Sensibilización central, síndromes de sensibilización

central y dolor neuropático crónico

Abstracto
Antecedentes : Los médicos e investigadores que buscan desafíos en las complejidades del
dolor neuropático deben tener una base de conocimiento en la neurociencia de la sensibilización
central (CS). El dolor CS representa el aumento de un amplio espectro de experiencias
sensoriales nocivas en un circuito de retroalimentación excitatoria patológica. Diseño :
basándose en la intrincada biología que ha evolucionado a partir de las investigaciones sobre
este fenómeno durante el último siglo, se ha ilustrado un desequilibrio en las vías bidireccionales
excitadoras e inhibidoras del dolor. en el sistema de transmisión y reconocimiento del dolor. Este
capítulo amplía nuestra visión de cómo el sistema nervioso central interactúa con los
nociceptores centrales periféricos, el sistema neuroinmune y las influencias sociales, genéticas
y psicológicas que añaden contexto a la experiencia humana del dolor crónico. Principales
hallazgos : Los síndromes de sensibilización central reflejan múltiples procesos que van mal en
la codificación de nuestro entorno sensorial físico-biológico y psicosocial emocional. Se pueden
aplicar esquemas de evaluación que utilicen herramientas validadas para iniciar y estimular una
plataforma para estudios adicionales. Los paradigmas singulares de manejo médico y no médico
actualmente disponibles brindan una utilidad limitada para modular estas condiciones
individuales. Conclusiones : Este conocimiento fomenta los enfoques multimodales que utilizan
el ámbito de las intervenciones médicas innovadoras y neuroconductuales actuales y
emergentes. Cerrar este circuito patológico ampliamente distribuido mediante una mejor
comprensión de los mecanismos involucrados y trabajando para equilibrar los elementos
facilitadores y inhibidores de la CS es un elemento impulsor esencial para todos los médicos del
dolor.
Palabras clave
Sensibilización central, Síndrome de fatiga crónica-fibromialgia, Dolor crónico, Hiperalgesia,
Dolor musculoesquelético, Sistema neuroendocrino, Neuroinmunomodulación

Antecedentes y datos demográficos del dolor crónico

y la sensibilización central
En la encuesta web de 2010 realizada a 35.718 adultos estadounidenses, el 30,7 % de los
encuestados se identificaron como cumplían los criterios de dolor crónico definido como “dolor
crónico, recurrente o duradero que dura al menos 3 a 6 meses”. " Que casi un tercio de nuestra
población adulta se identifique como afectada por esta experiencia sensorial no debería ser una
sorpresa. El dolor es una interpretación de señales colectivas de nuestros sistemas de monitoreo
del sistema nervioso central de que existen consecuencias medidas para amenazas físicas o
emocionales reales o percibidas. La sensibilización central (CS) es un concepto clave que se
debe comprender en el desarrollo de una base esencial de conocimiento sobre cómo la
comunicación sensorial puede fallar y provocar dolor crónico y abarca una serie de síndromes
de sensibilización central (CSS) que se analizan en este capítulo ( Figura 2.1 ). La identificación
de un evento vital que altera o daña físicamente como dolor crónico implica una amenaza real o
anticipada a la homeostasis (mantenimiento de un ambiente interno constante) o alostasis
(adaptación neuroendocrina al estrés). El dolor y el sufrimiento son una realidad experiencial de
nuestra especie cognitivo-emocional. En un mundo imperfecto donde la humanidad es asaltada
con ventajas y desventajas desiguales o aparentemente injustas, no es de extrañar que el 30%
de los adultos estadounidenses relacionen su experiencia de vida como un estado de dolor
crónico, físico, psicológico o metafísico, con una estado intensificado de amenaza percibida.
Figura 2.1
Síndromes de sensibilización central caracterizados por respuestas sensoriales, motoras o
autónomas amplificadas que a menudo interactúan con respuestas amplificadas emocionales y/o
neuroendocrinas-inmunitarias.
De Yunus MB. Síndromes de sensibilidad central: un nuevo paradigma y nosología grupal para
la fibromialgia y afecciones superpuestas, y la cuestión relacionada de enfermedad versus
enfermedad. Artritis Reumatica Seminal . 2008;37(6):339–352; con permiso.
Ese 70% de nosotros que carecemos de conciencia básica de los síntomas de dolor somático
tenemos un punto de vista privilegiado. Los síntomas del dolor neuropático (NP), en particular,
presentan un desafío heurístico para rastrear el generador o la fuente de lo que parece ser un
síntoma referido o un grupo de síntomas. Los médicos son consultados con frecuencia por
personas con puntos de referencia diarios de bienestar muy diferentes, oscurecidos por el dolor
crónico, y solo les ofrecen tratamientos contemporizadores. Conectar las señales somáticas o
semiótica de la experiencia sensorial dentro del ámbito del dolor neuropático crónico (CNP)
requiere un conocimiento práctico de cómo el sistema nervioso central (SNC) procesa y desactiva
o amplifica los estímulos periféricos mecánicos, térmicos o mediados químicamente para ser
interpretados. como CNP central. Este capítulo tiene como objetivo proporcionar un esquema de
trabajo para los médicos que buscan interpretar y modular los signos y síntomas del dolor crónico
que se ha centralizado y luego sensibilizado o que se ha generado y perpetuado principalmente
dentro del propio SNC.
¿Qué es la sensibilización central?
La CS del dolor descrita por Woolf en un artículo fundamental de 2011 se refiere a una
amplificación de la señalización neuronal dentro del SNC que provoca hipersensibilidad al dolor.
Se produce una respuesta de dolor mejorada al estímulo nocivo en las vías somatosensoriales
atribuidas a aumentos bidireccionales (es decir, aferentes o eferentes) en la eficacia sináptica y
reducciones en la inhibición. La amplificación de la señal nociceptiva se atribuye a un aumento
de la amplitud, duración y extensión espacial del dolor en la corteza somatosensorial. Se ha
demostrado que la suma temporal, un nivel repetitivo y constante de estímulo nocivo para las
fibras C periféricas, crea un aumento progresivo en la intensidad percibida del estímulo. Se
produce una disminución del umbral sensorial necesario para la percepción del dolor. El
fortalecimiento adicional de sinapsis normalmente ineficaces recluta entradas subliminales de
modo que las entradas en entradas sensoriales de umbral bajo ahora pueden activar el circuito
del dolor. Las dos vías sensoriales paralelas, es decir, estímulos reforzados y umbrales bajos,
convergen para aumentar la percepción del dolor. Los términos a los que se hace referencia
frecuentemente en este capítulo se resumen brevemente en el Cuadro 2.1 .
CUADRO 2.1
Sensibilización central
••
Aumentar la capacidad de respuesta (amplificación) de las neuronas nociceptivas en
el sistema nervioso central a la entrada aferente normal o subumbral.
Sensibilización periférica
••
Aumenta la capacidad de respuesta y reduce el umbral de las neuronas nociceptivas
en la periferia a la estimulación de sus campos receptivos.
Dolor neuropático
••
Dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial.
Síndromes de sensibilización central
••
Síndromes con características de amplificación del estrés nociceptivo o
neuroendocrino-inmune.
Nocicepción
••
Proceso neuronal de codificación de estímulos nocivos.
Terminar
••
La estimulación repetida de las fibras C aumenta la intensidad del dolor.
Astillas
••
Modelo de causalidad mediante el cual pequeños estímulos inducen una mayor
respuesta al dolor.
Términos y definiciones breves de elementos clave de sensibilización
central

¿Por qué la sensibilización central es un tema importante

para los médicos del dolor?
Independientemente de su origen, el dolor sigue siendo un punto final subjetivo de una serie de
impulsos sensoriales, electroquímicos, físicos y emocionales, aspectos patológicamente
percibidos del entorno humano. Los qualia o experiencia sensorial de un individuo pueden ser
marcadamente diferentes de la de otra persona, lo que habla de la esencia misma de lo que hace
que los humanos sean únicos. Las asociaciones sensoriales se recopilan e interpretan a lo largo
de nuestra vida. La sensibilización es un reflejo de múltiples procesos que van mal en el proceso
de codificación de las experiencias sensoriales de nuestro entorno físico y emocional. Una mejor
comprensión de los factores que contribuyen a la sensación de dolor permite a los médicos del
dolor desenredar esta red y abordar lo que es corregible o desarrollar adaptaciones a lo que no
se puede “reparar”.
Síndromes de dolor asociados con sensibilización central
Los estados patológicos que amplifican el dolor asociado con CSS son a menudo aquellas
condiciones que desafían las imágenes o los análisis de laboratorio directos. El síndrome de
fibromialgia (FMS) y el síndrome de dolor regional complejo (CRPS) son afecciones comunes
que se observan en nuestras clínicas del dolor. Los diagnósticos médicos adicionales asociados
con el CSS (Fig. 2.1 ) incluyen dolor lumbar mecánico crónico, trastornos crónicos asociados al
latigazo cervical, trastornos de la articulación temporomandibular y síndrome de dolor miofascial.
, trastornos de dolor pélvico, osteoartritis y artritis reumatoide, síndrome de fatiga crónica (FQ),
dolor de cabeza crónico y síndrome del intestino irritable. Los síntomas asociados con estas
afecciones pueden incluir hipersensibilidad a la luz brillante, el tacto, el ruido, pesticidas y
herbicidas químicos, presión mecánica y temperaturas extremas e intolerancia a múltiples
medicamentos. Los síntomas adicionales (Fig. 2.2 ) asociados con el CS pueden ser difíciles de
diferenciar de otros entornos de dolor crónico que se observan con frecuencia, que incluyen
sueño no reparador, dificultades de concentración, Sensación de hinchazón en las extremidades,
hormigueo y entumecimiento.

Figura 2.2
Posibles factores desencadenantes en común entre los síndromes de sensibilidad central.
Sensibilización periférica a central
Los organismos necesitan un mecanismo de defensa contra el dolor para sobrevivir. El sistema
de alerta temprana de nuestro sistema nervioso periférico (SNP) humano comprende receptores
o nociceptores periféricos mecánicos, térmicos y/o químicos especializados. Estos nociceptores
son inusualmente simplistas y responden únicamente a estímulos umbrales mecánicos, térmicos
o químicos establecidos para iniciar la transducción o el proceso de transformación
electroquímica de una señal nociva en una señal neuronal transmisible. La señal transducida
luego es transmitida por neuronas sensoriales primarias de alto umbral. Durante la inflamación,
los nociceptores cutáneos y mecanosensibilizados más profundos en las articulaciones y los
músculos se reclutan desde un estado silencioso y de reposo para bombardear el asta dorsal de
la médula espinal. Las neuronas de amplio rango dinámico descritas por primera vez por Mendell
en 1966 identificadas en el asta dorsal reciben señales nociceptivas periféricas de actividad
mecánica, térmica y química dentro de un amplio rango de intensidades. Las interneuronas
dentro de la sustancia gris de la médula espinal transmiten señales aferentes y luego perpetúan
un potencial de acción nociceptivo en los tractos ascendentes de la médula. Las descargas
ectópicas de fibras nerviosas inflamadas y deterioradas pueden ocurrir en ráfagas rítmicas o
intermitentes a lo largo de las fibras Aβ de umbral bajo y A∂ y C de umbral superior. Una teoría
adicional sostiene que las fibras nerviosas contiguas ilesas pueden ser responsables de la
transmisión nociceptiva. Por ejemplo, se descubrió que el daño a la raíz nerviosa L5 propaga
potenciales de acción espontáneos en las fibras C de la raíz dorsal L4 no afectada.
Manifestaciones clínicas de sensibilización central.
A nivel clínico, se ha demostrado que el SC manifestado por puntos gatillo miofasciales
representa cambios histológicos que difieren del tejido muscular normal. Utilizando métodos y
equipos microanalíticos, Shah et al. han medido niveles de pH más bajos, niveles elevados de
sustancia P (SP), péptido relacionado con el gen de la calcitonina, factor de necrosis tumoral
(TNF) α e interleucina 1β en músculos con puntos gatillo activos y/o latentes. Cada uno de estos
marcadores histoquímicos inflamatorios tiene un papel en el aumento del dolor y la sensibilidad
y se ha identificado que están elevados en o cerca de los puntos gatillo miofasciales. Los
nociceptores musculares sensibilizados tienen umbrales más bajos ante estímulos débiles y/o
inocuos y son características de los síntomas de dolor muscular relacionados con el CS.
Latremoliere y Woolf han ilustrado ampliamente que los cambios neuroplásticos en las
propiedades de las neuronas y la transducción y transmisión neuronal representan mejor los
fundamentos de la CS. Los mecanismos complejos del SNC son difíciles de explicar o demostrar.
Con esta investigación recopilada, la CS se ha convertido en un desafío científico para la
comunidad médica para explorar, caracterizar, comprender, explicar y desarrollar sistemas
igualmente sofisticados de evaluación y gestión. En total, la sensibilidad periférica es una
verdadera sopa de mediadores quimiosensibilizantes y receptores expresados pop-up que
navegan a través de canales por diversos medios. El objetivo final es la transducción de
estímulos mecánicos, térmicos o químicos nocivos. Esto se manifiesta clínicamente por la
sensibilización o amplificación de la nocicepción en las terminales neurales periféricas
especializadas disponibles. Lo que los médicos detectan pueden ser los puntos
desencadenantes del dolor miofascial o los puntos sensibles de la fibromialgia. Lo que las
imágenes y las pruebas electrofisiológicas estándar detectan en este momento no son
perceptibles ni prácticamente reproducibles en este momento.
Anatomía de la sensibilización central en el cerebro: la
neuromatriz del dolor
Parafraseando a Moseley, "los detectores de dolor son los ojos del cerebro, un mecanismo
mediante el cual el cuerpo está protegido". Extendiendo esa lógica a una visión del dolor
persistente, la sensibilización representa el “control de amplitud” de estos sensores que se salen
de control en el dolor crónico. El tacto o la mecanorrecepción es la única experiencia sensorial
primaria que no se puede activar ni desactivar. El gusto, el olfato, la vista y el oído pueden
suprimirse voluntariamente o evitarse por completo. La capacidad de ser consciente de uno
mismo físicamente (cinestesia) se atribuye a la neuromatriz de estructuras mesolímbicas y la
corteza somatosensorial que proporcionan retroalimentación en cuanto a la conciencia espacial,
la magnitud y localización del tacto, la presión y las amenazas dolorosas a la existencia.
Diferenciar el contacto placentero del doloroso está relacionado con el significado o el contexto;
por lo tanto, la mecanorrecepción cognitiva y compleja se transmite a través de vías similares de
fibras Aδ y C al ganglio de la raíz dorsal y luego al sistema espinotalámico-cortical. La
neuromatriz del dolor de la red neuronal del cerebro recibe una neurofirma aberrante descrita por
Melzack como un "flujo continuo de salida de la neuromatriz del cuerpo". La neurofirma se forma
después del procesamiento cíclico del SNC y crea la síntesis de una "firma" característica en lo
que Melzack denomina "centro neuronal sensible".
Se considera que cuatro áreas corticales principales del cerebro son responsables de la
neurofirma del dolor. El área identificada como la neuromatriz primaria del dolor incluye la corteza
somatosensorial (SI), la corteza somatosensorial secundaria (SII), la corteza de la ínsula anterior
y la corteza cingulada anterior (ACC). El registro del dolor o la amenaza de dolor requiere la
interocepción o la capacidad del cerebro para incorporar el sentido físico y emocional subjetivo
autoperceptivo de la condición fisiológica del individuo.
Se han difundido opiniones contrastantes de la neuromatriz. Canavero considera que la matriz
del dolor es una red multimodal relacionada con la detección y la reacción a estímulos sensoriales
destacados, independientemente de una vía nociceptiva, pero que es más probable que
involucre procesos cognitivos no nociceptivos. Apkarian también afirma que no existe un conjunto
unitario de áreas del cerebro que se muestren con precisión, especialmente en condiciones de
dolor crónico. El dolor físico versus el social pueden diferir en los estudios selectivos de imágenes
cerebrales. La anticipación del dolor ilumina áreas afectivas de la corteza prefrontal y áreas
motoras del cerebelo. Los fantasmas de la neurofirma CP surgen de una falla sistémica para
proteger la homeostasis de la persona que percibe el daño tisular o la amenaza de lesión. Es
más probable que los cambios en la forma en que estas estructuras se conectan o comunican
(conectomias) dentro de la neuromatriz sean culpables de la parálisis cerebral.
Las imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) han demostrado áreas regionales del
cerebro involucradas en los aspectos sensoriales, afectivos y cognitivos del dolor. Aumento de
la actividad de la resonancia magnética funcional en pacientes con sensación de dolor agudo
identificada y superposición de representaciones emocionales en el área del prosencéfalo. Esto
incluye el ACC en la corteza prefrontal y la ínsula. La matriz neuronal del dolor hiperactiva en
CSS mejora la actividad cerebral en estas regiones que no participan en las sensaciones de dolor
agudo, incluido el tronco encefálico, la corteza frontal dorsolateral y la corteza asociada parietal.
El tronco del encéfalo puede desempeñar específicamente un papel en el mantenimiento del CS.
La potenciación a largo plazo (LTP) es una capacidad neuroplástica clave del SNC que facilita
que las sinapsis químicas cambien su fuerza. La LTP es uno de los elementos esenciales en el
mecanismo neuronal de la memoria y el aprendizaje derivado inicialmente de experimentos de
neurociencia realizados por Lomo en 1966. La potenciación a largo plazo de las sinapsis en el
ACC, el núcleo accumbens, la ínsula y la corteza sensoriomotora incorpora esta respuesta
desproporcionada de la neuromatriz nociceptiva.
Función del sistema inmunológico neuroendocrino en los
síndromes de sensibilización central
Los CSS, con marcadores objetivos limitados, han tenido durante mucho tiempo la carga de
demostrar su legitimidad. Estas condiciones a menudo se consideran entre los síndromes
etiquetados con la terminología de síntomas médicamente inexplicables. Común a cada una de
estas constelaciones de afecciones, como FMS, CF, CRPS y IBS, es el tema de las
“enfermedades relacionadas con el estrés”. Desde la década de 1970 se han logrado enormes
avances en la comprensión del papel del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPAA) en la
perpetuación y formación de enfermedades relacionadas con el estrés. Los CSS ahora se
reconocen mejor, pero todavía se definen principalmente por el diagnóstico clínico. La patología
cerebral relacionada con CSS ahora puede demostrarse objetivamente mediante resonancia
magnética funcional y espectroscopia de resonancia magnética como otras afecciones
neuroendocrinas relacionadas con el sistema inmunológico bien reconocidas y estudiadas.
La comunicación entre el sistema inmunológico y el cerebro está mediada por citocinas
proinflamatorias, como TNF, interleucina-1 (IL-1) e IL-6. Estas citoquinas son responsables de la
respuesta inmune temprana al desafío estresante al atraer y activar células inmunes. Bloquear
la acción de estas citoquinas puede prevenir la generación de respuestas de enfermedad
normalmente provocadas por desafíos inmunes periféricos. Las citoquinas proinflamatorias
dentro del SNC son fundamentales para crear respuestas a las enfermedades. Estas respuestas
incluyen fiebre, mialgias, artralgias, neuralgias, disminución de la actividad y cambios en el
sueño, junto con una disminución del comportamiento social y sexual.
Las células gliales (o microglía) de la médula espinal o los astrocitos son las fuentes
predominantes de citocinas. El bloqueo de sus acciones en el SNC previene respuestas
simuladas de enfermedad y las citocinas introducidas en el SNC inducen la expresión de la
enfermedad. Las proteínas de las citoquinas tienen dos sitios de acción clave: en el sitio de
desafío inmunológico periférico y dentro de los sitios del SNC que crean esta secuela de la
enfermedad. La microglia expresa citoquinas proinflamatorias que ejercen efectos indirectos
sobre la nocicepción neuronal, incluida la potenciación de N -metil-d -aperturas de canales de
ácido aspártico (NMDA) y transporte de glutamato. Cuando se liberan cantidades suficientes de
SP y glutamato en el asta dorsal, el Mg 2+ se desprende o desconecta de los canales NMDA,
permitiendo que el Ca 2+ para fluir hacia estos canales activados por iones activando el óxido
nítrico y las prostaglandinas. Una liberación exagerada de estos transmisores da como resultado
la amplificación de mensajes nociceptivos transmitidos al tálamo superior del cerebro y a las
áreas de la neuromatriz del dolor del cerebro.
Opioides y actividad glial
Paradójicamente se ha demostrado que la exposición a opioides crónicos para el tratamiento del
dolor estimula la activación glial y, por tanto, frustra el control del dolor. El fracaso del tratamiento
con opioides está mediado por una clase de receptores inmunitarios de reconocimiento de
patrones denominados receptores tipo peaje (TLR). Los enantiómeros de diversos analgésicos
opioides (morfina, fentanilo, metadona), así como sus metabolitos (morfina3-glucorónido), actúan
como agonistas de TLR4, promoviendo una liberación constante de bajo nivel de citoquinas,
síndrome de fatiga crónica-fibromialgia e IL-1 β. De este modo se promulga la consiguiente
pérdida de eficacia, tolerancia, dependencia y posible alodinia e hiperalgesia de los opioides. Los
antagonistas de los TLR y la atenuación de la actividad glial suprimen el dolor y presentan un
objetivo farmacológico prometedor para el tratamiento no opioide de la NP. Se considera que el
papel de los TLR es fundamental para perpetuar la NP. Los fármacos moduladores de la glía
(metotrexato, naltrexona en dosis bajas) pueden calmar la glía activada y hacer que vuelva a su
estado de reposo inactivo.
Aspectos biopsicosociales de los síndromes de
sensibilización central
Es fundamental para el tratamiento de cualquier trastorno de dolor crónico que los profesionales
tengan en cuenta dónde y en quién existe el dolor. El significado del dolor para cada paciente
individual está incorporado en el entorno en el que ese individuo vive y funciona. La capacidad
de interpretar los síntomas del CS como una amenaza o una amenaza percibida es una función
instintiva, emocional y cognitiva filtrada a través de una fina red de recuerdos y conductas
aprendidas. Que los estímulos nocivos conduzcan a la habituación o a la sensibilización está
determinado por múltiples intercambios y retransmisiones neuronales, en parte biológicos y en
parte psicológicos, y finalmente está influenciado cultural o socialmente ( Fig. 2.3