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2022:37
ARTÍCULO DE REVISIÓN
RESUMEN
La palabra placebo procede del verbo latino placere, que significa complacer y que se puede definir como la respuesta que se produce
en una persona enferma, como consecuencia de la administración de un tratamiento , pero que no puede considerarse como un efecto
específico de éste. El placebo se utiliza en investigación clínica con diferentes objetivos y es, desde un punto de vista metodológico, es
el mejor tratamiento control, puesto que permite determinar el efecto absoluto del tratamiento en estudio, sin olvidar, por supuesto, que
la comparación con el tratamiento estándar es fundamental para situar el nuevo tratamiento en terapéutica y determinar su eficacia y
seguridad relativas. En el presente artículo el autor hace referencia a una serie de consideraciones de índole ético y metodológico acer-
ca de la utilización del placebo en investigación clínica y, brevemente, en la práctica clínica habitual.
Palabras clave: Placebo. Efecto nocebo. Investigación clínica. Metodología. Ética. Asistencia. Clínica habitual.
ABSTRACT
The origin of placebo word is latin language and signifies to be pleased, and can be defined as the response after a treatment administra-
tion but can not be considered as an specific effect of such treatment. Placebo is used in clinical research with different objectives and,
from a methodological point of view, is the best control treatment because it allows to determine tha absolute effect of the study treatment,
although the comparison with the gold standard is basic to position the new treatment in therapeutics and to evaluate the relatives effi-
cacy and safety. In this article the author comments some ethgical adnd methodological questions referring to the placebo use in clinical
research and, briefly, I the clinical practice. (DOLOR. 2022;37:82-5)
Keywords: Placebo. Nocebo effect. Clinical research. Methodoly. Ethics. Clinical practice.
La palabra placebo procede del verbo latino placere, Tabla. Utilización del placebo en los ensayos clínicos
que significa complacer, y se refiere al deseo y a la Como grupo control
voluntad de una persona que busca el cuidado y la
ayuda del médico para ser curado1. Los placebos En diseños add-on
pueden ser puros o impuros. Los placebos puros Para lograr un enmascaramiento mediante doble
están constituidos por sustancias inertes de las cuales simulación (double dummy)
se conoce que no poseen en sí mismas ninguna
acción ni efecto farmacológico, mientras que un pla- Durante el periodo de preinclusión (run-in)
cebo impuro contiene alguna sustancia con cierta En la fase de «lavado» entre dos periodos de tratamiento
actividad farmacológica, pero irrelevante para la activo en los diseños cruzados
condición tratada1. En investigación clínica la norma
Ensayos con «muestras enriquecidas de pacientes»
es la utilización del placebo puro, mientras que el
placebo que se utiliza en la asistencia clínica, en
ocasiones, es el placebo impuro2.
El hecho de explicarles en qué consiste el estudio,
El efecto placebo se puede definir como la respuesta
unido a que durante un tiempo deban visitar al
que se produce en una persona enferma como con-
médico con mayor frecuencia, puede hacer que
secuencia de la administración de un tratamiento,
los pacientes alteren sus hábitos y, como conse-
pero que no puede considerarse como un efecto es-
cuencia de ello, se obtenga una respuesta que no
pecífico de este3. De acuerdo con Baños y Farré2, el
pueda ser atribuida al factor de estudio. En los
efecto placebo depende de distintos factores, algunos
estudios sin grupo control es muy difícil discernir
relacionados con el paciente y su enfermedad, otros
entre el efecto de la intervención y el debido al
con el médico o terapeuta y también algunos relativos
hecho de saberse estudiado. Con un grupo con-
a la propia intervención. Se ha propuesto, asimismo,
trol este efecto no se elimina, pero es de esperar
que el efecto placebo puede deberse a causas tales
que ocurra por igual en ambos grupos y, de este
como la liberación de endorfinas en la reducción del
modo, es posible conocer cuál es el verdadero
dolor, aumento de los niveles de dopamina endógena
efecto de la intervención3.
en pacientes con enfermedad de Parkinson y cambios
en el tono de la musculatura bronquial y en el valor – Efecto placebo. Ya comentado anteriormente.
de flujo espiratorio máximo en asmáticos4. La admi-
– Regresión a la media. La regresión a la media es
nistración de un placebo también puede causar efec-
la tendencia que tienen los valores de una varia-
tos negativos como, por ejemplo, reacciones adversas.
ble, cuando están alejados de la media, a acercar-
Cuando ocurre esto se habla de efecto nocebo4.
se a este valor cuando dicha variable es medida
varias veces2. La regresión a la media es fuente de
muchos errores en la interpretación de los resulta-
EL PLACEBO EN LA INVESTIGACIÓN dos de un estudio. Sin embargo, cuando se dispo-
CLÍNICA ne de un grupo control este fenómeno no desapa-
rece pero se controla, ya que es de suponer que
El placebo se utiliza en investigación clínica con sucederá en ambos grupos por igual3.
diversas finalidades, que pueden verse en la tabla. – Evolución natural. Cuando el curso habitual de una
enfermedad tiende hacia su resolución, los esfuer-
Utilización del placebo como grupo control zos terapéuticos pueden coincidir con la recupera-
ción observada, pero no ser su causa. De ahí la
La falta de un grupo control dificulta la atribución importancia de disponer de un grupo control3.
de los resultados obtenidos al factor de estudio o a
El placebo es, desde un punto de vista metodológico,
otros efectos que no se han controlado. Dichos efec-
el mejor tratamiento control, puesto que permite de-
tos son, principalmente, los siguientes:
terminar el efecto absoluto del tratamiento en estu-
– Efecto Hawthorne. El efecto Hawthorne es una dio, sin olvidar, por supuesto, que la comparación
respuesta inducida por el conocimiento de los par- con el tratamiento estándar es fundamental para si-
ticipantes de que están siendo estudiados3. La tuar el nuevo tratamiento en terapéutica y determinar
participación en un estudio puede cambiar el com su eficacia y seguridad relativas5. No obstante, debe
portamiento de los individuos tanto en el grupo remarcarse que se ha abusado de la comparación
de tratamiento activo como en el grupo control. con placebo porque es más fácil encontrar diferen-
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cias estadísticamente significativas con placebo que son asignados de forma aleatoria a recibir un nuevo
con tratamiento activo3. tratamiento en investigación o un placebo. Un ejem-
plo de este diseño sería el estudio EMPEROR-Redu-
En los ensayos clínicos de fase I es frecuente la uti-
ced8, en el que se estudió la eficacia de la empagli-
lización de placebo con el fin de evitar sesgos en la
flozina en pacientes con insuficiencia cardiaca y
caracterización de algunos efectos farmacológicos6. fracción de eyección reducida.
En los ensayos cuyo objetivo principal es estudiar la
eficacia de un tratamiento, el uso de placebo como El placebo para lograr un enmascaramiento
control implica que ese grupo de participantes no mediante doble simulación (double dummy)
recibirá un tratamiento farmacológicamente activo,
lo cual no genera problemas cuando no existe un El enmascaramiento mediante doble simulación per-
tratamiento de eficacia demostrada, pero cuando mite comparar tratamientos con diferente forma far-
existe una opción terapéutica aceptada como eficaz macéutica y/o administrados por vías distintas. Por
en la situación clínica de interés, esta debería ser la ejemplo, si se desea comparar un comprimido con
alternativa de comparación3, independientemente de un inyectable, los pacientes eran asignados aleato-
las respuestas al placebo que se hayan evidenciado riamente a recibir tratamiento con comprimido acti-
en diversos trastornos y salvo excepciones que se vo + placebo inyectable o comprimido placebo +
comentarán más adelante, todo ello a pesar de que inyectable activo. Por supuesto, los placebos tendrán
la misma EMA (Agencia Europea de Medicamentos, que ser idénticos a las formas activas. Un ejemplo
European Medicines Agency) admite el uso de pla- de este uso del placebo sería el estudio VERO9, en
cebo en ensayos clínicos en enfermedades que tie- el que se comparó teriparatida con risedronato en
nen tratamientos de eficacia probada como, por mujeres posmenopáusicas con osteoporosis grave.
ejemplo, la esclerosis múltiple remitente recidivante
(EMRR)7. En este caso, el placebo sería aceptable El placebo durante el periodo de preinclusión
únicamente en aquellos pacientes en que los trata- (run-in)
mientos aprobados hubieran fracasado previamente.
En otras circunstancias, el uso de placebo como gru- Un periodo de preinclusión (run-in) puede ser útil para
po control en la EMRR no es ético. Debe tenerse en saber si los pacientes cumplen con el tratamiento y con
cuenta, además, que el paciente acude al hospital o las pautas prescritas, si responden al placebo, o bien
al centro de asistencia primaria para ser diagnostica- para obtener una medición basal más válida y consis-
do y recibir el mejor tratamiento posible desde el tente antes de incluirlos en el ensayo10. En ensayos
punto de vista científico (principio de beneficencia). clínicos en hipertensión arterial con un nuevo antihi-
pertensivo, la EMA recomienda un periodo de run-in
Por supuesto, lo anterior no quiere decir que no pue- de 2-4 semanas para estabilizar los niveles basales de
da utilizarse nunca placebo, aun existiendo trata- tensión arterial. Este periodo puede ser prolongado para
mientos eficaces, por ejemplo en situaciones en que evitar el fenómeno de regresión a la media11.
su uso no entrañe un riesgo ni un sufrimiento de
cierta relevancia clínica para los pacientes. Además, Hay que tener en cuenta que, en términos generales,
no debe olvidarse que el paciente puede retirarse del la eliminación de pacientes respondedores al place-
estudio cuando lo desee y que, en caso necesario, se bo o no cumplidores puede dificultar la extrapola-
aplicará un tratamiento de rescate lo antes posible. ción de los resultados a la población general a quien
va dirigido el tratamiento objeto del estudio.
También podría aceptarse el uso del placebo en
aquellas entidades en las que los tratamientos apro-
bados muestran una eficacia muy poco relevante El placebo en la fase de «lavado» entre dos periodos
desde el punto de vista clínico. Todo lo anterior tras de tratamiento activo en los diseños cruzados
leer el paciente la hoja de información al paciente
(claramente redactada y suficientemente explicativa), En los ensayos clínicos con diseño cruzado la admi-
recibir todas las explicaciones que requiera por parte nistración de los tratamientos se hace en periodos
de su médico, y firmar el consentimiento informado. distintos cuya sucesión temporal debe predeterminar-
se, usualmente, de forma aleatoria. En estos casos, la
administración de los tratamientos deberá estar sepa-
El placebo en diseños add-on rada con un periodo intermedio de «lavado», en el
que se puede utilizar placebo. El objetivo del periodo
El diseño add-on consiste en que todos los pacientes de «lavado» es evitar la persistencia del efecto des-
reciben el tratamiento estándar de la enfermedad y pués de interrumpir el tratamiento (efecto carry-over).
J. Borja Villegas: Consideraciones éticas y metodológicas sobre la utilización del placebo 85
El placebo en ensayos con «muestras enriquecidas y/o intolerancia a estos), es apropiado tratar al pa-
de pacientes» ciente con un placebo, generalmente impuro, o no,
así como «permitir» al paciente que siga utilizando
El Royal College of Psychiatrists del Reino Unido un placebo, generalmente impuro, que ya venía to-
propuso la posibilidad de incluir en ensayos iniciales mando antes de la visita y con el que sentía mejoría
«muestras enriquecidas de pacientes» con elevadas de sus síntomas.
proporciones de respondedores potenciales al trata-
miento12. Dos estudios en enfermedad de Alzheimer,
descritos en una revisión de Borja Villegas y García-
Barbal13, ilustran este diseño. En ambos ensayos exis- BIBLIOGRAFÍA
tió una fase previa de titulación de dosis en la que
se determinó, frente a placebo y con un diseño cru- 1. Martín-Aragón S, Benedí J. Placebos. Pasado y presente. Farmacia
Profesional. 2004;18(9):74-7.
zado, la «mejor dosis» (best dose) del fármaco obje- 2. Baños Díez JE, Farré Albadalejo M. Principios de farmacología clínica.
to del estudio, definiéndose como tal aquella con la Bases científicas de la utilización de medicamentos. Barcelona: Mas-
son; 2002.
que se obtuvo una mejor respuesta con una toleran- 3. Argimón Pallás JM, Jiménez Villa J. Métodos de investigación clínica
cia aceptable. Se consideró como respuesta clínica- y epidemiológica. 5.ª edición. Barcelona: Elsevier; 2019.
4. Lam Díaz RM, Hernández Ramírez P. El placebo y el efecto placebo.
mente relevante la disminución de, al menos, cuatro Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter. 2014;30(3):214-22.
puntos, en la Alzheimer’s Disease Assessment Scale. 5. Avendaño C, Armijo JA. Desarrollo y autorización de medicamen-
tos. Ensayos clínicos. Farmacoepidemiología. En: Flórez J, editor.
Posteriormente, aquellos pacientes en los que se Farmacología humana. 6.ª ed. Barcelona: Elsevier España; 2014.
pudo determinar la «mejor dosis» fueron asignados pp. 193-205.
6. Sáenz Campos D, Bayés MC, Martín S, Barbanoj MJ. El ensayo clíni-
de forma aleatoria a dos grupos paralelos, a recibir co: investigación experimental, fases de investigación clínica y diseño
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7. European Medicines Agency. Clinical investigation of medicinal prod-
nas, lo cual es un periodo corto. Estos estudios pue- ucts for the treatment of multiple sclerosis [Internet]. European Medi-
den ser criticables en algunos aspectos: en primer cines Agency; 26 de marzo de 2015. Disponible en: https://www.ema.
europa.eu/en/clinical-investigation-medicinal-products-treatment-
lugar, en la fase de titulación de dosis con diseño multiple-sclerosis
cruzado podría haber existido un efecto carry-over y, 8. Packer M, Anser SD, Butler J, Filippatos G, Pocock P, Carson J, et al.
Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure.
en segundo lugar, los pacientes en los que no se pudo N Engl J Med. 2020;383(15):1413-24.
determinar la «mejor dosis» fueron excluidos de la 9. Kendler DL, Martin F, Cerbini CAF, Russo LA, Greenspan SL, Zikan V,
et al. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-
fase paralela de los estudios, lo cual podría cuestionar menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre,
los resultados de estos en cuanto a eficacia. double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet.
2018;391(10117):230-40.
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11. European Medicines Agency. Guideline on clinical investigation of
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treatment-hypertension
12. Royal College of Psychiatrists. Draft guidelines for testing antidemen-
A pesar de que este es un tema que genera gran con- tia drugs. Londres: Royal College of Psychiatrists; 1991.
13. Borja Vilegas J, García-Barbal J. Evaluación clínica de la eficacia de
troversia, es el clínico el que debe decidir si, en cier- los fármacos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Con-
tas situaciones (p. ej., falta de tratamientos eficaces sideraciones metodológicas. Rev Clin Esp. 1993;193(8):445-8.
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