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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL FRANCISCO DE MIRANDA


ÁREA – CIENCIAS DE LA SALUD
PROGRAMA DE MEDICINA

AGENTES CAUSALES DE MICOSIS PROFUNDA DISEMINADA:


PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

Integrantes
Rama Aboumughdib
Sheider Rico
Silvia Moreno
Josemis Parra
Noreibis Jiménez
MICOSIS PROFUNDA

Las infecciones micóticas sistémicas o profundas, son infecciones por hongos cuya puerta de
entrada al cuerpo es habitualmente un sitio profundo como mucosas o un órgano interno como
el pulmón, tracto gastrointestinal o los senos paranasales, cuyo mecanismo de diseminación es
por vía linfohemática, con afección uni o multiparenquimatosa. Las infecciones sistémicas se
clasifican de acuerdo a la capacidad infectiva del hongo en dos grupos: Micosis sistémica por
hongos endémicos o micosis sistémica por hongos oportunistas.
Las micosis sistémicas por patógenos endémicos, son infecciones producidas por patógenos
micóticos dimórficos clásicos, lo que significa que el microorganismo puede tener dos formas:
mohos (con hifas septadas y conidias) y otra forma habitualmente de levadura (en tejidos vivos)
y generalmente están restringidos a regiones geográficas en las que ocupan nichos ambientales
o ecológicos específicos. Estos microorganismos son patógenos muy virulentos, que no se
encuentran en la flora normal del ser humano, y pueden producir infecciones en personas sanas,
pero la enfermedad grave ocurre en individuos con inmunodepresión. Todos estos patógenos
producen una infección primaria del pulmón, con diseminación posterior a otros tejidos u
órganos. Al final, el microorganismo define la enfermedad y debe aislarse o demostrarse su
presencia de alguna manera, y ninguno se transmite de persona a persona.
Las micosis sistémicas más frecuentes son la paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y la
coccidioidomicosis
Los hongos oportunistas son aquellos que se encuentran en el medio ambiente o en la flora
normal y que producen enfermedades bajo ciertas circunstancias, en el hospedador con
inmunodepresión. Las micosis sistémicas oportunistas afectan mayormente a pacientes que
padecen enfermedades graves como el SIDA, que presentan neutropenia asociada con una
enfermedad maligna, que son sometidos a trasplante de órganos o cirugía extensa.
Las micosis oportunistas más importantes observadas en los seres humanos son la candidiasis,
aspergilosis, la mucormicosis pneumocitosis.
Sus manifestaciones clínicas de las micosis sistémicas oportunistas también son variables,
dependiendo del sitio de entrada del microorganismo y de la enfermedad subyacente.

PARACOCCIDIOMICOSIS
La historia de la paracoccidioidomicosis, según datos de archivo, se inició en Brasil en 1908
cuando Adolfo Lutz informó sobre dos enfermos que padecían de una enfermedad
mucocutánea crónica de origen desconocido y de los cuales logró aislar un hongo blanco, de
crecimiento lento. Lutz comprendió que esta enfermedad era distinta de las micosis descritas
en Estados Unidos (blastomicosis) y en Argentina (coccidioidomicosis) y, por ende, consideró
que se trataba de una “nueva micosis pseudococcidioídica”. En la misma época, Alfonso
Splendore, médico italiano que realizaba sus estudios en São Paulo, condujo experimentos
sobre el agente etiológico de dicha micosis. Ambos investigadores demostraron claramente que
se trataba de un hongo dimorfo, distinguieron su forma de levadura in vivo y lograron cultivar
la forma micelial in vitro. A pesar de un comienzo tan productivo, la historia de la
paracoccidioidomicosis entró posteriormente en un período de confusión. Los médicos de la
época no reconocieron la importancia de los descubrimientos de Lutz y Splendore y creyeron
que la enfermedad era la coccidioidomicosis y su agente etiológico el Coccidioides immitis.
En 1930, el científico brasileño Floriano de Almeida aclaró definitivamente la verdadera
naturaleza de la enfermedad y la taxonomía de su agente. Como lo atestiguan sus numerosas
publicaciones, de Almeida estudió la patogénesis de la enfermedad, logró reproducirla en
animales y determinó que el hongo era un agente nuevo al que llamó Paracoccidioides
brasiliensis (Splendore). Su trabajo estimuló a otros y en corto tiempo se reconoció la
distribución de la enfermedad en América Latina y fue posible confirmar regularmente el
diagnóstico en el laboratorio.
La paracoccidioidomicosis es una enfermedad progresiva, casi siempre crónica, que puede ser
mortal si no se la trata. Los datos disponibles indican que la lesión primaria ocurre con más
frecuencia en los pulmones, desde donde se disemina a otros órganos y sistemas. La aparición
de lesiones en las mucosas, piel y nódulos linfáticos induce a los pacientes a buscar atención
médica, mientras que las manifestaciones pulmonares, por ser mejor toleradas, suelen pasar
inadvertidas. Es difícil determinar con precisión en qué momento se adquirió la infección, ya
que se conocen casos de latencia muy prolongada. Además, de la enfermedad clínicamente
manifestada, se han documentado la existencia de formas autolimitadas y benignas en algunos
casos. Asimismo, los datos sobre sensibilidad a la prueba cutánea indican que un cierto número
de personas ha tenido contacto previo con el agente etiológico. El P. brasiliensis, es un hongo
de crecimiento lento que, a temperatura ambiente, produce una colonia blanca provista de
micelio aéreo corto y de unas pocas microconidias. Bajo condiciones especiales también se
producen artrosporas y aleuriosporas. En el tejido y a 37°C el hongo crece en forma de levadura
esférica, de pared doble que se reproduce por gemación múltiple, y muestra una célula madre
grande rodeada de células hijas más pequeñas que en conjunto forman el clásico “timón de
barco”.

Patogenia
La patogenia de esta enfermedad no está bien establecida; se inicia por la inhalación de diversas
estructuras micóticas, los propágulos, los cuales están compuestos por fragmentos de hifas con
microconidios y clamidoconidios a través de la vía respiratoria, lo que genera el primo-contacto
pulmonar, caracterizado por una reacción inflamatoria aguda; después se infectan los ganglios
linfáticos hiliares. La primo-infección se presenta de manera “silenciosa” o asintomática,
dependiendo del estado inmune del paciente; se disemina a piel, mucosas y ganglios linfáticos,
pero también se afectan vísceras, en especial estómago, intestino, bazo, suprarrenales, etc. Para
muchos autores, hay elementos que juegan un papel importante para que la enfermedad se
establezca, como el tamaño del inóculo, la virulencia de la cepa, el estatus inmunológico del
paciente y la condición hormonal. En general, la mayoría de los pacientes que presentan la
enfermedad tienen trastornos de la inmunidad; muchos generan aumento de IgG e IgM; hay
depresión de linfocitos y de respuesta blastoide. Se sabe que en la infección los linfocitos Th 2
y las interleucinas IL4 e IL5 tienen un papel de importancia. Por otra parte, para la
transformación del hongo de su fase micelial a levaduriforme se requiere un importante
sustento de oxígeno, aunque se puede adaptar a bajas concentraciones de éste; es igualmente
necesaria la influencia de iones de hierro y se considera que el hongo actúa como un sideróforo.
Los factores de virulencia de P. brasiliensis son varios: su propio fenómeno de dimorfismo,
una cubierta antigénica de β-glucanos, y en menor proporción α-glucanos, que lo hacen más
virulento; asimismo, la producción de melanina y enzimas hidrolíticas, como fosfatasas,
esterasas, proteínas de anclaje y diversas proteasas.
P. brasiliensis penetra por vía respiratoria, dando un cuadro asintomático o subclínico; más
tarde se disemina a piel y otros órganos. Los propágulos son fragmentos de hifas que pueden
ser inhalados, así como los microconidios pedunculados o sésiles y los clamidoconidios de P.
brasiliensis. En raras ocasiones el hongo puede ingresar por traumatismos cutáneos, sobre todo
en mucosas (oral y anal); esto se explica porque la mayoría de los enfermos son trabajadores
rurales que tienen la costumbre de masticar hojas, limpiarse los dientes con fragmentos de
vegetales, así como llevar a cabo la limpieza anal con ramas, hojas, etc. No se ha reportado
transmisión de una persona a otra, aunque por diversos estudios se cree que puede haber
contagio interhumano.

Clasificación de las formas clínicas de la paracoccidioidomicosis

La PCM tiene diversas clasificaciones por su comportamiento clínico y el grupo de edad al que
afecta.
• Aguda/Subaguda: También conocida como forma juvenil, se presenta en alrededor del
5 al 25% de los casos; afecta niños, jóvenes y adultos menores de 30. Se sabe que la
PCM es más frecuente en hombres que en mujeres, aunque esta también predomina en
“mujeres pospúberes” Esta forma se caracteriza por su curso rápido que va de semanas
a meses, y afecta distintos órganos como hígado, bazo, ganglios linfáticos y medula
ósea.
Manifestaciones clínicas: fiebre, pérdida de peso y aumento de volumen en los ganglios
linfáticos. En casos más graves, hay hepatomegalia y esplenomegalia y alteraciones de la
medula ósea; esto suele venir de mal pronóstico tiene una falla terapéutica de alrededor del
30%.
Características de esta forma clínica: no hay sintomatología pulmonar a pesar de que se
compruebe en el tracto respiratorio el agente etiológico; Todo parece indicar que es solo la
puerta de entrada. Afecta rápido el sistema reticuloendotelial, el patrón radiológico pulmonar
es de hipertrofia hiliar e infiltrados linfonodulares basales.
Desde el punto de vista histológico no se comprueban granulomas sino infiltrados
linfohitiocitarios.
• Crónica (adulta): rango de 75 a 90% de los casos, afecta a varones mayores de 30 años,
su desarrollo es lento desde meses hasta años. Puede ser de dos maneras
o Unifocal: (pulmonar).
o Multifocal: es la más característica porque afecta pulmones, mucosas del tracto
respiratorio superior, orofaringe, piel, ganglios linfáticos y glándulas suprarrenales. En
raros casos puede afectar el sistema nervioso central, huesos, genitales, ojos y corazón.

→ PCM Pulmonar
La mayoría de los pacientes cursa esta infección de manera asintomática o subclínica; se detecta
por medio de la respuesta a la intradermorreacción a la paracoccioidina y la imagen radiológica.
Los casos sintomáticos pueden ser agudos o crónicos.
Agudos: neumonía, tos expectoración mucopurulenta, hemoptisis, astenia y adinamia; se
pueden observan hepatomegalia y esplenomegalia. Se confunde con histoplasmosis.
Crónica: frecuente y de inicio vago; tos, expectoración mucopurulenta y fiebre moderada. Se
confunde con tuberculosis, aunque ambas enfermedades han llegado a coexistir (10% de los
casos).
Las manifestaciones radiológicas muestran infiltrado nodular, fibrosis y cavitaciones. Según el
estado del paciente la infección puede diseminarse hacia otros órganos (piel, mucosa, ganglios
y glándulas suprarrenales).

→ PCM Mucocutánea
Afecta la mucosa orofaríngea (50 a 80%), la de la nariz y de forma esporádica la anorrectal; en
casos crónicos se puede extender a faringe, laringe y tráquea.
En la boca se la estomatitis moriforme, que inicia de forma insidiosa casi siempre en el paladar
donde se presentan pequeñas exulceraciones superficiales de bordes irregulares color rojo-
violáceo que se pueden extender hasta las encías, paladar y lengua.
El cuadro clínico es crónico y la mayoría de las veces al inicio se considera como estomatitis
banal; conforme avanza se observan ulceras profundas de bordes netos, con fondos sucios y
granulomatosos; salen lesiones hipertróficas, en especial en la comisura de los labios. El
paciente puede presentar odontalgias y dolor facial posterior a eso los dientes se debilitan o se
caen provocando así un aspecto de pair.
El 16% de los casos se afectan las mucosas a nivel de la epiglotis y zona supraglótica con
lesiones tipo moriforme. Puede haber hipertrofia en las amígdalas; morfología cutánea
alrededor de los labios y la nariz como lesiones nódulo gomosas, y en los casos crónicos pueden
tomar aspectos verrugosos o vegetantes. Afecciones genitourinarias son solo el 2% de los casos
crónicos con lesiones verrugosas ulcerativas y obstrucción uretral.

→ PCM Ganglionar
Esta PCM afecta los ganglios linfáticos, abarca entre el 10-22% de los casos en especial
supraclaviculares, cervicales, axilares e inguinales. Se manifiestan con el aumento de volumen,
induración y son dolorosos a la palpación. Cuando el proceso se vuelve crónico se fistulizan,
dando paso a los abscesos fríos y ulceras.

→ PCM Visceral
Según el estado del paciente la enfermedad se puede diseminar en casi todos los órganos. Inicia
en el esófago, estómago e intestino donde salen ulceras que se manifiestan por dolor abdominal
difuso, anorexia, vómito y fiebre; conforme avanza, afecta el hígado, bazo, páncreas.
A veces las glándulas suprarrenales se ven afectadas, esto había pasado desapercibido antes,
pero en estudios recientes se ha observado que alrededor del 50% de los pacientes con PCM
visceral presentan una manifestación clínica de insuficiencia suprarrenal en grados variables.

→ PCM Mixta
Esta variedad clínica es la más frecuente en países como México. Las afecciones ya
mencionadas se presentan en conjunto; por ejemplo, suele haber manifestaciones pulmonares
leves asociadas con lesiones mucocutáneas y linfáticas.
Criterios de remision de la paracoccidioidomicosis

Son criterios estrictos que permiten diferenciar la presencia o ausencia de actividad y sean lo
suficientemente fiables para apoyar decisiones terapéuticas. Los criterios para interrumpir el
tratamiento antifúngico están basados en:
1. Remisión clínica y radiológica, con cicatrización de las lesiones: RC; es decir que no
tenga síntomas, radiológicas es que no presente las estructuras de la patología y la
cicatrización de la lesión (mejoramiento de lesiones)
2. Negatividad en los exámenes de esputo y lavado bronco alveolar: que no haya infección
(cuando es a nivel respiratorio).
3. Negativización o mantenimiento en títulos bajos de las pruebas serológicas

Características morfológicas del agente etiológico de la Paracoccioidioidomicosis


Morfología de P. brasiliensis: micelio y levadura
Este microorganismo es un hongo filamentoso o micelial perteneciente al filo Ascomycota.
Presenta un crecimiento dimórfico dependiente de la temperatura.
Este último crece como hongo saprofito filamentoso en el suelo y en cultivo a 18 ºC-23 °C y
como levadura parásita en los tejidos del hospedador y en cultivo a 37 °C.
Su forma de levadura identifica al hongo, debido a que su aspecto es característico; se trata de
una célula madre reproducida por gemación múltiple, dando lugar a varias blastoconidias hijas,
las cuales adoptan el aspecto de un timón de barco. La gemación múltiple permite la
identificación del hongo tanto en los tejidos del paciente como en los cultivos incubados a
temperaturas de 36-37° C. La abundancia de este tipo de reproducción y la relativa rapidez de
crecimiento de la levadura (alrededor de una semana), explican su frecuente uso en estudios
experimentales. Las levaduras, así como también el micelio, son multinucleadas.

La forma micelial obtenida a temperaturas entre 4 y 26°C, presenta características diferentes a


las de la levadura, siendo sus colonias de crecimiento lento (aproximadamente 3 semanas) y
están constituidas por micelios aéreos delgados, ramificados y provistos de septos; solamente
se observan clamidosporas laterales e intercalares y a veces, se anota también la presencia de
unas pocas estructuras reproductoras (conidias). Estas últimas pueden observarse en ciertos
aislamientos y bajo condiciones especiales.

Factores que regulan el dimorfismo Paracoccioidioides

Este es un hongo con dimorfismo térmico, que a 37° C crece en forma de levadura y a 25° C
crece en forma micelial, en condiciones naturales su único hospedero es el hombre, actuando
como agente causal de la Paracoccidioidomicosis cómo antes se mencionó
La fuente de infección es la tierra contaminada con el hongo en zonas endémicas.
Dicha infección es producto de la inhalación de las formas infectantes del hongo en su fase
micelial; luego de inhalado se aloja en el pulmón, donde adquiere su forma levaduriforme. Este
paso es considerado fundamental para el establecimiento de la infección, es la fase inicial de la
interacción hospedero-parásito.
Paracoccidioidomicosis se va a iniciar como una infección pulmonar primaria, que por lo
general pasa inadvertida y puede diseminarse por vía sanguínea o linfática a otras partes del
cuerpo. La transición del estado de infección al desarrollo de la enfermedad va a depender del
estado inmunológico del paciente. La inmunidad mediada por células es la principal defensa
contra el P. brasiliensis.
• Factores que actúan en el dimorfismo son
→ La pared celular: composición química
→ Influencia hormonal

Pared celular de P. Brasiliensis

La pared celular de P. Brasilencis varía en composición polisacarídica según la fase


morfológica. En ambas fases hay quitina, aunque en proporción tres veces mayor en la fase L.
Los polímeros de glucosa, en cambio, están casi totalmente bajo la estructura de a-1,3- glucán
en la fase L y como b-1,3-glucán en la fase M. El primero de estos polímeros juega un papel
muy importante en las relaciones huésped-parásito, por cuanto se encuentra en muy alta
proporción (>45% del peso total de la pared celular) en las cepas virulentas y en menores
cantidades en cepas de virulencia menor o mutantes avirulentos (hasta 3%). De allí que el a-
1,3-glucán haya sido propuesto como un factor de virulencia, al jugar un papel protector contra
las defensas del huésped, en razón de la inhabilidad de las células fagocíticas de digerirlo. Este
mecanismo de virulencia fue también propuesto más tarde para H. capsulatum y B.
dermatitidis. Desde un punto de vista molecular, se han descrito un gen (FKSPb1) que codifica
para la enzima productora del b-1,3-glucán (b-glucán sintetasa) y cinco genes (PbrCHS1 al
PbrCHS5) para las enzimas sintetizadoras de quitina (quitina sintetasas). Con estos datos
moleculares, a los cuales se añaden datos bioquímicos de comportamiento de las enzimas
sintetizadoras, se procura conocer mejor un sistema que bien puede convertirse en el blanco
para la acción de antibióticos más específicos, por cuanto estas estructuras de pared celular
fúngica no se repiten en las células de huésped infectado.

Aspectos epidemiológicos

• Distribución geográfica
La paracoccidioidomicosis está restringida exclusivamente a América; se han encontrado
casos desde el centro de México hasta el sur del continente, donde confluyen los ríos Uruguay
y Paraná (32-34°S); por tanto, la enfermedad queda comprendida entre los Trópicos de Cáncer
y Capricornio; de aquí el nombre de “blastomicosis latinoamericana”. Se han reportado casos
casi en todo el continente, con algunas excepciones como Belice, Nicaragua, Surinam, Guyana,
Chile y las Antillas. El área endémica más importante está comprendida entre Brasil (con 80%
de los casos), Colombia, Venezuela y Argentina; en menor proporción el resto de los países de
Sudamérica. La paracoccidioidomicosis en México se ha reportado en varios estados, pero las
zonas más importantes son Veracruz (Fortín-Orizaba) y Chiapas (Huixtla-Tapachula); otros
donde se ha visto la enfermedad son Puebla, Oaxaca, Guerrero y Michoacán; los focos más al
norte son los de Querétaro (Jalpan) y San Luis Potosí (Aquismón, en la Huasteca), siendo este
último el caso reportado más al norte del continente, con una ubicación geográfica de 22°24’(L-
norte) y 101°10’(L-oeste)

• Fuente de infección y hábitat


El nicho ecológico de Paracoccidioides brasiliensis sigue siendo desconocido y sólo se ha
aislado del suelo un par de veces, tanto en Argentina como en Venezuela. El suelo ácido es
particularmente importante para el desarrollo del hongo la mayoría de los casos se presentan
en zonas de siembra de café, algodón y tabaco; llama la atención que en regiones donde
aumentan los plantíos de caña de azúcar, el número de casos de paracoccidioidomicosis
disminuye, debido a que para estos terrenos se utilizan técnicas de extensas quemas y pesticidas
de alto impacto. En general, todas las zonas endémicas de la enfermedad son subtropicales y
tropicales, ubicadas entre los 500 y 1500 m sobre el nivel del mar, con una precipitación pluvial
constante que fluctúa entre los 900 y 2 000 mm por año, y temperatura entre los 17 a 24°C; son
regiones de abundantes bosques con árboles nativos y atravesados por ríos, con inviernos cortos
y veranos lluviosos. En general la enfermedad no afecta a los animales que viven en las zonas
endémicas; sólo hay algunos reportes de afección de monos ardilla (Saimiri sciureus), y en
Pará, Brasil, en armadillos de nueve bandas (Dasypus novemcenticus), donde se comprobó que
el hongo afectaba órganos internos (pulmones, bazo, hígado); éste es el único conocimiento
que se tiene del hongo en sitios naturales; probablemente esto permita dar una mejor
explicación al ciclo de vida del microorganismo.
• Sexo y edad
La enfermedad se presenta con mayor frecuencia en hombres, especialmente en áreas
endémicas, y en algunas zonas puede ser mayor la proporción, como son regiones de Colombia,
Ecuador y Argentina; esto se ha explicado porque las hormonas femeninas tal vez otorgan
relativa protección; Se ha observado una mayor incidencia en mujeres prepúberes y
posmenopáusicas, lo que apoya la hipótesis anterior. Y se ha comprobado que la hormona β-
estradiol protege a las mujeres adultas del desarrollo de la enfermedad, pero no de la infección,
es decir, inhibe la conversión de la fase micelial a levaduriforme de P. brasiliensis; esto sucede
de manera similar a otros hongos y actinomicetos, por ejemplo, aquellos productores del
micetoma. Se concluye que la participación hormonal es de suma importancia para el
establecimiento de la enfermedad.
El padecimiento se ha visto casi en todas las edades; tiene su mayor incidencia entre los 30 a
60 años. Los casos en niños son excepcionales (3-5%), lo mismo que en adultos jóvenes (10%),
aunque a últimas fechas en Brasil se ha reportado una mayor frecuencia, quizá por las labores
de campo, lo que genera mayor exposición al hongo a edades tempranas; a pesar del bajo
número de casos en niños y jóvenes, el contacto del hongo se presenta en las primeras dos
décadas de vida; esto se ha comprobado mediante pruebas de intradermorreacción a la
paracoccidioidina.
• Ocupación
La paracoccidioidomicosis es propia de agricultores y campesinos, personas que viven en
medios rurales, en especial los que trabajan en áreas cafetaleras, algodoneras y tabacaleras.
• Raza
La enfermedad se encuentra con mayor frecuencia en los nativos y mestizos que viven en las
zonas endémicas, por ser los que están más expuestos al contacto con el hongo; sin embargo,
hay algunos reportes de autores como Lacaz, Negroni y Pollak, que indican que la enfermedad
es más severa en algunos grupos raciales, como inmigrantes japoneses, eslavos, húngaros y
austriacos. Se sabe que hay algunos antígenos de histocompatibilidad (HLA) que confieren
mayor susceptibilidad: en Colombia, HLA-A9, HLA-B13 y en Brasil, HLA-B40.
• Periodo de incubación Indeterminado.
Se considera que es un padecimiento donde dicho periodo puede ser muy largo (años); se sabe
por pacientes que visitaron zonas endémicas y manifestaron la enfermedad después de más de
diez años.
• Factores de predisposición
No se requieren factores de predisposición para desarrollar la enfermedad, debido a que el
agente etiológico es un patógeno primario; sin embargo, muchos pacientes cursan con
enfermedades crónicas como tuberculosis, alcoholismo, o bien están desnutridos. La
enfermedad se puede presentar con un comportamiento oportunista en individuos con diversos
tipos de cáncer e infección por VIH/SIDA.

• Frecuencia
La incidencia y prevalencia de este padecimiento son difíciles de determinar, debido a que su
reporte no es obligatorio en los países donde se presenta. La comunicación de Ferreirada-Cruz,
en Brasil, es la única que permite tener una idea acerca de la prevalencia: 14.6% de 500
pacientes adultos con paracoccidioidomicosis son hospitalizados. El cálculo de incidencia que
se tiene es de 5 pacientes por 1 000 000 de habitantes; sin embargo, en áreas pequeñas de alta
endemicidad la cifra debería ser más alta.
Bibliografía

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Murray, P.R., Pfaller, M.A. and Rosenthal, K.S. (2021) ‘Micosis sistémicas causadas por
hongos dimórficos’, in Medical microbiology. Edinburgh etc., .: Elsevier, pp. 646–647.

Ryan, K. et al. (2011) ‘Capítulo 42/Capítulo 46’, in Sherris: Microbiología Médica (5A. ed.).
México, D.F., .: McGraw-Hill Interamericana, pp. 531–574.

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