ELEMENTOS DE

,
FARMACOLOGIA
,
MEDICA

JAUZ 2023
 COMPENDIO DE
, ,
FARMACOLOGIA MEDICA

TRUJILLO - PERU

JAUZ-2023
 INDICE

Pag.

Fannacologia 1
Fannacocinética 2
Farmacodinamia 30
Reacciones adversas a medicamentos 42
Interacciones 47
Farmacología autonómica 52
Adrenérgicos y antiadrenérgicos 57
Colinérgicos y anticolinérgicos 66
Histamina y antihistamínicos 79
Serotonina y antiserotoninérgicos 88
Eicosanoides y prostaglandinas 94
Antiin1lamatorios no esteroideos 102
Analgésicos opiodes 116
Sedantes e hipnóticos 131
Antidepresivos 143
Anticonvulsivantes 147
Anestésicos locales 155
Anestésicos generales 166
Fannacología respiratoria 176
Farmacología digestiva 194
Inotrópicos 215
Circulación coronaria 225
Antihipertensivos 232
Diuréticos 244
Hemostáticos 254
Corticoesteroídes 262
Estrógenos y progestágenos 270
Oxitócicos y tocolíticos 285
Insulina y antidiabéticos 293
Fánnacos tiroideos 308
HipoJipemiantes 315
lnmunomoduladores 324
[email protected]~i~s J3(?
Antt'bióticos betalactámicos 347
Trimetoprim-sulfametoxazoJ 364
QoinoJonas 366
Aminoglucósidos 371
Mª9"óli<los 375
Lincosaminas 378
Glucopéptidos 379
Tetraciclinas 381
Cloramfenico) 384
Fqn.n~ ~t;iW~~WQS:QS 388
Antimalárícos 396
AntiretroviraJes 403
Antimicótícos 413
 FARMACOLOGÍA

En términos generales,, la -furmacología es la ciencia que estudia la acción de los fármacos sobre los sistemas
biológicos. I n ~. la farmacología abarca el conocimiento de las fuentes, propiedades químicas, efa--tos
biológicos y usos terapéuticos de los .fánnacos. Es wia ciencia básica no solamente para la medicina sino
también para farmacia. enfurmería, odontología, medicina veterinaria y otras profesiones del área de 1a salud.
Los estudios farmacológicos van desde aquellos que examinan los efectos de los agentes químicos sobre los
mecanismos moleculares, pasando por aquellos que se orientan hacia el tratamiento y la prevención de
enfermedades importantes con la terapia medicamentosa hasta aquellos que se relacionan con los riesgos
potencia1es de los pesticidas y los herbicidas,. La farmacología también usa el modelaje molecular y el diseño
computarizado como herramientas para el descubrimiento de nuevos fármacos y para entender la función
celular. Las nuevas áreas fannacológicas incluyen los enfoques genómicos y proteómicos para los tratamientos.

Al integrar el conocimiento de muchas discipJinas científicas relacionadas, la farmacología ofrece una

perspectiva única para resolver prob1emas relacionados con los medicamentos, hormonas y otros agentes
químicos según ellos influyan sobre la salud humana. A medida que la furmacología devela los mecanismos de
acción de los medicamentos, descubre nuevas terapias, y desarrolla nuevos productos medicinales,
inevitablemente, toca múltiples aspectos de nuestras vidas. A medida que se ha ido progresando en el desarrollo
de nuevos fármacos y en entender como actúan, los desafios se van volviendo interminables. Los
descubrimientos en curso con respecto a los procesos fundamentales de la vida continuarán haciendo surgir
nuevas e intrigantes preguntas que estimulan nuevas investigaciones y evocan la necesidad de una visión
científica renovada.
La importancia de la Farmacología en Medicina se hace evidente cuando entendemos que las personas que
tienen problemas de salud, y que acuden al profesional médico Jo hacen no solamente para que este les informe
acerca de su diagnóstico, sino especialmente de cómo solucionar dicho problem~ cualquier especialidad de la
Medicina clínica y quirúrgica recurre a los medicamentos en mayor o menor grado para proporcionar una
respuesta curativa o por lo menos sintomática a las enfennedades que aquejan a la población.

PSYCHOLOGY CUNICAL MEDICINE VETERINARY PHARMACY BIOTECHNOI..OGY PATHOLOGV CHEMISTRY

THERAPEUTICS MEDICINE

Psycho-- C1inical Vetemaiy Pharmaoeutical Medicinal

Biopha,maceutic Toxicology
phannacology phannacology phannacology sciences chemJstry

Pharmaookinetic Biochemical
drug metabolism pharmacology

Pharmacology
Molecular Chemolherapy
pharmacology

Systems pharmacology

Neuro- Cardiovascular Gastrointestinal

pharmacology pharmacology phannacology
lnvnuno- RespiratO()'
pharmacology pharmacology

Phalmacogenetics Phaimaa,genomic Phannaooepidemi Pharmacoeoooomics

GENETICS GENOMICS CUNICAL EPIDEMIOLOGY HEALTH ECONOMICS

La Farmacología es una ciencia integradora que se sirve de los recursos de las ciencias básicas para incorporar-
los a su estudio molecular y sistémico de la interacción fármaco-ser vivo, sustentar múltiples áreas de la salud,
y proyectarse a nuevas y prometedoras aplicaciones.

1
 FARMACOCJNETICA

lliaCase ~ Otros tl!jidlb. teSdMios

li!xe ~ l.igím

FMnaCOfigilb

Los procesos de la farmacocinética incluyen: La absorción (determinada por el grado de ionización), la

distribución (influida por la unión a proteínas plasmáticas y la ionización del fármaco libre), la biotransforma-
ción (cuyo objetivo es hidrosolubilizarel fármaco) y la excreción (que desde la sangre expulsa del organismo}

ABSORCION

EJ pasaje de un fármaco desde su sitio de aplicación hacia la sangre se denomina absorción del fármaco.
En general, el proceso puede ser por difusión o por transporte activo y las barreras para ese movimiento son
habitualmente de naturaleza lipídica Por este motivo, el grado de solubilidad de un fármaco en los lipidos es un
factor importante para su absorción. La liposoJubilidad de muchos rammcos, denominados ácidos y bases
débiles, está influida por el pH de los medíos acuosos que pueden encontrar. La absorción de ]os fünnacos
también puede estar influida por la forma en la que está preparado el farrnaco. Por lo tanto, cuando está terapéu-
ticamente indicado. puede lograrse una baja velocidad de liberación y un período prolongado de absorción.

FACTORES FISIOLÓGICOS

Con el propósito de comprender la absorción de Jos fünnacos. el cuerpo bwnano puede considerarse como una
serie de sacos de grasa llenos con agua o, en otras palabras., una serie de medios acuosos separados por barreras
lipídicas.
Consideremos una tab]eta de aspirina administrada po.r via oral. La tableta sólida debe disoJve.rse en el medio
acuoso del estómago y del intestino deJgado, es decir, es necesaria Ja hidrosoJubilidad. Las moléculas en solu-
ción ahora encuentran una barrera lipídica para la absorción. el revestimiento epitelial del tracto gastrointestinal
(01). Dado que no hay- un sistema de transporte acñvo para la aspirina, el pasaje del -fannaco a través de esa
barrera requiere de JiposoJubilidad. Una vez atravesada la barrera epiteliaJ, las moléculas del ñumaco
nuevamente encuentran un medio acuoso, el liquido extracelular, que a su vez baña a Ja barrera endoteliaJ

2
presentada por )a pared capilar. En genera]. las paredes capilares en Ja circulación periférica son porosas, e
incluso Jos materiales no solubles en Jípidos pueden pasar hacia la sangre.

FACTORES FlSlCOQUÍMICOS

La influencia de los factores fisicoquímícos en la absorción de los fármacos depende en un grado significativo
del sitio de aplicación del 1armaco. En el caso de los fiínnacos que deben atravesar la piel o el revestimiento
epitelial del tracto GL la liposolubilidad tiene gran importancia. En el caso de los fiirmacos colocados en la
vecindad de los lechos capilares periféricos de los músculos u otros tejidos, la JiposoJubiJidad tiene una
importancia menor; inc1uso muchas mo]éculas ionizadas pasan con facilidad. De hecho, la pared capilar tiene
suficiente porosidad como para que incluso los fármacos con pesos moleculares de hasta 60.000 puedan ser
absorbidos por difusión pasiva.
Coerrciente de partición lípidos-agua
El coeficiente de partición lipidos--agua proporciona una medida de la distribución de un fmmaco entre una fase
lipídica y una fase acuosa. Por 1anto. un coeficiente de 1 (uno} significa que un fármaco es tan soluble en un
solvente no polar. como en el agua que es un solvente polar. Los materiales altamente liposolubles como el
barbitúrico tiopentaJ, tienen coeficientes mucho mayores que J y atraviesan en forma fücil y rápida las barreras
lipídicas. En contraste, Jos materiales que son bastante insolubles en medios polares y no polares son
farmacológicamente inertes. Por ejemplo. el sulfato de bario es un material altamente tóxico si es absorbido.
pero, debido a su baja solubilidad. puede ser introducido en el tracto Gl como una sustancia de contraste para las
radiogra.fias sin riesgos.
Ionización de los fármacos
En general, la fonna ionizada de un fármaco es menos liposoluble y más ltidrosoluble que la forma no ioniz.ada.
El. grado hasta el cual se ionizan muchos rarmacos esta influido por el contenido de iones hidrógeno (pH) de
cualquier medio acuoso en el cual sean colocados. Se acostumbra a considerar como ácidos a aquellas
sustancfas que dan iones de hidrógeno (protones) cuando se disocian y como bases aaqueJJas sustancias que dan
iones ltidrox.i1o. Al considerar a los tarmacos como ácidos y bases, definimos a un ácido como una SUS1ancia
que en su fonna no cargada es un dador de protones. En contraste, una base es una sustancia que en su fonna no
cargada es un aceptor de protones.

naproxeno pKa 5,0

jugo gástrico plasma

pH 2.0 pH 7.4

HA= 1,0 HA= 1,0

+ +

total total
HA +A- = 1.001 HA +A-= 252

La constante de disociación ácida del Naproxeno reduce la ionización en el pH ácido gástrico, al estar la mayor
parte del fármaco no ionizado se facilita la absorción; sin embargo en el plasma el pH alcalino hace que la
fracción ionizada sea mucho mayor, lo que va a producir un pasaje algo reducido a los tejidos.

En el caso de los electróJitos débiles, entre e]Jos la mayoría de los f.ínnacos, las membranas celulares son más
permeables a la fonna no ionizada y, por ello, más liposoluble (lipófila} de un fármaco determinado, que a su
fonna ionizada y más hidrosoluble (hidrofila). En consecuencia. el paso de muchos fármacos a través de las
membranas y hacia las céJuJas es una función del pH del entorno y el pK.. del farmaco. El p'K, de Wl fáonaco, es

3
 el pH en el que se encuentran proporciones iguales de las fonnas ionizadas y no ionizadas del fiínnaco. En otras
palabras. la mitad de una sustancia está ioni?.ada en un entorno en que el pH sea igua] a su p](..
Estos conceptos, explican varios pñncipios importantes: Por ejemplo, los ácidos deoiles se absorben bien desde
el estómago debido a que el pH ácido hace que la mayor parte del ácido esté en forma no ionizada, más ab-
sorbible. En cambio, las bases débiJes no se absorben apreciablemente hasta que llegan al intestino, menos
ácido. Es más, Ja proporción de fármaco ionizado y no ionizado en un compartimiento corporal está
determinado por el pi¼ del fármaco y el pH del medio, lo que determina la capacidad del fármaco para
concentrarse en determinados sitios, así como su movimiento a otros compartimientos.

morfina pKa 8,0

superficie del plasma

intestino delgado
pH 5,3 pH 7,4

BH = 1,0 BH = 1,0

+ +

s+ = so1

total total
BH + s+ = 501 BH + s+ = 5

En el caso de la Morfina, su pKa básico en un medio intestinal ácido determina que una alta proporción se
encuentra ionizada, reduciendo la velocidad de absorción; sin embargo una vez alcanzado el plasma el pH
básico de este reduce mucho la tracción ionizada aumentando la no ionizada y la distribución tisular.

La influencia del pH urinario en la excreción del ácido salicílico o del fenobarbital es otro ejemplo de la
dependencia de la difusión sobre d pK. de los fiínnacos. En d momento en que estos fiínnacos pasan a la orina,
un pH más alcalino aumenta la proporción de fármaco que se ioniza. Esto reduce la tendencia del fármaco a
reabsorberse de fonna pasiva a través del epitelio tubular y favorece su excreción. Esta propiedad es la base para
la inducción de una orina alcalina cuando se tratan intoxicaciones de salicilato o fenobarbital

FACTORES QUE MODfFfCAN LA ABSORCION

Para que un fármaco sea absorbido debe estar en solución en fonna moJecuJar. Cuando no se admjnistra en
solución, su veJocidad de absorción disminuirá e) tiempo necesario para que el comprimido o cápsula lilieren el
fánnaco (disolución) y para que éste se disuelva en el líquido gastrointestinal. Por ejemplo. el ketocooazol, un
antifúngico, requiere un pH ácido para disolverse. Si se dificulta la acidificación gástrica, el fármaco no se
disuelve y no se absorbe. La velocidad de disolución viene determinada po.r la formuJación fannacéutica, que así
influye en la absorción.
En e l intestino delgado, el área de superficie es mucho mayor que en el estómago y el pH del contenido
intestinal es más alcalino. La mucosa del intestino delgado es también más pennisiva o porosa que la del
estómago. De ahí que muchos f.ínnacos, ya sean ácidos o bases. se absorben principabnente en el intestino
delgado proximal. Por tanto, la velocidad con que el estómago vacía su contenido al intestino influirá en la ra-
pidez con que se absorban los fármacos. Por ejemplo, si se retiene quinina en el estómago, su absorción se
puede retrasar considerablemente. Varios fiínnac-OS que afectan al vaciado gástrico influyen mucho en la
abso.rción: los analgésicos opioides retrasan el vaciado, mientras que Ja metoclopramida Jo acelera.
El índice de absorción a partir de locafuaciones subcutáneas o intramusculares depende, en gran parte, de dos
factores: la solubilidad del preparado y el flujo sanguíneo a través de esa zona Las suspensiones o preparados
coloidales se absorben más lentamente que las soluciones acuosas. Se puede aprovechar esta ventaja cuando se
desea una absorción prolongada. Por ejemplo, se añade prot.amina a la insulina para formar una suspensión y se

4
 consigue una absorción lenta a partiT del depósito subcutáneo. Varias suspensiones de peniciUna prolongan
tambjén la acción terapéutica por tener uoa absorción más lenta. La importancia del flujo local de sangre se
muestra por la absorción muy lenta del fármaco desde un punto subcutáneo en presencia de una insuficiencia
circulatoria periférica. Esto se ha observado tras la administmcióo de morfina a pacientes en choque. En cambio,
el mayor flujo por unidad de peso muscular es responsable de la absorción más rápida de fármacos a partir de
este tejido que desde la grasa subcutánea. Además, el flujo sanguíneo es distinto en los diferentes grupos
musculares y la velocidad de absorción puede depender del músculo concreto elegido para la inyección.
Algunas consecuencias de estos factores tie-nen importancia clínica; enfriando Wl área de inyección subcutánea
la absorción será más lenta, efecto deseable cuando se ha inyectado una dosis excesiva, por descuido, o si
empjeza a aparecer una reacción no deseada. En cambio, eJ masaje de la zona aumentará e) flujo sanguíneo y
acelerará la absorción.

&Je Foodand11s
salls MKrobiola dlgesl,on p,04,cU
Ga~ •• and palhogens J:
•• enzymes • c.

J j i- . .
•
Mucus
,~-
•
la)'l'I' .... ....

-' '
Efflwi

~-=
~

- Transcdulat
lran.sfl()lt
...
Parace~
lrar>SpO(t

EFECTO DE PRIMER PASO

Cuando se administran oralmente, los fármacos que atraviesan la pared intestinal entran en el lúgado antes
de llegar a lugares sistémicos. Incluso con una absorción gastrointestinal completa. una fracción de la dosis
puede atravesar el hígado y metabolizarse en él o. en algunos casos, en el intestino. fute concepto se conoce
como «efecto de primer paso» o «eliminación presistémica». Este proceso es imponante para muchos fármacos,
siendo el propranolol uno de los mejor estudiados. En ocasiones, es importante. cUnicamente, evitar ese efecto
de primeT paso. Por ejemplo. Ja nitroglioerina tragada no llega fficilmente a Ja circulación sistémica debido a su
gran efecto de primer paso, pero si este f.úmaco o su análogo el dinitrato de isosorbide se adminislran debajo de
la lengua se absorberán a la circulación sistémica sin pasar inicialmente por el hígado. En caso de fármacos con
un importante efecto de primer paso, una reducción de la capacidad metabólica del bfg.ado puede aumentar la
proporción que alcanza la circulación. Por ejemplo. en pacientes con cirrosis grave, la biodisponibilidad del
propranolol es doble que en pacientes con una función hepática normal.

BIODISPONJBILJDAD

Es importante distinguir entre el grado y el alcance de absorción de la droga y la cantidad qae llega
finalmente a la circulación sistémica. La cantidad de droga que llega a la circulación sistémica puede expresarse
como una fracción de la dos.is, F, llamada biodis_pom"bilidad. Ya hemos visto las razones de la absorción
incompleta., y hemos explicado que si la droga se metaboliza en el hígado o se excreta en la bilis. parte de la
droga activa absorbida en el tracto gastrointestinal es in.activada por el h(gado antes de llegar a la circulación
general y dislribuir.;e a sus sitios de acción.

VlAS DE ADMINISTRACION

5
Los fármacos pueden ser introducidos en e] organismo en una variedad de formas; entre los métodos de
administración más comunes están la deglución del fármaco y la inyección. La vía de administración que se
elige puede tener un marcado efecto sobre la velocidad y la eficiencia con las cuales actúa el fümtaco. Además,
los efectos adversos debidos al propio fármaco y al medio de administración son influidos por la vía. Por
ejemplo. eJ riesgo de infecciones virales y bacterianas aumenta cuando los fármacos son administrados por vía
intravenosa

ADMINISTRAClÓN ORAL

Se dice que los fármacos colocados en la boca y deglutidos han sido administrados "por boca" o, en latín. per os.
Por tanto. la abreviatura p.o. se refiere a la vía oral. Debe hacerse notar que la administración oral 1Jeva implícita
la deglución. Si bien en general el estómago no se considera un órgano impoctante de absorción, cantidades
significativas de pequeñas moléculas liposolubles pueden ser absorbidas a través de la pared gástrica El ácido
ascórbico es wi ejemplo. Las condiciones ácidas típicas del estómago lavoreceo a la forma no cargada,
Jiposoluble y dadora de protones del ácido ascórbico.

ln-.ramuscul.lr Rcct.tl

La administración oral sufre metabolismo de primer paso a diferenáa de la sublingual o rectal que van primero
a la circulación general gracias a las venas sublinguales y hemorroidales respectivamente.

ADMJNJSTRACIÓN SUBLINGUAL

Los rannacos coJocados en la boca y mantenidos debajo de la Jeng_ua son administrados por vía sublinguaJ. El
revestimiento mucoso de la cavidad oral presenta una barrero lipídica para la absorción. Sin embargo, en el caso
de íármacos con una alta liposolubili~ la vía sublingual es apropiada Por ejemplo, las tabletas de
nitrogliceána colocadas debajo de la lengua producen rápidamente niveles plasmáticos del fümtaco, adecuados
para e] alivio del dolor torácico de la angina de pecho. Además, lo absorbido no cruza a través de 1a circulación
portal hepática, de modo que se evita el efecto de] primer paso. Más recientemente se ha administrado

6
 Mídazolam de modo bucal (deJ latín, bucea: mejiJJa). La absorción del fánnaco, colocado entre la mejilla y Jas
encías, es pro1ongada y se evita el efecto del primer paso.

ADMINlSTRACIÓN RECTAL

EJ revestimiento mucoso del recto proporciona un sitio relativamente conveniente para la administración de
fánnacos. Los principios involucrados son similares a los ya descritos para la mucosa oral Se evita el efecto del
primer paso en un grado significativo, pero el grado exacto depende del área de la mucosa rectal desde donde se
absorbe el fármaco. Las venas rectales inferiores y medias drenan directamente en la circulación general, pero
las venas rectales superiores drenan en la circulación portal hepática. La administración rectal de fürmacos a
menlldo se emplea en los lactantes y los niños pequeños, en los pacientes incapaces de tomar los fánnacos por
boca y en situaciones en las cuales los vómitos prolongados hacen que la administración oral sea inefectiva

ADMINISTRACION INTRAVENOSA

La inyección directa de los fármacos en la circulación general permite eludir todas las barreras a Ja ab-
sorción. EL comienzo de La acción de los fánnacos es rápido y la variabilidad entre los pacientes asociada con la
absorción se reduce a un mínimo. Desafortunadamente, e.-tas ventajas son anuladas en un grado significativo
por la mayor probabilidad de efectos adversos, inclusive las infecciones
El estricto control de) nivel plasmático posible por esta vía es tal que de rutina se coloca una vía intravenosa
(IV) en muchas situaciones de emergencia e internación. Además. a menudo se utiliza la vía [V cuando es
esencial el rápido comienro de la acción de los rarmacos o en pacientes en quienes un fármaco resulta
especialmente irritante para los tejidos cuando se administra por otras vías parenterales.

ADMlNISTRAClÓN CNTRAARTERIAL

Esta vía se elige con mucha menos frecuencia que la vía IV. Su uso se limita casi totalmente a la perfusión
regional de un área con un agente particularmente tóxico, una situación común en Ja quimioterapia
anlicancerosa, y para los procedimientos diagnósticos. En este último caso, se inyecta intraarterialmente una
sustancia de coonaste radioopaca para visualizar el sistema vascular del cerebro, el corazón u otros órganos.

INYECCIÓN SUBCUTÁNEA

Dado que el fármaco tiene un acceso directo a los capilares cutáneos, la absorc.i ón en general es rápida y
eficiente. Sin embargo, la velocidad de la absorción es proporcional al flujo sanguíneo en el área de la
inyección. Cierto número de farm.acos se prepara específicamente para su inyección subcutánea (SC).

INYECCIÓN INTRAMUSCULAR

En general se elige un músculo grande como el deltoides o el glúteo mayor. Como en el caso de la
administración se. eJ flujo sanguíneo en eJ área de la inyección es Wl factor de importancia para la velocidad de
la absorción. En general se supone un rápido y fiícil acceso a Jos capilares musculares, pero estudios recientes
indican que esto no necesariamente es así. Por ejemplo. en los pacientes excesivamente obesos las inyecciones
presuntamente intramusculares (IM) pueden, de hecho, ser intralipomatosas. Debido a la velocidad de peifusión
de la sangre relativamente lenta en el tejido adiposo, se predice wia velocidad <le absorción más Jcnta desde la
grasa que desde el músculo. Además, hay ciertas evidencias en cuanto a que la velocidad de la absorción de los
fármacos puede estar influida por el músculo en particular que se eligió para la inyección. Sin embargo, Las
consecuencias clínicas de estas y otras variables están mal definidas. Por ejemplo, el masaje o la actividad
muscular algunas veces pueden aumentar de forma significativa Ja velocidad de la absorción.
Ya se ha comentado que los :farmaoos no necesariamente son absorbidos en una forma más rápida o más
eficiente luego de la inyección lM que cuando son administrados por boca. El ejemplo más claro de este hecho
lo proporcionan algllllas de ]as benzodiazepinas. como el diazepam. La explicación más probable es la mala
solubilidad en agua, la unión a proteínas y la irritación inducida por Jos fármacos en el sitio de 1a inyección. Esta
interpretación está avalada por infonnes de un significativo dolor en el sitio de la inyección.

INYECCIÓN EPJDURAL E INlRATECAL

La inducción de la anestesia espinal (raquídea) por medio de la inyección de fármacos en La vecindad de la

méduJa espinal tiene una larga .historia. Sin embargo, el descubrimiento de receptores para opiáceos en la
médula espioal ha llevado a 1a gran expansión del uso de las vías epidural e intratecal para el tratamiento del

7
dolor. Por ejemplo, una ventaja prevista de la administración inttatecaJ de la morfina es la capacidad para
emplear dosis suficientemente bajas, de modo que sólo cantidades insignificantes del fármaco lleguen a otras
áreas del sistema nervioso central (SNC).

VÍAS RESPIRATORIAS

Cierto número de fármacos se usa por sus efectos locales en los pulmones. Por ejemplo, una crisis asmática
puede ser tratada por medio de la inhalación de un aerosol que contenga un agonista betaadrenérgico. Sin
embargo, debido a su gran área de superficie y a la proximidad con la circulación pulmonar. los
pulmones proporcionan un medio eficiente para la absorción de los fármacos. Los fármacos
liposolubles que se volatilizan rápidamente llegan coa prontitud a niveles farmacológicamente
significativos en La sangre después de su introducción ea los pulmones. Los gases anestésicos
represenl·a n Ja clase más común de agentes terapéuticos administrados de esta forma.

PIEL

Si bien el estrato córneo proporciona tma barrera efectiva contra la absorción de muchos fármacos., desde hace
tiempo se sabe que pueden producirse efectos tóxicos sistémicos luego de la exposición de grandes áreas de Ja
piel a agentes como insecticidas organofosforados. En años más recientes se ha hecho uso terapéutico de la
capacidad de los fármacos liposolubles de Lleg-ar a los capilares ubicados debajo de la piel Cuando los fármacos
se administran de esta fonna, la vía se denomina transdirmica, tran.rcutánea o ¡xrr,.:u1ánea. Los fármacos
disponíbles para Ja administración transdérmica incluyen la nitroglicerina. la lidocaína, los opiáceos, la
escopolamina y algunos antagonistas betaadreoérgicos.

BlOTRANSFORMACION

Se entiende por biotransfonnación Jos cambios bioquímicos verificados en el organismo mediante los cuales Jas
3

sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más _polares, más bidrosolubles, menos di.fusibles y
más fücitmente eliminables que la sustancia original. Normalmente, la biotransfoanación es un factor limitante
de la dur.tción de acción de los fánnacos y puede tener las siguientes consecuencias:

Metaboito1
Fármaco

Hepatoato

Sangre

En la biotransformadón el fármaco se oxida mediante reacciones de Fase 1, para luego conjugarse mediante
reacciones de Fase 2, pasa luego a la sangre más hidrosoluble y se elimina por el riñón. Sin embargo tanto el
fármaco intacto como sus metabolitos por transportadores puede sufrir secreción biliar e ir a las heces; desde
donde si es absorbido retoma al hígado lo que se llama circulación enterohepática.

8
 l. Un fánnaco inactivo, in vitro, aJ metabolizarse puede originar llll metabolito activo, por ejempJo, el enalapril
en el organismo sufre hidrólisis por estera.sas hepáticas para producir el enaJapnlato; el sulindac se reduce a
nivel del grupo sulfóx:ido y oñgioa un metabolito activo. Este proceso se denomina bioactivación.
2. Oteas veces, la actividad del rarmaco disminuye considerablemente o se anula durante la biotranstonnación.
e.orno ocurre en el caso de Ja acetilcolina. que es hidrolizada por 1a acetiJc-0linesterasa en ácido acético y colina.
Este proceso se denomina bioi,wctivación.
3. La actividad farmacológica se mantiene cualitativamente; por ejemplo, el diacepán se transfonna en N-
desmetildiacepán. Ambas sustancias son ansioliticas. pero el metabolito tiene una vida media más prolongada;
la vida media del diacepán es de 24-48 horas, y la del N-desmetiJdiacepán, de 60-J 20 horas.
4. La actividad fu:rmacológica se puede modificar cualitativamente. AJgunos metabolitos N-demetilados de los
neurolépticos fenotiacínicos y tioxanténicos poseen efecto antidepresivo.
5. El fánnaco, al metabolizarse, puede originar metabolitos mucho más tóxicos. Por ejemplo, el paracetamol
origina W1 derivado N-hidrox:ilado, que fonna enlaces covaJentes con las proteínas rusticas, apareciendo necrosis
hepática cuando hay déficit de glutatión. Otro ejemplo muy característico es el del metano), que por oxidación
origina metanaJ y ácido fórmico muy tóxicos.

Como parte de wi enfoque práctico del estudio y la clasificación de las vías enzimáticas invoJucradas en el
metabolismo de los fármacos, ha resultado útiJ dividir Jos procesos degradadores en dos estadios o fases
separados.:

Fármaco -+ FASE I: Introduc.ción del grupo polar-+ FASE Il: Conjugación deJ grupo polar

La FASE [ involucra a la oxidación del fánnaoo y es catalizada por el sistema enzimático de la oxidasa de
función mixta o Citocromo P450 (CYP), compuesto por la citocromo P450 reductasa, el citocromo P450 y un
fosfolipido. Cuando una CYP metaboJjza un sustrato, consllllle una molécula de oxígeno y produce wi sustrato
oxidado y una molécula de agua como subproducto. Se considera que Ja oxidasa de función mixta es eJ principal
sistema enzimático metabolizador de los fármacos del organismo porque tiene una amplia especificidad de
sru,'tratos (es decir, cataliza la oxidación de una amplia vañedad de sustancias) y, además, puede catalizar una
variedad de diferentes reacciones: Desalquilación, hidrox:ilacióo, oxidación, desaminación y deshaJogenación.

: ~- c r---------------
-- Compleio AellCUIO endopiásmioo

Nudeo - -
MJ'tCJcX>t'lekl -
'•
--.
........
~
e,~ ··----., ...
..........,_,.. ~ lúz
------------------'
~ l o n a IJC
(hem)
M V
NAOPH-CYP450
Ollldorreduclasa
Sustra1o M N M
N Fe N
p V
N
811:apa
liplb
delER p M

La oxidasa de función mixta tiene múltiples formas, cada una de las cuales posee una especificidad de sustratos
única pero superpuesta. Las reacciones catalizadas por este sistema enzimático aumentan la hidrosolubilidad de
los fánnacos y así facilitan su eliminación por los riñones.
 FH

P450
Fe"'

:
P450-FOH
Fe~ .J
1 0 j P450-FH
fe:tt
J
o ~ -
r P450-F 1
I (fe-OH)~ 1- - - ,
,' , ---
~
~
P450-FH
e2·
XOH XOOH
2e- 9 '
e
e
NADPHX FF\°
H O _¿ j P450-FH 1
2 (Fe-O)~ NADP· FP]
''
' ..
'
''
'
o '\ \
\
1
l

-....
H2Ü2 - - - - - - - - - - -
EI CYP450, oxida al fármaco incorporándole grupos hidroxilo (OH) lo que lo convierte en un metabolito más
hidrosoluble y generalmente inactivo, listo para ser conjugado a compuestos como ácido gJucurónico.

La FASE rr del metabolismo de los fármacos consiste en cierto número de enzimas que cataliz.an la fonnación
de moléculas coajugadas del fármaco oxidado. Las enzimas que catalizan ~1aS reacciones se clasifican como
banslerasas y en todos los casos los productos conjugados producidos están ionizados al pH .fisiológico. Hav
una variedad de transferasas, incluyendo a las glucuroniltr.msferasas, las sulfotransferasas v las
glota1iootransforasas, así como diversas transferasas de aminoácidos específicos. La conjugación de los
úírmacos finalmente Lleva a la generación de compuestos iónicos altamente hidrosolubles que son excretados en
una fonna rápida y fiícil por Ja orina.
En resumen. el efecto neto de las fases I y II es Ja conversión de los fánnacos JiposoJubles en agentes
bidrosolubles cargados iónicamente que son removidos del organismo eo una forma eficaz.

EFECTO DEL PRIMER PASO

Después de la administración oral de un medicamento y de su absorción, el fármaco pasa a la circulación

esplácníca que lo lleva al sistema porta y así, antes de llegar a la circulación sistémica debe pasar a través del
hígado. Si el fármaco administrado presenta una elevada extracción hepática. parte de la dosis será extraída de la
sangre antes de llegar a la circulación sistémica y así, la fracción de la dosis que alcanza esta circulación se verá
reducida. l.a reducción de la fracción de Ja dosis de lDl medicamento que llega a la circulación sislémica..
secundaria a su extracción hepática tras ]a administración por vía oral, se denomina efecto del primer paso.
La consecuencia inmediata del efecto del pñmer paso es que la cinética del fármaco va a estar influenciada por
la vía de administración; por ejemplo, la fracción de la dosis oral de felodipino que llega a la circulación
sistémica (biodisponibilidad) se estima en 0,15 esto es consecuencia de la biotransformación intestinal y
hepática la cual puede ser modificada por inhibidores enzimáticos como el jugo de toronja.

TRANSPORTAOORES HEPÁTICOS
La captación hepática de aniones orgánicos (p. ej., fármacos, leucotrienos y bilicrubina), cationes y .sales biliares
está mediada por transportadores de tipo SLC en la membrana basolateral (sinusoidal) de los hepatocitos: OATP
(SLCO), OCT (SLC22) y NTCP (SLCJOAJ), respectivamente. Estos transportadores median la caplación por
mecanismos activos fucfütados o secundarios. Los transportadores ABC, tales como MRP2, MDRI , BCRP,
BSEP y MDR2, en la membrana canalicular biliar de los bepatocitos intervienen en la salida (excreción) de
fármacos y sus metaholitos, sales biliares y fosfolípidos frente a un gradiente de concentración abrupto desde el
hígado hasta la bilis. Este transporte activo primario es conducido por hidrólisis de ATP.
El transporte vectorial de fiínnacos desde la sangre circulante hasta la bilis mediante un transportador de
captación (familia OATP) y tm transportador de salida (MRP2, BCRP) es importante para detenninar la
exposición al fármaco en la sangre circulante y el hígado. Además, hay muchos otros transceptores de absorción
y eílujo en el hígado.
La eficiente captación hepática de pñmer paso de las estatinas por OATP lB l ayuda a concentradas en el hígado
donde producen sus efectos fimnaco1ógicos, minimizando así sus niveles sjstémicos y los efectos adversos en el
músculo. Los polimorfismos genéticos de OATPJ B1 afectan la función de este transportador. El agente reductor
del colesterol gemfibrozilo, un activador PP~ puede incrementar la toxicidad (miopatía) en varias estalinas
por un mecanismo que involucra el transporte. E l gemfibrozilo y su glucurónído inhiben la captación de las
formas hidroxiJadas activas de las estatinas en Jos hepatocitos mediante OATPJBJ , lo que .resulta en lDl
aumento de la concentración plasmática de estalinas y un aumento concomjtante en su toxicidad.

]]
 ESTATDIAS

OAJ"f>181
j OAT?2 OATP.C1

QIJP183
(OATP8¡ j
OATP2Bl
10A.fP,8 1 Canaf1culo
biliar

{ OAT2
1
{ OCT1
1 Membrana
sntSOldaJ
( NTCP } 1
canallcular

El ingreso de los fármacos al hepatocito se da mediante transportadores de aniones o cationes orgánicos, OAT
u OCT respectivamente por difusión faáfítada; su salida involucra transportadores ABC (MRP) que utilizan ATP
y los envían a la sangre o a la bilis.

FACTORES QUE MODlflCAN LA B101RANSFORMACJON

TIPO DE CINETlCA: La mayoría de los fármacos se metabolizan en cantidades proporcionales a sus con-
centraciones plasmáticas (cinética lineal o de primer orden), ya que las concentraciones terapéuticas no son
suficientemente elevadas para saturar Ja,; enzimas rnetabolmmtes de fármacos. Si se produjera una saturación, el
metabolismo pasa a ser de orden cero y obedecerá a Ja cinética saturable o de Michaelis-Menten. Las
situaciones que pueden afectar al acceso de fiírmacos a las enzimas metaboliz.antes o cambiar la cantidad o la
actividad de las enzimas, afectarán al aclaramiento del fármaco y, con ello. a su concentración plasmática
durante la dosis de mantenimiento.

COEFICIENTE DE EXTRACCIÓN HEPÁTICO: CF CI Q

Q
CA eV -
--------- - -

enwnas - metabohtos
CLEARANCEINTRINSECO

La capacidad del hígado de retirar medicamentos de la circulación general se denomina Coeficiente de Extrac-
ción Hepático, el que depende del flujo sanguíneo (Q), de la proporción de fármaco libre (Ce) en sangre y del
dearance Intrínseco, que es la capacidad biotransformadora del hepatoáto.

FLUJO Y CAPACIDAD LlMITAOOS: Los fármacos metaboliz.ados por el hígado se separan en los que es1án
limitados por el tlujo y los que lo están por la capacidad.. La capacidad metabólica hepática es muy elevada para

J2
los FÁRMACOS LíMITADOS POR EL FLUJO y la única limitación del hígado para su metabolismo es la
cantidad de fármaco que Llega a él. Esos fürmacos muestran una elevada proporción de extracción hepática; en
otras palabras, e] hígado rnetaboliza una gran fracción del fármaco (tanta como le 11ega), la que, a su vez, viene
detenninada por e] flujo de sangre hacia el hígado. Con esos fiínnacos, el efecto de primer paso es sustancial,
aun que no siempre completo; una reducción del metabolismo hepátic-0 puede disminuir la eliminación de
primer paso y aumentar así La biodisponibilidad del fármaco. Los cambios en la unión de Las proteínas
plasmáticas tienen poco efecto en el aclaramiento de los fürmacos de flujo Limitado, porque el fármaco l.tore se
metaboliza con suficiente rapidez como para pennitir la disociación del fánnaco ligado de La proteína
plasmática, seguido por el metabolismo deJ fánnaco recién liberado, basta que todo el que entra en eJ hígado,
inicialmente libre o ligado, sea metabofuado.

Coe!i.cicnte de extracc1on hepa:ico de det.enunados :,edi::<1;-encos, y

traccion (\) de su dosis que se :.etaboliza en el organ1s~o.

CO~FlCIO.'TE :>E EXTRACCIOI,

9/JO U.TERMEOIO ELEVADO

alprazola~ (80\) acetaaino f eno (971} alfentanil {99\}

a~totericina B (97\) ac.ace~ilsalicilico {98\) alprenolol (lOOlJ
cafeina (991) ar,íodarona {100\) ic:itripti:in.> (99\)
carba~acepina (99\) heta:et asona (~5t) ciclosporina (1001}
cefoperazona (70\J captopril (50\J clorpro~acina 1100\)
clofibrat o (94\) ciclofosfamida (93\) desipramina (100\)
c!onacepa-::i (99\) cu:etidina (18\} difenhid:-ai::ina (98\J
c!ord1acepoxido (99') c!1ndaDicina {88t) dittia~er (9~l)
c.orpropa~ida (SO,) clo:-a~íen1col (75\) do~orubiclna (90~)
desretildiace P (lC0\1 clcroquina (45\) ~entan!l 92\)
diacepaQ (100\) dexacetasona (97\) fluorourac1lo (9a\)
FUIJOlNDEPENOIENTff>Uf'P dlsopirar.:ida (4:,\) hidra:acina SO\)
~.-, . ~--•HHU ,v.,., eritroi::icina {68\) 1::ipra::üna (SB\J
d~x ~c¡clina (59\ llaloper idol (100\) labet olol (96\l
tenobarbi t al (76\) i::etilprednisolona (95\) l:doca1na 1~8\)
fenllbutazona (S9\) ~Cll:ilitina (88\) i::eper1dina (o5\)
:'en~co1n.- (981} pindolo: ( .;6\) ~tildopa \721)
!tur.itracepan {99\) prcdnisolona (85\) ~etoprolol (90\)
~!urac.epa ¡¡¡ {99\) pI"ednisona (97\) ...,,.•. ..,.._.
:.buprofcno ( 100\) protriptilina (82\) FUJJOOEPEMBENTE / <.,_
indor.ecacinn (651) qulnidinA (82\) n1 t ed1p1n4 (100\)
isoniac1da (80\) ranJcidina ()1\) nl rog 1ccr1na .OC\ I
~etopro! eno l99\) toca1nida (62\) non:r iptillna (99,
El diazepam tiene un coeficiente de extracción bajo por su alta unión a proteínas plasmáticas (UPP) lo que
hace que no dependa del flujo sanguíneo sino del fármaco libre su metabolismo completo pero lento; por su
parte la nifedipina al tener menos UPP tiene un metabolismo que depende del flujo que transporta más
fármaco libre, y en consecuencia tiene un coeficiente de extracción alto.

En caso de medicamentos metabofuados con menor facilidad, denominados FÁRMACOS LIMITADOS POR
LA CAPACIDAD, que tienen una proporción de extracción hepática escasa, la unión a proteínas plasmáticas es
un determinante importante del aclaramiento. Un elevado grado de unión, característica inherente a muchos
1annacos, limita el aclaramiento. Y, a 1a inversa. una reducción de la unión, como cuando otro fármaco compite
por el mismo lugar, presenta más fánnaco no ligado al hígado para so metabolismo; existe un aumento posterior
de la cantidad metabolizada y una reducción de la concentración plasmáti.ca total. Sin embargo, dado que la
reducción de la unión también aumenta la proporción de fármaco libre, farmacológicamente activo, los efectos
no varian o sóJo se potencian de fonna transitoria.

LNDUCCION E lNHIB[C lON ENZIMATICA: El fcnobarbital, La rifampicina y muchos otros fármacos

liposolubles pueden incrementar la cantidad de CYP microsómica. Clínicamente, esto aumenta el aclaramiento
del fánnaco en si y de otros fánnacos, Jo que podría bastar para precisar wi aumento de dosis. Dado que la
inducción enzimática requiere Ja síntesis de nueva proteína. ésta se produce, gradualmente, durante varios días y
puede tardar l ó 2 semanas en lograr el máximo efecto.
Los niños prematuros, Las personas con hepatopatías y los pacientes ancianos pueden tener una deficiencia de
enzimas rnicrosómicas y, con ella, una disminución de la capacidad metabólica para muchos fármacos. Algunos
fánnacos inhiben Las enzimas metabolmmtes de otros farmacos; el aclaramiento de estos se reduce entonces y, a
menudo, precisan una disminución de la dosis para evitar concentr.1Ciones tóxicas. Por ejemplo, la cimetidina, el
omeprazoJ y la cjprofloxacina disminuyen el aclaramiento metabólico de la teofiJina a la mjtad deJ normal y
obligan a reducir la dosis en esa proporción. A diferencia de la inducción del metabolismo de ]os fármacos, la
inhibición ocurre rápidamente, con la primera dosis del fármaco inhibidor.

13
 Jmnaco 1nmr.:1.u fllttnaco l n h l ~

CYPIA2 Am :r.ct na. ATC. cater-a CtO".!l::ram.na c<ozacm,a. Fen to na. fencbart'<Li Ml'O- úm€:..o na, q¡m•~.o. c,:;•,-
óeSc!l>ra!Tl,.'lci o 3 Z ~,. e~'..f31lJOl.. er,tror.11etna, !u- ca,t,-_ros a·c:r.:-~t:= po5c!Cl- t•;¡::n,c na e:cc-1t21: :;;.o & Ji>-
~ h a C ~ fl'l:OOr.:$, •;ipn;ceoo, i::ia;a.
ce:artr:li, •q:¡-.,31:3>,ia, tacrll13, :~!Jla. z eutó-'i
= t:i9aro ltltnlJJ. ora:;r➔
m. ~ r o
~cra. lh..-voxa'l"llru. ISQ!",az,.
c:a. ~eroconazot orr,e¡;ru0<.
oo•oi.et:,a, Qc:l~or.as
CY?196 Ar.e:= ce-~na. CJOf'OPiOn, ooct~a-ni- ~ .....,m srr. ra. ~~ro,:aJ ·1- Orena:f'.'.na tO".e:>a
aa. ~cs'a-:':iaa. •etar.'1 na_ r.e:3dona. nevr¡;p.na ta- •a~a
rr~ ~ene. s¡;(,v',AlJ
ATC. C.olbarna.."ep-r.3. o-azecam pad!iaXel c,me:i:iil'la. l!IOOOSIOO, ~ ca;d,
lllOO; ¡¡¡,-,c, t.eflo. 11!!'.3...">r>I-O
C"P2Cl.C·o Ca 'i:í.~b éJ~lefl!"a::o. le• ta<r-.a 'encl:alt:.la!. r.~ ~¡fa= A.~tooa. ::torar:!en,eo . e •
prllf~ ICSar.án. ":'.!P'O,lli!t'.O p:o'l.a:i;,-. ~ " ! > - ~:idlm, (J;; :,o,i:;;•1w1a, s;J~a-
cae;:ul)nOl. llJt:UtiTI:u. IOflSc-lTl-C4, f$;.l.',r.:.-.J13 ",enazona. zat~;U•'ast
CYP2C-9 A'.Tttr t'\ t:'ló,. ATC. C~'C'.RIT:, dazecam. f!!r. lOll\3 'o¼ fJUtllr""1zol fl ..wllamr-a. orre-
r.oi:<&·C4~~ ~..ota·o-1.a. m,¡;ram na, ar•s=-..zol. prazoi, S!.l'a 'enazOI. 1em>0s1-
~ctam-ta . ar.-er:varoi. pa¡:ar.'\id ·.a P"O!,Jr.r.-c- oo ~ . lf~OITW'.3
llfOO'~. IClllllT".ato
CY"2:Jfi Am.:i~ na :-i,~'X-'o:ol. ca,-:.,oo:- ct¡¡¡¡oor-..r:-. ::ior.xo- ~•-.r. a et.>'eco1C !l, orne:1-
Mn;:;_ da;rom,1zlt1a. OOJ!iP.'ia. codé-ro. ~ - 0:na. comia·am ria. des J)'a-
ra ces,:,r;r.a--.a, 0,._¡(1¡-ometor.aoo. aa·a-se-s:n, ¡>:,. ----ma. f u'e,·,aziea. ' .,,;¡xe: na.
d..:: ep¡na. er,:::;in;c¡¡_ es~ "'ª t i!Ca:...
r-eJ)é:Z lo. ~~ioo.. f"E!.3ócm rn.tie-
en""~•~ r,u:oo;:na_ ~ ll'dr~..ona lraó p¡;roJ<eUló. llfotl'éteno,
.,., ora-n ".a. ma~n:,:c ra. rr,e;aco,:,a -c-E:;.nre-~-ia. ~º· q·., 'llO -ia. • i3r,a11 r se••
,,-«.:o-oso, rnex e· -.a r-Jtie~~. ~Ula. r.muJP- i:31 :la :,O,idaZ!na
u na ~n;etrO!'~ ov,cooora. pa·oxe:i:::,a peffe:,a..
z:ra ~.:;td,...a :;,•ooar~. J)(tll:r.1~,c,.'C~ •,spe--®-
r.:i. lJ..,..'.r('e~. : i ~. :v::ir~-... nar-:aco. n~
=- -~ \ID
.A"C3---.~ -~=-
ai..--000,es a"l.1 ,...a_ oerce,u ca-
f¿..r,¡; ~ d;,Jlsona en'l....-a'll, ,sofura-o.
A.:crc (tl'OIVCOI
.s,:,n.a.-;c,a
8eP 7<:f:Q:i,

n u ~ p¡sracera'W!. ~ ' 1 3
.11.~e.,-rarno. acraro-.a-n. amoaa,oi:a. arn:i.~lll."la. ~ C..'ll.l-:rozepma, caa:ne"35:J13. ~ - a ~ , , carr.a-
é4X!'lC, ;r.ver.aw. a ~ . at~.r.r.a. ~e- et=:r.iioa. le-.~ f;;,,o. 0,lli;)l(l;,S. ometc-:-.a ciamro-
omn. twesxr,a, rus..Jfa'l. c a r : ~ c.it:a-
~-=-"'lil. cea:c,d;, osamca =
110,nc-_., á:O~
- ::-na. CIO"n DCa'Tlo:13. don;:l!la. cod!!,•a_ ::ol"v"S:il.
~r:i: ra gtute: m.m mevira-
:_.-~;3. p- m.do'\é raiz de Sa,
.r.:ao ·,rat:ltuna. n'~ mp¡c na.
""-'Cl"G CIOtllmazOI CIC'CSP1)-
• !\.l. ae awa "ª
o I aze-n
~· tromona. 'i!t n ;;,s~,lj o.
oc-0·cs~ a:.IOSOCJf ~ A. ttaosor..:i de°;MC·~.a, SU • 11P'J"aIOl'a ·-:oglt:JIO':l3, rA.CO"JZOI. fl¡)(J,\~!J'\l f J\'0-
o.-~= eiext~--roe-.oma>. 0 0 ~ " ' , .,:Jll> t;¡je.aooorrcoa ..ar--.ina. ll'dfla.'f. tr~
~ na. .:t..:.:e..... ruc00tr.rnoa óoeelZ<el oor:e:iei:.io •e.ocor..uc. r:-e:•ofll<l.3Zo
oo,cr.Lerc.., .::on.tAno-, enroma,;.. e~ esnóo. r-.i::lel~ :'!"'IW'azO', ne-J.r.a-
€ ( ~ . e-:~•;mru, ·~ te,¡:a,-j'¡Q, ·~ • - ll<:J?dpl:w), TO"l1:>.ccono
'".»:..a.
~ g,.;nseréf~ llalq¡e.'láol !'lidroc..-r.- vOOC:~ q.:.'llna. r~onavr. sa-
=;;., llOSbr..G il'r.C)la'lYla n:)t',31; 1. 'S:'3".D"O, • ~ ¡;¡;u~.--r. sema'!lla, troeanoo-
:ocooa.m. ~ - IOi>ea<~. lcrallidro iosar..a., ~c,:-a. ,,e·~c u ;nu..as:
lm-asut 3 -nei;r..:r..a ='rad ~ - mda-
io,am. n.;1.'!ltcna re-1 ;iavr. l\'Clmpino r. te1r~·,o
r-.moo~. --.s<!IOOClrlO =,ep-....:o;. oróa.JSE'!I.Y.
P3C' rax1:1, carao;:.a-:io• v.avas:a1 ~.a. o.-e::,nisoru.
p<~enona ,:¡.m,c M. cµnr.3. •¿-,;no,c.o (ácidof. r►
'at""~c na. .,..oT.rt, ·op.-aca~. 53Qc"~"\3"Sar, ~ .1~
m. s1:enta"'~- tazo, :ro. ta-:le.iu',ro ..;ma...""ero-'T\
.e-o;,6s;<Jt>. ieof '\3. -~~m i.eSIOS-J!r.:IITii. ;¡.;e_
!liaZo-3"", l ~ " G . -~ . ~mttas7.G
••·i'X161.na~ IRJ \·..-arta.ns
CY?JA5 Cate.r.a. ~L..Z-dn rrel.3zola'.T\ Oeame..r..ona T•a.ea'Y.lcfr.om
CYP3A7 St' oes=ioc:eo lla3ta all()r¡¡ Se ~vnocer. tiasta atiora

EDAD: La actividad de la citocromo oxidasa en general Uega a los niveles adultos dentro de Jas 3 a 8 semanas
después del nacimiento. Es muy probable que esta rápida producción de la oxidasa sea causada por la exposi-
ción de los lactantes a los contaminantes ambientaJes que estimulan la actividad de este complejo enzimático. El
hígado fetal hwnano posee una apreciable actividad de la CYP450, y por lo tanto es capaz de oxidaT a una
variedad de .fármacos que atraviesan la placenta. Por otra parte hay evidencias que sugieren que la actividad de
la citocromo oxidasa hepática está disminuida en la población geriátrica, Lo cual se relaciona con una vida media
más prolongada de algunos farm.acos en esta población.

SEXO: Los hombres tienen una mayor actividad de la oxídasa de fimción mixta que las mttjeres porgue la tes-
tosterona induce la actividad de CYP450 mientras que el estradiol reduce esta actjvidad. La diferencia de con-
tenido de las diferentes isofonnas de CYP450 entre hombres y mujeres dependería de sus esteroides sexuales.

14
 DISTRIBUCION

Una vez que el fármaco se absorbe y llega a la circulación. es transportado por todo el organismo. Los
fünnacos en su gran mayoría cruzan el endotelio vascular y entonces pueden distribuirse en los espacios inters-
ticial o intracelular. Por ello, para una dosis dada, la cantidad de fármaco remanente en la sangre variará de
acuerdo a la magnitud de la distn'bución del rarmaco en el espacio ex.travascular. En otras palabras, las
concentraciones plasmáticas de un fármaco serán bajas cuando éste se acumule en los tejidos o espacios fuera
del compartimiento intravascular.

DOSIS

(
♦
KAP
SANGRE
C FP t p p ,.__► CBP

+t KAT
TEJIDO C FT t T P .,__
►
C BT
Una vez en la sangre, el fármaco está unido parcialmente a la proteína plasmática (Cm,), el fármaco libre (<=A,)
sale a los tejidos, siempre que esté no ionizado. Existe una proporción constante de CaP y Cw por ejemplo 80%
y 20%; y lo mismo sucede entre CJ,r y Ctrr. Cuando se reduce el fármaco plasmático retoma el tisular.

Por otra parte, el volumen de distribución de un fármaco se define como el volumen teórico de los
fluidos o tejidos corporales en Los que el fármaco se disuelve o fija. respectivamente; _puede también definirse
como la constante de proporcionalidad entre las concentraciones plasmáticas de un fármaco y la cantidad de
fármaco existente en el cuerpo a Wl tiempo dado.
La distribución y de ahí, la magnitud del volumen de distn'bución, influenciarán la respuesta a un fár-
maco. En general la respuesta guarda relación directa con las concentraciones plasmáticas; sin embargo. cuando
las concentraciones plasmáticas cambian debido a modificaciones del volumen de distribución, resulta dificil
predecir esta respuesta. Así, cuando e.l volumen de distribución de un fármaco aumenta, Jas concentraciones
plasmáticas disminuirán, pero los cambios en la respuesta farmacológica dependerán del tejido a expensas del
cual se realiz.a el cambio en el volumen de distribución; así, si el volumen de distribución aumenta a expensas
del órgano blanco, el efecto farmacológico aumentara, a pesar de que las concentraciones plasmáticas del
farmaco hayan disminuido; por otro lado, si el volumen de distribución aumenta porque el tejido adiposo
aumenta, la respuesta farmacológica disminuírá ya que en este tejido no existen receptores capaces de
desencadenar una respuesta. Por lo tanto, modificaciones en el volumen de distribución acarrearán cambios en
las concentraciones plasmáticas que no necesariamente guardarán relación directa con los cambios en la
respuesta farmacológica

DISTRIBUCION COMPARTAMENTAL

La perfusión tisular varia mucho entre los diferentes tejidos. Algunos órganos que representan un
pequeiio porcentaje del peso corporal total. reciben un volumen de sangre por unidad de tiempo muy grande en
relación a su peso. Así, el encéfalo, el hígado, el pulmón, el coraz.ón y los riñones reciben entre 20 y 150 veces
más sangre por gramo de tejido que el tejido muscular. el adiposo, la pie] o Jos huesos. Las diferencias en la
perfusión sanguínea influencian de manera significativa la velocidad de distribución de los fármacos y explica
porqué algunos alcanzan casi instantáneamente altas cooccntraciones en ciertos órganos.
La distribución y acumulación de f.annaoos en los tejidos mal irrigados reqwere más tiempo. La
cantidad total de f'ármaoo que Jlega a estos tejidos también depende de Ja velocidad de eliminación; si esta es
muy rápida puede que no exista suficiente tiempo para completar )a distn'bución. Bajo estas circunstancias
después de una dosis única solo una pequeiia cantidad del fiírmaco se acumulará en los órganos pobremente
perfundidos.

15
 V = ~ount ot drug in the body
d Concentration in fhe blood
2 urnts
/ 18umts

r-f"'/ A A A Al
A
A I A A A A A

~A- +_ ,._ _ A_ A
__A---,-_
A_ _A_ _A
_ ___,J
/
Vascular
l
compartmeot Extravascular compartments of the body

\ r -~
1
&. 18 lHlllS
B
B

\ 2 units
1
Vc, -- 20
18 -- 11
.

2 untlS
/!lfflfl l / j \
198 uníts
···~ ••OO
El volumen de distribución es el cociente entre la cantidad de fármaco en el cuerpo y la concentración en
sangre, cuanto más pequeña la concentración sanguínea y más alta la dosis administrada., mayor será este Vd.

Si un fármaco se acumula únicamente en órganos bien períundidos, su distribución será rápida y el equilibrio se
alcanzara casi inmediatamente. Por otra parte. si llll F.mnaco se acwnula tanto en ó.rganos bien per.fundidos
como en órganos con escasa perfusión, la distribución en los primeros será rápida, mientras que en )os últimos
será mucho más Lenta El equilibrio -final se alcanzara cuando se complete la distribución en los órganos mal
perfundidos, lo que requerirá un intervalo de tiempo mucho más largo. Además, desde los órganos con escasa
perfusión se genera una movimiento del fármaco hacia el compartimiento intravascular, cuando las
concentraciones en este último comiencen a bajar como producto de la elimíoación del medicamento por el
riñón; dicho movimiento toma e l nombre de redistribución.

0 ®
_., fase de dist ri~c ión
1 2
k12 u _.- Equilibrio de distr ibuc ión
JOSIS _. coopart iraiento COll4)élrt imi ento
► l!)
central peri férico o
~
...J _ Fase de eliminac ión
k2 1

'

ke]
TIEMPO

El compartimiento central está formado por la sangre y dependiendo de la liposolubilidad del rarmaco por los
órganos con alta perfusión, mientras que en el periféñco están el resto de tejidos. El retomo de los tejidos a la
sangre se llama redistribución y explica la caída más lenta de la concentración en la fase de eliminación.

16
 Si se supone que un fánnaco se distribuye casi exclusivamente en Ja sangre y en los tejidos bien
perfundidos, después de su administración intravenosa este fármaco se distribuirá casi instantáneamente y de
manera homogénea entre las sangre y los órganos bien perfundidos.

FACTORES QUE DETERMJNAN EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION

UNIÓN DE FÁRMACOS A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Aumenta la concentración del fármaco en Ja

sangre respecto a la concentración en el líquido extracelular. También consigue un depósito, ya que la porción
de fánnaco unida está en equilibrio con la forma libre. Al excretarse o metaboliz.arse la fracción no ligada, el
fármaco adicional se disocia de Ja proteína. La unión a proteínas puede prolongar la semivida de un
fármaco, ya que la fracción ligada no se filtra por los gJomérulos renales y está protegida de la
biotransformación. La fracción unida a proteínas también está limitada para llegar a su. lugar de acción y en ese
sentido es inactiva. La proteína responsable de la unión de fármacos ácidos suele ser la albúmina. Los
fármacos básicos se ligan a la alfu-J glucoproteína ácida. Muchas honnonas se unen a otros tipos de
proteínas.; por ejemplo, )a transcortina se une a )os gluoocorticoides.
La capacidad de unión de las proteínas es limitada. Una vez se satura, un pequeño incremento de la
dosis puede producir un gran aumento del fármaco no ligado, con el consiguiente aumento del efecto, incluida la
toxicidad. En 1a hipoa]buminemia las manifestaciones tóxicas de los .fármacos pueden aparecer con las dosis
habituales debido a la deficiente unión a proteínas.
Los fanuacos pueden influir en la unión a proteínas de otras sustancias o fármacos. Así, los salicilatos
disminuyen la unión de la tiroxioa a las proteínas. La unión de la bilinubina a la albúmina puede ser inhibida
por diversos fánnacos, como el sulfumetoxa:rol y los salicilatos. Esto puede ser especialmente peligroso en los
recién nacidos, cuando est.e mecanismo aumenta Ja capacidad de acceso de la bílirrubioa al cerebro; se han dado
casos de kernicterus mortal en lactantes prematuros que recibieron sulfametoxaz.ol.

-- Al:ro (90-98'r,)

Alfentanilo AmiOdarona Oiacepam

c:aJlmlacepina Anfotericina B Oicumarol
fenobartxtal Clíndamicina DiflunisaJ
~¿;-, 'Ge PenicifinaG Clorotíacida Doxiciclina
Q.ir:-'¿ Clor¡Jomacina fenllbutazooa
:ie:r:ü.: Diazóxido FturbiJrofeno
~= Didolacilína
Digitnxina •
Ftrrosemida
Glibenclamida
Fenitoila
Hepama -
lbu¡Kofeoo
Ke~ • ..
mpfllllÍlla Na¡lroxeno
lndoolet.adna
ur.apam
Warfarila ....
1
N.,_~
Nlrtriptilila ,,
OxacEpan1
Prazosina
Propranola
StmXi!ZOl
Los fármacos tienen diferente unión a las proteínas plasmáticas, la digoxina se une un 25% por lo que 75% está
libre; penicilina se une un 90%; naproxeno un 98% y diazepam un 99%. Conforme la parte libre pasa a los
tejidos parte de lo unido se libera para restituir la proporción inicial.

ÍNDlCE DE FLUJO SANGUÍNEO: Afecta al suministro de farmacos a varios órganos. Tras la administración
por vía IV, la concentración de un compuesto muy lipófilo en un tejido bien perfundido, como el cerebro,
alcanza rápidamente eJ equilibrio con el fármaco no ligado en el p i ~. El músculo. que está peor perfimdido,
capta e) fánnaco más lentamente. A pesar de Ja capacidad de Ja grasa para concentrar el fármaco cuando se
expone a él durante un peñodo prolongado, debido a su flujo sanguíneo limitado, lo capta más lentamente. La
acción anestésica casi inmediata del tiopental es debida a su rápida captación por el cerebro; la recuperación de
1a conciencia se produce en unos minutos, cuando Jos tejidos me.n os perfundidos continúan captando eJ .f'annaco,
su concentración en sangre disminuye y el anestésico se redistribuye rápidamente desde eJ cerebro.

17