ARTÍCULO DE REVISIÓN

Rev Med Chile 2021; 149: 570-579

1
Departamento de Ciencias de la Salud, Carrera Rol de la microbiota intestinal en
de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Santiago, Chile.
el desarrollo del hígado graso no
2
Programa de Farmacología Molecular y Clínica.
ICBM. Facultad de Medicina. Universidad de
alcohólico
Chile. Santiago, Chile.
3
Carrera de Nutrición y Dietética, Facultad de
Ciencias de la Salud. Universidad San Sebastián. MARÍA FERNANDA TUMANI1,a,c, GLADYS TAPIA2,b,d,
Concepción, Chile. CAROLINA AGUIRRE1,a,e, ANA MARÍA OBREGÓN3,a,e,f,
a
Nutricionista. PAULINA PETTINELLI1,a,e,f
b
Bióloga.
c
Magister en Nutrición, Pontificia Universidad
Católica de Chile.
d
Doctora en Ciencias Biomédicas. Universidad

e
de Chile.
Doctora en Nutrición y Alimentos. Universidad
The role of intestinal microbiota
de Chile. in the development of non-alcoholic
f
Magíster en Ciencias Biológicas Mención
Nutrición. Universidad de Chile. fatty liver disease
Los autores declaran no tener conflictos de
interés. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) encompasses a wide
Fuente de financiamiento: La presente revisión spectrum of hepatic pathologies ranging from simple steatosis (SS) to
está financiada por el Fondo Nacional de
Desarrollo Científico y Tecnológico (Chile) –
hepatocellular carcinoma. Intestinal microbiota (IM) is composed of
FONDECYT Iniciación 11150685, asignada a PP. trillions of microorganisms existing in the gut. It has 150 times more
También fue apoyada por la Agencia Nacional genes than the host. Changes in the composition and function of the
de Investigación y Desarrollo – Programa
IM are associated with different diseases, including NAFLD. In this
de Becas – Magister Nacional 2020 – Folio
22200024, asignada a MFT. condition, IM could have a pathogenic role through different mecha-
nisms such as energy salvaging from food, an inflammatory stimulus,
Recibido el 2 de junio de 2020, aceptado el 10
de noviembre de 2020. a modulation of the innate immune system, regulation of bile acid
turnover, alteration of choline metabolism and increasing endogenous
Correspondencia a:
Paulina Pettinelli ethanol levels. This review is an update on the role of the intestinal
Departamento de Ciencias de la Salud, Carrera microbiota in NAFLD and the possible mechanisms involved.
de Nutrición y Dietética, Facultad de Medicina, (Rev Med Chile 2021; 149: 570-579)
Pontificia Universidad Católica de Chile.
[email protected]
Key words: Dysbiosis; Gastrointestinal Microbiome; Non-alco-
holic Fatty Liver Disease.

E
l hígado graso no-alcohólico (HGNA) es la 6,5%. La obesidad ha convertido al HGNA en la
causa más importante de enfermedad hepá- causa más común de enfermedad crónica hepática,
tica crónica asociada a obesidad, resistencia 75-90% de la población con obesidad tiene HGNA y
a la insulina (RI), diabetes mellitus tipo 2 y disli- hasta 20% puede tener EHNA. La ES, generalmente,
pidemia. El HGNA abarca un amplio espectro de sigue un curso clínico benigno, pero 59,1% puede
alteraciones hepáticas, no asociadas al consumo de progresar a EHNA. Entre los individuos con EHNA,
alcohol, que van desde la esteatosis simple (ES) o un tercio podría desarrollar cirrosis o alguna de sus
acumulación intracelular de triacilglicéridos (TAG) complicaciones, y 27% podría progresar a HCC1,2.
a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), fibrosis, La EHNA tiene un mayor riesgo de progresión a
cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC). La ES HCC incluso en ausencia de cirrosis3.
se define como la presencia de ≥ 5% de esteatosis Distintos mecanismos buscan explicar la pro-
hepática, mientras que la EHNA es cuando ≥ 5% gresión de esta enfermedad, siendo de los más
del hígado presenta esteatosis con inflamación y recientes investigados, la microbiota intestinal
balonamiento, con o sin la presencia de fibrosis1. (MI). Esta revisión busca actualizar el papel de la
La prevalencia de ES en población general es de MI en la patología de HGNA y los mecanismos
30%, mientras que la de EHNA varía entre 1,5%- implicados.

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 ARTÍCULO DE REVISIÓN
Microbiota intestinal e hígado graso no alcohólico - M. F. Tumani et al

Fisiopatología del HGNA hepático lleva a un aumento en la susceptibilidad

del hígado a las citoquinas/adipoquinas inflamato-
El HGNA se considera un trastorno metabólico rias provenientes del TA, disfunción mitocondrial
resultado de una compleja interacción entre facto- y estrés oxidativo, generando finalmente EHNA
res genéticos, hormonales y nutricionales4. Actual- y fibrosis. Paralelamente, una alteración de la MI
mente, se ha postulado la teoría de los múltiples favorece la activación de cascadas proinflamatorias
pasos o golpes (“multiple- hit hypothesis”) para y el desarrollo de EHNA y fibrosis. Finalmente, el
comprender la fisiopatología de la enfermedad. estrés oxidativo puede, además, alterar la prolife-
Esta teoría propone que la hiperinsulinemia y la ración de progenitores de hepatocitos, causando
consecuente RI llevan a un aumento de la lipóli- fibrosis/cirrosis1,4,5 (Figura 1).
sis del tejido adiposo (TA) y de los ácidos grasos Aún se desconoce qué factores predicen la
libres (AGL) circulantes que van al hígado. La ES progresión del HGNA y cuáles de ellos distinguen
hepática ocurre cuando la cantidad de AGL pre- entre ES y EHNA6. La obesidad, RI y lipotoxicidad
sentes en el hígado, secundario a la lipólisis, aporte podrían promover la inflamación en la EHNA.
dietario como también lipogénesis de novo, excede Además, se han descrito factores dietarios como
la capacidad de oxidación mitocondrial. Si los AGL menores niveles de vitaminas antioxidantes y
captados por el hígado no son oxidados, se alma- ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3
cenan TAG en el hígado, lo cual aumenta el riesgo (AGPICL-n3) que podrían influir7,8. La evidencia
de desarrollar HGNA. El aumento de TAG a nivel también sugiere que factores de riesgo genéticos

Figura 1. La teoría de los múltiples pasos o golpes en la patogénesis del HGNA. La teoría de los múltiples golpes (multiple-hit
hypothesis) propone que la hiperinsulinemia y la consecuente RI llevan a un aumento de la lipólisis del tejido adiposo (TA), y por
lo tanto, de los ácidos grasos libres (AGL) circulantes, los cuales son captados por los hepatocitos, iniciando una serie de rutas
metabólicas que conducen al HGNA. La ES ocurre cuando la cantidad de AGL que llegan al hígado, tanto por la dieta como por
la lipogenesis de novo, excede la capacidad de oxidación mitocondrial. Si los AGL captados por el hígado no son oxidados, se
almacenan en el hígado generando niveles altos de TAG, lo cual aumenta el riesgo de desarrollar HGNA. El aumento de TAG a
nivel hepático lleva a un aumento en la susceptibilidad del hígado a las citoquinas/adipoquinas inflamatorias provenientes del
TA (ej. factor de necrosis tumoral [TNF]-α, interleukina [IL]-6), disfunción mitocondrial y estrés oxidativo, generando finalmente
EHNA y fibrosis. Estudios en humanos con HGNA apoyan el papel de la RI y lipoperoxidación en la enfermedad, lo cual induce
la producción de citoquinas, lo que contribuye aun más a la inflamación hepática y progresión de la enfermedad. De manera
paralela, una alteración de la microbiota intestinal favorece la activación de cascadas proinflamatorias, favoreciendo el desarro-
llo de EHNA y fibrosis. Finalmente, el estrés oxidativo puede, además, alterar la proliferación de progenitores de hepatocitos,
causando fibrosis/cirrosis. Sin embargo, factores genéticos o modificaciones epigenéticas pueden afectar al contenido de lípidos
en hepatocitos y alterar el estado inflamatorio, favoreciendo o no la progresión de ES a EHNA (Fuente: elaboración propia).

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y modificaciones epigenéticas, junto con altera- posición a nivel taxonómico, pero no permite un
ciones en la composición de la MI, predisponen análisis funcional ni tampoco permite obtener
al desarrollo y progresión del HGNA4. Estudios información detallada a nivel taxonómico de
recientes han revelado una clara asociación entre especies; (ii) metagenómica, que corresponde al
la MI, obesidad e HGNA9. estudio de los genes presentes en la MI, indicando
la capacidad funcional y (iii) metabolómica, que
corresponde al estudio de los metabolitos produ-
Composición de la microbiota intestinal en el cidos por parte de la MI, permitiendo una mejor
humano comprensión de su funcionalidad. Respecto a la
clasificación taxonómica de la MI, y siguiendo un
Individuos adultos poseen una MI abundante orden jerárquico, se puede clasificar en dominios,
y compleja, con aproximadamente 1013 microor- filos, clases, órdenes, familias, géneros y especies.
ganismos. La MI es un ecosistema diverso de Al respecto, la MI comprende más de 1.000 tipos
comensales y mutualistas y que se propone que de filos, en donde las tres dominantes en el in-
interactúan con la mayoría, sino todos, de los testino, tanto de humanos como de ratones, son
órganos del huésped10. Diversos métodos han sido Firmicutes, Actinobacterias y Bacteroidetes las que
utilizados para estudiar la MI11, dentro de los que en su conjunto comprenden más del 90% de las
se destacan (i) secuenciación del gen ribosomal bacterias intestinales (Tabla 1). En sujetos sanos,
16S (16S rRNA), el cual permite estudiar la com- la presencia de estas bacterias cumple distintas

Tabla 1. Principales microorganismos presentes en el intestino humano11,13-15

Filo Clases Genera representativas Características

Bacterias
Firmicutes Bacili Ruminoccoccus Bacterias Gram positivo con bajo
Clostridia Peptococcus contenido de guanina y citosina
Peptostreptococcus,
Clostridium, Lactobacillus,
Enterococcus
Eubacterium
Fealibacterium
Bacteroidetes Bacteroidia Bacteroides
Flavobacteria Fusobacterium
Sphingobacteria Prevotella
Actinobacterias Actinobacteria Bifidobacterium Son Gram positivo con alto contenido
Actinomyces de guanina y citosina.
Proteobacterias Alphaproteobacteria Escherichia. Son principalmente bacterias Gram
Betaproteobacteria Helicobacter negativo y de carácter patógeno
Gamaproteobacteria Desulfovibrio
Deltaproteobacteria
Tsetaproteobacteria
Verrucomicrobia Spartobacterias Verrucomicrobium
Epitutae
Verrucomicrobiae
Fusobacterias Fusobacterias Fusubacterium Son bacterias anaeróbicas obligadas
Cyanobacteriaa -
Synergistesa -
Archeas
Euryarchaeota - Metanobrevibacter Microorganismo metanoproductor a
partir de H2 y CO2
a
No se han encontrado géneros respresentativos para estos filos.

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Microbiota intestinal e hígado graso no alcohólico - M. F. Tumani et al

funciones que benefician al huésped, como la Papel de la microbiota intestinal en HGNA

producción de vitaminas, metabolismo de nu-
trientes, entre otros12. Se ha planteado, además, MI e HGNA
que una mayor diversidad microbiana sería un El HGNA se asocia a la obesidad, RI, diabetes
factor asociado a un buen estado de salud10. mellitus, dislipidemia y enfermedades coronarias,
Aun cuando las muestras de humanos y de todas manifestaciones del síndrome metabólico1,9.
ratones comparten cerca de 90% de los genes bac- Estudios iniciales en el área de obesidad y MI mos-
terianos, al momento de comparar e interpretar los traron una asociación entre ambas variables, en-
estudios realizados en animales y humanos se debe contrando mayor presencia de Firmicutes y dismi-
tener en cuenta que la MI de ratones y humanos nución de Bacteroidetes. Sin embargo, resultados
difieren de manera cuali y cuantitativa15. inconsistentes fueron reportados posteriormente.
La MI se establece durante los primeros tres Esto podría deberse a ciertas variables como la
años de vida, cuando puede verse modificada por dieta, factores ambientales, genoma móvil de la
el canal de parto, alimentación, particularmente MI o también a aspectos metodológicos y al uso
uso de fórmulas lácteas o lactancia materna, y de distintas técnicas para determinar la MI. Por lo
el uso de fármacos como antibióticos y enfer- tanto, para comprender el rol de la MI en HGNA
medades virales14. Durante la vida adulta, la MI es necesario corregir según los factores de riesgo de
puede ser influenciada por una combinación de HGNA, factores ambientales, estado nutricional
factores asociados y no asociados al huésped, y métodos diagnóstico de HGNA9. En este senti-
entre los que destacan la alimentación, estilo de do, un estudio prospectivo transversal evaluó la
vida, sistema inmune, estado fisiológico y uso de composición de la MI en un grupo de pacientes
fármacos como antibióticos, metformina y anti- con HGNA diagnosticados mediante biopsia y
inflamatorios no esteroidales15. A pesar de la gran sujetos controles, encontrando que los primeros
variación de la MI entre sujetos, existe un núcleo tuvieron menor porcentaje de Bacteroidetes en
de microbiota intestinal o “core gut microbiome” comparación a ES y controles, independiente del
a nivel funcional10. IMC y del tipo de dieta19,20.
Parece ser que la dieta es uno de los principales Asimismo, se ha descrito una MI especial para
elementos que modifican la MI, inclusive dentro ES, EHNA, fibrosis y HCC, caracterizándose por
de las primeras 24 h luego de iniciar una modi- una disminución relativa gradual de la diversidad
ficación en la alimentación16. Se ha observado de la MI, que es independiente del IMC y RI (Tabla
que quienes consumen una dieta alta en fibra y 2). Estas diferencias han llevado a que distintos
fuentes proteicas no animales presentan mayor autores planteen un mecanismo de acción de la
abundancia de Bacteroidetes y una depleción MI sobre la enfermedad HGNA.
de Firmicutes, asociado a la abundancia única
de Prevotella y Xylanibacter, bacterias capaces de
hidrolizar celulosa y xilanos; mientras que una Potenciales mecanismos por los cuales la MI
dieta baja en fibra y alta en proteínas animales, puede contribuir al HGNA
modifica la MI aumentando la abundancia de La MI puede contribuir al HGNA a través de
microorganismos tolerantes a la bilis (Alistipes, diferentes mecanismos, los cuales se resumen en
Bilophila y Bacteroides) y disminuyendo los Fir- la Figura 2.
micutes como Roseburia, Eubacterium rectale y
Ruminococcus bromii17. Sumado a lo anterior, se Extracción y absorción aumentada de energía
ha visto una relación inversa en el consumo de proveniente de los alimentos
fructosa y endulzantes artificiales con la diversidad En el año 2004, Backhed y colaboradores
de la MI, en particular, para los géneros Strepto- mostraron que ratones con MI normal tenían
coccus y Eubacterium, bacterias relacionadas con 40% más de grasa corporal en comparación a
el metabolismo de hidratos de carbono18. ratones libres de gérmenes, a pesar de la ingesta
Es importante considerar que una dieta habi- calórica. Sin embargo, al transplantar la MI de los
tual comprende una combinación de alimentos, ratones convencionales a los libres de gérmenes,
dificultando la posibilidad de aislar el efecto de un estos últimos aumentaron en 60% la masa grasa
solo nutriente sobre la MI. corporal, concluyendo que la MI podría tener un

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Tabla 2. Composición de la MI en EHGNA según análisis taxonómico, generas características según

phyla20,21

Filo HGNA EHNA EHNA-Fibrosis EHNA-HCC

Firmicutes ↑↓ Lactobacillus ↑ Blautia ↑ Blautia ↑ Enterococus
↑↓ Ruminococcus ↑ Lactobacillus ↑ Oscillospira
↑ Blautia ↑ Clostridium ↓ Blautia
↑ Streptococcus ↑ Dorea
↑ Clostridium ↑ Allisonella
↓ Moryella ↓ Coprococcus
↓ Faecalibacterium ↓ Faecalibacterium
↓ Coprococcus
Bacteroidetes ↑↓ Prevotella ↑ Bacteroides ↑ Roseburia ↑ Bacteroides
↑ Parabacteroides
↓ Prevotella
Proteobacteria ↓ Escherichia ↑ Escherichia ↑ Streptococcus
↑ Streptococcus
↑ Lactobacillus
↑ Escherichia
↑ Bacteroides
↑↓ Enterococcus
↓ Prevotella
Verrucomicrobia ↓ Akkermansia
Actinobacteria ↑↓ Bifidobacterium ↓ Bifidobacterium ↓ Bifidobacterium

Figura 2. Posibles mecanismos de acción de la microbiota intestinal en el desarrollo de HGNA. Se postula que la microbiota
podría contribuir al desarrollo de HGNA mediante los siguientes mecanismos: i) aumento de la disponibilidad y absorción de
energía por la digestión de polisacáridos, formación y absorción de monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta; ii) aumento
de la permeabilidad intestinal lo cual contribuye a la activación de una cascada proinflamatoria; iii) aumento de marcadores
de diferenciación del sistema inmune; iv) disminución de disponibilidad de ácidos biliares lo cual aumentaría la permeabilidad
intestinal; v) reducción de colina disponible, contribuyendo a una alteración en el metabolismo lipídico y vi) aumento de la
producción de etanol endógeno (Fuente: elaboración propia).

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rol en la capacidad de extracción de energética en la EHNA activando células implicadas en el

desde los alimentos21. Esto se podría explicar por proceso de fibrogénesis como células Kupffer y
dos posibles mecanismos: células estrelladas a través de la vía Toll-43o.
i) una función glicósido-hidrolasa por parte de Paralelamente, se ha observado que las bi-
la MI, pudiendo degradar polisacáridos que el fidobacterias podrían disminuir los niveles de
ser humano no es capaz, transformándolos en endotoxinas intestinales y mejorar la función de la
di y monosacáridos que luego son absorbidos barrera intestinal28, lo cual se condice con estudios
en forma de glucosa22,23. Estos polisacáridos co- en los cuales, al suplementar con Bifidobacterium
rresponden principalmente a celulosa, pectina pp y prebióticos, se observó un aumento de ARNm
y xilano. Esto se ha asociado con la bacteria B. para las proteínas ZO-1 y ocludinas a nivel yeyu-
thetaiotaomicrom y bacterias del género Clos- nal, proteínas que conforman las uniones estre-
tridium24; y chas del intestino, sugiriendo una mejora en la
ii) la capacidad de generar ácidos grasos de cadena integridad de las uniones estrechas y disminución
corta (AGCC) por parte de la MI mediante la de la endotoxemia, como también de la expresión
degradación de otros polisacáridos como celu- hepática de marcadores de inflamación y estrés
losa, sulfato de condroitina, ácido hialurónico, oxidativo31.
mucina y heparina 25, produciendo principal- Se ha visto mayores niveles de SIBO en pacien-
mente acetato, propionato y butirato en una tes con HGNA. Esto podría contribuir al aumento
relación molar de 70:20:10. Estos AGCC son de la endotoxemia en el HGNA29 lo cual se ha
utilizados para la lipogénesis de novo en los he- evidenciado por un aumento de endotoxinas y de
patocitos y adipocitos, para la gluconeogénesis la expresión hepática del mensajero (ARNm) del
a nivel de hepatocitos y como sustrato energé- Toll-4 y de TNF-α en estos pacientes en compa-
tico para los colonocitos, respectivamente26. ración a sujetos sanos32.

Se estima que una dieta que aporte entre 50 a

60 g de fibra podría generar entre 160 a 180 kcal Modulación del sistema inmune
a partir de este mecanismo, considerando que el En sujetos con HGNA, también, se han visto al-
consumo habitual varía entre 20 y 40 g/d26. En este teraciones en el sistema inmune hepático. Estudios
contexto, en pacientes con baja ingesta de fibra se realizados en humanos han mostrado elevación
observó menor concentración de AGCC (17,7 a de marcadores celulares de diferenciación CD45+,
4,4 mmolL-1) junto con una baja concentración CD163+, CD20+ y CD3+ 32. CD45+ es un marcador
del cluster Roseburia/Eubacterium rectale de un de células hematopoyéticas y su elevación indica el
11,4 a 3,3%, relacionando estas bacterias con la aumento de células inflamatorias. Por otra parte,
degradación de fibra dietética en AGCC27. CD163+ es un marcador inmune que se expresa en
las células Kupffer, lo cual aumenta la producción
de citoquinas que contribuyen al daño hepático.
Aumento de permeabilidad intestinal e Otros, como las células CD20+ y CD3+, son mar-
inflamación cadores de células B y T respectivamente33,34.
La evidencia en animales sugiere que los lipo- Schwenger y colaboradores encontraron que,
polisacáridos bacteriales (endotoxinas), así como en adultos con HGNA, el recuento de las células
también una dieta alta en grasa (que disminuye la CD45+ y CD163+ era mayor en sujetos con HGNA
cantidad de bifidobacterias) son gatilladores del versus controles sanos, lo cual se asoció a la gra-
comienzo de la inflamación y de la RI28, lo cual, vedad de la enfermedad. Asimismo, aquellos con
junto con sobrecrecimiento bacteriano en el in- un puntaje NAS ≥ 5 (Non Alcoholic Fatty liver
testino delgado o SIBO (del inglés, small intestine disease activity score) presentaron mayores ni-
bacterial overgrowth), permiten la translocación de veles de CD20+ versus quienes tuvieron un NAS
endotoxinas bacterianas al torrente sanguíneo (en- ≤ 4. Respecto a la MI, los autores observaron que
dotoxemia), que, a su vez, puede activar el receptor Faecalibacterium prausnitzii se relacionó negati-
tipo Toll-4, activando distintas rutas metabólicas, vamente con CD45+ y con CD163+ y Prevotella
favoreciendo la inflamación y RI29. Adicionalmen- se correlacionó negativamente con las células
te, la endotoxemia podría contribuir a la fibrosis CD20+ 33,34.

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Cambios en el metabolismo de las sales biliares Se plantea que en humanos, el ácido propióni-
Los ácidos biliares se caracterizan por tener co disminuye los niveles de AG en hígado y plasma,
una acción antimicrobiana. Se ha visto que la MI reduce la ingesta de alimentos y ejerce efectos
de sujetos con HGNA desconjuga los ácidos bilia- inmunosupresivos, lo cual podría mejorar la sensi-
res primarios en secundarios, lo cual disminuye bilidad de los tejidos a la insulina, pudiendo tener
la señalización en los receptores FXR y TGR5, efectos antiobesogénicos42. La bacteria productora
alterando la producción de sales biliares y, por de butirato F. prausnitzii se asocia negativamente
consiguiente, disminuyendo la actividad antimi- con estados inflamatorios. En sujetos con HGNA
crobiana y favoreciendo una mayor permeabilidad se vio menor concentración de F. prasunitzzi y
intestinal35. mayor de 2-hidroxibutirato, lo cual podría deberse
Mouzaki y colaboradores observaron que en a un aumento de estrés oxidativo a nivel hepático9.
sujetos con EHNA existía una alteración en la ho- Si bien, los AGCC podrían relacionar la MI con el
meostasis de los ácidos biliares en comparación al HGNA, los datos disponibles aún son limitados.
grupo control y una correlación positiva entre C. El etanol es metabolizado en el hígado y oxi-
leptum y ácido litocólico e inversa con ácido cólico36. dado por la enzima alcohol deshidrogenasa43.
Además del aporte dietario, el etanol es un meta-
Reducción de la biodisponibilidad de colina bolito de algunas bacterias presentes en la MI44. El
La colina es un componente dietario esencial metabolismo hepático del etanol genera sustratos
para el funcionamiento celular normal. Su defi- para la síntesis de ácidos grasos (acetato) y también
ciencia altera la producción y secreción hepática acetaldehído que es un precursor de ROS, favore-
de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y ciendo así la acumulación de TAG intrahepáticos
la composición de la membrana mitocondrial, y estrés oxidativo45.
alterando el metabolismo energético mitocondrial Particularmente, se ha visto aumento de la
y la b-oxidación de ácidos grasos. Lo anterior producción de etanol, determinado por la con-
aumenta la captación de AGL a nivel hepático, centración de etanol espirado, en pacientes con
pudiendo favorecer el desarrollo de HGNA y daño obesidad que no consumen alcohol46, como tam-
hepático debido a la inflamación, estrés oxidativo bién en niños con EHNA junto con un aumento
y apoptosis secundario a un aumento de acumu- de las enzimas metabolizadoras de alcohol47, lo que
lación lipídica37. Se ha observado que sujetos con podría explicar una relación de causalidad con el
HGNA presentan menor biodisponibilidad de desarrollo de EHNA. Además, el aumento de eta-
colina debido a un aumento de bacterias que me- nol podría aumentar la permeabilidad intestinal,
tabolizan este nutriente, disminuyendo así la ab- induciendo endotoxemia48.
sorción por parte del huésped38. La MI en HGNA
es capaz de convertir la colina en dimetilaminas Aplicaciones clínicas
y trimetilaminas, las cuales son transportadas al Si bien se ha logrado caracterizar la MI de
hígado, en donde se metabolizan a TMAO (óxido sujetos con HGNA, no se ha dilucidado si la com-
de trimetilamina), que, a su vez, es causante de posición característica es una causa o más bien una
inflamación hepática39. Es de considerar que solo consecuencia de la enfermedad. Algunos autores
el 10% de la población cumple con los requeri- han sugerido considerar los metabolitos produ-
mientos de colina40. cidos por la MI como marcadores de HGNA y su
eventual progresión, sin embargo, para ello se re-
Metabolitos de la MI y aumento de etanol queriría un conocimiento más avanzado respecto
endógeno a los mecanismos de acción de estos metabolitos49.
Como se mencionó anteriormente, los AGCC Por otra parte, también se ha propuesto la apli-
son productos de la fermentación de carbohidra- cación de los conocimientos sobre MI en HGNA
tos no digeribles generados por la MI27 contribu- con un fin terapéutico mediante el transplante
yendo así al desarrollo de HGNA. No obstante, el fecal50 y uso de probióticos. Respecto al segundo,
butirato puede ejercer efectos protectores frente a si bien probióticos como Lactobacillus, Bifidobac-
la esteatogénesis y la EHNA, ya que reduce el estrés terium, Streptococci y bacterias productoras de
oxidativo producido por las endotoxinas y mejora butirato50 poseen acciones terapéuticas, se debe
la función de la barrera colónica41. considerar que el uso de probióticos tienen una

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Microbiota intestinal e hígado graso no alcohólico - M. F. Tumani et al

acción limitada en el tiempo. Considerando que 6. Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN. Pathoge-
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un corto período de tiempo16, adquiere especial physicians. 2010; 103 (supl. 2): 71-83.
relevancia la adquisición de estilos de vida salu- 7. Araya J, Rodrigo R, Videla LA, Thielemann L, Orellana
dables en el largo plazo, dando relieve al rol del M, Pettinelli P, et al. Increase in long-chain polyunsa-
tratamiento y educación nutricional, tanto como turated fatty acid n−6/n−3 ratio in relation to hepatic
para el manejo de comorbilidades y factores de steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disea-
riesgo asociados a la enfermedad52. se. Clin Sci. 2004; 106 (supl. 6): 635-43.
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G, Quiñones L, et al. Oxidative stress-related parameters
Conclusiones in the liver of non-alcoholic fatty liver disease patients.
Clin Sci. 2004; 106 (supl. 3): 261-8.
El HGNA se asocia a alteraciones en la com- 9. Da Silva HE, Teterina A, Comelli EM, Taibi A, Arendt
posición de la MI independientemente del estado BM, Fischer SE, et al. Nonalcoholic fatty liver disease
nutricional, particularmente la obesidad. La is associated with dysbiosis independent of body mass
interacción de microorganismos con el huésped index and insulin resistance. Sci Rep. 2018; 8 (supl. 1):
podría favorecer el desarrollo del HGNA y su 1-12.
progresión a EHNA, fibrosis o HCC a través de 10. Kundu P, Blacher E, Elinav E, Pettersson S. Our Gut Mi-
distintos mecanismos, como una mayor extrac- crobiome: The Evolving Inner Self. Cell. 2017;171(supl.
ción de energía desde los alimentos, aumento de 7):1481-93.
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inmune, producción endógena de etanol y AGCC. (supl. 24): 2369-79.
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