Farmacología

Antimicóticos
Universidad Andrés Bello
Facultad de Medicina
Escuela de Obstetricia

Unidad III:
Farmacología
Antimicrobiana
2021
 Micosis

• Se han descrito alrededor de 50 especies patógenas para el ser humano.

• Patógenos externos o coexistencia en forma de comensales sin causar un riesgo
evidente para la salud.
• Se ha visto un aumento progresivo de la incidencia de infecciones sistémicas
graves por hongos:
• Uso generalizado de antibióticos de amplio espectro
• Diseminación VIH/SIDA
• Utilización de fármacos inmunosupresores o quimioterápicos en el tratamiento del cáncer

• Aumento de la prevalencia de infecciones oportunistas.

 Micosis

1. Cutaneomucosas
a) Dermatofitosis o tiñas
b) Candidiasis cutaneomucosas o superficiales

Tinea corporis Tinea pedis (“pie de atleta”)

2. Micosis profundas, sistémicas o invasivas

Célula fúngica
 Antimicóticos
Mecanismos de acción
 Clasificación fármacos antimicóticos
Grupo químico/farmacológico Ejemplos
1. Antibióticos poliénicos Anfotericina B
Nistatina
2. Equinocandinas Caspofungina
Anidulafungina
Micafungina
3. Azoles
a. Imidazoles Ketoconazol, miconazol
b. Triazoles Itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol
c. Uso tópico exclusivo Bifonazol, clotrimazol, econazol, sertaconazol,
tioconazol
4. Alilaminas Terbinafina, Naftifina
5. Pirimidinas fluoradas Flucitosina
6. Otros • Griseofulvina
• Uso tópico: Tolnaftato, ácido undecilénico,
ciclopirox
• Uso sistémico: yoduro potásico
7. En investigación Polioxinas, nicomicinas, derivados azólicos
 Bases farmacológicas toxicidad selectiva de los principales
agentes antimicóticos

­Polienos (Anfotericina y Nistatina)

• Unión selectiva a ergosterol de membrana celular fúngica ® alteración fluidez y
permeabilidad ® generación de poros y muerte osmótica por salida de K+.
­Griseofulvina
• Mayor afinidad de unión a microtúbulos de hongos que a los del hospedero ® inhibición
división celular.
­Azoles
• Acción sobre formas de citocromo P450 característica de los hongos.
• Enzima fúngica lanosterol 14a-desmetilasa es mucho más sensible que cit P450 de
mamífero ® bloqueo síntesis ergosterol.
­Equinocandinas
• Inhibe 1,3-b-D-glucano sintetasa ® pérdida de integridad pared celular.
­Flucitosina
• Conversión a 5-FU (inhibe síntesis del ADN) por la enzima citosina desaminasa, ausente en
células de mamífero.
 Antibióticos poliénicos
Anfotericina B

• Aislado a partir de Streptomyces nodosus

• Fungicida por aumento de permeabilidad de la membrana celular
• Gold standard para tratamiento de infecciones fúngicas invasivas
• Administración i.v.
 Anfotericina B
Mecanismo de acción
• Se fija con avidez a esteroles de membrana de células eucariontes ® alteración
permeabilidad de membrana con salida de Na+, K+, H+
ðEfecto sobre membranas celulares podría facilitar transporte y penetración de otros
fármacos
• Además se ha descrito acción estimulante de macrófagos ® posible acción
inmunomoduladora
 Anfotericina B
Espectro de acción antifúngico
ü Espectro amplio
• Se ha descrito resistencia de algunas especies de Candida; resistencia de Aspergillus terreus, Actinomyces
ü Fármaco de elección en infecciones sistémicas
ü Se reserva para infecciones más graves o para aquellas que no se dispone de otras alternativas

Nett J, Andes D. Antifungal Agents. Spectrum

of activity, Pharmaology and Clinical
Indications. Infect Dis Clin N Am (2015)
 Anfotericina B
Farmacocinética
ðAbsorción
• Escasa absorción oral (5%)
• Administración i.v.
ðDistribución
• Amplia unión a lipoproteínas, eritrocitos y colesterol de membranas
• Penetra mal en compartimentos; apenas atraviesa BHE; en LCR alcanza baja
concentración
ðMetabolización
• Se degrada in situ; 5-10% en orina o bilis
ðEliminación
• Comportamiento bifásico
• t1/2 inicial de 24-48 horas
• Seguida de fase más lenta de 15 días
• Niveles detectables en bilis (12 días), orina (27 – 35 días), tejidos hepático y renal (12 meses)
 Anfotericina B
Reacciones Adversas

a) Aparición inmediata (administración i.v.): escalofríos, aumento t° y temblor,

cefalea, vómitos, hipotensión
b) En relación a dosis y/o duración del tratamiento
• Nefrotoxicidad prácticamente en todos los pacientes
• Suele ser reversible
• ­ creatinina plasmática y BUN, hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis metabólica
hiperclorémica
• Anemia, trombocitopenia, coagulopatía, leucopenia, vértigo
c) Reacciones locales: flebitis (más frecuente en venas pequeño calibre). Se
recomienda rotar vías periféricas o administrar en infusión lenta (4 hr)
 Anfotericina B
Aplicaciones terapéuticas

• Fármaco de elección en infecciones sistémicas por hongos

ü Meningitis criptocócica
ü Coccidioidomicosis (si no responde a imidazólicos)
ü Histoplasmosis
ü Blastomicosis
ü Paracoccidioidomicosis
 Antibióticos Poliénicos
Nistatina
• Similar estructura química y mecanismo de acción de anfotericina B.
• No tiene absorción a través de piel intacta ni membranas mucosas.
• Tratamiento de candidiasis piel, oral, vaginal, esófago y tracto
gastrointestina.l
 Equinocandinas
Características generales
• Grupo de antifúngicos de estructura
compleja ® lipopéptidos semisintéticos
• Disponibles en Chile
Caspofungina
Anidulafungina
Micafungina
• Uso exclusivo i.v., en tratamiento de
infecciones sistémicas.
• Poseen espectro antifúngico similar
• Abarca prácticamente todas las especies de
Candida.
• Pocos efectos secundarios, escasas
interacciones.
 Equinocandinas
Mecanismo de acción
• Pared fúngica: formada por capa externa de mannoproteínas y capa interna de b-(1,3)-glucano
responsable de integridad estructural
• Equinocandinas inhiben en forma no competitiva la b-(1,3)-glucano sintetasa, enzima implicada
en polimerización de UDP-glucosa en el b-(1,3)-glucano
• Inhibición síntesis glucano ® salida elementos celulares ® lisis celular
 Equinocandinas
Espectro de acción

Nett J, Andes D. Antifungal Agents. Spectrum of activity, Pharmaology and Clinical Indications. Infect Dis Clin N Am (2015)
 Equinocandinas
Farmacocinética – Reacciones Adversas

• Administración i.v.
• Metabolización hepática
• Eliminación lenta
• Reacciones adversas: infrecuentes, escasa gravedad
• Reacciones locales: flebitis, dolor, eritema
• Aumento enzimas hepáticas: AST, ALT, fosfatasa alcalina
• Raras: hipoalbuminemia, hipopotasemia, leucopenia, trombocitopenia,
hipercalcemia
• Evitar en embarazo
 Azoles
Características generales

• Fármacos sintéticos activos frente a mayoría de levaduras y hongos

filamentosos.
• Acción fungistática.
• Imidazólicos: importantes en tratamientos por hongos.
• Nitroimidazoles: actividad sobre bacterias y protozoos.
 Azoles
Características generales
• Estructura química y anillo imidazólico ð modificación propiedades
fisicoquímicas, posibilidades de acceso dentro del organismo, toxicidad e
índice terapéutico.
• Imidazoles
• Triazoles
 Azoles
Mecanismo de acción
Mecanismo antifúngico múltiple
• Actúan sobre formas de P450 características de hongos
• Inhibición enzimas oxidativas (vía síntesis ergosterol) ®
acumulación esteroles 14a-metilados ® alteración
permeabilidad de membrana.
• Efecto sobre biosíntesis de triglicéridos y fosfolípidos.
• Alteran mecanismos enzimáticos intracelulares que
intervienen en síntesis y detoxificación de H2O2
(peroxidasas y catalasas) ® acumulación neta de
peróxido capaz de lesionar estructuras intracelulares.
• Candida: inhibirían transformación de formas de
levaduras en pseudohifas.

Æ Efecto fungicida requiere concentraciones elevadas.

 Azoles
Espectro de acción

Nett J, Andes D. Antifungal Agents. Spectrum of activity, Pharmacology and Clinical Indications. Infect Dis Clin N Am (2015)
 Azoles
Características generales
• Inhibidores diversas isoenzimas P450, con diferencias entre ellos
• Múltiples fármacos involucrados
 Fluconazol
Características farmacocinéticas

• Derivado bis-triazol
• Muy buena absorción por vía oral
• Escasa unión a proteínas
• Buena distribución ® [ ]s similares a plasmáticas en LCR, saliva,
esputo, tejido vaginal
• Escaso metabolismo hepático ð menor incidencia de interacciones
• Eliminación renal
• t1/2 elim: 30 h
 Fluconazol
Aplicaciones terapéuticas
• Candidiasis: fármaco de elección, aún cuando se ha descrito
disminución sensibilidad.
• Orofaríngea: 50 – 100 mg/día v.o por 5-7 días (dosis carga 200 mg)
• Esofágica: 400 mg carga; 100 – 400 mg14 – 21 días
• Vulvovaginal: 150 mg dosis única
• Urinaria: 200 mg 14 – 21 días
• Criptocosis
• Pacientes inmunocompetentes: 400 mg/día
• Profilaxis infección fúngica
• Pacientes inmunosuprimidos: trasplante médula ósea, neutropenia asociada a
terapia mielosupresora
 Fluconazol
Reacciones adversas
• Incidencia baja.
• Más frecuentes: náuseas, cefalea, exantema cutáneo, dolor
abdominal, vómitos, diarrea.
• Aumento transaminasas (1,5%): vigilancia y suspensión tratamiento
si es necesario.
 Voriconazol
Características generales
• Amplio espectro antividad antifúngica, incluyendo Aspergillus,
Fusarium, Candida spp
• Indicación principal: Aspergilosis.
• Absorción oral rápida, muy buena BD (95%)
• CYP2C9, 2C19 y 3A4: Numerosas interacciones de interés clínico
• Reacciones adversas importantes:
• Molestias gastrointestinales
• Alteraciones visuales, hematológicas e insuficiencia renal
• Alteración transaminasas, fosfatasa alcalina, GGT y bilirrubina ® se ha
descrito casos de hepatitis fulminante
 Itraconazol
Características generales
• Espectro similar a fluconazol, pero ampliado a Aspergillus,
Penicillium, Sporotrix
• Utilidad en candidiasis esofágica, aspergilosis broncopulmonar
alérgica, esporotricosis, histoplasmosis, cromoblastomicosis.
• Metabolismo hepático P450
• Reacciones adversas importantes:
• Molestias gastrointestinales
• Neuropatía, alteraciones cerebelosas, alucinaciones
• Efecto inótropo negativo sobre miocardio ® contraindicado en insuficiencia
cardíaca
 Azoles
Fármacos de uso tópico

• Ejemplos
• Clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol
• Espectro antimicótico similar para todo el grupo
• Aplicación tópica 2-4 semanas, dependiendo de localización y extensión de
la lesión
• Puede provocar efectos adversos generalmente locales: eritema, picazón,
edema, prurito, urticaria
• Presentaciones:
• Crema dérmica
• Solución tópica
• Polvo aplicación tópica
• Óvulos y cremas vaginales
 Terbinafina
Características generales

• Alilamina
• Muy lipofílica: se acumula en tejidos grasos fijándose en estrato
córneo de piel, pelo y uñas.
• Actúa en vía de síntesis del ergosterol, inhibiendo epoxidación del
escualeno.
• Escasa afinidad por P450.
• Eliminación en dos fases:
• Inicial: t1/2 1-16 horas
• 2ª fase: t1/2 90 – 100 horas
 Terbinafina
Características generales

• Tratamiento infecciones dermatofíticas:

• Tinea corporis, tinea pedis, tinea cruris
• Uso en infección crónica y recurrente, candidiasis cutánea y pitiriasis
versicolor.
• Reacciones adversas: molestias gastrointestinales, alteraciones
cutáneas, sensación de cansancio.
• Dosis: 250 mg/día
• Tinea corporis/cruris: 2-4 semanas
• Tinea pedis: 2-6 semanas
• Onicomicosis: 1,5 – 12 meses
 Griseofulvina
Características farmacológicas
• Antimicótico de tipo antibiótico no poliénico; producido por Penicillium grisofulvum.
• Espectro antimicótico restringido a dermatofitosis.
• Acción dérmica se manifiesta por administración sistémica (vía oral).
Mecanismo acción:
• Inhibición de la función de los microtúbulos, destruye ensamble del huso mitótico ð inhibición mitosis fúngica
• Gran afinidad por células de la piel precursoras de queratina, fijándose con gran intensidad.

Farmacocinética Reacciones adversas

• Absorción: buena por vía oral; mayor con comida grasa • Molestias gastrointestinales, sequedad
• t1/2: 24 – 30 horas bucal, alteraciones del gusto
• Inductor enzimático: acelera metabolismo de otros • Cefalea, neuritis periférica, vértigo,
fármacos confusión, pérdida de memoria o
– Ej: anticoagulantes orales concentración, visión borrosa, insomnio
• Utilidad terapéutica (periodo tratamiento): • Reacciones alérgicas: urticaria, eritema,
fotosensibilidad, angioedema,
ü Tinea barbae y tinea capitis: 1 mes agranulocitosis.
ü Dermatofitosis palmas de las manos: 2 – 3 meses
ü Onicomicosis: 6-9 meses hasta 15 meses
 Antimicóticos
Reacciones adversas
Candidiasis vaginal
Candidiasis vaginal