Pruebas diagnósticas de FQ

Se evalúa la disfunción del canal transmembrana de la fibrosis quística (o CFTR) (PROTEINA CANAL)

 A través de la prueba de sudoración

 O presencia de mutaciones de los genes del CFTR
Prueba del sudor es la más importante (sensibilidad alta) confirma la enfermedad cuando un paciente con
síntomas compatibles, pesquisa neonatal positiva o historia familiar de FQ.

 Una concentración de cloruro igual o superior a 60 mmol/l (FQ confirmada).

 Es probable con límites intermedios de cloruros (cloruros: de 30 a 59 mmol/l)
 y es improbable tener FQ en el rango normal (cloruros por debajo de 30 mmol/l).
Algunas mutaciones en el gen CFTR, están asociadas con bajos valores de cloruro en sudor. En estos
casos, no es necesario descartar un diagnóstico alternativo. En un bajo número de individuos, el
diagnóstico no puede ser confirmado ni descartado con certeza mediante la prueba de sudor.
Detección molecular de mutaciones del gen CFTR (en base a datos del proyecto CFTR2)

 Mutación causante de FQ: en individuos con 2 alelos separados + cloruros mayor a 30 mmol/l.
 Mutación de consecuencia clínica variable (MVCC): mutación que en combinación con una
causante de FQ u otra mutación MVCC, puede causar FQ.
 mutación no caracterizada, indefinida: mutación que puede traer consecuencia clínicas variables o
benignas.
 Mutación que no causa FQ: con 1 o mas mutaciones que es poco probable que tengan FQ como
resultado de la mutación del alelo.
En ciertas situaciones diagnósticas (que constituyen un bajo porcentaje de pacientes), se deberá
considerar el análisis extendido del gen CFTR (secuenciación)
Pesquisa neonatal en nuestro país.
Programa Nacional de Pesquisa Neonatal nos enfrenta a nuevos desafíos diagnósticos de la enfermedad
y, considerando que, en algunas provincias, a nivel público y privado, no se han implementado
adecuadamente las estrategias de doble tripsina inmunorreactiva (TIR/TIR), tripsina inmunorreactiva-
proteína asociada a pancreatitis (TIR-PAP) o tripsina inmunorreactiva/ADN (TIR/ADN), se dificulta aún más
la detección y el diagnóstico temprano de esta enfermedad. No obstante, en los últimos años, la situación
en el país ha mejorado y se ha implementado en provincias en que no se realizaba.
Diagnóstico en nuestro país
Es así que, en presencia de una pesquisa neonatal positiva o síntomas clínicos de FQ o historia familiar de
FQ, se establece lo siguiente:
• FQ confirmada: con determinación de cloruro en sudor ≥ 60 mmol/l o identificando 2 mutaciones
causantes de FQ en trans y prueba del sudor con cloruro > 30 mmol/l.
• FQ probable: cuando los valores de cloruro en sudor estén en el rango de 30-59 mmol/l en dos
determinaciones diferentes. En estos casos, se deberá realizar el estudio extendido de mutaciones de
CFTR, secuenciación y/o análisis funcional (DPN o MCI). Diagnóstico no resuelto.
• FQ improbable: cuando el valor de cloruro en sudor esté por debajo de 30 mmol/l.

Se debe recordar que los resultados de laboratorio siempre deben interpretarse teniendo en cuenta el
contexto clínico del paciente y por médicos especialistas en FQ.
Diagnósticos NO RESUELTOS:
NO utilizar términos como FQ “atípica” o “no clásica”, ya que son denominaciones que prestan a confusión.
1. Trastornos relacionados con el CFTR: no cumplen con los criterios de FQ, estos pacientes deben tener
seguimiento por un centro de FQ por si aparecen síntomas.
2. Pesquisa neonatal positiva de diagnóstico no concluyente: situaciones en el recién nacido con pesquisa
neonatal positiva, pero con estudios no concluyentes para el diagnóstico de FQ, englobados con el término
“detección neonatal y diagnósticos difíciles”
El grupo europeo los definió con el término pesquisa neonatal positiva de diagnóstico no concluyente
(CFSIPD) terminología considerada más apropiada y significante para esta actualización.
Hace referencia a recién nacidos asintomáticos con resultado positivo en la prueba de TIR de la pesquisa
neonatal y con una de las siguientes:
• Cloruro en sudor debajo de 30 mmol/l y dos mutaciones de CFTR, al menos, una de las cuales
tiene consecuencias fenotípicas poco claras para FQ.
• Cloruro en sudor entre 30 y 59 mmol/l, y una o ninguna mutación causante de FQ.
Todos los pacientes con FQ deben ser tipificados genéticamente, incluso si el diagnóstico se confirmó con
los resultados de las pruebas de sudor y/o tenían análisis de ADN positivo como parte de la pesquisa
neonatal. Cuando se considera un diagnóstico presuntivo de FQ como consecuencia de una pesquisa
positiva, el tratamiento no debe retrasarse mientras se realizan los estudios para confirmarlo.
Recomendaciones

 La evaluación inicial debe realizarse en centros de referencia de FQ y con controles posteriores

para detectar el desarrollo de síntomas, siempre manteniendo medidas de control de *infecciones
cruzadas. A los padres se les debe recomendar que los niños definidos como CFSPID sean
seguidos en un centro de atención de FQ, ya que algunos de ellos pueden desarrollar
manifestaciones de la enfermedad.
*La infección cruzada se define como la trasmisión de agentes infecciosos entre pacientes y personal
sanitario, por contacto directo o mediante fómites.

 Los niños deben someterse a una segunda prueba de cloruro en sudor a los 2 meses, al análisis
genético extendido del CFTR y a una tercera prueba de sudor a los 6-12 meses de edad.
 Cualquier síntoma indicativo de FQ requiere una reevaluación inmediata del diagnóstico.
 La medición de los niveles de elastasa pancreática fecal o las tendencias de las proteínas
asociadas a la pancreatitis pueden considerarse para identificar objetivamente las manifestaciones
clínicas de la FQ.
Tratamiento
Solución salina hipertónica
Si bien estudios en niños de 4 a 60 meses no pudieron demostrar la reducción de las exacerbaciones
durante su administración, datos recientes han mostrado su eficacia para mejorar parámetros de función
pulmonar (LCI) en la población de 36 a 72 meses de edad.
Tratamientos de las infecciones respiratorias (solo bacterias, virus y hongos, el manejo es médico)
La evaluación microbiológica de las secreciones bronquiales, en busca de patógenos bacterianos, debe
realizarse en cada consulta, con un mínimo de 4 muestras anuales.

 La mejor muestra es el esputo. En quienes no expectoran, puede obtenerse un cultivo faríngeo

profundo o un hisopado tosido. Se considera de utilidad cuando no es posible obtener un cultivo de
esputo espontáneo.

 El lavado broncoalveolar. Utilidad en menores de 6 años, especialmente, en los que haya duda con
respecto a los cultivos obtenidos por esputo inducido, dada la importancia de la detección precoz
de la infección por Pseudomonas aeruginosa.

 Muestras deben ser claramente rotuladas con el diagnóstico de la enfermedad para asegurar un
procesamiento adecuado por el laboratorio.

Tratamiento de erradicación.
En FQ, es bien conocido, desde hace mucho tiempo, el círculo vicioso que se produce entre la
infección, la inflamación y la obstrucción bronquial que conduce al daño pulmonar estructural y,
como última etapa, a la insuficiencia respiratoria y a la muerte de los pacientes.
Cuando existen microorganismos en la vía aérea, hay mayor inflamación con aumento de la elastasa
del neutrófilo, factor de riesgo al igual que la presencia de microorganismos en la vía aérea para el
desarrollo de bronquiectasias. (daño pulmonar que hace que las vías respiratorias se ensanchen
permanentemente)
Las infecciones de las vías aéreas superiores, aunque sean de probable origen viral, deben ser tratadas
con antibióticos, ya que ellas aumentan las posibilidades de sobreinfección bacteriana.

Microorganismos:
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Burkholderia cepacia

Bronquitis por Aspergillus

La bronquitis por Aspergillus se reconoce como una forma de enfermedad en la cual crece el
hongo en el esputo y causa síntomas respiratorios crónicos con más exacerbaciones. Se sugiere el
tratamiento con medicación antifúngica cuando se observa el deterioro de la función respiratoria
que no responde a la terapia antibacteriana y se identifica en el cultivo de esputo el A. fumigatus.
Se asocia al aumento de inmunoglobulina G (IgG) anti-Aspergillus, con inmunoglobulina E (IgE)
normal.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO

Se han modificado algunos valores de corte de glucemia para la clasificación de las alteraciones en el
metabolismo de los hidratos de carbono (PTOG) permite diferenciar las clases de intolerancia y diabetes
Se sugiere realización en forma anual a partir de los 10 años o antes de esta edad si existen síntomas
clínicos (empeoramiento función pulmonar y/o de estado nutricional sin causa aparente)
En los pacientes con una exacerbación aguda que requieran antibióticos intravenosos y/o corticoides
sistémicos, se debe pesquisar diabetes relacionada con la FQ (DRFQ) monitoreando los niveles de
glucosa plasmática en ayuna y a las 2h posprandial en las primeras 48 h. No se recomienda como método
de pesquisa el dosaje de HbA1C ya que no se lo considera como una herramienta diagnóstica, aunque sí
puede ser útil para el seguimiento de la diabetes.

El diagnóstico de DRFQ se realiza según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA):
 Glucemia plasmática en ayunas = 126 mg/dl;
 PTOG con glucemia = 200 mg/dl a las 2 h;
 HbA1C = 6,5 %, principalmente en adultos (un valor normal no es excluyente);
 Glucemia al azar = 200 mg/dl con síntomas clásicos de diabetes (poliuria, polidipsia);
 Ante una enfermedad aguda (antibióticos intravenosos) o tratamiento con corticoide, con glucemia
plasmática en ayunas = 126 mg/dl o glucemia al azar = 200 mg/dl, que persisten más de 48 horas;
 Durante la alimentación enteral continua, con una glucemia al azar = 200 mg/dl.

Los pacientes con DRFQ deben ser tratados con insulina. No se recomiendan los agentes
hipoglucemiantes orales. El seguimiento debe ser realizado por el especialista en diabetes.

ASPECTOS GASTROENTEROLÓGICOS Y NUTRICIONALES

Síndrome de obstrucción intestinal distal

Presenta una prevalencia del 8 % como complicación en pediatría. Factores de riesgo para desarrollar
síndrome de obstrucción intestinal distal (SOID):
• Genotipo grave.
• Insuficiencia pancreática.
• Deshidratación.
• Malabsorción de grasas mal controlada.
• Historia del íleo meconial.
• Historia de SOID previo.
• Post trasplante de órganos.
• DRFQ.

Constipación
La principal diferencia con el SOID es que la constipación tiende a limitarse al recto, por lo que las masas
fecales solo se palpan en la fosa ilíaca izquierda (Tabla 3). Es más probable que las heces sean duras e,
incluso, causen dolor abdominal.
Suplementos vitamínicos y minerales
Los pacientes con insuficiencia pancreática deberán recibir suplementos de vitaminas A, D, E, K y zinc.
Las vitaminas deben ser administradas con algún alimento que requiera enzimas pancreáticas.

Especial atención merece la alta frecuencia de déficit de vitamina D que ocurre por diferentes causas y
tiene un efecto nocivo tanto sobre la salud ósea como la función pulmonar. El valor de corte se establece
en > 30 ng/ml de 25-hidroxivitamina D, por debajo del cual se sugiere suplementar de acuerdo con la Tabla
4.

Alimentación enteral
Se evaluará la implementación de suplemento enteral ante la imposibilidad de consumir las calorías y
proteínas necesarias para cumplir las metas de crecimiento a pesar de una intervención adecuada. Se
sugiere la infusión nocturna de las fórmulas. Se deberá realizar una evaluación inicial de glucemia al
colocar la nutrición enteral y luego en forma mensual en el domicilio.

TERAPIA FÍSICA
Ventilación a percusión intrapulmonar (IPV)
Técnica de higiene bronquial proporcionada por un dispositivo, que genera percusiones a alta frecuencia,
alto flujo y baja presión, superpuestas al patrón respiratorio del paciente, con la intención de reclutar
alvéolos colapsados y movilizar secreciones bronquiales en las vías aéreas distales. Unifica tres
tratamientos en uno, terapia de nebulización (isotónica/ hipertónica), generación de presión espiratoria
positiva (PEP) y oscilación continua de alta frecuencia. Puede ser aplicada durante las exacerbaciones o
períodos de estabilidad, independientemente de la edad y la colaboración del paciente.

Ventilación no invasiva utilizada como higiene bronquial

La terapia de higiene bronquial aumenta el gasto energético de los músculos respiratorios, la disnea y la
fatiga. Por esta razón, se utiliza la ventilación no invasiva (VNI) como técnica de tratamiento en los
pacientes gravemente enfermos.

Rehabilitación respiratoria en pacientes con fibrosis quística

1. Selección de pacientes para rehabilitación
respiratoria (RR).
2. Evaluación mediante pruebas de ejercicio.
3. RR en pacientes hospitalizados.
4. RR en pre- y pos trasplante pulmonar.

Selección de pacientes para rehabilitación respiratoria

La RR es una opción de tratamiento para pacientes con enfermedades respiratorias basada en la
evidencia y centrada en las necesidades específicas. En teoría, toda persona con una enfermedad
respiratoria crónica es potencialmente un candidato para un programa de rehabilitación diseñado de
acuerdo con sus objetivos particulares. En la práctica, la selección de pacientes se basa en necesidades
clínicas concretas en términos de falta de aptitud física, síntomas o escasa actividad física.

Debido a que el entrenamiento a través del ejercicio es parte importante del programa de RR, la selección
de pacientes respondedores a esta modalidad ha recibido mayor atención en la literatura.
Los pacientes con deterioro de la fuerza muscular responden favorablemente a un programa de
entrenamiento de ejercicios. Es así que la debilidad muscular esquelética tuvo un buen valor predictivo de
éxito de intervención. El desacondicionamiento también es un factor que puede estar asociado a un
resultado favorable del entrenamiento Los pacientes con limitación al ejercicio también responden
favorablemente al entrenamiento.

Por último, la Sociedad Americana de Cuidados Respiratorios recomienda que se tengan en cuenta las
siguientes indicaciones para la derivación de pacientes: disnea de reposo o de esfuerzo, disminución de la
tolerancia al ejercicio, disminución de la calidad de vida, incremento en el uso de los recursos
hospitalarios, cirugía pulmonar, ansiedad y pánico asociado a la disnea. En contraposición, no se
recomienda la RR en enfermedad cardíaca inestable, problemas ortopédicos, presencia de otras
enfermedades agudas, falta de motivación, compromiso cognitivo y enfermedad psiquiátrica grave.

Evaluación de la capacidad de ejercicio

La capacidad de ejercicio tiene un importante valor pronóstico en FQ y es un determinante de la calidad de
vida. La evaluación protocolizada del ejercicio debe formar parte de la asistencia de los pacientes.
Es de utilidad para lo siguiente:
• Evaluar la limitación física y la aparición de síntomas asociados al ejercicio.
• Pesquisar efectos adversos por el ejercicio.
• Recomendar qué tipo de entrenamiento debe hacer o si debe formar parte de un programa de RR.
• Informar sobre el pronóstico clínico, la mortalidad, y es de utilidad para candidatos a trasplante.

Las guías internacionales de ejercicio recomiendan realizar anualmente pruebas estandarizadas como
parte de la evaluación de un paciente con FQ.

Como patrón de oro para evaluar la capacidad aeróbica, se utiliza la prueba incremental en laboratorio con
medición de consumo de oxígeno pico en una cinta o cicloergómetro. Para la evaluación pretrasplante, se
recomiendan la prueba de Godfrey, Bruce o prueba de marcha de 6 minutos. Antes de la realización de
una prueba, se debe recomendar al paciente una alimentación ligera dentro de un tiempo máximo de 2 h,
realizar kinesiología respiratoria previa a la prueba. Control de signos vitales (frecuencia cardíaca y
respiratoria, tensión arterial, saturación de oxígeno, temperatura), función pulmonar y medición de glucosa
en sangre en pacientes con diabetes o antecedente de hipoglucemia.

Rehabilitación respiratoria en pacientes con fibrosis quística durante su admisión hospitalaria

Está aceptado que la RR reduce la disnea y aumenta la tolerancia al ejercicio. Asimismo, mejora el apetito
y contribuye a tener una imagen corporal más positiva. Disminuye la ansiedad y la depresión, y se
relaciona con una mejoría en la calidad de vida. Además, la capacidad de ejercicio constituye en sí misma
un factor pronóstico.

Sería adecuado establecer un programa de ejercicios acorde a los recursos de cada lugar, adaptado
a cada paciente hospitalizado, teniendo en cuenta la edad y la capacidad de cada niño, los síntomas que
presenta, y consensuado con el equipo tratante, con el objetivo de aumentar la capacidad de ejercicio,
frecuentemente baja por la falta de actividad física durante el período de hospitalización. Los pacientes con
FQ hospitalizados por exacerbación respiratoria que recibieron entrenamiento aeróbico tuvieron un
aumento significativo de la capacidad de ejercicio medido por consumo de oxígeno, así como también una
mejoría significativa en la calidad de vida.

El entrenamiento físico ya es parte del cuidado de los pacientes con FQ y no existe evidencia para
desaconsejarlo. Los beneficios obtenidos por este dependen del tipo del programa de entrenamiento.

NUEVOS TRATAMIENTOS
Deben ser prescritos únicamente por equipos médicos con experiencia en el manejo de pacientes con FQ.

Moduladores
El hallazgo de 2 mutaciones del gen CFTR causantes de FQ en trans (una en cada alelo), junto con
manifestaciones clínicas o antecedentes familiares o pesquisa positiva, es una forma de confirmar el
diagnóstico. Las mutaciones producen una cantidad o función reducida de la proteína CFTR en la
superficie celular, pero el mecanismo específico es diferente entre las diferentes clases de mutaciones y
afecta distintos pasos del proceso de síntesis y tráfico de la proteína desde el núcleo celular a la
membrana apical.
Si bien se las clasifica en un grupo funcional, muchas comparten características de más de una clase. Por
ejemplo, F508del, la más frecuente en esta enfermedad, que resulta en mínima expresión del canal en la
membrana (clase 2), cuando llega a la membrana, exhibe en su funcionamiento defecto de apertura (clase
3) y una recaptación aumentada (clase 6).

Las terapias moduladoras del CFTR han sido desarrolladas para tratar la FQ en su defecto básico: el mal
funcionamiento del canal. Aunque hay que remarcar que ninguna de estas terapias son lo suficientemente
efectivas como para usarlas como tratamientos únicos. Las terapias sintomáticas convencionales
(antibióticos, mucolíticos, kinesioterapia, soporte nutricional, entre otras), que permiten a gran cantidad de
pacientes llegar a la vida adulta, son de gran importancia y deben continuarse.

Existen dos tipos: las potenciadoras y las correctoras.

 Las potenciadoras mejoran la apertura del canal de CFTR para incrementar el transporte del cloro
cuando la proteína está inserta en la membrana apical.
 Las correctoras actúan mejorando el tráfico intracelular de la proteína desde el retículo
endoplásmico hacia la membrana celular.

Ivacaftor
Potenciador cuyo efecto es incrementar el tiempo en que el canal CFTR está abierto, lo que permite el
transporte de cloro. Eficacia en las mutaciones que producen defectos en la apertura (G551D) ha
demostrado disminuir los valores de cloro en el test de sudor, mejorar la función pulmonar, puntajes de
calidad de vida y el peso corporal, y disminuir significativamente la ocurrencia de exacerbaciones
respiratorias, que, se sabe, se asocian a una declinación progresiva y acelerada de la función pulmonar.
Demostró efectividad en otras mutaciones asociadas a problemas de apertura.

Indicación: pacientes con, al menos, una mutación que responda al ivacaftor

 FDA a partir de los 4 meses
 ANMAT a partir de 6 años
Debe ser ingerido con comidas grasas

 Los efectos adversos más comunes fueron cefalea, odinofagia, congestión nasal, dolor abdominal,
diarrea, rash, mareo, aumento de transaminasas.

 Controles: función hepática, fondo de ojo.

Lumacaftor/ivacaftor
Asociación del potenciador ivacaftor y un corrector lumacaftor que mejora el tráfico del CFTR hacia la
membrana apical e incrementa el tiempo de apertura. Ha demostrado efectividad en las pacientes
homocigotas para la mutación F508del, lo que mejora la función pulmonar y reduce significativamente las
exacerbaciones

Indicación: pacientes con dos copias de la mutación F508del.

 FDA a partir de los 2 años
 ANMAT a partir de 6 años

Debe ser ingerido con comidas grasas.

 Efectos adversos más comunes fueron tos, disnea, nasofaringitis, náusea, diarrea, opresión
torácica.

Se debe reducir la dosis en la afectación hepática moderada y evaluar los riesgos-beneficios en la

afectación grave. La administración continua es necesaria para ver los efectos de la medicación y su
suspensión elimina los beneficios.

Tezacaftor + ivacaftor
Asociación de un corrector (tezacaftor) y un potenciador (ivacaftor). Ha demostrado mejoría de la función
pulmonar, calidad de vida y reducción del 35 % de las exacerbaciones respiratorias. Recomendado a
pacientes con toxicidad demostrada por el aumento de enzimas hepáticas.
Indicación: pacientes homocigotas F508del (especialmente, con afectación hepática) o pacientes con, al
menos, una de las 26 mutaciones que responda al tezacaftor + ivacaftor
 Aprobado por ANMAT a partir de los 6 años.

 Efectos adversos: cefalea, congestión sinusal y mareos. Menos sensación de opresión torácica
comparado con el lumacaftor + ivacaftor.

 Controles: función hepática (transaminasas y bilirrubina) basal y cada 3 meses en el primer año y
luego anual, tensión arterial, fondo de ojo.

Todos los moduladores tienen interacciones con varios medicamentos, como antimicóticos,
anticonceptivos orales, rifampicina, por lo que es necesario revisar minuciosamente las acciones por
tomar según el prospecto terapéutico. Ante enfermedad hepática moderada (Child-Pugh B), es necesario
reducir la dosis. El aumento de transaminasas mayor de 5 veces el límite superior del normal o
transaminasas mayores de 3 veces con aumento de bilirrubina mayor de 2 veces requiere la suspensión
de la medicación.

Terapia Triple
A fines de 2019, se aprobó, en Estados Unidos, la triple combinación de 2 correctores (elexacaftor +
tezacaftor) y un potenciador (ivacaftor) para pacientes mayores de 12 años con una sola copia de la
mutación F508del independientemente de la segunda mutación. Con esta nueva terapia altamente
efectiva, la función pulmonar aumentó de modo significativo (14 puntos porcentuales en el VEF1) y
disminuyeron las exacerbaciones respiratorias en un 63 % y los niveles de cloro en el sudor. Los efectos
adversos fueron, en su mayoría, leves o moderados y solo el 1 % discontinuó su uso.
Actualmente, se encuentra en desarrollo el estudio de la droga en el grupo de 6 a 11 años.
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Torresani solo cosas que no están en power o aclaraciones
FQ: enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por la disfunción de las glándulas de
secreción EXOCRINA. Gen codifica para proteína canal CFTR que libera cloro y en otros calcio, en las
membrana apical del epitelio secretor de las glándulas mucosas de las vías aéreas, digestivas y
reproductoras, y en las serosas del sudor y la saliva.

 75% afectan al alelo del F508del

 Incidencia en argentina 1:7213 recién nacidos; prevalencia de mutación es de 1:40.
Órganos afectados por la FQ:
A nivel pancreático: la disfunción produce unas secreciones viscosas deficitarias en agua y bicarbonato
que forman tapones en los ductos intralobulares y conducen a la digestión retrograda de la glándula con
desaparición de los acinos pancreáticos que se reemplazan por tejido fibroso con el consiguiente
desarrollo de INSUFICIENCIA PANCREATICA EXOCRINA.
A nivel intestinal: la retención mucosa facilita la producción de secreciones espesas y viscosas. A nivel de
las vías biliares se favorece la producción de una bilis menos fluida y alcalina debido a una menor
secreción de bicarbonato y agua; esto dificulta el flujo biliar y aumenta la susceptibilidad del epitelio de la
vesícula a lesionarse debido a la acción detergente de ácidos biliares endógenos y a la presencia de
agentes infecciosos.
Pesquisa neonatal: Por medida de tripsina inmunorreactiva (IRT nomenclatura internacional)
Estrategias del tratamiento nutricional

 Intervención nutricional: como medida para llevar un crecimiento adecuado.

 Terapia farmacológica
 Kinesioterapia y actividad física