibindose la capacidad fagocitaria.

Los glucocorticoides forman parte de los esquemas inmunosupresores para prevenir el rechazo de trasplantes y es utilizado como tratamiento de eleccin en muchas de las enfermedades autoinmunes (LES, Polimiositis, Glomerulonefritis).

Metabolismo: Hidratos de Carbono

Glucocorticoides

Los glucocorticoides estimulan la gluconeognesis en el hgado a partir de los aminocidos e inhiben la utilizacin perifrica de glucosa (incorporacin en tejidos como piel, msculo, tejido conjuntivo) al disminuir la expresin de los GLUT.
La glucosa formada a partir de los aminocidos tiene dos caminos:
Glucgenognesis (aumento de la formacin de glucgeno al acumularse en los hepatocitos)

Salida hacia la sangre incrementando la glucemia (efecto contrario a las acciones de la Insulina)

Estos dos efectos contribuyen a un aumento de la glucemia (Hiperglucemia) y generan una incremento de la Tolerancia a la Glucosa.

Efectos Metablicos
Glucocorticoides

Metabolismo: Lpidos
Glucocorticoides

Los glucocorticoides tienen los siguientes efectos sobre el metabolismo lipdico:

Facilitan la accin lipoltica de las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) con el consiguiente aumento de los niveles de cidos grasos libres. Redistribuyen la grasa corporal promoviendo el aumento de la grasa en la parte superior del cuerpo y disminuyndola en la inferior. Se evidencia un aumento del deposito de grasa en la fosa supraclavicular, unin cervico-dorsal de la columna, en tronco y en las mejillas. Se observa un adelgazamiento de los miembros superiores e inferiores. Inhibicin de la lipognesis debido a la interrupcin de la entrada de glucosa a los adipocitos.
Aumento de los triglicridos plasmticos en pacientes diabticos.

Metabolismo: Protenas
Glucocorticoides

Los Glucocorticoides producen un aumento del catabolismo proteico con la consecuente liberacin de aminocidos y de este modo favorece la gluconeognesis heptica, ya facilitada por el propio efecto de los esteroides. Tambin disminuyen la utilizacin de los aminocidos para la sntesis de protenas y favorece su desaminacin.

El efecto antianablico proteico produce:

- disminucin/atrofia de la masa muscular, debilidad y fatiga muscular proximal (miopata corticoidea) - estras atrficas cutneas, adelgazamiento de la piel - retraso/alteracin de la cicatrizacin - aumento de la fragilidad capilar (equimosis, petequias, hematomas) - descenso de la matriz sea con el riesgo de desarrollo de osteoporosis

Adems, los glucocorticoides producen una disminucin de la vascularizacin de los msculos, con la consecuente alteracin de su nutricin y desarrollo.

Metabolismo Fosfoclcico
Glucocorticoides
Los glucocorticoides producen diversos efectos en el metabolismo fosfoclcica:

Disminucin de la absorcin de calcio a nivel intestinal (inhibicin la accin de la Vitamina D en el ribete intestinal al antagonizarla) Disminucin de la reabsorcin de calcio por los tbulos renales
Hiperactividad paratiroidea (aumento de la secrecin de PTH)

Aumento de la actividad de los osteoclastos, con el consecuente incremento de la resorcin sea.

Inhibicin de la actividad de los osteoblastos.

Estos efectos favorecen la resorcin sea y generan una reduccin de las reservas corporales totales de calcio y favorecen la aparicin de unos de los eventos adversos mas frecuentes y serios de los glucocorticoides:

Osteoporosis

Efectos Sanguneos
Glucocorticoides
Los Glucocorticoides generan a nivel sanguneo los siguientes efectos:

Serie roja Hiperglobulia: Aumento de los niveles de glbulos rojos circulantes debido a la disminucin de la destruccin a nivel del sistema retculo endotelial.

Se observa en los anlisis de laboratorio un aumento del hematocrito y de los niveles de hemoglobinemia. En forma crnica puede provocar trastornos por un incremento de la hiperviscocidad sangunea (tromboembolismos, TEP).

Efectos Sanguneos
Glucocorticoides

Serie Blanca Neutrofilia: aumento del recuento de los neutrfilos absolutos. Se puede observar con una sola dosis de corticoides (aparicin del efecto a las 4-6 horas y se sostiene hasta 24 hs). Esta se genera por una aumento de la liberacin de los neutrfilos desde la medula sea sumada a una disminucin de su salida hacia la periferia. Esto ultimo producido a travs de una diapedsis disminuida hacia los tejidos perifricos. Adems, se observa un aumento de la desmarginacin hacia las paredes vasculares y una prolongacin de la vida media de los neutrfilos.

Efectos Sanguneos
Glucocorticoides

Serie Blanca Linfopenia: se debe a una redistribucin de los linfocitos a travs de los diferentes rganos linfticos.
Se encuentran mas afectados los Linfocitos T que los B. Este efecto explica en parte el beneficio de los glucocorticoides en el tratamiento de los pacientes con linfomas, leucemias linfoblsticas y otros tumores linfoides.

Eosinopenia: disminucin del nivel sanguneo de eosinfilos circulantes debido a una retencin a nivel mieloide de estas clulas. Monocitemia: debido a la distribucin. Es transitoria.

Metabolismo Hidroelectroltico
Glucocorticoides Los Glucocorticoides producen a nivel renal un efecto Aldosterona-smil al generar:

Excrecin de Potasio (K+) Retencin de Sodio (Na+)

Esto favorece la aparicin de episodios de hipertensin arterial en pacientes predispuestos, retencin de liquido (edemas, aumento de peso en poco tiempo) debido al incremento de la cantidad de sodio corporal. Tambin se puede evidenciar insuficiencia cardiaca en determinados pacientes.

Aumento del Aclaramiento de Agua Libre

Efectos Cardiovasculares Glucocorticoides

Aumento de la presin arterial debido a la retencin de sodio y agua (como consecuencia de la retencin renal de sodio) y a la hiperactividad de los vasos sanguneos a la catecolaminas (inhibicin de la captacin extraneuronal de catecolaminas).
Insuficiencia cardiaca por la sobrecarga de volumen vascular Aumento de la supersensibilidad a las catecolaminas debido a la inhibicin de la captacin extraneuronal de estas, con el consecuente incremento de los niveles de catecolaminas en la biofase y el up-regulation de los receptores adrenrgicos 2 con el consecuente aumento de las acciones de estas en diversos rganos. Aumento de los niveles renina plasmtica en los sndromes por exceso de corticoesteroides (Sndrome de Cushing).

Aparato Digestivo
Glucocorticoides

Los glucocorticoides generan a nivel gstrico lesiones erosivas y sangrantes solo si se los asocia junto a los AINES, observndose episodios de hemorragias digestivas altas, hematemesis, ulceras gstricas/duodenales con una frecuencia 2 veces mayor que la observada durante los tratamientos con AINES solos. Producen aumento de la acidez del jugo gstrico, incremento de la produccin de acido clorhdrico y pepsina, altera la regeneracin epitelial y disminuye la proteccin de la mucosa gstrica por disminucin de la formacin de prostaglandinas.

Aparato Respiratorio
Glucocorticoides

Los glucocorticoides generan up- regulation heterlogo de los receptores adrenrgicos 2. El aumento de la densidad de receptores 2, junto con los efectos antiinflamatorio y antialrgico, explican la eficacia teraputica de los glucocorticoides en el asma bronquial y la potenciacin de los efectos de los agonistas 2. Los glucocorticoides son adems utilizados en el tratamiento crnico de los pacientes con otras patologas respiratorias tales como la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC).

Aparato Respiratorio
Glucocorticoides

Sistema endcrino
Glucocorticoides
La administracin de glucocorticoides produce por retroalimentacin negativa una supresin de la liberacin de ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal, sobre todo en sus zonas reticular y fascicular, que estn bajo el control de ACTH. El grado de atrofia puede ser grave, si se administran dosis moderadas o altas por ms de 2-3 semanas. La secrecin de hormona melanocito estimulante es inhibida y la funcin tiroidea puede ser ligeramente disminuida, por una accin directa a nivel tiroideo. La funcin de la glndula paratiroidea, puede ser afectada secundariamente por la hipocalcemia generada por los glucocorticoides. La gonadotrofina puede ser inhibida y en la mujeres se puede observar prdida de la libido, alteraciones menstruales, amenorrea e incluso virilizacin (hirsutismo, acn).

Sistema Nervioso Central

Glucocorticoides

Generalmente, pueden considerarse a los glucocorticoides como frmacos estimulantes, pudiendo producir excitacin, euforia, hiperactividad motora, ansiedad, insomnio, cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis corticoidea); pero hay pacientes en los que se ha observado un cuadros depresivos y fatiga.

Farmacocintica
Glucocorticoides
Las caractersticas farmacocinticas mas relevantes de los glucocorticoides son:

Buena biodisponibilidad por va oral. El uso en piel vasodilatada, en forma de un parche oclusivo o en grandes extensiones de piel/mucosas y/o por largo tiempo, mejora la absorcin significativamente. Aproximadamente el 90% del cortisol se une a protenas plasmticas. En plasma, se unen a una globulina ligadora de corticoesteroides o transcortina (con alta afinidad y baja capacidad) o a la albmina (con baja afinidad y alta capacidad). Cuando los niveles de droga son bajos, predomina la unin a la globulina especfica (transcortina).
Algunos glucocorticoides son prodrogas (meprednisona, metilprednisona, deflazacort). Generalmente, la prodroga se transforma rpidamente en el metabolito activo. Sufren metabolismo heptico, generando metabolitos esteroides que son luego conjugados (cido glucurnido, sulfatos) para su posterior eliminacin renal.

Potencia antiinflamatoria y mineralocorticoidea

Glucocorticoides

Potencia antiinflamatoria y mineralocorticoidea

Glucocorticoides

Efectos Adversos
Glucocorticoides
Los efectos adversos ms comunes del tratamiento con glucocorticoides son los siguientes:

Osteoporosis, riesgo de fracturas patolgicas Sndrome de Cushing iatrognico Miopatas: debilidad muscular proximal, atrofia muscular marcada. Patologas oftalmolgicas: cataratas subcapsulares, glaucoma de ngulo abierto Hipertensin Arterial, Insuficiencia Cardiaca, Edemas Diabetes Mellitus Infecciones (virales, fngicas, bacterianas) Psicosis corticoide, Alteraciones del humor Riesgo Fetal Retraso del crecimiento en los nios

Osteoporosis
Glucocorticoides
La osteoporosis se ve favorecida por las siguientes acciones de los glucocorticoides:

Disminucin de la matriz sea por el catabolismo proteico inducido por los GC.
Disminucin de la actividad de los osteoblastos en el hueso, con la consecuente disminucin de la formacin sea. Aumento de la actividad de los osteoclastos (accin directa de los corticoides y en forma indirecta por el aumento de la secrecin de PTH).

Disminucin de la absorcin de calcio a nivel intestinal y la disminucin de la reabsorcin de calcio por los tbulos renales.

Los huesos con estructura trabecular son los mas afectados (vertebras, costillas). Las localizaciones de las fracturas patolgicas de los pacientes tratados con glucocorticoides son las vertebras, mueca y cadera.

La aparicin de la osteoporosis en un paciente es criterio de: SUSPENSION DEL TRATAMIENTO CON GLUCOCORTICOIDES

Efectos adversos oftalmolgicos

Glucocorticoides
Los efectos adversos oftalmolgicos de los glucocorticoides son:
Cataratas Subcapsular Posterior

Es el aumento de la opacidad del cristalino con una disminucin de la calidad de la visin.

Aumento de la presin intraocular (Glaucoma) El incremento de esta presin genera lesiones en la retina, produciendo un dficit de la visin perifrica. Se produce por una reduccin del flujo de salida del humor acuoso. inicialmente

Ambos efectos adversos son dependientes de la dosis y duracin del tratamiento con los frmacos corticoideos.

Efectos adversos metablicos

Glucocorticoides

Alteraciones del Metabolismo Glucidico (Hiperglucemia, Tolerancia a la Glucosa disminuida, Glucosuria, Descompensacin de Diabetes Mellitus, disminucin a la respuesta a la insulina.)

Hiperlipemia
Obesidad Perdida de Protenas, Desnutricin

Sndrome de Cushing
Glucocorticoides

Habito Cushingoide: Abdomen prominente, miembros superiores e inferiores delgados, giba dorsal o cuello de bfalo, cara de luna llena, eritema facial
Hipertensin arterial, edemas Osteoporosis, fracturas patolgicas

Hiperglucemia, dislipidemias, hipocalcemia

Miopata corticoidea: debilidad muscular proximal (ms frecuentemente en la cintura escapular), disminucin de la masa muscular Alteraciones cutneas: hematomas o equimosis espontneas, estras cutneas atrficas rojo vinosas, retraso de la cicatrizacin de heridas, acn, hirsutismo Predisposicin a infecciones frecuentes (virales, bacterianas, fngicas)

Policitemia (aumento del recuento de glbulos blancos)

Psicosis corticoidea

Sndrome de Cushing
Glucocorticoides

Aumento del deposito de tejido graso en la parte superior del cuerpo en especial en cuello, espacio supraclavicular, regin interescapular y abdomen. Miembros delgados (debido a una disminucin de la sensibilidad a la insulina de las clulas musculares y adipocitos en miembros superiores e inferiores) Estras rojo-vinosas en el abdomen por atrofia de la piel y la ruptura de las fibras de colgeno.

Sndrome de Cushing
Glucocorticoides

Facies de Luna Llena: una caracterstica clnica de los pacientes con Enfermedad de Cushing, con eritema malar por atrofia cutnea y un deposito de tejido adiposo aumentado en la regin ceflica

Estras cutneas rojo vinosas producidas por la perdida de protenas a nivel de la piel (colgeno) con el consecuente adelgazamiento sumado a la eritrocitosis sangunea.

Sndrome de Supresin Glucocorticoides

El Sndrome de Supresin es generado cuando se suspende en forma abrupta la administracin crnica de glucocorticoides (GC). Puede desencadenar un cuadro de abstinencia caracterizado por dolores articulares, fiebre y sntomas generales. El paciente tratado crnicamente con glucocorticoides tiene la corteza atrofiada, por lo que no est en condiciones de responder ante una situacin de stress importante (infecciones, cirugas, quemaduras).

Los pacientes pueden presentar el Sndrome de Supresin an estando bajo tratamiento con GC, por lo que todo paciente bajo tratamiento con GC debe ser tratado como si padeciera Insuficiencia Suprarrenal. Los tratamientos de ms de 10 das de duracin, an con dosis bajas, van seguidas del Sndrome de Supresin, si dicho tratamiento se suspende bruscamente. La supresin de un tratamiento con GLUCOCORTICOIDES debe ser tanto ms lenta cuanto mayor fue su duracin.

Sndrome de Supresin Glucocorticoides

Sndrome de Supresin Glucocorticoides

El Sndrome de Supresin de Glucocorticoides se puede evitar disminuyendo paulatinamente la dosis de glucocorticoides, generalmente con dosis decrecientes del 50 % cada 4 a 7 das hasta la dosis mnimas y a partir de ese momento suspender el tratamiento corticoide. Tambin se puede sustituir con frmacos de igual potencia pero menos dosis.

Efectos Adversos SNC

Glucocorticoides

Como consecuencia de la gran cantidad de receptores para glucocorticoides ubicados en todo el SNC, se pueden observar diversos efectos adversos:

Psicosis corticoidea, intentos de suicidio Depresin, Mana, Alteraciones del Humor (Euforia), Alteraciones del sueo (Insomnio) Dependencia Fsica (Sndrome de Supresin) Hipertensin Endocraneana Benigna

Contraindicaciones y precauciones
Glucocorticoides Se debe tener especial precaucin en la administracin de glucocorticoides en los pacientes con los siguientes diagnsticos y/o patologas:
1.

2.
3.

4.
5. 6. 7. 8.

Ulceras ppticas/duodenales Antecedentes de enfermedades psiquitricas Presencia de infecciones Osteoporosis Hipertensin arterial, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatas Diabetes mellitus, intolerancia a los hidratos de carbono Pacientes inmunodeprimidos (SIDA, transplantados, oncolgicos) Antecedentes de miopatas

Indicaciones Teraputicas
Glucocorticoides
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Antialrgicos: asma bronquial, picaduras de insectos, eczemas, urticaria, dermatitis de contacto, fiebre del Heno Inmunosupresores: rechazo de transplantes de rganos, enfermedades autoinmunes (LES, AR, polimiositis, vasculitis, esclerosis sistmica, PTT, PTI)
Terapia de Reemplazo: enfermedades hipofisarias, insuficiencia suprarrenal crnica y aguda Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa

o o o o

Enfermedades oftalmolgicas: uvetis, conjuntivitis, neuritis ptica. Antineoplsicos: linfomas, leucemias linfoblsticas, mieloma mltiple.

Glucocorticoides Muchas gracias por la atencin!!

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