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81 ALTERACIONES DE LAS CÉLULAS FAGOCITARIAS

JOHN L. GALLIN

INTRODUCCIÓN...........................................................................................................3

NEUTRÓFILOS..............................................................................................................5
MADURACIÓN..............................................................................................................5
LIBERACIÓN POR LA MÉDULA Y COMPARTIMIENTOS CIRCULANTES.. 7
DISFUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS..................................................................9
Generalidades................................................................................................................9
Neutropenia...................................................................................................................9
Neutrofilia.....................................................................................................................9
ALTERACIONES FUNCIONALES DE LOS NEUTRÓFILOS............................11
Generalidades..............................................................................................................11
Con adherencia fagocitaria anormal (enfermedad autosómica recesiva), o déficit de C-3bi
(CR3)..................................................................................................................12
Síndrome de Job (de la infección recidivante por hiperinmnoglobulina E)............12
Déficit de mieloperoxidasa.........................................................................................13
FAGOCITOS MONONUCLEARES...........................................................................16
Generalidades...............................................................................................................16
TRASTORNOS DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCITARIO.................18
EOSINÓFILOS..............................................................................................................21
Generalidades...............................................................................................................21
EOSINOFILIA.............................................................................................................23
CAUSAS......................................................................................................................23
El síndrome de la hipereosinofilia idiopática............................................................23
Generalidades.......................................................................................................23
TRATAMIENTO..................................................................................................24
EOSINOPENIA...........................................................................................................25
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES
FUNCIONALES DE LOS FAGOCITOS...........................................................27
DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO.....................................................................27
TRATAMIENTO.........................................................................................................27
Cuestiones........................................................................................................................30
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Introducción
==========
 Los leucocitos
 son los principales elementos celulares de las reacciones inflamatorias e
inmunitarias
 y comprenden a
1. los neutrófilos,
2. linfocitos,
3. monocitos,
4. eosinófilos
5. y basófilos.

 La sangre es la fuente de donde se obtienen más fácilmente los leucocitos y es,

también, el vehículo que los transporta a los tejidos desde la médula ósea, que es
donde se forman.
En el capítulo 64CAP064.doc - CUADRO_64_1_cifras_normales_leucocitos figuran las cifras
normales de leucocitos en el adulto
y en el Apéndice las de las distintas edades.

 Se considera que los distintos leucocitos proceden de una célula

«madre» común de la médula ósea.
 Tres cuartas partes de las células nucleadas de la médula ósea están encargadas
de la producción de leucocitos.
 Se cree que la maduración de los leucocitos en la médula ósea está sometida de
ordinario al control regulador de varios factores que no están totalmente
precisados (véase Cap. 64 CAP064.doc - LEUCOCITOSIS).

 Con frecuencia se determinan el recuento (células/ml) y la fórmula leucocitarias,

pues muchos procesos suelen acompañarse de alteraciones en el número y clase de
los leucocitos.

 Los linfocitos y los basófilos se comentan en otro apartado.

Este capítulo se ocupa de los neutrófilos, monocitos y eosinófilos.

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NEUTRÓFILOS
===============
MADURACIÓN.
-----------------
En la figura 81-1 se resumen los pasos importantes en la vida de los neutrófilos.

 En el hombre normal, los neutrófilos se producen únicamente en la médula ósea.

 Los cálculos más exactos indican que el número conveniente de células «tronco»
necesarias para mantener la hematopoyesis está entre 400 y 500.

 Hay pruebas convincentes de que los monocitos sanguíneos y los macrófagos

tisulares producen en el hombre factores estimulantes de colonia, hormona(s)
necesaria(s) para la proliferación de monocitos y neutrófilos en la médula ósea.

 El sistema hematopoyético
a)no solamente produce suficientes neutrófilos, aproximadamente, 1.3 x 10**11
células por persona que pesa 80 Kg. y día, para desempeñar las funciones
fisiológicas,
b) sino también para que haya una gran reserva depositada en la médula ósea , que
pueda movilizarse en respuesta a la inflamación o la infección.

 La elevación de neutrófilos en sangre se denomina neutrofilia

 y la presencia de células inmaduras recibe el nombre de «desviación a la
izquierda».
 La disminución de los neutrófilos sanguíneos se conoce como neutropenia
(véase Cap. 64 CAP064.doc - NEUTROPENIA).

 Los neutrófilos proceden de células tronco pluripotenciales.

Las fases finales de la hematopoyesis se caracterizan por la aparición de células
con distintos caracteres morfológicos.
 La primera célula precursora conocida es el mieloblasto, que va seguida del
promielocito (véase lámina en color A5-15).
 Los promielocitos se desarrollan cuando se producen los clásicos gránulos
lisosómicos, llamados gránulos primarios o azurófilos.
 Estos gránulos contienen
a) hidrolasas,
b) elastasa,
c) mieloperoxidasa
d) y proteínas catiónicas.
 Los promielocitos, al dividirse, producen los mielocitos, células encargadas de la
síntesis de los gránulos secundarios o específicos que contienen constituyentes
exclusivos (específicos) como
a) lactoferrina,
b) proteínas fijadoras de vitamina B12
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c) y, probablemente,
1. citocromo b,
2. histaminasa
3. y receptores para ciertos factores estimulantes de la
quimiotaxis y la adherencia.
 Los gránulos secundarios no contienen hidrolasas ácidas y, por tanto, no son
lisosomas clásicos.
 Se liberan fácilmente al exterior y su movilización es importante, probablemente,
para modular la inflamación.
 Durante las fases finales de la maduración no hay ninguna división celular y las
células pasan por la etapa de
1. metamielocitos
2. y luego por la de neutrófilos en banda con un núcleo en forma de
embutido que al madurar adopta una forma lobulada.

A. En los casos de infección bacteriana aguda y grave pueden verse unos gránulos
prominentes en el citoplasma de los neutrófilos, llamados granulaciones tóxicas, que
se cree corresponden a gránulos azurófilos inmaduros o teñidos anormalmente.
B. Durante las infecciones también pueden verse inclusiones citoplásmicas, llamadas
cuerpos de Doehle (véase lámina en color A5-17) que, probablemente, representan
fragmentos de retículo endoplásmico.
C. En la infección bacteriana aguda hay, con frecuencia, grandes vacuolas en los
neutrófilos que, probablemente, representan porciones internalizadas de membrana
que han sufrido pinocitosis.

Siempre se ha pensado que los neutrófilos eran una población celular homogénea, pero
los estudios sobre la función de los neutrófilos sugieren que son heterogéneos.
 Se han obtenido recientemente anticuerpos monoclonales que reconocen
solamente a un subgrupo de neutrófilos maduros, pero todavía desconocemos la
significación de esta heterogeneidad.
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LIBERACIÓN POR LA MÉDULA Y COMPARTIMIENTOS CIRCULANTES.

-------------
 Movilizan a los leucocitos de la médula ósea y los lanzan a la sangre en un estado de
no estimulación ciertas señales específicas, como
a) la interleucina 1,
b) el factor-alfa de necrosis tumoral,
c) los factores estimulantes de colonia (véase Cap. 64 CAP064.doc -
LEUCOCITOSIS) o
d) la fracción C-3e del complemento.
 En condiciones normales,
a) el 90 % aproximadamente de todos los neutrófilos se encuentran en la médula
ósea,
b) un 2 a 3 % en la circulación
c) y el resto (7 - 8 %) en los tejidos.

 Los neutrófilos de la sangre se hallan en dos compartimientos:

1. un fondo común que se adhiere a las células endoteliales
2. y otro fondo que circula libremente en la sangre.

 En respuesta a los estímulos quimiotácticos originados en los tejidos

1. (p. ej., la fracción C5a del complemento,
2. el leucotrieno B4 derivado del ácido araquidónico,
3. o el producto bacteriano N-formilmetionil-leucil-feniialanina)
a) aumenta la adhesividad de los neutrófilos
b) y las células circulantes se aglomeran unas a otras y se adhieren al
endotelio.
 Un incremento en la expresión de un receptor glucoproteínico para el C-
3bi (llamado también CR3) parece estar íntimamente relacionado con el
aumento de la adhesión.
 También se movilizan, probablemente, los receptores de las opsoninas y de las
sustancias quimiotácticas; las células
 se dirigen hacia el punto de origen de los factores quimiotácticos en el espacio
extravascular,
 aumentan su movilidad (quimiocinesis)
 y emigran (quimiotaxis) hacia los tejidos.
 El proceso de emigración a los tejidos se llama diapedesis: los neutrófilos se
insinúan entre las células endoteliales poscapilares, cuyas uniones entre
células adyacentes se abren para dejar paso a los leucocitos.

 Las reacciones endoteliales (mayor flujo sanguíneo secundario al aumento de la

vasodilatación y de la permeabilidad) están mediadas por
1. las anafilotoxinas (p. ej., fracciones C3a y C5a del complemento),
2. así como por vasodilatadores, como la bradicinina y las prostaglandinas.

 En el adulto sano, la mayor parte de los neutrófilos abandona el organismo por

emigración a través de las mucosas digestivas.
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 Normalmente, los neutrófilos están poco tiempo en la circulación; su vida media es

de 6 a 7 horas.

 Una vez en los tejidos, los neutrófilos liberan enzimas, como la colagenasa y la
elastasa, que pueden ayudar a formar cavidades abscesificadas.
 Los neutrófilos ingieren (fagocitosis) materias nocivas que han sido
convenientemente alteradas (opsonizadas) por ciertas sustancias, como la
inmunoglobulina G (IgG) y la fracción C3b del complemento.
 La fibronectina y el tetrapéptido tuftsina favorecen la fagocitosis.

Junto con la fagocitosis hay

1. una brusca elevación del consumo de oxígeno
2. y una activación de la derivación del monofosfato de hexosa.
 Se activa la oxidasa del fosfato-dinucleótido de nicotinamida adenina (NADPH) y
a través de un sistema enzimático complejo, que contiene componentes del citosol y la
membrana, se generan productos tóxicos del oxígeno (p. ej., peróxido de hidrógeno y
radical hidroxilo).
 El peróxido de hidrógeno + cloruro + mieloperoxidasas de los neutrófilos constituyen
un sistema particularmente tóxico que origina
a) ácido hipocloroso,
b) hipoclorito
c) y cloro.
 Estos productos
1. oxidan y halogenan a los microorganismos y a las células tumorales
2. y su exceso puede lesionar los tejidos del huésped.
 También participan matando microbios las proteínas fuertemente catiónicas y
pequeños péptidos conocidos como «defensinas».
 Otras enzimas, como la lisozima v las proteasas ácidas, ayudan a digerir los residuos
microbianos.

 Los neutrófilos mueren después de 1 a 4 días de estar en los tejidos.

 En ciertas condiciones, como en la inmunidad del tipo de la hipersensibilidad

retardada, a las 6 a 12 horas de iniciarse la inflamación se produce una segunda
onda de inflamación que se acompaña de acumulación de monocitos.

 Los neutrófilos, monocitos, microorganismos en diversas fases de digestión y las

células de los tejidos locales alterados contribuyen a formar el pus, cuyo característico
color verde se debe a la mieloperoxidasa.
 Las mieloperoxidasas y otros factores pueden ser importantes para extinguir el
proceso inflamatorio, mediante
1. la inactivación de los factores quimiotácticos
2. y la inmovilización de las células fagocitarias.
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DISFUNCIÓN DE LOS NEUTRÓFILOS.

------------

Generalidades
Un defecto en cualquiera de los pasos del ciclo vital de los neutrófilos, resumidos en la
figura 81 –1 puede producir su disfunción y comprometer las defensas del huésped.

 Con frecuencia, los procesos inflamatorios se debilitan y las consecuencias clínicas

son las infecciones bacterianas y micóticas graves y recidivantes, que crean nuevos y
frecuentemente difíciles problemas de tratamiento.
 El estudio clínico es el que sugiere el diagnóstico de trastornos de las células
fagocitarias.
A.La neutropenia o el deterioro de la función de los neutrófilos suele acompañarse de
una depresión de la inflamación.
 Son frecuentes
a) las ulceraciones aftosas de las mucosas (úlceras grisáceas, sin pus),
b) así como la gingivitis
c) y los procesos periodontales.
 Característicamente, los enfermos con defectos de la fagocitosis tienen
infecciones bacterianas o por hongos que, a menudo, se presentan como
problemas de difícil tratamiento.
B. Los enfermos con defectos fagocitarios congénitos pueden tener infecciones en los
primeros días de la vida, siendo frecuentes las de
1. la piel,
2. oído,
3. las de vías respiratorias altas y bajas
4. y las del hueso.
 La sepsis y las meningitis son raras.
 En algunos procesos, la frecuencia de la infección es variable y los enfermos pueden
estar meses o incluso años sin infecciones importantes.
 Son pocos los enfermos de más de 30 años con defectos congénitos, sugiriendo
que tales pacientes mueren precozmente.
 Sin embargo, gracias a un tratamiento agresivo, se están viendo adultos con estos
procesos, cada vez con mayor frecuencia.

Neutropenia.
..........
Las consecuencias de la ausencia de neutrófilos constituyen una espectacular
demostración de su importancia en la defensa del huésped.
A. Cuando el recuento de neutrófilos es inferior a 1000/l, hay mayor riesgo de infección
(Cap. 82 CAP082.doc - MEC_DEFENSA_HUES);
B. cuando hay menos de 200 células/l, no hay proceso inflamatorio.

 Las causas de la neutropenia son múltiples y dependen de

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1. menor producción,
2. destrucción periférica
3. y aglomeración periférica.
 Se comentan en el capítulo 64 CAP064.doc - CUADRO_64_3_Causas_neutropenia.

Neutrofilia.
............
 Es consecuencia de
1. una mayor producción de neutrófilos,
2. de más liberación medular, o
3. de marginación defectuosa.
 Se describen en el capítulo 64 CAP064.doc - CUADRO_64_2_causas_neutrofilia.
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ALTERACIONES FUNCIONALES DE LOS NEUTRÓFILOS.

Generalidades

CUADRO 81-1. Clases de disfunción de los neutrófilos

--------------------------------------------------
Función Provocada por fármacos Enfermedades adquiridas Trastornos congénitos

Adherencia-agregación Aspirina; colchicina; alcohol; Recién nacidos, hemodiálisis. Déficit del receptor C3bi (CR3).
glucocorticoides; ibuprofeno;
piroxicam.
Deformabilidad Leucemia, recién nacidos, diabetes
mellitus, neutrófilos inmaduros.
Quimiocinesis-quimiotaxis Glucocorticoides (dosis altas); Lesiones térmicas; neoplasias; mal Infección recurrente por hiper
auranofina; colchicina (acción nutrición; enfermedad periodontal; IgE (síndrome de Job);
débil); fenilbutazona, recién nacidos; lupus eritematoso síndrome de Chédiak-Higashi;
naproxeno; indometacina. sistémico; artritis reumatoide; diabetes déficit granular específico.
mellitus; sepsis; infección por virus
gripales; infección por virus del herpes
simple; acrodermatitis enteropática;
síndrome de Down; déficit de
þ-manosidasa; inmunodeficiencia
combinada grave; síndrome de
Wiskott-Aldrich.
Actividad microbicida Colchicina; ciclofosfamida; Leucemia; anemia aplástica; algunas Síndrome de Chédiak-Higashi;
glucocorticoides (dosis altas). neutropenias; déficit de tuftsina; déficit granular específico;
lesiones térmicas, sepsis, recién enfermedad granulomatosa
nacidos; diabetes mellitus, crónica.
malnutrición.

 En el cuadro 81-1 Cuad_81_1_clases_disfunc_neutrófilos se describen los déficit

congénitos y las alteraciones adquiridas de la función de los fagocitos.

 Las enfermedades que originan se estudian mejor considerándolas como defectos

funcionales de
1. la adherencia,
2. la quimiotaxis
3. y la actividad microbicida.

 En el cuadro 81-2 Cuadro81_2_Dif_sind_disfunc_cong_FAGOCI se ofrecen los datos

distintivos de la lesiones congénitas importantes, algunas de las cuales se describen
seguidamente:

CUADRO 81-2 Datos diferenciales de los síndromes de disfunción congénita de los

FAGOCITOS
--------------------------------------------------
Enfermedad/herencia * Defecto Manifestaciones clínicas
Déficit de receptor C3bi (CR3)/ARAdherencia, agregación, diseminació¼
╥áááááón
quimiotaxis, reacción leucemoide. umbilical; depresión de la inflamación,
infecciones
bacterianas, gingivitis; enfermedad periodontal.
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Síndrome (de Job) de infección Defectos quimiotácticos variables, IgE muy Cara «tosca» en la mayoría de
enfermos, abscesos
recidivante por alta, con IgE anti-S aureus. cutáneos «fríos», infecciones recidivantes
hiperinmunoglobulina E/No ligada a X pulmonares óseas y de vías respiratorias
altas por
S. aureus o Haemophilus influenzae, ligera eosinofilia; candidiasis
mucocutánea.
Déficit de mieloperoxidasas/AR Ausencia de mieloperoxidasa. Mínimas salvo si hay otros defectos;
en tal caso, infecciones por Candida albicans u
otros hongos.
Síndrome de Chédiak-Higashi/AR Gránulos lisosómicos gigantes; neutropenia, Infecciones supuradas recurrentes,
desgranulación, actividad microbicida, especialmente por S. aureus; muchos
enfermos
exceso del consumo de O2 y de la contraen una enfermedad de tipo linfomatoso
en la producción de H2O2. adolescencia;
enfermedad periodontal; albinismo
oculocutáneo parcial; nistagmo; neuropatía
periférica progresiva.
Déficit de gránulos específicos/AR (?) Ausencia de gránulos específicos;
Infecciones bacterianas recidivantes óticas y
quimiotaxis, producción de O2; actividad pulmonares inflamación disminuida.
bactericida reducida.
Enfermedad granulomatosa crónica/ Falta de producción de H202 en neutrófilos
Graves infecciones de piel, oídos, pulmones,
X,AR,AD (rara) y monocitos; defectuosa «extinción» de la hígado y hueso por microorganismos
inflamación. catalasa-positivos, como S. aureus, Pseudomonas
cepacia, especies de Aspergillus y
Chromobacterium violaceum; microorganismos de
difícil cultivo, inflamación excesiva con
granulomas; frecuente supuración de ganglios
linfáticos; los granulomas pueden obstruir el tubo
digestivo o las vías genitourinarias; gingivitis,
úlceras aftosas.
 X = ligada a X; AR = autosómica recesiva; AD = autosómica dominante.

Con adherencia fagocitaria anormal (enfermedad autosómica recesiva), o déficit de C-3bi

(CR3).
Los enfermos con adherencia fagocitaria anormal (enfermedad autosómica recesiva), o
déficit de C-3bi (CR3) carecen del receptor de membrana en plasma para el fragmento
del tercer factor del complemento, llamado C-3bi (CR3 según otra terminología).
 Los enfermos con este síndrome tienen
a)infecciones recidivantes bacterianas y micóticas,
b)enfermedad periodontal grave,
c) leucocitosis persistente ( 15 000 a 20 000 neutrófilos/gl),
d)y con frecuencia, una historia de desprendimiento tardío del cordón umbilical.

 Los neutrófilos (y los monocitos) de estos enfermos tienen defectos en su

1. adherencia,
2. diseminación,
3. agregación
4. y quimiotaxis.
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Síndrome de Job (de la infección recidivante por hiperinmnoglobulina E)

Una quimiotaxis anormal de neutrófilos y monocitos se observa en el síndrome (de
Job) de la infección recidivante por hiperinmunoglobulina E.
 Durante muchos años se ha creído que los abscesos fríos eran el resultado de un
deterioro de la quimiotaxis, con llegada demasiado tardía de muy pocos fagocitos,
secundariamente quizá, a un factor linfocitario inhibidor de la quimiotaxis.
 Pero actualmente se sabe
1. que el defecto quimiotáctico de estos enfermos es variable
2. y que la base fundamental del deterioro de las defensas es compleja y no está
suficientemente definida.

Déficit de mieloperoxidasa
El defecto más frecuente de los neutrófilos es el déficit de mieloperoxidasa,
 cuya herencia es autosómica recesiva
 y cuya incidencia puede ser tan alta como de 1 caso por cada 2 000 personas,
aproximadamente.

El déficit de mieloperoxidasas aislado

 no se acompaña de un compromiso grave de las defensas,
 pues se exaltan otros sistemas defensivos,
 como el de la producción de peróxido de hidrógeno.

 Pero si hay otro defecto subyacente en las defensas del huésped, por ejemplo, una
diabetes mellitus mal controlada,
 es probable que el deterioro de las defensas sea importante.

Una forma adquirida del déficit de mieloperoxidasa se observa

1. en la leucemia mielomonocítica
2. y en la leucemia mieloblástica aguda (también llamada leucemia mieloide).

El síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)

 es una enfermedad rara de herencia autosómica recesiva.
 Los neutrófilos de estos pacientes y todas las células que contienen lisosomas se
caracterizan por contener gruesos gránulos (véase Lámina en color A5-19).
 Los neutrófilos y monocitos del SCH muestran
1. una quimiotaxis alterada
2. y unas tasas anormales en la destrucción de microbios,
 debido a la lentitud de fusión de los gránulos lisosómicos con los fagosomas.

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC)

 comprende a un grupo de pacientes con trastornos del metabolismo oxidativo en los
neutrófilos y monocitos.
 Aunque es un proceso raro, pues se da 1 caso por cada millón de personas
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aproximadamente,
 es el principal modelo de defecto del metabolismo oxidativo de los neutrófilos.

 La EGC se hereda
a) casi siempre en forma recesiva ligada a X,
b) aunque en un 35 % de casos, la enfermedad se hereda en forma autosómica
recesiva
c) y se ha descrito una familia con herencia autosómica dominante.

 Los leucocitos de la EGC tienen una producción muy escasa de peróxido de

hidrógeno.
 Cualquiera que sea el defecto de los leucocitos, en la vía de la hexosa-
monofosfato o en el sistema enzimático de la oxidasa de NADPH,
 puede conducir a la enfermedad con expresión clínica ,
 y ya se han identificado los déficits específicos de los componentes del citosol y
la membrana celular.
 Se han clonado los genes que intervienen en algunos de estos procesos.

A.Los enfermos con EGC tienen, típicamente, mayor número de infecciones por
microorganismos catalasa-positivos (microorganismos que destruyen su
propio peróxido de hidrógeno).
B. Cuando los enfermos con EGC se infectan,
a) suelen tener extensas reacciones inflamatorias y la supuración de los ganglios linfáticos
es lo habitual, a pesar de la administración de antibióticos adecuados.
b) Suele haber úlceras aftosas e inflamación crónica de las ventanas nasales.
c) Los granulomas son frecuentes y pueden obstruir el tubo digestivo o las vías
genitourinarias.
 Las reacciones inflamatorias excesivas reflejan probablemente
una desviación anormal del proceso inflamatorio,
con falta de degradación de los factores quimiotácticos y de los antígenos,
lo cual ocasiona una persistente acumulación de neutrófilos.

 La insuficiente destrucción de los microorganismos en el interior de los macrófagos puede

llevar
a) a una inmunidad celular prolongada
b) y a la formación de granulomas.
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FAGOCITOS MONONUCLEARES
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Generalidades
El sistema mononuclear fagocitario se define como un todo continuo que agrupa a los
monoblastos, promonocitos y monocitos con los macrófagos tisulares
estructuralmente diferentes, los cuales forman el anteriormente llamado sistema
reticuloendotelial.
 Los macrófagos son células fagocitarias de vida prolongada, con capacidad
para muchas de las funciones de los neutrófilos.
 Además, son células secretoras importantes que, a través de sus receptores y sus
productos de secreción, participan en muchos procesos inflamatorios e
inmunitarios complejos que no son propios de los neutrófilos.
 Los monocitos
a) abandonan la circulación por diapedesis más lentamente que los
neutrófilos
b) y su vida media en sangre es de 12 a 24 horas.

Después que los monocitos sanguíneos llegan a los tejidos, se diferencian en

macrófagos («grandes comedores») con funciones especializadas
según su localización anatómica concreta.
 Los macrófagos abundan sobre todo en las paredes capilares del pulmón, bazo,
hígado y médula ósea, donde actúan eliminando los microorganismos y otros
elementos nocivos de la sangre.
 Todos ellos poseen funciones especializadas
a) los macrófagos alveolares,
b) las células de Kupffer del hígado,
c) los macrófagos de la médula ósea,
d) los macrófagos linfáticos,
e) las células de la microglía en el cerebro
f) y los macrófagos dendríticos,.

Los productos segregados por los macrófagos son:

1. lisozima,
2. proteasas neutras,
3. hidrolasas ácidas,
4. arginasa,
5. numerosos factores del complemento,
6. inhibidores de enzimas (plasmina, þ-2-macroglobulina),
7. proteínas fijadoras (transferrina, fibronectina, transcobalamina II),
8. nucleósidos,
9. caquectina
10.e interleucina I (pirógeno).
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A. La interleucina I (véanse Caps. 13

 CAP013.doc - Interleucina_1
 y 20 CAP020.doc - PATOGENIA_acciones_grales_IL1_Y_TNF)
tiene muchas funciones importantes, como
a) la estimulación del hipotálamo para iniciar la fiebre,
b) la movilización de los leucocitos desde la médula ósea,
c) así como la activación de los linfocitos y neutrófilos.

B. La caquectina (también llamada factor de necrosis tumoral)

es un pirógeno que
a) reproduce muchas de las acciones de la interleucina 1
b) y desempeña un papel importante en la patogenia del shock por gramnegativos
(véase Cap. 89 CAP089.doc - FISIOPAT_Med_huésped_CITOCINAS).
 Puede potenciar intensamente la producción de peróxido de hidrógeno y los
productos afines de oxígeno tóxico por los macrófagos y neutrófilos.
 Además, la caquectina favorece las reacciones catabólicas de la inflamación
crónica, lo cual contribuye a la profunda consunción ( caquexia) que acompaña a
muchas enfermedades crónicas.

C. Otros productos segregados por los macrófagos son

1. metabolitos que reaccionan con el oxígeno,
2. lípidos bioactivos (metabolitos del araquidonato y factores de activación
de las plaquetas),
3. un factor quimiotáctico de los neutrófilos,
4. factores que regulan la síntesis proteica por otras células,
5. factores estimulantes de colonia en la médula ósea,
6. factores estimulantes de los fibroblastos y de la proliferación
de la microcirculación,
7. así como factores inhibidores de la replicación de linfocitos,
8. tumores,
9. virus
10. y ciertas bacterias (Lysteria monocytogenes).

Los macrófagos son las células efectoras clave para la eliminación de los
microorganismos intracelulares.
Su capacidad para fusionarse y formar células gigantes que se incorporan a los
granulomas en respuesta a ciertos estímulos inflamatorios
a) es importante para la eliminación de microbios intracelulares
b) y puede estar bajo el control del gamma-interferón.

Los macrófagos juegan un papel importante en la respuesta inmunitaria

(véase Cap. 13 CAP013.doc - Monocito_macrófago).
a) Procesan los antígenos y los ofrecen a los linfocitos,
b) sus productos de secreción modulan la función de los linfocitos
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c) y participan en los fenómenos autoinmunes eliminando los complejos inmunes y

otras sustancias inmunológicamente activas, de la circulación.

Por último intervienen en

1. la curación de las heridas,
2. en la eliminación de las células viejas
3. y en el desarrollo de los ateromas.
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TRASTORNOS DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCITARIO.

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Muchos trastornos de los neutrófilos se extienden a los fagocitos mononucleares.
Por eso, los fármacos que deprimen la producción de neutrófilos en la médula ósea
suelen dar monocitopenia.
A. Una monocitopenia transitoria también puede verse después de
1. un estrés o
2. de administrar glucocorticoides.
B. La monocitosis acompaña a ciertas
a) infecciones, como
1. tuberculosis,
2. brucelosis,
3. endocarditis bacteriana subaguda,
4. fiebre manchada de las Montañas Rocosas
5. y paludismo.
También se observa monocitosis en el kala-azar,
1. las neoplasias,
2. leucemias,
3. síndromes mieloproliferativos,
4. anemias hemolíticas,
5. neutropenia idiopática crónica,
b) enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis, enteritis regional y
c) algunos procesos vasculares de la colágena.

Tienen defectos del sistema mononuclear fagocitario los enfermos con

a)déficit del receptor C-3bi de los neutrófilos,
b)el síndrome (de Job) de la infección recidivante por hiperinmunoglobulina E,
c) el síndrome de Chédiak-Higashi
d)y las enfermedades granulomatosas crónicas.

Ciertas infecciones virales alteran la función mononuclear fagocitaria.

 Por ejemplo, la infección por virus gripales se acompaña de una quimiotaxis
monocítica alterada.

 Los fagocitos mononucleares pueden infectarse por el virus de la inmunodeficiencia

humana (VIH) y en el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) también
se observa
a) una quimiotaxis monocítica anormal
b) y una eliminación alterada de los hematíes rodeados de una capa de IgG
(comentada después) por los macrófagos (véase Cap. 264 CAP264.doc -
FISIOPATO_PATOGE).
 Es probable que estos defectos del sistema macrófagos-monocitos en el SIDA
contribuyan al
1. trastorno de la inmunorregulación
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2. y a la mayor susceptibilidad para las infecciones oportunistas por

microorganismos intracelulares, como Pneumocystis carinii y Mycobaterium avium
intracellulare.

Los linfocitos T producen interferón gamma

1. que favorece la expresión del receptor Fc y la fagocitosis
2. y que estimula asimismo la producción de peróxido de hidrógeno por los
fagocitos mononucleares.
a) En ciertas enfermedades, como el SIDA puede haber una producción deficiente de
interferón gamma,
b) mientras que en otras, como en los linfomas de células T, se cree que la elaboración
excesiva de interferón gamma promueve la eritrofagocitosis por los macrófagos
esplénicos.
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c) En algunas enfermedades autoinmunes se han descrito defectos específicos de los

fagocitos mononucleares.
 En el lupus eritematoso sistémico (LES) está profundamente alterada la eliminación
de los hematíes cubiertos por IgG marcada con isótopos , probablemente a través
del receptor Fc de los macrófagos esplénicos.
 Los enfermos con otros procesos autoinmunes caracterizados por el depósito de
inmunocomplejos en los tejidos, como sucede en
1. el síndrome de Sjögren,
2. la crioglobulinemia mixta,
3. la dermatitis herpetiforme
4. y la esclerosis múltiple progresiva crónica
 también tienen defectos en la función del receptor Fc , a juzgar por la eliminación de
los eritrocitos cubiertos por una capa de IgG (véase Cap. 268 CAP268.doc -
Enf__IC_Definición).
Clínicamente, los sujetos normales pero con haplotipos genéticos habitualmente asociados a
enfermedades autoinmunes (tal como HLA-B-8/DRw3) también tienen mayor incidencia
de defecto en la actividad funcional específica de los receptores Fc, sugiriendo que
este defecto puede predisponer a los individuos con este rasgo genético a las
enfermedades por inmunocomplejos.
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EOSINÓFILOS
=======
Generalidades
 Los eosinófilos y los neutrófilos se parecen en
a) su morfología,
b) en muchos de sus constituyentes lisosómicos,
c) en la mayoría de sus respuestas quimiotácticas,
d) su capacidad fagocitaria
e) y su metabolismo oxidativo.

 Pero hay diferencias importantes entre ambos tipos de células y se sabe poco sobre la
función ordinaria de los eosinófilos.
 La vida de estas células es más prolongada que la de los neutrófilos
 y los eosinófilos tisulares pueden volver a circular con la sangre.

A. Durante las infecciones, los eosinófilos no parecen tener ninguna

función importante;
B. sin embargo, los eosinófilos desempeñan un papel central en la defensa del huésped
en las infecciones parasitarias invasoras como
a) la anquilostomiasis,
b) esquistosomiasis,
c) estrongiloidiasis,
d) toxocariasis,
e) triquinosis,
f) filariasis,
g) equinococosis
h) y cisticercosis.
 También hay eosinófilos acompañando
1. al asma bronquial,
2. las reacciones alérgicas cutáneas
3. y otros estados de hipersensibilidad.

Los característicos gránulos de los eosinófilos, teñidos en rojo (tinción de Wright)

contienen varios constituyentes exclusivos.
 El dato distintivo de los gránulos eosinófilos es un núcleo cristalino que consta
de una proteína rica en arginina (proteína básica principal),
1. con actividad de tipo histaminasa
2. y que, probablemente, es importante para la defensa del huésped
contra los parásitos.

Los gránulos eosinófilos también contienen una peroxidasa exclusiva que cataliza la
oxidación de muchas sustancias por el peróxido de hidrógeno y que puede
facilitar la muerte de los microorganismos.
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 La peroxidasa eosinófila, en presencia de peróxido de hidrógeno y de haluros

promueve la secreción de los mastocitos in vitro y por ello puede contribuir a la
inflamación.

En los eosinófilos también se encuentran proteínas catiónicas, algunas de las cuales se

fijan a la heparina y reducen su actividad anticoagulante.

 El protoplasma de los eosinófilos contiene la proteína cristalina de Charcot-Leyden,

un cristal bipiramidal hexagonal
 descrito por vez primera en la leucemia
 y después en el esputo de los enfermos con asma
 y que es una lisofosfolipasa que puede restringir la toxicidad de ciertos
lisofosfolípidos.

Los eosinófilos también contienen una potente neurotoxina.

 Como los enfermos con síndrome hipereosinofílico y con una eosinofilia en el
LCR muestran alteraciones neurológicas variadas,
 es posible que la neurotoxina eosinofílica juegue un papel importante en la
afectación del sistema nervioso central.

Hay varios factores que potencian la función de los eosinófilos en la defensa

del huésped.
A. Por ejemplo, el activador estimulante de los eosinófilos derivado de las células T potencia la
muerte de los parásitos por los eosinófilos.
B. Además, el factor estimulante de colonias de eosinófilos, producido por los macrófagos,
puede activar
a) tanto la colaboración de los eosinófilos de la médula ósea
b) como la capacidad de estas células para matar a los parásitos.
C. El factor quimiotáctico de la anafilaxia, propio de los eosinófilos (FQEA) derivado de los
mastocitos,
a) aumenta el número de receptores de los eosinófilos para el
complemento
b) y potencia también la capacidad de los eosinófilos para destruir
parásitos.
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EOSINOFILIA.

CAUSAS
 La existencia de más de 500 eosinófilos/l de sangre es frecuente
en muchas situaciones, además de las infecciones por parásitos (véase Cap. 64
CAP064.doc - EOSINOFILIA).

A. Las causas más frecuentes de eosinofilia son , probablemente, las reacciones

alérgicas a fármacos como los yoduros, aspirina y sulfamidas.
B. Hay procesos alérgicos, como la fiebre del heno, el asma y el eccema que se acompañan
ordinariamente de eosinofilia.
C. También se observa eosinofilia en las enfermedades vasculares de la colágena (por
ejemplo,
1. artritis reumatoide,
2. fascitis eosinofílica,
3. angiítis
4. y granulomatosis alérgica)
D. y en los procesos malignos (p. ej., enfermedad de Hodgkin, micosis fungoide),
E. así como en el síndrome (de Job) de infección recidivante por hiperinmunoglobulina
E Neutrófilo_alt_fun_Síndr_Job
F. y en las enfermedades granulomatosas crónicas; se desconoce el mecanismo de la
eosinofilia en estos procesos.
G. Las elevaciones más espectaculares de los eosinófilos ocurren en los síndromes
hipereosinofílicos, como son
1. el síndrome de Loeffler,
2. la leucemia eosinófila y
3. elsíndrome hipereosinofílico idiopático (con recuentos tan
altos como 50 000 a 100 000 eosinófilos/l).

El síndrome de la hipereosinofilia idiopática

Generalidades
Constituye un grupo heterogéneo de procesos cuyo denominador común es
A. la prolongada eosinofilia de causa desconocida
B. y se acompaña de alteración funcional de diversos órganos , como el corazón,
sistema nervioso central, pulmón, tubo digestivo y piel.

 En todos los enfermos hay afectación de la médula ósea,

 pero las complicaciones más graves son las que afectan al corazón y al sistema
nervioso.

Los eosinófilos se hallan en los tejidos afectados y se cree que provocan lesión tisular por
depósito local de proteínas tóxicas, como es
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a) la proteína catiónica de los eosinófilos

b) y la proteína básica principal de los eosinófilos.

 Las lesiones anatomopatológicas del corazón conducen a la trombosis que puede acabar
en una fibrosis endocárdica y una miocardiopatía restrictiva.
 Se piensa que similares lesiones anatomopatológicas pueden contribuir a la lesión
de los tejidos en otros órganos.

TRATAMIENTO
 Aunque se desconoce el mecanismo de la eosinofilia , se ha comprobado que la
quimioterapia con glucocorticoides suele producir una remisión.

 En los enfermos que no mejoran con glucocorticoides, ha sido beneficioso un agente

citotóxico como la hidroxiurea,
a) tanto para disminuir el número de eosinófilos circulantes
b) como para mejorar considerablemente el pronóstico.

También se han empleado tratamientos agresivos médicos y químicos en los enfermos

con complicaciones cardiovasculares.
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EOSINOPENIA.
------------
 Se observa ésta en los estrés, como en
a) la infección bacteriana aguda
b) y tras la administración de glucocorticoides.

 Se desconoce el mecanismo de la eosinopenia en las infecciones bacterianas

agudas
 pero es independiente de la producción endógena de glucocorticoides, pues se
produce también en animales adrenalectomizados.

 Se desconocen los efectos desfavorables de la eosinopenia.

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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Y
TRATAMIENTO DE LAS ALTERACIONES
FUNCIONALES DE LOS FAGOCITOS
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DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
Los estudios iniciales del recuento y fórmula leucocitarios y, a menudo, de un examen de
la médula ósea, se completan con una valoración
A. de las reservas medulares (prueba de estimulación con esteroides),
B. del fondo común de células circulantes marginadas (prueba de estimulación con
adrenalina)
C. y de la capacidad de marginación (prueba de estimulación con endotoxina).

D. El estudio de la inflamación in vivo, se valora con la prueba cutánea «en ventana» de

Rebuck, en la que se comprueba la capacidad de los leucocitos para acumularse
en una abrasión superficial para adherirse a un cubreobjetos de vidrio.

E. La depuración in vitro de eritrocitos recubiertos de IgG es un método útil para estudiar

el sistema mononuclear-fagocítico (reticuloendotelial).

F. Las pruebas de agregación, adherencia, quimiotaxis, fagocitosis, desgranulación y

actividad microbicida (para Staphylococcus aureus) de los fagocitos in vitro ayudan
a definir con precisión las lesiones celulares o alteraciones humorales que pueden
posteriormente ser caracterizadas a nivel molecular.

G. Los déficits del metabolismo oxidativo se detectan con la prueba selectiva de tinción
con nitroazul de tetrazol (NBT), que se basa en la capacidad de los productos del
metabolismo oxidativo para reducir
 el NBT amarillo y soluble
 a formazán azul oscuro, material insoluble que precipita dentro de las células y es
visible al microscopio.

H. A continuación, los estudios sobre la producción de superóxidos y peróxido de

hidrógeno permiten definir nuevos aspectos del metabolismo oxidativo de los
neutrófilos.

TRATAMIENTO
La cuestión más importante al asistir a los enfermos , es tener en cuenta que, a
menudo, tienen reacciones inflamatorias retardadas y que las
manifestaciones clínicas, por tanto, pueden ser mínimas, a pesar de las
infecciones abrumadoras pues, a menudo, son víctimas de infecciones poco
frecuentes en las demás personas.
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Los primeros signos de infección obligan a un empleo rápido y enérgico de los

antibióticos y al drenaje quirúrgico de los abscesos.
A. Con frecuencia es preciso un uso prolongado de los antibióticos y, en infecciones que
amenazan la vida probablemente son beneficiosas las transfusiones diarias de
leucocitos (enriquecidas con neutrófilos), aunque todavía se discute su
utilización.
 En los pacientes con enfermedades granulomatosas crónicas, los antibióticos
profilácticos (trimetoprim-sulfametoxazol) disminuyen, probablemente, la frecuencia de
las infecciones más peligrosas.

B. La intervención quirúrgica es necesaria para el drenaje completo de los abscesos

de
1. pulmón,
2. hígado
3. y huesos.

C. Los glucocorticoides, en ciclos breves, han sido beneficiosos en el tratamiento de

los granulomas de la EGC (enfermedad granulomatosa crónica).

D. En estudios recientes se señala que el interferón gamma puede corregir los defectos
bioquímicos y funcionales en ciertos enfermos de EGC.

E. Una higiene bucal rigurosa disminuye, pero no elimina, las molestias de la gingivitis;
en algunos enfermos es útil el cepillado de los dientes con una pasta de bicarbonato
sódico-peróxido de hidrógeno.

F. En los enfermos de síndrome (de Job) de infección recidivante por

hiperinmunoglobulina E, [Neutrófilo_alt_fun_Síndr_Job] la candidiasis mucocutánea ha
mejorado espectacularmente con ketoconazol.

G. El tratamiento para restaurar la mielopoyesis en enfermos con neutropenia debida a

hipoproducción medular comprende el uso de
1. andrógenos,
2. glucocorticoides,
3. litio
4. y fármacos inmunosupresores.

H. Los estudios realizados con los factores estimulantes de colonia de macrófagos y

granulocitos sugieren que estos agentes pueden ser útiles en el tratamiento de ciertas
formas de neutropenia.

I. Teóricamente, es posible la curación de algunos defectos congénitos de los fagocitos

mediante el transplante de médula ósea (véase Cap. 299 CAP299.doc -
RESULT_CLÍNIC_TRASPLANTE_MÉDULA) .
 Sin embargo, todavía son considerables las complicaciones del trasplante de
médula ósea
 y con una atención médica rigurosa muchos enfermos con trastornos de los
fagocitos pueden estar bien durante años, sin infecciones que pongan en peligro su
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vida.

 La identificación de los defectos genéticos específicos en algunos enfermos con

alteraciones de los fagocitos hacen de la terapéutica genética una estimulante
posibilidad futura.
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Cuestiones
1. Modificaciones celulares producidas por el estrés ...