33

C A P í T u L o

Metabolismo de nucleótidos
purina y pirimidina
Victor W. Rodwell, PhD

O b j e t i v O s ■■ Comparar y contrastar las funciones de ácidos nucleicos en la dieta, y de la

biosíntesis de novo, en la producción de purinas y pirimidinas destinadas para
Después de estudiar la biosíntesis de polinucleótido.
este capítulo, usted debe ■■ Explicar por qué los fármacos antifolato y análogos del aminoácido glutamina
ser capaz de: inhiben la biosíntesis de purina.
■■ Esbozar la secuencia de reacciones que convierten el IMP, primero en AMP y GMP,
y después en sus nucleósido trifosfatos correspondientes.
■■ Describir la formación de desoxirribonucleótidos (dNTP) a partir de
ribonucleótidos.
■■ Indicar la función reguladora del PRPP en la biosíntesis de purina hepática, y
la reacción específica de la biosíntesis de purina hepática que es inhibida por
retroacción por AMP y por GMP.
■■ Manifestar la importancia del control coordinado de la biosíntesis de nucleótido
purina y pirimidina.
■■ Identificar reacciones que son inhibidas por fármacos anticáncer.
■■ Escribir la estructura del producto terminal del catabolismo de la purina. Comentar
su solubilidad e indicar su participación en la gota, el síndrome de Lesch-Nyhan,
y la enfermedad de von Gierke.
■■ Identificar reacciones cuyo deterioro lleva a signos y síntomas patológicos
modificados.
■■ Indicar por qué hay pocos trastornos del catabolismo de la purina importantes en
clínica.

ImportancIa bIomédIca que se ajustan a demanda fisiológica variable (p. ej., división ce­
lular). Las enfermedades de seres humanos que incluyen anor­
Aun cuando los seres humanos consumen una dieta con alto malidades del metabolismo de la purina son gota, síndrome de
contenido de nucleoproteínas, las purinas y pirimidinas de la die­ Lesch­Nyhan, deficiencia de adenosina desaminasa, y deficien­
ta no se incorporan de modo directo hacia los ácidos nucleicos cia de nucleósido purina fosforilasa. Las enfermedades de la bio­
de tejidos. Los seres humanos sintetizan ácidos nucleicos, ATP, síntesis de las pirimidinas son más raras, pero comprenden
NAD+, coenzima A, etc., a partir de intermediarios anfibólicos. acidurias oróticas. A diferencia de la baja solubilidad del ácido
Sin embargo, los análogos de purina o pirimidina inyectados, en­ úrico formado por catabolismo de las purinas, los productos
tre ellos fármacos anticáncer potenciales, pueden incorporarse terminales del catabolismo de pirimidina (dióxido de carbono,
hacia el DNA. La biosíntesis de purina y pirimidina ribonu­ amoniaco, β­alanina y γ­aminoisobutirato) son muy hidrosolu­
cleótido trifosfatos (NTP) y dNTP son eventos regulados con bles. Un trastorno genético del catabolismo de la pirimidina es
exactitud. Los mecanismos de retroacción coordinados asegu­ la aciduria β­hidroxibutírica, debida a deficiencia total o parcial
ran su producción en cantidades apropiadas, y en momentos de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa. Este trastorno

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 332 sección iv Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales

del catabolismo de pirimidina, también conocido como uracilu­ primero aves, y más tarde Escherichia coli. Precursores isotópi­
ria­timinuria combinada, también es un trastorno de la biosín­ cos de ácido úrico suministrados como alimento a palomas es­
tesis de β­aminoácidos, dado que la formación de β­alanina y tablecieron la fuente de cada átomo de una purina (figura 33-1)
β­aminoisobutirato está alterada. Una forma no genética puede e iniciaron el estudio de los intermediarios de la biosíntesis de
desencadenarse por la administración del medicamento anti­ purina. Tejidos de aves sirvieron como una fuente de genes clo­
cáncer 5­fluorouracilo a pacientes que tienen concentraciones nados que codifican para enzimas de la biosíntesis de purina y
bajas de dihidropirimidina deshidrogenasa. las proteínas reguladoras que controlan el índice de biosíntesis
de purina.
Los tres procesos que contribuyen a la biosíntesis de nu­
Las purInas y pIrImIdInas cleótido purina son, en orden de importancia decreciente:
son no esencIaLes en La dIeta 1. Síntesis a partir de intermediarios anfibólicos (síntesis de
Los tejidos normales del ser humano pueden sintetizar purinas novo).
y pirimidinas a partir de intermediarios anfibólicos, en cantida­ 2. Fosforribosilación de purinas.
des y en momentos apropiados para satisfacer demanda fisioló­ 3. Fosforilación de nucleósidos purina.
gica variable; por consiguiente, los ácidos nucleicos y los
nucleótidos ingeridos son no esenciales en la dieta. Después de
su degradación en el tracto intestinal, los mononucleótidos re­ La InosIna monofosfato (Imp)
sultantes pueden ser absorbidos o convertidos en bases purina y
pirimidina. A continuación, las bases purina son oxidadas hacia
se sIntetIza a partIr de
ácido úrico, que se puede absorber, y excretar en la orina. Si bien IntermedIarIos anfIbóLIcos
poca o ninguna purina o pirimidina de la dieta se incorpora ha­ La figura 33-2 ilustra los intermediarios y las 11 reacciones ca­
cia ácidos nucleicos en los tejidos, los compuestos inyectados se talizadas por enzima que convierten a la α­d­ribosa 5­fosfato en
incorporan. Así, la incorporación de [3H] timidina inyectada inosina monofosfato (IMP). Además de ser el primer interme­
hacia DNA recién sintetizado puede usarse para medir la tasa de diario formado en la vía de novo para la biosíntesis de purina, el
síntesis de DNA. 5­fosforribosil 5­pirofosfato (PRPP, estructura II, figura 33­2) es
un intermediario en la biosíntesis de nucleótidos pirimidina,
NAD+ y NADP+. A continuación, ramas separadas conducen de
bIosíntesIs de nucLeótIdos IMP a AMP y GMP (figura 33-3). La transferencia subsiguiente
purIna de fosforilo desde ATP convierte el AMP y el GMP en ADP y
GDP. La conversión de GDP en GTP incluye una segunda trans­
Con la excepción de protozoarios parásitos, todas las formas de
ferencia de fosforilo desde el ATP, mientras que la conversión de
vida sintetizan nucleótidos purina y pirimidina. La síntesis a
ADP en ATP se logra principalmente mediante fosforilación
partir de intermediarios anfibólicos procede a índices controla­
oxidativa (cap. 13).
dos apropiados para todas las funciones celulares. Con el fin de
lograr homeostasis, mecanismos intracelulares detectan y regu­
lan el tamaño del fondo común de nucleótido trifosfatos (NTP), catalíticos multifuncionales participan
que aumenta durante el crecimiento, o la regeneración de tejido, en la biosíntesis de nucleótido purina
cuando las células se están dividiendo con rapidez.
En procariotas, un polipéptido diferente cataliza cada reacción
Los nucleótidos purina y pirimidina se sintetizan in vivo a
de la figura 33­2. En contraste, en eucariotas las enzimas son
índices congruentes con la necesidad fisiológica. En las investi­
polipéptidos con múltiples actividades catalíticas, cuyos sitios
gaciones tempranas de biosíntesis de nucleótido se emplearon
catalíticos adyacentes facilitan la canalización de intermedia­
rios entre sitios. Tres enzimas multifuncionales catalizan las re­
acciones ③, ④, y ⑥; las reacciones ⑦ y ⑧, y las reacciones ⑩
CO2 respiratorio y ⑪, de la figura 33­2.
Glicina
Aspartato
C
6 N
Fármacos antifolato o análogos
N1 5
C 7

8 C
de glutamina bloquean
C
2
3
4
C 9 N 5,N10 -Metenil- la biosíntesis de nucleótido purina
10 N tetrahidrofolato
N -Formil- N
Derivados del tetrahidrofolato contribuyen con los carbonos
H
tetrahidro-
folato añadidos en las reacciones ④ y ⑩ de la figura 33­2. Los esta­
dos de deficiencia de purina, aunque son raros en seres huma­
nos, por lo general reflejan una deficiencia de ácido fólico. En la
Nitrógeno amida de la glutamina quimioterapia de cáncer se han usado compuestos que inhiben
fIgura 33–1 Fuentes de los átomos de nitrógeno y carbono la formación de tetrahidrofolatos y que, por ende, bloquean la
del anillo de purina. Los átomos 4, 5 y 7 (resaltados en azul) se síntesis de purina. Los compuestos inhibidores y las reacciones
derivan de la glicina. que inhiben comprenden azaserina (reacción ⑤, figura 33­2),

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Glicina 7 +
7 NH 3
NH 3+ H2C 5
H2C 5
5 5 O C4 N 5,N10-
P O CH 2 P O CH 2 P O CH 2 O C4 NH Metenil-
9 O– P O H2C H
ATP AMP Glutamina Glutamato + H 4 folato H 4 folato
H H NH 3 N
O 1 O H 2O
2
PPi O 3 O 4 H2C5 7 8 CH
4 1
H H Mg 2+ H H H H Mg 2+ H H C4 9 O
H OH H 3 2 O P O P PRPP glutamil H H H H Formiltransferasa NH
amidotransferasa ATP ADP + Pi O
PRPP
OH OH sintasa OH OH OH OH OH OH R-5- P
α-D-Ribosa 5-fosfato Fosforribosil 5-Fosfo-β-D-ribosilamina Glicinamida
(I) pirofosfato (PRPP) (II) (III) ribosil-5-fosfato Formilglicinamida
(IV) ribosil-5-fosfato
(V)

– OOC
Gln
+ ATP
HC NH3 VI sintetasa 5 Mg 2 +
Aspartato Glu
CH2
– OOC

COO – O O ATP, Mg 2 +
– OOC
H2O CO2 H2O Cierre de anillo N
CH C N C N N H
HC N1 6 C 8 –O 6 5 7 HC 6 H2C5 7 8 CH
5
H 4
CH CH CH
HC 4
H 2C 3 C 3 C 3 C4 9 O
H2 N N IX sintetasa H2 N N VII carboxilasa H2N N VII sintetasa NH
– OOC HN
– OOC
R-5- P R-5- P R-5- P R-5- P

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Fumarato
Aminoimidazol succinil Aminoimidazol Aminoimidazol Formilglicinamidina
capítulO 33

9 carboxamida ribosil-5-fosfato carboxilato ribosil-5-fosfato ribosil-5-fosfato ribosil-5-fosfato

(IX) (VIII) (VII) (VI)

Adenilosuccinasa

O N 10 -Formil- O O
H 4 folato H 4 folato H2O
C N C N C N
H2 N C 10 H2N C 11 HN C
CH CH CH
C O C C Cierre de anillo HC C
H2N N Formiltransferasa H N N N N
H IMP ciclohidrolasa
R-5- P R-5- P R-5- P

Aminoimidazol carboxamida Formimidoimidazol carboxamida Inosina monofosfato (IMP)

ribosil-5-fosfato ribosil-5-fosfato (XII)
(X) (XI)
_
Metabolismo de nucleótidos purina y pirimidina

fIgura 33–2 biosíntesis de purina a partir de la ribosa 5-fosfato y atp. Considere las explicaciones en el texto. ( P , Po32 o Po2–.)
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 334 sección iv Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales

– H –
– H – OOC C C COO
OOC C C COO H2
H2 H H
O + H 2O NH – – NH 2
NH 3 OOC C C COO
N N N
HN 12 N 13 N
+
GTP, Mg 2
N N N N Adenilosuccinasa N N
Adenilosuccinato
R-5- P sintasa R-5- P R-5- P
Monofosfato de inosina Adenilosuccinato Monofosfato de adenosina
(IMP) (AMPS) (AMP)

+
NAD H 2O

14
IMP deshidrogenasa
NADH
+ H+

O Glutamina Glutamato O
N N
HN 15 HN
ATP
O N N H2N N N
H Transamidinasa
R-5- P R-5- P
Xantosina monofosfato Monofosfato de guanosina
(XMP) (GMP)

fIgura 33–3 conversión de iMp en aMp y GMp.

diazanorleucina (reacción ②, figura 33­2), 6-mercaptopurina en AMP y dAMP. De manera similar, la desoxicitidina cinasa
(reacciones ⑬ y ⑭, figura 33­3), y ácido micofenólico (reac­ fosforila a la desoxicitidina y a la 2′­desoxiguanosina, lo que for­
ción ⑭, figura 33­3). ma dCMP y dGMP.
El hígado, el principal sitio de biosíntesis de nucleótido pu­
rina, proporciona purinas y nucleósidos purina para recupera­
Las “reaccIones ción y para utilización por tejidos incapaces de su biosíntesis. El
tejido del cerebro de seres humanos tiene cifras bajas de PRPP
de recuperacIón” convIerten glutamil amidotransferasa (reacción ②, figura 33­2) y, por con­
purInas y sus nucLeósIdos siguiente, depende en parte de purinas exógenas. Los eritrocitos
en mononucLeótIdos y los leucocitos polimorfonucleares no pueden sintetizar 5­fos­
forribosilamina (estructura III, figura 33­2) y, por tanto, utilizan
La conversión de purinas, sus ribonucleósidos, y sus desoxirri­ purinas exógenas para formar nucleótidos.
bonucleósidos en mononucleótidos incluye “reacciones de re­
cuperación” que requieren mucha menos energía que la síntesis
de novo. El mecanismo más importante comprende fosforribosi­
lación por PRPP (estructura II, figura 33­2) de una purina (Pu) La bIosíntesIs hepátIca
libre para formar una purina 5′­mononucleótido (Pu­RP). de purIna se encuentra
Pu + PR-PP → Pu-RP + PPi estrechamente reguLada
La transferencia de fosforilo desde ATP, catalizada por la la retroacción por aMp y GMp regula
adenosina e hipoxantina­fosforribosil transferasas, convierte a la pRpp glutamil aminotransferasa
la adenina, hipoxantina y guanina en sus mononucleótidos (fi-
gura 33-4). La biosíntesis de IMP es costosa desde el punto de vista energé­
Un segundo mecanismo de recuperación incluye la transfe­ tico. Además de ATP, se consumen glicina, glutamina, aspartato
rencia de fosforilo desde ATP hacia una purina ribonucleósido y derivados de tetrahidrofolato reducidos. Así, la regulación es­
(Pu­R): trecha de la biosíntesis de purina en respuesta a necesidad fisio­
lógica variable es una ventaja en cuanto a supervivencia. El
Pu-R + ATP → PuR-P + ADP determinante general de la tasa de biosíntesis de purina nucleó­
tido de novo es la concentración de PRPP; ésta depende de la
La fosforilación de los nucleótidos purina, catalizada por la tasa de síntesis, utilización, degradación y regulación de PRPP.
adenosina cinasa, convierte la adenosina y la desoxiadenosina La tasa de síntesis de PRPP depende de la disponibilidad de

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 capítulO 33 Metabolismo de nucleótidos purina y pirimidina 335

NH 2 NH 2 Ribosa 5-fosfato + ATP

PRPP PP i
N N
N N 1

N N N N
H P O H2C
PRPP
Adenina O
Adenina 2
fosforribosil –
transferasa H H
H H 5-Fosforribosilamina
OH OH
AMP

O O
PRPP PP i
N N – –
HN HN

N N N N
H
Hipoxantina P O H2C
O
IMP
H H
Hipoxantina-guanina H H
fosforribosiltransferasa OH OH
IMP

AMP GMP
O O
N N
HN HN

H2N N N H2N N N ADP GDP

H
Guanina
PRPP PP i
P O H2C
ATP GTP
O

H H
fIgura 33–5 control del índice de la biosíntesis de novo de
H H nucleótido purina. Las reacciones 1 1y2 23 son
34 45catalizadas
5 por la PRPP
OH OH
sintasa y por la PRPP glutamil amidotransferasa, respectivamente. Las
GMP
líneas continuas representan el flujo químico. Las líneas de color rojo
discontinuas representan inhibición por retroacción por intermediarios
fIgura 33–4 Fosforribosilación de adenina, hipoxantina de la vía.
y guanina para formar aMp, iMp y GMp, respectivamente.

IMP
ribosa 5­fosfato y de la actividad de la reacción de la PRPP sin­
tasa (reacción ②, figura 33-5), una enzima cuya actividad es – –
inhibida por retroacción por AMP, ADP, GMP y GDP. De este +
modo, la concentración alta de estos nucleósido fosfatos es una
señal para un decremento general, fisiológicamente apropiado,
AMPS XMP
de su biosíntesis.
+

la retroacción por aMp AMP

y GMp regula su formación GMP

a partir de iMp ADP GDP

Además de regulación en el ámbito de la biosíntesis de PRPP,
otros mecanismos regulan la conversión de IMP en ATP y GTP;
ATP GTP
éstos se resumen en la figura 33-6. La retroacción por AMP in­
hibe la adenilosuccinato sintasa (reacción ⑫, figura 33­3), y el fIgura 33–6 Regulación de la conversión de iMp en
GMP inhibe la IMP deshidrogenasa (reacción ⑭, figura 33­3). nucleótidos adenosina y nucleótidos guanosina. Las líneas
Además, la conversión de IMP en adenilosuccinato en ruta al continuas representan el flujo químico. Las líneas de color verde
discontinuas representan asas de retroacción positiva , y ⊝ las líneas de
AMP (reacción ⑫, figura 33­3) requiere GTP, y la conversión de color rojo discontinuas representan asas de retroacción negativa ⊝. Las
xantinilato (XMP) en GMP requiere ATP. Así, esta regulación abreviaturas son AMPS (adenilosuccinato) y XMP (xantosina
cruzada entre las vías de metabolismo de IMP sirve para equili­ monofosfato), cuyas estructuras se presentan en la figura 33-3.

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 336 sección iv Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales

Nucleótidos
Ribonucleótido purina
reductasa

Ribonucleósido 2′-Desoxirribonucleósido
difosfato difosfato

PRPP

Tiorredoxina Tiorredoxina
reducida oxidada
ATP + ribosa
5-fosfato
Tiorredoxina
reductasa + –
Aspartato

ATP + CO2
CAP
NADP+ NADPH + H+ + glutamina
–
fIgura 33–7 Reducción de ribonucleósido difosfatos hacia CAA
2′-desoxirribonucleósido difosfatos. – –

DHOA

brar la biosíntesis de purina nucleósido trifosfatos al disminuir OA

la síntesis de un nucleótido purina cuando hay deficiencia del PRPP
OMP
otro nucleótido. El AMP y GMP también inhiben a la hipoxan­
tina­guanina fosforribosiltransferasa, que convierte a la hi­ UMP
poxantina y la guanina en IMP y GMP (figura 33­4), y el GMP UDP
inhibe por retroacción a la PRPP glutamil amidotransferasa (re­ CTP UTP
acción ②, figura 33­2).

UDP

La reduccIón TDP
dUDP
de rIbonucLeósIdo TMP

dIfosfatos forma fIgura 33–8 aspectos reguladores de la biosíntesis de purina

desoxIrrIbonucLeósIdo y pirimidina ribonucleótidos, y reducción a sus
2′-desoxirribonucleótidos respectivos. La línea de color verde
dIfosfatos discontinua representa un asa de retroacción positiva. Las líneas
de color rojo discontinuas representan asas de retroacción negativa.
La reducción del 2′­hidroxilo de purina y pirimidina ribonu­ Las abreviaturas para los intermediarios en la biosíntesis de pirimidina
cleótidos, catalizada por el complejo de ribonucleótido reduc- nucleótidos cuya estructura se proporciona en la figura 33-9 son: (CAA,
tasa (figura 33-7), proporciona los desoxirribonucleósido carbamoil aspartato; DHoA, dihidroorotato; oA, ácido orótico; oMP,
orotidina monofosfato, y PRPP, fosforribosil pirofosfato).
difosfatos (dNDP) necesarios tanto para la síntesis de DNA
como para la reparación del mismo (cap. 35). El complejo enzi­
mático sólo es funcional cuando las células están sintetizando de
modo activo DNA. La reducción necesita tiorredoxina, tiorre­ participante mucho más tardío en la biosíntesis de pirimidina.
doxina reductasa y NADPH. El reductor inmediato, tiorredoxi­ La inspección de los componentes de la reacción en la figura
na reducida, se produce por la NADPH:tiorredoxina reductasa 33­9 revelará que, al igual que la biosíntesis de pirimidinas, la
(figura 33­7). La reducción de ribonucleósido difosfatos (NDP) biosíntesis de los nucleósidos purina es costosa desde el punto
hacia dNDP está sujeta a controles reguladores complejos que de vista energético.
logran producción equilibrada de dNTP para la síntesis de DNA
(figura 33-8).
proteínas multifuncionales
catalizan las reacciones
bIosíntesIs de nucLeótIdos tempranas de la biosíntesis
pIrImIdIna de pirimidina
La figura 33-9 ilustra los intermediarios y las enzimas de la bio­ Cinco de las primeras seis actividades enzimáticas de la biosín­
síntesis de nucleótido pirimidina. El catalítico para la reacción tesis de pirimidina residen en polipéptidos multifuncionales.
inicial es la carbamoil fosfato sintasa II citosólica, una enzima Un polipéptido cataliza las primeras tres reacciones en la figura
diferente de la carbamoil fosfato sintasa I mitocondrial de la sín­ 33­9. Una segunda enzima bifuncional cataliza las reacciones
tesis de la urea (figura 28­13). De esta manera, la comparta­ ⑤ y ⑥ de la figura 33­9. La estrecha proximidad de múlti­
mentalización proporciona un fondo común independiente de ples sitios activos en un polipéptido multifuncional facilita la
carbamoil fosfato para cada proceso. El PRPP, un participante canalización eficiente de los intermediarios de la biosíntesis de
temprano de la síntesis de nucleótido purina (figura 33­2), es un pirimidina.

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 capítulO 33 Metabolismo de nucleótidos purina y pirimidina 337

CO 2 + glutamina + ATP

Carbamoil
fosfato 1
sintasa II
O Aspartato O O
–O C 4 transcar- –O C Dihidro-
+H N bamoilasa orotasa C
3 3
+ 5 CH 2 4
5 CH 2 HN CH 2
2 H2 N 3
C 6 H
O 1 C 2 C
2
1
6
CH 3 C CH
O P + H3 N COO
– O N – O N COO –
COO H
Pi H H2O
Carbamoil Ácido Ácido carbamoil Ácido
fosfato aspártico aspártico dihidroorótico
(CAP) NAD +
(CAA) (DHOA)
Dihidroorotato
deshidrogenasa
4
NADH + H +

O O O
CO 2 PP i PRPP

HN 3
4
5
6 HN 5 HN
2 1 6
O N Ácido orotidílico O N COO – Orotato O N COO –
descarboxilasa fosforribosil- H
R-5- P R-5- P transferasa Ácido orótico
UMP OMP (OA)
ATP
7

ADP NADPH + H+ NADP+

10
UDP dUDP (desoxiuridina difosfato)
Ribonucleótido H2O
ATP
reductasa
8
11
ADP
Pi
UTP dUMP

ATP N 5,N10 -metileno H4 folato

Glutamina
Timidilato 12
CTP sintasa
sintasa
9
H2 folato

NH 2 O
CH 3
N HN

O N O N
R-5- P - P - P dR-5- P
fIgura 33–9 la vía biosintética para nucleótidos pirimidina.
CTP TMP

Los desoxIrrIbonucLeósIdos Las fosforribosiltransferasas (cinasas) catalizan la trans­

ferencia del grupo γ­fosforilo de ATP hacia los difosfatos de la
de uracILo y cItosIna 2′­desoxicitidina, 2′­desoxiguanosina y 2′­desoxiadenosina, con­
son saLvados virtiéndolos en sus nucleósido trifosfatos correspondientes.
La adenina, guanina e hipoxantina liberadas durante el recam­ NDP + ATP → NTP + ADP
bio de ácidos nucleicos, en especial RNA mensajeros, son recon­
vertidas en nucleósido trifosfatos por medio de las llamadas vías dNDP + ATP → dNTP + ADP
de salvamento. Mientras que las células de mamífero reutilizan
pocas pirimidinas libres, las “reacciones de recuperación” con­
vierten los pirimidina ribonucleósidos uridina y citidina, y los
el metotrexato bloquea la reducción
pirimidina desoxirribonucleósidos timidina y desoxicitidina ha­ de dihidrofolato
cia sus nucleótidos respectivos. La reacción catalizada por la timidilato sintasa (reacción ⑫ de
la figura 33­9) es la única reacción de la biosíntesis de nucleó­
Guanina + PRPP → GMP + PPi tido pirimidina que requiere un derivado de tetrahidrofolato.
Hipoxantina + PRPP → IMP + PPi Durante esta reacción el grupo metileno del N5,N10­metileno­

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 338 sección iv Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales

tetrahidrofolato es reducido al grupo metilo que es transferido CDP 2′dCDP 2′dCTP

a la posición 5 del anillo de pirimidina, y el tetrahidrofolato es – – – +
oxidado hacia dihidrofolato. Para que ocurra más síntesis de ATP
pirimidina, el dihidrofolato debe ser reducido de regreso a te­ +
trahidrofolato. Esta reducción, catalizada por la dihidrofolato UDP 2′dUDP 2′dTTP
reductasa, es inhibida por el metotrexato. Así, las células en di­ – – –
visión, que deben generar TMP y dihidrofolato, son en especial
sensibles a inhibidores de la dihidrofolato reductasa, como el
+
fármaco anticáncer metotrexato.
GDP 2′dGDP 2′dGTP
–
ciertos análogos de pirimidina son
sustratos para enzimas de la biosíntesis ADP
+
2′dADP 2′dATP
de nucleótido pirimidina
El alopurinol y el fármaco anticáncer 5-fluorouracilo (figura fIgura 33–10 control de la biosíntesis de nucleótido
pirimidina. Las líneas continuas representan el flujo químico. Las líneas
32­13) son sustratos alternos para la orotato fosforribosiltrans­ discontinuas de color verde representan regulación por retroacción
ferasa (reacción ⑤, figura 33­9). Ambos fármacos son fosforri­ positiva , y ⊝
las de color rojo, retroacción negativa ⊝.
bosilados, y el alopurinol es convertido en un nucleótido en el
cual el ribosil fosfato está fijo a N­1 del anillo de pirimidina.
superiores, la uricasa convierte el ácido úrico en el producto hi­
drosoluble alantoína. Empero, dado que los seres humanos care­
cen de uricasa, en ellos el producto terminal del catabolismo de
reguLacIón de La bIosíntesIs la purina es el ácido úrico.
de nucLeótIdo pIrImIdIna
la expresión de gen y la actividad La gota es un trastorno
enzimática están reguladas metabóLIco deL cataboLIsmo
Las actividades de la primera y segunda enzimas de la biosíntesis
de nucleótido pirimidina están controladas por medio de regu­
de La purIna
lación alostérica. La carbamoil fosfato sintasa II (reacción ①, Diversos defectos genéticos de la PRPP sintasa (reacción ①, fi­
figura 33­9) es inhibida por UTP y nucleótidos purina, pero acti­ gura 33­2) se presentan en clínica como gota. Cada defecto
vada por el PRPP. La aspartato transcarbamoilasa (reacción ②, —p. ej., una Vmáx alta, afinidad incrementada por la ribosa 5­fos­
figura 33­9) es inhibida por CTP, pero activada por ATP (figura fato, o resistencia a inhibición por retroacción— da por resulta­
33-10). Además, las primeras tres y las últimas dos enzimas de do producción y excreción excesivas de catabolitos de purina.
la vía están reguladas por represión y desrepresión coordinadas. Cuando las cifras séricas de urato exceden el límite de solubili­
dad, el urato de sodio se cristaliza en los tejidos blandos y las
articulaciones, y origina una reacción inflamatoria, la artritis
las biosíntesis de nucleótido purina gotosa. Con todo, la mayor parte de los casos de gota reflejan
y pirimidina están reguladas de modo anormalidades de la manipulación renal de ácido úrico.
coordinado
Las biosíntesis de purina y pirimidina corren parejas una con
otra cuantitativamente, esto es, mol por mol, lo que sugiere con­ otros trastornos
trol coordinado de su biosíntesis. Varios sitios de regulación cru- deL cataboLIsmo de purIna
zada caracterizan las vías que conducen a la biosíntesis de
Aun cuando los estados de deficiencia de purina son raros en
nucleótidos purina y pirimidina. La PRPP sintasa (reacción ①,
seres humanos, hay muchos trastornos genéticos del catabolis­
figura 33­2), que forma un precursor esencial para ambos pro­
mo de purina. Las hiperuricemias pueden diferenciarse con
cesos, es inhibida por retroacción por los nucleótidos purina y
base en si los enfermos excretan cantidades normales o excesi­
pirimidina.
vas de uratos totales. Algunas hiperuricemias reflejan defectos
enzimáticos específicos. Otras son consecutivas a enfermedades
como cáncer o psoriasis que aumentan el recambio de tejido.
Los seres humanos
cataboLIzan Las purInas síndrome de lesch-nyhan
hacIa ácIdo úrIco Es una hiperuricemia por producción excesiva, que se carac­
Los humanos convierten la adenosina y guanosina en ácido úri­ teriza por episodios frecuentes de litiasis por ácido úrico, y un
co (figura 33-11). La adenosina desaminasa convierte primero síndrome raro de automutilación, que refleja un defecto de la
la adenosina en inosina. En mamíferos que no son los primates hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, una enzima de

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 capítulO 33 Metabolismo de nucleótidos purina y pirimidina 339

NH2 la recuperación de purina (figura 33­4). El incremento acom­

N pañante del PRPP intracelular causa producción excesiva de pu­
N
rina. Las mutaciones que aminoran o suprimen la actividad de
N N la hipoxantina­guanina fosforribosiltransferasa son deleciones,
HO H 2C mutaciones por cambio de marco (también conocida como mu­
O tación del marco de lectura), sustituciones de bases y empalme
H H aberrante de mRNA.
H H
OH OH
enfermedad de von Gierke
Adenosina
La producción excesiva de purina y la hiperuricemia en la enfer­
H2O medad de von Gierke (deficiencia de glucosa-6-fosfatasa) son
Adenosina una consecuencia de generación aumentada del precursor de
desaminasa
NH + PRPP ribosa 5­fosfato. Una acidosis láctica relacionada incre­
4
menta el umbral renal para urato, lo que aumenta los uratos cor­
porales totales.
O
O
N
N HN
HN Hipouricemia
H2 N N N La hipouricemia y la excreción incrementada de hipoxantina y
N N
HO H 2C HO H 2C xantina muestran vínculo con deficiencia de xantina oxidasa
O O (figura 33­11) debido a un defecto genético o a daño hepático
H H H H
grave. Los individuos con una deficiencia enzimática grave pue­
H H H H den tener xantinuria o litiasis por xantina.
OH OH OH OH

Inosina Guanosina Deficiencia de adenosina desaminasa

Pi Nucleósido purina Pi y de nucleósido purina fosforilasa
fosforilasa La deficiencia de adenosina desaminasa (figura 33­11) se rela­
Ribosa 1-fosfato ciona con una enfermedad por inmunodeficiencia en la cual los
linfocitos derivados tanto del timo (células T) como de la médu­
O O la ósea (células B) son escasos y disfuncionales. Los afectados
N N sufren inmunodeficiencia grave. En ausencia de reemplazo de
HN HN
enzima o de trasplante de médula ósea, los lactantes suelen su­
N NH H 2N N NH
cumbir a infecciones mortales. La deficiencia de nucleósido
Hipoxantina Guanina purina fosforilasa muestra vínculo con una deficiencia grave de
células T pero función de células B al parecer normal. Las disfun­
ciones inmunitarias parecen depender de acumulación de dGTP
H2O + O 2
y dATP, que inhiben la ribonucleótido reductasa y, de esta ma­
H2O2 O HN3 nera, agotan los precursores de DNA en las células. En el cuadro
N 33-1 se resumen los trastornos conocidos del metabolismo de la
HN
purina.
O NH NH

Xantina
eL cataboLIsmo de pIrImIdInas
H2O + O 2
Xantina produce metaboLItos
H2O2
oxidasa
hIdrosoLubLes
O
Al contrario de los productos de baja solubilidad del catabolismo
HN
de la purina, el catabolismo de las pirimidinas forma productos
HN muy hidrosolubles: CO2, NH3, β­alanina y β­aminoisobutirato (fi-
O
O NH gura 33-12). Los seres humanos transaminan el β­aminoisobu­
NH
tirato hacia metilmalonato semialdehído, que a continuación
Ácido úrico forma succinil­CoA (figura 20­2). La excreción de β­aminoiso­
butirato aumenta en la leucemia y en la exposición grave a rayos
fIgura 33–11 Formación de ácido úrico a partir de X, debido al incremento de la destrucción de DNA. Aun así,
nucleósidos purina por la vía de las bases purina hipoxantina,
xantina y guanina. Los purina desoxirribonucleósidos son degradados muchas personas de ascendencia china o japonesa excretan de
por la misma vía catabólica y por las mismas enzimas, todas las cuales modo sistemático β­aminoisobutirato. Los trastornos del me­
existen en la mucosa del tubo digestivo de mamíferos. tabolismo de la β­alanina y del β­aminoisobutirato surgen por

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 340 sección iv Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales

cuadro 33–1 trastornos metabólicos del metabolismo de purina y pirimidina

número de catálogo
enzima defectuosa de la enzima Referencia OMiM signos y síntomas principales Figura y reacción

Metabolismo de la purina

Hipoxantina-guanina 2.4.2.8 308000 Síndrome de Lesch-Nyhan: 33–4 ②

fosforribosil transferasa uricemia; automutilación

PRPP sintasa 2.7.6.1 311860 Gota, artritis gotosa 33–2 ①

Adenosina desaminasa 3.5.4.6 102700 Sistema inmunitario con 33–1 ①

afectación grave

Fosforilasa de nucleósido 2.4.2.1 164050 Trastornos autoinmunitarios 33–11 ②

de purina benignos e infecciones
oportunistas

Metabolismo de pirimidina

Dihidroxipirimidina 1.3.1.2 274270 Pueden desarrollar toxicidad 33–12 ②

deshidrogenasa a 5-fluorouracilo, también un
sustrato para esta deshidrogenasa

orotato fosforribosil 2.4.2.10 y 4.1.1.23 258900 Aciduria por ácido orótico tipo 1; 33–9 ⑤ y ⑥
transferasa y ácido orotidílico anemia megaloblástica
descarboxilasa

Ácido orotidílico descarboxilasa 4.1.1.23 258920 Aciduria orótica tipo 2 33–9 ⑥

defectos de las enzimas del catabolismo de pirimidina; éstos na suscita pocos signos o síntomas clínicos. El cuadro 33­1 lista
comprenden aciduria β-hidroxibutírica, un trastorno debido excepciones. En la hiperuricemia vinculada con producción ex­
a deficiencia total o parcial de la enzima dihidropirimidina cesiva grave de PRPP, hay producción exagerada de nucleótidos
deshidrogenasa (figura 33­12). La enfermedad genética refleja pirimidina y excreción aumentada de β­alanina. Dado que se
una falta de la enzima. Un trastorno del catabolismo de pirimi­ necesita N 5,N 10­metileno­tetrahidrofolato para la síntesis del ti­
dina, también conocido como uraciluria­timinuria combinada midilato, los trastornos del metabolismo del folato y de la vita­
es, asimismo, un trastorno del metabolismo del β­aminoácido, mina B12 producen deficiencias de TMP.
puesto que la formación de β­alanina y de β­aminoisobutirato
está alterada. Cuando se debe a un error congénito, hay serias
complicaciones neurológicas. Una forma no genética se desen­ acidurias oróticas
cadena por la administración del fármaco anticáncer 5­fluo­
La aciduria orótica que acompaña al síndrome de Reye proba­
rouracilo (figura 32­13) a pacientes que tienen concentraciones
blemente es una consecuencia de la incapacidad de mitocon­
bajas de dihidropirimidina deshidrogenasa.
drias dañadas de manera grave para usar carbamoil fosfato, que
entonces queda disponible para la producción citosólica excesiva
la seudouridina se excreta sin cambios de ácido orótico. La aciduria orótica tipo I refleja una deficien­
Ninguna enzima de ser humano cataliza la hidrólisis o la fosfo­ cia tanto de orotato fosforribosiltransferasa como de orotidila­
rólisis de la seudouridina (ψ) derivada de la degradación de mo­ to descarboxilasa (reacciones ⑤ y ⑥, figura 33­9); la aciduria
léculas de RNA. Por tal motivo, este nucleótido poco común se orótica tipo II, más rara, se debe a una deficiencia sólo de oro­
excreta sin cambios en la orina de sujetos normales. De hecho, la tidilato descarboxilasa (reacción ⑥, figura 33­9).
seudouridina se aisló por vez primera a partir de orina del ser
humano (figura 33-13).
la deficiencia de una enzima
del ciclo de la urea ocasiona
La produccIón excesIva excreción de precursores
de cataboLItos de pIrImIdIna de pirimidina
sóLo rara vez se reLacIona La excreción incrementada de ácido orótico, uracilo y uridina
con anormaLIdades acompaña a una deficiencia de ornitina transcarbamoilasa en
las mitocondrias del hígado (reacción ②, figura 28­13). El car­
Importantes en cLínIca bamoil fosfato excesivo sale hacia el citosol, donde estimula la
Dado que los productos terminales del catabolismo de la pirimi­ biosíntesis de nucleótido pirimidina. Los alimentos con alto conte­
dina son muy hidrosolubles, la producción excesiva de pirimidi­ nido de nitrógeno aumentan la aciduria orótica leve resultante.

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 capítulO 33 Metabolismo de nucleótidos purina y pirimidina 341

NH2 O

N HN NH
HO
O N O
O
H
Citosina
1/2 O
2

NH 3 OH OH
O
O fIgura 33–13 seudouridina, en la cual la ribosa está
HN CH3
HN enlazada al c5 de la uridina.
O N
O N H
H Timina
Uracilo do orótico y orotidina. Se han identificado cuatro genes que co­
NADPH + H
+ difican para transportadores de urato. Dos de las proteínas
Dihidropirimidina codificadas están ubicadas en la membrana apical de células de
deshidrogenasa los túbulos proximales.
NADP +

O O resumen
H HN CH3 ■■ Los ácidos nucleicos ingeridos se degradan hacia purinas y
HN H H
H pirimidinas. Se forman nuevas purinas y pirimidinas a partir de
H
H O N H intermediarios anfibólicos y, de este modo, son no esenciales en
O N
H H la dieta.
Dihidrouracilo Dihidrotimina
■■ Varias reacciones de la biosíntesis del IMP requieren derivados
H2O H2 O del folato y glutamina. En consecuencia, los fármacos antifolato
y los análogos de la glutamina inhiben la biosíntesis de purina.
■■ La oxidación y aminación del IMP forman AMP y GMP, y la
COO − COO − transferencia subsiguiente de fosforilo desde el ATP forma ADP
H2N CH2 CH3 y GDP. La transferencia adicional de fosforilo desde ATP hacia
H2N C
H GDP forma GTP. El ADP se convierte en ATP mediante
C
CH2 C CH2
O N N fosforilación oxidativa. La reducción de NDP forma dNDP.
H O
H
-Ureidopropionato -Ureidoisobutirato
■■ La biosíntesis hepática de nucleótido purina está estrictamente
(N-carbamoil--alanina) (N-carbamoil--amino- regulada por el tamaño del fondo común de PRPP y por
isobutirato) inhibición por retroacción de la PRPP­glutamil amidotransferasa
-Ureidopropio-
nasa
por el AMP y GMP.
■■ La regulación coordinada de la biosíntesis de nucleótido purina
CO2 + NH3 y pirimidina asegura su presencia en proporciones apropiadas
para la biosíntesis de ácido nucleico y otras necesidades
H3N + CH2 CH2 COO− H 3N + CH2 CH COO− metabólicas.
-Alanina CH3 ■■ Los seres humanos catabolizan las purinas hacia ácido úrico (pKa
-Aminoisobutirato de 5.8), presente como el ácido relativamente insoluble a pH
ácido o como su sal urato de sodio más soluble a un pH cercano
fIgura 33–12 catabolismo de las pirimidinas. a la neutralidad. Los cristales de urato son diagnósticos de gota.
La β-ureidopropionasa hepática cataliza la formación de β-alanina y
Otros trastornos del catabolismo de la purina son el síndrome
de β-aminoisobutirato a partir de sus precursores de pirimidina.
de Lesch­Nyhan, la enfermedad de von Gierke y las
hipouricemias.
■■ Puesto que los catabolitos de la pirimidina son hidrosolubles,
su producción excesiva no origina anormalidades clínicas.
la aciduria orótica puede precipitarse Comoquiera que sea, la excreción de precursores de pirimidina
por fármacos puede depender de una deficiencia de la ornitina
transcarbamoilasa porque el carbamoil fosfato excesivo está
El alopurinol (figura 32­13), un sustrato alternativo para la oro­ disponible para la biosíntesis de pirimidina.
tato fosforribosiltransferasa (reacción ⑤, figura 33­9), compite
con el ácido orótico. El producto nucleótido resultante también
inhibe a la orotidilato descarboxilasa (reacción ⑥, figura 33­9), referencIas
lo que da por resultado aciduria orótica y orotidinuria. La Chow EL, Cherry JD, Harrison R, et al: Reassessing Reye syndrome.
6­azauridina, después de conversión en 6­azauridilato, también Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157:1241.
inhibe de manera competitiva a la orotidilato descarboxilasa Christopherson RI, Lyons SD, Wilson PK: Inhibitors of de novo
(reacción ⑥, figura 33­9), lo que incrementa la excreción de áci­ nucleotide biosynthesis as drugs. Acc Chem Res 2002;35:961.

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 342 sección iv Estructura, función y replicación de macromoléculas informacionales

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