INTRODUCCIÓN

El término diagnóstico está irremediablemente asociado a la medicina y/o aspectos clínicos

relacionados con determinados padecimientos de los sujetos, así como a enfermedad, bien sea ésta
física o bien sea mental. Por diagnóstico se ha venido entendiendo el arte o acto de identificar una
enfermedad desde sus signos y síntomas, y las conclusiones que se derivan del análisis de tales
síntomas.
En un sentido más amplio, por diagnóstico se entiende el análisis o investigación de las causas o
naturaleza de una condición, de una situación o de un problema.
En Neuropsicología el término diagnóstico está asociado al daño o disfunción cerebral y los efectos
conductuales asociados a tales circunstancias. La valoración del término diagnóstico en
neuropsicología debe hacerse teniendo en cuenta lo que éste ha significado en el desarrollo de la
psicología y las diferentes posiciones y controversias que sobre el diagnóstico ha habido.
El principal aporte de la neuropsicología a la neurología es que ha sido de una gran ayuda para el
diagnóstico neurológico habiendo llegado a ser una disciplina independiente, de la que han sido
métodos y procedimientos propios de evaluación de las relaciones cerebro-conducta. Algunos autores
como Walsh (1978) entienden que el examen neuropsicológico es parte fundamental del examen
neurológico y solo ha de verse en este contexto. Así, para él la evaluación neurospicológica tiene, al
menos, tres papeles que cumplir en el examen neurológico:
1. Ofrecer una información crucial respecto al diagnóstico. (León-Carrión José 1995)
2. Dar información para la comprensión de las formas en que la condición neurológica ha afectado al
paciente, que facilite la planificación del tratamiento.
3. Proporcionar un método importante para valorar las diversas formas de tratamiento, bien sean
estas neuroquirúrgicas, o en la terapia medicamentosa.
Las diferencias entre el examen neurológico y la evaluación neuropsicológica se sitúan, en los
aspectos metodológicos. El neuropsicólogo es una parte importante en el estudio de los síndromes
orgánicos cerebrales, sobre todo cuando el médico tiene que valorar a su paciente con las funciones
mentales alteradas. Siguiendo a Strub y Black (1981): “El neurólogo usualmente utiliza de treinta a
sesenta minutos haciendo una historia inicial y llevando a cabo un extenso examen neurológico. Con
estos datos estándar, hace un diagnóstico neurológico específico o planea una evaluación
neurodiagnóstica”.
El método parece imprescindible en la evaluación neuropsicológica, que como disciplina científica
también participa de los avatares del método científico general. La investigación neuropsicológica, va
más allá de los datos, los trasciende para obtener una determinación comprehensiva del sujeto con
daño cerebral. Para obtener una información relevante sobre un sujeto con daño cerebral unos abogan
por el método estricto en la medida y en la valoración de los datos obtenidos a través del proceso
evaluativo; para esto hay que centrarse exclusivamente en la información que se obtiene con test y
baterías neuropsicológicas. Mientras los otros defienden una mezcla de técnicas y procedimientos, que
incluyen técnicas y pruebas objetivas centradas en el análisis del proceso de ejecución de tareas. Para
decirlo en pocas palabras, se trata del viejo debate entre lo nomotético y lo ideográfico, lo
correlacional y lo experimental y lo clínico y lo estadístico, ahora aplicado a la evaluación
neuropsicológica.
La metodología de la evaluación neuropsicológica según el modelo cuantitativo o psicométrico: el
enfoque cuantitativo en la evaluación neuropsicológica está perfectamente representado en el uso de
test y baterías neuropsicológicas estandarizadas, corresponde al modelo psicométrico de evaluación y
está fundamentalmente centrado en los resultados que los pacientes con daño cerebral obtienen en los
tests que se le administran. Siguiendo a Smith (1975), el término psicométrico literalmente significa
medidas, o medida de la velocidad y precisión de los procesos mentales, en contraste con la evaluación
clínica tradicional basada en la habilidad del paciente para responder a preguntas médicas simples.
Así pues, el enfoque cuantitativo y psicométrico tiene su más firme tradición en el enfoque de la
evaluación psicológica tradicional basada en la utilización de test psicológicos y está asociado al
modelo médico tradicional en su quehacer, metodología, procedimientos y concepción de la
enfermedad.
El objetivo de la evaluación neuropsicológica es ofrecer unos aspectos interpretativos sobre las
relaciones cerebro dañado y conducta. Ello se hace a través de formulaciones de hipótesis que son
contrastadas a través de los datos obtenidos en los tests neuropsicológicos que se le han administrados
en los sujetos. Es decir, según los datos que los sujetos hallan obtenido en los tests administrados se
responderá una serie de preguntas que son relevantes para el objetivo de la evaluación.
La evaluación neuropsicológica cualitativa es individual y centrada fundamentalmente en las
características particulares que presenta el sujeto con lesión cerebral y se basa en una comprensión del
funcionamiento cerebral y en los métodos de investigación científicos a través de los cuales pueda
contrastarse la hipótesis que, los defectos que presenta el paciente se halla realizado.
Las garantías científicas del modelo cualitativo de evaluación neuropsicológica se encuentran
fundamentalmente en el uso del método científico. Para Luria (1975) este método utiliza los
procedimientos de observación, tal como lo hace cualquier otra ciencia y la manipulación
experimental de determinadas condiciones que afectan a aquello que se está estudiando, de tal forma
que se puedan analizar los cambios cuando el neuropsicólogo modifica tales condiciones.
Para cubrir este objetivo existen tres métodos experimentales susceptibles de ser aplicados en el
desarrollo de la evaluación neuropsicológica:
1. el método de análisis estructural
2. el método genético experimental
3. el método patológico experimental.
El método del análisis sindrómico o patológico-experimental es especialmente importante para la
evaluación neuropsicológica. Se trata del análisis sindrómico de las alteraciones del comportamiento
debido al daño cerebral. Es decir, una vez que se conoce cuál es la condición que ha causado la
alteración de la conducta se analiza su influencia sobre toda la actividad psicológica del sujeto en su
conjunto. Así por ejemplo, una vez que se tiene localizada una lesión focal se estudian sus
repercusiones en uno o varios sistemas funcionales. (León-Carrión José 1995)
Pero además la evaluación neuropsicológica cualitativa requiere que el neuropsicólogo tenga unos
conocimientos claros y precisos de los síndromes que se producen a causa de lesiones cerebrales en
función de su localización. Por eso el primer paso del método patológico-experimental de la
evaluación neuropsicológica consiste en la orientación sobre la amplia gama de alteraciones que un
paciente con lesión cerebral puede presentar mediante una serie bastante amplia de pruebas concretas.
Para conseguir esta orientación de la evaluación el neuropsicólogo debe valorar el estado del análisis y
síntesis visuales, auditivos, cinestésicos y motores, en tanto en cuanto las lesiones cerebrales se van a
manifestar el la alteración de alguna función regulada por alguno de esos sectores cerebrales. (León-
Carrión José 1995)
Así pues, para comenzar a formular, elegir y valorar el problema, para posteriormente realizar el
análisis experimental, se deben incluir:
1. Análisis y entrevista previa.
2. Observación detallada del paciente en condiciones clínicas.
3. Análisis de los síntomas neurológicos.
4. Métodos adicionales objetivos (EEG, ERP’s, rCBF, PET, RMN, TAC, etc.).
El neuropsicólogo, juega un rol fundamental, en el diagnóstico de las demencias; ya que hasta la fecha
no se cuenta con medios auxiliares de diagnóstico que permitan detectar con elevada sensibilidad y
especificidad un síndrome demencial, sigue siendo de fundamental importancia la habilidad del
médico para elucidar estos cuadros.
La conducta más lógica a adoptar consistiría en un seguimiento longitudinal del paciente para
establecer si ocurre un deterioro significativo, en los seis a doce meses siguientes al momento en que
se habían detectado los primeros signos. Si bien esta continúa siendo una estrategia útil, la aparición
de fármacos que permiten actuar en forma precoz ya que potencialmente enlentecerían el ritmo de la
progresión de los síntomas, y la aplicación de adecuado tratamiento a la patología, obliga a ajustar las
pautas diagnósticas para poder actuar a tiempo. En líneas generales, se debe:
1. Poder reconocer los cambios que se producen en la función cognitiva durante el proceso de
envejecimiento.
2. Poder detectar precozmente aquellos que se apartan de los esperados para la edad.
3. Realizar una completa evaluación clínica y de laboratorio.
4. Hacer una detallada evaluación de la Función Cognitiva, para la evaluación diagnóstica
diferencial y para determinar el estadio evolutivo.
5. Aplicar test psicométricos objetivos.
6. Evaluar el rendimiento en las actividades de la vida diaria (AVD).
7. Realizar una evaluación conductual con instrumentos “ad-hoc”, así como de la afectividad.
Entre las enfermedades del sistema nervioso central de mayor incidencia en la vejez se encuentran las
demencias. Los resultados de estudios clínicoanatómicos han revelado que entre los diferentes tipos de
demencias, la enfermedad de Alzheimer (EA), sola o en combinación con otras condiciones,
constituye el 60 % de todas las demencias. La EA es un trastorno neurodegenerativo, clínica y
etiológicamente heterogéneo, caracterizado por un deterioro temprano y progresivo de las funciones
cognoscitivas. Su diagnóstico se realiza por la exclusión de síntomas propios de otros síndromes
demenciales y sólo se confirma mediante la biopsia o autopsia.
Algunos criterios clínicos para su diagnóstico han sido formulados por el Manual de Diagnóstico y
Estadística de los Desórdenes Mentales (DSM-IV) y los creados en 1984 por el Instituto Nacional de
Desórdenes Neurológicos Comunicativos e Infarto en colaboración con la Asociación de la
Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA). Hasta la fecha la etiología
de la enfermedad se desconoce; sin embargo, se han planteado diversas hipótesis para explicar su
origen, entre las cuales se encuentran: intoxicación por aluminio, trastornos en el sistema
inmunológico, infección viral, déficits en la formación de filamentos, deficiencia en algunos
neurotransmisores y alteraciones genéticas.
La EA se ha subdividido en enfermedad de Alzheimer de tipo esporádico, la cual constituye el 60 %
de los casos y enfermedad de Alzheimer familiar, que representa el 40% restante. Estas dos formas,
etiológicamente distintas, presentan cambios neuropatológicos similares (atrofia cortical difusa,
proliferación de la glia, placas seniles, degeneración fibrilar y granulovacular, etc.)
Existen diferencias relacionadas a la edad de inicio de la enfermedad y a la presentación de los
síntomas.
Los pacientes cuyas alteraciones se presentan antes de los 65 años tienen mayores anormalidades
neurológicas y cognoscitivas focales así como una progresión más rápida de la enfermedad. Así
mismo, se ha encontrado que los pacientes con Enfermedad de Alzheimer Familiar muestran
alteraciones cognoscitivas más severas, particularmente afasia y apraxia. Esta heterogeneidad de las
manifestaciones conductuales depende, de manera importante, de la distribución y severidad de los
cambios patológicos en las diferentes regiones cerebrales.
Una heterogeneidad adicional se presenta en la Enfermedad de Alzheimer Familiar, donde más de un
marcador genético está involucrado. Los estudios con genética molecular han revelado la presencia de
marcadores en cuatro diferentes cromosomas: (21, 14, 1), asociados a los casos de inicio temprano, y
el 19, asociado a los casos de inicio tardío.
La presencia de factores genéticos aumenta la probabilidad de padecer esta enfermedad. El
conocimiento de los marcadores genéticos puede ser útil en el diagnóstico diferencial de la EA, pero
no puede predecir con un 100% su aparición. La identificación temprana y el diagnóstico diferencial
de un cuadro demencial es de gran importancia para el desarrollo de cualquier terapia potencial que
intente prevenir o retrasar el progreso de la enfermedad. Las herramientas clínicas, como las baterías
neuropsicológicas y los estudios electrofisiológicos, han demostrado ser útiles en el diagnóstico de las
demencias y su aplicación, en colaboración con los estudios genéticos, han incrementado de manera
significativa la precisión en el diagnóstico predictivo de la EA.
Envejecimiento
La evidencia de que la longevidad está condicionada por la genética está clara, pero lo que está muy
lejos de ser una determinación exclusivamente genética son los cambios debidos a la edad como
resultado de la expresión de los genes. Así, han de quedar claros estos dos conceptos diferentes:
longevidad, como el tiempo durante el cual un organismo vive y que está condicionado genéticamente,
y el envejecimiento o los hechos biológicos que ocurren durante la longevidad.
El envejecimiento debe distinguirse claramente de la enfermedad. Los cambios debidos a la edad no
son enfermedades, son pérdidas de función naturales. La pérdida de pelo, la menopausia, la pérdida de
capacidad en la memoria a corto plazo son decrementos debidos a la edad, pero no enfermedades.
Además, estos decrementos no incrementan la vulnerabilidad que pueda causar la muerte. Otros
decrementos debidos a la edad sí que aumentan esta vulnerabilidad. Por ejemplo, la disminución de las
funciones del sistema inmunológico incrementan la posibilidad de enfermedad inmunológicas crónicas
típicas de la vejez.
Aunque existe una programación genética que determina el desarrollo, desde la concepción hasta la
maduración sexual, los decrementos posteriores característicos de la edad no pueden explicarse
solamente por el genoma. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones extremas debidas a la
edad sólo se perciben en humanos y en los animales domesticados o en zoos, o sea, en ambientes
protegidos. En estado salvaje los animales suficientemente viejos que empiezan a manifestar
decrementos en las funciones fisiológicas simplemente no sobreviven. Por tanto, el envejecimiento no
significa adaptación.
Estudios en países industrializados muestran un incremento constante durante las últimas décadas
tanto en el número de personas de edad avanzada como el aumento de su proporción en comparación a
la población general y el aumento de la edad media de dicha población. Según todas las previsiones
dicha tendencia irá en aumento en los próximos años. Por ejemplo, el número de personas mayores de
65 años en España se ha multiplicado por diez en el transcurso de este siglo. El porcentaje de
ancianos-viejos (edad igual o superior a 80 años) en Cataluña era de 2,8% en 1990 y se prevé que
llegue a constituir el 5% de la población en el año 2010. El incremento de la población anciana llevará
a un aumento del porcentaje de discapacidades en la población global. Gran parte de estas
discapacidades consisten en trastornos neurológicos, como el deterioro cognitivo, accidente vascular
cerebral, trastornos del movimiento y de la marcha, vértigos, incontinencia y depresión mental
(Drachman, DA. 1991).
Trastornos cognoscitivos y envejecimiento
El proceso de envejecimiento se acompaña de cambios sutiles en determinados aspectos del
funcionamiento cognitivo. En general las áreas más afectadas son la velocidad motora, la velocidad de
procesamiento de información y la flexibilidad mental.
Existen varios enfoques para analizar los efectos debidos al envejecimiento en las funciones mentales
superiores. En la década de los setenta se propuso que existían dos tipos de inteligencia cuyos
resultados varían según la edad de la persona estudiada: inteligencia fluida, valorada con test de
memoria y de razonamiento complejo. Está relacionada con la madurez neurológica y muestra un
declive sistemático con la edad y la inteligencia cristalizada, que se valora con test que reflejan el
nivel cultural y la experiencia de la persona y por tanto está menos influida por la edad a veces incluso
se produce un incremento.
En décadas posteriores con la adaptación y normalización de test neuropsicológicos específicos y con
la aportación de la clínica de pacientes con afectación de memoria, en los cuales se podía apreciar
claras disociaciones, se han analizado varios tipos de memoria que se afectan de forma distinta por el
envejecimiento. Cuando se valora la memoria debe tenerse en cuenta también los aspectos verbales y no
verbales de la misma. Los procesos verbales se valoran a través del aprendizaje de listas de palabras o textos que
se repite al sujeto y que debe recordar en varios espacios de tiempo. Para la memoria visual, el sujeto debe
recordar dibujos, caras u objetos que el examinador le ha presentado previamente (tabla 1).
TABLA 1 Diferentes tipos de memoria estudiados en el envejecimiento

Memoria de trabajo.
Memoria episódica.
Memoria semántica (fluencia verbal, vocabulario, pronunciación, acentuación, denominación).
Valora la memoria remota del material verbal sobreaprendido.
Memoria remota (evocación retardada de material nuevo verbal o no verbal).
Memoria autobiográfica.
Memoria prospectiva o agenda. Planes para realizar en un futuro próximo.
Metamemoria. Quejas de pérdida de memoria. El individuo es capaz de valorar su propia capacidad
amnésica.
Memoria de contenidos o ítems/eventos específicos que se pretende aprender.
Memoria de contexto o los aspectos generales de dónde y cómo se produce el hecho del
aprendizaje.
Memoria explícita.
Memoria implícita.
En 1986, Baddeley ( Baddeley, A. 1986) propuso su modelo de memoria de trabajo con una serie de
subsistemas independientes pero que trabajan al unísono a la hora de coordinar y almacenar la
información sensorial. Al realizar una tarea cognitiva se analiza la información que se recibe
exteriormente junto con la información almacenada en la memoria a largo plazo. Baddeley describe
un sistema ejecutivo central (SEC), el bucle articulatorio para información verbal y el subsistema
visuoespacial. El SEC predice la alteración en tareas que requieren atención dividida y por tanto los
ancianos tienen mayor dificultad en su realización, más cuanto más difíciles sean estas tareas. La
memoria de trabajo combina capacidad de almacenamiento y la capacidad de procesamiento. Las
correlaciones entre medidas de memoria de trabajo y medidas cognitivas tienden a coincidir, por lo
que individuos con puntuaciones altas en la memoria de trabajo tienden a realizar bien los test
cognitivos.
El componente básico de cualquier tarea cognitiva es la velocidad de procesamiento de la información
dado que afecta de forma primaria al resto de funciones intelectuales. Los fallos de memoria y/o en
otras actividades cognitivas se deben básicamente a uno o varios de los tres componentes siguientes: 1.
déficit atencional; 2. fallos de los sistemas inhibitorios, y 3.problemas en la memoria de trabajo.
Salthouse (Salthouse, T.A. 1992) modifica el concepto de memoria de trabajo de Baddeley y la
divide en tres componentes principales: 1. capacidad de almacenamiento, que se refleja en la habilidad
para preservar información relevante; 2. eficiencia del procesamiento, que representa la habilidad para
realizar operaciones cognitivas rápidamente, y 3. efectividad de la coordinación, que es la habilidad
para monitorizar y coordinar actividades simultáneas.
Este autor afirma que la eficiencia o velocidad de procesamiento de la información es el factor más
afectado en los cambios relacionados con la edad. Los ancianos son mas lentos que los adultos jóvenes
en codificar información o en establecer representaciones internas adecuadas, y no porque la
información se pierda antes.
La memoria episódica se refiere a experiencias personales o públicas que han tenido o tienen lugar en
un tiempo o período y lugar determinado que sirve como referencia para recordarlas. La memoria
semántica se refiere a conocimientos objetivos, tales como vocabulario, la tabla de multiplicar, la tabla
de elementos químicos, etc., que no necesitan un contexto temporal para evocarlos. Estudios
realizados en sujetos de edad avanzada muestran una afectación de la memoria episódica en contraste
con una preservación o incluso mejor puntuación que adultos jóvenes de la memoria semántica. Para
ambos tipos de memoria englobados en lo que se llama la memoria declarativa parece ser necesaria la
preservación del hipocampo.
La metamemoria se define como el conocimiento acerca de las propias habilidades de la memoria y
por tanto saber en qué situaciones o en qué tipos de memoria somos más eficientes (visual, verbal,
auditiva, etc.). Incluye dos factores de orden superior: 1. autoeficacia: significa ser consciente del
declive de la propia memoria y de la capacidad de memoria en general, y 2. conocimiento: se refiere a
las propias estrategias mnésicas generadas internamente y externamente (tales como el uso de
calendarios para citas) y por la comprensión general de los tipos de cosas y situaciones que hacen que
algo sea fácil o difícil de recordar. Estudios realizados en ancianos con quejas de pérdida de memoria
relacionan éstas con problemas afectivos como la depresión o la ansiedad más que con los tests
objetivos que miden su función. Así, por ejemplo, cambios en el nivel del estado de ánimo de
pacientes depresivos correlacionan mejor con autovaloraciones positivas que el entrenamiento en la
mejora de habilidades mnésicas (tabla 2).

TABLA 2 Cuestionario de metamemoria MMQ

Se compone de nueve escalas donde el sujeto valora su memoria:

El estado de la memoria en general.
Valoración de la memoria retrospectiva.
Frecuencia de olvido en varias situaciones.
Habilidades para recordar ocurrencias recientes o remotas en el tiempo.
Importancia del olvido dependiendo de la situación.
Frecuencia de uso de varias técnicas mnésicas.
Habilidad para recordar una novela.
Habilidad para recordar un artículo de periódico o de revista.
Esfuerzo realizado para evitar olvidos.

La memoria remota o a largo plazo se refiere a la memoria de hechos que ocurrieron a lo largo de la
vida del sujeto, pero que pueden no ser de su memoria autobiográfica ni haberlos aprendido en la
escuela, por ejemplo, el año en que murió Kennedy. Las personas ancianas presentan quejas de
memoria reciente, pero la memoria a largo plazo está preservada. Para ellos es más fácil recordar
nombres de compañeros que tuvieron en la escuela primaria que lo que comieron ayer por la noche.
La memoria contextual se refiere al recuerdo del contexto en que se ha efectuado la memorización:
lugar donde ha ocurrido, la persona que nos ha transmitido el dato, el día, localización espacial de los
estímulos, si hemos aprendido la información en la televisión o en un periódico, etc. Este tipo de
memoria también es sensible a los efectos debidos a la edad. Las personas ancianas aunque recuerdan
el hecho en sí tienen dificultad para ubicar el contexto donde lo han aprendido.
El aprendizaje de listas de palabras muestra un declive lineal con la edad a partir de 40 años; sin
embargo, las curvas de olvido permanecen estables incluso en ancianos de la octava o novena décadas.
Otra habilidad que también esta preservada en el envejecimiento es el reconocimiento tanto de
material verbal como visuoespacial.
Diagnóstico de trastorno cognoscitivo ligado a la edad: criterios, test y valoración de los test
Se consideran olvidos la pérdida de memoria referente a detalles de hechos cotidianos, pero en sí los
hechos no se olvidan. Hay un grupo de pacientes que se presentan con un deterioro de la memoria
subjetivo y que en pruebas psicométricas funcionan con normalidad o sólo muestran un deterioro leve.
La evaluación clínica y otras investigaciones no consiguen establecer un diagnóstico firme. La
estrategia usual es controlar su progresión hasta que pueda establecerse la existencia de un deterioro o
bien una estabilidad de la función cognitiva.
Se han utilizado gran variedad de términos para definir este grupo de pacientes, por ejemplo, “forma
benigna de alteración de memoria asociada al envejecimiento”, “declive cognitivo muy leve”,
“demencia cuestionable” o “afectación de la memoria asociada a la edad” (AAMI) como se define en
el Informe del National Institute of Mental Health Work Group (Crook ,T. y Larrabee, G.J. 1988)
“afectación de la memoria consistente con la edad”, etc. (tabla 3).
TABLA 3 Criterios de AAMI (age-associated memory impairment)

Cincuenta años o más.

Quejas de pérdida de memoria de progresión gradual y con afectación en las actividades de la vida
diaria.
Diferencia en las pruebas de memoria de al menos una desviación estándar por debajo de la media
de jóvenes adultos en un test estandarizado de memoria secundaria con datos normativos
adecuados.
Función intelectual adecuada determinada por una puntuación de al menos 9 en el subtest de
vocabulario de la escala de inteligencia de Weschler.
Ausencia de demencia determinada por una puntuación de 24 o más en el MMSE.
Criterios de exclusión de condiciones médicas, depresión, factores de riesgo vascular, traumatismo
craneal, abuso de drogas, medicación psicotrópica que pueda afectar las funciones cognitivas.

La crítica al criterio AAMI se basa en que no se puede aplicar a una población concreta, sino que
incluye sujetos con demencia inicial, sujetos sin pérdida de memoria objetiva y personas con
problemas de memoria. La terminología actualizada que se considera clasifica mejor a los sujetos con
declive cognitivo debido a la edad es:
Declive cognitivo asociado a la edad (age-related cognitive decline) incluido en el DSM-IV y
definido como declive identificado objetivamente en el funcionamiento cognitivo como consecuencia
del proceso de envejecimiento que se encuentra dentro de los límites normales según la edad de la
persona.
La IPA (International Psychogeriatric Association 1997) propone el término declive cognitivo
asociado al envejecimiento (aging-associated cognitive decline). Se diferencia del concepto AAMI en
que se valora la cognición de una forma más completa y se requiere unos estándares de edad y
educación específicos para comparación en los test neuropsicológicos.
Test neuropsicológicos
La valoración cognitiva debe ser interpretada en conjunto con información clínica, de neuroimagen,
pruebas de laboratorio, edad, educación y nivel socioeconómico del paciente.
La validez, sensibilidad y fiabilidad en la construcción de los test afectan las conclusiones que se
puedan obtener de las evaluaciones neuropsicológicas.
Sensibilidad de los test neuropsicológicos
Es la habilidad para identificar alteración cerebral y se identifica por: 1) fidelidad con que el test
distingue entre daño cerebral y normalidad, y 2) tipo de déficit que el paciente exhibe.
Los test que requieren que el paciente complete un test en un período específico tienen mayor
sensibilidad a los cambios cerebrales multifocales o difusos que los test que no requieren el control del
tiempo. El tener datos normativos y el uso de una administración estandarizada aumenta la
sensibilidad de la evaluación neuropsicológica en la detección de alteraciones cognitivas leves.
Fiabilidad de los test
Se refiere a la consistencia en que la misma información se obtiene si el test se da:
1. Por diferentes observadores (fiabilidad interevaluador).
2. Por el mismo examinador en diferentes ocasiones (fiabilidad intraevaluador).
3. El mismo paciente en diferentes días (fiabilidad test-retest) (tabla 4).
TABLA 4 Validez de los test

Validez de constructo. ¿Los test de memoria valoran realmente la memoria?

Validez concurrente. ¿Los nuestros test llegan a las mismas conclusiones que los ya establecidos?

Validez de localización. ¿Los resultados de los test localizan lesiones focales?

Validez diagnóstica. ¿Los test diagnostican la enfermedad de forma correcta?

Validez ecológica. ¿Los resultados del test predicen la conducta en la vida real?

No hay test neuropsicológicos específicos que hayan mostrado validez de diagnóstico consistente.
Algunos test han demostrado de forma correcta que pueden distinguir entre dos o tres enfermedades,
pero no hay ningún estudio realizado que prediga positivamente un valor cuando se valoran un amplio
margen de enfermedades neurológicas. Incluso cuando existen lesiones focales de diferente tipo pero
que afectan áreas cerebrales similares a menudo producen manifestaciones diferentes que impiden
llegar a conclusiones etiológicas específicas sobre los resultados de los test cognitivos.
Para valorar los procesos cognitivos existe una gran diversidad de pruebas, baterías, escalas, que se
utilizan dependiendo de varios factores tales como si son para una primera impresión clínica, si es para
la confirmación del diagnóstico, etc. Baterías neuropsicológicas normalizadas en algunas poblaciones
españolas son: la escala de memoria de Weschler (WMS-R) que además de memoria verbal y visual,
valora atención y orientación, la escala de inteligencia de Weschler para adultos (WAIS-R) que
incluye pruebas de razonamiento verbal y espacial, lenguaje, cálculo, praxias constructivas, y el test
Barcelona (Peña-Casanova, J. 1990) tanto en su versión original como en la reducida que, además de
incluir las áreas cognitivas de las otras dos escalas, valora percepción auditiva, táctil, somatognósica y
del color, reconocimiento de objetos, praxias gestuales y dominancia manual. La subescala de
vocabulario del WAIS-R forma parte de los criterios diagnósticos del AAMI. Otras subescalas se han
utilizado de forma exitosa para diferenciar personas con deterioro cognitivo asociado a la edad de
pacientes con demencia.
Test que requieren atención y concentración y en los que debe utilizarse flexibilidad y razonamiento
son el test de Stroop, donde debe inhibirse una respuesta por otra; el Trail Making Test, donde se
combina dos series alternativas, y el Wisconsin Card Sorting Test, donde debe adivinarse una
categoría determinada.
Enfermedad de Alzheimer dudosa: criterios diagnósticos y test
Hay un consenso acerca de qué áreas cognitivas deben explorarse para llegar al diagnóstico de
demencia (McKahnn, G.; Drachman, D.;Folstein, M. et al. 1984).
Es importante tener en cuenta que la demencia es un declive de la memoria y otras funciones
cognitivas en comparación con los niveles funcionales previos del paciente, por tanto es clave conocer
la historia de este declive en base a la entrevista clínica con un informante, en general un familiar
cercano al paciente, que nos puedan confirmar en un grado fiable la progresión de las quejas
neuropsicológicas que presenta el paciente. Esta entrevista irá en consonancia con el examen clínico y
los test neuropsicológicos que se realizarán para confirmar el nivel de deterioro cognitivo observado y
recalcado por los familiares. Queda también implícito que a pesar de encontrar diferencias de más de
dos desviaciones estándar en las pruebas neuropsicológicas en comparación con los grupos normativos
más aproximados a las características del paciente es siempre imprescindible considerar variables
personales como la edad, sexo, nivel de escolaridad, profesión, y otras cuando se valora el grado de
deterioro del sujeto.
La entrevista estructurada o semiestructurada sobre el estado mental del paciente, especialmente del
deterioro que se ha producido en su memoria, debe llevarse a cabo con informantes (familiares o
cuidadores) puesto que son ellos los que observan cómo estas dificultades interfieren en la vida
cotidiana del paciente y pueden ofrecer ejemplos de situaciones concretas. Además puede suceder que
el paciente niegue o quite importancia a estos lapsus que se producen cada vez con mayor frecuencia y
que preocupan a su familia. Varios estudios corroboran que se pueden confiar en estas fuentes
colaterales para detectar declive cognitivo leve en ausencia de déficit en los test neuropsicológicos.
Por tanto, es fundamental incorporar este tipo de entrevistas junto con la exploración clínica y mental
del paciente para llegar a un diagnóstico fiable de la EA.
Hasta ahora no se sabe cuántos de los pacientes que se encuentran en las categorías de olvidos
benignos o AAMI desarrollan demencia y cuantos por el contrario permanecen estables. Se han
llevado a cabo algunos estudios de seguimiento a largo plazo. Los test más sensibles a los cambios
cognitivos que predijeron la demencia fueron los de recuerdo diferido y atención sostenida. Todos
aquellos que desarrollaron demencia lo hicieron en los 3 años posteriores a la primera evaluación.
Otros estudios han señalado que la evaluación subjetiva de los fallos de memoria pueden estar más
relacionados con factores de afecto y posiblemente de personalidad que a su prestación en pruebas de
memoria.
En el estudio de Bowen (Bowen, J.; Teri, L.; Kukull, W.; McCormick, W.; McCurry, S.M.;
Larson, E.B. 1997) encontraron que un 48% de los pacientes que habían seguido durante una media
de 4 años por problemas cognitivos presentaban demencia, comparados con un grupo de control
(18%). Las pruebas neuropsicológicas no predijeron de forma fidedigna qué tipos de pacientes
progresarían a la demencia.
Otra variable poco controlada es el estado de salud de los sujetos investigados. Muchas personas
ancianas presentan alteraciones médicas crónicas (en EE.UU. cuatro de cada cinco personas de 65
años o más), entre ellas, hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares y alteraciones
sensoriales que progresivamente empeoran con la edad y tienen el potencial de afectar a los resultados
cognitivos de los test, más cuanto más sensibles sean éstos a variables como el tiempo de reacción, o
velocidad de procesamiento de la información cuyas diferencias se miden por milisegundos. Descartar
estas personas de las muestras estudiadas no sería realista puesto que la población completamente
“sana” sería más bien escasa, pero si que es importante tener en cuenta el estado de salud a la hora de
valorar los resultados cognitivos.
El diagnóstico de demencia está basado sólo en el comportamiento observado del paciente. Por tanto,
no puede realizarse con TAC, EEG u otros instrumentos de laboratorio, aunque las causas específicas
de demencia pueden diagnosticarse a través de estos medios. Así, los test neuropsicológicos son
fundamentales para determinar, primero, si existe demencia, y segundo, el grado de pérdida cognitiva
que existe.
Cifras
Un porcentaje alto de dichos déficit neurológicos consisten en diversos grados de deterioro cognitivo
producido por múltiples causas. El trastorno más frecuente es la enfermedad de Alzheimer (EA), que
provoca entre el 50 y el 70% de las demencias. Le sigue la demencia vascular o multiinfarto (DMI),
que provoca alrededor del 40%.
El 10% restante de las demencias suele tener etiologías tratables e incluso total o parcialmente
reversibles, por ejemplo, trastornos tiroideos, lúes del SNC, déficit de B 12, mala indicación o abuso de
psicotropos, depresión mental, etc., lo que muestra la importancia de realizar un diagnóstico correcto
ante cualquier caso de demencia.
Según datos de la OMS la prevalencia de demencia en la población mayor de 65 años se sitúa entre el
3 y el 8%. Entre la población de 80 o más años de edad dicha prevalencia es del 15 al 20%. Se
encuentran, sin embargo, diferentes prevalencias de demencia según la localidad estudiada, lo que
probablemente refleja diferentes metodologías de estudio, aunque no puede descartarse que dichas
diferencias sean reales, quizá debidas a distintos hábitos de vida. La edad avanzada, el pertenecer al
sexo femenino y un nivel educacional bajo son factores de riesgo independientes y altamente
significativos para la demencia. Es posible que la falta de educación a edad temprana lleve a una
disminución de la “reserva cerebral” (número de neuronas y conexiones sinápticas), lo que permitiría
que los síntomas de demencia aparecieran en una fase más temprana de la progresión de la
enfermedad. Factores nutricionales y otros factores socioeconómicos no conocidos también podrían
intervenir.
El incremento del número de pacientes con deterioro cognitivo significará una importante carga para
la sociedad, tanto económicamente como en términos de sufrimiento humano. En EE.UU. el coste
anual del cuidado formal e informal de un solo paciente con EA es de 47.000 dólares y los costes
directos anuales generados por los pacientes con demencia son de 20.000 millones de dólares. Los
costes totales anuales son de 38.000 millones de dólares. El conocimiento de la etiología de la
enfermedad podría contribuir al empleo de mejores alternativas terapéuticas, lo que a su vez
contribuiría a reducir los costes de la enfermedad.
La más frecuente de las demencias seniles es la EA. No se conoce todavía su etiología, aunque en su
aparición parecen intervenir tanto factores genéticos como ambientales. Ciertos factores ambientales
podrían retardar o acelerar la aparición de la enfermedad.
Diversos estudios indican que los individuos con bajo nivel educativo tendrían mayor tendencia a
desarrollar EA en la ancianidad. La educación y la realización de actividades mentalmente
estimulantes durante la vida del individuo aumentarían probablemente la reserva cerebral o densidad
sináptica cortical, hecho ya demostrado en estudios realizados con animales.
También se ha podido correlacionar negativamente el flujo sanguíneo parietal en la EA con la
educación y realización de actividades mentalmente estimulantes durante la vida. Aunque éstas no
pueden alterar la patogénesis de la EA, sí podrían quizá retardar la aparición de los síntomas en forma
significativa (4 ó 5 años según algunos autores). Inversamente, el aislamiento social y la realización de
tareas poco estimulantes podría quizá predisponer a la aparición precoz de los síntomas de EA. De
confirmarse estos datos podrían tener interesantes repercusiones médicas y sociales.
La escala clínica de demencia de la Universidad de Washington o CDR (clinical dementia rating)
mide la severidad de la demencia desde 0, 0,5, 1, 2 a 3. El 0 indica no alteración cognitiva, el 0,5
valora la demencia cuestionable y el 1, 2 y 3 indican demencia leve, moderada y severa,
respectivamente. Es, por tanto, una medida global de demencia que valora el funcionamiento del
sujeto de acuerdo a su ejecución en el pasado en seis categorías cognitivas: memoria, orientación,
juicio, solución de problemas, actividades en la comunidad, actividad en casa y ocio y cuidado
personal. Concretamente, la valoración de la demencia cuestionable se basa en que el sujeto no está
claramente demenciado, pero tampoco está sano, siendo un grupo por definición, muy heterogéneo.
Así, muchos casos de este grupo se pueden catalogar de olvidos benignos o de trastorno de memoria
asociado a la edad, o según los criterios del IPA. También incluye a sujetos con funciones cognitivas
preservadas pero con depresión o excesivamente preocupados por sus olvidos cotidianos. Por último,
incluye a sujetos con estadios muy iniciales de la EA.
Cuando se consideran los estudios patológicos del cerebro existe el problema de que hay una cierta
disminución de neuronas debido a la edad que concuerdan con la aparición de signos clínicos que
pueden hacer pensar en un inicio de EA. Sin embargo, cuando se analizan las áreas corticales se
constata que en el envejecimiento normal se presenta una disminución equitativa de neuronas en todas
las regiones cerebrales sin que haya un predominio claro de una área sobre otra. Por tanto, mientras la
población neuronal tenga un mínimo de unidades que mantengan las suficientes conexiones como para
seguir llevando a cabo las funciones intelectuales, aunque haya una disminución relativa de la función
global, las manifestaciones clínicas se limitarán a lapsus de memoria, algún que otro problema de
atención y/o concentración y un enlentecimiento en el proceso de la información. En cambio, si existe
un proceso acelerado e irreversible de pérdida de neuronas se desencadenarán los signos que llevarán a
la EA.
Al analizar los efectos cognitivos debidos a la edad se sabe:
1. La evocación está más afectada que el reconocimiento. En la EA la evocación es útil para
diagnosticar la enfermedad y también en casos con quejas de memoria asociadas a la edad. El
reconocimiento es útil para diferenciar los estadios una vez la EA ha sido diagnosticada.
2. Disminuye la habilidad para codificar nueva información en memoria y recordarla después de un
intervalo.
3. Las personas que se quejan de pérdida de memoria se benefician de ayudas a la hora de evocar.
Especialmente si estas ayudas se basan en el contexto donde se produjo la memorización (lugar,
mismo orden de los estímulos, mismo evaluador, etc.).
4. Las alteraciones en test de memoria dependen de:
Si la tarea requiere participación activa del sujeto (memoria explícita vs. implícita).
Si es menos rutinaria (si el material a memorizar es ya conocido por el sujeto).
Si requiere mayor procesamiento organizado (si la información se ha de elaborar previamente antes de
archivarla).

TABLA 5 Consenso acerca de qué áreas cognitivas deben explorarse para llegar al
 diagnóstico de demencia [McKahnn, 1984 (8)]

Orientación en lugar y tiempo.

Memoria. Tanto verbal como visual. Debe incluir también tareas de aprendizaje como lista de
palabras, objetos reales, textos, pares asociados, dibujos, etc.
Lenguaje. Denominación, comprensión, gramática, lectura y escritura.
Praxias. Constructivas, ideatorias e ideomotoras.
Atención.
Percepción visual y auditiva.
Resolución de problemas, abstracción, etc.
Actividades básicas e instrumentales de la vida diaria.
Función social.
Estado de ánimo y personalidad.

5. Los test visuoespaciales son más sensibles a las alteraciones cognitivas dado que son tareas sin un
equivalente en la vida cotidiana y, por tanto, el individuo debe aprender como llevarlas a cabo antes de
ser capaz de realizarlas (cubos de Kohs, test de Wisconsin, laberintos, etc.).
6. Test explícitos de memoria son más vulnerables a los efectos de la edad que los que usan métodos
indirectos (memoria implícita) como el priming. El priming se halla preservado en la EA hasta las
fases moderadas-tardías. Estos hallazgos guardan paralelismo con el reconocimiento que se altera en
fases más avanzadas de la EA. Ambas constataciones demuestran que la información se archiva, pero
es difícil acceder a ella cuando se desea o es difícil sacarla (fenómeno de “la punta de la lengua”).
7. La memoria prospectiva o agenda no está afectada por la edad.
8. La memoria para aspectos generales del contexto de aprendizaje produce más efectos asociados a la
edad que la memoria de información específica relacionada con el estímulo tales como el color o la
dimensión (lugar, quién nos dio la información, medio que se obtuvo la información, etc.).
La dificultad en el diagnóstico precoz de la EA estriba en que ancianos sanos y pacientes con EA
incipiente presentan un solapamiento sintomático, tanto en la realización de tareas cognitivas como en
sus características neurológicas, electrofisiológicas, de neuroimagen, cambios neuroquímicos y
también se cuestionan los hallazgos patológicos. Precisamente son estos últimos los que generan
mayor controversia puesto que se requiere el estudio histológico para confirmar el diagnóstico
definitivo de EA. Ya que se han encontrado ovillos neurofibrilares y placas seniles en personas no
demenciadas; se sugiere que los criterios de diagnóstico se realicen también de acuerdo a la edad del
sujeto. Así, desde el punto de vista neuropatológico existe también un continuo entre el
envejecimiento normal y la demencia tipo Alzheimer. Determinar la integridad de la capacidad
intelectual de los sujetos ancianos no es fácil puesto que hay pocos
datos normativos bien establecidos de las baterías neuropsicológicas que se usan. Además, a veces hay
grandes intervalos entre el tiempo de realización de las pruebas cognitivas y de la evaluación post
mortem. A todo esto se añade la gran variabilidad en las técnicas, tinciones e interpretaciones de los
estándares histológicos. Otra complicación, resulta de que existe la posibilidad de que casos que se
consideran “normales” con placas y ovillos neurofibrilares sean ejemplos de estadios presintomáticos
de la EA, puesto que se sabe que puede haber un lapsus de 15 a 20 años desde los cambios
estructurales en el cerebro que llevan a la demencia hasta el inicio clínico de la misma.
Flicker (Flicker, C.; Ferris, S.H.; Reisberg, B 1991) en un estudio de seguimiento durante 2 años
encontraron un 72% de los sujetos estudiados (23 de 32) con quejas de memoria. Los test más
sensibles para detectar cambios fueron los más similares a situaciones de la vida cotidiana:
1. El test de la lista de la compra.
2. El recordar artículos del periódico o el párrafo de un libro.
3. Localización de objetos.
4. Reconocimiento visual de objetos y caras.
5. Denominación de objetos, vocabulario, evocación de la función del objeto, evocación de ejemplos
de categorías (animales, plantas, etc.).
6. Aprendizaje de cifras.
Enfermedad de Alzheimer leve
La enfermedad de Alzheimer afecta casi todos los aspectos del funcionamiento cognitivo. Sin embargo, uno de
los más evidentes es la alteración de la memoria episódica. La memoria episódica en comparación con la
memoria semántica. La alteración de la memoria episódica puede además dividirse entre problemas a largo plazo
y a corto plazo. Las dificultades a largo plazo son más obvias a nivel del comportamiento, ya que el paciente no
es capaz de incorporar nueva información ni de orientarse de forma temporal o espacial. Los déficit a corto plazo
se evidencian a la hora de recordar y procesar material que se acaba de obtener, por ejemplo, lo que se ha dicho
en una conversación, o recordar el capítulo de un libro que se acaba de leer. También se manifiesta en
situaciones en las que se ha de realizar más de una tarea a la vez, como mantener y seguir las conversaciones de
varias personas a la vez.
TABLA 6

Personas con ligero deterioro pero sin demencia presentan al menos dos de las siguientes quejas:
Perderse cuando se viaja por un lugar desconocido.
Disminución del rendimiento en el trabajo percibido por los compañeros.
Dificultad para encontrar la palabra o el nombre corroborado por familiares.
Poca retención del material leído en un libro o periódico.
Disminución para recordar los nombres de personas acabadas de conocer.
Perder o poner en lugares inadecuados objetos de valor.
 Problemas para concentrarse que se obvia en el examen clínico.

En una fase más avanzada los problemas de memoria son mucho más aparentes y se manifiestan
por:
Problemas para reconocer hechos recientes y actuales.
Problemas de concentración evidentes en la prueba de sustracción.
Problemas para viajar, manejar finanzas y realizar tareas complejas.
Memoria deficiente de la propia historia personal.

Criterios diagnósticos
El criterio generalmente utilizado por convención médica es el que realizó el grupo del National
Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) y Alzheimer's Disease
and Related Disorders Association (ADRDA), en el cual deben cumplirse una serie de condiciones
para que pueda realizarse el diagnóstico de EA (McKahnn, G.; Drachman, D.;Folstein ,M. et al.
1984)
En el caso de la demencia tipo EA probable la demencia debe ser detectada por observación clínica y
documentada con una batería de test neuropsicológicos. Las puntuaciones de estos test deben estar
significativamente por debajo de lo que se espera (2 SD desviación standard) del paciente por su edad
y nivel cultural. La alteración de la memoria debe ser una de las características de los resultados de
estos test, además de presentar alteración en otras áreas como el lenguaje, habilidades motoras o
perceptivas. Estas alteraciones pueden reflejarse a la hora de realizar actividades en la vida diaria, en
casa o en el trabajo; por ejemplo, el paciente puede tener dificultades para conducir o para
concentrarse en su trabajo. El inicio de la demencia se ha producido de forma paulatina y suele ocurrir
entre 40 y 90 años más a menudo a partir de los 65 años. Puede haber o no antecedentes familiares de
casos similares en la anamnesis del paciente. Otras enfermedades sistémicas o neurológicas que
puedan producir demencia deben ser excluidas. Las más comunes son:
1. Tumores cerebrales que afectan las estructuras límbicas.
2. Hematomas subdurales extensivos, especialmente cuando son bilaterales.
3. Infartos múltiples en lugares estratégicos, pequeños o grandes, que afectan estructuras de la
sustancia gris, corteza límbica o circuitos relacionados.
4. Hidrocefalia normotensiva.
5. Infecciones del sistema nervioso central (SCN), especialmente las del tipo oportunístico, pero
también la sífilis y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
6. Enfermedad inflamatorias del SNC.
7. Enfermedades degenerativas del SNC tales como enfermedad de Huntington, parálisis
supranuclear progresiva, parkinsonismo, enfermedad de Pick.
8. Condiciones psiquiátricas, especialmente del tipo afectivo.
9. No existen trastornos de conciencia tales como confusión, etc.
Para destacar éstas y otras patologías se deben combinar los datos de la historia, la observación clínica,
los test neuropsicológicos, pruebas de neuroimagen como RM o tomografía computerizada, pruebas de
laboratorio y en algunos casos análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR). Algunos casos pueden no
estar claros todavía y requerirán seguimiento o incluso análisis del tejido cerebral para clarificar el
diagnóstico. Las causas sistémicas más notables como el hipotiroidismo, la anemia, intoxicaciones con
medicamentos o drogas como el alcohol, pueden en general distinguirse fácilmente de la EA.
La presencia de ciertas manifestaciones al inicio del proceso de demencia claramente excluyen la EA.
Estas manifestaciones pueden ser de tipo motor (ataxia, hemiparesia, problemas en la marcha),
pérdidas sensoriales somáticas, problemas en los campos visuales y la aparición de crisis epilépticas.
La presión del LCR es normal en la EA. También suele ser normal el EEG al inicio de la EA, aunque
luego puede presentar ondas lentas de patrón inespecífico. El CT scan puede ser normal o presentar
atrofia, pero es muy útil para descartar otras patologías, especialmente vasculares, hematomas,
hidrocefalia, etc.
El diagnóstico definitivo de la EA se basa en el análisis del tejido post mortem del tejido cerebral. Los
neuropatólogos también tienen establecido un criterio a seguir para poder diagnosticar EA en base a
los hallazgos patológicos. En un campo microscópico que comprende 1 mm 2 los criterios son los
siguientes:
1. En un paciente menor de 50 años el número de placas seniles o neuríticas y de ovillos
neurofibrilares en cualquier lugar de la neocorteza debe exceder 2 * 5 por campo.
2. En un paciente entre 50 y 65 años puede haber algunos ovillos neurofibrilares, pero el número de
placas seniles debe ser de ocho o más por campo. Ello permite un diagnóstico con un alto grado de
confianza (de más del 95%).
3. Para cualquier paciente entre 66 y 75 años puede haber presencia de ovillos neurofibrilares, pero
el número de placas seniles debe ser mayor de 10 por campo.
4. Para un paciente mayor de 75 años puede que no se encuentren ovillos neurofibrilares, pero el
número de placas seniles debe exceder de 15 en el campo microscópico.
El mínimo de áreas a analizar son tres regiones de la corteza frontal, temporal y parietal; la amígdala;
la formación del hipocampo; los ganglios basales; la sustancia negra; la corteza cerebelar, y la espina
dorsal.
Alteraciones de la memoria en la EA
En general, la pérdida de memoria se caracteriza por olvidos cada vez más frecuentes. Por ejemplo,
actividades planificadas mentalmente, tales como citas o recados, nunca se suelen realizar de forma
adecuada. Conversaciones recientes tienden a olvidarse o mezclarse e n el tiempo y en diferentes
contextos. Preguntas a las que se ha dado respuesta reciente vuelven a efectuarse repetidas veces.
Desorientación en lugares que anteriormente eran conocidos por el paciente y desorientación temporal
en cuanto a saber si es mañana o tarde o el día de la semana son también características de la EA
inicial. Estas alteraciones van siendo cada vez más evidentes para los familiares que conviven con el
paciente, aunque a veces éste les quita importancia y los considera “despistes” típicos de la edad. En
otros pacientes, sin embargo, estos problemas les provocan depresión y ansiedad ya que se dan cuenta
de que algo está ocurriendo que no es “normal”. La alteración afecta todas las memorias complejas
formadas por múltiples componentes, adquiridas a través de diferentes modalidades sensoriales y
unidas en un período de tiempo específico y lugar determinado. Con el empeoramiento de la
enfermedad se altera incluso la adquisición de nueva información de cualquier modalidad sensorial.
No todos los tipos de memoria estudiados (memoria de trabajo, memoria semántica, memoria a largo
plazo o remota, memoria implícita) se ven afectados de igual forma en la EA. Se sabe que la memoria
remota o a largo plazo y la memoria implícita (en la que no se tiene conciencia o no se participa
activamente en su almacenamiento) están preservadas incluso en fases avanzadas de la enfermedad,
aunque los estudios son controvertidos.
Memoria episódica
La memoria episódica en la EA se caracteriza por dificultades de acceso de las memorias adquiridas
en situaciones más o menos recientes. Estas evocaciones pueden surgir en otro momento en que el
paciente no es consciente de su búsqueda, produciéndose en las fases iniciales de la EA el signo típico
de “la punta de la lengua”. El paciente tiene la seguridad de conocer lo que busca, pero no accede a la
información de forma adecuada, siendo incluso capaz de decir que puede empezar por “A” si lo que
quiere es recordar el nombre de un conocido que se llama Andrés o que es del reino animal si quiere
evocar la palabra hipopótamo. A veces en lugar de decir hipopótamo puede decir rinoceronte,
produciéndose una confusión de nombres dentro de la misma categoría semántica. Otras veces la
confusión es dentro de la misma categoría lingüística: en lugar de carbón puede decir cartón. Los
problemas para orientarse en entornos familiares o para reconocer caras anteriormente conocidas es un
ejemplo de problemas para evocar la memoria episódica a través de estímulos visuales, así las
características arquitectónicas específicas de una calle o la decoración del interior de un edificio ya no
evocan de forma automática las memorias pertinentes que permiten guiar de forma continua una
persona en un ambiente determinado. En el inicio de la EA el paciente puede guiarse, pero requiere un
gran esfuerzo por su parte para conectar la información del ambiente y evocar su memoria; a medida
que va circulando esta información debe ser siempre actualizada, con lo cual deviene una tarea casi
imposible para el paciente. La memoria episódica se halla alterada incluso en los estadios iniciales de
la EA. Esta alteración se puede dividir en dos aspectos: a largo plazo y a corto plazo.
Los aspectos a largo plazo son más obvios a nivel de comportamiento, cuando el paciente no es capaz
de integrar nueva información ni mantener una orientación temporal y espacial.
Los déficit a corto plazo requieren recordar y procesar material de forma inmediata (aproximadamente
30 s) y son mas sutiles a nivel de comportamiento pero más devastadores para el paciente. La persona
se muestra incapaz de seguir una conversación cuando ésta incluye varias personas o tiene dificultades
para atender más de una cosa a la vez.
Los test de memoria a corto plazo demuestran:
1. Una reducción importante del span de memoria.
2. Una alteración de la atención dividida.
3. Poca alteración en el componente de recencia.
El efecto de recencia es una estrategia de evocación en la cual se accede primero a recordar los últimos
ítems. También se llama estrategia de orden de evocación. En general es automática y no se altera por
actividades que demandan atención activa concomitante. Este efecto es resistente a daño cerebral,
estresores y alcohol y sólo está alterado en estados moderado-severos de la EA.
Memoria de trabajo en la EA
En la EA lo que falla es la coordinación o la ejecución simultánea de varias tareas, además de los
problemas de evocación. El paciente con EA no sólo tiene dificultades para evocar los productos
almacenados cuando éstos se requieren en la memoria de trabajo, sino que además la información
entrante compite con los productos almacenados de forma inadecuada y se seleccionan estrategias
erróneas para manipularla.
Memoria autobiográfica y memoria para hechos públicos
Sagar y su equipo (Sagar; Cohen; Corkin; Growdon. 1985) compararon pacientes con EA,
enfermedad de Parkinson, síndromes amnésicos, trauma craneal focal de larga duración y sujetos
sanos en pruebas de memoria personal y pública con hechos recientes y remotos.
Tanto en la forma de evocación como de reconocimiento, los pacientes con EA mostraron un
empobrecimiento general de la memoria tanto para hechos personales como públicos. Sin embargo, la
edad de episodios autobiográficos rememorados era la misma en los pacientes con EA que en los
controles. Estos episodios fueron obtenidos a lo largo de toda la vida del sujeto. En la EA, la memoria
para hechos públicos era pobre para todas las décadas analizadas. Además había afectación tanto en la
memoria episódica, o sea, el saber cuándo ocurrió el hecho, como para su contenido, o sea, dónde y
otros detalles del hecho. Dado que la codificación de los pacientes con EA en el momento que ocurrió
el hecho se da por supuesto que fue normal, los déficit que presentan los pacientes son debidos a
dificultades en la evocación. Sin embargo, otros autores sugieren que en estos pacientes la retención
puede ser debida a que son hechos salientes en la vida de los sujetos más que una verdadera
preservación de la capacidad de retención. Una variable a tener en cuenta la experiencia ocupacional
como variable porque se ha demostrado que independientemente de la educación puede retardar las
manifestaciones de la EA.
Test
Existe una literatura abundante sobre los métodos de evaluación neuropsicológica en general y sobre
los métodos específicos para cada ámbito cognitivo o para cada entidad clínica (enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, etc.). En general se aconseja incluir
instrumentos que permitan evaluar las siguientes capacidades: orientación, atención, lenguaje,
memoria, función motora, capacidades visuales/espaciales, habilidades constructivas y capacidades
ejecutivas (planificación, abstracción, razonamiento).
Por ejemplo, la capacidad de repetición de palabras está preservada, en general, durante las fases
iniciales del deterioro cognitivo progresivo. Lógicamente será difícil que una tarea de repetición verbal
discrimine la existencia de deterioro inicial en los casos habituales. No obstante, la alteración de la
repetición marcará una inflexión en el proceso de deterioro indicando que se ha pasado a una fase más
avanzada de la enfermedad. Por otro lado, una alteración precoz de la repetición de palabras podría ser
indicativa de una alteración específica del lóbulo temporal y por ende de un tumor o de una afasia
progresiva.
El diagnóstico del deterioro cognitivo se enfrenta a múltiples problemas que conllevan la necesidad,
entre otras, de disponer de instrumentos que permitan estudiar las distintas capacidades
neuropsicológicas con la mayor precisión posible. Los instrumentos de evaluación cognitiva deben
estar adaptados a la población de referencia (consideraciones transculturales), deben estar
normalizados y deben cumplir requisitos psicométricos. Otro tema íntimamente ligado al estado
cognitivo lo constituye el impacto del mismo en la capacidad funcional en las actividades de la vida
diaria (AVD). La evaluación de las AVD debe considerar la diferenciación entre capacidades
avanzadas, instrumentales y básicas ha de permitir correlaciones claras con las capacidades cognitivas
(tabla 7).

TABLA 7 Lenguaje de la enfermedad de Alzheimer

Fase inicial
Pragmática. Es capaz de mantener conversaciones. Tiene alguna dificultad para dar instrucciones o
para contar historias, narraciones, chistes, etc. Alguna alteración en las referencias pronominales.
Peticiones frecuentes de clarificación y confirmación.
Semántica. Fluencia verbal reducida y dificultades para encontrar la palabra. Dificultades para
comprender conceptos complejos y/o abstractos.
Sintaxis. Sin errores, generalmente.
Fonología. Sin errores.
Fase moderada
Pragmática. Dificultad en mantener tópicos durante la conversación, uso pobre de las referencias
 pronominales, dificultades para usar otras herramientas de cohesión (pronombres, conjunciones,
etc.).
Semántica. Pobre fluencia verbal, dificultades de denominación por confrontación, vocabulario
reducido, circunloquios y uso frecuente de discurso vacío.
Sintaxis. Errores gramaticales ocasionales, alguna dificultad para comprender estructuras
complejas.
Fonología. Sin errores.
Fase severa
Pragmática. Falta de coherencia, mutismo, prosodia intacta.
Semántica. Parafasias, ecolalia, palilalia y comprensión pobre.
Sintaxis. Gramática generalmente preservada con algunas frases elípticas. Comprensión pobre de
las estructuras gramaticales.
Fonología. Puede tener errores ocasionales, pero no acento extranjero.

Apraxias y agnosias
Las praxias y las gnosias, al igual que el resto de las funciones corticales, se encuentran
característicamente comprometidas en la EA.
En el cuadro clínico pueden considerarse fundamentalmente dos formas de apraxia: la apraxia
ideatoria, (donde el paciente es incapaz de simbolizar en forma adecuada la sucesión o secuencia de
gestos vinculados a un acto motor) y la apraxia ideomotriz (consistente en la incapacidad de llevar a
cabo ante un pedido una tarea, en tanto que la misma puede ejecutarse de manera espontánea).
Si bien los apráxicos pueden observarse en estadios tempranos de la enfermedad, es el período
intermedio donde se instalan con mayor frecuencia, en tanto que es excepcional su presentación
precediendo a otras manifestaciones clínicas.
Los fenómenos agnósicos están presentes en estos pacientes como otra manifestación del compromiso
cortical, si bien su identificación puede dificultarse, debido a la superposición de otros defectos
corticales como las afasias, trastornos visuoespaciales y deterioro mnésico.
Inclusive algunos autores postulan que algunos defectos de la esfera gnósica pueden ser los verdaderos
responsables de fallas que se atribuyen equivocadamente a trastornos en otros dominios (por ejemplo:
errores o fallas nominativas en pruebas por confrontación, que podrían deberse a agnosias visuales
antes que a genuinos defectos afásico-anómicos).
Aproximadamente un 30% de los pacientes de EA presentan agnosias visuales, en tanto que una
proporción menor padece fallas del tipo de la prosopoagnosia, con dificultades para el reconocimiento
de caras o expresiones familiares.
Por otra parte, los mecanismos de tipo agnósico visual, podrían ser responsables de otras
manifestaciones clínicas de la enfermedad, como por ejemplo "el signo del espejo", donde el paciente
no puede reconocerse a si mismo al observarse frente a un espejo. Los característicos falsos
reconocimientos pueden iniciar la secuencia de eventos que determina muchas de las alteraciones
conductuales de estos pacientes.
En el mismo sentido, experiencias con pacientes con EA permitieron observar que la lectura en
silencio podía estar preservada, aún cuando estos enfermos no podían reconocer el significado de las
mismas palabras desde el lenguaje hablado, hecho que permite inferir que en realidad el cuadro
correspondería a una agnosia verbal.
Habilidades visuoespaciales
Las capacidades visuoespaciales también se afectan en los primeros estadios de la EA.
Uno de los primeros síntomas que inquietan al paciente o a su grupo familiar, consiste en la pérdida de
orientación espacial, siendo relativamente frecuentes los episodios de desorientación en la calle o en
lugares públicos, al igual que la dificultad para ubicarse en los recorridos de las calles en aquellos
pacientes que conducen automóviles.
A medida que progresa la enfermedad, los pacientes pueden confundirse o perderse en su barrio y en
estadios más avanzados se desorientan en su propia casa.
Los test neuropsicológicos ponen de manifiesto estas dificultades visuales y espaciales progresivas: se
pierde la capacidad de reproducir figuras tridimensionales o copias de elementos cúbicos o
geométricos, y en estadios ulteriores se desorganiza la copia de figuras sencillas.
Otras alteraciones cognitivas
Además de los característicos defectos amnésicos, afásicos, apráxicos, y agnósicos que conforman el
paradigma de lesiones corticales en la EA, pueden observarse otras alteraciones menos frecuentes
dentro de los aspectos cognitivos, a medida que la enfermedad progresa.
Los trastornos del cálculo aritmético, se presentan en el segundo estadio de la enfermedad y pueden
atribuirse a la superposición de defectos visuoespaciales o estar determinados por una acalculia
primaria.
Se instala también un síndrome disejecutivo, alterándose marcadamente la planificación, la
organización de secuencias y la atención. Estos defectos quedan claramente manifestados en aquellas
baterías neuropsicológicas que exploran la función del cortex frontal.
El empobrecimiento judicativo, las alteraciones del pensamiento abstracto, la dispersión y la
distractibilidad, la confusión derecha-izquierda, la disminución de motivación e iniciativa, la
anosognosia, una creciente incapacidad para la resolución de problemas de la vida cotidiana y la
pérdida progresiva de un razonamiento lógico y de un pensamiento racional, se van haciendo más
notorios y evidentes junto con la evolución del cuadro, determinando que en los estadios finales del
proceso se torne casi imposible el reconocimiento de rasgos propios de las funciones intelectuales
superiores.
Depresión en la EA
Dado que los dos síndromes suelen coexistir, especialmente en las fases iniciales de la demencia, pueda dar lugar
a problemas de diagnóstico ya que los problemas de memoria pueden ser debidos o bien a la demencia o a la
depresión o en el caso de la demencia, verse agravados por el estado de ánimo del paciente. Síntomas y signos de
depresión se han hallado en un 50% de pacientes tanto institucionalizados como viviendo en la comunidad. Un
17% de pacientes diagnosticados de demencia cumplen los criterios del DSM-IV de depresión mayor. Estos
hallazgos sugieren que la depresión puede ser la presentación clínica inicial de la demencia. En algunos casos los
problemas cognitivos concomitantes a la depresión puede sugerir el inicio de EA, pero con el tratamiento
adecuado remiten con el tiempo. Síntomas cognitivos en la depresión son problemas de atención, alteraciones en
la memoria, enlentecimiento de la velocidad de procesamiento y poca elaboración verbal, siendo un cuadro
parecido a la demencia subcortical. En general los pacientes depresivos suelen tener antecedentes psiquiátricos,
inicio de sintomatología reciente que puede ser más o menos fechada con precisión, progresión relativamente
rápida, quejas de pérdida cognitiva desproporcionadas con los test neuropsicológicos y una marcada dependencia
hacia los demás (tabla 8).
TABLA 8 Escala de Cornwell para medir la depresión en la demencia

La escala presenta tres gradientes: 0 (ausente), 1 (leve o intermitente) y 2 (severo) (a: no se puede
valorar).
Signos relacionados con el estado de ánimo
Ansiedad: expresión ansiosa, rumiación, preocupación.
Tristeza: expresión triste, voz triste, lloros.
Falta de reactividad a hechos agradables.
Irritabilidad: se enfada fácilmente, pierde los estribos fácilmente.
Alteraciones del comportamiento
Agitación, tirarse del pelo, inquietud, mover las manos.
Retardos: movimientos lentos, habla lenta, reacciones lentas.
Quejas físicas múltiples.
Pérdida de interés: está menos involucrado en las actividades que habitualmente le gustan (puntuar
si el cambio se ha producido de forma aguda en menos de 1 mes).
Signos físicos
Pérdida de apetito.
Pérdida de peso (puntuar 2 si la pérdida de peso es de más de 2 kg en 1 mes).
Falta de energía: se cansa fácilmente, tiene problemas para mantener las actividades.
Puntuar si el cambio se ha producido de forma aguda en menos de 1 mes.
Funciones cíclicas
Variaciones diurnas del estado de ánimo. Los síntomas son peores por la mañana.
Dificultad para dormirse, más tarde que lo usual para la persona.
 Alteraciones en las ideas
Suicidio. Siente que no vale la pena vivir, tiene deseos de suicidio o lo intenta.
Pobre autoestima, se culpa a sí mismo, se infravalora, sentimientos de fracaso.
Pesimismo, anticipación de lo peor.
Ilusiones congruentes con el estado de humor, ideas de pobreza, enfermedad o pérdida.

Heterogeneidad de la EA
En la EA existe una variación considerable tanto en la severidad de sus manifestaciones clínicas como
en la rapidez de su progresión a esta severidad. Diversos autores han intentado identificar cuáles son
las características clínicas que determinan ambos factores y también para clarificar los subtipos de la
EA. Existe una relación directa entre la severidad de la clínica de los pacientes y su progresión. Otros
estudios confirman que existe un aumento de la mortalidad cuando el inicio de la EA es en personas
muy jóvenes o muy ancianas, cuando existe mayor alteración intelectual, cuando los pacientes con
varones y cuando hay mayores anormalidades en el EEG.
Problemas afásicos también inciden en la progresión de la demencia. Cuando se realiza un
seguimiento de pacientes con alteraciones de comunicación presentan un estado más avanzado de la
demencia, tienen un incremento d e la mortalidad y un mayor índice de institucionalización que otros
pacientes con EA sin afasia.
Una porción de pacientes con EA desarrollan durante el transcurso de la enfermedad signos
extrapiramidales, psicosis y mioclonías. Estos signos son predictores de la progresión de la demencia:
los pacientes que presentan cualquiera de estos signos en la primera evaluación clínica tienden a
deteriorarse tanto a nivel cognitivo como funcional de forma más rápida. También los pacientes con
estos signos tienen un mayor riesgo de mortalidad. Por tanto, estos síntomas se consideran más que
indicadores de subtipos clínicos de la EA, características que marcan la progresión de la demencia.
Ello implica que todos los pacientes con EA desarrollarían uno u otro de estos signos si vivieran el
tiempo suficiente. Por supuesto, también puede ocurrir que varios de estos síntomas concurran en el
mismo paciente, incrementándose la severidad de la demencia y siendo aún mayor el riesgo de
mortalidad (efecto acumulativo).
Neuropatología en la Enfermedad de Alzheimer

Esta enfermedad se caracteriza, desde el punto de vista neuropatológico, por la presencia de varios
tipos de lesiones morfológicas cerebrales, ninguna de las cuales es específica. Por otra parte, estudios
neuroquímicos y neuropatológicos indican que el cuadro clínico de la enfermedad de Alzheimer se
asocia a una vulnerabilidad de determinados circuitos neuronales, y que dicha afectación compromete
las poblaciones neuronales en núcleo amigdalino, hipocampo, tálamo anterior, neocórtex, sistema
colinérgico del núcleo basal de Meynert y sistema monoaminérgico del tronco cerebral. En el córtex
los cambios degenerativos afectan tanto a las grandes neuronas piramidales de las capas III y V como
a varias poblaciones de interneuronas, algunas de las cuales usan somatostatina o corticotropina como
transmisores. En el hipocampo y el lóbulo temporal medial, las alteraciones ocurren en neuronas
piramidales, particularmente en las del córtex entorrinal y las áreas CA1 y CA2 del hipocampo. La
consecuencia fundamental de todas estas lesiones es la disminución de interacciones sinápticas de
ciertas regiones cerebrales.

Hallazgos microscópicos

Los cambios morfológicos más importantes en la enfermedad de Alzheimer son:

1. Depósito cerebral de un amiloide específico en forma de placas llamadas seniles o neuríticas. Este
amiloide corresponde a un péptido derivado de la fragmentación proteolítica de una proteína de
membrana neuronal llamada proteína precursora del amiloide o PPA (Figura 1).
Figura 1. Placas neuríticas
primitivas en las que se
observan prominentes procesos
neuronales dilatados y
argirófilos atravesándolas (A).
Placa difusa. Depósito
redondeado y amorfo de
amiloide en neurópilo que
muestra argirofilia con técnica
de Bielschowsky (B). Depósito
extracelular esférico y grumoso
de b-amiloide con intensa
inmunorreactividad en una placa primitiva (C). Core estrellado y compacto de b-amiloide en una placa
quemada (D). Placa neurítica con intensa inmunorreactividad a b-amiloide situada en sustancia blanca
(E).
2. Inclusiones filamentosas intraneuronales llamadas ovillos neurofibrilares, o degeneración
neurofibrilar, compuestos de proteínas filamentosas helicoidales cuyo componente principal es la
proteína tau ligada a microtúbulos (Figuras 2, 3A y 3B).
 Figura 2. Diversos ovillos
neurofibrilares de morfología
muy variada en la enfermedad
de Alzheimer. Técnica de
impregnación argéntica de
Bielschowsky modificada.

3. Distorsión de los procesos neuronales formando unas estructuras llamadas neuritas distróficas, que
también contienen proteína tau (Figuras 3C y 3D).

Figura 3. Inmunotinción con anticuerpo anti-

proteína tau fosforilada que expresa
inmunorreactividad en diversos ovillos
neurofibrilares neuronales (A y B). Las
placas neuríticas muestran cúmulos de
proteína tau relacionados con procesos
neuronales anormales. Junto a cada una de
ellas se observa una neurona con
degeneración neurofibrilar (C y D).

4. Pérdida en primer lugar de sinapsis y, más tarde, de neuronas en el córtex cerebral.

5. Depósito amiloide en arterias y arteriolas de las leptomeninges, el córtex cerebral y cerebeloso,

que da lugar a la llamada angiopatía amiloide. Este cambio se produce en la mayoría de los casos,
aunque la extensión de la afectación es muy variable (Figuras 4A y 4B).

6. Degeneración granulovacuolar que afecta a un mayor número de neuronas piramidales del

hipocampo en sujetos con enfermedad de Alzheimer que en controles de la misma edad. Consiste
en una o diversas vacuolas de 3-5 mm de diámetro, cada una de las cuales contiene un gránulo
central de 1-2 mm. Cuando son muy numerosas pueden deformar las células o desplazar el núcleo
a la periferia. Es un cambio que se visualiza fácilmente en técnicas de H-E y en las de
impregnación argéntica (Figura 4D).
7. Los cuerpos de Hirano son inclusiones neuronales no específicas, pero más numerosas en la
enfermedad de Alzheimer. Suelen localizarse en la región CA1 del hipocampo y el subículo.
Generalmente, poseen una forma ovoide o de barra, 10-30 mm de longitud, y son intensamente
eosinófilos. Se sitúan casi siempre adyacentes, probablemente en procesos celulares, o en
citoplasma de neuronas piramidales del hipocampo (Figura 4C).

Figura 4. Arteria y arteriola en leptomeninges

y neocórtex con depósito de β-amiloide en
todo el espesor de la pared. Obsérvese un
gran número de placas amiloides que en
proximidad muestran también
inmunorreactividad al péptido β-amiloide (A
y B). Varios cuerpos de Hirano intensamente
eosinófilos, intraneuronales y
extraneuronales, alargados y ovoides, situados en el sector de Sommer del hipocampo (estrellas)
(C). Degeneraciσn granulovacuolar en una neurona piramidal del hipocampo (flecha delgada), que
además incluye un cuerpo de Hirano (flecha gruesa ). Técnica de H-E (D).

8. Aumento del depósito intraneuronal de lipofuscina.

Las placas amiloides, placas seniles o, más correctamente, placas neuríticas son estructuras
redondeadas formadas por depósito de b-amiloide extracelular, filamentoso o no, neuritas
degeneradas o distróficas, astrocitos y microglia reactivos. Pueden distinguirse varios tipos de
placas neuríticas que representan estadios evolutivos diferentes en el desarrollo de la lesión
(Figura 1).

Las llamadas placas difusas están constituidas por depósitos amorfos de b-amiloide
inmunorreactivo en el neurópilo del córtex cerebral o, más raramente, cerebeloso. Las placas
primitivas están formadas por fibrillas amiloideas, difusamente distribuidas, y neuritas distróficas.
Las placas maduras muestran un core central amiloideo compacto rodeado por un halo de neuritas
distróficas, mientras que las placas quemadas o hipermaduras consisten en un core amiloide
compacto y de periferia estrellada sin presencia de neuritas distróficas. Estas neuritas son
argirófilas y están formadas por filamentos helicoidales idénticos a los de la degeneración
neurofibrilar, contienen neuropéptidos diferentes y enzimas sintéticos para neurotransmisores, por
lo que se originan en una diversidad de poblaciones neuronales.

La mayoría de placas neuríticas incluyen neuritas distróficas inmunorreactivas a la proteína tau,

mientras que otras lo son a cromogranina y a ubiquitina y carecen de inmunorreactividad a la
proteína tau. En la enfermedad de Alzheimer, las placas neuríticas están muy aumentadas en
número, especialmente en las áreas neocorticales y arquicorticales, siendo su densidad en las
cuatro áreas más gravemente afectas del cerebro un criterio objetivo para el diagnóstico
histológico definitivo de esta enfermedad.

La degeneración neurofibrilar consiste en un manojo fibrilar argirófilo intracitoplasmático que,

mientras se visualiza con mucha dificultad en tinciones de H-E o Nissl, se objetiva fácilmente
mediante técnicas de tinción e impregnación argéntica, tales como la de Bielschowsky modificada
o la más sensible de Gallyas. Esta estructura aparece en la microscopio óptico como unas fibrillas
gruesas y tortuosas en el citoplasma neuronal. La configuración puede cambiar según la
localización de las degeneración neurofibrilar, el tipo de neuronas afectas y, quizás, el grado de
evolución de las mismas, por lo que pueden presentar formas triangulares, globoides, de bucle o
de antorcha. Aunque no de modo exclusivo, son particularmente numerosas en las neuronas
piramidales de CA1, subículo del hipocampo y córtex entorrinal. También las neuronas de las
capas III y V de las cortezas de asociación, la amígdala, la sustancia innominada y el complejo
nuclear del rafe mesencefálico contienen degeneración neurofibrilar con frecuencia. A menudo, la
neurona desaparece y en el neurópilo quedan libres las fibrillas distorsionadas, como imágenes
fantasma. Esto ocurre presumiblemente en formas graves y estadios finales de la enfermedad de
Alzheimer, reflejando degeneración y pérdida neuronal.

Desde el punto de vista ultraestructural, la degeneración neurofibrilar consiste en filamentos

helicoidales apareados de 10 nm con una periodicidad helicoidal de 80 nm. Una pequeña
proporción de filamentos son rectos y de un diámetro de 15 nm. Son protofilamentos que difieren
de los neurofilamentos normales. Se trata de inclusiones compuestas, en gran parte, de agregados
filamentosos de proteína tau hiperfosforilada que están variablemente ubiquitinadas. Estas fibrillas
presentan también inmunorreactividad para neurofilamentos fosforilados de 150 kD y 200 kD,
MAP-2, y b-amiloide, aunque son negativas para tubulina.

La angiopatía amiloide cerebral, también llamada angiopatía congófila, es un depósito extracelular

de amiloide, sobre todo de péptido bA4, en las paredes de los vasos cerebrales. Ocurre más
frecuentemente en arterias y arteriolas meníngeas e intraparenquimatosas del córtex, mientras que
los capilares y las venas se ven afectadas raramente. Las arteriolas gravemente afectadas se
engruesan homogéneamente y adquieren un aspecto tubular intensamente eosinófilo desprovisto
de núcleos, mientras que si la afectación es más leve, el depósito se produce sólo en parte de la
circunferencia parietal. Al principio, las fibrillas amiloideas se depositan en la adventicia y en la
porción externa de la media. Como otras proteínas englobadas bajo el término amiloide, muestra
birrefringencia de color verde bajo luz polarizada cuando se observa con técnica de rojo Congo,
mientras que con tioflavina S o T resulta fluorescente bajo luz ultravioleta. Estas características
histoquímicas se deben a la configuración laminar con plegamientos β de estas proteínas. Su
 incidencia es mucho mayor en pacientes afectos de enfermedad de Alzheimer, aunque es una
alteración relacionada o que también ocurre en la senilidad. En ausencia de enfermedad, la
incidencia de la angiopatía es casi nula. Los estudios autópsicos han mostrado una mayor
afectación parieto-occipital que en otras regiones cerebrales.

En la enfermedad de Alzheimer existe, además, pérdida de sinapsis y neuronal, que puede llegar a
ser del orden del 30%-40% en neocórtex, sobre todo en enfermos en que el comienzo de la
enfermedad fue precoz. Puede demostrarse por la cuantificación de proteínas relacionadas con la
sinapsis en las regiones afectas, y para ello el marcador más ampliamente utilizado es la
sinaptofisina, una glucoproteína asociada a vesícula sináptica. Este hecho se asocia con
astrogliosis y espongiosis, que queda limitada a las capas altas del córtex cerebral. Relacionada
topográficamente con las placas neuríticas, además de una proliferación de astrocitos reactivos,
existe activación microglial. Esto último ha llevado a especular sobre su papel amiloidogénico; a
esto cabe añadir que la microglia activada por b-amiloide puede dar lugar a la secreción de
citocinas tales como interleucinas y proteasas extracelulares, que son potencialmente neurotóxicas.

Criterios diagnósticos

El número de placas neuríticas y lesiones de degeneración neurofibrilar aumenta con la edad, y los
cambios neuropatológicos en personas de edad avanzada sin alteraciones intelectuales, sólo se
diferencian cuantitativamente de los que ocurren en la enfermedad de Alzheimer.

No existe un consenso en la comunidad científica sobre el sistema que debe usarse para su diagnóstico
neuropatológico; sin embargo, los criterios semicuantitativos del protocolo CERAD (Consortion to
Establish a Registry for AD) son suficientes para la rutina diagnóstica. En él se formula un algoritmo
útil que combina los datos del número de placas neuríticas en el neocórtex, la edad del paciente y la
historia clínica de demencia. No obstante, los criterios de Braak y Braak se basan en la cuantificación
de las alteraciones del citoesqueleto o lesiones de degeneración neurofibrilar, que muestran un
característico patrón de distribución que evoluciona con el tiempo desde la región transentorrinal a
córtex entorrinal, asta de Amón e isocórtex. Un protocolo de consenso avalado por el National
Institute on Aging establece cuatro criterios histopatológicos basados, fundamentalmente, en el
número de placas neuríticas en las cuatro áreas del cerebro afectas con mayor intensidad. Un
diagnóstico firme, de acuerdo con esto, puede establecerse como sigue:

1. Pacientes menores de 50 años, placas neuríticas y degeneración neurofibrilar en neocórtex en

número superior a 2-5 en campo de 200x.

2. Pacientes de 50-65 años de edad, si el número de placas neuríticas es mayor que ocho en campo de
200x en cuatro áreas.
3. Pacientes de 66-75 años, cuyo número de placas neuríticas es superior a diez por campo de 200x.

4. Pacientes con edad superior a 75 años si las placas neuríticas exceden en número de 15 por campo
de 200x.

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer debería limitarse a aquellos casos en que se ponga de

manifiesto la existencia de placas neuríticas y degeneración neurofibrilar en el hipocampo y el
neocórtex, junto con una historia de demencia. Aquellos casos cuyas lesiones muestran distribución
restringida o que clínicamente no están demenciados, se clasifican mejor como afectos por "cambios
de Alzheimer", sin prejuzgar la naturaleza de su enfermedad.

Genética en la Enfermedad de Alzheimer

A lo largo de la última década se han intensificado los estudios genéticos en la EA de forma paralela a
la eclosión de las técnicas de genética molecular.
Cromosoma 21
El 21 ha sido el primer cromosoma implicado en la etiopatogenia de la EA. Los genes que codifican la
APP (proteína precursora del amiloide) se localizan en el brazo largo del cromosoma 21 (región
21q11.2-21q22.2). Las mutaciones en esta región producen una APP anormal que genera amiloidosis
cerebral (Younkin, S.G. 1995; Murrell, J. et al. 1991).
Las mutaciones del gen APP son muy raras en la población española. De 185 casos estudiados sólo se
encontró una mutación: valina por isoleucina (Reglands, B. y Gottfries, C.G.).
Estudios realizados en gemelos con EA o trisomía 21, y en ratones transgénicos, han demostrado que
la acumulación de Abeta 40 o 42 (proteína beta-amiloide de cadena corta o larga) en la corteza
cerebral constituye un evento temprano en la patogenia de la EA, precediendo a la aparición de otras
lesiones neuropatológicas y a la semiología clínica.
Todos los pacientes con EA desarrollan placas neuríticas en áreas cerebrales relacionadas con las
funciones de memoria y cognición. Estas placas están formadas por masas extracelulares de filamentos
de Abeta íntimamente asociadas a dendritas y axones distróficos, microglía activada y astrocitosis
reactiva.
Mutaciones en el gen de la APP se asocian a formas autosómicas dominantes de EA con comienzo
temprano (Beyer, K. et al. “Molecular genetics and genotyping in Alzheimer's disease”. Ann
Psychiatry 1996;6, págs. 173-187).
Cromosoma 19
Entre 1991 y 1993 se comenzó a evidenciar la asociación entre EA y variantes alélicas del gen que
codifica la ApoE (apolipoproteína E), situado en el cromosoma 19. Dicho gen se ha mostrado
polimórfico con tres alelos codominantes *2, *3 y *4, que codifican las isoformas de la ApoE (E2, E3
y E4 respectivamente), dando lugar a seis posibles fenotipos plasmáticos: E2/E2, E2/E3, E2/E4,
E3/E3, E3/E4 y E4/E4 (Selkoe, D.J. 1997). La ApoE es una proteína compuesta por 299 aminoácidos
que se sintetiza fundamentalmente en el hígado. El segundo órgano tras el hígado es el cerebro, donde
es sintetizada y secretada por los astrocitos.
El fenotipo E4/E4 es un factor genético de gran riesgo dosis-dependiente para padecer Alzheimer de
inicio tardío tanto familiar como esporádico (Beyer, K. et al. 1996), aumentando la posibilidad de
padecer dicha enfermedad desde un porcentaje que es al azar de un 60% a un 94%. El fenotipo E4/E3
lo aumenta hasta un 81%. Por contra, el fenotipo E3/E2 disminuye el riesgo a un 33%.
En la actualidad, puede utilizarse el genotipaje ApoE como método complementario de confirmación
diagnostica en aquellos enfermos con sospecha clínica de demencia tipo Alzheimer, pero no debe
usarse en pacientes sanos para estimar riesgos futuros; es decir, como marcador predictivo de
demencia (Roses, A.D. 1998).
Un fenotipo E4E4 se asocia con un aumento de densidad de los depósitos de proteína beta-amiloide
normal (Abeta 40) en las placas neuríticas y a nivel vascular (Murrell, J. et al.1991).
Cromosoma 14
En 1995 se clonó un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q24,3) y se caracterizaron
cinco mutaciones distintas en el mismo. A partir de la secuencia de este nuevo gen (gen S182 o gen de
la presenilina 1= PS1) ha sido posible predecir la secuencia de la proteína que codifica.
La proteína S182 es una proteína de membrana en la que se han detectado mutaciones relacionadas
con la EA (Reglands, B. y Gottfries, C.G 1992).
Hasta la fecha se han identificado más de 30 mutaciones en PSI que conllevan un aumento de los
niveles cerebrales de Abeta 42 (Murrell, J. et al. 1991).
Las mutaciones localizadas en el cromosoma 14 y los polimorfismos entre los exones 8 y 9 en el gen
S182 se han relacionado con formas autosómicas dominantes de EA de comienzo temprano (Beyer,
K. et al. 1996).
Cromosoma 1
En un grupo de familias con patrón de herencia autosómico dominante y en las que la enfermedad
debutó entre los 50 y los 65 años, conocidas como las familias alemanas del Volga, se había
descartado el ligamiento genético con los genes descritos en los cromosomas 14, 19 y 21. A mediados
del año 1995 se identificó en estas familias un locus en el brazo largo del cromosoma 1 (1q31-42). En
esta localización cromosómica se describió un nuevo gen: E5-1. Posteriormente se denominó STM2
(second 7-transmembrane gene) o presenilina 2 (PS2). Este gen codifica una proteína homóloga a la
codificada por el gen S182 (39). Hasta la fecha se han detectado dos mutaciones en este gen (34).
Dichas mutaciones localizadas en el gen PS2 conllevan un aumento en la producción y secreción de
Abeta 42, con el consiguiente aumento de esta proteína a nivel cerebral (Murrell, J. et al. 1991).
Las mutaciones en el gen PS2 se asocian a formas autosómicas dominantes de EA con comienzo
temprano (Beyer, K. et al 1996).
Cromosoma 12
Recientemente Tanzi et al, han identificado que mutaciones en el gen de la proteína A2M
(macroglobulina alfa2), localizado en el cromosoma 12, constituyen un claro factor de riesgo para
desarrollar EA de inicio tardío. La producción de A2M anormal (A2M-2) se liga a fragmentos de la
proteína beta-amiloide (Martínez Lage J.M. 1997).
Neuroquímica en la Enfermedad de Alzheimer
Marcadores biológicos en LCR
Proteína tau
La elevación en LCR de dicha proteína no es específica de EA.
Refleja la acumulación excesiva de proteína alterada secundaria a muerte neuronal progresiva en EA,
PSP, enfermedad de Pick y degeneración córtico-basal.
Los niveles de tau cerebral se correlacionan inversamente con la intensidad de la EA, disminuyendo
conforme avanza la enfermedad y el deterioro cognitivo (Roses, A.D. 1998).
Ubicuitina
La asociación de ubicuitina con los filamentos neuronales emparejados se observa sobre todo en los
ovillos neurofibrilares intraneuronales maduros y en los ovillos fantasma.
Los niveles de ubicuitina se encuentran elevados en el cerebro y LCR de pacientes con EA ( Roses,
A.D. 1998).
Alfa-1-antiquimiotripsina
Los niveles están aumentados en el LCR de los pacientes con EA, pero no en la demencia vascular o
en otras enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central con o sin demencia (Baiget,
M. 1996).
Cambios en la neurotransmisión
En pacientes con EA se ha demostrado pérdida neuronal colinérgica en el núcleo basal de Meynert
(30-60%) con disminución de receptores presinápticos M2, disminución de receptores postsinápticos
nicotínicos, del transportador de alta afinidad para Ach y disminución de la actividad
acetilcolintransferasa (50-90%). También se ha podido confirmar pérdida neuronal noradrenérgica en
el locus ceruleus (30-60%), disminución de GABA en tejido cerebral y LCR (30-60%), disminución
de neuropéptido Y en LCR (menor o igual a un 30%), reducción de somatostatina en neocórtex e
hipocampo (30-60%) y pérdida neuronal serotoninérgica en núcleos del rafe, tálamo, ganglios basales,
hipocampo, hipotálamo y córtex cerebral con disminución notable de los receptores 5HT1 y 5HT2 en
un 30-60% (Baiget, M. 1996).
 FUNDAMENTACIÓN

El diagnóstico de demencia de Alzheimer continúa siendo un problema sin resolver,

fundamentalmente porque depende de un juicio clínico, en ausencia de biopsia o autopsia cerebral.
Este juicio clínico parte de la historia del paciente, el examen físico y de la realización de una serie de
pruebas de laboratorio, principalmente neuropsicológicas, que pretenden discriminar el
funcionamiento cognitivo normal del patológico desde los estadios iniciales de la enfermedad. No
obstante, las pruebas de evaluación general de funciones cognitivas tales como el Mini Mental State
Examination y el Short Test of Mental Status no son sensibles para la detección de los estadios
iniciales de la demencia (Crystal, H.A.; Horouplan, D.S.; Katzman, R. y Joftowitz S.1982;
Greene, J.; Morris, J.C.; Sandson, J.; McKell, D.W. y Miller, J.W. 1990).
De hecho es posible que en los primeros estadios de la enfermedad los síntomas de alteración
cognitiva sean de lo más variado, aunque la forma de presentación más habitual de la demencia
es una alteración de la memoria, necesaria para el diagnóstico definido por el DSM III-R.
Al enfrentarnos con este diagnóstico nos encontramos con un problema fundamental: la aparición de
un declive normal de la función mnésica que surge a lo largo del envejecimiento y que puede
contaminar los resultados de estas pruebas diseñadas para el diagnóstico de la demencia. (Petersen,
R.C.; Smith. G.; Kokmen. E.; Ivnik, R.J. y Tangalos, E.G 1992).
Los criterios diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer (EA) más reconocidos NINCDS-
ADRDA (Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos Comunicativos e Infarto en
colaboración con la Asociación de la Enfermedad de Alzheimer y Trastornos Relacionados)y
DSM-IV (Manual de Diagnóstico y Estadística de los Desórdenes Mentales) no permiten
diferenciar adecuadamente la EA de otras demencias degenerativas para las que, sin embargo,
se han formulado recientemente criterios de diagnóstico clínico.
A pesar de ser los criterios diagnósticos de demencia más reconocidos y utilizados, ambos han sido
objeto de críticas en los últimos años que deben ser consideradas. En primer lugar, ambos consideran
obligatoria la objetivación de un trastorno de la memoria. Sin embargo, muchas de las demencias que
siguen en frecuencia a la EA, como la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneración frontotemporal
y la demencia vascular, pueden cursar sin alteración de memoria importante durante meses o años,
bien porque sea ligera o bien porque quede enmascarada por el predominio destacado de otras
manifestaciones diferentes. Esa circunstancia explica que el Subcomité de estándares de calidad de la
Academia Americana de Neurología recomiende investigar la introducción de esta corrección en la
definición de demencia (Knopman, D.S.; DeKosky, S.T.; Cummings ,J.L.; Chui, H.;Corey-Bloom,
J.; Relkin, N. et al. 2001).
Por otra parte, los trastornos del comportamiento pueden ser una manifestación primaria destacada y
específica de algunas demencias, como ocurre en los pacientes con degeneración frontotemporal o con
demencia con cuerpos de Lewy. Por tal motivo, parece conveniente equiparar el valor de las
alteraciones de memoria, las alteraciones conductuales destacadas y las alteraciones de las restantes
funciones cognitivas y ejecutivas, al establecer el diagnóstico sindrómico de demencia.
La demencia es un síndrome, cuyo diagnóstico es clínico, basado en la objetivación del deterioro de
las funciones cognitivas respecto al estado previo del sujeto, mediante la exploración
neuropsicológica. Esta exploración deberá ser suficientemente extensa como para registrar con
seguridad dicho deterioro, seleccionando pruebas estandarizadas y puntuaciones de corte apropiados
para la edad y el nivel de formación previa se hará mediante las declaraciones de un informador fiable,
o bien mediante evaluaciones sucesivas.
Una condición fundamental para establecer el diagnóstico de demencia es que el trastorno cognitivo
tenga una intensidad tal que perturbe por sí solo las actividades habituales ocupacionales y sociales del
paciente. Esto incluye las actividades instrumentales propias de su edad y medio sociocultural que
realizaba previamente de forma más o menos cotidiana y, en los grados más avanzados, incluso las
actividades básicas de la vida diaria.
Por último, podría resultar inadecuado establecer una duración mínima del trastorno, como los 6 meses
establecidos en los criterios CIE-10, puesto que muchas demencias (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
hidrocefalia de presión normal, hematoma subdural crónico, etc.) pueden desarrollarse en un plazo de
tiempo inferior. Por otra parte, algunos síndromes confusionales transitorios pueden prolongarse
durante varias semanas y deben diferenciarse de las demencias. Por ello, establecer un tiempo mínimo
de evolución puede ser un criterio adicional muy útil para realizar estudios epidemiológicos, pero
resulta arbitrario para la práctica clínica, en la que cada vez es más importante detectar precozmente el
deterioro cognitivo. Además, el nivel de conciencia fluctuante propio del paciente con síndrome
confusional.
Es pues, necesario actualizar los criterios diagnósticos de la EA para optimizar su especificidad,
valorando sus manifestaciones clínicas más características, sus marcadores más reconocidos y los
rasgos propios de otras demencias que suelen considerarse en el diagnóstico diferencial. Según los
conocimientos actuales, deben equipararse las alteraciones de la memoria, la conducta y las restantes
funciones cognitivas y ejecutivas al establecer el diagnóstico sindrómico de demencia, que además
requiere la coexistencia de un deterioro funcional relevante. (Esto obliga a diferenciar con precisión
los conceptos de “demencia” y “deterioro cognitivo leve”). Sin embargo, algunos marcadores
diagnósticos parecen ser suficientemente precoces y específicos como para tratar de identificar los
pacientes con deterioro cognitivo leve que sufren una fase incipiente de EA.
La evaluación neuropsicológica aplica los métodos de la psicología cognitiva clínica y experimental al
análisis de los trastornos de las funciones cerebrales superiores y alteraciones conductuales producidas
por lesión o enfermedad cerebral, o por desarrollo anormal del cerebro. Estas técnicas constituyen un
refinamiento y complemento de ciertos aspectos del examen neurológico (orientación, memoria,
lenguaje).
La evaluación neuropsicológica en un paciente demente es una ciencia en donde el neuropsicólogo
debe pesquisar las alteraciones o modificaciones de las funciones normales que declinan muchas veces
con la edad.
En los últimos años ha cobrado gran importancia el diagnóstico precoz de los síndromes demenciales.
Por definición, demencia puede ser diagnosticada sólo cuando las alteraciones cognitivas son lo
suficientemente intensas como para generar incapacidad en las actividades diarias, sociales y
profesionales. Sin embargo el gran desafío en los próximos años será el diagnóstico de la enfermedad
de Alzheimer antes de cumplir los criterios de demencia del DSM IV, pudiendo así hablar de
“demencia preclínica”, “Alzheimer-predemencia y dando gran relevancia al concepto de “deterioro
cognitivo incipiente” como objetivo diagnóstico necesario para la acción más eficaz de las
herramientas terapéuticas disponibles. Este concepto se refiere a un conjunto de déficits cognitivos,
que no son suficientemente importantes como para recibir el diagnóstico de demencia, pero está
asociado con una alta probabilidad de conversión en el futuro a un síndrome demencial. (Peña-
Casanova; Robles, A.; Del Ser, T.; Alom, J. y Grupo Asesor del Grupo de Neurología de la
Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología, 2002)
El Subcomité de Evaluación de Tecnología y Terapéutica de la Academia Americana de Neurología
sostiene que la evaluación neuropsicológica es de ayuda en el diagnóstico y seguimiento de pacientes
con enfermedad de Alzheimer (EA) y otros tipos de demencias, siendo particularmente valiosa para
discriminar entre envejecimiento normal y demencias leves.
La importancia de la evaluación neuropsicológica se advierte aún más claramente en los criterios del
NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.
Estos criterios establecen que para poder hablar de “Enfermedad de Alzheimer probable” ésta deberá
estar a) avalada por los datos del examen clínico; b) documentada por el test del Estado Mental
Mínimo, o prueba similar y c) deberá ser confirmada por una evaluación neuropsicológica.
Y es aquí en donde nuestra hipótesis plantea la necesidad de buscar algunos criterios que se ajusten
más al diagnóstico diferencial de la Enfermedad de Alzheimer.
El diagnóstico clínico de la EA será tanto más fiable (concordante con los hallazgos
neuropatológicos) cuantos más datos “positivos” de la enfermedad se hayan obtenido a través de la
historia clínica y la exploración neuropsicológica, más marcadores diagnósticos se hayan acumulado
(genéticos, biológicos y de neuroimagen) y más datos “negativos” sean capaces de excluir, no sólo
otras demencias total o parcialmente reversibles, sino también otras demencias degenerativas no
Alzheimer.
El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer será más fiable si se tiene en cuenta la heterogeneidad
de los síntomas, y se aplican pruebas neuropsicológicas adecuadas a esta demencia.
Este planteamiento implica la necesidad de actualizar los criterios de diagnóstico clínico de la EA, de
tal manera que tengan en cuenta los conocimientos presentes sobre el perfil clínico y neuropsicológico
de estos pacientes, los marcadores diagnósticos conocidos y los criterios de diagnóstico de otras
demencias degenerativas de las que ha de diferenciarse (Reisberg, B.; Burns, A.; Brodaty, H.;
Eastwood, R.; Rossor, M.; Sartorius, N. et al. 1997).
De este modo, se podrá optimizar la especificidad de los criterios actuales de diagnóstico de las
principales demencias degenerativas, al reducir la probabilidad de que las demencias no Alzheimer
cumplan los criterios de la enfermedad de Alzheimer. La conveniencia de investigar esta revisión de
criterios ha sido expresada recientemente por la Academia Americana de Neurología (Knopman,
D.S.; DeKosky, S.T.; Cummings, J.L.; Chui, H.; Corey Bloom, J.; Relkin, N. et al. 2001,).
Importancia:
Los aspectos resultantes del presente trabajo beneficiarán el campo del diagnóstico precoz y en
consecuencia a partir de este aporte, se podrán determinar más adelante un tratamiento un poco más
adecuado a esta enfermedad, de acuerdo a los déficits de la misma.
Además, permitirá una vez más rescatar la importancia del aporte neuropsicológico, en el diagnóstico
de la enfermedad de Alzheimer, y la ubicación del neuropsicólogo en su rol para el diagnóstico de las
demencias.
Por otra parte se especificará la modalidad para abordar la demencia, desde la perspectiva
neuropsicológica, esto abriría interrogantes que sirven como un punto de partida para seguir
profundizando sobre el tema, y en función de mejorar la eficacia y prontitud en el diagnóstico
diferencial de la demencia de Alzheimer.
 ANTECEDENTES

Los primeros estudios orientados a determinar el perfil neuropsicológico de la enfermedad de

Alzheimer (EA), partían de la base de que la enfermedad es una entidad homogénea. Pero, tanto las
observaciones clínicas como los trabajos mas recientes, han demostrado que la enfermedad puede
emerger con déficits neuropsicológicos variados. Si bien es cierto que los déficits de memoria se
hallan siempre presentes en el proceso inicial del deterioro, como consecuencia de la alteración
hipocámpica que presentan estos enfermos, en la aparición de los déficits corticales se observa una
gran variabilidad interindividual. Por otro lado, los avances en el terreno de la epidemiología, la
neuroquímica y la neuropatología apoyan la idea de que la EA representa un trastorno
neuropsicológicamente heterogéneo. Martin y col (1990) llevaron a cabo el primer estudio que
intentó caracterizar distintos subgrupos en función de la forma de deterioro inicial de la enfermedad.
Como resultado de su estudio, y confirmado posteriormente por otros autores (Fisher y cols. 1997,
1998), determinaron tres subgrupos: Los pacientes que inician la enfermedad con un patrón de mayor
deterioro en las habilidades visuoespaciales, los pacientes con un inicio en el que las habilidades más
alteradas son las lingüísticas, y un tercer grupo en el cual, tanto las capacidades visuoespaciales como
las lingüísticas, se hallan igualmente alteradas. Las pruebas utilizadas que resultaron especialmente
susceptibles de captar estas diferencias fueron la copia de un dibujo y el BNT (Boston Naming Test).
Estos resultados han sido confirmados utilizando imágenes de SPECT, en donde se ha observado que
aquellos pacientes con mayor deterioro derecho, también presentan una mayor hipofuncionalidad en
este hemisferio, y que aquellos con mayor déficit lingüístico, se caracterizan por imágenes de mayor
hipofunción en el hemisferio izquierdo. El estudio de las características neuropsicológicas de los
pacientes afectados de enfermedad de Alzheimer ha sido extenso durante los últimos años. La clínica
de la enfermedad es fundamentalmente neuropsiquiátrica, y el papel del neuropsicólogo en el
diagnóstico de la enfermedad es imprescindible. Debido a ello, son numerosos los estudios que han
intentado establecer un perfil de deterioro para esta enfermedad, y también son numerosos los
estudios que han tratado de establecer las características cognitivas que permitan el diagnóstico
diferencial de la enfermedad de Alzheimer con otras demencias. Sin embargo, en la mayoría de estos
estudios, y probablemente por causas metodológicas, se presuponía que la enfermedad de Alzheimer
tiene una clínica homogénea, con una misma forma de inicio que se caracterizaba por un patrón más o
menos único de déficit en las funciones cognitivas. Martin (1988) puntualizó esta afirmación,
introduciendo la idea de que los enfermos de Alzheimer pueden mostrar diferencias
neuropsicológicas cualitativas en su forma de presentación. De hecho, esta es una observación que
los clínicos vienen apreciando en el trabajo diagnóstico diario cuando refirieren a aquellos casos que
presentan una “forma atípica de la enfermedad", porque no cumplen ni con la evolución esperada, ni
debutan con los trastornos tradicionalmente descritos como propios del inicio de la enfermedad de
Alzheimer (por ejemplo, la alteración en la capacidad de aprendizaje verbal o en la denominación).
Recientemente, diversos autores se han interesado en recoger las observaciones clínicas de las
manifestaciones heterogéneas de la enfermedad, confirmando que estos pacientes pueden tener
presentaciones clínicas distintas (Martin y cols., 1990; Becker y cols., 1988 y Jagust y cols., 1990).
Es cierto que los déficits de memoria caracterizan el proceso inicial de la enfermedad, pero las
alteraciones pueden afectar tanto a la memoria verbal como a la memoria visual. En este segundo
caso, la enfermedad pasa más desapercibida en su fase incipiente. Estos déficits, que se repiten en
todos los pacientes que debutan con una enfermedad de Alzheimer, correlacionan claramente con el
hecho de que la estructura más sensible, y por la que comienza el proceso de lesión y muerte
neuronal, es el hipocampo (Delacourte y cols., 1998; Braak y Braak, 1991).Sin embargo, en los
déficits corticales (a diferencia de los déficits subcorticales) es donde se presenta una gran
variabilidad en la forma de presentación que se observa en los enfermos. Esta variabilidad debería
corresponder a la evolución de la cascada patológica de la enfermedad de Alzheimer, en la cual, la
vulnerabilidad natural del hipocampo se acentúa por las alteraciones neuropatológicas, en las que
tiene un papel fundamental la disfunción metabólica de la proteína precursora del amiloide (APP).La
aparición de placas amiloideas y de degeneración neurofibrilar en las regiones del hipocampo, se va
ampliando y extendiendo a otras áreas del córtex cerebral. En esta extensión cortical, probablemente
desarrolla un papel importante, la desestabilización interneuronal que provocan las lesiones y que se
va extendiendo progresivamente a otras poblaciones neuronales, en forma de una reacción en cadena
(Delacourte, 1998). Es en esta reacción en cadena, donde las áreas primeramente afectadas ocupan
territorios diferentes, y las que precisamente, deberían explicar la clínica diferente que presentan los
enfermos al presentar los déficits corticales iniciales. Fisher y cols (1997) resumen los dos modelos
sobre la evolución de la EA que pretenden explicar la heterogeneidad de los síntomas que presentan
los enfermos: El modelo basado en los subgrupos y el modelo basado en los estadios de la
enfermedad. El modelo que defiende la existencia de subgrupos de EA, defiende que los pacientes
varían con relación al patrón neuropsicológico o psiquiátrico que presentan en su forma de inicio.
Desde este punto de vista, proponen que los pacientes, en fases comparables de la enfermedad, no
muestran únicamente diferencias en cuanto al perfil neuropsicológico de deterioro que presentan, sino
también en cuanto al grado de déficit que puede observarse (Joanette y cols., 1992). Por otro lado, los
autores que siguen un modelo basado en la diferenciación de estadios a lo largo de la evolución de la
enfermedad, defienden que las diferencias que se observan entre los pacientes responden a distintos
estadios de la enfermedad, y por tanto, a la severidad o duración del deterioro (Corkin y cols.,1982;
Hom, 1992). Según estos autores, por tanto, existe cierta homogeneidad en los déficits, que
evolucionan cuantitativamente a medida que avanza la enfermedad. Desde el punto de vista
cualitativo, estos autores aceptan la presencia de diferencias en los síntomas entre los enfermos, pero
atribuyen estas variaciones a diferentes estadios de la progresión de la enfermedad. Esta concepción
ha permitido desarrollar escalas de valoración del estadio de deterioro en estos enfermos (Reisberg y
cols., 1982), aunque todavía no existe un acuerdo consensuado sobre el número de estadios por los
que pasa la enfermedad (Schwart, 1987). Una de las críticas más destacables que puede realizarse a
estas escalas de deterioro, que parten necesariamente de la idea de una pérdida cognitiva homogénea
surge de la existencia de casos de EA confirmados neuropatológicamente, en los que el inicio de la
enfermedad manifiestan un déficit atencional progresivo, una afasia de tipo fluente, o una apraxia
constructiva severa (Price y cols., 1993; Pogacar y Williams, 1984; Crystal y cols., 1982).Estas
escalas no diferencian la heterogeneidad de los síntomas que se presentan en el Alzheimer. Es en esta
situación y partiendo de este modelo, cuando los clínicos no tienen otra opción más que la de
denominar a estos casos, que no se ajustan a lo esperado cuando se covaría el tiempo de evolución, el
tipo de enfermedad y los resultados de las escalas de demencia, como forma "atípica" de la
enfermedad. A pesar de estos inconvenientes, y a pesar de la presunción de que quizá el modelo que
se basa en la posibilidad de la existencia de subgrupos o distintas formas de deterioro permitiría
acercarnos a un diagnóstico más sensible, el modelo de los estadios ha predominado en la concepción
actual de la enfermedad. Las escalas de demencia tienen un valor orientativo y son de utilidad porque
permiten al clínico comunicarse universalmente, pero no siempre clasifican correctamente a los
sujetos en función de su deterioro cognitivo.
La aceptación de la posibilidad de que la EA representa un trastorno neuropsicológicamente
heterogéneo está siendo cada día más relevante. Sobretodo, porque los descubrimientos desde
distintos ámbitos como la epidemiología, la neuroquímica, o la neuropatología, apoyan y refuerzan
esta posibilidad. (Mercè Jódar Vicente 2001)
Un estudio pionero sobre la existencia de diferentes patrones neuropsicológicos en los pacientes con
EA es el publicado por Martin y colaboradores (1986) en el que analizaron las diferencias
cualitativas en los déficits cognitivos de un grupo de 42 pacientes con diagnóstico de EA. En su
estudio, administraron una batería extensa de pruebas neuropsicológicas y pudieron constatar que, a
pesar de que la mayoría de los pacientes mostraba un déficit amplio en todas las funciones cognitivas,
en algunos casos, se observaban preservadas las habilidades visuoespaciales y visuoconstructivas en
asociación con una alteración grave de las habilidades lingüísticas, y concretamente, las pruebas que
ponen en juego el acceso al conocimiento semántico de la información. En otro grupo reducido de
pacientes, comprobaron el patrón inverso, es decir, un déficit especialmente grave de las alteraciones
visuoespaciales con una capacidad preservada para el procesamiento semántico de la información.
Después de obtener estos resultados cualitativos, los autores se propusieron cuantificar estas
diferencias para lo que utilizaron tres medidas de valoración de las habilidades visuoespaciales
(Cubos de Kohs, figura Compleja de Rey y el Mosai Comparison test) y tres pruebas que valoran el
acceso al conocimiento semántico (Subtest de fluencia verbal de la escala de Mattis, el test de
vocabulario de Boston y el subtest de pares asociados de la Wechsler Memory Scale (WMS)). Como
resultado de su estudio, los autores pudieron diferenciar tres subgrupos de pacientes, en función del
patrón de deterioro que presentaban: un grupo con un deterioro semejante en ambos tipos de pruebas,
un grupo con una alteración claramente más relevante en las pruebas de tipo visuoespacial, y un tercer
grupo con una mayor alteración en las pruebas verbales que implicaban acceso a la información
semántica. Los resultados de este estudio se completaron un examen en PET de 19 de los 42 sujetos.
Se observaron diferencias metabólicas consistentes con la diferenciación de los tres subgrupos
establecidos: los pacientes con alteración cognitiva bilateral presentaban un hipometabolismo de
predominio bilateral en zonas parieto-temporales. Los pacientes que presentaban un predominio del
deterioro visuoespacial, mostraban imágenes de hipometabolismo predominante en el lóbulo parietal
del hemisferio derecho. Finalmente, aquellos con mayor déficit verbal, presentaban imágenes
hipometabólicas que afectaban sobretodo al lóbulo temporal del hemisferio izquierdo.
El seguimiento durante dos años de estos pacientes, permitió a Martin y cols. publicar un segundo
estudio (Martin y cols., 1990) en el que recogía la evolución de estos pacientes. Los resultados
apoyan la idea de que los patrones en la forma de inicio de la EA se mantienen a lo largo de la
evolución de la enfermedad. Esto sugiere que, a partir de la exploración inicial, es posible establecer
predicciones sobre el curso del deterioro posterior. A partir de este estudio, diversos autores han
estudiado las diferencias en el perfil de deterioro que presentan los pacientes con EA.
Fisher y cols (1997), llevaron a cabo un estudio con la intención de replicar los hallazgos previos y
salvando las dificultades metodológicas que habían caracterizado a estos últimos. En este estudio, los
autores conjeturan la existencia de tres patrones generales de deterioro que corresponderían a tres
posibles modelos de afectación neuropatológica: Enfermedad de Alzheimer Global (EAG), con una
afectación simétrica de los dos hemisferios cerebrales que progresa desde las áreas posteriores a las
anteriores; Enfermedad de Alzheimer Derecha: con una degeneración asimétrica que se inicia
predominantemente por el hemisferio derecho; y Enfermedad de Alzheimer izquierda, en donde la
asimetría se manifiesta por una peor alteración de las regiones del hemisferio izquierdo. Según estos
autores, la forma más frecuente de la enfermedad es la forma simétrica que afecta a ambos
hemisferios al mismo tiempo (Fisher y cols., 1998; Fisher y cols., 1997).

Los estudios realizados con neuroimagen funcional, y más concretamente, con tomografía por
emisión de positrones (PET), han mostrado perfiles distintos en la utilización de la glucosa cerebral,
que son consistentes con la presentación de posibles patrones de deterioro (Santens y De Reuck,
1999). Se diferencian sobretodo, tres perfiles de déficit funcional: los pacientes con un
hipometabolismo bilateral en las áreas témporo-parietales, que coincide con un deterioro global de las
funciones cognitivas; un hipometabolismo mayor en el lóbulo temporal del hemisferio izquierdo, en
comparación con la hipocaptación del resto de las áreas cerebrales, que sería atribuible a los enfermos
con peor rendimiento lingüístico; y un subgrupo de enfermos que presentan un mayor
hipometabolismo en la región parietal del hemisferio derecho, que coincidiría con los pacientes que
inician la enfermedad con mayor deterioro visuoespacial y visuoconstructivo. No se han relacionado
los hallazgos en neuroimagen estructural con las distintas presentaciones, sin embargo, sí se han
descrito casos de atrofias focales que acaban derivando en una enfermedad de Alzheimer, como el
caso de pacientes diagnosticados de afasia progresiva, por ejemplo. Un paciente de 64 años que tenía
un deterioro grave de las funciones lingüísticas y de la memoria verbal, acompañado de una
hemiatrofia evidente observada a través de RM evolucionó, posteriormente, como una enfermedad de
Alzheimer, presentándose lenta y progresivamente, los restantes déficits neuropsicológicos que
evidenciaban un deterioro de las habilidades visuoespaciales , visuoconstructivas y visuoperceptivas.
Si lo comparamos con el grave déficit lingüístico que el paciente presentaba desde el inicio de la
enfermedad, las habilidades en las que el hemisferio izquierdo tiene mayor competencia, fueron
presentando un deterioro mucho más lento correspondientes a la afectación del hemisferio derecho
(Jódar y cols; 1997).

En resumen, la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad heterogénea en la que al menos, pueden

diferenciarse tres subgrupos de pacientes, en relación con la clínica neuropsicológica inicial. Pero
además, la forma de inicio de la enfermedad, parece determinar la evolución de las funciones
cognitivas en los pacientes. Es decir, aquellas funciones que se hallan más preservadas en el estadio
inicial de la enfermedad, son también las que tardan más en deteriorarse. El patrón de deterioro que
caracteriza al enfermo, se mantiene durante los siguientes dos años, resultado que puede contribuir a
plantear algunas predicciones sobre el curso del deterioro. Es importante destacar que, a pesar de las
diferencias cognitivas iniciales, el inicio es semejante en lo referente al desarrollo de las actividades de
la vida diaria. Sólo una exploración neuropsicológica exhaustiva (llevada a cabo por el neurólogo
y/o neuropsicólogo) es capaz de diferenciar tipologías dentro del conjunto de los enfermos.
(Mercè Jódar Vicente 2001)
Estos diversos subtipos de pacientes, se corresponden, probablemente a los cambios neuropatológicos
que se producen en el cerebro de estos enfermos. Unos cambios que comienzan en áreas corticales,
fundamentalmente en el hipocampo, pero que probablemente, tal y como diferentes investigaciones
tienden a defender, generan una disfunción que evoluciona en cascada y que puede afectar a uno u
otro grupo de circuitos neuronales. La diferenciación de estos grupos de enfermos que con la misma
enfermedad, muestra presentaciones y evoluciones distintas del déficit cognitivo, está probablemente
en concordancia con la hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer
tiene un origen de tipo multicausal. (Mercè Jódar Vicente 2001)
 OBJETIVOS

OBJETIVOS GENERALES

1. Demostrar la importancia de un diagnóstico neuropsicológico de la EA. Fundamentado en la

heterogeneidad de los síntomas, para un diagnóstico más eficaz.
El Subcomité de Evaluación de Tecnología y Terapéutica de la Academia Americana de
Neurología sostiene que la evaluación neuropsicológica es de ayuda en el diagnóstico y
seguimiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) y otros tipos de demencias, siendo
particularmente valiosa para discriminar entre envejecimiento normal y demencias leves.

2. Establecer criterios diagnóstico neuropsicológicos adecuados para diagnosticar la EA; basándonos

en que la Academia Americana de Neurología, ha instado a revisar los criterios de diagnóstico
de la Enfermedad de Alzheimer, ya que los mismos no tienen en cuenta la heterogeneidad de los
síntomas (Knopman, D.S.; DeKosky, S.T.; Cummings, J.L.; Chui, H.; Corey Bloom, J.;
Relkin, N. et al. 2001).

3. Indagar la dificultad de la realización del diagnóstico de la EA. A través de una entrevista

semiestructurada a neurólogos, médicos y psiquiatras.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Distinguir el envejecimiento normal de la demencia.

2. Fundamentar la relevancia de la heterogeneidad de los síntomas para un mejor diagnóstico de la

enfermedad de Alzheimer.

3. Beneficiar el campo del diagnóstico precoz, proponiendo unos criterios más ajustados para el
diagnóstico de Alzheimer.
 DEFINICIÓN OPERACIONAL DE LOS TÉRMINOS

 Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo descrito por Alois Alzheimer en
1907. El marcador neuropatológico más específico de la enfermedad es la placa senil o placa de b-
amiloide que se puede ver como placa neuronal y reducción en la densidad sináptica alrededor de las
placas neuríticas. El segundo marcador neuropatológico, aunque menos específico de la EA, es la
degeneración neurofibrilar. Los ovillos neurofibrilares están formados por proteína TAY
anormalmente fosforilada y son intracelulares.
La enfermedad se caracteriza por un derrumbe psíquico y físico que se inicia con trastornos de la
memoria (fase amnésica) seguido por pérdida progresiva de las otras funciones mentales y de la
personalidad (demencia), para terminar con el deterioro de las funciones físicas y vegetativas con
pérdida de la marcha y del control de esfínteres.
Las áreas límbicas y paralímbicas y el núcleo basal de Meynert con proyecciones colinérgicas difusas
a la corteza, y lugar de inicio de las alteraciones, contienen la más alta densidad de
ovillos neurofibrilares lo que produce una reducción en la acetilcolina en un 58-90% que afecta
principalmente a los lóbulos temporales y se correlaciona con la severidad de la demencia.
Se han identificado tres genes responsables de las formas familiares de Alzheimer con transmisión
autosómica dominante y con inicio precoz. El gen de la proteína precursora de amiloide en el
cromosoma 21, el gen de la presenilina-1 (PS1) en el cromosoma 14 y el gen de la presenilina-2 en el
cromosoma 19 y 12. Se han identificado genes de susceptibilidad como el gen de la ApoE4 y el de la
a2-macroglobulina. Es probable que algunas mutaciones mitocondriales puedan tener importancia
patogénica en ciertas formas de Alzheimer esporádico.
El Alzheimer familiar es un modelo de herencia compleja o de heterogeneidad genética en la cual
diferentes mutaciones en distintos genes pueden conducir al mismo fenotipo, al alterar las mismas
redes neuronales y los mismos sistemas de neurotransmisores que resultan afectados en las formas
esporádicas.

 Demencia
Es una enfermedad del Sistema Nervioso Central (SNC) y se caracteriza por la aparición de múltiples
síntomas (síndrome). Debido a la pérdida de las funciones superiores del SNC, aparecen síntomas tales
como: alteraciones en la memoria inmediata y retrógrada, orientación, lenguaje, escritura, cálculo,
alteración del pensamiento abstracto, capacidad de ejecución, etc.
Este déficit está determinado bien por la disfunción neuronal, o por la muerte de neuronas. Puede ser
debido a múltiples causas (pluripatología) tales como: la falta de riego sanguíneo, degeneración de las
neuronas y otras enfermedades tanto locales como generales que afectan al buen funcionamiento del
sistema nervioso, o a la supervivencia de las neuronas.
Existen una serie de acuerdos internacionales para la definición de las demencias tales como:
CIE 10 Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud
1. La demencia es un síndrome (conjunto de síntomas y signos).
2. Afecta a las funciones corticales superiores.
3. Es de naturaleza crónica, progresiva y de instauración insidiosa.
4. Produce un deterioro de la memoria, a nivel intelectual y afectivo.
DSM-IV Manual de Diagnóstico y Estadística de los Desórdenes Mentales
Se trata de un síndrome caracterizado por deterioro de la memoria y uno o más de los siguientes
trastornos:
1. AFASIA o dificultad de nombrar o escribir.
2. APRAXIA o incapacidad de ejecutar actividades motoras complejas.
3. AGNOSIA o fallo para reconocer personas, objetos, lugares o estímulos.
4. TRASTORNOS de las funciones ejecutivas.
Estos trastornos presentan un deterioro de la vida familiar, social y laboral.

 Diagnóstico en la enfermedad de Alzheimer.

No existe un test individual que pueda determinar si alguien padece la enfermedad de Alzheimer. El
diagnóstico se realiza mediante un proceso de eliminación de síntomas en relación a otras demencias y
un atento examen del estado físico y mental del paciente, sin poder encontrar evidencia física de la
enfermedad.
Un cuidador o pariente puede proporcionar información sobre el estado de la persona, como por
ejemplo la dificultad para vestirse, lavarse, la realización de gestiones económicas, el acudir a citas, el
viajar solo, el trabajar o usar los electrodomésticos. Normalmente se lleva a cabo una valoración
neuropsicológica. Esto implica comprobar la existencia de posibles problemas de memoria, habla,
planificación y atención. Se pueden llevar a cabo varios análisis (por ejemplo de sangre y de orina)
para descartar o confirmar la presencia de otras enfermedades que pudieran causar el síndrome de
demencia o que pudieran agravar, en caso de que ya existiera, la enfermedad de Alzheimer. Además
de esto, se han desarrollado métodos de exploración del cerebro que producen una imagen del cerebro
vivo y revelan posibles diferencias entre los cerebros de las personas afectadas por la enfermedad de
Alzheimer y los de individuos no afectados. Estas pruebas proporcionan un medio seguro e indoloro
de examinar el cerebro de una persona viva. Aunque no puedan dar un diagnóstico seguro de la
enfermedad de Alzheimer, los médicos pueden usar una o más de estas técnicas para dar más peso a su
diagnóstico.
Valor de los estudios neurofisiológicos: Potenciales Evocados
Una consecuencia evidente del envejecimiento neurofisiológico es la disminución de la velocidad en
las reacciones físicas y neuropsicológicas que se manifiestan en los estudios neurofisiológicos. En el
EEG se observa una disminución en las frecuencias alfa y beta que son las ondas típicas de los estados
de vigilia y un aumento de las frecuencias delta y theta, características del sueño.
El EEG (Electroencéfalograma) en algunos pacientes con EA leve muestra disminución de la
actividad de ondas lentas que se evidencia mejor a medida que la enfermedad progresa.
Los potenciales evocados son ondas cerebrales asociadas con estímulos sensoriales: auditivos, visuales
o somatosensoriales. Los potenciales endógenos o cognitivos, tales como la P300, se piensa que
reflejan la velocidad de procesamiento de la información cognitiva, dado que no están unidos a los
estímulos que los provocan como sería un movimiento o un sonido, como ocurre con el resto de
elementos del EEG. La latencia de la P300 está alterada por la edad con una tendencia al aumento. En
la demencia existe un incremento de la latencia de la P300 entre un 50 y un 80% de pacientes con EA
comparada con controles de la misma edad. Esta mayor latencia indica que en los ancianos se
prolonga el tiempo necesario para procesar la información y dar una respuesta después de haber
recibido el estímulo necesario.
Sin embargo, estos cambios pueden ocurrir en otras demencias y no son específicos de la EA. Por otro
lado, la onda P300 es normal en los síndromes depresivos y por tanto puede ser útil para diferenciar la
demencia pseudodepresiva de la EA, particularmente si existen datos normativos de ambos grupos en
la población específica a comparar (edad, país, sexo, etc.).
Valor diferencial de los estudios de neuroimagen
El uso de la TAC (Tomografía axial computarizada) en la evaluación del envejecimiento normal pone
de manifiesto que existen un incremento en las dimensiones de los ventrículos y mayor prominencia
de los surcos cerebrales. Estudios cuantitativos del incremento del líquido cefalorraquídeo (LCR)
demuestran un aumento de su volumen proporcional a la edad del sujeto.
La TAC ofrece una reconstrucción computadorizada del grado en que una emisión de rayos X es
atenuada a lo largo de su paso a través de los tejidos cerebrales. Es decir, ofrece una imagen del grado
de absorción por parte de los diferentes tejidos cerebrales del haz de rayos X emitidos, ya que los
diferentes tejidos cerebrales son también diferentes en el grado de absorción de rayos X.
Así pues, el sistema de medida es un tubo emisor de rayos X o fotones y un dispositivo de receptores
de los mismos, que recoge la intensidad de fotones correspondiente a la diferencia entre los emitidos
menos la absorbida durante el trayecto del haz fotónico.
La transmisión de los rayos X a través de los tejidos es leída en cada punto de la intersección del haz
de rayos. Múltiples pequeños haces de rayos X se rotan 180 grados del un lado del cráneo, mientras
que los detectores de los rayos X se rotan del lado opuesto en igual sentido. En cada grado de
rotación, tubo y detectores, que se mueven linealmente, hacen una serie de lecturas de transmisión
más de cien. Las características de transmisión o radiodensidad de una región particular de tejido se
calculan sumando las lecturas de transmisión de todos los haces de los rayos que están pasando por
esa zona. La resolución espacial de la TAC está limitada a la distancia entre esos puntos de
intersección. El resultado de cada “corte” del cerebro es una matriz computadorizada de miles de
medidas de la intensidad de las radiaciones interseccionadas traducidos a números coeficiente de
atenuación y visualmente presentada como áreas que están relativamente oscuras o claras; en la
actualidad la resolución espacial puede ser menor de 1 mm. (León-Carrión José 1995).
Estimaciones del aumento del volumen van desde 1 ml en la segunda década de vida hasta 40 ml en la
novena década. Esta progresión no es linear, ya que se incrementa en mayor cantidad a partir de los 60
años. En un estudio longitudinal se demostró un incremento de volumen entre un 12 y 13% en las
personas ancianas estudiadas con una diferencia temporal de un año. El aumento de los ventrículos
cerebrales también es un hecho bien constatado en los cambios cerebrales producidos por la edad.
Estimaciones generales con TAC sugieren que el aumento es no lineal y va de un 2 a un 17%,
dependiendo de los estudios analizados. Estos efectos de la edad parecen similares tanto en los
ventrículos laterales como en el tercer ventrículo. Una asimetría significativa se detecta en los
ventrículos laterales: normalmente la atrofia es mayor en el ventrículo izquierdo que en el derecho.
La atrofia cerebral por regiones se concreta en los lóbulos frontales, temporales y en el complejo
hipocampo-amígdala. La progresión de atrofia en los lóbulos frontales es mayor (0,55% por año) que
el volumen de los hemisferios cerebrales (0,23% por año). Estos hallazgos confirman estudios
patológicos en que la atrofia frontal se caracteriza por pérdida de volumen, adelgazamiento de las
láminas corticales, ensanchamiento de los surcos y alteraciones en las poblaciones neuronales (Blesa,
R. y Santacruz, P.1998).
La TAC es útil en el diagnostico de EA porque permite la exclusión de otros desórdenes,
especialmente los de tipo vascular y los hematomas subdurales, hidrocefalia normotensiva y tumores
cerebrales. Esta técnica puede delinear los surcos y circunvoluciones cerebrales, densidades
cuantitativas del tejido cerebral, el tamaño de los ventrículos, el volumen del líquido cefalorraquídeo y
la masa cerebral. En la EA el volumen del sistema ventricular y la anchura del tercer ventrículo están
disminuidos, las circunvoluciones son más estrechas y los surcos son más anchos. Sin embargo, estos
patrones generales pueden no ser muy útiles para los criterios diagnósticos de casos individuales dada
la gran variabilidad anatómica existente. Además no existen datos fiables que indiquen cómo la
observación cualitativa de la imagen en la TAC se correlaciona con la magnitud de los trastornos
cognitivos o con la evidencia de progresión de la enfermedad. Los estudios tienden a perfeccionarse en
cuanto a la cuantificación de la TAC en las diferentes regiones cerebrales más afectadas en la EA, con
la comparación de diferentes imágenes del mismo paciente tomadas en el transcurso de su enfermedad
para conocer el grado de reducción anatómica de las estructuras estudiadas y la correlación de las
imágenes de la TAC con los signos clínicos, resultados de las pruebas neuropsicológicas y los
hallazgos en la autopsia.
La RMN (resonancia magnética nuclear) ofrece una imagen croseccional que representa la intensidad
de una señal de radionda que parte de un tejido cerebral cuyos núcleos de hidrógeno han sido alterados
por la emisión de una determinada radiofrecuencia.
La imagen por resonancia magnética ofrece mapas de protones del cerebro con una resolución espacial
submilimétrica tanto en dos como en tres dimensiones.
La resonancia magnética se basa en que el núcleo de algunos átomos que componen la materia viva
tienen un momento magnético que hacen que se comporte como una aguja inmantada. Es decir,
cualquier partícula cargada que se mueve en el espacio genera un campo magnético. Ese campo
magnético puede ser descripto como un vector o un momento que, dirigiéndose hacia el centro del
movimiento, está aleatoriamente orientado a menos que se le aplique algún otro campo magnético
externo.
Se aplica entonces un campo magnético externo al campo principal y entonces esos núcleos orientados
al azar se alinean en la dirección del campo aplicado. Para excitar a los núcleos se necesita emitir una
determinada radiofrecuencia (RF) cuya energía es absorbida por la materia. Una vez que la onda de
RF cesa los núcleos (spins), que habían saltado a un estado de energía más alto, vuelven a saltar a un
estado de energía más bajo (relajación) para volver a tener su distribución de equilibrio normal. Para
ello, para volver a la normalidad, darán parte de la energía tomada de la señal de RF. Esta señal; será
detectada y procesada en imágenes o en un espectro.
Es muy útil en los estudios de la desmielinización para la diferenciación entre la demencia de la EA, la
demencia multi-infarto y la hidrocefalia normotensiva.
La RM ha permitido realizar medidas cuantitativas en cuanto a la reducción de tejido cerebral por
regiones. Estos autores hallaron que a la edad de 68 años el 50% de sujetos estudiados presentaban
mayor ensanchamiento de los surcos cerebrales, aunque la categorización de la atrofia se consideró
leve en todos los sujetos, por tanto es difícil de clasificarla como clínicamente relevante. El volumen
de masa cerebral disminuye aproximadamente de 1.200-1.300 hasta 1.100-1.200 ml en las últimas
décadas.
Dado que en los pacientes con EA se producen alteraciones neuropatológicas de forma invariable en la
región hipocampal y la corteza entorrinal (circunvolución parahipocampal), Kesslak et al (Kesslak,
J.P.; Nalcioglu, O. y Cotman, C.W. 1991) llevaron a cabo un estudio utilizando la RMN para
cuantificar la volumetría de estas áreas en pacientes in vivo. Además los autores correlacionaron las
medidas anatómicas con test neuropsicológicos. Ambas áreas presentaban una atrofia importante en
los ocho pacientes con EA leve-moderada estudiados comparados con siete controles emparejados en
edad. Esta atrofia era igual para ambos hemisferios. Concretamente la reducción era de 48,8% para el
hipocampo, un 37,7% para la circunvolución hipocampal y un 11,1% para el estriado. El hipocampo
en la EA pierde su forma oval con el consecuente ensanchamiento del espacio ventricular. La atrofia
de estas áreas era mayor en los casos considerados moderados comparados con los casos catalogados
como leves. Además, la atrofia hipocampal y parahipocampal correlacionaba en un 0,89 con las
medidas del Mini Mental Status Examination (MMSE). En el caso del estriado, dada la gran
variabilidad tanto en los pacientes como en controles, la diferencia no llegó a ser significativa. La
afectación del estriado refleja la tendencia a la atrofia general en los casos más avanzados de EA.
Valor de los estudios funcionales
La neuroimagen funcional formada por la tomografía de emisión de fotones simple (SPECT) y la
tomografía de emisión de protones (PET) constituye la nueva adquisición para los estudios sobre el
envejecimiento y sobre el funcionamiento del cerebro en general, dado que permite estudiar pacientes
o controles realizando pruebas neuropsicológicas mientras se recogen las imágenes de localización de
las actividades cognitivas que se le piden al sujeto. Las áreas estudiadas se destacan del resto del
cerebro porque existe un aumento del consumo de oxígeno, glucosa, etc. (mayor activación) y así
puede establecerse una correspondencia entre función cognitiva y área o áreas que están involucradas
en su realización.
El SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones simples) es una técnica que utiliza el
método de la imagen tomográfica para evaluar el flujo sanguíneo cerebral. Se basa en el registro de la
actividad producida por sustancias gammarradiantes (radionucleidos) unidas a diferentes componentes
de un trazador introducido en el organismo por inyección o inhalación. El radio nucleido 99m
Tc unido a
la HMPAO es el más usado. Existe una excelente relación entre el flujo sanguíneo cerebral y la
actividad funcional cerebral. La sensibilidad diagnóstica de esta prueba depende en gran medida del
tipo de cámara y del trazador empleados. El SPECT no proporciona información de cambios
estructurales y por tanto necesita la TAC o la RMN para complementar sus hallazgos. El SPECT ha
demostrado su utilidad en la práctica clínica como instrumento de evaluación de la función cerebral en
la demencia. Por ahora, el SPECT se utiliza principalmente para la obtención de imágenes
representativas de la perfusión cerebral, el volumen sanguíneo y la distribución de receptores. Los
trazadores del SPECT son altamente lipofílicos y atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica.
Una vez en el cerebro son metabolizados en compuestos que son menos lipofílicos y abandonan
lentamente el cerebro; durante este intervalo entre la absorción del trazador y su degradación es
cuando se pueden efectuar las imágenes. La resolución del SPECT no es uniforme dado que la
detección de la radioactividad disminuye en proporción a la distancia del detector. La retención
prolongada y la vida media del isótopo impide la realización de muchos de los estudios de activación
que se consiguen con el PET. El SPECT aporta información clínica útil en relación con la percusión
cerebral a menor coste y con mayor disponibilidad que el PET.
Los primeros estudios mediante SPECT en enfermos con demencia se basaron en escalas de
valoración y en técnicas semicuantitativas (datos regionales normalizados) para evaluar la perfusión
sanguínea cerebral de los enfermos de Alzheimer en comparación con controles normales y afectados
de otras demencias. Estudios de pacientes de Alzheimer con SPECT- 99mTc-HMPAO han mostrado
cambios en la perfusión cerebral, aunque la correlación entre las alteraciones neuroanatómicas y los
trastornos cognitivos subyacentes no fue muy significativa. Los enfermos de Alzheimer tenían una
menor captación del trazador en casi todas les áreas cerebrales estudiadas, particularmente a nivel de
la corteza parietotemporal, tanto si se comparaban con controles sanos como con respecto a enfermos
con el diagnóstico de demencia vascular (DV). Las características particulares en la EA se concretan
en una hipoperfusión del flujo sanguíneo cerebral (rCBF) en los lóbulos temporal posterior y parietal
bilateral con afectación del lóbulo frontal en los estadios avanzados de la enfermedad. Por el contrario,
las áreas motoras y sensoriales primarias, la corteza visual y los ganglios basales suelen estar
preservados.
En fases iniciales se observan muchos patrones asimétricos (mayor afectación del lado derecho o
izquierdo, etc.). Las correlaciones entre rCBF y los tests neuropsicológicos demuestran una asociación
entre la apraxia y la afasia de la EA con hipoperfusión parietal posterior y temporal lateral. La
memoria se correlaciona con la hipoperfusión del lóbulo temporal izquierdo y el lenguaje con la
hipoperfusión del hemisferio izquierdo. Asimismo existe una correlación entre el número de alelos de
apolipoproteina Ee4 y la presencia de alteración de la perfusión al nivel de las regiones mediales de
los lóbulos temporales.
Un gran número de estudios han querido establecer los parámetros de sensibilidad y especificidad del
SPECT en la demencia. Los resultados van desde un 82% de sensibilidad a un 93% de especificidad al
comparar enfermos de Alzheimer con controles. Para discernir el valor predictivo del SPECT en las
primeras fases de la demencia se estudió un grupo de pacientes con demencia leve y se hizo un
seguimiento durante más de 1 año, para validar el diagnóstico (Fukuchi, K.; Hashikawa, K.; Seike,
Y.; Moriwaki, H.; Oku, M. y Ishida Mea. 1997). En los enfermos se encontró que un 55% tenían un
flujo sanguíneo cerebral anormal, mientras que sólo un 7% de los controles reflejaban anomalías. Un
89% de los pacientes fueron correctamente clasificados cuando se utilizó la hipoperfusión de cualquier
región cerebral como instrumento predictivo de EA, si bien un 21% de los controles también fueron
incluidos en el diagnóstico. En un estudio en el que se estudiaron 261 pacientes con demencia con
133
Xe, 162 con HMPAO y se realizó la correlación histológica en 54 sujetos, poniéndose de manifiesto
que la sensibilidad diagnóstica del SPECT era de 86% con una especificidad del 73% (Sabbagh, M.;
Lynn, P.; Jhingran, S. et al 1997). El valor predictivo positivo resultó de un 92% y el valor
predictivo negativo fue de un 57%, por lo que los autores concluyen que el SPECT puede significar
una ayudar en el diagnóstico precoz o tardío de la enfermedad de Alzheimer, así como en el
diagnóstico diferencial de las demencias con un cuadro clínico complejo. Se ha encontrado relación
inversa entre flujo sanguíneo cerebral parietal y años de educación en la EA en pacientes que
presentaban el mismo grado de afectación clínica, lo que sugiere que las manifestaciones clínicas de la
EA aparecían más tarde en aquellos pacientes con mayor nivel educativo cuando la patología estaría
más avanzada. Se estudió también la ocupación de los pacientes y se tuvieron en cuenta las demandas
que ésta imponía en cuanto a actividad física, intelectual o interpersonal. El flujo sanguíneo cerebral
fue medido mediante xenón 133. Había menor perfusión parietal en aquellos sujetos cuyas
ocupaciones eran más complejas o habían estado asociados a una mayor demanda en cuanto a
habilidad interpersonal o actividad física, siendo esta última independiente de la educación. Ello
sugiere que el proceso patológico estaba más avanzado en dichos sujetos a pesar de presentar clínica
similar. Independientemente de la educación algunas ocupaciones podrían proveer una reserva
cerebral que ayudaría a retrasar los síntomas de la EA.
La determinación del valor predictivo para el desarrollo de la EA del FSCr (flujo sanguíneo cerebral)
mediante SPECT en individuos no dementes y la relación de dicho FSCr con marcadores genéticos y
test neuropsicológicos podría ser de utilidad para establecer grupos homogéneos de sujetos que
permitieran medir la eficacia de futuros tratamientos preventivos para la EA.
La tomografía de emisión de positrones (PET) con [18F] fluorodopa (FD) es una técnica que permite
estudiar en vivo el metabolismo cerebral de pacientes y controles con sustancias biológicamente
activas formadas por radionucleidos con emisión de positrones tales como el oxígeno, el carbono o la
fluorina con tiempos cortos o medios (2, 20, 110 minutos). Esta técnica necesita además del equipo
técnico, un acelerador de partículas y un neurorradiólogo entrenado. La valoración del metabolismo de
la glucosa con el PET constituyen uno de los métodos más innovadores y sensibles para detectar, por
ejemplo, la demencia del tipo Alzheimer (DTA). El PET tiene un extraordinario potencial como
herramienta de diagnóstico precoz, para valorar los efectos de tratamiento y para la comprensión de
como funcionan nuevos fármacos experimentales. Como uso más reciente se han realizado trabajos
sobre la actividad de algunos neurotransmisores y neuroreceptores. El PET permite evaluar la función
anatómica en el cerebro normal y patológico y además se pueden correlacionar los cambios en
estructuras cerebrales con los cambios biológicos que se dan paralelamente en pacientes con
envejecimiento patológico. Permite la cuantificación de procesos fisiológicos cerebrales que pueden
revelar patrones alterados en las funciones cognitivas. Otra ventaja del PET es que puede detectar
alteración en el funcionamiento de las células cerebrales antes de que se produzca pérdida neuronal.
Con algunos isótopos estas características pueden ser valoradas durante la pasación de test
neuropsicológicos; además los marcadores 11C permite utilizar el retest. Algunos pacientes con EA
muestran hipometabolismo cerebral cuando se comparan con controles de su misma edad. Estos
cambios correlacionan con la severidad de la demencia y pueden correlacionar con la realización en la
exploración neuropsicológica. Por ejemplo, alteraciones del lenguaje se reflejan en un decremento de
la actividad en el lado izquierdo del cerebro, mientras que alteraciones en tareas espaciales se
correlacionan con baja actividad en el hemisferio derecho. El valor del PET para determinar los
estadios de severidad en la EA, su progresión y valorar los efectos de tratamientos farmacológicos está
todavía analizándose.
La pregunta que podemos formularnos con el PET es si los cambios que se producen en la vejez se
reflejan en reducciones en el metabolismo oxidativo del cerebro. En un estudio de seguimiento, Small
(Small, S.W.; La Rue, A.; Komo, S. et al. 1995) analizaron el poder predictivo del PET para detectar
cambios cognitivos en pacientes con riesgo de demencia. Los autores analizaron 42 sujetos con quejas
de memoria fueron sometidos a test neuropsicológicos y PET para determinar el metabolismo cortical
de la glucosa. Tras 3 años de seguimiento fueron sometidos de nuevo a test neuropsicológicos para
determinar el cambio cognitivo. Los test de memoria, el sexo, la educación o la medida del
metabolismo cerebral podrían predecir el deterioro cognitivo. La asimetría de metabolismo parietal
presente en sujetos que progresaron a EA se presenta en fases tempranas de la enfermedad. El
trastorno de memoria asociado a la edad se correlacionó con la disminución del metabolismo frontal.
Valor de otros estudios
Tau en Líquido cefalorraquídeo (LCR)
El diagnóstico fiable y específico de la EA es básico para tomar medidas tanto farmacológicas como
psicológicas. Este diagnóstico cuanto antes se realice en el curso de la enfermedad mejor para poder
planificar los recursos asistenciales y sociales. Por tanto, existe un interés importante en encontrar
marcadores biológicos que confirmen la EA. Un campo prometedor es el hallazgo de niveles
altamente anormales de la proteína TAU en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes
diagnosticados de EA.
Los ovillos neurofibrilares forman una estructura de filamentos apareados helicoidales anormales o
PHF. La principal proteína de esta estructura es una forma fosforilada alterada de la proteína TAU
asociada a los microtúbulos. Normalmente, la proteína Tau se encuentra en grandes cantidades en la
neurona tanto en el sistema nervioso central como en el periférico y su función es estabilizar la red
microtubular en los axones. En la EA, la proteína TAU se halla altamente fosforilada, produciendo una
disminución de la estabilidad de la red microtubular con la alteración concomitante del sistema de
transporte anterógrado axonal.
En el cerebro no patológico, la TAU se halla normalmente dentro de la célula, por tanto su presencia
en el LCR es baja. No está claro como las formas solubles de la proteína TAU llegan al LCF. Una
hipótesis es que las neuronas degeneradas las liberan en el LCF debido a dos causas, las neuronas
pueden estar formando ovillos neurofibrilares y a la vez metabolizar anormalmente la TAU. Para ello
se han desarrollado anticuerpos monoclonales de alta afinidad que reconocen específicamente epítopes
bien definidos de la proteína TAU. Estos anticuerpos se usan como test para detección de TAU en
LCR no concentrado.
Dado que el período preclínico de la EA puede durar entre 15 a 20 años y se caracteriza por la
acumulación de los ovillos fibrilares, al menos durante 7 años antes de las manifestaciones clínicas de
la demencia es importante saber si los estudios de proteína TAU pueden ser marcadores biológicos de
los estadios preclínicos de la EA y poder formalizar terapias preventivas que enlentezcan el proceso.
Hasta ahora los estudios realizados se han llevado a cabo en pacientes con grado moderado-severo.
Todavía quedan pendientes estudios en pacientes con riesgo de EA, tales como casos familiares de EA
o personas que se quejan de problemas de memoria, dentro de la clasificación de declive cognitivo
asociado a la edad sin demencia. En esta línea, Galasko et al (Galasko, D.; Clark, C.; Chang, L.;
Miller, B.; Green, R.C.; Motter, R.y Seubert,P. 1997) analizaron el LCR en 36 pacientes con EA
con un MMSE de 20 puntos o más, considerándolos en un estadio leve de la demencia. Estos autores
sugieren que la concentración óptima como punto de corte para el diagnóstico de EA es por encima de
312 pg/ml. Con este criterio encontraron que 29 de los 36 pacientes con EA presentaban incrementos
de proteína TAU. La duración de los síntomas era de 1 a 12 años. No obtuvieron correlaciones con la
duración de los síntomas, edad, sexo o puntuaciones en el MMS. La repetición de la punción lumbar
en un espacio temporal de 6 a 16 semanas no dio lugar a variación en los resultados.
La disparidad de los hallazgos en los estudios realizados puede deberse a varias causas. La primera es
que el rango de los niveles de TAU en el LCR varía enormemente de un estadio a otro; los puntos de
corte van de 1 a 600 pg/ml. La razón de estas divergencias se debe a los diferentes estándares de los
laboratorios, a las diferentes preparaciones de la TAU (purificada de cerebro humano o tau
recombinada) o en aspectos técnicos que difieren. Así, los resultados muestran que no todos los
pacientes con EA presentan incrementos de TAU. Otros estudios necesarios son las investigaciones
longitudinales con correlaciones clínico patológicas en un importante número de sujetos para poder
dilucidar si los niveles de TAU se mantienen a lo largo de todo la patología de la EA, si realmente
estos niveles se correlacionan con la demencia y si la TAU es específica de la EA o también es afín a
otras patologías del sistema nervioso central que generan demencia, tales como la demencia de tipo
frontal. Por ejemplos, se han publicado incrementos de TAU en un número muy reducido de pacientes
diagnosticados de demencia vascular, demencia de tipo frontal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob e
hidrocefalia normotensiva.
Apo E
Las teorías genéticas del envejecimiento se dividen en dos clases fundamentales: las que estudian las
modificaciones en la estructura de los genes y las que estudian las modificaciones en la expresión de
los genes. Las primeras que analizan las modificaciones estructurales son principalmente moleculares
y de daño celular. Las que enfatizan la expresión genética son principalmente teorías fisiológicas del
envejecimiento. Por supuesto, no son mutuamente excluyentes.
Hay evidencia que de que existe una alteración genética en la EA, puesto que hay un incremento
cuatro veces mayor del riesgo de desarrollar la enfermedad entre familiares primarios directos de
pacientes que la sufren en comparación con la población normal. Los estudios de prevalencia son
compatibles con un modelo multifactorial de herencia, pero en algunas pocas familias la transmisión
es autosómica dominante. Los pedigrees de estas familiares tienen un numero significativo de
miembros con síndrome de Down y alteraciones inmunoproliferativas en los que hay implicados
mecanismos genéticos e inmunológicos.
El componente genético de la EA parece ser importante. Entre un 25 y un 40% de los casos de EA
tienen una base familiar. Los análisis de ligamiento y mapeo cromosómico muestran relación entre la
EA presenil (inicio antes de los 65 años) y los cromosomas 21 y 14 (12). En formas familiares tardías
de EA (inicio después de los 65 años) se ha encontrado ligamiento con marcadores del cromosoma 19,
concretamente la apolipoproteína E (Apo E). El alelo más frecuente de la Apo E es el E3 seguido por
el E2. El más infrecuente es el E4. Varios estudios muestran una clara asociación entre la presencia del
alelo E4 y la posibilidad de desarrollar EA. La presencia del alelo E4 difiere en diferentes grupos
étnicos estudiados. En España parece ser más baja que en el resto de Europa, tanto en pacientes con
EA (0,28) como en controles de (0,05) según un estudio realizado en pacientes hospitalarios ( Adroer,
R.; Santacruz, P.; Blesa, R. et al. 1995). Estudios efectuados en dos grupos de sujetos de la misma
procedencia étnica (nigerianos y afroamericanos) mostraron que aunque la frecuencia de Apo E4 era
alta entre los africanos, la prevalencia de demencia y EA era significativamente menor en Nigeria que
en EE.UU. Ello sugiere que la Apo E4 no determina el desarrollo de la EA, sino que influye en la
aparición de ésta mediante la interacción con otros factores genéticos y ambientales (American
College of Medical Genetics. American society of humans genetics working group on apoe and
Alzheimer's disease 1995).
El genotipo Apo E4 es tres veces más frecuente en pacientes con EA que en controles, mientras que el
Apo E2 es menos frecuente y podría tener un efecto protector para la EA (National Institute of
Aging. Alzheimer's associations working group. 1996). Existe mayor acumulo de proteína B-
amiloide y mayor número de ovillos neurofibrilares en los sujetos con genotipo Apo E4.
Uno de las primeros cambios que acontecen en cerebros con EA es la aparición de ovillos
neurofibrilares y pérdida de neuronas en la corteza entorrinal (área 28 de Brodman), y se cree que
contribuyen de forma significativa a uno de los primeros síntomas clínicos en la EA, la pérdida de
memoria. En etapas más avanzadas de la enfermedad y a medida que otras funciones cognitivas
resultan afectadas, los ovillos aparecen en otras regiones límbicas y en última instancia en las regiones
de corteza asociativa (por ejemplo, parte superior de la circunvolución temporal media o área 21 de
Brodman), mientras que las cortezas motora y sensitiva primaria permanecen libres de estas lesiones
incluso en los estadios clínicos más avanzados de la enfermedad. De igual modo las placas seniles
siguen una distribución establecida si bien en general se correlacionan peor tanto en número como en
localización topográfica con los déficit clínicos.
Durante los últimos años se han producido contribuciones fundamentales al conocimiento de la EA
desde el campo de la biología molecular. Un porcentaje de los casos de EA tienen una etiología
genética correspondiendo a la denominada forma familiar de EA (EAF) y en determinadas familias la
enfermedad se hereda con un carácter autosómico dominante. Hasta la fecha defectos en un total de
tres genes se han implicado en la EA: mutaciones en el gen de la proteína precursora del amiloide
(APP), localizado en el cromosoma 21, así como en otros dos genes denominados presenilinas 1 y 2
(PS1 y PS2), localizados, respectivamente, en los cromosomas 14 y 1, son la causa de un alto
porcentaje de casos de EAF de inicio precoz (< 60-65 años) con una penetrancia cercana al 100%.
Junto a los anteriores, la herencia del alelo E4 del gen de la apolipoproteína E representa un
importante factor de riesgo para la EA de inicio tardío (> 60-65 años) tanto familiar como esporádica.
En los cerebros de pacientes con estos defectos genéticos se ha observado la presencia de una cantidad
de depósito de material amiloide significativamente mayor que en el resto.
Recientes estudios muestran que la reducción del metabolismo cerebral y asimetría metabólica
aumentada que se observa en la EA se presenta también en sujetos no dementes con déficit leves de
memoria y genotipo Apo E4.
Criterios para el diagnóstico de la Demencia tipo Alzheimer según DSM-IV
A. La presencia de los múltiples déficit cognoscitivos se manifiesta por:

1. deterioro de la memoria (deterioro de la capacidad para aprender nueva información o recordar

información aprendida previamente)

2. una (o más) de las siguientes alteraciones cognoscitivas:

a) afasia (alteración del lenguaje)

b) apraxia (deterioro de la capacidad para llevar a cabo actividades motoras, a pesar de que la
función motora está intacta)
c) agnosia (fallo en el reconocimiento o identificación de objetos, a pesar de que la función
sensorial está intacta)
d) alteración de la ejecución (p. ej., planificación, organización, secuenciación y abstracción)

B. Los déficit cognoscitivos en cada uno de los criterios A1 y A2 provocan un deterioro

significativo de la actividad laboral o social y representan una merma importante del nivel
previo de actividad.
C. El curso se caracteriza por un inicio gradual y un deterioro cognoscitivo continuo.
D. Los déficit cognoscitivos de los Criterios A1 y A2 no se deben a ninguno de los siguientes
factores:

1. otras enfermedades del sistema nervioso central que provocan déficit de memoria y cognoscitivos
(p. ej., enfermedad cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, hematoma
subdural, hidrocefalia normotensiva, tumor cerebral)

2. enfermedades sistémicas que pueden provocar demencia (p. ej., hipotiroidismo, deficiencia de
ácido fólico, vitamina B2 y niacina, hipercalcemia, neurosífilis, infección por VIH)

3. enfermedades inducidas por sustancias

E. Los déficit no aparecen exclusivamente en el transcurso de un delirium.

F. La alteración no se explica mejor por la presencia de otro trastorno del Eje I (p. ej. trastorno
depresivo mayor, esquizofrenia).
Demencia tipo Alzheimer, de inicio temprano
Su inicio es a los 65 años o antes
Con delirium: si el delirium se sobreañade a la demencia
Con ideas delirantes: si las ideas delirantes son el síntoma predominante
Con estado de ánimo depresivo: si el estado de ánimo depresivo es predominante (incluyendo los
cuadros clínicos que cumplen todos los criterios para un episodio depresivo mayor). No debe
realizarse el diagnóstico por separado de trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica
No complicado: si ninguno de los síntomas antes mencionados predomina en el cuadro clínico actual.
Demencia tipo Alzheimer, de inicio tardío
Su inicio es después de los 65 años
Con delirium: si el delirium se sobreañade a la demencia
Con ideas delirantes: si las ideas delirantes son el síntoma predominante
Con estado de ánimo depresivo: si el estado de ánimo depresivo es predominante (incluyendo los
cuadros clínicos que cumplen todos los criterios para un episodio depresivo mayor). No debe
realizarse el diagnóstico por separado de trastorno del estado de ánimo debido a enfermedad médica
No complicado: si ninguno de los antes mencionados predomina en el cuadro clínico actual
Especificar si:
Con trastorno de comportamiento.
Hay tres posibilidades de diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer: posible, probable y seguro.
En la actualidad existe un consenso según el cual las entidades clínico-anatómicas conocidas bajo el
nombre de “demencia presenil de Alzheimer (DPA)”, “demencia senil alzheimerizada (DSA)” y
“demencia senil simple (DSS)”, constituyen, morfológicamente, variantes de un mismo proceso
degenerativo del sistema nervioso central (SNC). La DPA fue la primera de esas formas que se
individualizó; histórica y clínicamente se caracteriza, en esencia, por trastornos mnésicos e
instrumentales (afaso-apracto-agnósico) e, histológicamente, por la presencia de placas seniles (PS) y
lesiones neurofibrilares (LNF). La DSA es exactamente la misma cosa, pero el comienzo de la
sintomatología es más tardío, en el período senil de la vida. La DSS se manifiesta por alteraciones
mnésicas que no se acompañan de trastornos instrumentales; sería así una forma no evolucionada de la
anterior, ya sea por una progresividad más lenta o porque el paciente no vive lo suficiente después del
comienzo de las alteraciones.
Sintomatología clínica
Deben ser abordados los síntomas clínicos que constituyen los principales estadios de desintegración
de las funciones superiores del cerebro, tanto en lo que respecta a la desintegración individual, como
en lo que se refiere a su desintegración simultánea y conjunta.
Desintegración individual: La desintegración individual de ciertas funciones provoca una serie de
síntomas que se pueden agrupar de la forma siguiente:
1. Síntomas psicológicos, en particular trastornos de la inteligencia y de las capacidades
intelectuales.
2. Síntomas neuropsicológicos:
 Trastornos de la memoria.
 Desintegración del lenguaje: alteraciones relacionadas con deficiencias del funcionamiento
operativo; alteraciones que se asemejan a las afasias observadas en las lesiones focales
circunscritas; alteraciones resultantes de una degradación motriz más extensa.
 Trastornos de las praxias.
 Trastornos de las gnosias.
3. Síntomas neurológicos: las sincinesias de imitación, la hipertonía de oposición, el reflejo de
prehensión forzada, el reflejo oral (es decir, los signos llamados prefrontales), las estereotipias
diversas, las alteraciones óculo-motoras, tales como la fijación de la mirada y la parálisis psíquica,
pueden completar un síndrome de Balint, crisis epilépticas, mioclonías.
Desintegración simultánea: homogeneidad de la desintegración demencial conjunta.
Todos los signos clínicos mencionados antes pueden ser también observados en las demencias
vasculares. No obstante, en los dementes de etiología puramente degenerativa con PS y LNF se
observa una desintegración simultánea de las funciones operativas mnésicas, instrumentales y
motrices.
Los principales puntos de referencia que nos permiten establecer los estadios clínicos son los
siguientes:
1. estadio: incapacidad de encontrar la palabra exacta; dificultades gráficas constructivas que
conciernen la reproducción de la perspectiva, trastornos del reconocimiento de imágenes de
objetos; autopatognosia digital.
2. estadio: parafasias; pérdida de la perspectiva en la reproducción gráfica constructiva: trastornos
de imitación de gestos manuales complicados.
3. estadio: sustitución de palabras; dibujo del cubo en dos dimensiones y después en una sola
dimensión; errores en la articulación de la reproducción gráfica constructiva; trastornos de las
praxias ideomotrices en la imitación de gestos simbólicos convencionales; alteraciones
estereognósicas bilaterales.
4. estadio: Errores en la formación de palabras individuales; perseverancia del modelo en la
reproducción gráfica; apraxia ideomotriz e ideatoria; autotopoagnosia corporal; pérdida de la
reacción normal al dolor.
Esta distinción de estadios evolutivos de la desintegración instrumental conjunta es importante
para el diagnóstico de las demencias degenerativas.
Las formas clínicas
Demencia senil simple: el comienzo es habitualmente progresivo y se sitúa en el período senil. Los
trastornos de memoria aparecen como amnesia de fijación y de evocación, desorientación en el tiempo
y en el espacio, confabulación, reconocimientos falsos. En este estadio aparece un empobrecimiento
del lenguaje; se observa apraxia constructiva, una ligera hipertonía de los miembros y de la aparición
de un reflejo de prehensión ligero e inconstante, mientras que el examen
neurológico es normal.
Demencia senil alzheimerizada: se caracteriza por la introducción de un síndrome afaso-apracto-
agnósico que evoluciona siguiendo los cuatro estadios mencionados y se acompaña de síntomas
prefrontales, tales como el reflejo oral (visual y táctil), estereotipias, trastornos óculo-motores con
síndrome de Balint, en los casos avanzados, iteraciones verbales, algunas veces crisis epilépticas y
más raramente mioclonías.
Demencia de Alzheimer: se distingue de la anterior por su comienzo clínico más precoz, en el período
presenil de la vida. Un período puramente amnésico se observa en el comienzo; no obstante, el
síndrome afaso-apracto-agnósico parece desarrollarse rápidamente, ser más grave y
menos regular en su evolución.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer de inicio precoz: demencia en la enfermedad de Alzheimer
donde el inicio es más precoz y el deterioro tiene una evolución más rápida, con marcadas alteraciones
de las funciones corticales superiores. Se presentan, en períodos relativamente precoces de la
evolución, afasias, agrafia, alexia o apraxias.
Pautas para el diagnóstico:
Las mismas, pero teniendo en cuenta el comienzo más temprano que la forma senil, antes de los 65
años. El curso progresivo suele ser rápido. La anamnesis familiar puede aportar información
complementaria pero no necesaria, tal como antecedentes familiares de síndrome de Down o de
linfomas.
Incluye: enfermedad de Alzheimer de tipo 2. Demencia presenil de tipo Alzheimer.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío
El comienzo clínico tiene lugar después de los 65 años, normalmente hacia finales de los 70 e incluso
más tarde; su curso progresa lentamente y el rasgo más prominente es el deterioro de la memoria.
Hay que tener en cuenta además la presencia de los rasgos que la diferencian de la forma de comienzo
precoz.
Incluye: enfermedad de Alzheimer de tipo 1. Demencia senil de tipo Alzheimer.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer atípica o mixta
Se deben incluir aquí las demencias mixtas, vasculares y de Alzheimer.
Demencia en la enfermedad de Alzheimer sin especificación
Criterios diagnósticos de las demencias de tipo Alzheimer
Los criterios adaptados por el vasto grupo de trabajo americano sobre la enfermedad de Alzheimer
fueron publicados en 1984 por McKahunn, Drachman y Folstein en Neurology.
Un “Alzheimer confirmado” debe apoyarse necesariamente en criterios anatomopatológicos obtenidos
por biopsia o a partir de una autopsia. La mayoría serán considerados pues como portadores de una
“enfermedad de Alzheimer posible” o, en el mejor de los casos, de una
“enfermedad de Alzheimer probable”.
1. Los criterios para el diagnóstico clínico de “enfermedad de Alzheimer probable” incluyen:
 Demencia diagnosticada con los datos de la clínica y configurada por una escala de tipo Mini
Mental Status, escala de demencia de Blessed y otra, y ulteriormente por tests
neuropsicológicos adecuados.
 Alteraciones que afectan al menos dos funciones cognitivas.
 Disminución progresiva de la memoria y de otras funciones cognitivas.
 Ausencia de trastorno de la conciencia.
  Comienzo entre los 40 y 90 años, lo más frecuente después de los 65 años, y en ausencia de
afecciones sistémicas o cerebrales que podrían directa o indirectamente ser responsables de
alteraciones mnésicas o de trastornos cognitivos.
2. El diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable” se basa en:
 Presencia de afasia, apraxia, agnosia.
 Reducción de las actividades cotidianas y trastornos del comportamiento.
 Antecedentes familiares de trastornos similares, sobre todo si se aporta una confirmación
histológica.
 Ausencia de anomalías en el examen habitual del LCR.
 EEG normal o con alteraciones no específicas (ondas lentas).
 Evidencia de una atrofia cerebral con el escáner, atrofia progresiva en exámenes consecutivos.
3. Otras manifestaciones clínicas son compatibles con el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer
probable”, después de excluir las restantes causas de demencia:
 Presencia de mesetas en la progresión de la enfermedad.
 Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, delirio, ilusiones, alucinaciones,
exacerbación brusca de manifestaciones verbales, emocionales o físicas, trastornos sexuales,
adelgazamiento, anomalías neurológicas, especialmente cuando la enfermedad se encuentra en
un estadio avanzado (hipertonía, mioclonías, trastornos de la marcha).
 Crisis convulsivas posibles en un estadio avanzado.
 Escáner normal para la edad.
4. Elementos contrarios al diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”:
 Inicio súbito.
 Signos neurológicos focales (hemiparesia, déficit sensitivo, déficit del campo visual),
trastornos de la coordinación que acontecen en forma temprana en el curso de la evolución,
crisis de epilepsia o trastornos de la marcha desde el inicio de la enfermedad.
5. El diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer posible” puede llevarse a cabo:
 Basándose en un síndrome de demencia, en ausencia de otras etiologías reconocidas de
demencia (afecciones neurológicas, psiquiátricas o enfermedad general), y en presencia de
formas atípicas en su modo de comienzo, su presentación clínica o su evolución.
 En presencia de un segundo proceso general o neurológico que podría causar demencia, pero
que no se considera actualmente y en el caso considerado, responsable de esta demencia.
 En el cuadro de la investigación clínica este diagnóstico debe ser considerado cuando un
déficit cognitivo aislado se agrava progresivamente, en ausencia de otras causas identificables.
6. Los criterios para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer confirmada” son:
 Los criterios clínicos para el diagnóstico de “enfermedad de Alzheimer probable”.
  La demostración de alteraciones histopatológicas características, obtenidas mediante biopsia o
autopsia.
Evaluación práctica de la incapacidad funcional
La “escala global de deterioro para la enfermedad de Alzheimer y las alteraciones cognitivas ligadas
a la edad” (global deterioration), propuesta por Reisberg, T. H. Ferris y T. Crook en 1982, clasifica
el deterioro en 7 estadios funcionales, sobre la base de criterios clínicos. Así, se perfila el vasto
panorama de las distintas etapas de la desintegración cognitiva, que permiten evaluar a los enfermos
con facilidad.
 Estadio I (ningún empobrecimiento intelectual): Corresponde al estadio clínico de normalidad: no
existen quejas subjetivas, y en el examen el paciente no demuestra déficit mnésico alguno.
 Estadio II (empobrecimiento intelectual muy leve): Marca el inicio de la alteración mnemónica: el
individuo presenta una inquietud justificada porque olvida el lugar de los objetos familiares, así
como el nombre de sus antiguos conocidos. No se encuentran signos objetivos durante el examen.
La repercusión socioprofesional es nula. Este estadio se correlaciona bastante bien con el “olvido
benigno de la senescencia”.
 Estadio III (empobrecimiento intelectual ligero): Corresponde a un deterioro inicial:
Se encuentran presentes dos de los 7 signos siguientes:
a. El enfermo se ha perdido en un entorno no familiar.
b. Su rendimiento en el trabajo ha disminuido.
c. Tiene dificultades para encontrar una palabra o un nombre propio.
d. Tiene dificultades para recordar el nombre de una persona que le presentan por primera vez.
e. Ha leído un pasaje de un libro y no ha retenido prácticamente nada.
f. Ha podido perder o extraviar un objeto de valor.
g. Las dificultades de concentración son clínicamente evidentes.
Sin embargo, sólo puede demostrarse una afección objetiva de las funciones superiores, por medio
de tests neuropsicológicos complejos.
Los rendimientos socioprofesionales se encuentran alterados en situaciones difíciles. El enfermo
está moderadamente ansioso, pero racionaliza sus dificultades.
 Estadio IV (empobrecimiento intelectual moderado): Indica un deterioro demostrable. El déficit
intelectual es evidente a partir de un examen riguroso:
a. El enfermo está menos al corriente de la actualidad.
b. No recuerda determinados acontecimientos de su vida.
c. La concentración está alterada durante los tests de sustracción en serie.
d. El enfermo tiene dificultades para viajar solo, para administrarse.
e. La orientación en el tiempo.
f. El reconocimiento de las personas y de los acontecimientos familiares.
g. La capacidad de llegar a sitios muy conocidos.
 El enfermo es incapaz de ejecutar tareas complejas. Empieza a restringir sus actividades, y huye
especialmente de las situaciones competitivas. Como norma, niega el proceso.
 Estadio V (empobrecimiento intelectual bastante grave): Corresponde a una demencia inicial. El
individuo no puede sobrevivir sin ayuda. Es incapaz de recordar aspectos importantes de su vida
corriente, como su dirección, su número de teléfono, el número de nietos que tiene.
Es frecuente una desorientación temporal y espacial. Un individuo con estudios tiene dificultades
para contar al revés, de 4 en 4, a partir de 40, o de 2 en 2, a partir de 20.
Los enfermos se acuerdan todavía de su nombre, del de su cónyuge y de los de sus hijos. No
necesitan ayuda para el aseo o para alimentarse, pero pueden tener dificultades para escoger su
ropa.
 Estadio VI (empobrecimiento intelectual grave): Corresponde a una demencia demostrable.
a. El individuo puede, a veces, olvidar el nombre de su cónyuge, del que depende totalmente para
sobrevivir.
b. Tiene dificultades para contar de 10 a 0 y, a veces, de 0 a 10.
c. Depende de los demás para los hechos habituales de la vida cotidiana.
e. Puede llegar a ser incontinente.
f. Requiere ayuda para sus desplazamientos, pero, en ocasiones, puede efectuar un recorrido
familiar.
g. Sabe su apellido y sigue siendo capaz de distinguir a sus allegados de los demás.
h. Puede presentar modificaciones de la personalidad o episodios psiquiátricos: alucinaciones (el
paciente puede acusar a su cónyuge de ser un impostor y puede hablar con individuos imaginarios
o con su propia imagen reflejada en un espejo), estereotipias psicomotrices, con incesantes
actividades, cuando está acostado, ansiedad con agitación y agresividad o apragmatismo con
abulia.
 Estadio VII (empobrecimiento intelectual muy grave). Corresponde a una demencia profunda, con
mutismo, incontinencia, dependencia total. Enfermo encamado.

 Heterogeneidad en la enfermedad de Alzheimer.

De siempre se ha intentado encontrar un perfil de afectación neuropsicológica que definiera la
enfermedad de Alzheimer (EA) clásica con objeto de poder diferenciarla de la normalidad y de otras
demencias. En este sentido y según una idea clásica, cuando se afecta una función cognoscitiva las
otras funciones se alteran con la misma intensidad y cada estadio de la EA se delimita por defectos
concurrentes de las funciones cerebrales superiores en grado similar. Por ejemplo, en el primer estadio
de la EA hay dificultad para la denominación, para reproducir una perspectiva y autotopagnosia
digital, mientras que en el segundo estadio, más avanzado, aparecen perífrasis, hay ya pérdida de la
perspectiva en la reproducción constructiva y existe una afectación de la imitación de gestos
complicados. Por tanto, la desintegración cognoscitiva de la EA se produce de forma homogénea en
todas las funciones, homogeneidad que tiene un valor diagnóstico elevado para distinguirla de otras
demencias. Los partidarios de esta opción consideran que cuando aparecen diferencias, en este patrón
se deben a que los pacientes están en un estadio distinto.
No obstante, con protocolos neuropsicológicos apropiados se demuestra que la afectación de las
diversas funciones cognoscitivas se produce de forma heterogénea en el 40 al 60% de los pacientes. Es
tanto una heterogeneidad interfunción (la afectación puede predominar en unos casos sobre el lenguaje
y en otros sobre lo visuoespacial) como intrafunción (el orden en que se afectan los diversos
elementos de una función, el lenguaje por ejemplo, difiere de unos casos a otros). Quienes defienden
la heterogeneidad de la EA consideran que las diferencias que existen entre los enfermos no dependen
solo del grado de afectación, sino de la existencia de subtipos cada uno con sus características
biológicas propias. (Alberca, R. 1998).
“En el momento actual, ningún investigador puede decir con seguridad si la enfermedad de Alzheimer
(EA) es una sola enfermedad, un complejo sindrómico con muchos subtipos y variedades en sus
manifestaciones o si se trata de varias enfermedades diferentes con un agrupamiento similar de
síntomas”. Este pensamiento de Kachaturian resume el estado de nuestros conocimientos y el
análisis de la heterogeneidad de la EA es, sin duda, uno de los aspectos más importantes del estudio
actual de esta enfermedad. (Alberca, R. 1998).
Razones y significado de la heterogeneidad

Diversas nociones hacen razonable que la EA se manifieste de forma heterogénea: La enfermedad

afecta a un órgano muy complejo, el cerebro, cuyo funcionamiento tiene gran variabilidad
interindividual debido a la neuroplasticidad funcional (Se entiende por neuroplasticidad como “la
respuesta que da el cerebro para adaptarse a las nuevas situaciones para restablecer el equilibrio
alterado”. Recientes investigaciones ponen en evidencia la capacidad que tienen las neuronas
lesionadas para regenerarse y establecer conexiones nuevas. Existe neuroplasticidad en el cerebro
anciano, incluso en el demente si bien en menor intensidad. Es evidente que en las fases de elevado
deterioro cognoscitivo, la neuroplasticidad será nula debido a la gran pérdida de masa neuronal,
desarborización sináptica y bloqueo de neurotransmisores.
La plasticidad neuronal es gobernada por dos tipos de factores: factores intrínsecos y factores
extrínsecos. Correspondería a los factores intrínsecos la información genética, la llamada memoria
biológica, que tanto tiene que ver en el proceso del envejecer humano. Mientras que las influencias
ambientales constituirían los factores extrínsecos, como lo es el grado de escolarización, controvertido
factor de riesgo en las personas con EA.)
Los factores etiopatogénicos de la enfermedad son, sin duda, múltiples; las lesiones de la EA no son
estrictamente sistematizadas y participan sucesivamente, aunque no siempre en el mismo orden,
distintos sistemas neuronales; la distribución e intensidad lesional no es igual en todos los individuos;
una lesión de un área cerebral no se manifiesta siempre de la misma manera; la edad del paciente
aumenta la complejidad porque la organización cerebral de cada individuo varía con los años.
Finalmente, el propio proceso de envejecimiento es, en si mismo, heterogéneo y suma sus
consecuencias a las de la EA. (Alberca, R. 1998).
En realidad, todos tenemos hoy conciencia de la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas. Otra
cosa es su significado. Esta heterogeneidad se puede considerar, simplemente, como la variabilidad
clínica habitual de un fenotipo, algo por lo demás frecuente en medicina y las diferencias pueden
representar puntos sucesivos de un continuo del que nosotros apreciamos solo lo sobresaliente debido
a los sesgos que introducimos con nuestros estudios y tests.
Pero también puede ser que la heterogeneidad clínica se deba a la existencia de subgrupos de enfermos
como expresión de subvariedades morfológicas y etiopatogénicas de la enfermedad. En este caso, cada
subgrupo tiene una base biológica distinta y constituye un subtipo de EA.
La importancia de la existencia de subtipos de EA es clara en lo referente al diagnóstico, pronóstico y
tratamiento de la EA. (Alberca, R. 1998).
Heterogeneidad clínica y estadio del proceso
Según Almkvist, la evolución clínica de la EA transcurre en tres estadios clínicos, traducción de los
estadios del desarrollo de las degeneraciones neurofibrilares: primero hay una afectación unifuncional,
luego multifuncional y, finalmente, se alteran todas las funciones excepto la ejecución sensitivo-
motora. La posible heterogeneidad se ha de manifestar de forma diferente en cada uno de estos
estadios.
Por ejemplo, el llamado estadio preclínico corresponde al estadio morfológico transentorrinal y se
manifiesta como un síndrome cognoscitivo unifuncional relacionado con la afectación selectiva del
hipocampo y áreas anatómicas relacionadas. Este estadio se puede estudiar en portadores
asintomáticos de una mutación y se ha visto que en ellos se afecta solamente la memoria episódica,
mientras que otras funciones cognoscitivas no están alteradas o lo están escasamente. Por tanto, la EA
podría ser inicialmente homogénea. Ni siquiera esto es cierto porque la memoria se puede afectar de
forma diferente en unos y otros enfermos, con la consiguiente heterogeneidad intrafunción. Además,
en algunos pacientes lo que se altera en primer lugar es el lenguaje y en otros las funciones
visuoespaciales. Por tanto, es probable que incluso en los primeros momentos pueda haber tanto una
heterogeneidad interfunción como intrafunción.
Cuando la EA progresa se afectan varias funciones cognoscitivas: memoria primaria (en relación con
la afectación mesial temporal), funciones verbal y visuoespacial (cortex asociativo posterior),
atención y funciones ejecutivas (lóbulo frontal). Estas nuevas manifestaciones reflejan el avance de la
enfermedad relacionado con la participación del cortex de asociación. Conforme transcurre el proceso
y se instaura el estadio isocortical , se van añadiendo déficits para constituir la afectación
multifuncional extensa característica de la EA en su plenitud. Entonces, es fácil demostrar la
heterogeneidad, porque el momento y grado de la afectación de cada función puede variar según el
caso.
Conforme la EA sigue avanzando la afectación de cada función alcanza un suelo y se llega finalmente
a un cuadro terminal homogéneo. El estadio final es homogéneo y la enfermedad lo es tanto más
cuanto más evolucionada está.
La consecuencia de todo lo dicho es que si se quiere seguir la evolución de la enfermedad, el
protocolo neuropsicológico debe tener en cuenta la heterogeneidad, que se manifiesta de forma
diferente según el momento evolutivo. El protocolo debe incluir el estudio jerárquico de varias
funciones, cuya afectación se produce en diversos momentos en unos y otros casos. Los tests que las
miden pueden tocar "suelo" y entonces solo el estudio de las otras puede permitir seguir la evolución
del proceso. (Alberca, R. 1998).
Heterogeneidad semiológica
Las funciones cognoscitivas se afectan constantemente en la EA y esto constituye la base de su
diagnóstico. La disfasia aparece ineludiblemente cuando la EA está suficientemente avanzada con un
patrón de afectación característico: las capacidades semántica, sintáctica y fonológica se afectan de
forma sucesiva y homogénea. Sin embargo, muchas veces no se sigue esta secuencia, de lo que resulta
una variabilidad intrafunción manifiesta. En algunos casos de EA los trastornos expresivos son
intensos, a veces la afectación del lenguaje es lo inicial, simultánea a la de la memoria. En otros casos,
la alteración del habla puede ser el primer síntoma y la disfasia persistir aislada cierto tiempo. Se trata
de una Disfasia primaria progresiva sintomática de una EA. Hay quien considera que la disfasia
representa una disfunción específica del lenguaje más allá del grado de afectación cognoscitiva y su
aparición se explica por una afectación mayor del hemisferio izquierdo.
No pocos piensan que este signo puede identificar un subtipo de EA de comienzo precoz y curso más
rápido. (Alberca, R. 1998).
La apraxia, generalmente ideomotora, es uno de los elementos diagnósticos más importantes de
la EA. Los movimientos más vulnerables son los transitivos de los miembros, pero en ocasiones la
dispraxia es precoz e incluso puede ser la primera manifestación.
Se trata de una Dispraxia primaria progresiva secundaria a una EA que se manifiesta por una
dispraxia de ejecución o motriz de la mano izquierda sin demencia, con síndrome del miembro ajeno,
rigidez, mioclonías o alteración sensitiva cortical. En estos casos la edad de comienzo de la EA es más
baja y existen otras muchas manifestaciones, como alteraciones de la mirada, rigidez, mioclonías y
disfasia no fluente, lo que indica una participación cortical muy extensa e intensa. Este conjunto de
datos sugiere también que estos casos podrían formar un subgrupo de EA especialmente grave.
Algo similar sucede con los pacientes en los que las alteraciones visuales superiores son precoces e
intensas. Se trata de la atrofia cortical posterior que es prácticamente siempre sintomática de una EA
que afecta preferentemente las vías occipito-parietales. La edad de comienzo muy baja, en torno a 54
años, de estos casos apoya que se trata probablemente de un subtipo de EA.
La EA puede causar alteraciones mentales no cognoscitivas. Uno de cada cuatro enfermos de las series
transversales como media tiene alteraciones psicóticas (APSC), que se correlacionan con el grado de
afectación en el MMSE y con el estadio del FAST. Esto puede hacer pensar que los APSC solo sirven
como marcador del momento evolutivo o grado de demencia al que llegó la enfermedad. Sin embargo,
esto no es cierto de forma absoluta porque la correlación entre APSC y estadio no es tan estrecha y no
todos los enfermos que están en el mismo momento evolutivo las desarrollan. Debe haber, además,
otra explicación. El declinar cognoscitivo y el funcional son más rápidos y la supervivencia más corta
en pacientes con APSC, lo que sugiere que los casos con alteraciones psicóticas pueden constituir un
subgrupo de EA. Las lesiones que predisponen a una psicosis y que se manifiestan por ciertas
peculiaridades morfológicas y bioquímicas pueden predisponer también a un declinar cognoscitivo
más veloz, aunque no se puede descartar que se deba al uso de neurolépticos.
Lo mismo se puede decir de algunos signos neurológicos convencionales. Los signos parkinsonianos
(SgPK) aparecen precozmente y su frecuencia en cortes transversales es elevada. Stern y cols.
consideran que son un dato clínico típico, de forma que todos los enfermos los desarrollan finalmente,
aunque en distintos momentos evolutivos. Su aparición precoz parece predecir la evolución más rápida
del proceso, aunque esto se puede explicar también porque la evolución de la enfermedad se hace más
veloz a partir del momento en que aparecen estos signos. Igualmente, las mioclonías se han
considerado un marcador de un subtipo de EA especialmente grave de comienzo precoz.
Con otra metodología, un análisis de agrupamientos ha demostrado la existencia de tres subgrupos de
EA:
1. Con anomia moderada a intensa y dispraxia;
2. Anomia severa y respeto de las funciones visuoperceptivas y constructivas y
3. Denominación y razonamiento no verbal intactos, con dificultad moderada para copiar figuras
superpuestas. La conclusión es que la EA es semiológicamente heterogénea, con subgrupos que se
caracterizan por un agrupamiento de síntomas y signos. Pero estos subgrupos no se diferencian por
la edad de comienzo, rapidez evolutiva o sexo y, por tanto, no está claro que se trate de auténticos
subtipos, cada uno con una base biológica diferentes. (Alberca, R. 1998).
Heterogeneidad y curso de la enfermedad

En realidad, la pregunta esencial sigue siendo si existen marcadores que identifican subtipos de
EA bien definidos biológicamente y con una evolución diferente.
Se ha calculado que la EA causa una pérdida anual del 6 al 14% de la puntuación del MMSE, pérdida
similar si se mide por otras escalas. Las consecuencias de este declinar son, finalmente, la
institucionalización y el aumento de la mortalidad, con el fallecimiento del paciente. No obstante, las
diferencias interindividuales son importantes respecto a la velocidad de la demenciación, la
supervivencia y la frecuencia de institucionalización.
Sería conveniente determinar que factores predicen una rapidez evolutiva mayor. Las diferencias no se
relacionan con el sexo, ni con la raza, aunque quizás pueden influir factores genéticos. Se suele
aceptar, con excepciones, que la intensidad de la demencia en el momento del diagnóstico es el
factor que se relaciona más estrechamente con la velocidad de la progresión de la enfermedad.
Otro factor que se puede relacionar con la rapidez del deterioro es la velocidad previa de la
demenciación, de forma que el curso es más rápido en los enfermos cuya demencia evolucionó más
rápidamente hasta entonces, con mayor riesgo de muerte e institucionalización, pero incluso en este
punto no hay total acuerdo. Quienes así piensan consideran que la enfermedad cursará con mayor
rapidez cuanto más avanzada esté.
Otros opinan que el curso de la enfermedad varía en función de la existencia o no de determinados
signos. La presencia de afasia, signos extrapiramidales y alteraciones psicóticas tiene un valor
peyorativo y la mayoría de los autores, con alguna salvedad piensa que su existencia favorece un
deterioro cognoscitivo y funcional más rápidos, mayores probabilidades de institucionalización y una
supervivencia menor. Parece, por tanto, que la mayoría se inclina a pensar que la evolución de la
EA es heterogénea y que esto puede depender de la existencia de subtipos.
De todas formas, sorprende la falta de acuerdo incluso en trabajos recientes, acerca de este punto y es
difícil estar seguros de que existe un subtipo de EA de progresión más rápida que se correlaciona con
unos determinados marcadores clínicos. En realidad, el problema radica en la falta de consenso
sobre la metodología adecuada para el estudio de los cambios que produce la EA durante su
evolución. Hasta ahora se ha pensado que la EA tenía una evolución más o menos linear, pero
recientemente se ha introducido el modelo evolutivo trilinear. Durante el curso de la enfermedad hay
mesetas en las que el proceso está parado o su progresión es inapreciable. En un segundo estadio la
enfermedad cursa con rapidez. Finalmente, la afectación cognoscitiva llega a un "suelo", a partir del
cual es imposible medir la progresión del proceso con escalas de este tipo.
Todo indica que para conocer la evolución real de la EA y su posible heterogeneidad, hay que
utilizar nuevos modelos evolutivos controlados por periodos de tiempo suficientemente
prolongados. (Alberca, R. 1998).
Heterogeneidad y edad de comienzo

La enfermedad de Alzheimer y la demencia senil se consideraron procesos diferentes durante muchos

años. En efecto, diversos hechos apoyan que el patrón clínico varía en función de la edad de comienzo.
Son mayoría quienes piensan que hay una relación entre disfasia y comienzo temprano de la
enfermedad, de forma que si la EA aparece precozmente hay más alteraciones afaso-apraxo-agnósicas,
la disfasia es más intensa y entre los pacientes afásicos predominan los más jóvenes. Cuando la edad
de comienzo es baja se afectan la atención, las funciones grafomotoras y hay una apraxia, mientras
que si el comienzo es tardío la confusión mental es mayor y los enfermos puntúan más bajo en la
memoria de evocación y otros subtests.
La edad de comienzo puede también estar relacionada con el curso y gravedad de la enfermedad. La
mayoría de los autores, excepto algunos opinan que la edad de comienzo precoz se relaciona con una
progresión del proceso más rápida y un declinar más veloz en todas las medidas neuropsicológicas. El
riesgo de internamiento es mayor y la mortalidad es más alta si el comienzo de la EA es temprano.
No solo varía el patrón de afectación en función de la precocidad de la afectación. Todo, menos la
epidemiología apoya la existencia de subtipos de EA, con sus características biológicas propias,
relacionados con la edad de comienzo. Prácticamente todo el mundo separa el subtipo presenil
del tardío.
El presenil que aquí se considera en gran medida similar al subtipo 1 de Blennow y Wallin, de forma
que se unifican sus características se define por el comienzo precoz, supervivencia más corta, deterioro
cognoscitivo más rápido y mayor frecuencia de alteraciones del lenguaje. La sustancia blanca es
normal y no hay alteraciones de la barrera hematoencefálica. La atrofia afecta especialmente a las
regiones mesiales temporales y el flujo cerebral está reducido en áreas parieto-temporales. Las
alteraciones neuroquímicas son más intensas, se afectan más sistemas de neurotransmisión y hay una
densidad mayor de alteraciones neuropatológicas con lesiones y degeneración de la sustancia gris más
severas, pérdida neuronal más importante y mayor afectación frontal. La alteración de los lípidos de
membrana sugiere que la alteración cognoscitiva se relaciona con la pérdida de sinapsis.

La forma senil similar al tipo 2 de Blennow y Wallin puede estar relacionada con el proceso de
envejecimiento normal. Comprende la inmensa mayoría de los casos de comienzo tardío. Predomina la
afectación de la memoria, mientras que los signos corticales son escasos. El componente confusional
es intenso y las alteraciones de la marcha son frecuentes. Las lesiones vasculares son importantes y la
barrera hematoencefálica está alterada. La influencia de los factores genéticos es menor y se
encuentran menos placas seniles y degeneraciones neurofibrilares. Este tipo 2, muy heterogéneo, tiene
probablemente una etiopatogenia multifactorial. De hecho, en los casos tardíos, se suelen combinar las
lesiones propias de la EA y las vasculares. (Alberca, R. 1998).
 HIPÓTESIS

El diagnóstico clínico de la EA será tanto más fiable (concordante con los hallazgos neuropatológicos)
cuantos más datos “positivos” de la enfermedad se hayan obtenido a través de la historia clínica y la
exploración neuropsicológica, más marcadores diagnósticos se hayan acumulado (genéticos,
biológicos y de neuroimagen) y más datos “negativos” sean capaces de excluir, no sólo otras
demencias total o parcialmente reversibles, sino también otras demencias degenerativas no Alzheimer.
El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer será más fiable si se tiene en cuenta la heterogeneidad
de los síntomas, y se aplican pruebas neuropsicológicas adecuadas a esta demencia.
Esta propuesta es la consecuencia de la investigación realizada sobre la EA, y los criterios
diagnósticos que no tienen en cuenta la heterogeneidad de los síntomas.
 METODOLOGÍA

1. Demostración de la dificultad en el diagnóstico de la EA, y de la importancia de la

Neuropsicología en el diagnóstico diferencial de la enfermedad, a través de la exploración e
investigación bibliográfica.

2. Realización de una Encuesta para médicos neurólogos que hacen el diagnóstico de la Enfermedad
de Alzheimer, para investigar qué pruebas utilizan, y qué criterios. Indagaremos si hacen una
derivación para un diagnóstico neuropsicológico y qué importancia le dan a las pruebas
neuropsicológicas para el diagnóstico diferencial.

3. Proposición de una metodología y criterios adecuados para realizar un mejor diagnóstico de la

enfermedad debido a la heterogeneidad de los síntomas de la E.A.
 BIBLIOGRAFÍA

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