Tema 2.

Tratamiento farmacológico de los trastornos psicóticos

Esquizofrenia: algo más que una psicosis

Psicosis: síndrome asociado a una gran variedad de enfermedades, todas susceptibles de ser tratados con fármacos
antipsicóticos.

Es un síndrome (mezcla de síntomas) que puede estar asociado a otros trastornos psiquiátricos. Implica:

• Presencia de delirios y alucinaciones.

• Desorganización del discurso, conducta desorganizada y distorsiones evidentes de la realidad.

La esquizofrenia es algo más que una psicosis. Afecta alrededor del 1% de la población Es una de las principales
enfermedades psiquiátricas (afecta a personas jóvenes, es crónica, y generalmente bastante discapacitante). Entre el
25% y 50% intentan suicidarse siendo un 10% quienes lo consiguen. La esperanza de vida es 20 o 30 años menor que
la población en general (asociado además a enfermedades cardiovasculares y por tratamientos que aumentan
incidencia de obesidad y diabetes). Por definición la esquizofrenia debe durar al menos seis meses o más, incluyendo
un mes con delirios, alucinaciones, discurso desorganizado o síntomas negativos.

Los síntomas clínicos son síntomas positivos, negativos y cognitivos.

• Positivos: Delirios (frecuentemente de naturaleza paranoide), alucinaciones (frecuentemente en forma de

voces) Pensamientos alterados (delirios de grandeza, conclusiones irracionales) y comportamiento/conducta
desorganizados (movimientos estereotipados, desorientación, comportamientos agresivos ocasionales).
• Negativos: Ausencia de contacto social, disminución de respuestas afectivas, anhedonia (incapacidad para
experimentar placer) y catatonia (inmovilidad, actividad motora sin propósito).
• Cognitivos: déficits en la función cognitiva (atención, memoria, etc).

Otros síntomas:

• Ansiedad, sentimientos de culpabilidad, depresión, autocastigo… Por estos síntomas puede darse la
polifarmacia.
• La esquizofrenia puede seguir un curso de recaída/remisión, o ser crónica y progresiva.
• Defecto en “atención selectiva” caracteriza la esquizofrenia (el tic-tac de un reloj puede captar la misma
atención que las palabras de un amigo).

Etiología y patogénesis de la esquizofrenia

Factores genéticos y medioambientales

Personas con predisposición genética (epigenética) pueden desencadenar una esquizofrenia tras la exposición a
determinados factores ambientales.

Hay una parte fuerte, pero incompleta, de tendencia hereditaria (riesgo del 10% en familiares de primer grado). Los
estudios genéticos han identificado a más de 100 genes (es claro que ningún gen individual es responsable). Algunos
de estos genes se han implicado también en el trastorno bipolar.

Los genes implicados controlan el desarrollo neuronal, conectividad sináptica, y neurotransmisión glutamatérgica.
Aunque la dopamina es el NT principal en esquizofrenia, la activación de las vías dopaminérgicas está muy afectadas
por las glutamatérgicas.

Factores ambientales: infecciones víricas maternas (enfermedad del neurodesarrollo), consumo de cannabis durante
la adolescencia y etapa temprana adulta.

Bases neuroanatómicas y neuroquímicas

El problema principal es la dopamina. Las vías dopaminérgicas son:
 • Mesolímbica: desde la parte medial hasta el sistema límbico (núcleo accumbens). Está relacionada con la
recompensa.
• Mesocortical: hasta la corteza. Se divide en la
dorsolateral y la ventromedial.
• Nigroestrial: Relacionada con el movimiento
(también afectada en el Parkinson).
• Tuberoinfundibular: Desde la pituitaria
(controla la secreción de la prolactina)
• Inervación del tálamo.

En la esquizofrenia están afectadas únicamente la mesolímbica y la mesocortical.

• La mesolímbica: Vía implicada en comportamientos emocionales y

en la producción de algunos síntomas positivos característicos de la
psicosis (delirios y/o alucinaciones), se da un exceso de dopamina.
Esto se ha descubierto porque las drogas estimulantes como
anfetaminas o cocaína liberan dopamina. Un consumo reiterado
puede causar psicosis paranoides indistinguibles de síntomas
positivos de esquizofrenia.
• La vía mesocortical: hay un
déficit de la dopamina, por lo
que está relacionada con los
síntomas cognitivos, negativos y
afectivos. La dorsal está
relacionada con funciones
cognitivas y ejecutivas y la
ventral con funciones de regulación de las emociones y el afecto.

Ideas clave
Dopamina

• Teoría expuesta por Carlson (Premio Nobel 2000), basada en evidencias farmacológicas indirectas.
• Correlación potente entre potencia antipsicótica en reducir los síntomas positivos y actividad antagonista de
los receptores D2.
• Terapéuticamente sería interesante inhibir la transmisión dopaminérgica en el sistema límbico y aumentar la
misma en la corteza prefrontal.
• Las drogas antipsicóticas (neurolépticos) se utilizan fundamentalmente para el tratamiento de la
esquizofrenia.
• La mayoría de estos fármacos son antagonistas de los receptores de dopamina, aunque muchos de ellos
también actúan sobre receptores de 5-HT (serotoninérgicos). La serotonina regula la liberación de dopamina.
• Los fármacos existentes presentan bastantes problemas en términos de eficacia y efectos adversos.
• La mejora de estos fármacos requiere una mejor comprensión de las causas y los mecanismos
neurobiológicos responsables de esta enfermedad. Estos mecanismos son bastante desconocidos en la
actualidad.

Para explicar el aumento de dopamina se ha desarrollado la hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la
esquizofrenia: quetamina y fenciclidina.

En esquizofrenia: ¿Hay una hipofunción del receptor NMDA (glutamato) durante el neurodesarrollo?

• Cuando se bloquean NMDA con antagonistas del receptor fenciclidina (PCP) o quetamina—Produce estados
psicóticos similares a la esquizofrenia; síntomas cognitivos, afectivos y negativos (aislamiento social y
disfunción ejecutiva).
• También sucede en anomalías genéticas (hipofuncionalidad en los receptores NMDA). Dos hipótesis:
receptores de neuronas GABA de la corteza prefrontal o del hipocampo.
Tª del neurodesarrollo que causan esquizofrenia

Causada por anomalías en la sinapsis glutamatérgica de una zona específica.

Las interneuronas GABA del córtex cerebral que tienen proteínas
contenedoras de proteínas de unión de Ca2+ denominada parvalbúmina que
formaría un receptor defectuoso de NMDA son lo cual la información
glutamatérgica está defectuosa. Estas interneuronas también presentan déficit
en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA (GAD67-ácido
glutámico descarboxilasa).

En resumen: la dopamina está regulada por el glutamato. Pero el glutamato no está bien regulado por el GABA. Los
receptores NMDA no funcionan correctamente, con lo cual la interneurona GABA no se activa y por lo tanto no hay
nada que inhiba la neurona dopaminérgica con lo cual se da el exceso de DA.

Fármacos antipsicóticos

• Exhiben los mecanismos de acción más complejos de la farmacología clínica.

• Se basan en la interacción con diferentes sistemas de neurotransmisores. Interacciones que van a explicar:
los efectos terapéuticos y efectos secundarios de las medicaciones antipsicóticas

Existen los fármacos Antipsicóticos convencionales (que tienen otras propiedades) y los antipsicóticos atípicos
(ventana terapéutico más grande).

Antipsicóticos convencionales/clásicos/típicos
Son los primeros fármacos que resultaron ser efectivos en esquizofrenia. Fue el primer fármaco descubierto
accidentalmente en 1950 con efecto antipsicótico y propiedades antihistamínicas (clorpromacina)
por lo que tiene efecto antihistamínico y antipsicótico en esquizofrenia.

Se terminó comprobando que los pacientes tenían neurolepsis (exagerada lentitud o ausencia de
movimientos, así como conducta indiferente) como está muy presente pasó a llamarse a estos
fármacos neurolépticos.

• Los receptores D2 de la vía mesolímbica media: Síntomas positivos y al sistema normal de recompensa del
cerebro (nucleus accumbens).
• El bloqueo de los receptores D2 afectan los síntomas positivos y puede afectar a la experiencia del placer. Por
lo que suelen ser pacientes apáticos, anhedónicos, faltos de motivación y con interés reducidos por
actividades de ocio e interacción social...recuerda a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Estos efectos
pueden dar una explicación a la alta incidencia del tabaquismo y las drogas de abuso.
• En los años 70 se descubrió la clave de acción antipsicótica de los neurolépticos: la capacidad para bloquear
los receptores D2 de dopamina. Específicamente en la vía mesolímbica de dopamina. Esto provoca una
reducción de la hiperactividad de la vía (síntomas positivos).
• Los antipsicóticos ejercen su actividad terapéutica fundamentalmente por bloqueo de los receptores D2.

Efectos adversos

Cuando el antipsicótico bloquea los receptores D2, no solo lo hace en las vías mesolímbica y mesocortical, sino que
se bloquean en todo el cerebro y aparecen los efectos secundarios.

• Síntomas extrapiramidales motores (SEP): Resultantes del bloqueo de receptores D2 en la vía nigroestriatal.
Al tomar un fármaco que hace que la dopamina no haga efecto, los receptores de acetilcolina no funcionan
por lo que aumenta la cantidad de acetilcolina y se provocan más movimientos involuntarios.
- Distonías agudas: movimientos involuntarios, acompañados de síntomas de enfermedad de
Parkinson. Ocurren en las primeras semanas de tratamiento.
- Disquinesias tardías: se desarrolla después de meses o años en 20-40% de pacientes tratados con
antipsicóticos de primera generación o convencionales. Es unos de los principales problemas de la
terapia antipsicótica. Es una condición discapacitante y a menudo irreversible. Consiste en
 movimientos involuntarios (cara, lengua, tronco y extremidades). Similar al tratamiento prolongado
con Levodopa (Parkinson).
• Efectos endocrinos: Dopamina a través de D2 inhibe la secreción de prolactina (vía tuberohipofisaria). La
dopamina inhibe la secreción de prolactina. Al estar los receptores D2inhibidos la prolactina se secreta en
exceso y se provocan efectos secundarios como hinchazón en el pecho, dolor o galactorrea.
• Otros: Disfunción sexual, sedación, visión borrosa, sequedad de
boca, ganancia de peso, reacciones de hipersensibilidad (ictericia,
leucopenia y agranulocitosis, urticaria, síndrome maligno
antipsicótico).

Clasificación

Cuanto más antimuscarínico (acetilcolina) es, mejor fármaco antipsicótico es

porque reduce los SEP o tardan más en aparecer.

Cuanto más antihistamínico sea el fármaco más sedativo son, porque la

histamina es lo que nos ayuda a mantenernos despiertas.

Antipsicótico atípico
La ventana terapéutica de los antipsicóticos típicos es muy pequeña, para intentar reducir los efectos secundarios
surgieron los antipsicóticos atípicos.

Los antipsicóticos atípicos tienen acciones antipsicóticas equivalentes, pero síntomas extrapiramidales
reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los convencionales. Esto no significa que no tengan,
sino que como la ventana terapéutica es más grande es más difícil pasarse de dosis y provocar los SEP.

Son antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos, con antagonismo (parcial) del receptor de

serotonina 5HT2A que acompaña al antagonismo D2 simultáneamente.

Facilitan el perfil clínico de los antipsicóticos atípicos de SEP reducidos y menor hiperprolactinemia con acciones
antipsicóticas comparables que incluyen agonismo parcial sobre los receptores 5HT1A y D2.

Mecanismo de acción

Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro también suponen un freno para la liberación de dopamina en el
estriado. Por ello, se incluyen mecanismos adicionales (bloqueo de mAchR, 5-HT2A).

El objetivo es mejorar el perfil terapéutico de los antipsicóticos. La idea de la implicación de la serotonina en

esquizofrenia vino dada por el hecho de que el LSD (agonista parcial de 5-HT2A) produce alucinaciones.

La combinación de actividad antagonista D2, y 5-HT2A, parece mejorar el perfil terapéutico de los antipsicóticos
Algunos antipsicóticos con actividad antagonista mAchR muestran menos efectos adversos extrapiramidales
(motores).

• Vía del estriado

Sin el fármaco, la dopamina inhibe la acetilcolina. Como estamos tomando un atípico, que tiene un antagonista del
D2, hay mucha acetilcolina. Para solucionar esto, utilizamos la serotonina. Sin medicamento lo que hace es que los
receptores 5HT2A inhiben la dopamina. Como en el atípico se incluyen antagonistas de 5HT2A, este mecanismo está
inhibido y por lo tanto se libera más dopamina aumentando probabilidad de que los receptores capten la DA. Así se
consigue un equilibrio.

• Vía tuberoinfundibular

Sin el fármaco: la dopamina inhibe la liberación de prolactina, con lo cual con el antagonista D2 la prolactina se libera
en exceso. La serotonina hace que se libere prolactina con lo cual el antagonismo hace que se reduzca.
Clasificación

Eficacia clínica

La eficacia clínica de las drogas antipsicóticas se ha demostrado en muchos ensayos clínicos. La población interna
hospitalizada (principalmente esquizofrénicos) en hospitales mentales disminuyó mucho entre 1950-1960.

No obstante, los fármacos antipsicóticos presentan importantes limitaciones:

• No todos los pacientes esquizofrénicos responden a la terapia.

• La mayoría no son efectivos en el control de los síntomas negativos y déficits cognitivos.
• Producen muchos efectos adversos (extrapiramidales, endocrinos, sedación).
• Existe una clara necesidad para el desarrollo de nuevos antipsicóticos