Tema 2

Calidad, seguridad y eficacia en

Fitoterapia

Salvador Cañigueral y Roser Vila

Doctores en Farmacia
Profesores Titulares de Farmacologia de la Unidad de Farmacología y Farmacognosia de la
Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona.

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

ÍNDICE

1. Objetivos
2. Introducción
3. Particularidades de los medicamentos fitoterápicos
4. Calidad de drogas vegetales y extractos
4.1. Objetivos del control de calidad
4.2. Dificultades para la consecución de la calidad en los medicamentos fito-
terápicos
4.3. Los métodos de control
4.4. Normas de calidad: la Farmacopea
5. Seguridad
5.1. Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones
5.2. La incidencia de riesgos
5.3. Evaluación de la seguridad
5.4. La notificación de eventos relacionados con la seguridad: farmacovigilancia
6. Eficacia
6.1. La evaluación de la eficacia
6.1.1. El conocimiento de los principios activos
6.1.2. Los estudios preclínicos
6.1.3. La experiencia clínica
6.2. Los niveles de evidencia
6.3. La fitoequivalencia
7. Ideas Clave
8. Bibliografía

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

1. Objetivos
Comprender la importancia de la aplicación de los conceptos de calidad, seguridad
y eficacia a los medicamentos fitoterápicos.
Comprender las particularidades de los medicamentos fitoterápicos que condicio-
nan la aplicación de dichos conceptos.
Comprender los objetivos del control de calidad de drogas vegetales y derivados y
las dificultades para su evaluación.
Comprender la importancia de la Farmacopea en el control de calidad.
Tomar conciencia de la incidencia de riesgos en el uso de preparados fitoterápicos
y comprender cuales son los principales parámetros de seguridad.
Conocer los diferentes niveles de evidencia de la eficacia y su aplicación por tipo de
indicación.
Conocer las dificultades en la evaluación de la equivalencia terapéutica entre prepa-
rados de una misma droga vegetal.

2. Introducción
Para el desarrollo y uso racional de la Fitoterapia es necesario disponer de medi-
camentos a base de plantas que, como cualquier otro medicamento, tengan garantiza-
das su calidad, seguridad y eficacia.
Para entender la aplicación de estos conceptos en el caso de los medicamentos
fitoterápicos, es necesario conocer algunas particularidades que diferencian sus ingre-
dientes activos, particularmente drogas vegetales y productos extractivos, de los
fármacos constituidos por moléculas purificadas. Estas particularidades influencian
tanto la consecución y evaluación de la calidad como la evaluación de la eficacia y
seguridad.
En el presente tema se exponen primeramente estas particularidades, con especial
énfasis en la complejidad química de las drogas vegetales y extractos y, seguidamen-
te, se abordan los conceptos de calidad, seguridad y eficacia en relación con su apli-
cación y evaluación en el caso de los medicamentos fitoterápicos.

3. Particularidades de los medicamentos fitoterápicos

Los medicamentos fitoterápicos son aquellos cuyos ingredientes activos están
constituidos exclusivamente por productos de origen vegetal, convenientemente pre-
parados, en la forma farmacéutica más adecuada para su administración al paciente a
la dosis conveniente.
Para la elaboración de medicamentos empleados en Fitoterapia, se pueden emplear:
• Drogas vegetales, que generalmente se presentan troceadas o pulverizadas.

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

• Productos extractivos (extractos secos, extractos fluidos, tinturas, aceites esencia-

les, etc.).
• Principios activos purificados.
Desde los puntos de vista regulatorio, de su elaboración y del control de la calidad,
el último grupo no presenta grandes diferencias con los fármacos de síntesis, hasta el
punto que con frecuencia no se consideran objeto de estudio de la Fitoterapia.

Cuando los medicamentos tienen como principios activos drogas vegetales o pro-
ductos extractivos solemos hablar de medicamentos a base de plantas o fitofárma-
cos, a los cuales vamos a circunscribirnos en el presente tema.
Estos dos grupos, drogas vegetales y productos extractivos, tienen una serie de parti-
cularidades que es necesario tener en cuenta al aplicarles los conceptos de calidad,
seguridad y eficacia. Entre ellas destaca su complejidad, que trataremos con detalle
más abajo. Además, hay que tener en cuenta que se trata de material biológico que
entraña una posible variabilidad, particularmente en su composición química.
Otras particularidades que deben tenerse en cuenta son que no siempre se cono-
cen los principios activos o al menos en su totalidad, que con frecuencia tienen
efectos moderados, que a veces necesitan un periodo de latencia para instaurarse,
y que frecuentemente son utilizados para automedicación en afecciones menores.
Es conveniente recordar, además, que existe un uso y experiencia prolongados
reflejados en la literatura científica, si bien el número de estudios en farmacología
clínica es limitado. Finalmente, al pensar en el desarrollo y comercialización de un
nuevo medicamento a base de plantas, no podemos olvidar la dificultad en la protec-
ción legal de nuevos datos/propiedad intelectual ni que existe la posibilidad de que
productos a base de la misma droga vegetal puedan estar disponibles en el mercado
al margen del registro como medicamento.

La complejidad es un factor clave que conviene ver con algo más de detalle. Las
drogas vegetales y productos extractivos son sistemas multicomponente (Figura 1),
que pueden contener:
 Constituyentes activos principales, determinantes del tipo de acción que producirán.
• Coadyuvantes, es decir, compuestos que pueden modificar el efecto de los princi-
pales, por ejemplo modificando su estabilidad o su biodisponibilidad.
• Matriz inerte, es decir, sustancias sin actividad farmacológica.
• Sustancias que pueden causar efectos adversos, por su toxicidad o por su potencial
alergénico, por ejemplo.

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

Sustancias inertes (matriz)

Sustancias Sustancias Sustancias

potencialmente farmacológicamente activas potencialmente
alergénicas Principios activos tóxicas

Sustancias
moduladoras de la actividad
Coadyuvantes

Figura 1. Complejidad de las drogas vegetales (Franz y Vlietinck, 2001).

La complejidad de estos preparados permite entender porque de una misma planta

pueden elaborarse preparados con acciones cualitativamente diferentes, dependiendo
de la parte de la planta utilizada (droga vegetal), de su calidad o del proceso de pro-
ducción empleado en su fabricación.

Por otra parte, los constituyentes de drogas vegetales y extractos pueden clasificarse,
en relación con su participación en la eficacia y su interés para el control de calidad, en
tres grupos:
• Constituyentes con efectos terapéuticos conocidos. Son compuestos química-
mente definidos o grupos de compuestos para los cuales se acepta que contribuyen
de forma sustancial a la eficacia terapéutica.
• Constituyentes que contribuyen a la eficacia terapéutica. Son constituyentes
para los cuales, de acuerdo con los conocimientos científicos existentes, se acepta
que contribuyen a la eficacia, pero que en forma aislada no ejercen el mismo efecto
que el extracto en su conjunto.
• Marcadores. Son compuestos químicamente definidos que, a la luz de los conoci-
mientos existentes, no contribuyen a la eficacia terapéutica, pero que tienen interés
desde un punto de vista analítico para el control de calidad.
Los requisitos exigidos a un marcador son:
- Especificidad. Los marcadores ubicuos, es decir, no específicos, sólo sirven pa-
ra el control lote a lote, pero no proporcionan mayor información sobre su cali-
dad.
- Concentración apreciable en el extracto a analizar.
- Disponibilidad de métodos apropiados para su análisis cuali y cuantitativo.
- Estabilidad en los diferentes preparados de la droga.

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

- Fácil obtención.

4. Calidad de drogas vegetales y extractos

La calidad es un requisito básico de los medicamentos. La calidad no solamente
tiene importancia en sí misma, sino que constituye la base sobre la que se asiente la
reproducibilidad de la seguridad y la eficacia. Para poner en el mercado preparados de
calidad es necesario, por una parte, tener en cuenta este factor desde el inicio del pro-
ceso de desarrollo de un medicamento fitoterápico. Por otra parte, es necesario “fabri-
car calidad” y, por tanto, adecuar y validar los procesos de producción para este obje-
tivo. La utilización de las normas de correcta fabricación (GMP, Good Manufacturing
Practices) y de buenas prácticas agrícolas y de recolección (GACP, Good Agricultural
and Collection Practices) resulta fundamental en este ámbito.
Por supuesto, una parte importante de este proceso es el control de la calidad, tanto
de materias primas como de productos intermediarios y del producto final. Efectiva-
mente, el control de calidad es necesario para evitar adulteraciones y falsificaciones,
así como para garantizar que un preparado reúne las características necesarias para
ser seguro y eficaz. La incidencia de efectos adversos se ve favorecida en países con
un bajo nivel de exigencia en el control de calidad.

4.1. Objetivos del control de calidad

Los objetivos del control de calidad de drogas vegetales y productos extractivos
comprenden la determinación de los siguientes parámetros del prosuctoa analizado:
• Identidad. Asegurar la identidad de la droga o extracto, es decir, que corresponde
al producto que se supone que es.
• Pureza. Detectar posibles falsificaciones o adulteraciones, así como posibles con-
taminantes.
• Contenido en principios activos o marcadores. Valorar cuantitativamente el con-
tenido en principios activos o, en caso de que estos no sean bien conocidos, del
marcador seleccionado.

4.2. Dificultades para la consecución de la calidad en los medi-

camentos fitoterápicos
El control de calidad de drogas vegetales y productos extractivos es mucho más
complejo que en el caso de los fármacos de síntesis. Algunos aspectos (Tabla 1), que
no se dan en estos últimos, pueden influenciar de forma notoria la calidad de los fi-
tofármacos. Como ya hemos señalado, se trata de sistemas complejos, mucho más
difíciles de caracterizar que un compuesto puro, sea sintético o natural. Frecuentemen-

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

te no se conocen las sustancias responsables de la actividad farmacológica o esta es

debida a diversos constituyentes. Por otra parte, no siempre las sustancias de referen-
cia necesarias para el control de calidad están comercializadas o existen métodos de
análisis específicos. Además hemos de tener en cuenta la variabilidad del material
biológico (por el origen, por la existencia de quimiotipos, etc.), así como la influencia
que puede tener el proceso de recolección y manipulación subsiguiente, incluido, en
su caso, el proceso de extracción. Esto hace más difíciles también los estudios de es-
tabilidad y los farmacocinéticos. Estos últimos, por ejemplo, generalmente no son re-
queridos en un proceso de registro, salvo que se consideren necesarios por razones
de seguridad.

• Variabilidad del material vegetal (biodiversidad, quimiotipos, etc.).

• Influencia del proceso de recolección y el tratamiento post-cosecha (secado, al-
macenamiento, etc.).
• Complejidad de la composición de las drogas vegetales y sus preparados.
• Los principios activos no siempre son bien conocidos.
• Influencia del proceso de extracción.
• Posibles contaminaciones (adulteraciones, metales pesados, pesticidas, etc.).
Tabla 1. Problemas relacionados con la calidad de las drogas vegetales y extractos.
Cañigueral et al (2008).

Ello justifica la necesidad de controlar el proceso de producción desde su inicio, es

decir desde el momento de la recolección de la droga o incluso antes, durante el culti-
vo, incluido el proceso de selección del material de propagación.
Por otra parte, está claro que la calidad está estrechamente ligada al resto del proceso
de fabricación de medicamentos a base de plantas, desde la definición y control de las
materias primas, la descripción y control del proceso de fabricación, así como el con-
trol del producto acabado y el ensayo de estabilidad.
Por tanto, para obtener preparados de calidad, no sólo es necesario efectuar los
correspondientes controles durante el proceso, si no que este se desarrolle bajo la
aplicación de las normas de buenas prácticas.

4.3. Los métodos de control

Para conseguir los objetivos descritos, en el control de drogas vegetales y extrac-
tos, es necesario evaluar una serie de parámetros que se resumen en la Tabla 2.

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

Parámetros de calidad para drogas vegetales y derivados

• Identidad.
- Características macro y microscópicas.
- Características organolépticas.
- Perfil cromatográfico.
- Reacciones de identificación.
• Pureza.
- Humedad.
- Cenizas.
- Constantes físicas.
- Materia extraña.
- Disolventes residuales.
- Contaminación microbiana.
- Metales pesados.
- Residuos de pesticidas.
- Aflatoxinas.
- Radioactividad.
- Adulteraciones.
• Valoración
- Contenido en principios activos o marcadores.

Tabla 2. Parámetros a considerar en la evaluación de la cali-

dad de drogas vegetales y derivados.

Los métodos a utilizar se reúnen clásicamente en tres tipos de ensayos:

• Ensayo morfoanatómico y organoléptico, que atiende principalmente al estudio de
los caracteres morfológicos de la droga, tanto macroscópicos como microscópicos.
• Ensayo físico-químico, que utiliza principalmente métodos cromatográficos, como la
cromatografía en capa fina (CCF), la cromatografía de gases (CG) y la cromatograf-
ía líquida de alta resolución (CLAR o HPLC), y los métodos espectroscópicos..
• Ensayo biológico, que se emplea fundamentalmente para la evaluación de la posi-
ble contaminación microbiológica de la droga o de los productos extractivos.

4.4. Normas de calidad: la Farmacopea

Las exigencias de calidad derivan principalmente de los requerimientos necesarios
para el registro de medicamentos. El principal texto normativo en cuanto a las especifi-
caciones de calidad de drogas vegetales y derivados y los métodos a emplear para su
control, está constituido por la Farmacopea. En Europa, disponemos de una farmaco-
pea común, la Farmacopea Europea, y de las farmacopeas nacionales (en España, la
Real Farmacopea Española). Éstas últimas, además de los contenidos de la Farmaco-
pea Europea, pueden contener monografías de aplicación específica al país.
La Farmacopea Europea, dependiente del Consejo de Europa, proporciona una colec-
ción casi única de monografías oficiales de alto nivel sobre drogas vegetales y deriva-

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

dos, con repercusión en otras zonas del Mundo gracias a la existencia de versiones en
numerosos idiomas, en algunos casos dentro de las farmacopeas nacionales
Actualmente, 3 grupos de expertos trabajan en la elaboración de monografías sobre
drogas vegetales y productos extractivos: los grupos 13A y 13B (denominados de Fi-
toquímica) y el grupo 13H (aceites fijos y derivados). Además, existen 4 grupos tempo-
rales trabajando sobre temas específicos: calidad microbiológica de drogas vegtales y
preparados de drogas vegetales, residuos de pesticidas, drogas de la medicina tradici-
onal china y agua para extracción. La intensidad de su trabajo queda reflejada en el
hecho de que desde 1996 (2ª edición) hasta la actualidad (6ª edición), la Farmacopea
Europea ha prácticamente cuadruplicado el número de monografías dedicadas a dro-
gas vegetales y derivados (aceites esenciales, extractos, etc.) (Figura 2).

*) Incluidos los suplementos 6.1 a 6.4

Figura 2. Evolución del número de monografías de drogas vege-

tales y derivados en las últimas ediciones de la Farmacopea Eu-
ropea (1997-2008).

5. Seguridad
Muchas drogas vegetales han sido utilizadas popularmente durante siglos y, a ve-
ces, provienen de la medicina tradicional de otras zonas del mundo (china, ayurvédica,
etc.). Por ello, existe la creencia general en la población que los preparados fitoterápi-
cos son seguros y que entrañan menos riesgos que los medicamentos de síntesis. Así,
por ejemplo, una encuesta realizada en Alemania mostró que un 80 % de la población
consideraba que el riesgo ligado a la utilización de productos naturales era bajo, mien-
tras que un 84% consideraba que el riesgo de los fármacos sintéticos era alto o mode-
rado (Schulz et al., 2001). Si bien es cierto que la toxicidad de los medicamentos fito-
terápicos es, en general, baja y que la incidencia de efectos secundarios es pequeña,
los programas de farmacovigilancia han revelado la posibilidad de importantes interac-

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

ciones con otros medicamentos, como en el caso de los preparados de sumidad de

hipérico, o de otros problemas de seguridad.
En general, la información disponible sobre seguridad de drogas vegetales y productos
extractivos es limitada, especialmente en relación con algunos aspectos de su toxico-
logía, la frecuencia de efectos adversos, los efectos tras su uso a largo plazo, posibles
interacciones con medicamentos, alimentos o alcohol, uso en situaciones expeciales
(embarazo, lactancia, vejez, etc.). Por ello resulta difícil, a veces, establecer el perfil
beneficio/riesgo de los preparados de plantas medicinales y compararlo con otras op-
ciones terapéuticas.
Los riesgos y beneficios de los medicamentos a base de plantas deben, además, con-
textualizarse correctamente, para evitar tanto riesgos innecesarios como la una per-
cepción incorrecta por parte del público que pudiera llevar a denegar un tratamiento
eficaz debido a una comunicación incorrecta de sus proipiedades.

5.1. Efectos adversos, interacciones y contraindicaciones

Los medicamentos fitoterapicos se emplean con frecuencia en el ámbito de la au-

tomedicación, lo que puede dificultar la adecuada recolección y registro de posibles
efectos adversos, también por el hecho de que el consumidor puede no reconocer un
efecto adverso como tal.
Los preparados a base de plantas medicinales se han asociado aun amplio rango de
efectos adversos, Éstos son generalmente de tipo A (comunes, relacionados con la
dosis y farmacológicamente predecibles) y sólo ocasionalmente de tipo B (raras, no
predecibles, no relacionadas con la dosis y normalmente severas).
Una encuestra realizada en EEUU, muestra que un 16% de los adultos que estaban
tomando un medicamento de prescripción, habian tomado un complemento dietético
(que en EEUU incluyen los preparados a base de plantas) en la semana anterior a la
encuesta (Kaufman et al., 2002). Es en este contexto que resulta importante tener en
cuenta el riesgo potencial de las interacciones entre los preparados fitoterápicos y los
medicamentos o alimentos, ya que los puede producirse una disminución de la eficacia
o un aumento de la toxicidad. Una amplia lista de interacciones entre drogas vegetales
y fármacos puede encontrarse en Internet (Hohl y Gaus, 2004).
Los preparados fitoterápicos pueden dar lugar tanto a interacciones farmacocinéticas
como farmacodinámicas. Un claro ejemplo de llo lo tenemos en los preparados de
hipérico. Éstos pueden dar lugar a interacciones farmacodinámicas con inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), produciendo un síndrome serosoní-
nico. Por otra parte, los preparados de hipérico producen una inducción del citocromo
P450, especialmente el isoenzima CYP3A4, lo cual puede afectar el metabolismo de

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

aquellos fármacos que sean metabolizados por ese enzima. Esta interacción farmaco-
cinética puede dar lugar a la reducción de los niveles séricos y la eficacia de fármacos
como ciclosporina, indinavir, digoxina o warfarina, entre otros
En la Tabla 3 se resume un estudio sobre los datos de seguridad registrados en las
monografías de la Comisión E del Ministerio de Sanidad Alemán disponibles en 1992.
En un 66% de las monografías figuraba alguna contraindicación o efecto secundario, y
en un 20% se consideraba que no había suficiente evidencia de la eficacia (monograf-
ías negativas). Entre los posibles riesgos predominaban las reacciones alérgicas a los
constituyentes de la droga en personas sensibles, alteraciones gastrointestinales, em-
barazo y lactancia. En un 12% de las monografías se limitaba la duración del trata-
miento.

Número de Porcentaje
monografías del total
Relación eficacia / seguridad
Citan algún tipo de riesgo. 188 66%
Evidencia de la eficacia considerada insuficiente 58 20%
Contraindicaciones
Posible alergia a sus componentes 63 22%
Embarazo y lactancia 24 8,5%
Presencia de cálculos biliares 15 5%
Inflamaciones renales 7 2%
Efectos adversos
Alteraciones gastrointestinales 35 12%
Reacciones alérgicas 30 11%
Fotosensibilización 5 2%
Interacciones
Alteraciones de la absorción de otros medicamentos 7 2%
Advertencias para la prevención de riesgos
Limitación del tiempo de utilización 35 12%

Tabla 3. Datos sobre seguridad registrados en las monografías de la Comisión E

del Ministerio de Sanidad Alemán. Datos obtenidos del análisis de 285 monografías
(Keller, 1992).

El porcentaje de monografías negativas, es decir, aquellas en que la eficacia no está

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

suficientemente probada o que la relación riesgo / beneficio hace no recomendable su

uso alcanzó el 30% al finalizar los trabajos de la Comisión E (con unas 400 monograf-
ías elaboradas).

5.2. La incidencia de riesgos

Los datos procedentes de los centros de control de intoxicaciones de EEUU con-

cuerdan con la percepción de la población de que el riesgo es menor en los prepara-
dos de plantas. Así, el número de exposiciones (de cualquier clase: intencionadas o
no, reacciones adversas, etc.) declaradas en 1998 para suplementos alimentarios (que
en EEUU incluyen los preparados a base de plantas, además de otros productos), fue
menor de 7000, mientras que las declaradas para todos los productos farmacéuticos
fueron más de un millón. Entre las primeras no hubo ninguna muerte, un 0,3% de las
reacciones fueron severas y un 2,4% moderadas. Entre las correspondientes a todos
los productos farmacéuticos, hubo 868 muertes, un 1,3% de las reacciones fueron
severas y un 5,8% moderadas (Pribitkin y Boger, 2001).
Este uso ancestral proporciona una cierta garantía de su inocuidad, principalmente
en lo que respecta a su toxicidad aguda, pero no para aquellos efectos adversos que
aparecen con el tiempo o son poco frecuentes. Natural no es sinónimo de inocuo y las
drogas vegetales y derivados pueden entrañar riesgos, en ocasiones graves. Según
Farah et al. (2000), entre 1968 y 1997, la OMS recopiló 8.985 casos individuales de
efectos adversos en los que se vieron involucrados preparados a base de plantas; en
un 68% de ellos se vieron implicados también medicamentos no fitoterápicos. Alema-
nia ocupa el primer lugar con un 20% de los casos, le siguen Francia y EEUU, y Espa-
ña ocupa el sexto lugar con un 6,6%. Por tanto, es importante tener en cuenta los
parámetros de seguridad.

5.3. Evaluación de la seguridad

Los parámetros a evaluar en relación con la seguridad para el registro de medica-

mentos son de dos tipos: preclínicos y clínicos.
Entre los parámetros preclínicos, destacan:
• Toxicidad a dosis única y a dosis repetidas
• Efectos sobre el sistema reproductor
• Toxicidad embriofetal y perinatal
• Potencial mutagénico
• Potencial carcinogénico
• Tolerancia local

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

Por lo que se refiere a los clínicos, cabe subrayar:

• Efectos adversos
• Contraindicaciones
• Interacciones
• Sobredosificación
• Administración durante embarazo y lactancia
• Efectos sobre la capacidad de conducción y de utilización de maquinaria
• Precauciones de uso especiales

A nivel clínico, aparte de posibles efectos adversos, interacciones y contraindica-

ciones, etc., existe el riesgo indirecto de que un preparado a base de plantas sin efica-
cia demostrada, comprometa, retrase o reemplace un tratamiento que sí sería efectivo.
Entre los ensayos preclínicos relacionados con la seguridad, los de mutagenicidad y
genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad sobre la reproducción se consideran im-
portantes aunque un preparado fitoterápico tenga un uso bien establecido y una efica-
cia reconocida, ya que se refieren a efectos difíciles de detectar en clínica.
Por tanto, a pesar de que las drogas vegetales y sus derivados suelen presentar un
margen terapéutico amplio, no están exentas de posibles efectos adversos, interaccio-
nes y contraindicaciones. De ahí que la evaluación de su seguridad deba realizarse a
la luz de los criterios aplicados a los otros medicamentos y deba sustentarse, siempre
que sea posible, en la existencia de documentación científica relevante. En relación
con este tema, el grupo de trabajo sobre medicamentos a base de plantas (HMPWP)
de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) considera que el nivel de seguridad
debe estar en relación con la indicación reivindicada, y ha redactado un documento
guía sobre el ensayo no clínico de preparaciones a base de drogas vegetales con una
larga experiencia en el mercado (HMPWP, 1999).

5.4. La notificación de eventos relacionados con la seguridad:

farmacovigilancia

La notificación de eventos adversos y el sistema de farmacovigilancia es básico

para conseguir un conocimiento adecuado de la seguridad de los medicamentos a
base de plantas y hacer un uso racional de los mismos. El establecimiento de progra-
mas de farmacovigilancia para preparados fitoterápicos es una herramienta básica
para conseguir este objetivo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado
ya un documento guía sobre este tema (WHO, 2004).
Algunas veces, sin embargo, las notificaciones de efectos adversos de preparados
de plantas son sesgadas y poco fiables. Con frecuencia, un evento adverso registrado

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

para un complemento dietético que se supone que contiene una droga vegetal, se ex-
trapola y aplica incorrectamente a la droga misma, sin una evaluación adecuada de la
calidad de dicho complemento alimentario.
La calidad es un factor clave para la seguridad. Debe ponerse una especial aten-
ción en usar la especie vegetal correcta y la parte de la planta adecuada para el trata-
miento. Uno de los ejemplos más dramáticos de la posibilidad de causar daño median-
te un preparado de plantas de calidad no suficientemente controlada, se dio cuando,
por un error de fabricación, por error, Stephania tetrandra fue sustituida por Aristolo-
chia fangchi en un preparado para el tratamiento del sobrepeso, causando fallo renal y
cancer urotelial en los consumidores.
Realmente, la farmacovigilancia de los preparados fitoterápicos entraña dificultades
específicas, como los ligados a la erronea, o en ocasiones ausencia de, descripción de
los ingredientes de los preparados de plantas, y como estos productos son precibidos
por la población, que vías emplea para conseguirlos y con que criterios los utiliza.

6. Eficacia
Del uso popular tradicional, secular, de muchas plantas con finalidad medicinal es
razonable asumir que tienen capacidad de ejercer efectos terapéuticos. En caso con-
trario, no habrían superado el paso de tantas épocas y culturas. Ahora bien, el uso
popular de una determinada droga vegetal no constituye una prueba suficiente de efi-
cacia terapéutica a la luz de los requerimientos actuales para los medicamentos. Hay
que considerarlo, más bien, como un punto de partida para el desarrollo de medica-
mentos, y en ello se basa la Etnofarmacología,.
Por tanto, se hace necesario utilizar otros parámetros para demostrar la eficacia de un
medicamento a base de plantas, es decir, que realmente es capaz de ejercer el efecto
terapéutico en aquellas indicaciones para las cuales se prescribe.

6.1. La evaluación de la eficacia

Existen diferentes parámetros que contribuyen a demostrar la eficacia de un prepa-
rado de Fitoterapia, pero no todos tienen la misma relevancia. Entre estos parámetros
se encuentra el conocimiento de los principios activos de la droga, los resultados
obtenidos en estudios preclínicos y la experiencia clínica. Sin ningún lugar a dudas,
es este último el de mayor interés.

6.1.1. El conocimiento de los principios activos

Los principios activos son los compuestos químicos responsables de una determi-
nada actividad de una droga o extracto. Conocer los principios activos establece una

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

relación directa causa-efecto y puede ser útil para explicar los mecanismos de acción y
para el desarrollo de estudios farmacocinéticos.
De todas formas, es importante recordar que la actividad de una droga o de sus ex-
tractos no será exactamente igual que la del su principio activo aislado, ya que sus
efectos se deben frecuentemente a la coexistencia de diversos constituyentes quími-
cos, que en conjunto serán responsables de su actividad.
Recordemos, como ejemplo, los diversos grupos de ginsenósidos de la raíz de gin-
seng, o los flavonoides, diferentes terpenoides y acetilenos de la flor de manzanilla.
Está documentado que los diferentes componentes de una droga pueden dar lugar a
fenómenos de sinergia, como sucede, por poner un solo ejemplo, entre los ginkgólidos
de la hoja de ginkgo y entre estos y los otros componentes de la droga.
Sin embargo, para un número importante de drogas vegetales no se conoce aún con
certeza cuáles son las sustancias responsables de sus efectos farmacológicos, o sólo
parcialmente.

6.1.2. Los estudios preclínicos

Los ensayos farmacológicos experimentales, tanto in vivo (empleando animales de
experimentación) como in vitro (en órganos, tejidos, células, sistemas enzimáticos,
etc.), son imprescindibles para la demostración de la acción en sí y su mecanismo.
Pueden realizarse tanto a partir de los principios activos purificados como de los ex-
tractos de la droga.
Sin embargo, frecuentemente, los efectos de los fitofármacos son observados ini-
cialmente de forma empírica en pacientes humanos que han seguido algún tratamiento
a base de preparados de drogas vegetales o de sus productos extractivos, y puede
resultar difícil disponer de un modelo experimental en animales terapéuticamente rele-
vante. Esto es factible en el caso de extractos con efectos agudos (laxantes hidroxian-
tracénicos, por ejemplo), pero es más difícil para aquellos que presentan un largo pe-
riodo de latencia (extractos de raíz de valeriana, por ejemplo).
Por otra parte, la aplicación de los resultados de los estudios farmacológicos in vitro
a pacientes presenta la dificultad de la determinación de las características farmaco-
cinéticas de los extractos vegetales, con una composición compleja, y de saber si sus
principios activos (con frecuencia desconocidos) son capaces de llegar al lugar de ac-
ción después de la administración oral en humanos o animales.

6.1.3. La experiencia clínica

Una característica diferencial importante en el desarrollo de fitofármacos respecto a
los fármacos de síntesis reside en la priorización de la investigación clínica sobre la
farmacológica experimental. En última instancia, serán los conocimientos acumulados
a partir de la experiencia clínica los que sustentarán la demostración de la eficacia en

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 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

humanos para una determinada indicación. Esta experiencia clínica puede provenir de:
• La experiencia médica documentada de forma científica.
• Estudios epidemiológicos y de vigilancia
• Estudios clínicos transversales, de cohorte o de casos
• Ensayos clínicos y meta-análisis.
Debemos destacar aquí, sin embargo, que los ensayos clínicos y los meta-análisis de
éstos constituyen la pieza clave para la demostración de la eficacia, sin que ello signi-
fique renunciar al valor de los otros.
Uno de los factores más críticos en Fitoterapia ha sido siempre, precisamente, la
escasez de ensayos clínicos y de investigación farmacológica con orientación terapéu-
tica. Ello se ha debido a diversas razones, entre las cuales cabe destacar las carac-
terísticas particulares de este tipo de preparados (complejidad, amplitud de las especi-
ficaciones, efectos leves o moderados, necesidad de un periodo de latencia, etc.), así
como a razones económicas (elevado costo de los ensayos clínicos; dificultad para
obtener una protección efectiva de los derechos sobre los resultados y, por tanto, de la
inversión) y comerciales.
No obstante, probablemente debido a la presión de la administración sanitaria, a
través del endurecimiento de la legislación, y la constatación por parte de la industria
del valor práctico de la investigación farmacológica y clínica en Fitoterapia, en los últi-
mos años se ha incrementado la realización de ensayos clínicos controlados, princi-
palmente con extractos estandarizados. Estos ensayos han contribuido notablemente
a mejorar la definición de las indicaciones y la posología, así como a detectar posibles
efectos adversos, interacciones, etc.
Un estudio reciente (Nartey et al., 2007), donde se compara la calidad de 89 ensa-
yos clínicos de medicamentos a base de plantas de la medicina occidental, seleccio-
nados de forma aleatoria, con 89 ensayos de fármacos de síntesis empleados para
indicaciones similares, demuestra que los ensayos realizados con medicamentos a
base de plantas tienen, en general, una calidad igual o superior a los ensayos realiza-
dos con fármacos de síntesis.

6.2. Los niveles de evidencia

Ya hemos visto que la demostración de la eficacia debe provenir, en la medida de lo
posible, de los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados, pero que existe
otro tipo de experiencia clínica que puede ser útil en la evaluación de la eficacia. El
valor de los diferentes tipos de experiencia clínica no es igual, por lo que se reconocen
diferentes niveles de evidencia, que figuran en la Tabla 4.

48
 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

La tendencia actual por parte de organismos como la Organización Mundial de la

Salud (WHO, 2000) o la Agencia Europea del Medicamento (HMPWP, 1999 y 2003) es
que las exigencias para el reconocimiento de la eficacia y la documentación requerida
para apoyar una determinada indicación dependan del tipo y gravedad de la indicación
(Tabla 4, Figura 3). Así, para el tratamiento de alteraciones menores, un menor nivel
de evidencia puede ser adecuado, que deberá evaluarse conjuntamente con otros
parámetros, como nivel de riesgo, experiencia de uso, existencia de datos farmacoló-
gicos experimentales, etc. Finalmente, existe un numeroso grupo de preparados tradi-
cionales a base de plantas medicinales que se han utilizado durante un largo periodo
de tiempo, para los cuales no se dispone de suficiente literatura científica publicada
para demostrar un uso medicinal bien establecido, en la forma que requieren las direc-
tivas y regulaciones de la UE. El nivel de evidencia para este tipo de preparados, re-
conocidos como medicamentos tradicionales a base de plantas en una nueva Directiva
Europea en preparación, se encuentra en un nivel inferior con respecto a los ya men-
cionados (Figura 3).

Nivel Tipo de evidencia * Grado Tipo de indicación

Ia Evidencia obtenida de meta-análisis de

ensayos clínicos controlados y aleatoriza-
dos. Nuevos productos
A
Enfermedades severas
Ib Evidencia obtenida de como mínimo un
ensayo controlado y aleatorizado.
IIa Evidencia obtenida de como mínimo un
ensayo bien diseñado, controlado, sin
aleatorización.
IIb Evidencia obtenida de como mínimo un
estudio de otro tipo, quasi-experimental y
bien diseñado. B Indicaciones mayores
III Evidencia obtenida de estudios descripti-
vos, no experimentales, bien diseñados,
como estudios comparativos, estudios de
correlación y estudios de casos controla-
dos.
IV Evidencia obtenida de informes de comités
de expertos o de opiniones i/o experiencia C Indicaciones menores
clínica de autoridades respetadas.
* Basado en tablas originales de la AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research, EEUU) y de la OMS.

Tabla 4. Niveles de evidencia para el reconocimiento de la eficacia y recomendación

por tipo de indicación (HMPWP, 1999 y 2003).

49
 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

Por tanto, de acuerdo con los criterios de la EMEA, podemos distribuir los medica-
mentos elaborados a partir de drogas vegetales y productos extractivos en dos grupos
(Figura 3):
• Medicamentos a base de plantas (fitofármacos), con un uso médico bien estableci-
do y una eficacia avalada por un nivel de evidencia dependiente del tipo de indica-
ción.
• Medicamentos tradicionales a base de plantas, cuyas indicaciones no cuentan con
suficientes estudios clínicos publicados. En este caso, la seguridad y eficacia se
avalan mediante estudios bibliográficos e informes de expertos, que deberán de-
mostrar el uso tradicional farmacológico prolongado.
Ello debe permitir dejar al margen de la consideración de medicamentos y de su uso
en Fitoterapia a aquellos productos con alegaciones fraudulentas o engañosas.

Niveles de evidencia
Nuevos productos
o

Enfermedades severas
sta dico
cid

A
Medicamentos
ble

Indicaciones a base
é
bie so m

B mayores de plantas
ne

(Fitofármacos)
U

Indicaciones
C menores

Uso Medicamentos tradicionales

T tradicional a base de plantas

Alegaciones fraudulentas
X o engañosas

Figura 3. Relación entre niveles de evidencia e indicaciones. Basado en Keller (2003).

6.3. La fitoequivalencia
Un tema que está adquiriendo interés creciente es la necesidad de demostrar la
equivalencia terapéutica entre diferentes medicamentos de una misma droga vege-
tal, lo que algunos autores han venido en llamar fitoequivalencia. Cuando los princi-
pios activos están bien definidos y su determinación cuantitativa está bien resuelta, el
problema es abordable siguiendo los criterios empleados para los fármacos constitui-
dos por moléculas definidas, basados generalmente en criterios farmacocinéticos. Sin
embargo, cuando no se conocen los constituyentes responsables de la actividad, el
problema es mucho más complejo. En este caso, se requiere la realización de estudios
clínicos o bien analizar la equivalencia de diferentes parámetros, relacionados con la

50
 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

calidad, las características farmacéuticas y biofarmacéuticas del medicamento (tipo de

extracto, forma farmacéutica, disgregación, etc...) y la bioequivalencia en modelos
farmacológicos in vivo o in vitro.

7. Ideas Clave
• Los medicamentos fitoterápicos deben garantizar calidad, seguridad y eficacia.
• El desarrollo de medicamentos fitoterápicos debe atender algunas particularidades
de las drogas vegetales y productos extractivos como son su complejidad, posible
variabilidad biológica, el grado de conocimiento de los principios activos, variabili-
dad debida a los procesos de producción, etc. Estos inconvenientes se pueden sol-
ventar mediante el trabajo bajo normas de correcta fabricación, una adecuada vali-
dación y control de procesos y productos, y la realización de las investigaciones ne-
cesarias.
• La calidad es la base en la que se apoya la reproducibilidad de la seguridad y la
eficacia.
• Los objetivos del control de calidad son confirmar la identidad y pureza de una
muestra así como valorar su contenido en principios activos o marcadores.
• Para el control de calidad se emplean métodos de ensayo morfoanatómico, méto-
dos físico-químicos y métodos biológicos.
• El principal documento normativo sobre métodos y especificaciones de calidad es la
Farmacopea.
• La frecuencia y severidad de los riesgos asociados a los medicamentos fitoterápi-
cos es menor que en otro tipo de medicamentos. Sin embargo no están exentos de
posibles efectos adversos, interacciones, contraindicaciones y otros riesgos.
• Existen diferentes niveles de evidencia de la eficacia, cada uno de los cuales se
considera apto para la demostración de un determinado nivel de indicaciones.
• Estudios comparativos demuestran que la calidad de los estudios clínicos realiza-
das con medicamentos a base de plantas de la medicina occidental es mayor que la
de los ensayos realizados con fármacos de síntesis empleados para una indicación
similar.
• Las monografías ESCOP y OMS representan una recopilación crítica de la informa-
ción sobre seguridad y eficacia, de gran utilidad en la evaluación de medicamentos
fitoterápicos.

51
 Tema 2. Calidad, seguridad y eficacia en Fitoterapia

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