pulsos nociceptivos desde las fibras aferentes pri-

marias y que puede ser activado por vías

Dolor descendentes centrales (cuando las señales dolo-
Ernesto Groning Roque rosas pasan a través del tallo cerebral, activan el
sistema antinociceptivo, una vía analgésica descen-
El dolor es una experiencia sensorial y emocio- dente endógena que libera endorfinas de la sustan-
nal desagradable. Es definida por la International cia gris periacueductal, así como encefalinas en el
Association for the Study of Pain (IASP) como núcleo magno del rafe. Esos opioides endógenos se
"una experiencia displacentera asociada con un daño unen a receptores mu en terminaciones aferentes
hístico real o potencial o descrito en términos de di- primarias presinápticas y a receptores delta en
cho daño". La experiencia subjetiva del dolor depen- interneuronas inhibitorias, produciendo eventos que
de de la estimulación (por estímulos químicos, térmi- impiden la transmisión de señales dolorosas).
cos o mecánicos) de receptores sensoriales o Un aspecto relevante que relaciona al dolor con
nociceptores que se encuentran en la piel, aponeuro- la inflamación consiste en que las cualidades de
sis, músculos, articulaciones, vasos sanguíneos, transducción de las terminaciones nerviosas libres
fascias, epiplones y vísceras del organismo. Puede (transformación de un estímulo químico, mecánico o
estar influenciada por diferentes factores como: fac- térmico en uno doloroso) se ven afectadas por cam-
tores culturales, condicionamiento previo, expectati- bios en las concentraciones de sustancias que se li-
vas, estado de ánimo y presencia de una enferme- beran cuando se produce un daño hístico (ver
dad orgánica. antiinflamatorios no esteroideos).
Las fibras aferentes que transmiten los impulsos
Clasificación del dolor
dolorosos son de 2 tipos:
Una clasificación no es más que un ordenamiento
1. Fibras no mielinizadas de conducción lenta (0,5 a
realizado de acuerdo con un orden de ideas determi-
2 m/s) denominadas fibras C.
nado. Por lo tanto, el dolor puede clasificarse de va-
2. Fibras mielinizadas A (δ) de conducción rápida
rias maneras (Tabla 4.1).
(12 a 30 m/s).
Una de ellas establece que el dolor puede ser de 3
tipos:
Ambas fibras (Fig. 4.1) entran a la sustancia 1. Nociceptivo.
gelatinosa de la médula espinal por las raíces dor- 2. Neuropático.
sales, y llevan los estímulos dolorosos al tálamo 3. Idiopático.
contralateral por el haz espino-talámico lateral. Del Nociceptivo. En esta variedad de dolor, su percep-
tálamo, donde se integran las aferencias dolorosas, ción es proporcional al daño hístico (asociado con un
los estímulos son transmitidos hacia la corteza origen somático o visceral que puede ser identificado).
somato-sensorial, relacionada con la interpretación El paciente es capaz de describir fácilmente el dolor
subjetiva del dolor (Fig. 4.2). Algunas células en la somático y habitualmente está bien localizado. El dolor
sustancia gelatinosa emiten proyecciones cortas visceral puede percibirse en otra región (dolor referido)
hacia las áreas vecinas, donde existen un mecanis- que posee la misma inervación aferente que el órgano
mo de compuerta que inhibe la transmisión de im- dañado, por lo general no está bien localizado.

73
Fig. 4.1. Muestra las fibras aferentes (Aδ y C) que transmiten los impulsos dolorosos, y la entrada de estas fibras en la médula espinal por las
raíces dorsales.

Neuropático. Se percibe como un dolor sosteni-

do en ausencia de un daño hístico continuado. Puede
atribuirse a una enfermedad o trauma periférico o en
el SNC (por ejemplo: neuralgia posherpética, neural-
gia del trigémino, radiculopatías, neuropatía diabética).
Los pacientes con frecuencia padecen de hiperalgesia,
hiperestesia, disestesia (sensación espontánea de que-
mazón o picazón) y alodinia (percepción dolorosa de
un estímulo no nociceptivo). En ocasiones en la tera-
péutica de este tipo de dolor se incluyen medicamen-
tos anticonvulsivos (fenitoína y carbamazepina) y ATC
(amitriptilina, etc.).
Idiopático. La percepción de este tipo de dolor es
exagerada en relación con el proceso patológico que pre-
senta el individuo. Algunas veces se le denomina
Fig. 4.2. Se observa el haz espinotalámico lateral. La sección B
psicosomático. Este tipo de dolor debe ser un diagnóstico
muestra la vía inhibitoria descendente central que se origina en la
de exclusión después que se hayan descartado los 2 tipos
sustancia gris periacueductal y es responsable de la inhibición de la
anteriores de dolor. Antes de considerar la terapéutica
transmisión de impulsos nociceptivos desde las fibras aferentes
analgésica en estos pacientes, el tratamiento debe estar
primarias.
dirigido hacia los posibles componentes afectivos o
conductuales que pueda tener este tipo de dolor.
Tabla 4.1. Clasificación del dolor
Otra, de acuerdo con la intensidad lo clasifica en:
Fisiopatología Intensidad Duración
1. Leve (cuando se percibe como una molestia que
no interfiere con la actividad diaria.
Nociceptivo Leve Agudo 2. Moderado (la actividad diaria está algo limitada).
Neuropático Moderado Crónico 3. Severo (existe una limitación extrema de la activi-
Idiopático Severo
dad diaria o inmovilización).

74
 También puede clasificarse, según su duración en Tratamiento del dolor. Los medicamentos utiliza-
agudo o crónico: dos en el tratamiento del dolor pueden ser de 3 tipos:
1. Agudo (es de comienzo súbito y generalmente no 1. Analgésicos no opioides (AINEs).
de larga duración. Cuando es severo puede pro- 2. Analgésicos opioides.
ducir taquicardia, hipertensión, sudación, aumen- 3. Adyuvantes de la analgesia.
to de la frecuencia respiratoria y dilatación de la
pupila. Antiinflamatirios no opioides (antiinflamatorios
2. Crónico (dura semanas o meses; puede ser recu- no esteroideos)
rrente en un término de meses o años, o está aso-
Constituyen un grupo heterogéneo de compues-
ciado a una enfermedad prolongada como el cán-
tos, con frecuencia sin relación desde el punto de vis-
cer. Comúnmente no producen las afectaciones
ta químico (aunque la mayoría de ellos son ácidos or-
que causan el dolor agudo sobre el aparato respi-
gánicos) que en general comparten acciones
ratorio y cardiovascular, pero puede producir tras-
analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias y también
tornos del sueño, pérdida del apetito, pérdida de
peso, constipación, depresión y disminución de la ciertas reacciones indeseables. El prototipo de este
actividad sexual. grupo de fármacos es la aspirina, por lo que se le co-
nocen además como fármacos tipo aspirina.
Valoración de la intensidad del dolor Historia
Como se ha señalado, el dolor puede estar Antiguo Egipto. La decocción de hojas secas de
influenciado por diferentes factores y es difícil de cuan- mirto se aplicaba en la espalda y el abdomen para
tificarlo en sus 2 componentes: intensidad y compo- extraer dolores de su lugar de origen.
nente afectivo.
Antigua Grecia. Los extractos de la corteza de
Como el dolor es con frecuencia una respuesta de
álamo se utilizaban en personas con enfermedades de
tipo subjetiva, se han desarrollado mediciones, en un
los ojos. También utilizaban extractos de la corteza
intento por obtener, de forma más precisa, una valora-
ción inicial de la intensidad y de poder estimar la res- del sauce para aliviar el dolor de parto y para dismi-
puesta al tratamiento (Fig. 4.3). nuir la fiebre. Estos efectos beneficiosos de los ex-
Escala visual analógica. Esta escala le permite tractos de corteza de sauce permanecieron olvidados
al paciente caracterizar la severidad del dolor con re- hasta el siglo XVIII.
lación a dos extremos. 1763. Inglaterra. El reverendo Edward Stone pu-
Escala descriptiva de la intensidad del dolor blicó el primer reporte sobre los efectos beneficiosos
y escala numérica de la intensidad del dolor. En de los extractos de la corteza de sauce.
ambas se permite al paciente caracterizar su dolor me- 1829. Leroux aísla el principio activo de la corteza
diante escalas estructuradas. de sauce, un glicósido amargo al que llamó salicina,
que es metabolizada en el organismo a salicilato.
1860. Kolbe y Lautemann sintetizan en Alemania
el ácido salicílico que comenzó a utilizarse como anti-
séptico externo, antipirético y antirreumático, causando
dispepsia y sabor amargo cuando se empleaba por v.o.
1875. Buss utiliza por primera vez salicilato de sodio
como antipirético y para la fiebre reumática.
1875. Hoffman de la firma Bayer sintetizó el áci-
do acetilsalicílico, una formulación de salicilato más
agradable al paladar.
1899. H. Dreser denominó aspirina al ácido
acetilsalicílico (a por el grupo acetilo y spirina haciendo
alusión al género botánico Spiraea al que pertenece el
sauce) y lo introdujo en la práctica médica después de
Fig. 4.3. Valoración e intensidad del dolor. demostrar sus propiedades antiinflamatorias.

75
 Comienzos del siglo XX. Se demuestran las ac- cremento en la actividad de la COX inducida por
ciones analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias de lipopolisacáridos bacterianos en macrófagos, pero no
la aspirina. tenían efecto alguno sobre la producción basal de
1949. Aparece la fenilbutazona. prostaglandinas o leucotrienos).
1963 Aparece la indometacina. Ambas con efec- 1992. Una nueva enzima fue aislada, la COX-2 o
tos similares a la aspirina, lo que impulsó la búsqueda prostaglandín-endoperóxido sintetasa 2. La expresión
de un modo de acción común para todos estos medi-
de esta enzima se incrementaba en condiciones de
camentos de los que se conocía poco, salvo que pro-
estimulación de la proliferación celular y por citoquinas
ducían un efecto antiinflamatorio cualitativamente
y cuantitativamente diferente a los glucocorticoides. inflamatorias y disminuida por glucocorticoides. A partir
Década de 60. El inglés H. Collier sugirió que la de entonces comienza la búsqueda, producción e in-
aspirina y otros medicamentos similares "inhibían al- troducción en el mercado de inhibidores selectivos de
gún mecanismo celular subyacente que toma parte en la COX-2, que fueron los primeros en ser aprobados
diferente medida, en diferentes respuestas y que es- para la venta el celecoxib y rofecoxib.
taba mediado por diferentes sustancias endógenas". 2006. El celecoxib es el único inhibidor selectivo
1969. Piper y Vane demostraron las primeras evi- de la COX-2 que permanece en el mercado norte-
dencias que asociaban la producción de prostaglandinas americano. El rofecoxib y el valdecoxib fueron retira-
y las acciones de los fármacos tipo aspirina. dos del mercado, debido a su asociación con eventos
1971. Vane demostró que la aspirina, el salicilato cardiovasculares de tipo trombótico. En la actualidad
de sodio y la indometacina producían una inhibición
se considera que el futuro de este tipo de fármaco es
dosis-dependiente de la síntesis de prostaglandinas,
incierto.
proponiendo que esta era la base de la acción de los
fármacos tipo aspirina. Clasificación
1976. Se aisló una ciclooxigenasa (COX) o
Los AINEs pueden clasificarse de acuerdo con
prostaglandín-endoperóxido sintetasa, purificada
y enzimáticamente activa. su estructura química (Tabla 4.2) en:
1990. Se sugirió la posible existencia de 2 enzimas 1. AINEs ácidos.
COX diferentes (los glucocorticoides inhibían el in- 2. AINEs bases.
Tabla 4.2. Clasificación de los antiinflamatorios no esteroideos de acuerdo con su estructura química

Ácidos carboxílicos
Salicílico Acético Propiónico Antranílico
Aspirina Indometacina Ibuprofeno Mefenamico
Diflunisal Diclofenaco Ketoprofen Flufenamico
Trisalicilato de colina y magnesio Tolmetina Naproxeno Meclofenamico
Sulindac
Ácidos enólicos
Oxicamos Pirazolónicos
Piroxicam Fenilbutazona
Tenoxicam Dipirona o metamizol

Antiinflamatorios no esteroideos bases

Paraaminofenoles
Paracetamol o acetaminofen
Sulfoanilidas
Nimesulida
Naftilalcanonas
Nabumetona
Inhibidores selectivos de la COX-2
Celecoxib

76
 Dentro de los AINE ácidos se encuentran los ácidos la permeabilidad capilar, la quimiotaxis y la
carboxílicos (salicílico, acético, propiónico y antranílico) estimulación de nociceptores con producción de
y los ácidos enólicos (oxicamos y pirazolonas). dolor (Fig. 4.4).
Los AINE bases incluyen a las siguientes fami- 2. Respuesta inmune: es el resultado de la esti-
lias: paraaminofenoles, sulfoanilidas, naftilalcanonas e mulación de células inmunocompetentes como
inhibidores selectivos de la COX-2. consecuencia de la presencia de organismos ex-
Acciones farmacológicas. Interfieren la respues- traños o de sustancias antigénicas liberadas du-
ta inflamatoria y disminuyen los síntomas asociados, por rante la respuesta inflamatoria aguda o crónica.
lo que se utilizan en el tratamiento de trastornos La respuesta inmune es beneficiosa cuando los
musculoesqueléticos como la osteoartritis, la artritis microorganismos invasores son neutralizados o
reumatoide y la espondilitis anquilosante; alivian ade- fagocitados; perjudicial cuando el proceso se de-
más el dolor (de baja a moderada intensidad) y dismi- riva hacia una inflamación crónica sin resolución
nuyen la fiebre. Existen diferencias importantes en sus de la causa del daño hístico.
3. Inflamación crónica: está asociada a la liberación
actividades (el paracetamol es analgésico y antipirético
de mediadores de la inflamación diferentes a los
pero posee una actividad antiinflamatoria muy débil).
de la inflamación aguda (interleucinas (IL) 1, 2 y
Poseen un efecto tope para el efecto analgésico
3, factor estimulante de colonias de granulocitos
(en un punto determinado, un aumento de la dosis no
macrófagos, factor de necrosis tumoral (FNT) alfa,
produce un incremento de la analgesia). Son útiles para
interferón (INF) y factor de crecimiento derivado
tratar el dolor posoperatorio y el secundario a un pro-
de las plaquetas). La inflamación crónica acentúa
ceso inflamatorio, sin embargo, no lo son para tratar el el dolor y el daño hístico.
dolor visceral severo asociado con abdomen agudo,
cólico nefrítico, pericarditis o infarto del miocardio. A
diferencia de los opioides no producen depresión res-
piratoria ni dependencia física.
Todos los AINEs, excepto los inhibidores selecti-
vos de la COX-2 y los salicilatos no acetilados inhiben
la agregación plaquetaria.
Se ha señalado que la liberación de prostaglandinas
por el endometrio durante la menstruación puede pro-
ducir dolor de tipo cólico severo y otros síntomas de
dismenorrea primaria, por los que los AINEs se han
utilizado con éxito para tratar esta sintomatología.
Los AINEs parecen reducir la incidencia del cán-
cer de colon (estudios epidemiológicos han demostrado
una disminución de 50 % en el riesgo relativo cuando Fig. 4.4. Papel de las prostaglandinas en la sintomatología del proce-
estos fármacos se han administrado durante 5 años o so inflamatorio y su contribución a la percepción del dolor.
más). El mecanismo de este efecto no se ha precisado.
Mecanismo de acción. Antiinflamatorio. El pro- En 1971 se demostró que bajas concentraciones de
ceso inflamatorio comprende eventos que pueden ser aspirina e indometacina inhibían la síntesis de
prostaglandinas. También se conocía que estas sustan-
desencadenados por diferentes estímulos (agentes in-
cias participaban en la patogenia de la inflamación y la
fecciosos, reacción antígeno-anticuerpo, isquemia,
fiebre. Posteriormente se comprobó que las
calor u otro daño físico) y produce signos característi- prostaglandinas se liberaban donde existía daño hístico
cos (dolor, calor, rubor y tumefacción). (en los exudados inflamatorios) y que los AINE inhibían
La inflamación puede dividirse en 3 fases: la biosíntesis y liberación de prostaglandinas, lo que re-
1. Inflamación aguda: es la etapa inicial del proceso, forzó la hipótesis de que estas acciones podían explicar
que se produce como una respuesta al daño hístico algunos de los efectos clínicos de estos fármacos. Los
y se caracteriza por la liberación de autacoides AINEs disminuyen la sensibilidad de los vasos sanguí-
(histamina, serotonina, bradiquinina, prostaglan- neos a la bradiquinina e histamina, afectan la produc-
dinas, tromboxanos y leucotrienos) que son los ción de linfoquinas de los linfocitos T y revierten la
responsables de la vasodilatación, el aumento de vasodilatación que se produce por la inflamación.

77
 La inhibición de la COX (enzima responsable de la normal. En la fiebre ese punto se encuentra elevado y
biosíntesis de prostaglandinas y de otros autacoides) se los AINE producen un retorno a su normalidad. Los
piensa que sea el componente más importante del me- mediadores de la respuesta febril son citoquinas (hor-
monas polipeptídicas como: IL, factores de crecimien-
canismo de acción de los AINE. No obstante, estos
to, los IFN y los factores de necrosis tumoral 'TNF')
fármacos no inhiben la formación de leucotrienos (que denominadas también pirógenos endógenos. Los
contribuyen a la inflamación), ni afectan la síntesis de pirógenos endógenos no son detectables en condicio-
otros mediadores de la inflamación. Existen además nes normales, pero la presencia de pirógenos exógenos
diversas opiniones sobre si los AINE pudieran tener otras y otros eventos pueden estimular su producción por
acciones que contribuyan a sus efectos terapéuticos (ver activación de monocitos y macrófagos (los virus,
mecanismo de acción analgésico). endotoxinas y polisacáridos de las paredes celula-
res de las bacterias pueden actuar como pirógenos
Existen 2 isoenzimas de la COX. La COX-1 lla-
exógenos; ciertas células tumorales 'linfomas,
mada también constitutiva que se expresa en el tubo leucemia mieloide aguda y crónica') pueden tam-
digestivo, riñón, endotelio vascular y plaquetas. Las bién provocar la liberación de citoquinas con acti-
prostaglandinas que produce intervienen en la vidad pirogénica (IL-1, TNF, IL-6 e IFN alfa y beta).
citoprotección gástrica, la secreción de renina y la Las citoquinas con actividad pirogénica estimulan la
hemostasia. La COX-2 denominada inducible se rela- síntesis de PG E2 en el área preóptica del hipotálamo
ciona con el fenómeno inflamatorio (se induce en el y en áreas vecinas, y la PG E2 a través de un aumen-
to en los niveles de AMPc promueve en el hipotálamo
foco inflamatorio) y las prostaglandinas que genera
un aumento de la temperatura corporal por incremen-
son mediadores de la inflamación y la fiebre (Fig. 4.5). to en la generación y disminución de las pérdidas de
Los AINEs poseen también selectividad inhibitoria o calor. Los AINEs suprimen esta respuesta e inhiben
no para cada isoenzima COX, por lo que se los puede la síntesis de PG E2.
clasificar de acuerdo con este parámetro (Tabla 4.3). El paracetamol inhibe la síntesis de prostaglandinas
Antipirético. La fiebre surge como un trastorno de forma diferente a la aspirina y otros AINEs. La
de los mecanismos homeostáticos del organismo, cuan- síntesis de prostaglandinas requiere la presencia de
do existe una incapacidad para mantener el balance peróxidos como cofactores para la actividad de la COX.
entre producción y disipación de calor. El hipotálamo Este fármaco disminuye los niveles de peróxido y de
regula el punto de control de la temperatura corporal esa forma inhibe la síntesis de prostaglandinas en teji-

Tabla 4.3. Clasificación de los antiinflamatorios no

esteroideos según la selectividad para inhibir la COX

Inhibidores no selectivos COX

Aspirina (en dosis altas)
Indometacina
Ibuprofeno
Piroxicam

Inhibidores selectivos COX-1

Aspirina en dosis bajas (antiagregante plaquetario)

Inhibidores preferenciales COX-2

Paracetamol
Diclofenaco
Meloxicam
Nimesulida

Inhibidores selectivos COX-2

Fig. 4.5. Presenta los 2 tipos de isoenzimas de la COX (COX-1 y Celecoxib
COX-2), así como los sitios donde cataliza la formación de prostaglan-
dinas y tromboxanos.

78
dos, en los que las concentraciones de peróxidos son Distribución. Se distribuye ampliamente en casi
bajas como en el cerebro, pero no en zonas donde son todos los fluidos del organismo. La unión a proteínas
elevadas como en los sitios de inflamación y en zonas plasmáticas es variable.
donde existe la presencia de pus. Metabolismo. La mayor parte del fármaco (60 %)
Analgésico. El mecanismo de acción analgésico se conjuga con el ácido glucurónico y en menor cuan-
de los AINEs se explica por la inhibición de la síntesis tía con el ácido sulfúrico y la cisteína. Una pequeña
de prostaglandinas a nivel periférico, lo que impide la proporción se transforma en el metabolito N-acetil-
activación y/o sensibilización de los nociceptores. Re- benzoquinoneimina (mediante hidroxilación por el
cientemente se ha descrito un efecto analgésico cen- citocromo P-450). Cuando el fármaco se administra
tral de los AINEs, por inhibición de la COX neuronal en dosis terapéuticas, este metabolito reacciona con
con inhibición de la síntesis de prostaglandinas, funda- los grupos sulfidrilos del glutatión, pero la ingestión de
mentalmente PGE2 que interactúa con receptores EP grandes cantidades de paracetamol (ver más adelan-
(para eicosanoides) que se encuentran te en reacciones adversas) provoca un agotamiento
presinápticamente y estimulan la liberación de de los almacenes de glutatión y el metabolito reaccio-
neurotransmisores excitatorios (sustancia P y glutamato) na entonces con los grupos sulfidrilos de las proteínas
en el hígado y producen necrosis hepática.
involucrados en la conducción nociceptiva.
Excreción. Se elimina por el riñón. El t½ de elimina-
Farmacocinética. Salicilatos. Absorción. Cuando
ción cuando se administran dosis terapéuticas es de 2 h.
se administran por v.o. se absorben fundamentalmente Reacciones adversas. Tracto gastrointestinal. Son
en la parte superior del intestino delgado y en menor las reacciones más frecuentes asociadas al tratamiento
medida en el estómago. En menos de 30 min se obtie- con este tipo de medicamento. Los síntomas incluyen:
nen concentraciones apreciables en sangre y alcanzan dolor epigástrico, náuseas, vómitos, dispepsia, flatu-
un valor máximo aproximadamente a las 2 h. La absor- lencia y cólicos abdominales. Pueden producir úlcera
ción rectal es más lenta e incompleta, por lo tanto no se péptica y sangramiento gastrointestinal que en oca-
recomienda utilizar esta vía cuando se necesita alcan- siones se acompaña de anemia por la pérdida de san-
zar altas concentraciones del fármaco en sangre. gre. La ulceración y el sangramiento son el resultado
Distribución. Se distribuyen en la mayoría de los de la inhibición de la síntesis de Pg E2 que aumenta la
tejidos y líquidos corporales. Se une en 80-90 % a las motilidad intestinal, inhibe la secreción de ácido clor-
proteínas plasmáticas fundamentalmente la albúmina. hídrico y promueve la citoprotección de la mucosa.
Todos los AINEs excepto los derivados del
Metabolismo. Hepático (en el retículo endoplás-
paraaminofenol (paracetamol), tienen tendencia a pro-
mico y las mitocondrias). Los principales metabolitos
ducir trastornos gastrointestinales que van desde la
son el ácido salicilúrico; el acilglucurónido y el
acidez ligera hasta la úlcera del estómago o duodeno.
glucurónido-fenólico (del salicilato correspondiente). Riñón. Al inhibir la síntesis de prostaglandinas los
Excreción. Se excretan por el riñón, principalmen- AINEs pueden producir retención de sodio y agua,
te como ácido salicilúrico (75 %), ácido salicílico libre hiperkalemia e HTA. También pueden producir nefritis,
(10 %) y otros glucurónidos (15 %). El t½ de la aspiri- síndrome nefrótico y necrosis papilar (las
na es de aproximadamente 15 min; la de los salicilatos prostaglandinas juegan un papel importante en diver-
es de 2 a 3 h en bajas dosis y aproximadamente 12 h sos procesos a nivel renal como la filtración glomerular
en altas dosis. y el flujo sanguíneo renal, la regulación de la libera-
Cuando la aspirina y los salicilatos se utilizan a ción de renina y el balance de sodio y agua).
altas dosis (antiinflamatorias), el aclaramiento de los Cuando existe hipovolemia la afectación renal es
fármacos se hace casi constante (sigue una cinética
más severa.
de orden cero) porque la fracción de fármaco libre
Reacciones de hipersensibilidad. Pueden pro-
(disponible para el metabolismo y la excreción) au-
menta según se van saturando los sitios de unión a vocar rinitis, urticaria, sibilancias, y edema angioneu-
proteínas plasmáticas. En esta situación un pequeño rótico. Generalmente la hipersensibilidad es cruzada
aumento de la dosis puede producir un incremento (los pacientes que son hipersensibles a un tipo de
importante en la concentración. AINE generalmente son hipersensibles a otros).
Paracetamol. Absorción. Se absorbe rápida y casi Sistema hemolinfopoyético. Pueden prolongar el
completamente desde el TGI, alcanzando concentra- tiempo de sangramiento por inhibición de la agrega-
ciones máximas entre 30 min y 1 h. ción plaquetaria.

79
 Sistema nervioso. Cefalea, mareos, obnubilación, Interacciones. Cuando se administran junto con
confusión mental, tinnitus, vértigo, trastornos visuales diuréticos se inhiben los efectos natriurético e hipotensor
y auditivo (en dosis elevadas los pacientes tratados con de estos (posiblemente por inhibición de prostaglandinas
aspirina pueden experimentar lo que se ha denominado renales). La hiperkalemia y la insuficiencia renal pue-
salicilismo cuya sintomatología consiste en tinnitus, dis- den presentarse cuando se utilizan con diuréticos
minución de la audición y vértigo que es reversible con ahorradores de potasio.
la disminución de la dosis). Disminuyen la excreción de metotrexate (cuando se
Toxicidad por sobredosis. No es infrecuente la utilizan los AINEs dentro de un período de hasta 10 días
intoxicación accidental o con fines suicidas por aspiri- antes del metotrexate), posibilitando la toxicidad de este
na. Esta ocurre cuando se ingieren dosis que exceden fármaco.
los 150-175 mg/kg. Para su tratamiento se recomienda: Potencia el efecto de los anticoagulantes (efecto
realizar un lavado gástrico, mantener elevado el volu- antiagregante plaquetario, desplazan a la warfarina de
men de orina y tratar las alteraciones del equilibrio áci- la unión a proteínas plasmáticas).
do-base. Si se presenta la hipertermia, puede ser trata- Aumentan el riesgo de toxicidad por litio.
da con baños de alcohol o hielo. Pueden utilizarse Usos terapéuticos. En el tratamiento del dolor
infusiones de bicarbonato de sodio para alcalinizar la ligero (a menudo pueden obtenerse sin receta); sue-
orina y aumentar la eliminación de salicilatos. len combinarse con opioides y adyuvantes de la anal-
La reacción adversa más importante del parace- gesia en el tratamiento del dolor por cáncer. Como
tamol es la necrosis hepática con insuficiencia hepáti- antipiréticos y antiinflamatorios. Son de extraordina-
ca después de una sobredosis. Su ingestión en dosis ria utilidad como antiagregantes plaquetarios (bajas
entre 150 y 250 mg/kg puede producir hepatotoxicidad. dosis de aspirina prolongan el tiempo de sangramiento
Los síntomas (náuseas, vómitos, anorexia y dolor ab- por inhibición de la agregación plaquetaria; esta ac-
dominal) no reflejan en ocasiones la gravedad de la ción es irreversible y se extiende aproximadamente
intoxicación. Estos síntomas generalmente aparecen una semana hasta la formación de nuevas plaquetas).
durante las primeras 24 h y pueden prolongarse hasta
una semana o más. Las evidencias de daño hepático Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2
(elevación de las aminotransferasas plasmáticas, de
la bilirrubina y la prolongación del tiempo de Surgieron como producto de la búsqueda de fármacos
protrombina) aparecen entre 2 y 4 días de la ingestión que inhibieran de manera selectiva la COX-2 (que se
de la dosis tóxica. El tratamiento (que debe comenzar induce selectivamente en el sitio de inflamación) y se
lo antes posible) consiste en realizar un lavado gástri- evitan así las principales reacciones adversas de los
co y la administración de N-acetilcisteína. La solución AINEs tradicionales por inhibición de la COX-1 (consti-
de N-acetilcisteína se diluye con agua o refresco has- tutiva en estómago, plaquetas y riñón).
ta obtener una solución a 5 % que debe beberse antes El celecoxib contiene un grupo sulfuro reactivo en
de 1 h después de haberse preparado. Se administra su estructura química y está contraindicado en alérgicos
una dosis de carga de 140 mg/kg y se continúa con a las sulfonamidas.
una dosis de 70 mg/kg cada 4 h (17 dosis). Se reco- La presencia de factores de riesgo pudiera servir
mienda utilizar el antídoto antes de las 36 h de haber de guía respecto a la prescripción de AINE tradicio-
ingerido el fármaco (los mejores resultados se obtie- nales o de inhibidores selectivos de la COX-2. Los
nen cuando se administra antes de las 10 h de haber factores de riesgo son:
ingerido el tóxico). También se ha reportado insufi- 1. Edad > 60-65 años.
ciencia renal sin insuficiencia hepática después de una 2. Antecedentes de úlcera péptica.
sobredosis. No existe evidencia de que se produzca 3. Antecedentes de sangramiento gastrointestinal.
daño hepático cuando se utiliza regularmente este fár-
4. Uso de corticoesteroides orales.
maco en dosis terapéuticas. Sin embargo, se ha re-
5. Terapéutica anticoagulante.
portado toxicidad hepática cuando se consume regu-
6. Consumo alcohol/tabaco.
larmente en dosis terapéuticas y concomitantemente
se abusa del alcohol. Raramente puede producir rash 0-1 Factores de riesgo -Prescripción de AINE tra-
(eritematoso o urticariano) y discrasias sanguíneas. dicionales.
Otras. Se ha encontrado una asociación entre el 2 o más factores de riesgo -Prescripción de
uso de aspirina en niños con infecciones virales y la inhibidores selectivos de la COX-2.
aparición del síndrome de Reye que tiene una elevada El perfil de los AINEs más utilizados se muestra
mortalidad y se caracteriza por encefalopatía, insufi- en la tabla 4.4.
ciencia renal aguda e infiltración grasa del hígado. Dosis. Ver tabla 4.5.

80
Tabla 4.4. Perfil de los antiinflamatorios no esteroideos más utilizados
Mayor poder analgésico Dipirona, ibuprofen, ketoprofen y ketorolaco
Mayor rapidez analgésica Ibuprofen, dipirona, paracetamol, naproxeno y diclofenaco
Mayor poder antiinflamatorio Indometacina, diclofenaco, piroxicam y naproxeno
Mayor seguridad Paracetamol, metamizol, ibuprofeno, nimesulida y meloxicam

Tabla 4.5. Dosis de los antiinflamatorios no esteroideos más utilizados

Aspirina 500 - 600 mg por vía oral para tratar la fiebre y dolores ligeros (si es necesario puede repe
tirse la dosis cada 4 o 6 h), después de haber ingerido alimentos *
Paracetamol 0,5 - 1 g por vía oral a intervalos de 4 a 6 h
Dipirona (metamizol) 575-600 mg cada 6 u 8 h por vía oral. Puede utilizarse 1g cada 6 u 8 h por vía rectal o 2 g
cada 6-8 h por vía parenteral
Ibuprofeno 400-800 mg cada 8 h o 600 mg cada 6 h por vía oral
Indometacina 25 mg cada 8 o 12 h por vía oral hasta alcanzar 75-100 mg/día
Diclofenaco 50-75 mg cada 6 h por vía oral
50-75 mg cada 12 h por vía intramuscular o intravenosa* *
Naproxeno 250-500 mg cada 12 h por vía oral
Piroxicam 20 mg en una sola dosis diaria por vía oral
Celecoxib 100 mg cada 12 h por vía oral para las mismas indicaciones que el rofecoxib

* Los efectos antiinflamatorios se obtienen cuando se utilizan en dosis elevadas (3,6 a 4 g).
* * Se han fabricado combinaciones en dosis fijas para la vía oral consistentes en 50 mg de diclofenac y 200 g de misoprostol (un análogo
de la prostaglandina E1) tratando de mantener la eficacia antiinflamatoria reduciendo las reacciones indeseables gastrointestinales
(gastritis y úlcera péptica). También se fabrica una solución oftálmica para tratar la inflamación en el posoperatorio de la cirugía de
cataratas.

Analgésicos opioides 1977. Martin y Sloan plantean la existencia de dife-

rentes receptores para los opioides.
Historia 1994. Clonación del receptor para péptidos opiodes
nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ).
Los antiguos sumerios conocían los efectos psi-
2000. Se adoptan términos MOP, DOP y KOP para
cológicos del opio.
indicar los receptores de péptidos µ (mu), κ (kappa) y δ
Siglo III a.n.e. Teofrasto escribe acerca de las pro-
(delta). También se recomienda el término NOP para el
piedades del jugo de la amapola (Papaver somniferum).
receptor N/OFQ.
Los médicos árabes conocían bien los usos del Poco después se aislaron 3 tipos de opioides endó-
opio. Los comerciantes árabes lo introdujeron en el genos (encefalinas, endorfinas y dinorfinas). Los dis-
Lejano Oriente, donde se utilizó fundamentalmente en tintos tipos de receptores opioides se han clonado a
el tratamiento de la disentería. partir de ácido desoxirribonucleico (ADN) humano
Siglo XVI. Paracelso repopularizó el uso del opio y se ha determinado su secuencia de aminoácidos.
en Europa.
1806. Sertürner aisló una sustancia pura del opio Definición de términos
a la que denominó morfina. Opiáceos. Fármacos que se producen a partir del
1832. Robiquet aisló la codeína. opio y que incluyen a la morfina, la codeína y produc-
1848. Aislamiento de la papaverina por Merck. tos semisintéticos derivados de ellos y de la tebaína
En el entorno de la II Guerra Mundial se introdu- (otro derivado del opio).
jeron en la práctica médica la meperidina y la metadona, Opioide. Todos los agonistas y antagonistas con
acciones similares a la morfina, así como los péptidos
en un intento por utilizar analgésicos potentes que no
opioides sintéticos y a los que se producen en el orga-
produjeran adicción, pero estos fármacos demostra- nismo.
ron tener acciones analgésicas y adictivas similares a
la morfina. Receptores para opioides
A comienzos de la década de los años 50 se intro- Los opioides se unen a receptores estereoespe-
dujo la nalorfina para antagonizar los efectos de la cíficos con una alta afinidad por estos en el SNC y el
morfina. SNP (sustancia gris periacueductal, sistema límbico,

81
tálamo, hipotálamo, bulbo y sustancia gelatinosa de la Los tres tipos de receptores se encuentran en altas
médula espinal). Los receptores fueron denominados concentraciones en las astas dorsales de la médula
receptores mu (μ), receptores kappa (κ), y receptores espinal (en neuronas que transmiten la sensación dolo-
delta (δ). Años atrás se señaló la existencia de un cuar- rosa) y en las aferencias primarias que transmiten la
to tipo de receptor, el receptor sigma (σ), pero en la sensación dolorosa hacia ellas. Los agonistas opioides
actualidad no se reconoce como tal porque se unen a inhiben la liberación de neurotransmisores excitatorios
él fundamentalmente fármacos psicotomiméticos no en las aferencias primarias e inhiben la transmisión do-
opioides como la fenciclidina (y los opioides que se lorosa desde las neuronas situadas en las astas dorsa-
unen a él de forma apreciable (pentazocina) tienen les de la médula espinal. Por tal motivo, los opioides
propiedades psicotomiméticas). Su estimulación se ejercen un potente efecto analgésico sobre la médula
asocia con la producción de disforia, efectos espinal (en la analgesia regional se minimiza la depre-
psicotomiméticos y estimulación respiratoria. sión respiratoria, la sedación y las náuseas y vómitos
Los receptores para opioides están acoplados a que pudieran ocurrir por acciones a nivel supraespinal
proteínas G. Producto de la interacción de los opioides tras la administración sistémica de estas sustancias).
con sus receptores a nivel neuronal producen: Como los opioides se administran por vía sistémica en
1. Cierre del canal de calcio operado por voltaje que la mayoría de los casos, las acciones a nivel espinal
disminuye la liberación de neurotransmisores y supraespinal tienden a incrementar el efecto analgé-
(acetilcolina, noradrenalina, glutamato, serotonina sico total. En regiones supraespinales existen diferen-
y sustancia P). tes combinaciones de receptores para opioides que es-
2. Hiperpolarización y por lo tanto inhibición de tán implicados en la transmisión y modulación del dolor.
neuronas possinapticas por apertura de los cana- Son en particular importantes los sitios de unión de los
les de K+. opioides en las vías descendentes moduladoras del do-
lor (a nivel de la médula ventral rostral, el locus ceruleus
Existen péptidos analgésicos endógenos que se y la sustancia gris periacueductal del cerebro medio).
unen a los receptores opioides. Esos péptidos se dis- En estos sitios los opioides inhiben neuronas que emiten
tribuyen ampliamente en el sistema nervioso y se divi- prolongaciones hacia la médula espinal y activan
den en 3 grupos: neuronas que inhiben la transmisión del dolor.
1. Encefalinas (leu-encefalina y met-encefalina). Son Los fármacos opioides administrados por vía
pentapéptidos que difieren solo de un aminoácido. sistémica actúan sobre circuitos que contienen péptidos
2. Dinorfinas. Son formas extendidas de las encefalinas. opioides endógenos y estimulan su liberación. Por tal
Se unen de forma más potente a los receptores y tie- motivo, parte de su actividad está dada por la libera-
nen acción analgésica más potente. ción de estas sustancias. También, un fármaco opioide
3. Endorfinas (β endorfinas). Esos péptidos de- (agonista) puede actuar primariamente sobre el re-
rivan de precursores como la pro-opiomelanocortina, ceptor y secundariamente provocar la liberación de
proencefalina y prodinorfina. Pueden actuar como opioides endógenos que actúan sobre receptores κ
neurotransmisores o como neurohormonas de lar- y δ. Por eso, una sustancia selectiva para un receptor
ga duración. puede iniciar una secuencia de eventos que involucran
a múltiples sinapsis y neurotransmisores.
Los opioides que se unen fuertemente a los re-
ceptores (que se encuentran fundamentalmente en Clasificación de los opioides
regiones supraespinales) producen: Los opioides pueden clasificarse en:
1. Analgesia. 1. Agonistas totales: como su nombre lo indica son
2. Euforia. fármacos con alta eficacia (morfina, codeína,
3. Depresión respiratoria. oxicodona, hidrocodona, metadona, levorfanol
4. Dependencia física. y fentanil). Estos opioides no tienen un tope res-
pecto a su potencia analgésica y no antagoniza
Los receptores localizados dentro de la médula los efectos de otros opioides que pertenecen al
espinal median la analgesia espinal. mismo grupo.
Los receptores pueden influenciar en la conducta 2. Agonistas parciales y agonistas-antagonistas mix-
afectiva, pero su papel en la producción de analgesia tos: los agonistas parciales tienen una actividad
es motivo de controversia. intrínseca relativamente baja sobre el receptor

82
 opioide en comparación con los agonistas totales porque el fármaco estimula la zona quimorreceptora
y tienen un límite con relación a su potencia de disparo emético bulbar. Pueden ocurrir además al-
analgésica. Pueden producir efectos agonistas, teraciones en el sistema endocrino y en el SNC.
pero pueden ser desplazados de sus sitios de ac- Produce un alivio marcado de la disnea en el ede-
ción por los agonistas totales, y por esta causa ma agudo del pulmón probablemente por disminución
disminuir sus efectos biológicos (los agonistas par- de la percepción de la falta de aire, reducción de la
ciales pueden actuar como agonistas o antagonis- ansiedad del enfermo y reducción de la precarga (dis-
tas y dependen de las circunstancias de utiliza- minuye el tono venoso) y la poscarga (disminuye la
ción) (buprenorfina). resistencia periférica).
Mecanismo de acción analgésica. Se produce
Como existen diferentes subtipos de receptores
por unión del fármaco a receptores μ y δ (ver lo expli-
para los opioides, es posible que algunos opioides
cado en párrafos anteriores).
(pentazocina, butorfanol, dezocina y nalbufina)
Farmacocinética. Absorción. La morfina cuan-
ejerzan un efecto agonista sobre un subtipo de
do se administra por v.o. se absorbe entre 1,5 y 2 h;
receptor y una acción agonista parcial o antago-
por vía subcutánea (s.c.) o i.m. entre 30 y 60 min. Por
nista sobre otro subtipo (bloquean o no tienen ac-
vía rectal la absorción es adecuada lo que ofrece la
tividad sobre el receptor μ mientras que simultá-
posibilidad de administrar supositorios de morfina. Pe-
neamente activan el receptor kappa). Por este
netra en la médula espinal después de la administra-
motivo a estos compuestos se les denominan
agonistas-antagonistas o agonistas-antagonistas ción epidural o intratecal (permite obtener una anal-
mixtos. Poseen también un tope o límite en su gesia profunda que puede durar 12 o 24 h con peque-
potencia analgésica. ñas cantidades de morfina. Los opioides más
3. Misceláneos: el tramadol es un analgésico sintéti- liposolubles como el fentanil se absorben también por
co que tiene una acción agonista débil sobre el vía transdérmica (parches transdérmicos) y transmucosa
receptor (y algunas acciones inhibitorias sobre la (trociscos).
recaptación de noradrenalina y serotonina en el Tras su absorción ocurre un importante efecto del
SNC). Su mecanismo de acción pudiera ser inde- primer paso (la biodisponibilidad de las formulaciones
pendiente de sus efectos sobre el receptor opioide, orales de morfina es aproximadamente 25 %), por eso
debido a que es parcialmente antagonizado por la para producir un efecto analgésico equivalente, las
naloxona. dosis orales deben ser mayores que las parenterales.
4. Antagonistas: se unen al receptor y no producen Distribución. Se distribuye rápido hacia hígado,
ninguna de las acciones atribuidas a los agonistas pulmones, riñones y bazo. Atraviesa la barrera
(naloxona). hematoencefálica y pequeñas cantidades penetran en
el SNC (la codeína y la metadona que son más
Morfina liposolubles atraviesan la barrera hematoencefálica en
Es el principal alcaloide del opio y el patrón contra mayor proporción.
el que se comparan los demás analgésicos opioides. Metabolismo. Ocurre en el hígado mediante la con-
Acciones farmacológicas. Posee una acción jugación con el ácido glucurónico. Su principal metabolito
analgésica potente (no poseen un efecto techo para es el glucurónido-6-morfina que posee acciones
la analgesia según se incrementa la dosis, se farmacológicas indistinguibles de la morfina y que jue-
incrementa el efecto analgésico), producen además ga un papel muy importante en los efectos analgésicos
somnolencia y cambios en el estado de ánimo. Depri- de la morfina tras su administración crónica.
me la respiración por disminución de la respuesta del Excreción. Se elimina por el riñón fundamental-
centro respiratorio al CO2. Tras su administración hay mente como glucurónido-3-morfina. Muy poca canti-
una disminución o abolición del reflejo tusígeno. La dad se elimina por las heces (debido a la circulación
enterohepática de la morfina y sus glucurónidos). Su
morfina produce constricción pupilar por efectos cen-
t½ de eliminación es de 2 h.
trales sobre el núcleo óculomotor. Provoca liberación
Reacciones adversas. Existe una gran variación
de histamina. Disminuye la motilidad intestinal porque interindividual con relación a las reacciones adversas
disminuye la actividad propulsiva del intestino delgado inducidas por opioides, por eso el médico debe
y del intestino grueso. Aumenta el tono y la presión en monitorearlas y tratar profilácticamente algunas que
el tracto biliar. Pueden producirse náuseas y vómitos son inevitables.

83
 La constipación y la sedación son las reacciones un funcionamiento normal del organismo. Cuando la
adversas más frecuentes con el uso crónico. La consti- administración del fármaco cesa de manera brusca
pación tiende a empeorar con el tiempo. Cuando es surge un desbalance en diversos sistemas del organis-
ligera se trata incrementando el consumo de fibra die- mo y estos deben pasar por un proceso de reajuste
tética, con el empleo además de un laxante suave. La y alcanzar un nuevo equilibrio sin el fármaco. La apa-
constipación severa aparece como consecuencia de la rición del síndrome de retirada cuando cesa
inhibición de la peristalsis por los opioides. Puede admi- abruptamente la administración del medicamento, es
nistrarse en estos casos bisacodilo o un agente la única evidencia que existe de la dependencia física.
hiperosmótico como el sorbitol. La sedación es un fe- La tolerancia, la dependencia física y el síndrome
nómeno transitorio que aparece cuando se incrementan de retirada son fenómenos biológicos. Son la conse-
de manera importante las dosis del fármaco, sin embar- cuencia natural del uso de ciertos fármacos y no im-
go, con frecuencia se desarrolla tolerancia a este efec- plican adicción o abuso de drogas. Los enfermos que
to. Para enfrentar esta reacción adversa puede dismi- son tratados de forma continuada con opioides en las
nuirse la dosis e incrementar la frecuencia de adminis- dosis correctas pueden presentar tolerancia, depen-
tración (se mantiene la dosis total y se disminuyen las dencia física y síndrome de retirada si la administra-
concentraciones máximas en sangre) o administrar es- ción del fármaco se interrumpe bruscamente. Son
timulantes del SNC como metilfenidato (5 a 10 mg/v.o.) consecuencias inevitables del uso crónico y no impli-
o dextroanfetamina (2,5 a 7,5 mg 2 veces/ día por v.o.). can necesariamente adicción. La adicción es un tér-
La depresión respiratoria es una de las reaccio- mino utilizado para designar a personas que comien-
nes adversas más serias de la morfina. El efecto de- zan a utilizar los fármacos en dosis excesivas y sin
presor respiratorio comienza aproximadamente a los control facultativo (con frecuencia acuden a diversos
7 min de la inyección i.v., a los 30 min de la inyección facultativos y cuerpos de guardia para obtener medi-
i.m. y a los 90 min de la s.c. Independientemente de la cación adicional). En ocasiones el médico provoca un
vía de administración puede durar 4 o 5 h. sufrimiento innecesario en sus pacientes con dolor
Puede producir náuseas y vómitos. Por aumento porque limita la dosis de opioide por temor de que sus
del tono y la presión del tracto biliar puede inducir un pacientes se conviertan en adictos.
cólico biliar. Interacciones. Cuando se administra un fármaco
Su uso durante el parto puede suprimir las contrac- con propiedades agonista-antagonista a un paciente
ciones uterinas y producir depresión respiratoria en el que es tratado con un agonista total puede precipitar-
neonato. No se recomienda su administración durante se un síndrome de retirada.
el trabajo de parto y el parto de un niño prematuro. La administración concurrente de opioides y dro-
Tampoco debe administrarse a recién nacidos. gas psicotrópicas producen un efecto sedante aditivo,
El envenenamiento agudo por opioides se carac- por lo que debe evitarse la administración de alcohol,
teriza por coma, pupilas puntiformes y depresión res- barbitúricos y otros depresores del SNC durante el
piratoria. Su tratamiento consiste en el soporte de las tratamiento con opioides.
funciones respiratoria y cardiovascular y la adminis- Los fármacos anticolinérgicos administrados simul-
tración de naloxona (0,1 o 0,4 mg por vía i.v. repitien- táneamente con morfina y otros opiáceos pueden in-
do la dosis según sea necesario. Hay que tener en tensificar la constipación y la retención urinaria.
cuenta la brevedad de su acción '1 o 2 h' porque el Contraindicaciones. En individuos hipersensibles
paciente se recupera dramáticamente de los efectos a los opioides, en pacientes con trauma craneal y/o
hipertensión endocraneana (la depresión respiratoria
de los opioides a los pocos minutos y puede caer en
que produce el fármaco provoca retención de CO2
coma de nuevo 1 o 2 h después cuando la acción de la
y comoconsecuencia de esto vasodilatación, lo que ele-
naloxona haya cesado).
va la presión intracraneal (PIC) y puede provocar gra-
Pueden producir dependencia física y síndrome ves daños en la función cerebral, en individuos con
de retirada (por supresión del fármaco) tras el uso trastorno de la función hepática o renal y después de
continuado de este tipo de medicamentos. La depen- cirugía de vías biliares o anastomosis quirúrgica del
dencia física es la consecuencia de la tolerancia que TGI.
se produce (por reajuste de mecanismos homeos- Usos terapéuticos. Alivia el dolor moderado-seve-
táticos) en respuesta al uso repetido. Una persona en ro. En el preoperatorio para disminuir la ansiedad del
estado de adaptación o dependencia física al fármaco paciente, ayudar la inducción anestésica y disminuir la
requiere su administración continuada para mantener dosis del anestésico durante la cirugía. Fármaco de

84
elección para el tratamiento del dolor en el infarto del Corticosteroides. Se utilizan con propósitos
miocardio, el edema agudo del pulmón y la disnea en la diversos. Por sus efectos (estimulan el apetito
insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo. y elevan el estado de ánimo) que pueden ser bene-
En el tratamiento sintomático de la diarrea (en la ficiosos en la caquexia y la anorexia que se pre-
actualidad se utilizan fundamentalmente compuestos sentan en enfermedades terminales. También son
sintéticos como el difenoxilato y la loperamida) (si la útiles en el tratamiento del aumento de la PIC y en
diarrea es infecciosa, el uso del opioide no debe susti- la compresión de la médula espinal producida por
tuir al tratamiento antimicrobiano). tumores (en ambos casos reduce el edema asocia-
En el tratamiento de la tos (recientemente el uso do a estos procesos).
de analgésicos opioides ha disminuido debido funda- La dexametasona se ha utilizado fundamen-
mentalmente a que han aparecido en el mercado com- talmente para tratar el dolor asociado con metásta-
puestos sintéticos que no tienen propiedades sis cerebrales y compresión epidural de la médula
analgésicas ni adictivas (dextrometorfan). espinal. No debe suprimirse de inmediato cuando
Dosis. Las dosis de los opioides utilizados con se utiliza en pacientes que están recibiendo radio-
mayor frecuencia se observan en la tabla 4.6. terapia o quimioterapia por metástasis cerebrales.
En Cuba se fabrica una combinación en dosis fija La prednisona se ha utilizado en las mismas indica-
que contiene amitriptilina 10 mg, fosfato de codeína ciones que la dexametasona.
20 mg, clorhidrato de dextropropoxifeno 20 mg y Ansiolíticos. Se utiliza el diazepam cuando
dipirona 500 mg (amicodex), para el tratamiento de existen trastornos del sueño o cuando el dolor está
dolores intensos (sobre todo el producido por neoplasias asociado a un espasmo muscular.
avanzadas). Su posología (adultos solamente) es una Anticonvulsivantes. La fenitoína, la
tableta cada 8 h. Si fuera necesario, 1 tableta cada 6 h carbamazepina y el valproato se utilizan en el tra-
sin llegar a exceder la dosis de 1 tableta/4 h por más tamiento del dolor neuropático sobre todo cuando
de una semana. el dolor es del tipo quemante o lacerante. A menu-
do la toxicidad de estos fármacos se correlaciona
Fármacos adyuvantes de la analgesia con altas concentraciones en sangre, por lo que se
recomienda monitorizar sus niveles sanguíneos de
A este grupo de fármacos pertenecen los
corticoesteroides ansiolíticos, algunos anticonvulsivan- manera sistemática.
tes, ATC, neurolépticos, hidroxicina, calcitonina y El tratamiento con carbamazepina y valproato
bifosfonatos. Se utilizan para: debe comenzar por dosis bajas e incrementarse
1. Aumentar el efecto analgésico de los opioides. gradualmente. La fenitoína debe utilizarse desde
2. Producir analgesia en algunos tipos específicos de el principio en las dosis usuales de mantenimiento
dolor. (300 mg/día por v.o.) cuando se decide no utilizar
3. Tratar síntomas que incrementan el dolor. una dosis de carga.

Tabla 4.6. Dosis de los opioides de uso más frecuente

Morfina * 30-60 mg por vía oral cada 4 h; 10 mg por vía subcutánea o intramuscular cada 4 h
Meperidina ** 300 mg cada 3 o 4 h por vía oral; 75 mg cada 3 o 4 h por vía subcutánea o intramuscular
Codeína *** 200 mg/vía oral cada 4 h; 130 mg/vía intramuscular cada 4 h
Dextropropoxifeno **** 65 mg/vía oral cada 4 h
Tramadol 50-100 mg 4 veces/día por vía oral

* Se ha utilizado por vía intratecal o epidural en determinadas situaciones. Cuando se va a pasar a un paciente de la vía parenteral a la
oral, existe una amplia variabilidad en el efecto del primer paso, por lo que la dosis debe ser titulada según las necesidades del paciente.
** Cuando se prevé un tratamiento continuado con opioides (como en el cáncer) debe evitarse el uso de la meperidina, debido a que dosis
repetidas pueden conducir a la acumulación de su metabolito la normeperidina, que es un irritante para el SNC y puede causar
ansiedad, desorientación, temblores, alucinaciones, psicosis y convulsiones. Debe utilizarse con precaución cuando existe algún
grado de insuficiencia renal debido a la posibilidad de acumulación de su metabolito tóxico tras la administración repetida.
*** Se fabrican combinaciones en dosis fijas con AINEs, con la finalidad de producir un efecto analgésico aditivo.
**** Dosis para tratar el dolor moderado, no equivalente a una dosis estándar de morfina.

85
 Antidepresivos tricíclicos. Son útiles en el tra- analgésico (de los opioides) está limitado por las reac-
tamiento del dolor por cáncer, especialmente el dolor ciones adversas (fundamentalmente la constipación).
neuropático y en los trastornos del sueño que con fre- Posee además efectos antieméticos y ansiolíticos. La
cuencia complican la presencia de dolor y la depre- clorpromacina es utilizada en pacientes que presentan
sión. Su efectividad se debe a que poseen propiedades tenesmo rectal o vesical.
analgésicas, potencian la analgesia producida por los Hidroxicina. Tiene propiedades sedantes,
opioides y elevan el estado de ánimo. El fármaco de analgésicas, antihistamínicas y antieméticas. Es ade-
elección es la amitriptilina (es el que se ha utilizado más un ansiolítico ligero, utilizándose en pacientes an-
y reportado más extensamente). El efecto analgésico siosos con dolor.
comienza 1 o 2 semanas después del inicio del trata- Bifosfonatos y calcitonina. Los bifosfonatos
miento y alcanza su máximo a las 4 o 6 semanas. To- (etidronato y pamidronato) son análogos del pirofosfato
mando en consideración los efectos sedantes del (reducen la formación y disolución de cristales de
fármaco y para evitar una caída (especialmente en hidroxiapatita). La calcitonina per se restaura los ni-
ancianos) a causa de la hipotensión ortostática, se co- veles de calcio a la normalidad. Ambos inhiben la re-
mienza el tratamiento con dosis bajas a la hora de acos- sorción ósea inducida por osteoclastos, responsable
tarse y se incrementa la dosis cada 2 o 4 días hasta del dolor óseo severo que aparece como una compli-
obtener los efectos deseados. cación de las metástasis óseas. La actividad
Neurolépticos. Estos fármacos también se han osteoclástica inducida por el tumor también puede dar
utilizado como adyuvantes de la analgesia, en especial lugar a osteoporosis, hipercalcemia, microfracturas o
la metotrimeprazina (levomepromacina), una fracturas patológicas.
fenotiazina con propiedades analgésicas. Se ha seña-
lado que la analgesia producida por una dosis i.m. de Estos fármacos son efectivos en algunos pacien-
15 mg de este medicamento es equivalente a la de 10 tes con metástasis óseas dolorosas y en otros no.
mg de morfina. Es de utilidad en personas que han Dosis. Los rangos de dosis de los adyuvantes de
hecho tolerancia a los opioides o en las que el efecto la analgesia se reflejan en la tabla 4.7.

Tabla 4.7. Dosificación de los adyuvantes de la analgesia

Dexametasona 4-6 mg por vía oral o intravenosa cada 6 h. En ocasiones se han alcanzado los 96 mg/día
Prednisona 40-100 mg/día durante varios días. Después se reduce gradualmente la dosis hasta los 30-40 mg/día.
Diazepam 2,5-15 mg/día por vía oral divididos en 3 dosis
Carbamazepina 200-1 200 mg/día por vía oral
Fenitoína 300 mg/día por vía oral o administrar primero una dosis de carga de 500 mg cada 6 h por vía oral
(dos dosis) y después 300 mg/día.
Valproato 750-2250 mg/día por vía oral
Amitriptilina 10-25 mg a la hora de acostarse. Incrementar la dosis cada 2-4 días hasta obtener los efectos
deseados (se han utilizado hasta 150 mg o más)
Metotrimeprazina 12,5-50 mg cada 4 u 8 h por vía oral, 12,5- 25 mg cada 6 u 8 h mg por vía intramuscular
(levomepromacina)
Clorpromacina 10-25 mg cada 4 u 8 horas por vía oral
Hidroxicina 25-100 mg/día por vía oral
Etidronato 7,5 mg/kg en 250-500 mL de solución salina en infusión intravenosa durante varias horas
durante 3 días consecutivos
Pamidronato 60-90 mg en 500-750 mL de solución salina en infusión intravenosa durante 4 a 24 h
Calcitonina * 4 U/kg/día por vía subcutánea o intramuscular

* La calcitonina también se absorbe a través de la mucosa nasal lo que ha ampliado sus indicaciones en la prevención y/o tratamiento de la
osteoroposis en mujeres con riesgo, especialmente las que la terapéutica de reemplazo con estrógenos está contraindicada.

86
Dolor por cáncer se necesite (un esquema de dosificación a intervalos
regulares mantiene un nivel constante de fármaco en
Hasta 90 % de los pacientes que presentan dolor
sangre y ayuda a prevenir el dolor recurrente).
por cáncer y aproximadamente 75 % de los pacientes
Un paciente con dolor moderado a severo por
con cáncer en estadio terminal pueden aliviarse con
cáncer debe ser tratado según lo estipulado en la se-
un método diseñado por la OMS.
gunda o tercera etapa (aunque sea tratado por prime-
El enfoque de este método se basa en el concepto
ra vez).
de una analgesia escalonada que comprende 3 etapas
(Fig. 4.6).
Osteoartritis
La osteoartritis es un trastorno articular muy co-
mún sobre todo en la tercera edad (se estima que 80 %
de la población mayor de 65 años presenta evidencias
radiográficas de esta enfermedad y que aproximada-
mente 60 % presenta síntomas) que evoluciona con
alteración del cartílago hialino, pérdida del cartílago ar-
ticular e hipertrofia del hueso con producción de
osteofitos.
La osteoartritis puede ser primaria (idiopática) o
secundaria a alguna causa conocida (trastornos arti-
culares congénitos; defectos genéticos; infecciones;
trastornos metabólicos, endocrinos y neuropáticos;
enfermedades que alteran la estructura y la fun-
Fig. 4.6. Escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud. ción del cartílago hialino (artritis reumatoide, gota
y condrocalcinosis) y traumas.
La enfermedad de aparición gradual, afecta una o
Primera etapa. Se basa en el uso del paracetamol,
varias articulaciones. El síntoma que más temprano se
aspirina u otro AINE para el dolor ligero o moderado.
manifiesta es el dolor, que se incrementa con el ejerci-
Los adyuvantes de la analgesia pueden ser utilizados
cio y se alivia con el reposo. Los pacientes presentan
en cualquier etapa. Incrementan la eficacia analgésica,
tratan síntomas concurrentes que exacerban el dolor además rigidez matinal que dura entre 15 y 30 min y va
y suministran una analgesia independiente para tipos disminuyendo progresivamente con los movimientos.
específicos de dolor. Según la enfermedad progresa, la amplitud de movi-
Segunda etapa. Cuando el dolor persiste o se miento de la articulación disminuye, hay dolor a la
incrementa debe añadirse al AINE (no sustituirlo) un palpación, crepitación y aumento de volumen de la
opioide como codeína o hidrocodona. Generalmente articulación.
se utilizan combinaciones en dosis fijas con El diagnóstico se realiza mediante el cuadro clíni-
paracetamol o aspirina, debido a que esta combina- co y en los casos asintomáticos mediante una radio-
ción produce una analgesia aditiva. Cuando la dosis grafía de la articulación.
del opioide necesite incrementarse, debe abandonar- El tratamiento incluye técnicas de rehabilitación
se la combinación en dosis fija y pasarse a la tercera para prevenir la disfunción y la discapacidad; educa-
etapa. ción del paciente y tratamiento medicamentoso.
Tercera etapa. Aquí se utilizan por separado las A pesar de que la osteoartritis es una enfermedad
formulaciones del opioide y del AINE con la finalidad degenerativa, algunas investigaciones han demostra-
de no exceder las dosis máximas recomendadas para do que la inflamación está presente y se ha sugerido
el paracetamol o el AINE. El dolor que es persistente que el beneficio principal de los AINEs radica en la
o de intensidad moderada a severa debe tratarse con analgesia que producen (bajas dosis [analgésicas] de
un opioide de mayor potencia (morfina, metadona ibuprofeno y dosis elevadas [antiinflamatorias] de este
y fentanil) o incrementar la dosis del opioide que se medicamento han producido un efecto similar). Para
está empleando. aliviar el dolor se ha utilizado el paracetamol (se seña-
Los medicamentos para el dolor persistente pro- la que es más seguro). En enfermos con dolor refrac-
ducido por cáncer deben administrarse de acuerdo con tario o con signos severos de inflamación pueden uti-
un horario estricto, utilizando dosis adicionales según lizarse la aspirina u otros AINEs. Se han utilizado

87
inhibidores de la COX-2 (celecoxib) para controlar la es una ausencia de comunicación directa del do-
inflamación y disminuir el dolor con pocas reacciones lor en vez de ausencia de dolor).
adversas en el TGI. Los relajantes musculares a ba- 3. Actitudes socioculturales, religiosas y médicas:
jas dosis pueden producir un alivio temporal cuando el a) Socioculturales: creencias populares acerca de
dolor es provocado en parte por contractura de mús- que el dolor contribuye a la formación del ca-
culos relacionados con la articulación afectada. rácter, la personalidad y la habilidad para com-
Los corticoesteroides orales no se prescriben usual- petir.
mente en esta enfermedad. Sin embargo, los b) Religiosas: algunos grupos religiosos creen que
corticoesteroides de deposito (por vía intraarticular) experimentar el dolor es purificador.
son útiles cuando existe inflamación y derrame articu- c) Médicas: algunos especialistas tienden a atri-
lar. Se utilizan de forma intermitente y tan buir el dolor a procedimientos médicos que de-
espaciadamente como sea posible. penden de otros especialistas.
Otra cuestión a tener en cuenta es la de la me-
Dolor en los niños dicación analgésica. No todos los fármacos son
adecuados para utilizarlos en pediatría (por sus
Tradicionalmente el dolor en niños ha recibido poca características farmacológicas o por su poten-
atención en la práctica médica. Era una creencia bas- cial toxicidad). Además, la dosificación de los
tante generalizada de que los niños toleraban bien el medicamentos analgésicos no se rige en el niño
dolor, y por lo tanto, raramente necesitaban medica- por las pautas habituales del adulto, sino que el
ción analgésica. ajuste de dosis se realiza en función de facto-
En la década de los 80 del siglo XX, se realizaron res individuales como la edad, el peso o la su-
diversos estudios comparando el tratamiento del dolor perficie corporal.
entre niños y adultos. En todos ellos los resultados fue- Al igual que en los adultos, en el tratamiento del
ron similares. La submedicación estuvo presente en dolor en los niños se utilizan:
el tratamiento del dolor posoperatorio, en unidades de - AINEs.
cuidado intensivo, unidades de quemados y en unida- - Opioides.
des de tratamiento de cáncer en niños. - Adyuvantes de la analgesia.
Las causas de la submedicación radican funda-
mentalmente en: Antiinflamatorios no esteroideos. Medicamen-
1. Información escasa sobre el tema: independiente- tos más utilizados para tratar el dolor en pediatría por
mente de la naturaleza compleja del dolor, espe- ser muy eficaces y seguros. Se han utilizado en dolores
cialistas de diferentes ramas de la pediatría tratan musculares óseos y articulares, artritis reumatoide, fie-
el dolor en niños pero poseen por lo general infor- bre reumática, dolor dental, dolor lumbar, dolor menstrual,
mación limitada (que se publican en revistas es- cefaleas y fiebre.
pecializadas de poca circulación o poco leídas). Las protaglandinas juegan un papel importante en
Otros factores que han incidido son las limitacio- el mantenimiento del ductus arterioso permeable. De-
nes desde el punto de vista ético para realizar in- bido a esto, se emplea la indometacina para producir
vestigaciones en niños, la relativa dificultad para el cierre del ductus arterioso permeable en recién na-
evaluar el dolor en niños menores de 8 años y el cidos y prematuros.
poco interés de los laboratorios farmacéuticos para Las vías de administración y dosis. En la tabla
costear investigaciones sobre tratamiento del do- 4.8 se muestran las vías de administración y dosis de
lor en niños (que representa un bajo nivel de ven- los AINE utilizados con más frecuencia en pediatría.
tas comparadas con las de los adultos). Opioides. Se utilizan para producir analgesia en el
2. Persistencia de mitos referentes al dolor en niños dolor severo (codeína, morfina, metadona y dextropro-
y su tratamiento: se creía que la inmadurez del poxifeno), como antitusivos (codeína y morfina) y como
sistema nervioso en los niños los incapacitaban anestésicos generales i.v. (fentanil y alfentanil).
para percibir y experimentar el dolor, de la misma La tabla 4.9 indica las dosis y vías de administra-
manera que los adultos (en realidad lo que existe ción de los opioides de uso frecuente en pediatría.

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Tabla 4.8. Dosis de algunos de los antiinflamatorios Adyuvantes de la analgesia. Son fármacos que
no esteroideos más utilizados en los niños cuentan con un aval importante para su uso.
Sus indicaciones son similares en pacientes adultos
Paracetamol 10-15 mg/kg/ 4 h (oral) y pediátricos.
15-20 mg/kg/ 4 h (rectal) En la tabla 4.10 se observan las dosis y vías de
Aspirina 1 10-15 mg/kg/ 4 h (oral) administración de estos fármacos.
15-20 mg/kg/ 4 h (rectal)
Tabla 4.10. Dosis de los fármacos adyuvantes de la
Ibuprofen 10-15 mg/kg/ 8 h (oral)
analgesia más utilizados en pediatría
Trisalicilato
de magnesio-colina 25 mg/kg/8 h (oral) Corticosteroides
Prednisona 0,8-2-3 mg/kg/día/vía oral dividida
Naproxeno 5 mg/kg/ 8 h (oral)
en 4 dosis
Dipirona/metamizol2 20 mg/kg/ 6 h (oral y rectal.)
Dexametasona 0,03-0,2 mg/kg/día, vía oral e
5-12,5 mg/kg/ 6 h (intravenosa e
intravenosa divididos en 2 o 3 dosis
intramuscular) Betametasona 0,03-0,2 mg/kg/día, vía oral e
3
Diclofenac 2-3 mg/kg/24 h (oral, divididos intravenosa divididos en 2 o 3 dosis
en 3 dosis) Anticonvulsivantes
2-3 mg/kg/24 h (intramuscular e Fenitoína 4-8 mg/kg/día, vía oral dividida en 2
intravenosa, divididos en 2 dosis) o 3 dosis
1
No administrar a pacientes con déficit de G6PD. No administrar a Carbamacepina 10-30 mg/kg/día/vía oral dividida
pacientes menores de 16 años con virosis, especialmente varicela o en 3 o 4 dosis
influenza por riesgo a desarrollar síndrome de Reye. No utilizar en Valproato 15 *- 60 mg/kg/día /vía oral dividida
pacientes deshidratados. Interacción con anticoagulantes orales. en 3 dosis
2
Se ha reportado que en algunas ocasiones su uso ha producido Ansiolíticos
agranulocitosis. Clonazepam 0,01-0,05 (máximo 0,2) mg/kg/día/vía
3
Aumento temporal de transaminasa en 15 % de los pacientes. Admi- oral dividida en 2 o 3 dosis
nistrar lejos de las comidas. No administrar a niños menores de 1 Diazepam 0,1-0,5 mg/kg/dosis/vía oral/6-8-12-24 h
año. según respuesta del paciente
Tabla 4.9. Dosis empleadas en los niños de algunos 0,1-0,3 mg/kg/dosis/ vía intravenosa/8-12 h
opioides más utilizados para el tratamiento del dolor (administrarlos en 3 min)
Loracepam 0,05 mg/kg/dosis/vía oral/ 8 h
Morfina * † 0,3-04 (0,5) mg/kg/dosis (vía oral/ 4 h) 1 0,02- 0,15 mg/kg/dosis/vía intravenosa/ 6-8 h
0,1-0,2 mg/kg/dosis (intravenosa (administrarlos en 2 min.)
intermitente, c/8 h) Antidepresivos tricíclicos
Amitriptilina 0,1 mg/kg (dosis única al acostarse) **
0,1-0,2 mg/kg (dosis carga, intravenosa
Antihistamínicos
continua)
Difenhidramina 0,5-1 mg/kg/vía intravenosa/6 h
10-40 µg/kg./h (dosis mantenimiento, baja)
Hidroxicina 2 mg/kg/día/vía oral dividida
70-150 µg/kg./h (dosis mantenimiento, alta)
en 4 dosis
Codeína 0,5-1 mg/kg/dosis (oral/ 4-6 h) 2
Metadona 0,2-0,4 mg/kg/dosis (oral/ 6-8 h)
* Dosis inicial.
Dextropro- 1-2,5 mg/kg/dosis (oral/ 6-8 h)
** La dosis puede incrementarse hasta 0,5-2 mg/kg.
poxifeno
* La vía i.m. no se recomienda. † En neonatos y lactantes el
aclaramiento es menor que en niños y adultos y por lo tanto, Bibliografía
aumenta el t ½. Esto determina que en este grupo las dosis sean Ahmad, S.R., C. Kortepeter, A. Brinker, M. Chen and J. Beitz
menores: vía i.v. intermitente 20-75 µg/kg. Vía i.v. continua: (2002): "Renal failure associated with the use of celecoxib and
dosis de carga: 20-75 µg/kg. Dosis de mantenimiento: baja rofecoxib". Drug Saf; 25(7): 537-44.
Amat, J. (1998): "Fisiopatología de la fiebre". Pediatría Rural;
5-15 µg/kg; alta 20-50 µg/kg/h.
28:262; 215-219.
1
De elección en el tratamiento crónico. Barden, J., J. E. Edwards, H.J. McQuay and R.A. Moore (2003):
2
No administrar a menores de 2 años. "Single dose oral celecoxib for postoperative pain (Cochrane

89
 Review)". En The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: Update Mamdanim, M., P.A. Rochon, D.N. Juurlink, A. Kopp, G.M.
Software. Anderson, G. Naglie, P.C. Austin and A. Laupacis A. (2002):
Beeson, J.M. (1999): "The neurobiology of pain". "Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage
Lancet;353:1610-5. in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors
Bookmark URL:/ das/book/view/524/1680,html/top 10/31/00. or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs". BMJ
Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. MINSAP ;325:624.
(2003): Formulario Nacional de Medicamentos La Habana. Management of Cancer Pain Guidelines" (1994): Number 9.
Editorial Ciencias Médicas. AHCPR Publication No. 94-0592: March 1994.
Centro para el Desarrollo de la Farmacoepidemiología. MINSAP Miceli, M.B. (2001): "Dolor en pediatría". Separata Pediátrica.
Buenos Aires, pp. 11-32.
(2006): Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial de
Moran, E.M. (2002): "Epidemiological and clinical aspects of
Ciencias Médicas, La Habana, 553p.
nonsteroidan anti-inflammatory drugs and cancer risks". J.
Ceraso, O L. (1997): Dolomín. Monografía de producto. Buenos
Environ. Pathol. Toxicol. Oncol; 21(2):193-201.
Aires. 1997. pp 4. "Opioid Analgesic Agents". En MD Consult L.L.C. http://
Cesaro, O.L. (1998): "Diagnóstico y tratamiento del dolor". Cur- www.md consult.com Nadal
so de Educación a Distancia. Módulo No. 6. Facultad de Me- Schumacher, M.A., A.I. Basbrun and W.L. (2007): "Way: Opioid
dicina Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires. pp 44-62. analgesics antianginoso". En Basis clinical pharmacology. Edi-
Garner, S., D. Fidan, R. Frankish, M. Judd, T. Towheed, G. Wells torial Mc Graw-Hill-Lange, 10ma. ed., pp. 497-517.
and P. Tugwell (2003): "Rofecoxib for rheumatoid arthritis Singh-Ranger, G. and K. Mokbel (2002): "Current Concepts of
(Cochrane Review)". En The Cochrane Library, Issue 2. Oxford: COX inhibition in breast cancer". J.Clin. Pharm. Ther;
Update Software. 27(5):321-7.
Green, G.A. (2001): "Understanding NSAIDs: From Aspirin to Víctor, M. y A.H. Romper (2004): "Dolor". En Adam y Víctor:
COX-2". Clin. Cornerstone;3 (5):50-59. Principios de neurología. Editorial Mc Graw-Hill
Jackson, L. y J.D. Morrow. (2003): "Analgésicos-antipiréticos y Interamericana, México DF, 7ma. ed., pp. 127-147.
antiinflamatorios y fármacos antigotosos". En Hardman, J.G., Wagner, W., P. Khanna and D.E. Furst (2007): "Nonsteroidal
L.E. Limbird y A. Gilman, eds. (2001): Goodman Gilman: En antinflamatory drugs no opiod analgesics drugs used in gout".
Las bases farmacológicas de la terapéutica. Editorial Mc Graw- En Katzung, B.G.: Basis clinical pharmacology. Editorial Mc
Hill Interamericana. México, DF. 10ma. ed., pp. 697-742. Graw-Hill-Lange, 10ma. ed., pp. 576-603.
Gutstein, H.B. y H. Akil (2003): "Analgésicos opioides". En Whelton, A., W.B. White, J.A. Puma, J.G. Fort et al (2002): "Effects
Hardman, J.G., L.E. Limbird y A. Gilman, eds. (2001): of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in
Goodman Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica patients > or =65 years of age with systemic hypertension
(traducido del inglés). Editorial Mc Graw-Hill Interamericana, and osteoarthritis." Am J Cardiol; 90(9): 959-63.
México DF. 10ma. Ed. (2003) pp. 577-628. "World Health Organization Org (1990): Tech. Rep.Serv.; 804:1-75.

90