REVISIÓN

CÁNCER DE PARATIROIDES: REVISIÓN DE LITERATURA

Á.A. HERRERAa, P. ARANDAb Y J.A. DÍAZb a

CIRUJANO DE CABEZA Y CUELLO. HOSPITAL UNIVERSITARIO DE
SANTANDER. PROFESOR DE CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO DE LA
UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER. DIRECTOR DEL GRUPO
DE INVESTIGACIÓN EN CIRUGÍA Y ESPECIALIDADES GRICES-UIS.
BUCARAMANGA. COLOMBIA.
b
UNIVERSIDAD INDUSTRIAL DE SANTANDER UIS.
BUCARAMANGA. COLOMBIA.

Justificación. El cáncer de paratiroides es una entidad inusual; a pesar de lo Justification. Parathyroid cancer is uncommon; however, it should be considered
anterior debe considerarse en el diagnóstico diferencial del hiperparatiroidis- in the differential diagnosis of primary hyperparathyroidism.
mo primario. Objective. We review the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treat-
Objetivo. Se realizó una revisión de la epidemiología, patogénesis, diagnósti- ment of parathyroid cancer.
co y terapéutica del cáncer de paratiroides. Materials and methods. A MedLine search was carried out using the Cochrane
Materiales y métodos. Se realizó una búsqueda en MedLine, según la metodología methodology on articles published between January 1980 and January 2006
Cochrane, de artículos publicados desde enero de 1980 a enero de 2006 usan- and the keywords «Parathyroid Carcinoma»; the articles found that were con-
do los términos «Parathyroid Carcinoma»; de esta búsqueda se seleccionaron sidered important were selected.
los manuscritos considerados relevantes por parte de los autores. Conclusions. Parathyroid cancer should be taken into account in the diffe-
Conclusiones. El cáncer de paratiroides debe tenerse en cuenta dentro del diag- rential diagnosis of cases of primary hyperparathyroidism, as an early diagno-
nóstico diferencial en casos de hiperparatiroidismo primario, pues un diagnós- sis enables better outcomes in these patients.
tico temprano permite mejores desenlaces en este tipo de pacientes.

PALABRAS CLAVE: cáncer de paratiroides, hiperparatiroidismo primario, KEY WORDS: parathyroid cancer, primary hyperparathyroidism, multiple en-
neoplasia endocrina múltiple tipo 1, cirugía, revisión de la literatura. docrinal neoplasia type 1, surgery, literature review.

INTRODUCCIÓN
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA cias en cuanto a la raza o grupos geográ-
DE LA LITERATURA ficos8,9,12.
El cáncer de paratiroides es una enferme-
dad poco frecuente1. El primer reporte fue
Se realizó una búsqueda en MedLine (1964-
hecho por De Quervain en 1909 (fig. 1),
2006) usando los términos «carcinoma», ETIOLOGÍA
quien describió un paciente con una masa
«parathyroid», y «cancer»; la búsqueda
en el cuello que parecía paratiroides en la
inicial fue limitada al idioma inglés; se se- La etiología del carcinoma de paratiroides
evaluación histopatológica2; posteriormente
leccionaron sólo artículos originales, omi- es hasta ahora incierta; ha sido asociada a
Amstrong, en 1938, describió la asocia-
tiendo revisiones y otro tipo de literatura formas esporádicas o familiares 14, tales
ción de la hipercalcemia severa con este
secundaria. como la neoplasia endocrina múltiple tipo
diagnóstico3. La etiología no se encuentra
1 (MEN-1), el síndrome de hiperpara-
definida, aunque se ha asociado con cier-
tiroidismo hereditario y el tumor de
tos síndromes endocrinos, y al parecer con
EPIDEMIOLOGÍA mandíbula (HPT-JT). Existe un riesgo in-
irradiaciones previas en el cuello. El diag-
crementado en pacientes con hiperparati-
nóstico de esta entidad es difícil, no exis-
El carcinoma de paratiroides es una neopla- roidismo familiar y antecedentes de irra-
ten criterios definidos para establecer el
sia endocrina extremadamente rara1,4-7. En diaciones15.
diagnóstico previo al procedimiento qui-
general el carcinoma del paratiroides se
rúrgico y se han descrito ubicaciones muy
distribuye en forma similar por sexo8-11, a
raras de esta neoplasia4-6. El tratamiento
diferencia de la lesiones benignas de pa- PATOGÉNESIS MOLECULAR
es primordialmente quirúrgico, aunque se
ratiroides que son más frecuentes en mu-
han hecho avances en la quimioterapia y
jeres8,12; la edad de diagnóstico se encuentra En la última década han aparecido nuevos
radioterapia como terapias adyuvantes.
entre los 15 y 81 años 9, y son más fre- conocimientos sobre las bases moleculares
cuentes alrededor de la quinta década de la para el desarrollo de los tumores de las
vida13; se han descrito pocos casos en per- glándulas paratiroides. El primer gen en
sonas jóvenes9. Por tanto, en algunos ca- ser implicado fue el oncogén ciclina D1,
Correspondencia: Á. Herrera. sos las consideraciones de género y edad cuyo papel es claro en el desarrollo de hi-
Palmeras de Cacique Etapa II casa 81.
Bucaramanga. Colombia. son de poca ayuda en la evaluación indi- perplasias, adenomas y carcinomas de pa-
Correo electrónico: [email protected] vidual del paciente. No existen diferen- ratiroides14,16. Su expresión esta aumenta-

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1A 1B

2A 2B

3A 3B

Fig. 1. Fritz de Quervain (1868-1940) cirujano suizo,

gran autoridad en la enfermedad tiroidea, trabajó en Basel,
Bern y Neuchâtel durante su carrera. Publicó numerosos
artículos sobre enfermedad tiroidea, combinó en estos estudios
conocimientos de epidemiología y técnica quirúrgica de la ti-
roidectomía. Su libro Special Surgical Diagnosis es un gran
legado para la cirugía.
Fig. 2. Diferencia inmunohistoquímica entre (A) adenomas y (B) carcinomas paratiroideos; caracterizada por la sobreex-
presión de E-cadherina (1), histona H1 (2), y proteína precursora de amiloide ␤A4 (3). Tomada de Haven CJ, Howell
VM, Eilers PH, Dunne R, Takahashi M, van Puijenbroek M, et al. Gene expression of parathyroid tumors: molecular sub-
da en el 40% de los adenomas y en un por- classification and identification of the potential malignant phenotype. Cancer Res. 2004;64:7405-11.
centaje mayor en los carcinomas17. El des-
cubrimiento del gen del síndrome de la
neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN- das no sólo en forma somática, sino tam- do, cada caso de carcinoma de paratiroi-
1) localizado en el cromosoma 11q1310 bién sexual; esto abre nuevas perspectivas des deberá ser abordado como potencial-
vino a confirmar una importante partici- en la comprensión del carcinoma de para- mente representante de una condición he-
pación de este gen supresor tumoral en el tiroides24,25. La descripción de que la pa- reditaria o familiar, y el estudio genético
desarrollo de tumores de paratiroides. Otro rafibrina es una proteína controlada por la deberá ser importante y fundamental en
gen supresor tumoral envuelto en la car- expresión de la ciclina D1 corrobora la hi- estos casos.
cinogénesis de la paratiroides es el gen del pótesis de la relación entre la mutación y
retinoblastoma o Rb 1, el cual se ha re- el desarrollo de este tipo de neoplasias26;
portado en más casos de carcinoma que de otra observación interesante es que las mu- PRESENTACIÓN CLÍNICA
adenoma14,18. A pesar de lo anterior el em- taciones de HRPT2 no están relacionadas
pleo de este marcador en la inmunohisto- con el desarrollo del hiperparatiroidismo fa- La mayoría de los carcinomas de parati-
química para demostrar la presencia de miliar, sino con el hiperparatiroidismo, roides son funcionantes1,8, sin embargo
cáncer no es seguro19. Recientemente se tumores de mandíbula y maxilares y car- existen algunos casos raros que no lo son30.
ha implicado también el gen HRPT2, pre- cinomas de paratiroides27. Esta entidad es Las manifestaciones clínicas se deben al
viamente asociado con el síndrome de hi- extremadamente rara en pacientes con hi- hiperparatiroidismo primario e hipercal-
perparatiroidismo y tumores de la man- perparatiroidismo secundario o terciario28, cemia más que a la infiltración a órganos
díbula y maxilares20,21. Este síndrome es lo que corrobora la hipótesis de que esta vecinos11,31 (fig. 3). La mayoría de los pa-
conocido por presentarse en personas jó- enfermedad se desarrolla en individuos cientes están sintomáticos en el momen-
venes con hiperparatiroidismo, tumores predispuestos, lo que parece estar relacio- to del diagnóstico (> 95%), al contrario
mandibulares y maxilares de carácter fi- nado con mutaciones en HRPT2. Este de lo que sucede con las causas benignas
broso (no relacionados con el osteoide) y hecho ayuda a dilucidar la definición ana- de hiperparatiroidismo primario, en las
quistes renales22. Últimamente fue des- tomopatológica, ya que la inmunohisto- cuales más del 80% se consideran asinto-
crito el gen que codifica la proteína para- química, empleando marcadores nuclea- máticos1. Los órganos que con mayor fre-
fibromina, que sería un supresor tumo- res tales como E-cadherina, histona H1 y cuencia están seriamente comprometidos
ral23. Una descripción de las mutaciones proteína precursora de amiloide ␤A4 podría son el riñón y el hueso8. Según Wynne et
del gen HRPT2 está asociada con malig- definir el diagnóstico de cáncer29 (fig. 2), al en una serie de casos1 la prevalencia de
nidad en tumores de paratiroides; en mu- lo cual trae implicaciones en la conducta que nefrolitiasis fue de 56%, y la de insufi-
chos casos, las mutaciones son encontra- se toma con los pacientes. En este senti- ciencia renal fue del 84%, a diferencia de

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la; más del 70% de los pacientes tiene ni-

Calcio extracelular ionizado
veles 5 veces por encima del límite supe-
rior normal para la PTH8.
Túbulo renal

Receptor
sensible al
calcio
ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO

En el año de 1973 Schantz y Castleman

definieron criterios histológicos para su
Célula paratiroidea
Receptor de PTH
diagnóstico; éstos son: patrón trabecular,
figuras mitóticas, bandas fibrosas gruesas
PTH
Hueso e invasión vascular y sanguínea33. Boden-
son en 1993 redefinió los criterios histo-
lógicos para el diagnóstico, los cuales fue-
Receptor
1,25(OH)2D ron presencia de crecimiento invasivo,
Mecanismo endocrino
sensible al
calcio
PTHrP macronucleolos y actividad mitótica34.
Duodeno

PTHrP Sangre y otros fluidos

ESTADIFICACIÓN
extracelulares

Cartílago y células
La estadificación del cáncer de paratiroi-
blanco en otros
Mecanismo autocrino paracrino Receptor de PTH
tejidos des es compleja; la AJCC TNM (del in-
glés American Joint Committee in Cancer-Tu-
mor Node Metastases), no es aceptada para
Fig. 3. El eje paratiroideo. La síntesis de hormona paratiroidea (PTH) y el péptido relacionado con la hormona paratiroi-
dea (PTHrP) se muestran a la izquierda y sus sitios blanco de acción son mostrados a la derecha. Ellos actúan por medio del el estadiaje de esta enfermedad. En la ac-
mismo receptor (que es llamado receptor PTH tipo 1). La retroalimentación negativa de la 1,25 dihidroxivitamina D no es tualidad la enfermedad es clasificada en:
mostrada. Un exceso o deficiencia de PTH puede traer las consecuencias nombradas en el texto.
localizada, metastásica o recurrente. Es lo-
calizada cuando el cáncer compromete a
la glándula paratiroides con o sin invasión
los casos del hiperparatiroidismo (HPT) miento, dolor abdominal y úlcera pépti- de tejidos adyacentes; metastásica si se pre-
benigno en los cuales sólo del 4 al 18% ca1. Aunque usualmente el crecimiento senta una invasión a los ganglios linfáti-
manifiestan enfermedades renales9. Del 44 tumoral es lento, el curso clínico puede cos regionales (la más frecuente), o si se
al 91% de los pacientes con carcinomas variar en cada paciente; esto depende de encuentra en otros sitios más distantes
presentan manifestaciones óseas, tales como la agresividad del tumor y el grado de hi- como el pulmón, hueso, páncreas e híga-
dolor, fracturas, osteítis fibrosa, resorción percalcemia8. Otros pacientes tienen poca do, y recurrente cuando reaparece con pos-
subperióstica y osteopenia difusa; contra- o ninguna invasión local del tumor en el terioridad a un control inicial de la enfer-
rio a esto menos del 5% de los pacientes con momento de presentación y experimentan medad. Esto último se presenta en el 50%
HPT benigno presentan alteraciones óseas una progresión más lenta, con escasa sin- de los pacientes, y puede ocurrir hasta 34
y signos radiológicos específicos9,10. El 15% tomatología9. Del 17 al 32% de los pa- años después del diagnóstico inicial. La
presentan pancreatitis, mientras que en el cientes en el momento del diagnóstico pre- clasificación se muestra en la tabla 1.
hiperparatiroidismo benigno ocurre en el sentan metástasis a nódulos linfáticos9.
1,5%32.
El examen cuidadoso del cuello puede re- TRATAMIENTO
velar la presencia de una masa firme en- ESTUDIOS DE LABORATORIO
tre el 30 y el 76% de los pacientes con car- TRATAMIENTO MÉDICO
cinoma8. Este hallazgo es extremadamente Los niveles de calcio sérico están signifi-
raro en las otras causas de HPT primario32. cativamente elevados en prácticamente to- Debido a la presentación inusual del car-
En el 10% de los casos presentan disfonía dos los casos de carcinoma de paratiroides, cinoma de paratiroides, la eficacia de la
por la compresión o invasión del nervio con un valor promedio de entre 15 y 16 quimioterapia y la radioterapia ha sido di-
laríngeo recurrente31. Otros síntomas que mg/dl ó 3-4 mg/dl por encima del límite fícil de demostrar.
están presentes en la mayoría de casos de superior normal, comparado con valores El uso de quimioterapia con dacarbazine
carcinomas incluyen: fatiga, debilidad, po- de 11 a 12 mg/dl de calcio sérico reporta- (DTIC), sólo o en combinación con 5-fluo-
lidipsia, poliuria, mialgias, artralgias, de- dos en adenomas de paratiroides1. Igual- rouracil (5-FU) y ciclosfosfamida ha dado
presión, alteraciones del sueño, pobre me- mente, los niveles de hormona paratiroidea pocos resultados. Al igual que el uso de otros
moria y manifestaciones gastrointestinales están muy elevados en comparación con fármacos, como la doxorrubicina y vincris-
como anorexia, náuseas, vómitos, estreñi- las enfermedades benignas de la glándu- tina, ha dado poca o ninguna respuesta35.

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Tabla 1
Clasificación del cáncer de paratiroides

Opciones de tratamiento
Tipo de cáncer Tratamiento estándar
según evaluación clínica

Cáncer de paratiroides localizado Paratiroidectomía y tiroidectomía ipsilateral con 1. Cirugía seguida de radioterapia
márgenes libres de tumor (la recurrencia local 2. Radioterapia
es común). Los músculos cervicales adyacentes
y los tejidos paratraqueales son resecados si están
comprometidos. La operación inicial incluye la
resección en bloque del tumor sin romper la cápsula.
Los bifosfonatos pueden bajar los niveles elevados
de calcio preoperatorios
Cáncer de paratiroides metastático 1. Cirugía: 1. Cirugía más radioterapia
a) Si el cáncer de paratiroides es de crecimiento 2. Radioterapia
lento, la resección de las metástasis a distancia 3. Quimioterapia. Reportes anecdóticos
puede ser efectiva para la paliación muestran remisión a corto plazo
y ocasionalmente la curación sólo con quimioterapia
b) En los cánceres funcionales reduce la producción
de paratohormona
2. Manejo médico de la hipercalcemia
Cáncer de paratiroides recurrente 1. Cirugía: 1. Cirugía más radioterapia
a) La excisión quirúrgica de la recurrencia local 2. Radioterapia
con la resección de las metástasis puede 3. Quimioterapia. Reportes
ser posible. Si el cáncer de paratiroides es de anecdóticos muestran remisión
crecimiento lento, la resección de las metástasis a corto tiempo sólo con quimioterapia
a distancia puede ser efectiva para la paliación
y la cura ocasional
b) En los cánceres funcionales reduce la producción
de paratohormona
2. Manejo médico de la hipercalcemia

La radioterapia como tratamiento prima- cemia36. Otros estudios con agentes calci- ca39. El manejo quirúrgico indicado es la
rio no ha mostrado utilidad, aunque su miméticos han demostrado que son capa- resección en bloque de la lesión40, teniendo
uso en el cuello después de la cirugía pue- ces de disminuir el calcio sérico en pa- cuidado de preservar la cápsula del tumor,
de ayudar a prevenir la recurrencia local y cientes con carcinoma de paratiroides asociado a lobectomía de tiroides ipsila-
mejorar la sobrevida36. metastásico en un período de dos años36. teral, escisión de tejido paratraqueal y los
Los pacientes con hipercalcemia no con- La inmunoterapia también ha hecho su nódulos linfáticos (aunque el compromi-
trolada, y quienes no recibieron tratamiento aporte; el uso de péptidos sintéticos de so metastático a los nódulos linfáticos cer-
quirúrgico, deben recibir medicamentos hormona paratiroidea humana o bovina ha vicales es menor al 20%). Se recomienda
que disminuyan los niveles de calcio séri- demostrado que mediante una reacción la escisión del grupo ganglionar linfático
co; dentro de las opciones se cuenta con mediada por células induce la producción traqueo-esofágico, incluso la resección del
los calcimiméticos, bifosfonatos, calcito- de autoanticuerpos contra la PTH; este nervio laríngeo recurrente se debe llevar a
nina y corticoides36. Los bifosfonatos dis- efecto normaliza los niveles de PTH, me- cabo si se observa compromiso de éste,
minuyen los niveles de calcio al actuar a jora la sintomatología y logra la remisión evaluando las consecuencias de esta deci-
nivel de la matriz ósea inhibiendo la re- tumoral37. sión40.
sorción ósea mediada por osteoclastos. El Se ha determinado que con la resección
uso de octreotide puede inhibir la secre- en bloque la supervivencia a 5 años es del
ción de PTH. En el 2004 la Food and Drug TRATAMIENTO QUIRÚRGICO 89%41, con una tasa de recurrencia del
Administation (FDA) aprobó la cinacalcet 8%; si se utiliza una paratiroidectomía
(sensipar) para el tratamiento de la hiper- Cuando se tiene un cuadro clínico que su- simple la tasa de supervivencia disminu-
calcemia asociada con carcinoma de para- giera la presencia de un carcinoma de pa- ye a un 53% y la recurrencia se presenta
tiroides; éste es un agente calcimimético que ratiroides, asociado a hipercalcemia y/o a en un 51% de los casos41. Se recomienda
actúa uniéndose a un sitio en los recepto- una masa en el cuello, el único tratamiento la toma de biopsia por congelación in-
res de calcio extracelular, aumentando la que ha mostrado real beneficio es el ma- traoperatoria para comprobar la presen-
afinidad del receptor por el calcio, dismi- nejo quirúrgico38. Provoca controversia el cia de tejido paratiroideo, no para eva-
nuyendo la secreción de PTH, y poste- uso del BACAF para el diagnóstico, de- luar las características neoplásicas42. Si el
riormente, descendiendo los niveles de cal- bido al riesgo de diseminación iatrogéni- procedimiento quirúrgico se lleva a cabo

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y el diagnóstico se obtiene en el posto- hiperparatiroidismo primario, en pacien- 17. Vasef MA, Brynes RK, Sturm M, Bromley C,
peratorio por histopatología, la reexplo- tes con masas palpables en cuello y/o hi- Robinson RA. Expression of cyclin D1 in pa-
ración del cuello está indicada con resec- percalcemia severa. Un diagnóstico tem- rathyroid carcinomas, adenomas, and hyper-
plasias: a paraffin immunohistochemical study.
ción en bloque38. prano permite mejores desenlaces en este Mol Pathol. 1999;12:412-6.
Posterior al procedimiento quirúrgico se tipo de pacientes. 18. Dotzenrath C, The BT, Farnebo F, Cupisti K,
debe hacer seguimiento de los niveles de cal- Svensson A, Toell A, et al. Allelic loss of reti-
cio y fósforo, debido a que una de las prin- noblastoma tumoursuppressor gene: a marker
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