Necrosis Regulada

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PERSPECTIVAS

sus vías subyacentes han dado lugar a múltiples


MUERTE CELULAR Y AUTOFAGIA — OPINIÓN
neologismos, como necroptosis, parthanatos,
oxitosis, ferroptosis, ETosis, NETosis, pinecrosis y
Necrosis regulada: la red en piroptosis; todos estos procesos se caracterizan por
un aspecto particular del proceso de muerte celular.

expansión de vías de muerte celular Proponemos que estos tipos alternativos de

no apoptóticas muerte celular sean considerados como formas de


necrosis regulada. En un intento de integrar
esquemáticamente las diferentes subrutinas de la
Tom Vanden Berghe, Andreas Linkermann, Sandrine Jouan-Lanhouet, necrosis regulada, hemos clasificado los pasos

Henning Walczak y Peter Vandenabeele mecánicos de cada uno en cuatro niveles (FIG. 1): un
disparador (nivel 1) activa un mecanismo iniciador
Resumen | La investigación de la muerte celular se revitalizó al comprender que la (nivel 2). Posteriormente, esto activa varios mediadores
necrosis puede ocurrir de una manera altamente regulada y genéticamente controlada. que propagan la señal (nivel 3) y finalmente la

Aunque la necroptosis mediada por RIPK1 (proteína quinasa 1 que interactúa con el transmiten a mecanismos bioquímicos superpuestos
(verdugos) que causan la muerte celular necrótica
receptor) y RIPK3-MLKL (tipo de dominio de quinasa de linaje mixto) es la forma más
(nivel 4). En este artículo de Opinión describimos
conocida de necrosis regulada, están surgiendo otros ejemplos de este proceso, primero la necroptosis, la forma de necrosis regulada
incluidos los mecanismos de muerte celular conocidos como parthanatos. , oxitosis, que se comprende mejor en
ferroptosis, NETosis, pinecrosis y piroptosis. Esclarecer cómo estas vías de necrosis
el nivel molecular, y luego considerar los modos
regulada están interconectadas a nivel molecular debería permitir que este proceso sea un objetivo terapéutico.
emergentes de necrosis regulada con un enfoque en
los niveles 1 y 2 en el molecular
El desarrollo y la homeostasis de los modelos5,6 . Actualmente entendemos la muerte cascada. A continuación, integramos las vías de
organismos depende del equilibrio entre la celular como un proceso fundamental que está señalización de la necrosis regulada mediante el
supervivencia celular y la muerte celular; en pocas regulado por múltiples vías de señalización mapeo de las conexiones y superposiciones entre
palabras, no hay vida sin muerte. En 1842, Karl interconectadas, y estamos comenzando a descifrar ellas, con el objetivo de identificar mediadores
Vogt, mientras estudiaba la metamorfosis de los cómo la muerte celular influye en procesos además comunes (nivel 3) y mecanismos ejecutores (nivel 4).
anfibios, se dio cuenta de que la reabsorción de la del desarrollo, como la quimiotaxis, la fagocitosis, la Finalmente, exploramos cómo la red en expansión
notocorda y su reemplazo por vértebras implicaba regeneración y la inmunogenicidad7 . de vías de necrosis reguladas podría ser un objetivo
la muerte celular fisiológica1 . Durante dos décadas, se consideró que la terapéutico.
El concepto de "muerte celular programada" se apoptosis era la forma estándar de muerte celular.
concibió más de un siglo después, en 1964, cuando durante el desarrollo, la homeostasis, la infección Necroptosis: el prototipo
Lockshin y Williams describieron y la patogenia6,8 , mientras que
consideraba
la necrosis se Aunque el factor de necrosis tumoral (TNF)
muerte celular regulada durante la metamorfosis principalmente como una muerte celular "accidental" indujo la muerte celular necrótica19,20 y su
de insectos2 . Posteriormente, Schweichel y que se producía en respuesta a agresiones La regulación negativa por caspasas21 se ha
Merker fueron los primeros en informar la presencia fisicoquímicas. Recientes evidencias genéticas9–16, estudiado desde finales de la década de 1980, el
de tres morfologías distintas de muerte celular en así como el descubrimiento de inhibidores químicos amplio interés en la necrosis regulada fue impulsado
embriones de rata, después de la exposición a de la necrosis10,17,18, han cambiado mucho esta por el descubrimiento de que la proteína quinasa 1
toxinas, que también ocurren con muy baja frecuencia visión y han revelado la existencia de múltiples vías que interactúa con el receptor (RIPK1)9,16,18,22 y
en el ratón en desarrollo: la muerte celular tipo I se de necrosis regulada. La necrosis regulada se define RIPK3 (REFS 12-15) son quinasas cruciales en la
asoció con heterofagia ("comer otro'); la muerte como un proceso de muerte celular controlado necrosis regulada inducida por TNF9 . Desde
celular de tipo II se asoció con la autofagia ("comerse genéticamente que finalmente da como resultado entonces, se han identificado una variedad de factores
a sí mismo"); y la muerte celular tipo III no involucró una fuga celular, y se caracteriza morfológicamente desencadenantes de la necroptosis (CUADRO 1).
digestión3 . Hoy en día, estos modos de muerte por granulación citoplasmática, así como por orgánulo Esta revelación molecular, y la evidencia de que la
celular se conocen como apoptosis, muerte celular y/o hinchazón celular ("oncosis"). Múltiples modos de necrosis está regulada genéticamente, llevó al término
asociada con autofagia y necrosis, respectivamente. muerte celular comparten estas características necroptosis para definir la necrosis regulada que
morfológicas, y ahora necesitan ser examinados para depende de la actividad de RIPK1 y/o RIPK318,23.
Trabajo pionero en Caenorhabditis elegans determinar si son comunes o distintos. La necrostatina 1 (NEC1) se identificó como un
reveló el programa genético de apopto sis4 potente inhibidor de la necroptosis debido a su
, mientras que sus mecanismos bioquímicos vías de señalización mentirosas. Los intentos capacidad para bloquear la actividad quinasa de
han sido dilucidados en varios animales de definir y clasificar las formas de muerte celular y RIPK1 (REFS 16,18).

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | BIOLOGÍA CELULAR MOLECULAR VOLUMEN 15 | FEBRERO 2014 | 135

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PERSPECTIVAS

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4
Regulado
necrosis

Nivel 1: Nivel 2: Nivel 3: Nivel 4:


disparadores iniciadores mediadores verdugos

Figura 1 | Una visión integrada de los modos emergentes de necrosis Reseñas dey la
de los mediadores en los orgánulos celulares naturaleza
las membranas| Biología Celular
resulta Molecular
en la
regulada. La necrosis regulada puede ser inducida por la hiperactivación de la activación de procesos que ejecutan la necrosis regulada (nivel 4), incluyendo
poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1), la transición de permeabilidad la hinchazón osmótica celular, la ruptura bioenergética que resulta en una
mitocondrial (MPT), el complejo mitocondrial I, el antiportador Cys/Glu, el catástrofe energética, la peroxidación de lípidos y la pérdida de la integridad de
necrosoma, las NADPH oxidasas y el inflamasoma. Diversos estímulos la membrana lisosomal a través de la membrana lisosomal. permeabilización
fisiopatológicos pueden desencadenar (nivel 1) cada uno de estos iniciadores (LMP). Tenga en cuenta que los bucles de retroalimentación no se incluyen por
(nivel 2), que pueden ser bloqueados por los inhibidores específicos enumerados. simplicidad. 3-AB, 3-aminobenzamida; CsA, ciclosporina A; DFO, deferoxamina;
Las flechas de colores indican los vínculos establecidos entre las señales del DPI, difenilenyodonio; FER1, ferrostatina 1; fMLP, metionil-leucil-Phe N-
iniciador y varios mecanismos intracelulares comunes que median la necrosis formilado; GKT, GKT137831 (un inhibidor de NADPH oxidasa 1 y NADPH-
regulada (nivel 3), como el agotamiento de NAD+ y ATP, sobrecarga de Ca2+ , oxidasa 4; Genkyotex); IFNAR, receptor de IFNÿ/ÿ; IRI, lesión por isquemia-
desregulación del estado redox, aumento de la producción de especies reactivas reperfusión; LPS, paseo en lipopolisaca; MNNG, N-metil-Nÿÿnitro-N-
de oxígeno ( ROS) y la actividad de las fosfolipasas. Todos estos factores son nitrosoguanidina; NEC1s, variante más específica y estable de necrostatin 1;
mediadores de la necrosis regulada, e incluso a este nivel, inhibidores como el NLR, receptor tipo NOD; PJ-34, un inhibidor de la poli(ADP-ribosa) polimerasa;
dantroleno, BHA (hidroxianisol butilado), NAC (N-acetil-Cys), BEL (bromoenol PMA, 13-acetato de forbol-12-miristato; RIG-I, gen 1 inducible por ácido retinoico;
lactona) y MAFP (metil-araquidonil fluorofosfonato) puede interferir con la RLR, SfA, sangliferina A; TLR, receptor tipo Toll; TNFR, receptor del factor de
señalización necrótica. Es importante destacar que mediadores similares necrosis tumoral; TRAILR, receptor de ligando inductor de apoptosis relacionado
con
pueden actuar aguas abajo de varios iniciadores, a través de diferentes mecanismos. TNF;
Los UV, luz efectos
complejos ultravioleta; VXÿ740, un inhibidor de la caspasa 1.
interconectados

La vía molecular de la necroptosis. La formación de un complejo de señalización se asocian, autofosforilan y transfosforilan entre
inducción de necroptosis puede ejemplificarse inductor de muerte citosólica (DISC) (FIG. sí12,13,15 y finalmente se agregan en complejos
mediante la vía de señalización de TNF. Tras la 2b). El dominio de muerte asociado a FAS similares a microfilamentos26
estimulación de TNFR1 (receptor 1 de TNF) por (FADD), RIPK3, FLIP y procaspasa 8 son miembros que se conocen como necrosomas11. Por debajo
TNF, se forma un complejo I unido al receptor de este complejo recientemente identificado, que estas condiciones inhibidoras de caspasa, CYLD
dependiente de RIPK1 y TRADD (dominio de se denomina complejo IIa y depende de TRADD desubiquitila RIPK1 en el necrosoma para facilitar
muerte asociado a TNFR1), que es fundamental para su formación25. Se cree que FLIPL , que está la activación de la quinasa y la necrosis
para la activación de NFÿB (factor nuclear ÿB) y la regulado al alza por NFÿB, y la procaspasa 8 regulada27 (FIG. 2c). La fosforilación de RIPK3
regulación ascendente resultante de genes forman heterodímeros que escinden e inactivan humano en Ser227 o RIPK3 de ratón en
antiapoptóticos como A20 y FlipL (isoforma larga RIPK1, RIPK3 y CYLD para prevenir la necroptosis. Ser232 es esencial para reclutar MLKL (tipo de
de la proteína inhibidora similar a FLICE) (FIG. 2a). Se cree que los homodímeros de pro-caspasa 8 se dominio de quinasa de linaje mixto)10,28–30.
En un ciclo de retroalimentación negativa, se someten a una autoproteolisis rápida que da como MLKL es posteriormente fosforilado en Thr357 y
cree que la actividad de desubicuidad de A20 resultado la activación de la caspasa 8 y su Ser358 por RIPK3 humano (REF. 10) o en
restringe la señalización de NF-ÿB inducida por disociación de los dependientes de TRADD. Ser345, Ser347, Ser352 y Thr349 por RIPK3 de
TNF al eliminar las cadenas de poliubiquitina complejo IIa; La caspasa 8 luego activa las ratón (REF. 30). Esto da como resultado una ola
unidas a Lys63 de RIPK1 (REF. 24). Además, la caspasas ejecutoras caspasa 3 y caspasa 7 para tardía de activación de la quinasa terminal JUN
cilindromatosis (CYLD) también elimina las ejecutar la apoptosis. Sin embargo, cuando la N (JNK)31, producción de especies reactivas de
cadenas de poliubiquitina de RIPK1, lo que da caspasa 8 es inhibida por inhibidores de caspasas oxígeno (ROS) 31,32 y la inducción de
como resultado la disociación de RIPK1 de TNFR1 y la o proteínas expresadas viralmente, RIPK1 y RIPK3 necroptosis. Las mitocondrias parecen promover

136 | FEBRERO 2014 | VOLUMEN 15 www.nature.com/reviews/molcellbio

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PERSPECTIVAS

necroptosis al generar ROS, probablemente al ayudar


Caja 1 | Desencadenantes de la necroptosis y sus vínculos con el daño tisular y la inflamación
en la translocación del necrosoma a las membranas
asociadas a las mitocondrias28. CD3,
SENDERO CD95L TNF RETOCAR IFNÿ CD28 LPS
Por ejemplo, recientemente se propuso que la
Plasma
fosforilación mediada por RIPK1 de membrana

STAT3 (transductor de señal y activador de la


Otros TLR
transcripción 3) induce su interacción con
o RLR?
GRIM19 (gen asociado con la mortalidad inducida TRAILR CD95 TNFR TWEAKR IFNÿR TCR TLR4

por retinoico e interferón 19; una subunidad del Otro TNFR


complejo mitocondrial I), que causa miembros de la superfamilia endosoma
STAT3 para trasladarse a la mitocona
dria, donde desencadena un aumento en la necrosoma
producción de ROS y muerte celular32 (FIG. 2c). dsARN
PAGS

Medicamentos contra el cáncer


Tenga en cuenta que aunque la formación de NEC1s RIPK1 FADD
TLR3 (poli(I:C))
Estrés genotóxico
ROS mediada por complejos contribuye a la PAGS

RIPK3 Caspasa 8
progresión de la necroptosis mediada por TNF33, se VAMOS
PAGS
Inactivo
RIPK3/MLKL RIPK3
descubrió recientemente que el agotamiento de las RIG-I
regulado al alza
PAGS
microfilamentos ?
RIPK3
mitocondrias por PARK2 (parkin RBR E3 ubiquitina norte

proteína ligasa) y/o CCCP (carbonilo cianuro m- MLKL


PAGS

clorofenilhidrazona) mitofagia inducida la activación PAGS


PAGS
NSA
omite esta dependencia, lo que sugiere que el MLKL
requerimiento de ROS mitocondriales en TNF-zVAD.
norte

Asociado a membrana plasmática

fmk (N-benzlyoxycarbonyl-valyl-alanyl aspartil-


Necrosis regulada
fluoromethylketone)- y la necroptosis mediada por
RIPK3 dimerizada pueden evitarse en estas Inflamación
Daño al tejido
condiciones34. Las estructuras de MLKL30,35 y
Se han identificado muchos desencadenantes de la necroptosis (ver la figura). Estos incluyen TNF (Tumour Nature Reviews |
de la quinasa
factor de necrosis)9 ,CD95L (también conocido como FASL y APOÿ1L)9Molecular
,
TRAIL (ligando inductor de apoptosis relacionado
Cell Biology
como dominio de MLKL unido a la quinasa
con TNF; también conocido como APOÿ2L)9
estrés158,159,
, TWEAKestimulación
(inductor débil
policlonal
de apoptosis
de TCRrelacionado
(receptor de
concélulas
TNF)157,
T)160,
genotóxico
dominio de RIPK3 se resolvieron recientemente y activación mediada por virus del activador dependiente de ADN de factores reguladores de IFN (DAI)50 y fármacos
aclararon algunos de los eventos de activación30. contra el cáncer como shikonin162,163 y GX15ÿ070 (obatoclax, Cephalon) 164. La necroptosis también puede
El MLKL oligomerizado se transloca a la desencadenarse por PAMP (patrones moleculares asociados a patógenos) tales como: activación del receptor tipo Toll
membrana plasmática, donde media la necroptosis 3 (TLR3) mediada por ácido policitidílico (poli(I:C))22,58; receptores similares al gen I inducible por ácido retinoico (RIG-I)

inducida por TNF de una manera dependiente del (RLR), como RIG-I o MDA5 (proteína 5 asociada a la diferenciación de melanoma)161; o activación de TLR4 mediada por
LPS (lipopolisacárido) (REF. 12). Recientemente, también se demostró que los IFN (interferones) inducen necroptosis, de
flujo de entrada de calcio184,185. Los ratones
una manera dependiente de la expresión dependiente de STAT (transductor de señal y activador de la transcripción) de
deficientes en MLKL son viables y no muestran
PKR (proteína quinasa R), en células que tenían una deficiencia transitoria en la apoptosis debido a FADD fosforilado
anomalías hematopoyéticas u otra patología obvia,
(dominio de muerte asociado a FAS) durante la mitosis165. Teniendo en cuenta que el ARN viral activa la PKR durante
pero como es el caso de los ratones deficientes en las infecciones virales agudas para bloquear la traducción166, esto podría implicar que la PKR también puede actuar
RIPK3, están protegidos contra la pancreatitis aguda como una plataforma para inducir el ciclo lítico a través de la necrosis regulada.
inducida por la cerúlea35,36, lo que subraya el papel
crucial de MLKL en la necroptosis. Por lo general, la necroptosis se induce con la inhibición de la caspasa 8, como se observó originalmente in vitro21,167
Es importante destacar que cuando los cIAP y confirmado en ratones deficientes en caspasa 8168,169 y ratones deficientes en FADD170,171. Cabe

(inhibidor celular de proteínas de apoptosis) se destacar que el daño necroptósico puede revertirse mediante la deficiencia de proteína quinasa 3 que interactúa con el

degradan (por ejemplo, en presencia de miméticos receptor (RIPK3) en ratones knockout para caspasa 8168,169, y mediante la deficiencia de RIPK3 (REF. 172) o RIPK1
(REF. 171) en ratones con deficiencia de FADD. La inhibición farmacológica de la necroptosis, por ejemplo, mediante el
SMAC (segundo activador de caspasa derivado de
uso de necrostatina 1 (NEC1), o la ablación genética de RIPK3 o el dominio de quinasa de linaje mixto (MLKL), ha
mitocondria; también conocido como DIABLO), se
demostrado que la necroptosis también puede ocurrir en ausencia de inhibición de caspasa en varios entornos
produce una cascada de señalización ligeramente
patológicos. , como lesión cerebral isquémica o traumática18,173 , infarto de miocardio174, isquemia retiniana175,
diferente. Los miméticos de SMAC activan la actividad pérdida de células fotorreceptoras176,177 , lesión renal por isquemia-reperfusión178, pancreatitis experimental15,34,
de ubiquitina ligasa E3 de cIAP1 y cIAP2 al unirse a necroptosis cutánea179, infección por Salmonella enterica180 , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducida
sus dominios de repetición IAP (BIR) de baculovirus, por TNF181 y aterosclerosis182 . Finalmente, recientemente se descubrió que los niveles bajos de MLKL se asociaron
lo que provoca su autodegradación37–41. con una menor supervivencia general en pacientes con adenocarcinoma pancreático resecado en estadio temprano183,
La degradación de los cIAP reduce la activación de lo que indica una correlación entre la quimiosensibilidad y la inducción de necrosis regulada.
la vía canónica de NFÿB40,42,43 y facilita la
señalización de NFÿB no canónico38,39,44. La NSA (necrosulfonamida) solo actúa sobre el MLKL humano y no se puede utilizar para estudiar la necroptosis en
La transición del complejo I de TNFR1 al modelos de ratón. El signo de interrogación indica posibles otros receptores aún desconocidos. dsRNA, RNA de doble
complejo II dependiente de RIPK1 (también cadena; TNFR, receptor de TNF; TWEAKR, receptor TWEAK.

denominado ripoptosoma o complejo IIb) aumenta25,


lo que da como resultado una activación de NFÿB no
canónica y un aumento de la muerte celular (FIG. 2d). tanto la necroptosis (FIG. 2c) como la Una descripción más detallada de la señalización
Similar al complejo IIa dependiente de TRADD, el apoptosis (FIG. 2e), que depende de la ausencia durante la necroptosis se revisó en otro
complejo IIb dependiente de RIPK1 puede inducir o presencia de actividad de caspasa 8, respectivamente. lugar11,45–48.

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PERSPECTIVAS

TNF TNFR1 Membrana de plasma

a LUBAC d citosol
complejo
Lineal
NF-ÿB canónico IKKÿ IKKÿ GRACIAS1 Complejo I dependiente de TRADD y RIPK1
activación NEMO TAB2 TAB3 TRADD
ubiquitina
RIPK1 RIPK1 ¿Luz?
complejo IKK
CILINDRO
Lys63 TRAF2 y TRAF5
FLIPL ÿ cIAP1 y no canónico
cIAP2 YO ÿ
RIPK1 Activación de NF-ÿB
Lys63
agotamiento de cIAP
FLIPL ÿ

b Dependiente de TRADD
C Dependiente de RIPK3/MLKL Dependiente de RIPK1 y
complejo IIa (necrosoma) complejo IIb (ripoptosoma)

TRADD PAGS
RIPK3 PAGS

FADD NEC1s RIPK1 FADD RIPK1 NEC1s


PAGS FADD
VOLANTE RIPK3 Caspasa 8
RIPK3 Caspasa 8
PAGS
Inactivo Caspasa 8 FLIPL
RIPK1 RIPK3/MLKL RIPK3 RIPK3
CILINDRO
regulado al alza
PAGS

RIPK3 microfilamentos RIPK1


norte

MLKL
PAGS

PAGS

Caspasa 8
PAGS
NSA Caspasa 8
MLKL
Caspasa 8 norte Caspasa 8

Membrana de plasma
asociado

Apoptosis Necrosis regulada Apoptosis

Figura 2 | Necroptosis mediada por TNFR1: el prototipo de necrosis regulada. proteína modificadora de respuesta A) o vIRA (inhibidor
Biología
viral
Celular
de la activación
Molecularde RIP), Nature Reviews |
un | Tras la estimulación con el factor de necrosis tumoral (TNF), el receptor 1 de Los dominios RHIM (motivo de interacción homotípica RIP) de RIPK1 y RIPK3 se
TNF (TNFR1) recluta el dominio de muerte asociado al receptor de TNF (TRADD), asocian en complejos similares a microfilamentos denominados necrosomas. La
que a su vez atrae a la proteína quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1), autofosforilación y la transfosforilación de RIPK1 y RIPK3 y el reclutamiento de
inhibidor celular de la proteína 1 de apoptosis (cIAP1). ), cIAP2, factor 2 asociado al dominios de quinasa de edad de línea mixta (MLKL) inician la necroptosis. Varios
receptor de TNF (TRAF2) y TRAF5. Luego, RIPK1 está sujeto a la poliubicuidad eventos podrían mediar en la necroptosis, incluido GRIM19 (gen asociado con la
ligada a Lys63 por cIAP1 y cIAP2, lo que permite el acoplamiento de TAK1 (quinasa mortalidad inducida por retinoico e interferón 19) mediada por la producción de ROS
1 activada por factor de crecimiento transformante ÿ) en complejo con TAB2 (proteína (especies reactivas de oxígeno), la activación de la quinasa N-terminal (JNK) de
de unión a TAK1 2) o TAB3, así como de IKK (inhibidor de NF-ÿB quinasa) complejo. JUN o la translocación del necrosoma a las membranas asociadas a las
El ensamblaje del complejo IKK activa la vía NF-ÿB (factor nuclear-ÿB), que se ve mitocondrias. . re | Cuando las células están agotadas de cIAP, por ejemplo, por los
reforzada por el reclutamiento de LUBAC (complejo de ensamblaje de cadena de miméticos SMAC (segundo activador de caspasa derivado de la mitocondria) y, por
estaño de ubicu lineal) a través de las cadenas de ubiquitina lineal en RIPK1. lo tanto, RIPK1 no está ubiquitilado (indicado por un signo de interrogación), la
segundo | Posteriormente, la cilindromatosis (CYLD) elimina la poliubicuidad ligada formación del complejo I conduce a la regulación positiva de NF -quinasa inductora
a Lys63 de RIPK1, lo que hace que el complejo I sea inestable y permite que RIPK1 de ÿB (NIK) y la activación de la vía no canónica NF-ÿB. mi | Además, en ausencia
se disocie de la membrana plasmática e interactúe con TRADD, el dominio de de cIAP, se forma un gran complejo citosólico independiente de TRADD entre
muerte asociado con FAS (FADD), pro-caspasa 8 y FLICE- como las proteínas RIPK1, RIPK3, FADD y el heterodímero FLIPL-caspasa 8, que se conoce como dependiente de RIP
inhibidoras (FLIP). La isoforma larga de FLIP (FLIPL ) y la procaspasa 8 forman una complejo IIb o el 'ripoptosoma'. Como es el caso en el complejo IIa, RIPK1 y RIPK3
caspasa heterodímera que escinde e inactiva RIPK1 y RIPK3, así como CYLD, para se inactivan a través de la escisión mediada por caspasa 8-FLIPL
prevenir la necroptosis (los óvalos discontinuos indican proteínas escindidas). Este heterodímeros, la apoptosis es inducida por la liberación de homodímeros de
complejo IIa dependiente de TRADD también permite la homodimerización y caspasa 8 y la necroptosis es inducida cuando la función o el reclutamiento de
activación de la caspasa 8, lo que activa las caspasas ejecutoras caspasa 3 y caspasa 8 es defectuoso. NSA (necrosulfonamida) solo actúa sobre MLKL humano (c).
caspasa 7, lo que da como resultado la apoptosis. do | Sin embargo, cuando la NEC1s, variante más específica y estable de necrostatin 1; NEMO, modulador
esencialcomo
caspasa 8 es inhibida por inhibidores químicos de la caspasa o proteínas codificadas viralmente de NF-ÿB.
CrmA (citoquina

Necroptosis en patología. Los ratones deficientes que los ratones deficientes en RIPK3 mueren después La desregulación de la necroptosis contribuye al
para RIPK3 o MLKL, los inductores centrales de la del desafío con el virus vaccinia13. Algunos virus, como daño y la inflamación de los tejidos (CUADRO 1)
necroptosis, no mostraron defectos en el desarrollo ni el citomegalovirus, han desarrollado una estrategia para y, por lo tanto, se ha descubierto que contribuye a la

durante la homeostasis36,49, lo que ilustra que la interferir con esta respuesta antiviral del huésped. varias patologías. Un hito importante en la investigación
necroptosis no es necesaria durante estos procesos. Por ejemplo, el inhibidor viral de la activación de de la necroptosis fue el descubrimiento del inhibidor
Curiosamente, los virus pueden interferir con la RIPK1 (vIRA) y el inhibidor viral de la activación NEC1 de RIPK1, que bloquea la necroptosis y, en
necroptosis50, destacando su relevancia fisiológica de caspasa 8 (vICA) previenen la activación tanto determinadas condiciones, también la apoptosis53
como mecanismo antiviral, como lo demuestra el hecho de la necroptosis51 como de la apoptosis52, (FIG. 2). Por lo tanto, los datos generados con NEC1
respectivamente, por parte del TNF. En muchos entornos deben interpretarse

138 | FEBRERO 2014 | VOLUMEN 15 www.nature.com/reviews/molcellbio

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PERSPECTIVAS

con cuidado. Además, NEC1 se dirige a la enzima a través de la inhibición del sistema XC - antiportador puede reflejar su alta demanda de metabolismo de
inmunomoduladora indolamina 2,3dioxigenasa (IDO), Cys/Glu, que permite el intercambio de lCys hierro y calcio, respectivamente.
y esto puede influir notablemente en las respuestas extracelular e lGlu intracelular a través de la membrana
inmunitarias54,55. plasmática (FIG. 3a). Este tipo de muerte celular se NETosis y ETosis. Mientras que la mayoría de las fuentes

El uso del análogo NEC1 NEC1 (también conocido definió como ferroptosis porque depende de manera de ROS se generan como subproductos metabólicos,
como 7Cl-O-NEC1 o NEC1 estable)18,56, que es más crucial del metabolismo del hierro intracelular y de su la familia NADPH oxidasa (NOX) constituye la única
selectivo para RIPK1 y más inhibidor químico. familia de enzimas conocida con la única función de
estable in vivo, o se requiere el uso de ratones knockin se denominó ferrostatina 1 (REF. 62), pero el producir ROS en entornos fisiológicos72. La
RIPK1 o RIPK3 quinasa muerta (catalíticamente inactiva) mecanismo de acción de este compuesto aún no contribución de la actividad de NOX a la muerte celular
para evaluar el papel único de la actividad de la quinasa está claro. Se cree que ROS es especialmente clara en la neurodegeneración73,
RIPK1 y RIPK3 en modelos de enfermedades. generados por reacciones de tipo Fenton, en lugar de lesión cerebral74 e insuficiencia cardíaca75, condiciones
Recientemente, se informó que otro potente análogo de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, en las que se ha implicado la necrosis regulada. Se
NEC1 (NEC21) muestra un perfil fuera del objetivo son los principales impulsores de la ferroptosis. requiere investigación futura para determinar cómo la
mejorado, lo que será útil para diseccionar más la El glutatión (GSH) peroxidasa 4 (GPX4) es un necrosis regulada inducida por NOX podría contribuir a
relevancia clínica potencial de actuar sobre la actividad inhibidor crucial de la ferroptosis y su actividad otras formas emergentes de este modo de muerte
de la quinasa RIPK157. Los inhibidores de RIPK358 o depende de los niveles de GSH. Por lo tanto, el celular. Se mostró necrosis mediada por NOX1
los inhibidores alostéricos de MLKL10 podrían ser más agotamiento de GSH generalmente conduce a la pérdida
específicos que los NEC1 dado que la actividad de la de la función de GPX4, lo que resulta en una peroxidación para contribuir a la ferroptosis62, y la riboflavina
quinasa de RIPK1 también puede contribuir a la de lípidos mediada por ROS63. Además de la ferroptosis, quinasa60,76 también recluta NOX1 para el TNFR1
apoptosis53,59, la activación del inflamatorio60 y la Glu-62 y estrés oxidativo inducido64,65 celular (FIG. 3b) para contribuir a la necroptosis.
interleucina 1ÿ la muerte son inhibidas por la quelación del hierro. Recientemente, se demostró que la liberación de IL1ÿ
(IL1ÿ) liberación61. Todos estos datos sugieren que En línea con esto, la muerte celular neuronal depende de las ROS derivadas de NOX en neutrófilos
la eficacia in vivo de la inhibición de RIPK1 puede dependiente de hierro es bloqueada por compuestos humanos77, mientras
mediada
que la
por
activación
caspasa de
1 demostró
NOX2 ser
deberse a que se dirige a múltiples procesos más allá atenuadores de proteínas metálicas (por ejemplo, crucial

de la necroptosis. clioquinol) y quelantes de hierro (por ejemplo, para la función del fagosoma78, lo que ilustra que
deferoxamina), que se están utilizando en ensayos NOX2 también puede activarse durante la piroptosis
Mecanismos emergentes clínicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas45.
(ver más abajo).
Esta sección describe los eventos moleculares Originalmente, la muerte celular inducida cuando El modelo mejor estudiado de NOX inducido
que inician vías emergentes de necrosis regulada, que el sistema antiportador Xc – Cys/Glu es inhibido por la muerte celular es probablemente NETosis79,
incluyen ferroptosis, oxitosis, ETosis, NETosis, necrosis un exceso del neurotransmisor Glu se clasificó como una forma de ETosis específica de los neutrófilos.
regulada mediada por ciclofilina D (CYPD), parthanatos, oxitosis66, o excitotoxicidad en las células neuronales67. La NETosis es una forma especializada de muerte
piroptosis y pinecrosis, con un enfoque en los Inhibición de la anti de neutrófilos que libera trampas extracelulares de
desencadenantes e iniciadores de estas vías (FIG. 1). Porter reduce el nivel de lCys intracelular requerido para neutrófilos (NET)80. Estos están compuestos de
Como estos procesos de muerte celular de tipo necrótico la síntesis de GSH. Esto da como resultado el croma estaño e histonas, y permiten que los neutrófilos
son consistentes con la definición morfológica de agotamiento de GSH, que activa la 12lipoxigenasa inmovilicen y eliminen las bacterias. Como la NETosis es

necrosis regulada, pero se informa que ocurren (LOX12) y LOX15 para iniciar la producción de ROS también caracterizada por la liberación controlada del
independientemente de RIPK1 o RIPK3, o se ha mitocondrial y un aumento en el GMP cíclico (cGMP)66. contenido intracelular de neutrófilos, también es una
demostrado que ocurren en presencia de inhibidores de El GMPc abre canales regulados por GMPc en la forma de necrosis regulada. A diferencia de la apoptosis,
RIPK1 o RIPK358, podrían considerarse como formas membrana plasmática, lo que permite la entrada de el ADN se descondensa durante la NETosis para permitir
especializadas de necrosis regulada. calcio68 (FIG. 3a). La 'cascada de calpaína-catepsina'69 que la cromatina se despliegue en el

ocurre aguas abajo de esta onda de calcio e involucra espacio extracelular al romperse la membrana
plasmática81. Aunque el NOX contribuye a la NETosis,
Básicamente, todos estos procesos de muerte la activación de las calpaínas por el calcio, que la actividad de la quinasa RIPK1 no está implicada en
celular representan una forma de explosión celular desencadena la permeabilización de la membrana la NETosis81. además de neutro

controlada genéticamente después de una etapa de lisosomal (LMP) para inducir necrosis regulada; esto phils, se describió NETosis para eosinófilos y
oncosis. Los diferentes nombres de necrosis regulada parece ser conservado de los nematodos mastocitos79. Por lo tanto, se ha introducido el término
se refieren a este proceso que ocurre en diferentes a los primates70. A pesar de una clara superposición más generalizado 'ETosis'82.

condiciones fisiológicas, como estrés celular, infección de mecanismos entre la oxitosis y la ferroptosis, Aunque se cuestionó la ocurrencia de formación de
por patógenos o isquemia. incluida la dependencia de la inhibición del sistema NET in vivo, recientemente se demostró que las
daño por reperfusión (IRI), o en tipos de células Xc - antiportador Cys/Glu, una disminución en los niveles bacterias Gram-positivas que causan infecciones de la
particulares. Estos neologismos pueden, por lo tanto, de GSH y la presencia de peroxidación lipídica, la piel inducen rápidamente NET83. En los seres humanos,
solo reflejar caminos diferentes hacia un grupo ferroptosis parece depender principalmente del hierro en la importancia de NOX queda ilustrada por los defectos
conservado de mediadores y verdugos de necrosis lugar de la señalización del calcio62. El control negativo congénitos que dan lugar a una enfermedad
regulada que resulta en un proceso similar. de la peroxidación de lípidos por parte de GPX4, al granulomatosa crónica, que se caracteriza por
Salir. menos en un contexto neuronal, se mostró previamente respuestas inmunitarias aberrantes e infecciones
y se apoyó en la observación de que la inactivación recurrentes que ponen en peligro la vida por un conjunto
Ferroptosis y oxitosis. Recientemente se inducible de Gpx4 en las neuronas también produce reducido de microorganismos84. En conjunto, la
demostró que el tumor transformado por RAS neurodegeneración71. En resumen, la ferroptosis y/o la evidencia sugiere que la NETosis podría considerarse
Las células, tratadas con una pequeña molécula oxitosis se observan típicamente en el contexto del como una forma de necrosis regulada que normalmente
letal llamada erastina, sufren una necrosis regulada cáncer y la neurodegeneración, lo que se observa en los neutrófilos como un mecanismo de
que parece estar parcialmente mediada defensa inmunitario antibacteriano.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | BIOLOGÍA CELULAR MOLECULAR VOLUMEN 15 | FEBRERO 2014 | 139

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PERSPECTIVAS

a Erastin, Glú b TNF fMLP, PMA, LPS


hipoxia, PPP, GKT
[Glú]ÿ Sistema Xc – Cys/Glu TNFR1
O2 –· ROS
Membrana de plasma antiportador
citosol RFK

NOX
Calcio-dependiente hierro-dependiente
oxitosis ferroptosis
cistina

ÿ[GSH] [GSH]ÿ NADPH NADP+

Cis

LOX12
ROS
LOX15 endocitosis
[GPX4]ÿ
mitocondria guanilato
ciclasa FER1

Calculo ? cGMP ÿ
LMP
canal ROS O2 –·
? lípido
[Ca2+]ÿ calpains
peroxidación
?
DFO
NOX
lisosoma

ES
?
NADPH NADP+
Regulado
necrosis

C tapsigargin,
ERO, Ca2+, IRI d [Ca2+]ÿ, IRI, PTM
MPTP cerrado Sostenido [NAD+] GH
[NAD+]ÿ PARilación de
apertura [ATP] [ATP]ÿ proteinas Núcleo

polímeros PAR PARP1


CYPD F0F1 ATPasa
Activación
H+
ADP H+ [NAD+] CYPD H+
atp [ATP] PJ-34,
+ Pi p53
3-AB
atp
calpains
síntesis de ATP CsA, SfA
ADP Luz ultravioleta,

+ Pi Daño en el ADN MNG,


hidrólisis de ATP?
ROS
endonucleasa
TaIF
mitocondria FIA

Figura 3 | Modos emergentes de necrosis regulada que involucran el metaboloma Este poro se abre con la estimulación persistente de la tapsigargina, Ca2+, ROS o después de
redox celular. un | El antiportador del sistema XC - Cys/Glu media el intercambio de una lesión por isquemia-reperfusión (IRI), lo que da como resultado la transloca Nature Reviews
| Biología Celular Molecular
l-Cys extracelular y l-Glu intracelular a través de la membrana plasmática celular. La ción de NAD+ de la matriz mitocondrial al citosol y pérdida del potencial mitocondrial.
inhibición del antiportador durante la oxitosis reduce el nivel de l-Cys intracelular, un Una actividad inversa de F0 F1 ATPasa (hidrólisis de ATP) tiene como objetivo
aminoácido necesario para la síntesis de glutatión (GSH). Esto da como resultado el restaurar el potencial mitocondrial. Posteriormente, las reservas celulares de NAD+
agotamiento de GSH, que activa la 12-lipoxigenasa (LOX12) y LOX15 para iniciar la se agotan aún más por las glicohidrolasas (GH) de NAD+. Esto, combinado con el
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondriales y un aumento en agotamiento de ATP, conduce a una necrosis regulada. La necrosis mediada por
el GMP cíclico (cGMP). El cGMP abre canales controlados por cGMP en la membrana CYPD-MPT se puede bloquear con fármacos inmunosupresores como la ciclosporina
plasmática, lo que permite la entrada de Ca2+ . Las calpaínas se activan por los altos A (CsA) o la sangliferina A (SfA). El MPTP puede incluir la ATPasa F0 F1 y puede
niveles de Ca2+ intracelular y facilitan la permeabilización de la membrana lisosomal estar regulado por p53. re | La poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1) se activa por
(LMP), lo que da como resultado una necrosis regulada. La pequeña molécula de daño en el ADN (inducido por luz UV (ultravioleta)), ROS o agentes alquilantes como
erastina desencadena la ferroptosis al inhibir el sistema XC ÿ Cys/Glu anti porter, que MNNG (N-metil-Nÿ-nitro-N-nitrosoguanidina)), un aumento en la concentración de
bloquea la reducción de cistina a Cys, lo que resulta en la pérdida de función de GSH Ca2+ o modificaciones postraduccionales (PTM) de PARP1 (por ejemplo, fosforilación,
peroxidasa 4 (GPX4) inducida por el agotamiento de GSH, alta concentración acetilación y poli(ADP-ribosil)ación (PARilación)). En los partanatos inducidos por
intracelular. niveles de H2O2 y peroxidación lipídica. Los quelantes de hierro eliminan MNNG, la hiperactivación de PARP1 provoca la acumulación de polímeros PAR, que
el hierro acumulado en los lisosomas para inhibir las reacciones de tipo Fenton y la ferroptosis.
se redistribuyen en el citosol y en las mitocondrias. En el citosol, estos activan las
La ferrostatina 1 (FER1) es un inhibidor químico de la ferroptosis, pero aún se calpaínas, que escinden el factor inductor de la apoptosis (AIF) en la membrana
desconoce su objetivo. segundo | NOX (NADPH oxidasa) puede ser activado por mitocondrial interna para liberar la forma truncada activa (tAIF) en el citoplasma. Los
estímulos como fMLP (N-formilado metionil-leucil-Phe), PMA (forbol-12-miristato-13- polímeros PAR también pueden inducir directamente la liberación de AIF desde la
acetato) y LPS (lipopolisacárido), lo que conduce a la producción de ROS con NADPH membrana mitocondrial externa. Se desconoce cómo tAIF induce necrosis regulada,
como cofactor y necrosis regulada como resultado. El NOX también contribuye a la pero una endonucleasa indefinida parece escindir el ADN para inducir la activación
ferroptosis y la necroptosis inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF), la última de PARP1 en un bucle de retroalimentación positiva. Los polímeros PAR también
como resultado de la activación de la riboflavina quinasa (RFK) del receptor 1 del PARilan varias proteínas, lo que conduce al agotamiento de NAD+ y, en consecuencia,
TNF (TNFR1). El NOX se puede inhibir con difenilenyodonio (DPI) o GKT (GKT137831; de ATP. Los inhibidores de PARP1 como PJ-34 o 3-AB (3-aminobenzamida) previenen
un inhibidor de NOX1 y NOX4; Genkyotex). do | La proteína de matriz ciclofilina D la PARilación. Los signos de interrogación indican vías o proteínas desconocidas.
(CYPD) tiene actividad de peptidil prolil isomerasa y se cree que ayuda a la apertura DFO, deferoxamina; RE, retículo endoplásmico; Pi , fosfato inorgánico.
del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP).

140 | FEBRERO 2014 | VOLUMEN 15 www.nature.com/reviews/molcellbio

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PERSPECTIVAS

Necrosis regulada dependiente de CYPD. los datos han indicado un efecto protector aditivo Sin embargo, la inhibición de la función PARP no
La transición de permeabilidad mitocondrial para ratones que son deficientes en ambos afectó la necroptosis inducida por TNF en células
(MPT) se caracteriza por la apertura de una CYPD y RIPK3 en IRI renal, un efecto que es en Jurkat y 3T318. Por el contrario, la adición de NEC1,
membrana mitocondrial externa a una interna. gran parte fenocopiado por la aplicación o el agotamiento de RIPK3, no pudo bloquear la
canal que atraviesa la membrana mitocondrial que combinada de NEC1 y sanglifehrin A100. Estos datos activación de PARP1 y la célula.
es permeable a solutos de 1.500 Da o menos85. La apuntan a una clara separación de la necroptosis de muerte inducida por MNNG (N-metil Nÿ-nitro-
composición molecular del poro MPT (MPTP) es la necrosis regulada mediada por CYPD, pero N-nitrosoguanidina)111,112.
esquiva, probablemente porque el MPTP es una enfatizan el potencial terapéutico de dirigirse a Fenotipado de ratones deficientes en PARP1 y
entidad altamente dinámica con un gran interactoma86. diferentes vías de necrosis regulada simultáneamente ratones que son deficientes tanto en RIPK3 como en
Un regulador crucial del MPTP es CYPD87 en un entorno de patologías vinculadas a IRI. PARP1 en respuesta a TNF o agentes que dañan el
, ADN podría ayudar a agudizar nuestra visión sobre
que promueve la apertura de este canal y es inhibido la interacción entre ambos modos de
por la ciclosporina A o la sangliferina A, dos fármacos Partánatos. Las proteínas poli(ADP-ribosa) necrosis regulada.
con potentes propiedades inmunosupresoras y efectos polimerasa (PARP) son enzimas ADP-ribosil
protectores sobre el IRI88. CYPD interactúa con el transferasa que transfieren grupos ADP ribosa de Piroptosis y pinecrosis. El término piroptosis
NAD+ a sus objetivos. Al provocar la poli(ADP- se introdujo para describir la muerte atípica de
transportadores de nucleótidos de adenina ribosil)ación (PARilación) de las proteínas diana, macrófagos infectados con Salmonella enterica
adyacentes en su dominio expuesto a la matriz89 , las PARP controlan una amplia gama de procesos subsp. enterica serova Typhimurium113, pero este
así como con el tallo lateral de la ATP sintasa F0 celulares101. tipo de muerte celular no se limita a infecciones
F190,91 (FIG. 3c). El hecho de que CYPD medie en Por lo general, las PARP, como PARP1, pueden bacterianas
la apertura de MPTP, lo que presumiblemente activarse mediante roturas de ADN inducidas por luz ciones114. Se cree que la piroptosis es el
conduce a la translocación de NAD+ de la matriz ultravioleta, ROS o agentes alquilantes102, la vía de resultado de la presión osmótica generada por
mitocondrial al citosol, se ha concluido a partir del señalización del Ca2+ o modificaciones la formación de poros de la membrana plasmática
hallazgo de que las mitocondrias aisladas de ratones postraduccionales como la fosforilación, la acetilación dependiente de la caspasa 1 que disipan los
sin CYPD o la ribosilación de ADP103 gradientes iónicos celulares, y se caracteriza por la
requieren el doble de la carga de calcio para la apertura de (FIG. 3d). Aunque la activación de PARP restaura la liberación rápida de contenido citosólico115. Una
MPTP en comparación con los compañeros de camada87,92,93. homeostasis celular, la sobreactivación de PARP1 da característica única es la liberación activa dependiente
Además, los fibroblastos embrionarios de como resultado una necrosis regulada que se ha de caspasa 1 de IL1ÿ e IL18 de las células, lo que
ratón deficientes en CYPD están protegidos de la denominado parthanatos104. Aunque PARP1 se provoca inflamación y fiebre116 (FIG. 4a).
necrosis regulada inducida por la liberación de inactiva proteolíticamente durante la apoptosis105, Curiosamente, en muchos casos, la restricción
calcio del retículo endoplásmico (RE)87 y el parece activarse en múltiples vías de necrosis innata de la replicación bacteriana es independiente
tratamiento con H2O292 . CYPD parece ser crucial regulada, en línea con la observación de que los de IL1ÿ e IL18 (REFS 117–119).
para la inducción de MPTP ratones knockout para Parp1 son resistentes a Por tanto, la piroptosis podría eliminar el nicho
la citotoxicidad, como la deficiencia de CYPD, múltiples patologías relacionadas con la necrosis explotado por los patógenos intracelulares para la
pero no los canales de aniones dependientes de regulada103,106. Se cree que la PARilación de replicación120,121. Se dedujo un papel crucial de
voltaje o los transportadores de adenina- proteínas agota las células de NAD+ (y, en la caspasa 1 en la piroptosis a partir del uso de
nucleótidos 87,94, ejerce efectos neuroprotectores, consecuencia, ATP) para causar necrosis regulada, y ratones deficientes en caspasa 1, que no
cardioprotectores y renoprotectores en ratones los polímeros PAR también inducen la liberación del experimentan piroptosis. Sin embargo, como se ha
sometidos a lesión isquémica87,89,92,95 . La factor inductor de apoptosis truncado activo (tAIF) de demostrado recientemente que estos ratones también
prevención de la apertura del MPTP mediante la la membrana mitocondrial externa, aunque se portan una mutación pasajera inactivante en el gen
inhibición farmacológica de la CYPD podría desconoce cómo tAIF induce necrosis regulada103,107. que codifica la caspasa 11 (REF. 122), es necesario
proporcionar un cierto grado de protección a los Los inhibidores de PARP están en ensayos clínicos revisar estas conclusiones. Esto es
pacientes después de un infarto de miocardio96. Por para tratar especialmente importante dado que la caspasa 11
lo tanto, la necrosis regulada mediada por CYPD se (a menudo llamada caspasa 4 por su ortólogo
observa típicamente en el contexto de patologías ligadas acáncer
IRI. al aumentar la muerte celular mediante el humano) también está involucrada en la
A pesar de estos efectos protectores bloqueo de la reparación del ADN en combinación piroptosis122,123, la inmunidad innata contra las
documentados, los inductores de MPT todavía están con agentes quimioterapéuticos108. Múltiples líneas bacterias citosólicas123–125 y el aumento de la
pobremente caracterizados pero parecen implicar activación
de evidencia preclínica sugieren que la inhibición de activación de la caspasa 1 durante la infección con
por iones (incluidos fosfatos, H+, Ca2+ y Mg2+), ROS, PARP también puede ser adecuada para el bacterias Gram-negativas126, lo que ilustra que tanto
nucleótidos de adenina, ubiquinonas y otros factores86. tratamiento de lesiones vasculares o la caspasa 1 como la caspasa 11 pueden iniciar la piroptosis.
Recientemente, se propuso p53 para regular la neurodegenerativas109. Por lo tanto, la piroptosis y la NETosis se observan
necrosis mediada por MPT97,98, aunque el mecanismo El vínculo mutuo o la superposición entre típicamente en macrófagos y neutrófilos,
preciso aún está en debate99. Se necesita trabajo parthanatos y la necroptosis o la necrosis respectivamente, y son parte del mecanismo de
futuro regulada mediada por CYPD siguen siendo defensa inmunitario innato antibacteriano.
aclarar la importancia de MPT en la necrosis esquivas. Un papel para la activación de PARP1 en el Recientemente, la relevancia in vivo de la piroptosis
regulada más allá de las patologías ligadas a IRI. el inicio de la señalización de TNF se observó ha sido subrayada aún más por la demostración de
La caracterización fenotípica de ratones deficientes inicialmente en células de fibrosarcoma L929105, que las células T CD4+ mueren por piroptosis tras la
tanto en CYPD como en otro factor emergente que y luego se demostró que tiene un papel en infección con el VIH186.
induce necrosis regulada podría aclarar la promover la necroptosis inducida por TRAIL (ligando Además de la piroptosis, se ha descrito
superposición potencial con otras vías de necrosis inductor de apoptosis relacionado con TNF) corriente otro proceso de muerte celular similar a la
regulada. Reciente abajo de RIPK1 y RIPK3 (REF. 110). necrosis llamado pinecrosis en

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PERSPECTIVAS

a Escherichia coli, PAMP microbianos, b Shigella flexneri,


citrobacter rodentium, DAMP endógenos y CDAMP, Neisseria gonorrhoeae,
Vibrio cólera ácido úrico, UVB toxoplasma,
Legionella pneumophila Bacillus anthracis toxina letal,
estafilococo aureus

VX-740,
VX-765,
CRMA

Activo
inflamasoma ASC

inflamasoma
activación
Caspasa 1
ADN
fragmentación
Activado Activado
caspasa 11 caspasa 1

lisosoma

Núcleo
Osmótico [K+]ÿ
hinchazón
CTSB

Membrana celular citosol


permeabilidad
Membrana de plasma

HMGB1 atp IL-1ÿ,


Ácido úrico formación de poros
Salida de K+ EL 18
toxina
Necrosis regulada Necrosis regulada

Figura 4 | Necrosis regulada mediada por inflamasomas. un | La caspasa 1 inmunidad frente a las bacterias citosólicas123,124 y aumento
Nature Reviews de la activación
| Biología Celular de la caspasa 1
Molecular
generalmente se activa en los complejos de inflamasoma tras la exposición a durante la infección con bacterias Gram-negativas (Escherichia coli, Citrobacter
patrones moleculares asociados a patógenos microbianos (PAMP), patrones rodentium, Vibrio cholerae y Legionella pneumophila) 126. La piroptosis se puede
moleculares asociados a daños endógenos (DAMP), toxinas formadoras de poros, inhibir con inhibidores químicos de caspasa como VX-740 o con proteínas derivadas
cristales de ácido úrico, radiación ultravioleta B (UVB) o moléculas asociadas a la de virus como el modificador de respuesta de citoquinas A (CrmA) . segundo | Se
muerte celular. patrones (CDAMP). Posteriormente, la caspasa 1 activa sus dos ha descrito otro proceso de muerte celular similar a la necrosis, la pironecrosis, en
sustratos principales (interleucina-1ÿ (IL-1ÿ) e IL-18) por escisión para permitir su respuesta a Shigella flexneri, Neisseria gonorrhoeae, Toxoplasma gondii parasitóforo,
liberación celular e induce la fragmentación del ADN (a través de un mecanismo aún toxina letal de Bacillus anthracis y Staphylococcus aureus. La pironecrosis ocurre
desconocido) y la inflamación osmótica, lo que resulta en la membrana celular. independientemente de la caspasa 1, pero depende del adaptador del inflamasoma
ruptura (piroptosis). Por tanto, se considera que la piroptosis es el prototipo de una ASC (proteína tipo mota asociada a la apoptosis que contiene una CARD) y la
forma altamente proinflamatoria de necrosis regulada. La caspasa 11 también está implicada
proteína
en lalisosomal
piroptosis122,123,
CTSB (catepsina
innata B). HMGB1, caja de grupo de alta movilidad 1.

respuesta a Shigella flexneri. La pironecrosis es Conexiones entre caminos que inciden en los procesos fisicoquímicos que
independiente de la caspasa 1 y la caspasa 11, pero Como se describió anteriormente, se ha propuesto regulan la hinchazón osmótica, la pérdida de
depende del componente del inflamasoma ASC que varias rutas moleculares pueden inducir plasma y la integridad de la membrana lisosomal y
(proteína similar a una mota asociada a la apoptosis necrosis regulada. La pregunta clave es si estas mitocondrial.
que contiene una CARD) y de la proteína lisosomal vías individuales son parte de una red de
CTSB (catepsina B), y da como resultado la secreción interacción que incide en mecanismos de ejecución Papel de la ruta de agotamiento de ATP y NAD+
de la proteína proinflamatoria. mediador matorio comunes para dar como resultado una morfología maneras. Además del ATP, los nucleótidos de
HMGB1 (caja 1 del grupo de alta movilidad) de las similar, o si múltiples programas de necrosis piridina como el NAD+ son intermediarios energéticos
células 127 (FIG. 4b). Más tarde, se informó que regulada han evolucionado por separado en relación que actúan como transductores de señales, en
Neisseria gonorrhoeae128, Toxoplasma gondii con estímulos específicos resultantes de procesos particular en la necrosis regulada132. La pérdida de
parasitóforo129, Bacillus anthracis lethal toxin130 y como la infección. y estrés celular. Nosotros NAD+ es uno de los resultados más perjudiciales de
Staphylococcus aureus131 inducen muerte celular MPT133, como NAD+ , es un cofactor esencial
que podría interpretarse como pironecrosis. Los considere los mecanismos recurrentes que en la mayoría de las reacciones enzimáticas que
estudios sistemáticos que utilizan modelos knock-out ocurren corriente abajo en las vías de necrosis respaldan la función mitocondrial. En ausencia de
condicionales ayudarán a aclarar la contribución regulada (FIG. 1, nivel 2 y nivel 3) y cómo estos están NAD+, tales reacciones consumen activamente ATP
relativa de las caspasas inflamatorias, RIPK1, RIPK3 conectados con los activadores corriente arriba. La en un intento de mantener los gradientes
y CTSB en respuesta a diferentes patrones evidencia sugiere que los mecanismos ejecutores electroquímicos a través de la membrana mitocondrial
moleculares asociados a patógenos en estos tipos comunes fueron seleccionados interna133. Esto descompone el celular.
de necrosis regulada. durante la evolución. Los mecanismos comunes equilibrio bioenergético y eventualmente resulta
involucran el metabolismo redox y la bioenergética. en necrosis regulada. Un prominente

142 | FEBRERO 2014 | VOLUMEN 15 www.nature.com/reviews/molcellbio

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PERSPECTIVAS

papel del catabolismo de NAD+ en la muerte celular


Caja 2 | Señalización del metaboloma redox celular en la necrosis regulada
mecanismos está respaldado por la observación de que
los modelos in vivo de isquemia cerebral, epilepsia y La glucogenólisis, la glucólisis y la glutaminólisis aumentan en la necroptosis después de la activación de la

enfermedad de Alzheimer muestran una disminución en los


proteína quinasa 3 que interactúa con el receptor (RIPK3)12, lo que en consecuencia da como resultado una
niveles celulares totales de NAD+ antes mayor producción de NADH (ver la figura). Esto podría ejercer presión sobre la cadena de transporte de
electrones (ETC), y en particular sobre la NADH deshidrogenasa (complejo mitocondrial I de ETC), lo que
muerte de células neuronales133,134 . El consumo de
resulta en una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Otros modos emergentes de necrosis
NAD+ debido a la sobreactivación de PARP1
regulada también parecen afectar el metaboloma redox celular. De hecho, la necrosis regulada mediada por
(FIG. 3d) para bloquear la glucólisis, lo que da como
partanatos y ciclofilina D (CYPD) da como resultado una disminución en los niveles de NAD+ y ATP. La ferroptosis,
resultado la degradación metabólica. Este efecto se la NETosis, la piroptosis y la necroptosis dan como resultado el consumo de NADPH debido a la activación de la
incrementó por el consumo de ATP resultante del NAD+ NADPH oxidasa (NOX). Tanto la ferroptosis como la oxitosis dan como resultado niveles reducidos de glutatión
dependiente de ATP. (GSH) debido a la inhibición del sistema XC - antiportador Cys/Glu. Curiosamente, estas parejas redox están
síntesis107. Por lo tanto, el agotamiento de NAD+ es todas interconectadas: por ejemplo, NADH y NADPH son interconvertidos por la nicotinamida nucleótido
un mediador central de la necrosis regulada, al menos transhidrogenasa, GSSG (disulfuro de glutatión oxidado) se reduce usando NADPH por la GSH reductasa, y

en respuesta al daño por IRI y ADN. GSSG es formado por glutatión peroxidasa como resultado de la eliminación. H2O2 . _ Finalmente, la desregulación
del metaboloma redox da como resultado una reducción de la actividad antioxidante, una mayor producción de
Teniendo en cuenta que otras formas emergentes de
ROS y peroxidación lipídica, una catástrofe energética y una necrosis regulada.
necrosis regulada también afectan el metaboloma redox
celular (CUADRO 2), es tentador especular que esta
NETos
desregulación también está causalmente relacionada con mediado por CYPD
la progresión de la necrosis regulada. Dado que la necrosis regulada piroptosis
bioenergética es crucial para el funcionamiento celular, los partánatos Ferroptosis
procesos básicos que regulan la integridad de la membrana
necroptosis oxitosis
pueden detectar desequilibrios.

necrosoma PARP1, NOX Sistema Xc –


CYPD/MPT
Papel del Ca2+ en la necrosis regulada. En las
glutaminólisis
neuronas, la sobreactivación de los receptores Glu permite
glucogenólisis, NADH NADP+ GSH
una entrada alta de Ca2+ , seguida de una segunda entrada H2O2
glucólisis
de Ca2+ desde el RE y/o el espacio extracelular, lo que Glú
TCA
transhidrogenasa GSH reductasa GSH peroxidasa
conduce a una necrosis regulada135 ( FIG. 3a). La sobrecarga ciclo
de Ca2+ mitocondrial y la MPT subsiguiente desencadenan piruvato NADPH GSSG
NAD+ H2O
necrosis regulada87,92,93. En primates, exceso de Ca2+ O2 + ADP

ETC
los niveles resultantes de la isquemia inducen la liberación
de catepsina de los lisosomas mediada por calpaína, lo H2O + ATP NADH

que, a su vez, conduce a una necrosis regulada69,136.


Además de contribuir a la LMP, las calpaínas escinden el
Metaboloma redox desregulado
antiportador de Na+/Ca2+ de la membrana plasmática
durante la isquemia cerebral, y su inhibición podría prevenir • Catástrofe energética • Actividad antioxidante reducida
la liberación de Ca2+. • producción de ROS • Peroxidación lipídica

sobrecargar y rescatar neuronas de excito


Necrosis regulada
muerte tóxica137. Por último, el inhibidor farmacológico
dantroleno, que impide el Ca2+
liberación desde el RE, se demostró previamente que es MPT, transición de permeabilidad mitocondrial; PARP1, poli(ADP-ribosa) polimerasa 1; TCA, ácido tricarboxílico.
Reseñas de la naturaleza | Biología Celular Molecular
protectora en una serie de modelos in vivo, muchos de los
cuales se han asociado con la necroptosis. Estos incluyen
pancreatitis inducida por ceruleína138, neuronas necrosis regulada23. Sobre la base de imágenes de células LMP generalizada, que requiere la regulación al alza de
hipóxicas139,140 , un modelo de ratón transgénico de la vivas que ilustran la aparición de LMP en diferentes CTSB y CTSL, y la regulación a la baja de su inhibidor

enfermedad de Huntington141, IRI142,143 y necrosis regulada modalidades de muerte celular65 y endógeno de la proteasa Ser A3G (serpina A3G, también
inducida por golpe de calor en C. elegans144. el papel recurrente de la biogénesis lisosomal en la necrosis conocida como Spi2A)150. Por lo tanto, a pesar del papel
regulada en varios organismos modelo45,145,146, aguas abajo de LMP en varias modalidades de muerte
consideramos a la LMP como un amplificador proteolítico que celular, LMP debe interpretarse como un inductor primario de

Papel de LMP en la necrosis regulada. La liberación contribuye a la fase final de ejecución de la necrosis regulada necrosis regulada en ciertas situaciones.
de enzimas hidrolíticas como resultado de LMP es (FIG. 1).
perjudicial para la célula. Teniendo en cuenta el papel de No obstante, algunos informes apuntan hacia un papel
la LMP en la muerte celular, es importante determinar si la iniciador de la LMP en la necrosis regulada: por ejemplo, en Conclusiones y perspectivas
LMP es la causa o respuesta a agentes lisomotrópicos147 , estrés oxidativo65 Para comprender la complejidad de la vida y la muerte,
consecuencia de la necrosis65 regulada aguas abajo de o toxinas como
algas149
la cobray venum148,
la toxina letal
la de
yesotoxina
B. anthracis130.
de los científicos intentan simplificar sus observaciones en
mediadores como las esfingosinas, las calpaínas, la Recientemente se descubrió que, durante la involución, los modelos y etiquetarlos con

fosfolipasa A2 y la peroxidación lipídica mediada por lisosomas del epitelio mamario sufren neologismos. Desafortunadamente, este enfoque es
ROS45. Por lo tanto, no interpretamos LMP como una propenso a la mala interpretación de los datos y, a
entidad aislada de menudo, estas etiquetas son reemplazadas por otras más recientes.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA | BIOLOGÍA CELULAR MOLECULAR VOLUMEN 15 | FEBRERO 2014 | 143

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PERSPECTIVAS

descubrimientos Esto se ilustra mediante una Suponiendo que la diversidad o redundancia Tom Vanden Berghe, Sandrine Jouan-Lanhouet y
Peter Vandenabeele están en Molecular Signaling and
visión retrospectiva de la definición de necroptosis. en los mecanismos moleculares de la necrosis
Unidad de Muerte Celular, Centro de Investigación de Inflamación,
En 2005, la necroptosis se definió como la necrosis regulada es mayor en los niveles de activación e Instituto de Biotecnología de Flandes (VIB), Universidad de
regulada inducida por el TNF cuando se inhiben iniciación que en los niveles de mediador y Gante, 9052 Gante, Bélgica.
las caspasas18. En 2008, este proceso se redefinió los niveles de ejecución (FIG. 1) implicarían que
Andreas Linkermann está en la División de Nefrología e Hipertensión,
como dependiente de la actividad de la quinasa la necrosis regulada se puede inhibir más Universidad Christian-Albrechts, 24105 Kiel, Alemania.
RIPK116, pero inmediatamente fue desafiado por eficientemente aguas abajo. Esto se ejemplifica
el hallazgo de que la actividad de la quinasa de con la necesidad de inhibir tanto RIPK1 como Henning Walczak trabaja en el Centro de Muerte Celular, Cáncer e
RIPK1 también contribuye a la apoptosis en CYPD y, por lo tanto, vías paralelas de necrosis Inflamación (CCCI), Instituto del Cáncer de la UCL, University

condiciones particulares53, lo que socava la regulada, para proteger contra IRI100 renal, College London, 72 Huntley Street, Londres WC1E 6BT, Reino Unido.

definición bioquímica restrictiva. En 2009 se mientras que los compuestos que interfieren con
propuso la acción concertada entre RIPK1 y RIPK3 los nódulos posteriores como LMP (por ejemplo, TVB y AL contribuyeron igualmente a este trabajo.

(como parte del necrosoma)11. Posteriormente, compuestos atenuantes de proteínas metálicas) o Correspondencia a PV
RIPK3 se clasificó como el principal iniciador de la Ca2+ señalización (por ejemplo, dantroleno) tienen correo electrónico: Peter.Vandenabeele@irc.vib- ugent.be

necroptosis, ya que puede desencadenarla más potencial como tratamiento único45,138–144. doi:10.1038/nrm3737

independientemente de RIPK1 (REFS 12,151,152). Este modelo sugiere tres líneas principales para
En 2012, se propuso MLKL como el mediador futuras investigaciones. Primero, deberíamos 1. Vogt, C. Estudios sobre la historia evolutiva
del sapo partero (Alytes obstetricans). (Solothurn: Jent y
crucial de la necroptosis aguas abajo de RIPK3 desafiar experimentalmente los nodos convergentes Gassmann, 1842).
(REFS 10,31). Ahora, se ha informado que RIPK3 actuales en necrosis regulada e intentar identificar
2. Lockshin, R. A. & Williams, C. M. Célula programada
y MLKL también pueden desencadenar la activación otros nuevos. En segundo lugar, la contribución de muerte. II. Potenciación endocrina de la descomposición de los
de inflamasomas en células epiteliales y monocíticas, las formas emergentes de necrosis regulada debe músculos intersegmentarios de las polillas de seda. J. insecto.
Fisiol. 10, 643–649 (1964).
incluso de manera independiente de la muerte atribuirse claramente y vincularse a cada modelo 3. Schweichel, J. U. & Merker, H. J. La morfología de varios tipos de
celular60,153. Por lo tanto, la inhibición fisiopatológico, ya que la variación de las condiciones muerte celular en tejidos prenatales.
Teratología 7, 253–266 (1973).
farmacológica de la actividad de RIPK1 o el uso de fisiopatológicas o los tipos de células involucradas 4. Ellis, H. M. & Horvitz, H. R. Control genético de
ratones deficientes en RIPK3 o MLKL no es suficiente. puede dar como resultado diferentes formas de muerte celular programada en el nematodo C. elegans.
Celda 44, 817–829 (1986).
suficiente para demostrar que la necroptosis es necrosis regulada. 5. Crawford, E. D. & Wells, J. A. Sustratos de caspasa y remodelación
causante de un fenotipo dado. Otro ejemplo que En tercer lugar, deben identificarse nuevos celular. año Rev. Bioquímica. 80, 1055–1087 (2011).

ilustra la dificultad de clasificar distintos procesos inhibidores dirigidos a las formas emergentes de 6. Suzanne, M. & Steller, H. Formando organismos con apoptosis.
de muerte celular es el fenómeno de la necrosis regulada y sus nodos de señalización La muerte celular difiere. 20, 669–675 (2013).
convergentes corriente abajo. Otro desafío futuro 7. Kaczmarek, A., Vandenabeele, P. y Krysko, D.
'autoschizis'154, un proceso de muerte celular Necroptosis: la liberación de patrones moleculares
necrótica caracterizado por daño de membrana, Los desafíos incluirán desentrañar mecanismos asociados al daño y su relevancia fisiológica.
Inmunidad 38, 209–223 (2013).
pérdida progresiva de citoplasma, fragmentación de desintegración celular comunes en la 8. Taylor, R., Cullen, S. & Martin, S. Apoptosis: demolición controlada a
nuclear, cariolisis y formación de fragmentos necrosis regulada, estudiar cómo la necrosis nivel celular. Naturaleza Rev. Mol. Célula

celulares. Autoschizis comparte características de ambosregulada se conecta con otros procesos biológicos, Biol. 9, 231–241 (2008).
9. Holler, N. et al. Fas desencadena una alternativa,
apoptosis (morfología tipo vesícula, fragmentación como respuestas inmunológicas y procesos de vía de muerte celular independiente de caspasa-8 utilizando la
quinasa RIP como molécula efectora. Naturaleza Immunol. 1,
nuclear y degradación del ADN) y necrosis regeneración, identificar biomarcadores definidos 489–495 (2000).
(peroxidación lipídica mediada por ROS, participación para vías de necrosis reguladas seleccionadas y, 10. Sol, L. et al. La proteína similar al dominio de quinasa de linaje mixto
media la señalización de necrosis aguas abajo de la quinasa RIP3.
de catepsinas y permeabilización de la membrana lo que es más importante, comprender la Celda 148, 213–227 (2012).
plasmática), y se ha distinguido de la forma 'estándar' contribución de la regulación. rutas de necrosis 11. Vandenabeele, P., Galluzzi, L., Vanden Berghe, T. y
Kroemer, G. Mecanismos moleculares de la necroptosis: una
de apoptosis o necrosis155. De manera similar, se identificadas, y la relación entre ellas, con explosión celular ordenada. Naturaleza Rev. Mol. Biol celular. 11,
demostró que los péptidos inductores de la autofagia, enfermedades asociadas a la muerte celular. 700–714 (2010).
12. Zhang, D.W. et al. RIP3, un metabolismo energético
como Tat (activador transactivante de la transcripción)– regulador que cambia la muerte celular inducida por TNF de
Beclin 1, inducen la muerte celular dependiente de Finalmente, nos gustaría transmitir el apoptosis a necrosis. Ciencia 325, 332–336 (2009).
13. Cho, Y.S. et al. El ensamblaje impulsado por fosforilación del
la autofagia llamada "autosis", que se caracteriza siguiente mensaje 'para llevar a casa': los complejo RIP1-RIP3 regula la necrosis programada y la
por el rápido encogimiento del núcleo con una parte científicos que estudian la contribución de la inflamación inducida por virus. Celda 137, 1112–1123 (2009).

de su superficie que se vuelve cóncava, seguida de necrosis regulada en enfermedades inflamatorias y 14. Feng, S. et al. La escisión de RIP3 inactiva su vía de apoptosis
ruptura focal de la membrana plasmática y extrusión degenerativas deben tener en cuenta la gran cantidad de independiente de caspasa mediante la eliminación del dominio
quinasa. Señal celular. 19, 2056-2067 (2007).
extracelular del contenido citoplasmático156. Esto conocimiento que se ha acumulado sobre formas 15. Él, S. et al. La proteína quinasa-3 que interactúa con el receptor
ejemplifica la dificultad de etiquetar los procesos de de necrosis regulada más allá de la necroptosis. determina la respuesta necrótica celular al TNF-ÿ.
Celda 137, 1100–1111 (2009).
muerte celular antes de que se hayan caracterizado En el pasado, la comunidad de investigación
16. Degterev, A. et al. Identificación de la quinasa RIP1 como diana
por completo y subraya la necesidad de estudiar de la muerte celular se ha inclinado en gran celular específica de las necrostatinas. Química de la naturaleza.
Biol. 4, 313–321 (2008).
también la contribución relativa de los mecanismos medida hacia la apoptosis y, en consecuencia, se
17. Teng, X. et al. Estudio de la relación estructura-actividad de nuevos
emergentes de necrosis regulada y necroptosis. suponía que la apoptosis se observaba en todas inhibidores de la necroptosis. Bioorg. Medicina. química Letón.
15, 5039–5044 (2005).
Además, al explorar con más detalle la contribución partes y, por lo tanto, se pensaba que era
18. Degterev, A. et al. Inhibidor químico de la muerte celular no
de los responsable de muchas situaciones fisiológicas y apoptótica con potencial terapéutico para la lesión cerebral
isquémica. Química de la naturaleza. Biol. 1, 112–119 (2005).
fisiopatológicas. Sin embargo, como ahora nos
19. Laster, S., Wood, J. y Gooding, L. Necrosis tumoral
mecanismos mediadores y ejecutores en dif damos cuenta, la necrosis regulada puede ser en El factor puede inducir formas apópticas y necróticas de lisis
realidad el modo más prominente de muerte celular, celular. J. Immunol. 141, 2629–2634 (1988).
Las formas diferentes de necrosis regulada 20. Grooten, J., Goossens, V., Vanhaesebroeck, B. y
inducidas podrían validar, desafiar e integrar pero debemos evitar reducir la necrosis regulada a Fiers, W. Permeabilización de la membrana celular y colapso
celular, seguido de pérdida de actividad deshidrogenasa: eventos
nuestra visión actual de los diferentes modos de la necroptosis: la vida y la muerte aman la variación,
tempranos en la citotoxicidad inducida por el factor de necrosis
necrosis regulada. la redundancia y la pleiotropía. tumoral. Citocina 5, 546–555 (1993).

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PERSPECTIVAS

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