Artículo de revisión

Patología 2015;53:55-67.
Revista latinoamericana

Grettel León-Martínez1
Utilidad de la biopsia de médula Carlos Ortiz-Hidalgo1,2

ósea en el diagnóstico de síndromes 1

Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular,
Centro Médico ABC, México, D.F.
mielodisplásicos 2
Departamento de Biología Celular y Tisular, Univer-
sidad Panamericana, México, D.F.

RESUMEN
La biopsia de médula ósea proporciona información importante para el
diagnóstico de síndromes mielodisplásicos. Por ejemplo, la localización
anormal de precursores inmaduros (células progenitoras CD34+) y de
megacariocitos (CD61+) únicamente puede ser evaluada histológica-
mente y podría ser de importancia diagnóstica y pronóstica. La biopsia
de médula ósea es de vital importancia en casos donde se obtiene
aspirado seco o contaminado con sangre, en los casos de síndrome
mielodisplásico hipoplásico y para la valoración de fibrosis (variante
fibrosa del síndrome mielodisplásico) y de la angiogénesis. Además
del aspirado de médula ósea y el frotis sanguíneo, el estudio de la
médula ósea debe ser parte integral del diagnóstico de los síndromes
mielodisplásicos. El propósito de este trabajo es revisar el papel de la
histología y de la inmunohistoquímica de la biopsia de médula ósea
en el diagnóstico de síndrome mielodisplásico.

Palabras clave: biopsia de médula ósea.

Usefulness of the biopsy of bone marrow

in the diagnosis of myelodysplastic
syndromes
ABSTRACT
Bone marrow core biopsy analysis gives important information for
the diagnosis of myelodysplastic syndromes (MDS). The abnormal
localization of immature precursors (ALIP) (CD34+ progenitor cells), Recibido: 18 de noviembre de 2014
as well as the abnormal localization of megakaryocytes (CD61+), for Aceptado: 19 de diciembre de 2014
instance, can only be assessed histologically, and may be of diagnostic
and prognostic significance. The evaluation of bone marrow histology
is of key importance in cases with dry-tap, hypoplastic MDS as well as Correspondencia: Carlos Ortiz-Hidalgo
Departamento de Patología Quirúrgica y Molecular
for the assessment of bone marrow fibrosis (fibrotic variant of MDS) and
Centro Médico ABC, México D.F.
angiogenesis. Therefore, apart from bone marrow aspirate and peripheral
[email protected]
blood smears, histological evaluation of the bone marrow should be
regarded as an integral component of the diagnostic work-up in MDS.
Este artículo debe citarse como
The purpose of this manuscript is to review the role of bone marrow León-Martínez G, Ortiz-Hidalgo C Utilidad de la
histology and immunophenotype in the diagnosis of MDS. biopsia de médula ósea en el diagnóstico de sín-
dromes mielodisplásicos. Patología Rev Latinoam
Key words: bone marrow biopsy. 2015;53:55-67.

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 Patología Revista latinoamericana Volumen 53, Núm. 1, enero-marzo, 2015

INTRODUCCIÓN La National Comprenhensive Cancer Network

recomienda que la evaluación inicial mínima
Los síndromes mielodisplásicos son un grupo he- para pacientes donde clínicamente se sospeche
terogéneo y complejo de neoplasias de médula mielodisplasia debe de incluir: una historia clí-
ósea secundarios a una alteración clonal de cé- nica adecuada, examen físico, conteo sanguíneo
lula madre (Stem cell) (Cuadro 1).1 Clínicamente con fórmula leucocitaria, cuenta de reticulocitos,
se presentan con citopenias en sangre periférica aspirado y biopsia de médula ósea con tinción
(paradójicamente hay, por lo general, hiperce- para hierro y retículo, estudios citogenéticos y
lularidad medular), sin embrago en ocasiones concentraciones de eritropoyetina.5,6 Una historia
pueden ser asintomáticos. Morfológicamente clínica completa es de suma importancia puesto
hay displasia de una o varias líneas celulares que encontrar displasia de las diversas líneas
hematopoyéticas y hematopoyesis ineficiente, hematopoyéticas no es específico de síndromes
así como aumento de la apoptosis. Aunque se mielodisplásicos, ésta puede verse en anemia me-
presentan principalmente en adultos (edad pro- galoblástica, exposición a toxinas como arsénico
medio 70 años: 80% de los casos son pacientes y alcohol, posterior a diversas quimioterapias o
mayores de 60 años), los síndromes mielodis- terapia con factores de crecimiento, hemólisis
plásicos pueden también verse raramente en la o como cambios regenerativos medulares se-
población pediátrica.2,3 cundarios a trasplante.6 Hay estudios donde en
individuos normales pueden observarse algunos
En la década de los 30 del siglo pasado los datos displásicos, como cambios megaloblas-
pacientes con anemia que mostraban pobre toides, por lo que el diagnóstico de síndrome
respuesta a los extractos de hígado (terapia mielodisplásico debe de ser considerado sólo
de hígado propuesta por los premios nobel cuando hay más de 10% de células hematopo-
Whipple, Minot y Murphy) fueron catalogados yéticas medulares con datos de displasia, junto
como “anemia refractaria” (término propuesto con el cuadro clínico complementario.7
en1938 por Rhoads y Barker).4 Hacia 1949 el
patólogo inglés Hamilton-Paterson publicó en la El diagnóstico y clasificación, en la mayoría
revista Acta Hematológica (1949;2:309-16) un de los pacientes, se basa en los resultados de
artículo titulado “preleucemia”, donde concluyó los aspirados de médula ósea y del cariotipo;
que algunos casos de la llamada anemia refrac- sin embargo, en unos grupos de pacientes las
taria podían evolucionar a leucemia.4 También anormalidades citogenéticas no son detectables
se utilizaron los términos de leucemia latente y en los subtipos de síndrome mielodisplásico
(smoldering) o leucemia oligoblástica; para 1976 fibrótico o hipocelular es necesario el estudio
John M. Bennett y otros miembros de la French de la médula ósea para establecer el diagnós-
American British co-Operative group, basados en tico.8-10 Si bien es cierto que las anormalidades
un análisis de 150 pacientes con leucemia mie- citológicas son mejor reconocidas en los as-
loide aguda y mielodisplasia, se dieron cuenta pirados medulares, en la biopsia de médula
que no todos los pacientes con “preleucemia” ósea con cortes delgados (3 a 5 micras) pueden
desarrollaban leucemia y propusieron el término también verse alteraciones citológicas de las
“trastornos dismielopoyético” y unos años des- células hematopoyéticas que complementan el
pués (1982) este término fue cambiado por el diagnóstico citológico de mielodisplasia (Cua-
de síndromes mielodisplásicos. La Organización dro 1). La biopsia de médula ósea es un método
Mundial de la Salud, en su cuarta edición del complementario diagnóstico y pronóstico en
2008, define ocho subtipos con algunas variantes los síndromes mielodisplásicos, así como en las
(Cuadro 1).4,5 diversas neoplasias mieloides.11,12

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León-Martínez G y Ortiz-Hidalgo C. Biopsia de médula ósea en síndromes mielodisplásicos

Revista latinoamericana

Cuadro 1. Clasificación de sindromes mielodisplásicos según la Organización Munidal de la Salud

Entidad Hallazgos en sangre Hallazgos en médula ósea

periférica
Citopenias refractarias con displasia Uni- o bicitpeniaª Displasia unilineal >10% de células de una línea mieloide
unilineal (RCUD): <1% de blastos < 5% de blastos
- anemia refractaria (RA)
- neutropenia refractaria (RN)
- trombocitopenia refractaria (RT)
Anemia refractaria con sideroblastos Anemia Únicamente diseritropoyesis
en anillo (RARS) Sin blastos > 15% de sideroblastos en anillo
< 5% de blastos
Citopenia refractaria con displasia Citopenia (s) Displasias en más de10% de células en 2 o más líneas
multilineal (RCMD) Sin o escasos blastosb celulares mieloides
Sin cuerpos de Auer < 5% blastos en médula ósea
< 1 × 109/L monocitos Sin cuerpos de Auer
< 1 × 109/L monocitos
Anemia refractaria con exceso de Citopenias Displasia uni- o multilineal
blastos-1 (AREB-1) < 5% blastos 5-9% de blastos
Sin cuerpos de Auer Sin cuerpos de Auer
< 1% x 10 9/L monocitos
Anemia refractaria con exceso de Citopenias Displasia uni- o multilineal
blastos-2 (AREB-2) 5-19%blastos 10-19% de blastos
Cuerpos de Auer +/-c Cuerpos de Auer +/-
<1% × 109/L monocitos
Síndrome mielodisplásico sin clasi- Citopenias Displasia inequívoca en menos de 10% de células en una
ficar (MDS-U) Sin o escasos blastos o más líneas mieloides acompañada de anormalidades
Sin cuerpos de Auer citogenéticas consideradas como evidencia presuntiva de
diagnóstica de síndrome mielodisplásico
< 5% de blastos
Síndrome mielodisplásico asociado Citopenias Megacariocitos normales o aumentados con núcleo hi-
a del(5q) < 1% blastos polobulado
Plaquetas normales o au- Sin cuerpos de Auer
mentadas < 5% blastos donde la única anormalidad citogenética
es la del(5q)
a: ocasionalmente se puede haber bicitopenia. Casos con pancitopenia deben ser clasificados como MDS-U.
b: si los blastos medulares son menos de 5%, pero hay entre 2 y 4% de mieloblastos en sangre periférica, el diagnóstico es
RAEB-1. Casos de RCDU y RCMD con 1% de blastos en sangre periférica se deben de clasificar como MDS-U.
c: casos con cuerpos de Auer y menos de 5% de mieloblastos en sangre periférica y menos de 10 % en médula ósea deben
de ser clasificados como REAB-2.

Es importante que la biopsia de médula ósea algunas alteraciones de células hematopoyéticas

tenga una longitud mínima de 1.5 cm para poder y revelar granulaciones anormales y resaltar los
ser adecuadamente valorada ya que los primeros megacariocitos (consideramos que para esto úl-
3-4 espacios intertrabeculares, por debajo del timo la inmunomarcación es más eficiente, vide
hueso cortical, son normalmente hipocelulares.13 infra). La tinción de Giemsa ayuda para valorar
A todas las biopsias de médula ósea se les debe diversos componentes hematopoyéticos (vide
realizar tinción de hematoxilina y eosina y de infra). La valoración de la hemosiderina es mejor
retículo (Gordon-Sweet o Gomori).2,11,13 La tin- hacerla en el frotis del aspirado que en el corte
ción de ácido peryódico de Schiff se puede hacer de médula ósea ya que el proceso de descalci-
dependiendo del caso pues es útil para valorar ficación altera el contenido de hemosiderina.13

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 Patología Revista latinoamericana Volumen 53, Núm. 1, enero-marzo, 2015

Además la inmunohistoquímica puede ayudar a dromes mielodisplásicos.3,8 Las alteraciones de la

categorizar los síndromes mielodisplásicos y a microarquitectura medular, aunque en ocasiones
evaluar entidades que entren en el diagnóstico son sutiles, pueden identificarse en la biopsia de
diferencial (vide infra).2 médula ósea como la distribución anormal de los
componentes hematopoyéticos y la dilatación de
Histología de la médula ósea en pacientes con sinusoides. La biopsia de médula ósea permite
síndromes mielodisplásicos también evaluar las características del hueso
trabecular como osteoporosis u osteoesclerosis
En los pacientes con citopenia refractaria la asociadas.13
evaluación histológica de la médula ósea puede
proporcionar información complementaria para Histológicamente, en los síndromes mielodis-
confirmar o excluir no solo la mielodisplasia, plásicos es frecuente encontrar distribución
sino también otras patologías hematológicas irregular de la celularidad en los espacios
que clínicamente la pueden imitar como la intertrabeculares pues, aunque en general hay
leucemia mieloide aguda (con conteo bajo de hipercelularidad, la distribución celular he-
blastos) o la leucemia de células peludas (tri- matopoyética puede ser irregular mostrando
coleucemia).2,3,6,11 También hay que considerar algunos espacios hipocelulares alternando con
que la anemia aplásica, la anemia paroxística otros hipercelulares. Puede haber diferencias
nocturna, la mielosupresión por infecciones, los importantes en la composición de los grupos
efectos secundarios por algunos medicamentos de células hematopoyéticas; es decir que puede
(v.gr. cloranfenicol) pueden entrar en el diagnós- existir un espacio intertrabecular con aumento
tico diferencial con la mielodisplasia (en todos de celularidad de la serie eritroide y en el espacio
estos últimos casos la biopsia de la médula ósea contiguo con predominio de células de la serie
presenta hipocelularidad y no hipercelularidad granulocítica.
como generalmente se encuentra en la mielodis-
plasia).6,11 Por lo anterior es importante conocer La serie eritroide puede presentar cambios me-
la historia clínica (ingesta de medicamentos), los galoblastoides y alteraciones nucleares como
estudios de laboratorio, el estudio del aspirado irregularidad de contorno de la membrana
medular, los resultados de la citometría de flujo nuclear, bi- o trinucleación, apoptosis y, con la
y citogenéticos. tinción de ácido peryódico de Schiff, en ocasio-
nes se pueden observar vacuolas citoplasmática
Con excepción de la leucemia aguda, la displasia dentro de precursores eritroides (Figuras 1 y 2).
de serie granulocítica (dismielopoyésis), es rara en Con la tinción de Perls o azul de Prusia (Berliner
la anemia aplásica o paroxística nocturna. En al- Blau) se deben de buscar sideroblastos en ani-
gunos casos de anemia megaloblástica severa por llo, que se definen como precursores eritroides
deficiencia de vitamina B o folatos se pueden en- con 10 o más gránulos de hierro que rodean un
contrar citopenias con marcada diseritropoyesis; tercio o más del núcleo.3,6,11 Sin embargo hay
sin embargo no hay aumento de blastos y los cam- que tener presente que en casos de intoxicación
bios morfológicos característicos con presencia de por arsénico, en la terapia antituberculosis, en
megaloblastos, así como los neutrófilos grandes e la deficiencia de piridoxina o de cobre, en la
hipersegmentados y las macrobandas, difieren de intoxicación por zinc o por alcohol y en los
la hipogranulación citoplásmica (o la granulación pacientes pediátricos con síndrome de Pearson
irregular vide-infra) y la hiposegmentación nuclear (alteración mitocondrial con defecto en la fos-
y otros cambios displásicos presentes en los sín- forilación oxidativa), puede haber sideroblastos

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León-Martínez G y Ortiz-Hidalgo C. Biopsia de médula ósea en síndromes mielodisplásicos

Revista latinoamericana

los sinusoides, que es donde entran las células

maduras a circulación.13 Esta localización puede
estar alterada tanto en topografía como en nú-
mero de células granulocíticas. Las alteraciones
en los eosinófilos, como el aumento en número
y alteraciones nucleares (hipo- o hiperlobu-
lados), así como alteraciones de los gránulos
citoplasmáticos, son de las más prevalentes en
los síndromes mielodisplásicos. Los neutrófilos
puedes presentar hiper- o hipolobulación (seudo-
Pelger-Hüet) así como gránulos gigantes que
semejan gránulos observados en la enfermedad
de Chediak- Higashi.

Figura 1. Diseritropoyesis. A-B) Cambios megaloblas- Los megacariocitos generalmente presentan

toides caracterizados por núcleos de serie eritroide
morfología y localización anormal con hiper- o
grandes, con cromatina granular y nucléolos peque-
ños. C) Vacuolación anormal de precursores eritroides. hipolobulación nuclear y muy frecuentemente se
D) Irregularidades de los núcleos de las células de la identifican formas pequeñas (micromegacarioci-
serie eritroide (flechas). tos)3 (Figura 4). Normalmente los megacariocitos
se encuentran distribuidos en el espacio inter-
trabecular muy cerca de los sinusoides, que es
hacia donde se liberan las plaquetas y normal-
mente no entran en contacto entre ellos. En los
síndromes mielodisplásicos muchos megacario-
citos se encuentran formando grupos celulares
compactos (tres, cuatro o más megacariocitos

Figura 2. Apoptosis: Núcleos en proceso de apoptosis

(flechas).

en anillo, por lo que en todos estos ejemplos la

historia clínica es primordial. 3,6,11

La serie granulocítica puede presentar diversas

Figura 3. Disgranulopoyesis. A) Lobulación nuclear y
alteraciones morfológicas (Figura 3). Normal- gránulos citoplasmáticos anormales en un eosinófilo.
mente la maduración granulocítica se lleva a B) Células granulocíticas con hiper- e hiposegmenta-
cabo de la zona paratrabecular (o perivascular) ción nuclear (flechas). C) Granulocitos con irregula-
hacia la zona central (intertrabecular) cerca de ridades nucleares.

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 Patología Revista latinoamericana Volumen 53, Núm. 1, enero-marzo, 2015

juntos) y de localización cercana a las trabéculas hay menos de 30% de celularidad en pacien-
óseas (localización anormal de megacariocitos), tes de menos de 60 años o menos de 20% en
así como la formación de plaquetas gigantes (que pacientes mayores de 60 años.6 El diagnóstico
se hace evidente por medio de inmunomarca- diferencial entre síndrome mielodisplásico hipo-
ción con CD61 o CD42) (vide infra).14,15 En la celular y anemia aplásica puede ser complejo.
biopsia de la médula ósea también se pueden La presencia de neutrófilos con cambios tipo
detectar siderófagos (hemosiderina) y las fibras seudo-Pelger-Hüet o citoplasma hipogranular
reticulares pueden estar variablemente aumen- de granulocitos favorece al síndrome mielodis-
tadas (vide infra).10,13 plásico. Además la displasia en granulocitos y
megacariocitos, así como el aumento de blastos
Aunque la mayoría de las variantes de síndrome CD34 positivos favorece al síndrome mielo-
mielodisplásico pueden ser identificadas por displásico.16 Hay que considerar que diversos
sus características citológicas y de cariotipo, estudios han determinado que la anemia aplásica
algunas de ellas son diagnosticadas con base y la mielodisplasia hipocelular pudieran tener
exclusivamente en la histología de la médula, algunas características en común que sugieren
como las mielodisplasias hipocelular y la que una patogénesis similar.17 Los casos de síndrome
presenta fibrosis. Es en estas dos variantes donde mielodisplásico hipocelular que muestran cam-
la biopsia de médula ósea juega un papel diag- bios de síndrome mielodisplásico de alto grado
nóstico trascendental. pueden ser muy difíciles de diferenciar de la
leucemia mieloide aguda hipoplásica. Para esto
El síndrome mielodisplásico hipocelular úni- se necesita la estrecha correlación clínica y la
camente puede establecerse con la evaluación valoración del aspirado medular y los estudios
histológica de la médula ósea debido a que la de citometría de flujo y citogéneticos.3,11
celularidad en un aspirado puede no ser repre-
sentativa.6 Se considera hipocelular cuando El síndrome mielodisplásico con fibrosis (al igual
que en la variante hipocelular) solamente puede
ser evaluado en el corte de la médula ósea por
medio de la tinción para fibras reticulares (retí-
culo de Gordon-Sweet/Gömöri) y debe de ser
graduada con el esquema de fibrosis propuesto
por Thiele10,13 (Figura 5) (Cuadro 2). Aproxima-
damente entre 10 y 20% de los pacientes con
síndrome mielodisplásico presentan diversos
grados de fibrosis y por esta fibrosis medular en
ocasiones no se puede obtener aspirado medular
apropiado.10 Sin embargo, la fibrosis no es un
fenómeno específico y puede encontrarse en
diversos tipos de hiperplasias reactivas (por ejem-
plo en hiperplasias mieloides de larga evolución)
y también en metástasis y en diversos tipos de
linfomas y leucemias. En las neoplasias primarias
de médula ósea la fibrosis acentuada se presenta,
Figura 4. Dismegacariopoyesis: diversas alteraciones principalmente, en las neoplasias mieloprolife-
morfológicas de megacariocitos. rativas (principalmente mielofibrosis primaria),

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León-Martínez G y Ortiz-Hidalgo C. Biopsia de médula ósea en síndromes mielodisplásicos

Revista latinoamericana

síntomas consuntivos y dependencia a la trans-

fusión.10,18

La diferencia entre el síndrome mielodisplásico

con fibrosis y la mielofibrosis primaria no puede
establecerse únicamente evaluando la histolo-
gía de la médula ósea, pues en ambos casos
se encuentran megacariocitos agrupados con
atipia variable, blastos CD34 positivos y granu-
lopoyesis neutrofílica con desviación hacia la
izquierda. Sin embargo, con ayuda de los datos
clínicos y los estudios citogenéticos (mutación de
JAK2) se puede hacer la diferencia.3,11,19 Cuando
Figura 5. A) Médula ósea hipercelular con agrupa- el caso clínico presenta esplenomegalia masiva
miento anormal de megacariocitos. B) Mielodisplasia esto favorece el diagnóstico de mielofibrosis
con fibrosis. Fibrosis reticulínica grado I (clasificación primaria y hace poco probable el diagnóstico
de Thiele). de síndrome mielodisplásico con fibrosis.10,19
La diferenciación histológica entre el síndrome
mielodisplásico con fibrosis y la panmielosis
Cuadro 2. Clasificación de fibrosis en médula ósea (Consenso
Europeo/Clasificación de Thiele) aguda es casi imposible; sin embargo la historia
clínica con inicio abrupto de la sintomatología
Grado Descripción y el curso rápido favorecen el diagnóstico de
0 Fibras reticulares en forma lineal diseminadas panmielosis aguda.20
sin intersecciones (corresponde a médula ósea
normal)
1 Fibras reticulares finas con muchas intersecciones Inmunohistoquímica de la médula ósea en los
síndromes mielodisplásicos
2 Fibras reticulares difusas y densas con interseccio-
nes extensas, con escasas fibras de colágeno y
escasa osteoesclerosis Aunque el inmunofenotipo por medio de cito-
3 Fibras reticulares difusas y densas con inter- metría de flujo en síndrome mielodisplásico es
secciones extensas, con fibras de colágeno y esencial para identificar “displasias inmunofe-
osteoesclerosis notípicas” (por ejemplo la disgranulopoyesis
puede manifestarse como ausencia de expresión
de CD64 o expresión de antígenos no mieloides
linfomas, la panmielosis aguda, la mastocitosis como el CD22 o CD7), la inmunohistoquímica
sistémica, leucemia megacarioblástica aguda, es una herramienta que puede contribuir a definir
leucemia de células peludas o metástasis.3,10 la participación de las diferentes líneas celulares
en los síndromes mielodisplásicos.15,21,22 En gene-
Hay estudios que indican que el aumento de ral, para identificar por inmunohistoquímica los
fibras reticulares o de colágena está asociado componentes medulares se puede utilizar para
con mayor riesgo de falla medular, transforma- la serie granulocítica (en todos los estadios de
ción a leucemia mieloide aguda y un pronóstico maduración) mieloperoxidasa o CD33; para la
adverso.10 La fibrosis de médula ósea en los pa- serie eritroide glucoforina A (CD235a), ferritina
cientes con síndrome mielodisplásico se asocia H, espectrina, hemoglobina o CD71 (receptor
más frecuentemente con hepatoesplenomegalia, de transferrina), y el CD61 (integrina beta-3/

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 Patología Revista latinoamericana Volumen 53, Núm. 1, enero-marzo, 2015

glucoproteína IIIa), el CD42 (glicoproteína Ib) o

el antígeno relacionado al factor VIII (factor de
von Willebrand), ayuda para la valoración de la
morfología y distribución de los megacariocitos y
plaquetas. El CD31 es un buen marcador de va-
sos sanguíneos pero también puede ser positivo
en los megacariocitos maduros y en los mega-
carioblastos, así como células plasmáticas. Para
el componente linfoide existen diversos marca-
dores como CD3, CD4, CD8 (para linfocitos T)
y CD20, CD79a, Pax-5 (para linfocitos B).15,22

En casos en donde el aspirado de médula ósea

está hemodiluido o la aspiración no ha sido
posible (por fibrosis o por “empaquetamiento Figura 6. Inmunomarcación en mielodisplasia. A)
medular”) se puede evaluar el número de blastos CD34 demostrando numerosos blastos (aproximada-
y su distribución mediante el empleo CD3422,23 mente 10%) de distribución anormal (desplazamiento
(Figura 6). El CD34 es una fosfoglucoproteína anormal de precursores mieloides). B) Blastos marca-
transmembrana de 115 kDa identificada en dos con CD117. C) El CD34 puede marcar también
megacariocitos cuando son displásicos.
1984 en células madre (stem cells)/progenitores
hematopoyéticos, cuyas funciones incluyen
proliferación (y bloqueo) de células madre/pro- marcados como blastos linfoides por medio de
genitoras y la adhesión de linfocitos a vénulas de la citometría de flujo, por lo que el conteo de
endotelio alto en el tejido linfoide.22 En la médula blastos mediante CD34 y CD117 en la médula
ósea las células CD34 positivas corresponden a ósea es imperativo para la adecuada clasificación
células madre (stem cells)/progenitores (blastos) de los síndromes mielodisplásicos.22
y células endoteliales. Hay que tener en cuenta
que a pesar de que las células que expresan Es importante como valor diagnóstico y pronós-
CD34 en la médula ósea son blastos no todos tico la localización anormal de blastos (LAB)
los blastos son positivos al CD34. Es por esto (abnormal localization of immature precursors-
que se puede emplear el CD117 (ligado c-kit) ALIP) en los síndromes mielodisplásicos. 24
como alternativa, pero hay que considerar que Normalmente los blastos mieloides se localizan
el CD117 no es específico de células progeni- en la vecindad de los vasos sanguíneos o en la
toras mieloides pues identifica también a los superficie de las trabéculas óseas, de manera
mastocitos.22 El CD117 se expresa únicamente tal que aquellos blastos que no se encuentran
en mieloblastos y promielocitos y es negativa en estos sitios corresponden a una localización
en metamielocitos banda y segmentados (Figu- anormal (Figura 6). Se pueden encontrar grupos
ra 6C). El CD34 es negativo en los precursores de blastos mieloides alrededor de pequeños
eritroides por lo que, excepto por la positividad vasos sanguíneas en procesos reactivos como
de vasos, el empleo de CD34 es específico en la hiperplasia mieloide.13
para blastos no eritroides. Es necesario siempre
correlacionar los resultados de los blastos en El conteo de blastos es de particular importancia
la médula ósea con los del aspirado medular y en la anemia refractaria con exceso de blastos
con los de la citometría de flujo. Los llamados (síndrome mielodisplásico de alto grado) (Cua-
“microblastos” o blastos pequeños pueden ser dro 1).3 La clasificación de la Organización

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León-Martínez G y Ortiz-Hidalgo C. Biopsia de médula ósea en síndromes mielodisplásicos

Revista latinoamericana

Mundial de la Salud para los síndromes mielo- reactividad para estos anticuerpos.15,22 CD14,
displásicos, del 2001, subcategoriza a la AREB CD68 y CD163 pueden ser utilizados para
en tipos 1 y 2. Se ha observado que pacientes reconocer macrófagos/monocitos en la médu-
con menos de 10% de blastos en la biopsia de la ósea reactiva y normal y su sensibilidad es
hueso muestran diferencias en la supervivencia, menor para la detección de células neoplásicas
así como la probabilidad progresión a leucemia mielomonocíticas.
mieloide aguda, comparados con aquellos que
presentan más de 10% de blastos en la médula Los megacariocitos son positivos para CD61
ósea.3,5,6 (integrina beta-3/glucoproteína IIIa) y el CD42
(glicoproteína Ib), sin embargo también puede
En un metanálisis de 816 pacientes, publicado en utilizarse CD79A, CD31 o el antígeno relacio-
1997, los pacientes fueron separados en cuatro nado al factor VIII (FVIIIRA/de von Willebran)14
grupos de riesgo de acuerdo con el porcentaje (Figura 7). Como mencionamos en párrafos
de blastos en médula ósea (menos de 5%; de 5 a anteriores la atipia citológica y la localización
10%; de 11 a 20% y de 21 a 30%) (junto con los anormal de megacariocitos es un hallazgo muy
datos el cariotipo y el tipo de citopenias). En el común en el síndrome mielodisplásico, por lo
grupo de bajo riesgo la supervivencia media fue que el uso de estos anticuerpos es de gran valor
de 5-6 años con 20% de progresión a leucemia diagnóstico25 a pesar de que, a diferencia de otras
mieloblástica aguda; mientras que los pacientes células nucleadas de la médula ósea, la atipia
de alto riesgo desarrollaron leucemia mieloblás- de megacariocitos puede ser evaluada en cortes
tica aguda en 3 años y la supervivencia media fue histológicos con hematoxilina y eosina; estos anti-
de menos de 1 año.11 En pacientes con síndrome cuerpos permiten la detección de acumulaciones
mielodisplásico de alto grado (y leucemia mieloi- anómalas o de irregularidades citomorfológicas
de aguda) el número de blastos CD34 positivos tanto de megacariocitos como de sus productos:
exceden 20% de todas las células nucleadas de las plaquetas. Normalmente los megacariocitos
la médula ósea. Sin embargo, la presencia de no son positivos para el CD34, sin embargo,
blastos en pequeños agregados también puede los magacariocitos displásicos pueden mostrar
indicar transformación a leucemia mieloide positividad citoplásmica de intensidad variable a
aguda. La morfología de los linfoblastos, blastos este antígeno26 (Figura 7). Los megacariocitos nor-
mieloides y blastos eritroides pueden causar males, en algunos procesos reactivos (como por
confusión diagnóstica en la biopsia de médula ejemplo en la trombocitopenia autoinmunitaria),
ósea, por lo que se sugiere emplear, para dife- se pueden encontrar dispersos en la médula ósea;
renciarlos: CD34 y CD117 (blastos mieloides), en la mielodisplasia y en las neoplasias mieloides
TdT (linfoblastos) y glucoforina A (CD235a), es- los megacariocitos pueden formar agregados
pectrina, HbA-A1 (hemoglobina alpha 1 o CD71 celulares paratrabeculares (Figura 8A). También
(receptor de transferrina) (blastos eritroides).6,13,15 se forman grupos grandes de megacariocitos
El CD34 sirve además para evaluar vasos (angio- con atipia acentuada en la mayoría de casos de
génesis) y visualizar la dilatación sinusoidal.23 mielofibrosis primaria, por lo que es importante
considerar este diagnóstico durante la evaluación
Los marcadores mielomonocíticos como CD14, de la biopsia de médula ósea. La atipia citológica
CD33 (Siglec-3), CD15 (LeuM1), CD68 (KP-1 y de los megacariocitos en los síndromes mielo-
PGM1), la mieloperoxidasa y la lisozima, tienen displásicos generalmente está caracterizada por
todos ellos un valor diagnóstico muy limitado la aparición de formas pequeñas e inmaduras,
en los síndromes mielodisplásicos ya que todas núcleos desnudos y rara vez por células peque-
las células de la línea neutrofílica muestran ñas y redondas. La presencia de megacariocitos

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 Patología Revista latinoamericana Volumen 53, Núm. 1, enero-marzo, 2015

Figura 7. Los megacariocitos, así como las plaquetas, Figura 8. A) Megacariocitos displásicos en locali-
pueden hacerse evidentes por medio de CD61 (las zación anormal para trabecular. B) Megacariocitos
flechas señalan megaplaquetas). EL CD34, además con núcleos hipolobulados en un caso de síndrome
de blastos y marcar sinusoides, puede ser positivo en 5q- (síndrome de van den Berghe).
megacariocitos displásicos.

con núcleos hipo- o monolobulados se asocia lantes o radiación. La Organización Mundial de la

frecuentemente con deleción de la banda q13- Salud, en su cuarta Edición, ha dado importancia
q33 del cromosoma 5 (del 5q) o síndrome de a algunas otras alteraciones citogenéticas en el
van den Berghe,27 que es hasta hoy en la única diagnóstico de síndrome mielodisplásico.1,3,5,6 Por
entidad que define la Organización Mundial de la ejemplo, en casos donde clínicamente se sugiere
Salud con anormalidad citogénetica (Figura 8B). síndrome mielodisplásico pero las alteraciones
Esta alteración cromosómica se presenta más morfológicas no son concluyentes se puede hacer
frecuentemente en mujeres mayores, con anemia, diagnóstico presuntivo de síndrome mielodisplá-
con o sin otras citopenias o trombocitosis, menos sico si se encuentran alteraciones citogenéticas
de 5% de mieloblastos en médula ósea y <1% relacionadas con él, como las expuestas en el
de blastos en sangre periférica, con aumento Cuadro 3.3
en el número de megacariocitos (y estos son un
poco más pequeños) y sin cuerpos de Auer.27 Esta Para detectar los mastocitos (o células cebadas)
anomalía cromosómica puede estar asociada descritos por Paul Ehrlich en 1879, que en los
con mejor pronóstico, sin embargo, como la casos de síndromes mielodisplásicos pueden estar
del 5q-, puede también verse relacionada con aumentados en número, puede utilizarse la inmu-
diversas alteraciones cromosómicas y en casos nohistoquímica con triptasa y CD117 (c-kit).28,29
secundarios a exposición de quimioterapia con El incremento de mastocitos en el síndrome
alquilantes o radiación. La clasificación de la mielodisplásico es un hallazgo relativamente
Organización Mundial de la Salud requiere que común y puede ser confirmado por citometría
para considerar al síndrome mielodisplásico de flujo.28,30 Estos dos anticuerpos son de gran
como 5q que ésta debe ser la única anormalidad valor diagnóstico tanto para valorar el aumento de
cromosómica y el paciente debe tener menos de mastocitos en el síndrome mielodisplásico como
5% de blastos y no haber recibido agentes alqui- en casos de mastocitosis o neoplasias mieloides,

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León-Martínez G y Ortiz-Hidalgo C. Biopsia de médula ósea en síndromes mielodisplásicos

Revista latinoamericana

Cuadro 3. Anormalidades cromosómicas recurrentes que La positividad para triptasa, CD117, o a ambas,
permiten el diagnóstico presuntivo de síndrome mielodisplá-
en células fusiformes siempre indica que se trata
sico en pacientes con características clínicas y hematológicas
sugerentes pero donde los hallazgos morfológicos son no de mastocitos, mientras que la positividad en
concluyentes células redondas puede ser a mastocitos o basó-
filos. La positividad en células redondas, cuando
Anormalidades no balan- Anormalidades balanceadas
ceadas
se da en grupos compactos, debe ser informada
como “células redondas triptasa positivas” y si
-7 o del(7q) t(11:16)(Q23;P13.3)
-5 o del (5q) t(3:21)(q26.2;q22.1) coexpresan CD117 y CD25, sugiere que se trata
i(17q) o t(17p) t(2:11)(p21:q23) de mastocitos neoplásicos en el contexto de mas-
-13 o del(13q) inv(3)(q21q26.2) tocitosis sistémica.28,29 Para estos casos se sugiere
del(11q) t(6:9)(p23:q34)
del(12p) o t(12p) el estudio genético de mutación de c-kit en el co-
del(9q) dón 560 (dominio yuxtamembranal) (sustitución
idic(X)(p13) de glicina por valina) o del codón 816 del domi-
no del pocket/activation domain (sustitución de
valina por asparagina). En pacientes con sospe-
enfermedades linfoproliferativas de estirpe B cha de neoplasias mieloides donde se identifica
(en particular el linfoma linfoplasmocítico) y la aumento de formas anormales de mastocitos la
leucemia mieloide crónica, las cuales exhiben expresión de CD25 permite el diagnóstico de
incremento de mastocitos.22 infiltrado neoplásico.32,33 Algunos pacientes con
mastocitosis sistémica pueden tener diversas
Los mastocitos y los basófilos son células neoplasias hematopoyéticas coexistentes como
con gránulos metacromáticos que comparten mielodisplasia y la Organización Mundial de
fenotipo y algunas propiedades funcionales la Salud se refiere a estos como systemic mas-
pero difieren en su origen, en su contenido de tocytosis with associated clonal hematological
gránulos y en su función.28,30 Los gránulos meta- non-mast cell lineage disease (SM-AHNMD).33
cromáticos de estas células reflejan su contenido
de condroitín sulfato (en ambos mastocitos y RECAPITULACIÓN
basófilos) y heparina (exclusivo de los mastoci-
tos). Los mastocitos son células tisulares que se Además de la citología y la citogenética de
originan de una célula madre hematopoyética los aspirados de médula ósea, la evaluación
CD34 positiva y migran a virtualmente a cual- histológica de la médula ósea, así como la in-
quier órgano y ahí completan su maduración munohistoquímica, son de importante valor en
bajo la influencia de factores tisulares como el el estudio diagnóstico de rutina de los pacientes
ligando c-kit (tirosina-cinasa III) secretado por con sospecha de síndrome mielodisplásico. La
fibroblastos y células endoteliales.28 En contraste, histología de la médula ósea es esencial para ex-
los basófilos son granulocitos circulantes que cluir trastornos que pueden simular al síndrome
maduran en la médula ósea y no se encuentran mielodisplásico, para el diagnóstico de subtipos
en tejidos; se originan, igualmente, de una cé- poco frecuentes de síndrome mielodisplásico
lula precursora CD34+ y expresan débilmente como el hipocelular, el que presenta fibrosis,
el c-kit. Tanto los mastocitos como los basófilos el no clasificable y el asociado con mastocito-
participan en la llamada angiogénesis tumoral.11 sis sistémica. Una batería de anticuerpos para
Es posible que estas dos células puedan estar identificar blastos (CD34/CD117), megacario-
involucradas en la angiogénesis en casos de citos (CD61) y mastocitos (CD117) es suficiente
síndrome mielodisplásico.31 para la evaluación inmunohistoquímica inicial.

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 Patología Revista latinoamericana Volumen 53, Núm. 1, enero-marzo, 2015

Con los nuevos hallazgos citogenéticos (Cua- tocytosis and myelodysplastic syndromes: an immuno-
histochemical and morphometric study. J Clin Pathol
dro 3) esta información será incorporada en 2003;56:103–6.
clasificaciones posteriores, en particular si estas 13. Ortiz-Hidalgo C, Lara Torres CO. Interpretación de la
alteraciones llegan a ser blancos terapéuticos. biopsia Médula ósea: Informe histopatológico básico. Rev
Sin embrago, estos futuros hallazgos genéticos Latinoam Patología 2004;42:39-49
deberán ser interpretaos en los contextos clínico 14. Fox SB, Lorenzen J, Heryet A, Jones M, Gatter KC, Mason
DY. Megacariocytes in myelodisplasia. An imunohistoche-
y morfológico, por lo que hoy por hoy los resulta- mical study on bone marrow trephines. Histopathology
dos citogenéticos deben ser correlacionados con 1990;17:69-74
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