EICOSANOIDES-AINES

Eicosanoides
• Derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos.

• LEUCOTRIENOS, TROMBOXANOS, PROSTAGLANDINAS y otros compuestos relacionados.

• El precursor más importante es el ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

Ciclooxigenas

-CONSTITUTIVAS en la mayoría de los -INDUCIBLES en la mayoría de los tejidos previa

tejidos (plaquetas, endotelio, riñón, estimulación por GF, CITOQUINAS, hormonas, endotoxinas,
estómago, músculo liso ,etc). mitógenos.
- Los GC no afectan su expresión. Constitutivas en endotelio (PGI2), riñón y SNC.

- Producen prostanoides para mantener la - Los GC reprimen su expresión.

HOMEOSTASIA, PROTECCIÓN RENAL,
PROTECCIÓN GÁSTRICA. - Producen prostanoides en la INFLAMACIÓN. (dolor,
fiebre, proliferación celular)

• Los receptores de eicosanoides interactuan con Gs,Gi y Gq para modular las actividades de
adenililciclasa y fosfolipasa C
• Hay variaciones de potencia de cada prostanoide sobre los distintos receptores
• Median efectos inflamatorios, hiperalgésicos, y piréticos.

Leucotrienos
• Actúan sobre receptores específicos dependientes de proteína G (q, i) generando efectos
biológicos.
• Juegan un papel importante en reacciones de hipersensibilidad (asma, rinitis, dermopatías
alérgicas)
• Algunos AINE al inhibir COX aumentan la síntesis entonces OJO con individuos susceptibles…
 Efectos biológicos

Plaquetas:

PGI2: potente inhibidor de la agregación plaquetaria.

TXA2: potente mediador de la agregación plaquetaria.

Músculo liso bronquial:

PGI2 Y PGE: Broncodilatadores.

TXA2 Y PGF2alfa (también LTC4 Y LTD4): Broncoconstrictores.

Musculo liso gastrointestinal:

PGF: Contracción de fibras longitudinales y circulares.

PGE: Contracción de fibras longitudinales y relajación de fibras circulares.

Cuando se administran misoprostol (análogo de PGE1) o enprostil (análogo de PGE2) por vía oral,
aceleran el tránsito intestinal provocando diarrea y cólicos.

Mucosa gástrica:

PGE (y sus derivados): Tienen efecto protector sobre la mucosa gástrica por inhibición de la
secreción de hidrogeniones, estimulación de la secreción de mucus y con ello disminución de la
retrodifusión de hidrogeniones.

Se los puede usar en el tratamiento y profilaxis de gastritis o úlceras gastroduodenales.

Musculo liso uterino:

PGF: Contracción de músculo liso uterino.

PGE: Relajan el útero en útero sin embarazo y a altas dosis en útero grávido.

Contraen el útero a bajas dosis en útero grávido.

El misoprostol y enprostil son abortivos, por lo que su uso en gastroenterología durante el embarazo
está contraindicado

 SNC: PGE: provoca FIEBRE y sueño por su acción sobre el hipotálamo.

 SNP: PGE Y PGI2: HIPERALGESIA :sensibilizan a los nociceptores de las terminales nerviosas
aferentes a los estímulos químicos (bradiquinina, histamina) o mecánicos, aumentando la
percepción del dolor.
AINES
Son inhibidores (reversibles de corta o larga duración, o irreversibles) de COX.

Cumplen principalmente una función ANTIINFLAMATORIA (aunque no todos), ANTIPIRÉTICA,

y ANALGÉSICA.

Duración de efecto:
 A las dosis usuales producen un efecto cercano al máximo. Si se aumenta la dosis se
prolonga su efecto, pero no aumenta su intensidad.
 Si las vidas medias son similares, las drogas que inhiben irreversiblemente a la COX
tienen efectos más prolongados que las que la inhiben reversiblemente.
 En inhibidores reversibles: la duración de acción es proporcional a la vida media.
 Efectos de los AINES

Analgésico y antiinflamatorio:
 Al inhibir la síntesis de prostaglandinas, disminuye la vasodilatación y la permeabilidad
capilar, lo que lleva a una disminución del proceso inflamatorio y a un relativo rápido alivio
del dolor.

 Los AINE ácidos son eficaces antiinflamatorios.

 Los derivados de la anilina (paracetamol) carecen de eficacia clínica como antiinflamatorios,

pero son eficaces analgésicos y antipiréticos.

Otros, como la DIPIRONA, tienen muy bajo efecto antiinflamatorio.

Tanto los AINE ácidos como básicos son eficaces analgésicos.

 ACIDOS: son los más eficaces cuando el dolor es síntoma de un proceso inflamatorio.

 DERIVADOS DE LA ANILINA: tienen la misma eficacia que los ácidos cuando el dolor es
debido a traumatismos, procesos degenerativos con escasa inflamación (artritis) o a otras
causas.

A nivel del SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, por mecanismos desconocidos (sensibilizaciones)

- A nivel PERIFÉRICO, por reducir la inflamación (y el efecto de intermediarios del dolor como
la bradikinina). Solo válido para dolor inflamatorio y para AINES ÁCIDOS:

 INHIBICIÓN de la síntesis de prostaglandinas (inducida por piretógenos endógenos o

exógenos) a nivel del hipotálamo.

Las HIPERTERMIAS causadas mediante otros mecanismos NO se modifican con AINES.

Tubo digestivo:

-Al inhibir la síntesis de prostaglandinas, disminuye el EFECTO PROTECTOR

GASTROINTESTINAL de las mismas. (RELEVANCIA COX1)

- Desde una molestia epigástrica a ÚLCERAS, HEMORRAGIAS SEVERAS, Y PERFORACIONES

GÁSTRICAS O INTESTINALES.

Factores de riesgo:
*Edad
*Antecedentes de eventos digestivos previos
*Uso concomitante de glucocorticoides
*Tiempo de tratamiento (efecto de adaptación de la mucosa gástrica)
*Droga usada
* Influencia de la dosis, vía de administración, forma farmacéutica.

Plaquetas

Inhibición de la agregación plaquetaria, por inhibición de la síntesis de TXA2 (predominio

COX1).
Pero el ÚNICO que cumple un EFECTO PROFILÁCTICO DE CUADROS TROMBOEMBÓLICOS es
la ASPIRINA.

Vascular:

Se inhibe la síntesis de PGI2 a nivel del endotelio (que estimula la vasodilatación), sobre todo
por parte de los AINES más selectivos a COX2.

Cardiovascular:

-Inhibidores selectivos de COX2 provocan accidentes cardiovasculares (por inhibición de la

vasodilatación a nivel endotelial, y por menor efecto antiagregante plaquetario, llevando a
un desequilibrio TXA2/PGI2).
- El Diclofenac tiene mayor riesgo de eventos trombóticos.

Renal:

-INSUFICIENCIA RENAL AGUDA Y NEFROPATÍA POR ANALGÉSICOS: disminuyen el FSR (por

disminución de PGE2 y PGI2).

Bronquios:

-Al inhibirse la COX, una mayor cantidad de AA se metabolizará por la via de las
LIPOOXIGENASAS, aumentando los LEUCOTRIENOS.

- Los LEUCOTRIENOS son BRONCOCONSTRICTORES.

Útero:

DISMINUCION DE LA MOTILIDAD UTERINA y retraso del trabajo de parto (al inhibir e el útero
grávido PGE2 Y PGF2alfa).
 RIESGO FETAL Y NEONATAL
Primer trimestre de embarazo:
 Se recomienda abstenerse de utilizarlos durante el primer trimestre de embarazo
(por falta de evidencias concluyentes).
 Los derivados de la anilina se consideran drogas seguras.
Periodo perinatal:
 Las prostaglandinas mantienen el conducto arterioso permeable. Por ello el cierre
precoz del conducto arterioso, es el mayor riesgo del uso de AINE ácidos en el último
trimestre de embarazo.

Farmacocinética

• Alta BD oral y retrasada absorción por antagonistas de H2.

- Alta UP (a diferencia de los básicos), lo que lleva a interacciones:

*ANTICOAGULANTES ORALES

*METROTREXATO

• Eliminación por biotransformación hepática y excreción renal, sobre todo por mecanismos
sodio dependientes de secreción de ácidos, por lo que hay interacciones:

*ÁCIDO ÚRICO

*METROTREXATO

*TIAZIDAS Y DIURÉTICOS DE ASA

Ácido acetilsalicílico

Farmacocinética:
 Absorción: en estómago e intestino. Tiene buena biodisponibilidad por vía oral (60-70%).

 Se desacetila a ácido salicílico (30-40%), principalmente en mucosa intestinal, sangre portal e

hígado.

 El AAS tiene una vida media de 15´ (dosis independiente)

 El Ácido salicílico (AS) tiene una vida media dependiente de la dosis y del pH urinario.
 Metabolismo: la principal vía metabólica del AS es la conjugación con glicina (70%)
formando acido salicilúrico, que es un mecanismo saturable. También se conjuga con acido
glucurónico.

 Excreción: Renal, por el transportador de ácidos orgánicos.

• VM AS: 2-4,5 hs. (en sobredosis hasta 18-36 hs.)

Farmacodinamia:
• Inhibidor irreversible de la COX, altamente selectivo sobre la COX1.

• Efecto preventivo de accidentes tromboembólicos:

- DESACOPLE DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA:*

* Importa en la INTOXICACIÓN POR SALICILATOS, caracterizada, en su forma AGUDA, por:

1. ALCALOSIS RESPIRATORIA por estimulación del centro respiratorio.

El riñón, para compensar, incrementa elim bicarb, también aumenta pérdida

hidroelectrolítica.

A dosis tóxicas elevadas puede producir ACIDOSIS RESPIRATORIA secundaria a depresión del
SNC.

2. ACIDOSIS METABÓLICA*

3. HIPERTERMIA*

4. ACCIÓN ANTIVITAMINA K(también cuando está medicado concomitantemente con

anticoagulantes orales).

5. TRASTORNOS DEL SNC

 Intoxicación aguda:

Irritación gastrointestinal, zumbidos, taquipnea, alcalosis

LEVE respiratoria, leve hipertermia.

MODERADA Hipertermia franca, deshidratación, acidosis metabólica.

GRAVE Coma, descenso de protrombina, insuficiencia circulatoria.

LETAL Insuficiencia respiratoria.

Hay manifestaciones con salicilemia de 50mg%

Intoxicación crónica:
Se denomina SALICILISMO

Cefalea, acúfenos, hipoacusia, trastornos de la visión, sudoración, sed, trastornos hidroelectrolíticos,

alteraciones del nivel de conciencia, hiperventilación, acidosis y trastornos digestivos

 Tratamiento de la intoxicación:

 Corrección de los síntomas (suspender, PHP, vitK, disminuir T°, K+)

 Acelerar la eliminación de salicilatos (alcalinización orina o HD)

 En niños con fiebre de origen viral (Varicela, Influenza) puede producir Síndrome de Reye
(lesión hepática grave y encefalopatía).

Derivados del ácido acético

Indometacina
Inhibidor irreversible de la COX, altamente selectivo para COX 1. Más potente que AAS.

Tambien inhibe la motilidad de los leucocitos polimorfonucleares y puede tener un efecto

vasoconstrictor directo independiente de la COX.

-VM: 2 a 6 horas
- NÚCLEO INDÓLICO, interactúa con receptores 5-HT:

*cefaleas frontales intensas

* excitación psíquica

Otros EFECTOS ADVERSOS propios: NEUTROPENIA Y TROMBOCITOPENIA.

- Uso terapéutico: AR moderada a grave, artrosis, espondilitis anquilosante, ataque agudo de gota y
cierre del conducto arterioso.

-Uso limitado por la alta frecuencia de efectos adversos. (30%)

Diclofenac
• Su biodisponibilidad por vía oral es del 50%. (alta elim. PS)

• Vida media: 1 -2 hs. Efectos articulares más prolongados (concentra en líquido sinovial)

• EA: aumento transaminasas séricas (suspender)

Ketorolac
• Gran potencia analgésica y menor antiinflamatoria.

• BD VO: 80% y VM: 4-6hs.

• + reacciones graves gastrointestinales, IRA y anafilaxia.

• RECOMENDADO NO UTILIZAR > 5 DIAS.

Derivados del ácido propiónico

Ibuprofeno, Naproxeno y Ketoprofeno

• < Riesgo de toxicidad digestiva.
• No necesario modificar dosis en insuficiencia renal, si en insuficiencia hepática.

- Ibuprofeno:
* VM: 2 hs

-Naproxeno:
* VM: 14 hs (prolongada)
*Otros EA: ototoxicidad, cefaleas, mareos, depresión, ictericia.
 - Ketoprofeno:

*VM: 90´

Pirazolonas

Dipirona
• Potente analgésico y antipirético.

• Bajo efecto antiinflamatorio.

• 2 EA IMPORTANTES: AGRANULOCITOSIS Y CUADRO DE TIPO SHOCK ANAFILACTICO.

Oxicamos

Piroxicam
• Inhibidor reversible de COX, con alta selectividad por COX 1.
• VM prolongada: 48 horas (irreversible en la práctica).
• > Riesgo para daño mucosa gástrica.
• Para Ttos crónicos.
• NO dosis de ataque (fácil supraterapéutico)

Meloxicam
• Inhibidor de la COX, con alta selectividad COX 2.
• < efectos gastrointestinales, renales, hemorrágicos, pulmonares.
• A: VO, BD 89% lenta abs. IM, abs rápida, BD 100%.
• VM: 20 hs.
• M: Oxidación (H)
• E: Orina y Bilis.
• Para ttos crónicos. (AR, osteoartritis)

Derivados del ácido antranílico (Fenatamos)

• < Eficacia Antiinflamatoria.
• Inhibidores COMPETITIVOS COX, excepto Ác. Meclofenámico (irreversible)
• VM (Me y Meclo): 3 hs.
 Derivados del ácido nicotínico

Clonixinato de Lisina
• Marcada acción analgésica y antiinflamatoria en dolor agudo (Traumat, extracciones
dentarias, dismenorrea)
• < EA GI, renales, hemorrágicos y pulmonares.
• < Afinidad COX1, similar potencia inhibición COX2 a ibu y diclo.
• A: Rápida y total (VO)
• VM: 90´ (>> MTB H)

Derivados de la anilina

Paracetamol
• Eficacia como analgésico y antipirético similar a AINE ácidos. Ineficaz como antiinflamatorio.
(Básico/no llega)
• A: alta BD VO
• D: baja UP
• VM: 2 hs
• M: BIOTRANSFORMACIÓN (H)
• Algunos de los metabolitos del paracetamol pueden producir metahemoglobinemia.
• DOSIS TERAPÉUTICA: < 2,6 gr/día ADULTO (NO SUPERAR LOS 4 gr!)

Metabolismo del paracetamol

• 90% Conjugado con Glucurónido y sulfatos.
• 5% x CYP450  N-acetilparabenzoquinoneimina (Tóxico!)  inactivado por Conj con
glutation
• Resto sin transformar Eliminación RENAL (Orden 1)

• ¡La generación de GLUTATION es saturable y lenta!

Intoxicación aguda
El NABQ, altamente reactivo, se conjuga con glutation y es eliminado. Cuando los niveles de NABQ
por intoxicación con paracetamol son altos, disminuye la disponibilidad de glutation. Esto lleva a que
el NABQ produzca:

NECROSIS TISULAR DE HÍGADO y RIÑÓN.

Dosis Tóxica: > 7,5 gr en ADULTO, >140-150 mg/Kg NIÑOS.

Si el glutation está disminuido por otras cosas, disminuye la dosis toxica de paracetamol:

 tratamiento concomitante con inductores enzimáticos

 tratamiento concomitante con drogas que consuman glutatión

 ALCOHOLISMO (4g).

FASES:

 I: Primeras 24 hs. ASINTOMÁTICO o N, V, palidez, malestar general.

 II: 24-48 hs. MANIFESTACIONES HEPÁTICAS, desaparecen síntomas de fase I. DOLOR

HIPOCONDRIO DERECHO + AUMENTO GPT GOT.

 III: 72-96 hs. PERIODO MÁXIMO DE HEPATOTOXICIDAD. IH fulminante con Encefalopatía,

hipoglucemia y hemorragias. MUERTE por hemorragias, edema cerebral o MODS (entre el
7mo y 10mo día)

 IV: 4-14 días postingestión. Si sobreviven, recuperación, regeneración hepática y renal

completas.
TRATAMIENTO ESPECÍFICO:

• N-ACETILCISTEÍNA IV (DC + DM)

(aporta los grupos sulfhidrilos para la síntesis de glutatión, porción central).

• El tratamiento debe efectuarse en el individuo intoxicado, sin esperar que aparezcan

síntomas, ya que la necrosis es irreversible. (Normograma R-M)

Inhibidores selectivos de la COX 2

• Sin efectos gastrointestinales.

• Aumentan la APARICIÓN DE EVENTOS TROMBÓTICOS (IAM Y ACV).

Celecoxib:

- VM: 9 - 10 hs y alta UP
- Dispepsia, diarreas, dolor abdominal.

- Útil: osteoartrosis, AR y algunos dolores agudo

Etoricoxib:

- VM prolongada. (< Dosis)

- igual EA e Indicaciones que celecoxib.