Decreto 1782 de 2014

 Introducción:

El registro sanitario de medicamentos biológicos es un proceso fundamental para garantizar su

calidad, seguridad y eficacia. Este proceso se rige por el Decreto 1782 de 2014, que establece los
requisitos y procedimientos de evaluación farmacológica y farmacéutica que deben cumplir estos
medicamentos.

 El decreto se aplica a:

Las personas naturales o jurídicas que desarrollen actividades de fabricación, importación y

comercialización de medicamentos biológicos.

A todos los medicamentos biológicos, estén o no incluidos en normas farmacológicas.

Se exceptúan medicamentos magistrales obtenidos de organismos vivos o de sus tejidos y los

productos que contienen o están formados exclusivamente por células y/o tejidos humanos o
animales no viables y que no ejerzan principalmente una acción farmacológica, inmunológica o
metabólica, al igual que preparaciones homeopáticas obtenidas a partir de fluidos biológicos,
microorganismos u otras sustancias de origen biológico.

 ¿Qué es un medicamento biológico?

Los medicamentos biológicos son aquellos que se obtienen a partir de organismos vivos o sus
derivados, y que tienen una alta complejidad molecular. Se pueden obtener de fuentes tales como
tejidos o células, componentes de la sangre humana o animal (como antitoxinas y otro tipo de
anticuerpos, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas y factores de coagulación), virus,
microorganismos y productos derivados de ellos como las toxinas.

Y un medicamento de referencia es aquel medicamento biológico cuyo registro sanitario ha sido

autorizado por el INVIMA u otra agencia sanitaria de referencia, mediante un expediente completo
y que se utiliza como comparador.

Evaluación Farmacológica de Medicamentos Biológicos

 Evaluación Farmacológica de Medicamentos Biológicos

Para la evaluación farmacológica de los medicamentos biológicos esta se da en función a la Sala

Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos del INVIMA, o quien haga sus veces (en
adelante la Sala Especializada), la información requerida dará cuenta de los siguientes atributos del
medicamento objeto de solicitud:

Eficacia:

1. Indicaciones, contraindicaciones, interacciones, precauciones y advertencias

2. Farmacocinética
3. Farmacodinamia
4. Dosificación
5. Relación beneficio-riesgo
Seguridad:

1. Efectos adversos
2. Inmunogenicidad
3. Condiciones de comercialización
4. Restricciones especiales
5. Relación beneficio-riesgo

 Rutas de presentación de información para la evaluación farmacológica.

Para demostrar ante la Sala Especializada que el medicamento objeto de evaluación es de calidad,
seguro y eficaz, es decir, que cumple con los atributos de la evaluación Farmacológica de
Medicamentos Biológicos el solicitante podrá optar por una de las siguientes rutas:

- Ruta del expediente completo.

- Ruta de la comparabilidad.
- Ruta abreviada de comparabilidad.

 Requisitos de Información común a las tres rutas.

Independientemente de la ruta, el solicitante deberá presentar la siguiente información

imprescindible, referida al medicamento objeto de la solicitud:

- Descripción detallada del proceso y lugar de producción

- Sistema de expresión
- Pruebas de identidad biológica
- Evaluación de la potencia
- Propiedades fisicoquímicas (Los estándares de referencia, las especificaciones técnicas y
métodos analíticos para producir esta información, serán los contenidos en la última
edición vigente de las farmacopeas establecidas en el parágrafo 1 del artículo 22 del
Decreto 677 de 1995 (Las farmacopeas oficialmente aceptadas en Colombia son las
siguientes: Estados Unidos de Norteamérica (USP), Británica (BP), Codex Francés, Alemana
(DAB), Europea e Internacional (OMS) o la que en su momento rija para la Unión Europea.
En todos los casos se aplicarán las técnicas establecidas en la edición vigente de la
farmacopea respectiva.)). Los estándares de referencia y las especificaciones de los
medicamentos biológicos cuyas monografías no se encuentren en esas farmacopeas o los
aspectos que no estén descritos en la respectiva monografía, serán los aportados por el
solicitante y establecidos mediante técnicas validadas.
- Evaluación de la actividad biológica
- Evaluación de la pureza
- Pruebas de inmunogenicidad ------
- Plan de gestión de riesgo

Para materias primas y demás insumos, los interesados deben allegar la información
correspondiente a Descripción detallada del proceso y lugar de producción, y Evaluación de la
pureza.
  Requisitos de información para la ruta del expediente completo.

Además de los Requisitos de Información común a las tres rutas, el solicitante deberá presentar
estudios preclínicos (in-vivo y/o in-vitral y ensayos clínicos con el medicamento biológico objeto de
la evaluación en los desenlaces clínicos relevantes.

 Requisitos de información para la ruta de la comparabilidad.

Además de los Requisitos de Información común a las tres rutas el solicitante deberá presentar los
resultados de un ejercicio de comparabilidad entre el medicamento biológico objeto de la
evaluación y el medicamento biológico de referencia. Esto se refiere a un proceso escalonado y
secuencial de comparación de los atributos de calidad, seguridad y eficacia entre el medicamento
biológico objeto de evaluación y un medicamento de referencia para demostrar que el
medicamento objeto de evaluación es altamente similar al medicamento de referencia. La
secuencialidad se refiere a las etapas propias del ejercicio de comparabilidad, es decir, desde la
caracterización del ingrediente farmacéutico activo, hasta las fases pre-clínica y clínica. Las
diferencias encontradas deberán ser explicadas y justificadas por el solicitante y la Sala
Especializada evaluará su relevancia clínica.

 Requisitos de información para la ruta abreviada de comparabilidad.

Un solicitante puede optar por la ruta abreviada de presentación de información:

- Si el ingrediente farmacéutico activo del medicamento objeto de la solicitud está

suficientemente caracterizado (Un ingrediente farmacéutico activo se considera
suficientemente caracterizado si la información aportada permite conocer con detalle su
identidad y actividad biológica, sus propiedades fisicoquímicas y su pureza.)
- tiene un perfil de seguridad
- eficacia definido y altamente documentado
- cuenta con considerable experiencia clínica
- dispone de información de farmacovigilancia robusta

La guía de inmunogenicidad del numeral 22.1 del artículo 22, establecerá los criterios para
diseñar las pruebas clínicas propias de inmunogenicidad en función de la caracterización y
complejidad del ingrediente farmacéutico activo. El solicitante deberá aportar la información pre-
clínica y clínica pública disponible en la que desea apoyarse para demostrar la seguridad y la
eficacia del medicamento objeto de evaluación. Dicha información se refiere al conjunto de
medicamentos que contienen un ingrediente farmacéutico activo altamente similar.

 Criterios para la evaluación farmacológica.

La evaluación farmacológica tiene como objetivo demostrar la eficacia y la seguridad de los

medicamentos biológicos, mediante diferentes rutas de presentación de información, según la
complejidad de la molécula y la evidencia global.

La evidencia global se refiere al conjunto de información científica disponible sobre el

medicamento biológico, que incluye los estudios analíticos, no clínicos y clínicos, así como la
experiencia clínica y la información de farmacovigilancia, disponible en los países en los que se
comercializa y al tiempo de comercialización.

La complejidad de la molécula se refiere al grado de dificultad para caracterizar el ingrediente

farmacéutico activo del medicamento biológico, teniendo en cuenta su estructura molecular, su
proceso de fabricación, sus modificaciones intencionales o no intencionales y su potencial
inmunogénico.

Evaluación Farmacéutica y Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos

La evaluación farmacéutica tiene como objetivo demostrar la calidad de los medicamentos

biológicos, mediante el cumplimiento de los requisitos de información establecidos en el artículo
22 del Decreto 677 de 1995, que incluyen:

- Descripción detallada del proceso de fabricación: Para el ingrediente farmacéutico activo

biológico tendrá una descripción de las etapas de obtención, purificación, caracterización,
control de calidad, estabilidad y actividad biológica. Si se trata de células, tejidos o fluidos
ya sean de origen humano o animal, se deberá detallar el proceso de donación, selección,
obtención y descripción de los protocolos y características particulares para garantizar la
calidad y reducir riesgos.
- La certificación de los patrones de referencia utilizados para el control de calidad de los
ingredientes farmacéuticos activos: Se deberá incluir, cuando sea el caso, certificados
analíticos emitidos por el fabricante del medicamento biológico y del proveedor de este.
- Las especificaciones de calidad y resultados de los controles de calidad sobre las materias
primas (ingredientes farmacéuticos activos y auxiliares de formulación) y demás insumas
del proceso productivo; se extenderán a los intermediarios de biosíntesis del ingrediente
farmacéutico activo y al sistema de cierre, aportando los certificados analíticos emitidos
por el fabricante y el proveedor del medicamento biológico.
Para fluidos o tejidos se deberán aportar los certificados analíticos que den cuenta de los
resultados de control de calidad de las etapas del procesamiento de los 'fluidos biológicos
o tejidos utilizados ya sean animales o humanos.
- Las especificaciones de calidad y resultados de los controles de calidad para el producto
terminado; incluirán certificados analíticos emitidos por el fabricante del medicamento
biológico de tres lotes fabricados con el respectivo análisis de los resultados en términos
de consistencia de producción. El perfil de impurezas del producto deberá ser consistente
con el método de fabricación del producto terminado y del ingrediente farmacéutico
activo. Adicionalmente, si en la producción industrial de un medicamento biológico se
utilizan como materia prima o insumas, componentes anatómicos de origen humano
(células, tejidos o fluidos), el solicitante aportará la certificación del cumplimiento de la
regulación vigente en materia de Estándares Técnicos, Higiénicos y Sanitarios, o su
equivalente, expedido por la autoridad competente del país de origen.

 Buenas Prácticas de Manufactura de los medicamentos biológicos (BPM).

Los laboratorios que produzcan medicamentos biológicos en Colombia deben cumplir con
obtener la certificación de Buenas Prácticas de Manufactura conforme a la reglamentación que
para el efecto expida el Ministerio de Salud y Protección Social, basándose en los informes de
 la OMS, en especial las referidas a estándares de los bancos maestros celulares de trabajo y
células de producción incluyendo condiciones, controles y fermentaciones, del ingrediente
farmacéutico activo, del producto a granel y del terminado. Además, deben presentar los
certificados de BPM de todos los procesos de fabricación del medicamento.

Aspectos Procedimentales para las Evaluaciones Farmacológica y Farmacéutica y del registro

sanitario

 Procedimiento para la evaluación farmacológica de los medicamentos biológicos.

La Sala Especializada evaluará la información allegada por el solicitante, establecida:

- Requisitos de Información común a las tres rutas.

La Sala Especializada puede pedir una sola vez información adicional al solicitante de un
medicamento biológico, si la que tiene no le parece suficiente. El solicitante debe enviarla en el
tiempo que le indique la Sala, el vencimiento de ese plazo se entiende que renuncia a su solicitud.
La Sala debe basarse en criterios de necesidad y razonabilidad, y respetar la ética de la
investigación clínica. Si la información clínica no es relevante o apropiada, la Sala puede pedir más
información o pruebas clínicas diferentes, especificando el resultado y la población de interés. Una
vez recibida la información complementaria la Sala Especializada emitirá concepto sobre la
evaluación farmacológica.

 Del registro sanitario.

Para registrar un medicamento biológico en Colombia, se debe pasar las evaluaciones

farmacológicas, farmacéuticas y legal. La evaluación falmacologica la hace la Sala Especializada,
según este decreto. Las evaluaciones farmacéuticas y de legalidad las hace el INVIMA, siguiendo
los requisitos de este decreto y del Decreto 677 de 1995 (artículo 24 y 31) o la norma que lo
reemplace.

El INVIMA continuará con el trámite de registro sanitario, únicamente si la Sala Especializada emite
concepto favorable sobre la evaluación farmacológica.

 Procedimiento para la obtención del registro sanitario de medicamentos biológicos.

Una vez la Sala Especializada apruebe la evaluación farmacológica, el INVIMA evaluará la

información farmacéutica y legal allegada por el solicitante, y resolverá si otorga o no el registro
sanitario dentro del término de tres (3) meses, contados a partir de la aprobación de la
evaluación farmacológica.

El INVIMA puede pedir una vez más información al solicitante de un registro sanitario, si la que
tiene no le basta. El solicitante tiene 60 días hábiles para enviarla, o si no se entiende que renuncia
a su solicitud. El INVIMA tiene 3 meses para dar su concepto, desde que recibe la información
adicional.

 Vigencia de los Registros Sanitarios de los medicamentos biológicos.

Los registros sanitarios de los medicamentos biológicos y sus renovaciones, tendrán una vigencia
de cinco (5) años y serán expedidos por el INVIMA a través de acto administrativo.
  Renovaciones del registro sanitario de medicamentos biológicos.

Las renovaciones del registro sanitario de medicamentos biológicos estarán sujetas a lo establecido
en artículo 17 del Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique, adicione o sustituya.

(Artículo 17 De las renovaciones de los registros sanitarios.

Las renovaciones de los registros sanitarios se realizarán siguiendo el mismo procedimiento de su expedición, en lo que hace referencia
a las evaluaciones farmacéutica o técnica y legal. Para la misma se podrán realizar análisis de control de calidad y evaluación del proceso
de elaboración y del cumplimiento de buenas prácticas de manufactura o de las normas técnicas de fabricación vigentes. La evaluación
farmacéutica o técnica, deberá solicitarse ante el Invima, dentro del año anterior al vencimiento del registro.

La solicitud de renovación deberá radicarse ante el Invima al menos con tres (3) meses de anterioridad al vencimiento del registro
sanitario.

Toda solicitud de renovación de un registro sanitario que no sea presentada en el término aquí previsto, se tramitará como nueva
solicitud de registro sanitario.

Parágrafo 1: En el caso del requisito de presentación de los registros de producción, que se exige para la evaluación farmacéutica o
técnica se entenderá que se trata de los correspondientes a los tres (3) últimos lotes industriales elaborados.

Parágrafo 2: Si se hubiere vencido el registro sanitario sin que se presente la solicitud de renovación, se abandone la solicitud, o se
desista de ella o no se hubiere presentado la solicitud en el término aquí previsto, el correspondiente producto no podrá importarse al
país, ni fabricarse, según el caso. Si hay existencias en el mercado, el Invima dará a los interesados un plazo para disponer de ellas, el
cual no podrá ser superior a seis (6) meses. Si transcurrido el plazo existen productos en el mercado, el Invima ordenará su decomiso
conforme a lo dispuesto en el presente Decreto.)

 Modificaciones al registro sanitario de medicamentos biológicos.

Las modificaciones relacionadas con la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos

biológicos implican modificación al registro sanitario y estarán sujetas a las disposiciones del
presente decreto.

 Nomenclatura de los registros sanitarios.

Para el registro sanitario de medicamentos biológicos, se utilizará la nomenclatura vigente

establecida por el INVIMA, incluyendo las letras MB antes del número consecutivo del registro. En
el caso de medicamentos biotecnológicos, se utilizarán las letras MBT. El INVIMA establecerá el
régimen de transición para la inclusión de las iniciales MB y MBT en la nomenclatura de dicho
registro.

 Integración normativa.

En lo no dispuesto en el presente decreto y en cuanto no se oponga a lo aquí previsto, se aplicarán

las disposiciones del Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique, adicione o sustituya y las
demás normas sanitarias vigentes.

Guías

 Adaptación y adopción de guías.

El Ministerio de Salud y Protección Social adaptará y adoptará las últimas versiones de las guías
que en adelante se relacionan.
- Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares del
Comité de Expertos de Estandarización Biológica de la Organización Mundial de la Salud.

- Serie de Informes Técnicos de Buenas Prácticas de Manufactura de la Organización

Mundial de la Salud, en los aspectos relacionados con medicamentos de origen biológico y
producción de ingredientes farmacéuticos activos de origen biológico.
- Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas de la Red PARF.

- Guía de Estabilidad de Vacunas y Biológicos de la Organización Mundial de la Salud.

 Guías de inmunogenicidad, plan de gestión de riesgo y estabilidad.

El Ministerio de Salud y Protección Social expedirá las siguientes guías, de acuerdo con los
principios que se mencionan a continuación y tomando en consideración estándares
internacionales, si existen:

- La guía definirá las pruebas preclínicas (in-sllico/in-vitro/in-vivo) y clínicas que sean

necesarias en función de la caracterización y complejidad del ingrediente farmacéutico
activo, la formulación y excipientes, envase, empaque, vía de administración del
medicamento y su uso clínico. La guía deberá establecer los principios generales, métodos
y técnicas requeridas, y fuentes de información asociadas al seguimiento clínico o a los
procesos de farmacovigilancia que permitan establecer las potenciales reacciones
inmunotóxicas (hipersensibilidad, autoinmunidad y/o inmunosupresión) y la potencial
aparición de anticuerpos neutralizantes.
- Guía de elaboración planes de gestión de riesgo que considere las distintas categorías de
medicamentos biológicos. El plan de gestión de riesgo deberá permitir la optimización del
perfil de efectividad y seguridad (beneficios/eventos adversos) del tratamiento en la
práctica clínica habitual, considerando la información derivada de todas las fases de
desarrollo del medicamento y la evidencia global.
- El Ministerio de Salud y Protección Social expedirá la Guía de estabilidad donde se
establezca el período de vida útil del producto, basado en su estabilidad natural y en
condiciones similares y normales de almacenamiento a las que estaría sometido durante
su período de comercialización y utilización.

 Criterio general para adopción y elaboración de las guías.

En la adopción y elaboración de las guías mencionadas en los dos artículos anteriores y de otras
que estime necesarias, el Ministerio de Salud y Protección Social observará el principio de garantía
de calidad seguridad y eficacia de los medicamentos biológicos, sin generar barreras innecesarias a
la competencia y a su disponibilidad.

Farmacovigilancia y vigilancia sanitaria

 Farmacovigilancia.

El que registre un medicamento biológico debe tener un plan de riesgos y un programa de

vigilancia activa. Debe enviar al INVIMA informes de seguridad y uso periódicos, con información
de varias fuentes, según la norma vigente y las Buenas Prácticas de Farmacovigilancia. El INVIMA
define la periodicidad de los informes. El que registre un medicamento biológico debe ponerle una
señalización que lo identifique en toda la cadena de distribución, según lo que digan el Ministerio
de Salud y el INVIMA.