Vías de

transducción
intracelular de
señales
Lina A. Gómez. PhD
Departamento de Biociencias
Facultad de Medicina
Universidad de la Sabana
Moléculas señalizadoras

• Las moléculas secretadas

por las células se unen a
receptores en células diana.
• Los tipos de señalización
dependen de la distancia
que tengan que recorrer.
• Son mensajeros (no se
comunican de manera
directa)
Introducción

• La mayoría de los receptores de

superficie celular activan enzimas diana
intracelulares, que pueden estar unidas
directamente a receptores o asociados a
ellas a través de proteínas G.

• Estas enzimas intracelulares transmiten la

señal hacia lugares en el interior de la
célula propagando y amplificando la señal
iniciada por la unión al ligando.
Introducción
• En la mayoría de los casos, una
cascada de reacciones transmite la
señal desde la superficie celular
hasta diferentes dianas (blanco) IC.
• Este proceso se conoce como
transducción IC de señales
• Las dianas de estas vías de
señalización son factores de
transcripción que regulan la
transcripción génica
Comunicación celular

• https://www.youtube.com/watch?v=gqUg4sA355c
Segundos mensajeros: receptor unido a una
proteína G
AMP CÍCLICO
(AMPc)
Adenosín
monofosfato cíclico

Es un derivado del adenosín trifosfato (ATP), y se

produce mediante la acción de la enzima adenilato ciclasa
a partir del adenosín trifosfato
Vía del AMPc segundos mensajeros
• 1958, Earl Sutherland: la
acción de la epinefrina
mediada por el la
concentración Ic de AMPc :
segundo mensajero en la
señalización hormonal
(hormona primer mensajero)
• Epinefrina causa hidrolisis
del glucógeno a glucosa por
la actividad muscular
 Hormonas
que activan a
la
Adenilciclasa
(produce
AMPc)
 Proteína Quinasa (PKA) dependiente de AMPc
• La señalización AMPc-PKA
regula numerosos procesos
fisiológicos celulares:
• Ciclo celular, proliferación y
diferenciación celular,
regulación dinámica de los
microtúbulos, condensación de
cromatina, flujo de iones en
prácticamente todos los
tejidos.
 • Proteína quinasa dependiente del
AMPc o Proteína quinasa A (PKA)
• La forma inactiva de la PKA es
tetrámero constituido por dos
subunidades reguladoras y dos
catalíticas.
• El AMPc se une a las reguladoras
disociando las catalíticas. Que
cuando están libres son
enzimáticamente activas y fosforilan
residuos de serina en sus proteínas
diana.
• Epinefrina causa hidrolisis del
glucógeno a glucosa
El AMPc activa a la PKA
Regulación del metabolismo del glucógeno
• La PKA fosforila a dos proteínas diana, una de ellas es otra proteína
quinasa: fosforilasa quinasa, que es fosforilada y activada por la PKA.
• La fosforilasa quinasa, a su vez fosforila y activa a la glucógeno fosforilasa
que cataliza la rotura del glucógeno en glucosa-1- fosfato.
• La PKA fosforila la enzima glucógeno sintetasa.
• En este caso la fosforilación inhibe la actividad enzimática, así el
aumento de AMPc y la activación de la PKA bloquea la síntesis de
glucógeno y activa su hidrólisis
Receptor de epinefrina y cadena de
reacciones
• La cadena de reacciones desde el receptor de epinefrina hasta la
glucógeno fosforilasa es un ejemplo de la transducción de señales Ic.
• Cada receptor puede activar hasta 100 moléculas de G y cada una
de estas proteínas catalizará la síntesis de muchas moléculas de
AMPc
• Cada PKA fosforila muchas moléculas de fosforilasa quinasa, que a su
vez fosforilan muchas glucógeno fosforilasa.
• La unión de la hormona a un pequeño número de receptores da lugar
a la activación de un número mayor de enzimas diana Ics.
• https://www.youtube.com/watch?v=mn0dimiVqEA
 Vía del AMPc
• En muchas células animales el aumento de
AMPc activa la transcripción de genes blanco
que contienen una secuencia reguladora:
Elemento de respuesta a AMPc o CRE.
• En este caso, la señal del citoplasma al núcleo
la lleva la subunidad catalítica de la PKA que
entra al núcleo (se desacopla de la unidad
reguladora), allí fosforila a un factor de
transcripción: CREB.
• Control de la proliferación, supervivencia y
diferenciación celular
• Procesos de aprendizaje y plasticidad
neuronal en el cerebro
AMPc y canales iónicos
• Aunque la mayor parte de los efectos del AMPc están mediados por la
PKA, el AMPc puede regular directamente canales iónicos
independiente de la fosforilación de proteínas.
• En lugar de activar a la PKA, el AMPc provoca la apertura de canales
de Na+ en la membrana plasmática, despolarizando la membrana
plasmática y la generación de un impulso nervioso.
GMP CÍCLICO
GMP CÍCLICO • Segundo mensajero, menos
estudiado que el AMPc
• Se sintetiza a partir del GTP
(Guanosin trifosfato) por la
guanilato ciclasa y es degradado
a GMP por una fosfodiesterasa.
• El óxido nítrico y otros ligandos
activan diferentes tipos de
guanilato ciclasas, este hecho
aumenta el nivel de GMPc,
mediador de respuestas como
la vasodilatación.
• Aunque depende de proteínas
quinasas también puede actuar
sobre blancos como canales
iónicos.
 • En el ojo de los vertebrados se ha dilucidado su
acción como 2º mensajero convirtiendo señales
visuales recibidas en forma de luz en impulsos
nerviosos.
GMP CÍCLICO • El fotorreceptor de los bastones de la retina esta
asociado a una proteína G llamada rodopsina.
• La rodopsina activa a la proteína G y la subunidad
α activa a la GMPc fosfodiesterasa, disminuyendo
el nivel IC de GMPc
• Esta variación en el nivel de GMPc en los
bastones se traduce como un impulso nervioso,
por la acción del GMPc sobre los canales iónicos
de la membrana (similar a AMPc en detección de
olores)
Receso!
Fosfolípidos y Calcio
• Existen vías de señalización que usan segundos
mensajeros derivados del Fosfatidil Inositol 4,5-bifosfato
(PIP2) , es uno de los componentes fosfolipídicos de
la membrana celular donde es sustrato para un número
importante de proteínas de señalización.
• El PIP2 es un componente minoritario de la membrana
plasmática, que se localiza en la cara interna de la bicapa
fosfolipídica.
PIP2 en la membrana plasmática
 • Diversos FC y hormonas
Fosfolípidos y Calcio inducen la hidrólisis de PIP2
por la fosfolipasa C, una
reacción que da lugar a dos
segundos mensajeros
diferentes: diacilgricerol
(DAG)e inositol 1,4,5
trifosfato (IP3) que activan
vías de señalización
diferentes a la PKC y a la
movilización del Ca+.

• La hidrólisis de PIP2 es
activada a receptores
acoplados a las proteínas G y
a proteínas tirosina quinasas
Activación de la fosfolipasa C por proteína-
tirosina quinasas
• La fosfolipasa C-γ (PCL-γ) se
une al receptor proteína-
tirosina quinasa.
• La fosforilación de las
tirosinas aumenta la actividad
de la PCL-γ, lo que estimula la
hidrólisis de PIP2.
Movilización de Ca2+ mediado por IP3
• El IP3 se une a receptores en
la membrana del RE que son
canales de Ca2+ regulados
por ligando, permitiendo el
flujo de Ca2+ al citosol
 • Una de las principales proteínas de unión al calcio que
interviene en los efectos de este catión es la Calmodulina que
se activa por la unión del Ca2+ (cuando su concentración
aumenta).
• El complejo Ca2+/ Calmodulina se une a proteínas quinasas
como la quinasa de la cadena ligera de la miosina, que induce
la contracción actina-miosina por fosforilación de cadenas
ligeras de la miosina

Fosfolípidos
y Ca2+
Segundos mensajeros derivados del Fosfatidil
Inositol 4,5-bifosfato (PIP2)
• Diversos FC y hormonas inducen la
hidrólisis de PIP2 por la fosfolipasa C, una
reacción que da lugar a dos segundos
mensajeros diferentes: diacilgricerol e
inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) que activan
vías de señalización diferentes a la PKC y a
la movilización del Ca+.

• La hidrólisis de PIP2 es activada a

receptores acoplados a las proteínas G y a
proteínas tirosina quinasas
 Vía Vías PI3-
Hedgehog, Quinasa/Akt
Vías de Wnt, Notch y mTOR

transducción Señalización
Vías de la
MAP
intracelular de vía NF-κB
quinasas

señales Vías
JAK/STAT
Vías PI3-Quinasa/Akt y mTOR

proteína-serina
/treonina-quinasa Akt
 Vías PI 3-Quinasa/Akt y mTOR
• Importante en la biología de los tumores
• La vía de la fosfatidilinosítol PI3: PI3K es estimulada
fisiológicamente por receptores de membrana tirosina kinasa,
que fosforilan el sustrato del receptor de insulina (IRS); quien a
la vez, fosforilara la subunidad p85 de la PI3K.
• La fosforilación de la subunidad p85 conduce a un cambio
conformacional que conduce a la unión de la subunidad
catalítica (p110).
• La PI3K activa, fosforila el fosfatidil inositol 3,4 difosfato (PIP2)
convirtiéndolo en el segundo mensajero fosfatidil inositol 3,4,5
trifosfato (PIP3), el cual, activa Akt (protein –serina/treonina
quinasa).
• La activación anormal de esta vía conduce a una respuesta
proliferativa y proapoptótica que se relaciona con el desarrollo
de múltiples tipos de cáncer.
Factores que activan la Pi 3-K
• EGF
• Insulina
• PDGF
• VEGF
 Vías PI3-Quinasa/Akt y mTOR
• Papel de la vía de PI3K/AKT en la
proliferación y supervivencia celular.
• La señalización por Akt y apoptosis.
• La proteína serina/treonina kinasa,
mTOR (blanco mamífero de rapamicina,
antibiótico producido por hongos,
usado como medicamento
inmunosupresor) activada por Akt, se
puede considerar como el regulador
central del crecimiento celular
Importancia del estudio de las vías de
señalización
• En contraste con p53 y otras vías supresoras tumorales, la vía del PI3K
se activa en el cáncer, convirtiéndola en un blanco terapéutico
óptimo, ya que es más fácil inhibir los eventos de activación que
reemplazar la pérdida de la función supresora de tumores.
• Componentes de la vía de señalización PI3K/Akt tienen compromisos
emergentes como: nuevos blancos en el desarrollo de terapias en
cáncer y la generación de inhibidores de la vía han mostrado ser
efectivos, in vitro e in vivo, en la reducción del crecimiento tumoral.
Vía de la MAP quinasas
• Importante en la transducción de señales de todas las células
eucarióticas.
• Los elementos centrales de esta vía son familia de proteína-
serina/treonina quinasa llamadas Map- quinasas.
• Las formas mejor caracterizadas son las de la familia de las ERK
(quinasas reguladas por señales extracelulares)
 Vías de la MAP quinasas
• Se activan a través receptores
tirosin quinasas
• Su activación se da por una
proteína de unión a GTP
llamada Ras
• ERK quinasa (Quinasas
reguladas por señales
extracelulares)
Map quinasas y cáncer

• ERK quinasa (Quinasas reguladas por señales

extracelulares)
• La ruta de señalización mediada por las MAP
kinasas ERK1 y 2 desempeña un papel esencial
en el control de la proliferación, diferenciación
y supervivencia celular en condiciones
fisiológicas.
• Los fallos relacionados en la regulación de
dicha ruta, contribuyen significativamente a la
transformación celular y están
incuestionablemente involucrados en la
progresión tumoral
Vías JAK/STAT
• Las vías IP3 quinasas y MAP se dan por conexiones indirectas entre la
superficie celular y el núcleo, donde quinasas proteicas dan lugar a
fosforilación de factores de transcripción.
• La vía de transducción de señales a través de las Janus-cinasas-
transductores de la señal y activadores de la transcripción (Jak-STAT) son
esenciales para la señalización de muchas citocinas.
• Los miembros de signal transducer and activator of
transcription (STAT) protein family; son factores de transcripción IC que
intervienen en proliferación, apoptosis inmunidad.
• Esta vía transmite información que se recibe de señales polipeptídicas
extracelulares directamente a promotores blanco en el núcleo, generando
en consecuencia un mecanismo para regular la transcripción sin
necesidad de segundos mensajeros.
 Vías JAK/STAT
• Las proteínas JAK (Janus cinasas) son la única
clase de proteínas con actividad de tirosina
cinasa que se asocian con receptores de
citocinas.
• En la unión del ligando, ellas activan a los
miembros de la familia de Transductores y
Activadores de las Señales de Transcripción
(STAT).
• Tras su unión a receptores activados STATS son
fosforiladas por miembros de la familia JAK,
dimerizando a STAT que se traslocan al núcleo y
activan genes diana.
Vías JAK/STAT
Importancia de la vía Vías JAK/STAT
• La vía de señalización JAK-STAT desempeña un papel esencial en mediar
las acciones de citoquinas y factores de crecimiento.
• Estas cascadas regulan muchos aspectos críticos del crecimiento,
diferenciación y supervivencia celular, y su des-regulación es frecuente en
muchos tumores primarios, como los linfomas de células T
Señalización vía NF-κB

• Factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B

activadas
• Su señalización tiene como diana directa una familia de factores de
transcripción.
• La familia NF-κB consiste en 5 factores de transcripción con papeles clave
en el sistema inmune, inflamación, regulación de la proliferación y
supervivencia de diferentes tipos celulares.
• Miembros de esta familia de factores de transcripción se activan frente a
estímulos por citoquinas , FC, bacterias, virus y lesiones del DNA.
Señalización vía NF-κB
• Se conocen bien las vías de señalización que producen activación de
de la vía NF-κB a partir del receptor del factor de necrosis tumoral
(citoquina involucrada en inflamación y muerte cel) y receptores tipo
Toll, que reconocen moléculas a bacterias y virus patógenos.
• En cels sin estimular las proteínas NF-κB se encuentran unidas a
proteínas IκB que mantienen a NF-κB inactivas en el citosol.
Señalización vía NF-κB
• https://www.youtube.com/watch?v=MNVB7K-MDws
Vía Hedgehog, Wnt, Notch
• Las vías de señalización Hedgehog, Wnt están estrechamente
conectadas, papel clave en la determinación del destino celular
durante el desarrollo embrionario.
• Desarrollo del sistema nervioso, esqueleto, pelo, pulmones, dientes y
gónadas.
• Regulación de la proliferación de las células progenitoras en tejidos
adultos.
• Estas vías se ha relacionado con la expresión y la diferenciación de las
células inmunes, su activación es fundamental en la expresión de la
respuesta inmune innata y adquirida que permite a los mamíferos
defenderse frente antígenos externos.
Señalización por Notch
• Es un receptor para la señalización directa
célula-célula, mediante proteínas
transmembrana (Delta) en la superficie de
células vecinas.
• La unión de Delta desencadena la escisión
proteolítica de Notch x γ secretasa,
liberando el dominio Ic de Notch que se
transloca a l nucleo.

• https://www.youtube.com/watch?v=axkDX0
XZyN0
Señalización por Notch
• Desarrollo y homeostasis: proliferación celular, diferenciación, y
apoptosis.
• Desarrollo de células sensoriales del pelo y redes arteriales
ramificadas.
• Crecimiento tisular y cáncer, muerte celular y supresión de tumores.
Resumen
• Hemos visto vías de señalización: regulan variaciones en el
metabolismo o expresión génica.
• Los receptores de la adhesión celular inician vías de señalización Ic
que regulan el comportamiento celular.
• FC; inducen alteraciones del citoesqueleto; movimiento de la célula o
cambios en su forma.
• Los componentes del citoesqueleto pueden actuar como receptores y
como dianas en las vías de señalización
Redes de señalización
• La señalización no se da en forma recta.
• Las vías individuales se da por retroalimentación que controlan la
duración de la actividad señalizadora.
• No se dan de manera aislada, se dan relaciones cruzadas entre
diversas vías. La transducción de una señal Ic debe entenderse como
una red integrada de vías interconectadas.
Relaciones cruzadas
• Muchas relaciones cruzadas entre vías de transducción de señales
individuales, múltiples vías interaccionan entre si para formar redes
de señalización Ic.
• Algunas son positivas: una vía estimula a otra.
• Negativas (una vía inhibe a otra)
Resumen
• Funciones de los receptores de la superficie celular:
• Asociados a proteínas G: receptores algunas hormonas y
neurotransmisores.
• Proteína tirosina quinasa: receptores de la mayoría de factores de
crecimiento.
• Asociados a otras actividades enzimáticas: son de superficie celular:
proteína tirosina fosfatasa, proteína-serina/treonina quinasa y
guanilato ciclasas.
Gracias!