La 

insulina1 es una hormona polipeptídica, producida y secretada por las células beta de

los islotes de Langerhans del páncreas.
La insulina permite la entrada de glucosa en las células, así interviene en el control de
la glucemia y en el metabolismo de los nutrientes, para la síntesis de
componentes celulares como el glucógeno y los triglicéridos.
Cuando no se produce insulina suficiente o cuando el organismo del animal no utiliza
eficazmente la insulina que secreta, aparecen trastornos en los niveles de la glucosa en
sangre, como la #Resistencia a la insulina y la #Diabetes.
Gran número de estudios demuestran que la insulina como medicamento, es una
alternativa segura, efectiva y tolerable para el tratamiento a largo plazo de la Diabetes tipo
1 y la Diabetes tipo 2.2
El aislamiento y la purificación de la insulina por F. Banting en el laboratorio de Fisiología
de J. Macleod fue reconocido con el Premio Nobel en 1923 para ambos.

Historia[editar]
En 1909, el investigador belga Jean de Meyer acuñó el nombre de insulina (derivado
del latín insula, "isla") para designar a una sustancia, no identificada, producida por
los islotes que Paul Langerhans describió, como “...montículos redondeados” como
ínsulas.3 4
En 1916 Nicolae Paulescu desarrolló en Bucarest un extracto pancreático acuoso que,
tenía un efecto normalizador sobre los niveles de azúcar en la sangre. En 1921 escribió
cuatro artículos sobre el trabajo realizado.5
En 1921 Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip y J.J.R. Macleod de
la Universidad de Toronto aislaron y purificaron la insulina.3 Otros investigadores habían
producido antes extractos con efectos similares, pero se habían detenido al comprobar que
causaban reacciones tóxicas.6 Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel en 1923 por
el descubrimiento.
En 1923, las compañías farmacéuticas obtuvieron la licencia para producir insulina sin
pagar derechos de autor, años después fue accesible.7En ese año ya se producía insulina
suficiente como para comercializar. Se lograban extraer unas 3500 Unidades de insulina
(U) por cada kilogramo (kg) de tejido pancreático de vaca o cerdo.8
En 1951 Frederick Sanger aclaró la secuencia de aminoácidos de la insulina. Este
resultado le valió su primer Premio Nobel de química en 1958.9 10

Estructura[editar]

Estructura primaria de la insulina humana. Cadena A en verde, Cadena B en rojo.

Cadena A en verde y Cadena B en naranja. Insulina humana.

Entre los vertebrados, la insulina conserva una íntima similitud estructural. Por ejemplo, la
insulina bovina difiere de la humana en solo tres aminoácidos, mientras que
la porcina difiere solo en uno, por lo tanto, las insulinas de procedencia animal tienen la
misma efectividad que la humana.11 12La insulina de los túnidos es similar a la humana, y
clínicamente efectiva para su uso en humanos, fue utilizada en Japón hasta 1956.13
Aún la insulina del invertebrado Caenorhabditis elegans, un nematodo, es muy
similar en estructura, tiene efectos celulares muy parecidos y se produce de
manera análoga a la de los humanos. De modo que es una proteína que se ha
preservado a lo largo de la evolución del tiempo, sugiriendo su rol fundamental en
el control metabólico animal.
El péptido C, producto del desdoblamiento de la proinsulina, difiere considerablemente
entre las diferentes especies.

Configuración de hexámero de la insulina humana, producida por agregado de seis moléculas

de la hormona, unidas entre sí a través de la cadena B.

La estructura secundaria de la insulina es muy compleja para el tamaño de la

molécula, presentando motivos de estructura hélice alfa (α) y giro beta (β) en ambas
cadenas y lámina beta (β) en la cadena B.1415
La conformación estructural de la insulina es esencial para su actividad como
hormona. La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un
hexámero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma
activa es la de una hormona monómero, es decir, la molécula de insulina sola.12 Seis
moléculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma hexamérica,
como forma de almacenamiento de disponibilidad rápida y protección de la altamente
reactiva molécula de insulina.

Genética[editar]
En el humano el gen INS, que codifica la pre-proinsulina de cadena única de 110
aminoácidos, precursora de la insulina, está localizado en el cromosoma 11 (brazo p,
banda 15.5).16 17 18 19
Se han identificado una variedad de alelos mutantes en la región que codifica al
gen. También se han descrito varias secuencias reguladoras a nivel de la región
promotora del gen de la insulina humana sobre la cual se unen los factores de
transcripción. En general, se sabe que las cajas A se unen a factores Pdx1, que
las cajas E se unen a NeuroD, las cajas C sobre MafA y que las secuencias
denominadas elementos de respuesta al cAMP se unen sobre los factores de
transcripción CREB. Se han descubierto también varios silenciadores genéticos
que inhiben la transcripción de la insulina.

Secuencias reguladoras y sus factores de transcripción para el gen de la

insulina.20

Secuencias reguladoras Factores de transcripción

ILPR Par1

Caja A5 Pdx1

Elemento regulatorio negativo (NRE)21 Receptor glucocorticoide, Oct1

Caja Z (sobrepuesto a NRE y C2) ISF

C2 Pax4, MafA(?)

E2 USF1/USF2

A3 Pdx1

A2 -
 CAAT enhancer binding (CEB)
-
(parcialmente sobrepuesto a A2 y C1)

C1 -

E1 E2A, NeuroD1, HEB

A1 Pdx1

G1 -

Síntesis[editar]
La insulina se sintetiza en las células beta (β), las cuales representan en el
humano, el 60-70 % de todas las células endócrinas del páncreas.22 23
La síntesis de la insulina se realiza a partir de su pre-pro-hormona una cadena
única, que en el humano es de 110 aminoácidos y con masa molecular de
11 981 Daltons (Da), la que es transformada en pro-
hormona llamada Proinsulina,24 y esta última en insulina.14 25
Esta molécula precursora, por acción de enzimas proteolíticas conocidas como
prohormona convertasas, específicamente la proproteína convertasa 1 y la
proproteína convertasa 2, así como la exoproteasa carboxipeptidasa E.26
La producción endógena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de su
ruta sintética. Primero sobre la transcripción del ADN, específicamente a nivel
del gen de la insulina. Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la
traducción del ARNm. Finalmente, también se regula a nivel de las modificaciones
postraducción.[cita  requerida]
Insulina modificaciones pos-traduccionales.

La síntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la pre-

proinsulina es creada por un ribosoma en el retículo endoplasmático
rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su secuencia señal) proinsulina.
Esta es importada al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte
(péptido C) y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro.14
Modificaciones

Ciertas modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una región del

centro de la molécula denominada péptido C quedando libres los extremos C-
terminal y N-terminal. Estos extremos libres tienen 51 aminoácidos en total y se
denominan cadenas A (21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos), los cuales terminan
unidas entre sí por medio de enlaces disulfuro.27De modo que la proinsulina consta
de las cadenas B-C-A y los gránulos secretorios liberan las tres cadenas
simultáneamente.
Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es enviada al interior de vesículas
secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+. Una vez dentro de la
vesícula, se forman especies hexaméricas de la proinsulina con dos átomos de
zinc por cada hexámero de proinsulina:

(Zn2+)2(Ca2+)(Proin)6,

las cuales son posteriormente convertidas en el hexámero de insulina —por acción

de enzimas proteolíticas y produciendo también la proteína C—.28

(Zn2+)2(Ca2+)(In)6

La biosíntesis de insulina es generalmente rápida (menos de ∼2 h) y eficiente, con

solo 1 a 2% de remanente de proinsulina dentro de los gránulos secretores
maduros.29
File:Glucosa e insulina diarias.jpg

Variaciones antes y después de las comidas diarias en un sujeto sano.

en los niveles de glucosa (en rojo).
en los niveles de insulina (en azul).

La insulina se sintetiza y se libera bajo la influencia de varios estímulos, entre

ellos, la ingesta de proteínas, carbohidratos y su paso a la sangre a partir de los
alimentos digeridos. Muchos carbohidratos producen glucosa, aumentando sus
niveles en el plasma sanguíneo y estimulando de inmediato la liberación de
insulina a la circulación portal.27 También se ha demostrado que la hormona de
crecimiento es capaz de aumentar la secreción de insulina humana.30

Se ha demostrado que la insulina y sus proteínas relacionadas son producidas

también dentro del cerebro y que niveles muy reducidas de estas proteínas
pueden estar asociadas a la enfermedad de Alzheimer.31 32 33

Liberación de la insulina[editar]

Mecanismo de liberación de insulina dependiente de glucosa en las células β del páncreas.

La insulina liberada por las vesículas secretoras de las células beta (β), se vuelca
directamente en el espacio intersticial, de donde pasa a los capilares
fenestrados del islote y de allí a la vena porta.29
La molécula activa de insulina tiene 51 aminoácidos en total y se compone de dos
cadenas; una cadena A de 21 aminoácidos y una cadena B de 30 aminoácidos.
Las moléculas de insulina están acompañadas en cantidad equimolecular por
moléculas de péptido C.
En la circulación portal a concentraciones de ≈ 1 × 10-5 M la insulina se encuentra
en forma de dímero.
En las concentraciones de aproximadamente  1 × 10-6 micromoles microM
(μM) presentes en la circulación general, el monómero es la forma activa de la
insulina que se une a su receptor.15
Las células beta de los islotes pancreáticos liberan la hormona insulina en los
diversos estados fisiológicos, ya sea en la secreción basal en ayunas o en la
secreción por las ingestas de alimentos.

La liberación de insulina desde el páncreas oscila con un período de 3-6 minutos.

El páncreas en estado de ayuno (secreción basal) secreta aproximadamente una

unidad por hora. Con la ingesta de alimento la secreción se incrementa de cinco a
diez veces. El páncreas en su estado fisiológico secreta en total entre 40 y
50 unidades de insulina por día, unos 287 nanomoles (nmol).34

Secreción basal[editar]
La secreción basal de insulina es continua, en niveles muy bajos apenas
suficientes para alcanzar directamente el hígado, donde ejerce un efecto local.
Esta secreción es continua entre ingestas, pero los niveles varían durante el día;
los requerimientos de insulina basal son 30 % mayores en la madrugada que en
las primeras horas de la noche.27

Secreción aguda[editar]
La secreción de insulina provocada por las comidas, ocurre de forma rápida, es de
gran magnitud y de corta duración (insulina prandial).
La primera fase de la liberación de insulina se desencadena rápidamente en
respuesta al aumento de los niveles de glucosa en la sangre. La segunda fase
produce una liberación sostenida y lenta de vesículas recién formadas que se
activan independientemente de la cantidad de azúcar en la sangre.
En la primera fase la liberación de la insulina ocurre de manera inmediata:35

1. La glucosa entra en las células beta a través del transportador de

glucosa GLUT236
2. La glucosa pasa a la glucólisis y el ciclo respiratorio, donde se
producen, por oxidación, varias moléculas de ATP de alta energía
3. Los canales de potasio (K+) dependientes de los niveles de ATP y,
por tanto, de los niveles de glucosa en sangre, se cierran y la
membrana celular se despolariza36 35
4. Con la despolarización de la membrana, los canales de
calcio (Ca2+) dependientes de voltaje se abren y el calcio entra la
célula35
 5. Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activación
de fosfolipasa C, que desdobla los fosfolípidos de
membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato en inositol 1,4,5-
trifosfato y diacilglicerol37
6. El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une a los receptores proteicos
sobre la membrana del retículo endoplásmico (RE). Esto permite
la liberación de Ca2+ del RE a través de los canales
IP3 aumentando más aún la concentración intracelular de calcio
7. Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de
las células provoca la activación de la sinaptotagmina, que ayuda
a la liberación de la insulina previamente sintetizada y almacenada
en las vesículas secretoras.
Este es el principal mecanismo para la liberación de insulina.
La secreción de insulina es un proceso fisiológico estrechamente regulado. Esta
regulación se logra por la interacción de nutrientes, hormonas gastrointestinales,
hormonas pancreáticas y neurotransmisores del sistema nervioso autónomo.38
Cierta liberación de insulina ocurre además con la ingesta de otros alimentos, no
solo de glucosa o hidratos de carbono, y las células beta son también
influenciadas por el sistema nervioso autónomo. Los mecanismos de señalización
que controlan estos vínculos son complejos.39 40 34
Otras sustancias que pueden estimular la liberación de insulina incluyen
los aminoácidos de las proteínas ingeridas, la acetilcolina—liberada de las
terminaciones nervio vago (sistema nervioso parasimpático)—, la colecistoquinina
—secretada por células enteroendocrinas de la mucosa intestinal—y el péptido
insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). Tres aminoácidos
(alanina, glicina y arginina) actúan de manera similar a la glucosa alterando el
potencial de membrana de la célula beta. La acetilcolina desencadena la liberación
de insulina a través de la fosfolipasa C, mientras que la colecistoquinina actúa a
través del mecanismo de adenilato ciclasa.
El sistema nervioso simpático, a través de la estimulación de receptores
adrenérgicos alfa 2, como lo demuestran los agonistas de la clonidina o
la alfametildopa, inhiben la liberación de insulina. Sin embargo, cabe señalar que
la adrenalina circulante activará los receptores Beta 2 en las células beta de los
islotes pancreáticos para promover la liberación de insulina. Esto es importante, ya
que los músculos no pueden beneficiarse de los incrementos de glucosa en la
sangre como consecuencia de la estimulación adrenérgica (aumento de
la gluconeogénesis y glucogenolisis con los niveles bajos de la insulina en sangre:
por el glucagón) a menos que la insulina está presente para permitir la
translocación GLUT-4 a nivel de los tejidos. Por lo tanto, comenzando con la
inervación directa, la noradrenalina inhibe la liberación de insulina a través de los
receptores alfa2 y, subsecuentemente, la adrenalina circulante proveniente de
la médula suprarrenal estimulará los receptores beta2-promoviendo así la
liberación de insulina.
Cuando el nivel de glucosa se reduce al valor fisiológico normal, la liberación de insulina de las células beta frena o
se detiene. Si los niveles de glucosa en sangre se vuelven inferior a ese nivel, especialmente a niveles
peligrosamente bajos, la liberación de hormonas hiperglicémicas, la más prominente de las cuales es el glucagón de
los mismos islotes pancreáticos, pero de células alfa, obligan a la liberación de glucosa en la sangre a partir de los
almacenes celulares, principalmente el almacenamiento de glucógeno en las células del hígado. Mediante el
aumento de glucosa en la sangre, las hormonas hiperglucémicas previenen o corrigen la hipoglucemia que pone en
peligro la vida del individuo.

La liberación de insulina está fuertemente inhibida por la hormona del

estrés noradrenalina, lo que conduce a un aumento de los niveles de
glucosa en sangre durante momentos de estrés.
Evidencias de alteración de la primera fase de liberación de insulina se
pueden detectar en la prueba de tolerancia a la glucosa, demostrado por
 una sustancial elevación de nivel de glucosa en sangre en los primeros 30
minutos, un marcado descenso durante los siguientes 60 minutos, y un
constante ascenso de nuevo a los niveles de referencia en las siguientes
horas.

Receptor de insulina[editar]
Artículo principal: Receptor de insulina

Los receptores insulínicos (INS-R) están ubicados en diversos tipos de

células del organismo, principalmente en las células del hígado, el
músculo y el tejido adiposo. Los tejidos con mayor abundancia de
receptores de insulina son el parénquima hepático y el tejido adiposo,
donde pueden llegar a existir 200 000 a 300 000 copias del receptor por
célula.41
El INS-R es un receptor transmembrana, una glucoproteína y con
actividad de enzima que pertenece a los receptores de tirosina quinasa.
Este receptor está conformado por dos subunidades alfa y dos unidades
beta.14 42
En las células diana —principalmente en el hígado, músculo y tejido
adiposo— se inicia una transducción de señales cuyo efecto es el
incremento en la captación de glucosa y su posterior almacenamiento,
evitando así un ascenso excesivo de la glucemia posprandial.43
Con la reducción de la concentración circulante de glucosa, se degrada la
insulina ya secretada, finalizando así la respuesta unas 2 o 3 horas
después de la ingesta.27

Funciones[editar]
La función de la hormona insulina es la de favorecer la entrada
de glucosa desde la sangre hacia el interior de las células, principalmente:
musculares (miocito), del hígado (hepatocito ) y del tejido graso
(adipocito), cuando el nivel de glucosa en sangre está en ascenso.
La insulina interviene en el anabolismo, por lo que permite a las células
disponer del aporte necesario de glucosa para los procesos de síntesis
que implican un gasto de energía. De esta manera, mediante glucólisis y
respiración celular se obtendrá la energía necesaria en forma de ATP.44
El glucagón, al contrario, es liberado a la sangre cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces cuando actúa.

Por su parte, la somatostatina es la hormona encargada de regular la

producción y liberación tanto de glucagón como de insulina.45 46
Una manera de detectar si las células beta producen insulina, es una prueba para detectar la presencia del péptido
C en sangre. El péptido C se libera a la sangre cuando las células beta procesan la proinsulina, convirtiéndola en
insulina.

Cuando solamente entre un 10 y un 20 % de las células beta

están en buen estado, comienzan a aparecer los síntomas de la
diabetes, pasando primero por un estado previo denominado luna
de miel, en el que el páncreas aún segrega algo de insulina.
[cita  requerida]

Insulina en invertebrados[editar]
En la mosca Drosophila, la vía de la insulina regula tanto el
metabolismo como el crecimiento del organismo a través de un
receptor de membrana único. Esta vía conjunta, que en
vertebrados es la vía de la insulina y la de los péptidos parecidos
a la insulina, está regulada por la ingesta de nutrientes
(carbohidratos y proteínas) y por el control hormonal.44