CIRUGIA ENDOCRINA 1995 - Vol. 10 N" 3 ReY. Col.

CIRUGIA @

Síndrome de Cushing
J.A. DE LA HOZ, MD, SCC; S. MARULANDA, MD, SCC.

Palabras claves: Glándulas suprarrenales (o adrenales), Cortisol, Adenoma suprarrenal, Adrenalectomía, Hipercortisolis-
mo.

Se hace una revisión del estado actual del síndrome de malignas. La sospecha clínica de hipercortisolismo
Cushing. Se pone énfasis en diferenciar las tres principa- endógeno, debe ser confirmada bioquímicamente mediante
les causas del síndrome. Es importante, ante la sospecha la determinación de niveles séricos elevados de cortisol o
del mismo, determinar bioquímicamente su presencia. Con sus niveles libres en la orina de 24 horas. Históricamente,
la introducción de finas pruebas con inmunoensayo, al al- la prueba más frecuentemente aplicada para hacer el diag-
cance de muchos laboratorios, es rápida la confirmación nóstico y dilucidar la causa del síndrome, es la supresión
del diagnóstico. Conociendo los niveles plasmáticos de con la dexametasona. En la actualidad, algunos clínicos
cortisol y de ACTH y el cortisol libre en la orina de 24 omitirán la prueba de supresión, si la sospecha clínica de
horas, se puede establecer si el síndrome es ACTH depen- hipercortisolismo es confirmada por exceso de cortisol en
diente o independiente (adrenal J. la orina y en la sangre, circunstancias en las cuales se diri-
gen directamente a obtener la localización. La tomografía
Gracias al peifeccionamiento de la imaginología radioló- axial computarizada (TAC), es capaz de obtener imágenes
gica, la TAC o CT abdominal y la RM o MRI de la hi- de tumores adrenales que producen síndrome de Cushing
pófisis, la localización de la causa se ha facilitado en el en el 95% de los casos. La adrenalectomía unilateral es el
tratamiento de escogencia para los pacientes con síndrome
95% de los casos. La hipofisectomía anterior trasesfenoi-
de Cushing debido a neoplasias adrenales.
dal y la adrenalectomía uni o bilateral, según el cuadro
c!ínicopatológico, permiten mejorar el pronóstico de esta
entidad. INTRODUCCION

DEFINICION CONCEPTUAL El síndrome de Cushing se refiere a los signos y síntomas

que resultan de una excesiva acción de los glucocorticoi-
des, generalmente debidos a su producción endógena o a
El síndrome de Cushing se caracteriza por excesiva pro-
la adminisitración exógena (1). Aunque William Osler
ducción de glucocorticoides. Es una entidad clínica que in-
describió un caso en 1898 parecido al síndrome de Cush-
cluye: obesidad centrípeta (del tronco), extremidades del-
ing, cuya publicación apareció en la primera década del
gadas, facies de luna llena, joroba cervicodorsal, estrías
siglo XX, fue la revisión de Harvey Cushing de 12 casos
abdominales, hipertensión arterial, hirsutismo, cambios
en su clásica monografía de 1932, que definió el síndrome
mentales, oligomenorrea, osteoporosis e intoleracia a la
clínico (2, 3). La historia del síndrome de Cushing como
glucosa. Este síndrome no es específico para los adenomas
una entidad clínica, incluye los esfuerzos de muchos
de la corteza suprarrenal, también ocurre en forma secun-
investigadores, tanto clínicos como científicos, algunos de
daria a la administración exógena de esteroides suprarre-
los cuales son reconocidos ahora como gigantes en la his-
nales, al exceso de la hormona pituitaria adrenocorticotró-
toria de la Endocrinología. Por ejemplo, Edward Kendall,
pica, a la producción ectópica de ACTH o al carcinoma
quien aisló la tiroxina, fue partícipe en el aislamiento de
adrenocortical. La presentación de la casuística de este ar-
los esteroides. James Collip, con reputación en el desarrol-
tículo, gira alrededor de la experiencia obtenida en casos
lo de la insulina, tomó parte en la purificación de la
de síndrome de Cushing endógeno debido a neoplasias
ACTH. Fuller Albright ayudó a establecer el síndrome de
adrenales autónomas, tanto benignas (la mayoría), como
Cushing como un desorden de hipercortisolismo (4).

Se habían reseñado tres períodos en la evolución del sín-

drome de Cushing (5): la descripción del síndrome clínico,
Doctores: Jaime A. de la Hoz, Prof Emérito de la Fac. de la explicación del síndrome como hipercortisolismo y el
Med. de la Univ. Nal, Expresidente de la Sociedad Colom- delineamiento de tres causas de hipercortisolismo. La ter-
biana de Cirugía; Stevenson Marulanda Plata, Prof Asist. cera fase aún continúa con la descripción de nuevas causas
del Dpto. de Cirugía del Hosp. Universitario San Juan de
como la displasia micronodular y el síndrome de Cushing
Dios, Fac. de Med, Univ. Na!., Bogotá, D. c., Colombia.
inducido por alimentos. Pero además, podemos decir que
127
J. DE LA HOZ, S. MARULANDA

Tabla 1. Incidencia de las neoplasias adrenales.

Neoplasia adrenal Presentación Incidencia %

Adenoma productor de hipercortisolismo Síndrome de Cushing 20-25

Adenoma productor de aldosterona Paciente hipertenso 0.5/millón/año
Carcinoma adrenocortical Síndrome de Cushing 0.6
Masa adrenal incidental 0.1-0.2
Feocromocitoma Hipertensión, esporádico familiar-MEN 11* 80-90
Metástasis adrenales de:
Carcinoma mamario Muere de la enfermedad 58
Carcinoma del pulmón 36
Carcinoma del páncreas 18

* MEN = Neoplasia endocrina múltiple.

hemos entrado en la cuarta fase, es decir, la aplicación de En el síndrome ACTH-independiente, la glándula se mues-
técnicas de biología molecular, para entender la patogé- tra asimétrica, con un nódulo unilateral y supresión de la
nesis y la fisiopatología del desorden. Las causas naturales glándula cotralateral.
para que ocurra el síndrome incluyen la enfermedad de
Cushing (hipersecreción de la hormona adrenocorticotró- En el síndrome ACTH-dependiente, enfermedad de Cush-
pica por la pituitaria, ACTH), síndromes de secreción ec- ing, la causa espontánea más común del síndrome ocurre
tópica de ACTH y de hormona liberadora de corticotro- con más frecuencia en mujeres jóvenes. Los adenomas de
pina (CRH), tumores adrenales (benignos y malignos) e la hipófisis se encuentran en más del 80% de los casos; 80
hiperplasia micro y macronodular. a 90% son microadenomas « l cm). Los macroadenomas
causan agrandamiento de la silla turca y tienden a invadir
La incidencia de las neoplasias que afectan la glándula localmente (6). La extirpación completa de los microade-
adrenal, se muestra en la Tabla l. nomas pituitarios por microcirugía trasesfenoidal, no sólo
corrige la hipersecreción de ACTH y el hipercortisolismo,
Las neoplasias adrenocorticales benignas funcionales, co- sino que también produce temporal, aunque a veces
mo muchos otros tumores endocrinos, se presentan con prolongada deficiencia de ACTH con hipoadrenalismo
signos y síntomas de exceso de producción de hormonas, secundario y retorno eventual al ritmo circadiano normal
más bien que por síntomas locales o regionales referibles a de ACTH y cortisol (7).
la glándula endocrina de origen. Las hormonas secretadas
en exceso por estos tumores, son glucocorticoides o mi- El síndrome ACTH ectópico ocurre más frecuentemente
neralocorticoides. Por 10 tanto, el diagnóstico del síndrome en los hombres (8). En pacientes con evidencia clínica de
de Cushing reposa en el reconocimiento del síndrome clí- neoplasia como cáncer del pulmón de células pequeñas, el
nico, seguido por pruebas bioquímicas apropiadas para síndrome se presenta, en un 5% de los casos, con debili-
confirmar el hipercortisolismo. Una vez hecho el diagnós- dad rápidamente progresiva, desgaste muscular, alcalosis
tico, el paso que debe seguir el clínico, es identificar la hipocalémica, edema, hipertensión y diabetes. Son de
causa del exceso de secreción de cortisol. En el 80% de pobre pronóstico. Otros tumores asociados con car-
los casos, la glándula adrenal secreta exceso de cortisol en cinoides, especialmente del bronquio, feocromocitomas y
respuesta a la estimulación de la hormona adrenocortico- carcinomas medulares del tiroides (9).
trópica (ACTH) producida por un adenoma de la hipófisis
anterior, pero ocasionalmente proviene de una fuente ec- Un 15% de los adultos con síndrome de Cushing ACTH
tópica de ACTH. En el 20% restante de los cases, la glán- independiente tienen un solo adenoma adrenal que secreta
dula adrenal secreta exceso de cortisol independientemente exceso de cortisol. Un porcentaje menor (0.5/millón) tie-
de la ACTH. nen un carcinoma (10). En contraste, el 65% de los niños
con síndrome de Cushing tienen una enfermedad adrenal;
En el síndrome de Cushing ACTH-dependiente, la glán- 15% albergan un adenoma y 50% un carcinoma.
dula adrenal desarrolla una hiperplasia difusa y aparece
uniformemente alargada en los estudios de imágenes ra- La hiperplasia adrenal macronodular es un desorden he-
diológicas (TAC, resonancia magnética). terogéneo, en el cual uno o dos nódulos se encuentran en

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 SINDROME DE CUSHING

ambas glándulas adrenales, variando en tamaño, desde el vista histológico, 18 son adenomas, 2 hiperplasias macro-
microscópico hasta el de varios centímetros de diámetro nodulares y 1 carcinoma. Doce adenomas son del lado iz-
( 11). Puede resultar de una hipersecreción prolongada de quierdo y 6 del derecho. En este último grupo se localizó
ACTH y se ha informado que ocurre en el 20% de los el único carcinoma, el cual se consideró inoperable por
pacientes con enfermedad de Cushing (12). Estos casos de invasión a la vena cava inferior, con metástasis hepáticas y
"tumores adrenales" funcionales que ocurren en asociación a los ganglios regionales. El tumor primario midió en el
con tumores hipofisarios, pueden representar una transi- estudio (CT), más de 8 cm de diámetro. El promedio del
ción de una fase ACTH-independiente; se han descrito ca- tamaño de los adenomas fue de 2.5 cm. Los análisis bio-
sos en los cuales un macronódulo unilateral se transforma químicos del suero mostraron una secreción sostenida de
en autónomo, resultando un hipercortisolismo que progre- cortisol medido a las 8 a.m. y a las 4 p.m. En todos se
só de una enfermedad pituitaria dependiente a un proceso empleó el método tradicional de supresión con altas dosis
adrenal dependiente (13). La presentación de este desorden de dexametasona (2 mg c/6 horas por 2 días) para esta-
con un nódulo solitario en la tomografía computarizada blecer el diagnóstico diferencial con el síndrome de
(CT) de la glándula adrenal y con resultados variables de ACTH-dependiente de origen hipofisario. En todos, la lo-
las pruebas dinámicas bioquímicas, causa dificultades calización exacta de la causa se logró con el estudio de
diagnósticas; la supresión alterada con altas dosis de de- imágenes por CT. Los signos y síntomas más llamativos
xametasona ocurre en un alto porcentaje de los casos. El fueron: obesidad central, hipertensión arterial, estrías
violáceas abdominales y en los muslos, cara de luna, equi-
polipéptido inhibitorio gástrico (GIP) recientemente fue
mosis. gibosidad cervicodorsal y amenorrea. La hipergli-
implicado en el desarrollo de hiperplasia nodular adrenal;
cemia fue una manifestación constante. En algunos casos
una sensibilidad anormal al GIP fue asociada con alimento
hubo hirsutismo. En una mujer, además de los síntomas
dependiente para incrementar el cortisol sérico (14).
anotados, predominó el cuadro clínico del síndrome adre-
nogenital. No hubo mortalidad en los 20 pacientes inter-
La displasia adrenocortical primaria o hiperplasia adrenal venidos.
micronodular, es un tipo distinto de enfermedad nodular
adrenal (15). Esta entidad generalmente se caracteriza por
su iniciación durante la infancia, niveles bajos de ACTH, nISCUSION
no supresión del cortisol por altas dosis de dexametasona
y nódulos microscópicos pigmentados adrenales bilatera- El síndrome de Cushing, como se ha anotado precedente-
les. Puede ser parte del complejo de Camey, un desorden mente, tiene como origen muchas causas, pero cualquiera
hereditario (autosómico dominante), del que son compo- que ella sea comparte un invariable cuadro común: la pro-
nentes mixomas, lesiones pigmentadas de la piel, tumores ducción excesiva sostenida de cortisol por la corteza adre-
de los nervios periféricos y otras glándulas endocrinas. Se nal. El hipercortisolismo crónico endógeno, casi siempre
cree que en su patogenia está comprometida una inmu- indica una neoplasia. Es fundamental establecer un diag-
noglobulina adrenal estimulante (16). nóstico etiológico preciso para un óptimo tratamiento del
síndrome, ya que ello permite una terapia específica, tal
En resumen, las causas del síndrome de Cushing son como una microcirugía sobre la hipófisis o la extirpación
ACTH-dependiente o ACTH-independiente. de una fuente ectópica de ACTH. Sólo en una minoría de
pacientes, las adrenales son la causa del síndrome; sin em-
Las ACTH-dependientes (hiperplasia adrenal bilateral) bargo, siendo ellas la fuente de la hipersecreción de cor-
son: tisol, se constituyen por este hecho, en el objetivo para la
- Síndrome de Cushing pituitaria-dependiente (Enferme- terapia potencial en cualquier paciente con síndrome de
dad de Cushing) Cushing. El tratamiento dirigido a las adrenales puede ser
subdividido en quirúrgico y médico. Evidentemente, la ex-
- Síndrome ACTH ectópico
tirpación de las glándulas adrenales cura inmediatamente
- Hormona liberadora de corticotropina ectópica (CRH) la hipercortisolemia, pero en ausencia de un tumor adre-
nal, está contraindicada como terapia primaria, a menos
Las ACTH-independientes están constituidas por: que el origen de la secreción de ACTH sea incierta o la
- Adenoma hipercortisolemia no pueda ser controlada médicamente.
Antes de que la secreción trasesfenoidal de un tumor hipo-
- Carcinoma
fisario se convierta en el tratamiento primario del síndro-
- Hiperplasia adrenal micronodular me de Cushing ACTH-dependiente (enfermedad de Cush-
- Hiperplasia adrenal macronodular ing), la adrenalectomía era el tratamiento preferido.
- Administración de glucocorticoides
Origen

MATERIAL Y METOnOS Las glándulas suprarrenales o adrenales, son un par de es-

tructuras localizadas en cada lado del cuerpo, en la parte
Esta presentación reúne 21 casos de síndrome de Cushing superior de los riñones. Cada una pesa 5 g, aproximada-
ACTH-independiente. Predomina el sexo femenino (20 ca- mente. Existen tres arterias adrenales predominantes. La
sos). El único carcinoma del grupo es del sexo masculino. superior es una rama de la arteria frénica inferior; la media
Las edades oscilan entre 15 y 52 años.Desde el punto de se origina directamente de la aorta, mientras que la infe-

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J. DE LA HOZ, S. MARULANDA

Diagrama secuencial N° 1. Definiciones y secuencias de las neoplasias adrenocorticales.

Histología Estado endocrino Diagnóstico Presen tación clínica

Benigna Funcional Adenoma Sínd. Cushing

Aldosteronoma Sínd. Con n
No funcional Adenoma "Incidentaloma"
Quiste
Mielolipoma
Maligno Funcional Carcinoma adrenal Sínd. Cushing
primario Virilización
Feminización
Sínd. Conn
No funcional Carcinoma adrenal Pérdida de peso, fiebre, dolor, anemia.
Masa en CT y MRl

Maligno No funcional Primario conocido Insuficiencia adrenal. Masa CT y MRI

secundario
No funcional Primario desconocido Insuficiencia adrenal
"Incidentaloma"

rior procede de la arteria renal. El drenaje venoso se hace La zona glomerulosa, la más extensa, se encuentra justa-
fundamentalmente a través de una simple y bien definida mente debajo de la cápsula fibrosa de la glándula. Es muy
vena central, la cual en el lado derecho se evacua en la delgada y es el sitio de producción de los mineralocorti-
cava, y la del lado izquierdo lo hace en la vena renal. La coides (aldosterona). La zona media, llamada fascicular,
glándula adrenal está compuesta de dos regiones distintas, elabora glucocorticoides, cortisol y esteroides sexuales
la más extensa, amarillo brillante llamada corteza, cargada adrenales. La capa o zona más interna, la reticular, es
de lípidos, da a la glándula la apariencia externa caracte- adyacente a la médula, y secreta cortisol, andrógenos y
rística. Cubierta por las capas de la corteza, está la otra estrógenos.
región de color gris oscuro, la médula adrenal.
Un resumen de las neoplasias adrenocorticales, su estado
La corteza es de origen mesodérmico. Su desarrollo co- funcional y su presentación clínica, se muestra en el Dia-
mienza en un grupo de células conocidas como primordio grama Secuencial N° 1.
cortical. Estas células están localizadas cerca de las go-
nadas sobre la cresta adrenogenital en la quinta semana de Como se puede observar en el Diagrama, se ha introdu-
la gestación. Esta localización explica porqué algunos cido el término "Incidentaloma" que es un nuevo hecho
fragmentos de tejido cortical (restos adrenales) se encuen- que ha sirgido con el advenimiento de la CT y la resonan-
tran en sitios como los ovarios, cordón espermático y tes- cia magnética (MRI) y que es el ocasional descubrimiento
tículos. Las células crecen rápidamente y penetran al me- de una masa adrenal, asintomática e incidental durante uno
sénquima retroperitoneal, superior al mesonefros para for- de estos procedimientos de imágenes diagnósticas. En for-
mar la corteza primitiva o fetal. ma más rara, tales masas son descubiertas en el curso de
una pielografía intravenosa, ultrasonografía, arteriografía,
Durante la séptima semana del embarazo, un grupo de cé- en una radiografía simple o en una intervención quirúrgica
lulas migran del primordio cortical y se organizan en una (18). Sin embargo, como el uso de la CT está cada vez
corteza permanente. En esta misma época, la corteza es más extendido, un mayor número de estas masas serán
invadida por células que han migrado de la cresta neural y descubiertas, y el clínico tendrá que determinar el signi-
forman la médula adrenal. La asociación íntima entre la ficado clinicopatológico de cada una de ellas.
corteza y la médula adrenal, se ve sólo en los mamíferos
Secreción y síntesis de las hormonas adrenocor-
(17). ticotrópicas
La corteza fetal crece rápidamente y en la cuarta semana, Aunque el control de la secreción de los productos cor-
las glándulas adrenales son más grandes que los riñones. ticoides de mayor categoría difiere algo entre sí, la vía pri-
El crecimiento de la corteza es altamente dependiente de maria de la esteroidogénesis es común para todos los es-
la hormona adrenocorticotrópica. La corteza se atrofia in- teroides. La sustancia fundamental es el colesterol, (Dia-
mediatamente después del parto. Poco después, la corteza grama de flujo N° 1). El colesterol es convertido en preg-
permanente comienza su diferenciación en zona glomeru- nenolona, progesterona, 17-0H progesterona, y de aquí a
losa, fascicular y reticular, lo cual se completa al tercer andrógenos adrenales o a cortisol. La progesterona es con-
año de vida. vertida a aldosterona por una vía diferente (21-hidroxila-

130
 SINDROME DE CUSHING

Diagrama de flujo N° 1. Vías de la esteroidogénesis de la corteza adrenal. Hormonas sexuales, mineralocorticoides y

glucocorticoides, las mismas etapas iniciales de síntesis.

Colesterol

1 Desmolasa

Pregnenolona ~~~~--+. 17 hidroxi- Dehidroepien-

pregnenolona 17,20 OH drostenediona
3B HSD 13B HSD
Desoxicortico
esteroide
+-. ~~~

21-0H j
Progesterona ------.
17-OH
17 hidroxi-
progesterona 17,20 OH
Androstenediona

111-OH 17-OH
j
17-OH Progesterona T estosterona
Corticosterona

1 18-0H 1 21-0H

18-hidroxicorticosterona Desoxicortisol

1 18 HSD 1 11-0H

Aldosterona Cortisol
Hormonas
Mineralocorticoides Glucocorticoides sexuales

sa). Los 17-cetosteroides (andrógenos adrenales) son pro- vías sensoriales periféricas en la estimulación de la pro-
ducidos en cantidades de 25 a 30 mg/día, los 17-hidro- ducción de cortisol.
xiesteroides (cortisol) de 15 a 20 mg/día, y la aldosterona
de 75 a 125 mcg/día. Como ya se mencionó, la aldoste- La liberación de CRH está sometida a la influencia inhi-
rona es producida en la zona glomerulosa, mientras que bitoria de la retroalimentación negativa del cortisol. Aun-
los 17-cetosteroides y los 17-hidroxicorticosteroides son que existen evidencias de un asa corta de retroalimenta-
producidos en las zonas fasciculada y reticular. La zona ción de ACTH sobre CRH, son clínicamente notables tan-
más externa y las dos internas, están bajo mecanismos to la retroalimentación lenta como la rápida del cortisol
reguladores separados. sobre los mecanismos de liberación de la hipófisis. En cir-
cunstancias normales, el punto para la retroalimentación
negativa inhibitoria de la secreción de ACTH, está en la
Control de la secreción del cortisol extensión de las concentraciones fisiológicas del cortisol
en el plasma; esto es, una concentración plasmática del
El estimulador próximo de la producción de cortisol, es el cortisol en el límite superior normal de 15 a 20 mcg/dL de
péptido, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que se plasma, resulta en supresión de la secreción de ACTH y
origina en el lóbulo anterior de la hipófisis y es regulada una consecuente baja de la secreción de cortisol por la
por la hormona liberada de corticotropina (CRH); ésta es corteza adren al.
almacenada en el hipotálamo anterior y al ser estimulada,
se libera en el sistema portal hipofisario donde alcanza la Hay pruebas que sugieren que la elevación aguda de las
hipófisis anterior para liberar ACTH. La estimulación de concentraciones de cortisol en el plasma, puede suprimir
la CRH es controlada por varias influencias neurales. Es tanto la liberación de CRH como la respuesta de la ACTH,
probable que el sistema nervioso central esté implicado en en el estímulo de la CRH.
las variaciones de la secreción diurna. La producción in-
crementada del cortisol durante el miedo u otras emocio- La secreción de andrógenos adrenales, los cuales son con-
nes productoras de estrés, es otro indicador de la regu- vertidos periféricamente a estrógenos, es básicamente con-
lación del sistema nervioso central. Por otro lado, el trolada por los mismos mecanismos de la secreción del
notorio incremento de la secreción de cortisol durante el cortisol. Esto es diferente a los estrógenos y andrógenos
dolor y el trauma físico, atestiguan la importancia de las secretados por las gonadas, los cuales son regulados por

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 J. DE LA HOZ, S. MARULANDA

un conjunto completamente distinto de péptidos hipofisa- Virtualmente todos los pacientes con hipercortisolismo
nos. causado por síndrome de Cushing, tienen incrementados
los depósitos de grasa como uno de los signos más tem-
, Mecanismo de acción de los glucocorticoides pranos de este desorden (Fig. 1). Las cantidades incremen-
tadas de grasa, se depositan en el peritoneo, mediastino y
Los glucocorticoides ejercen la mayoría de sus efectos a
sitios subcutáneos de la cara y el cuello. En el 50% de los
través de su unión con receptores citosólicos específicos y
pacientes los depósitos abdominales son "centrípetos",
ubicuos (19). Los glucocorticoides circulan en la sangre en
también llamados obesidad troncal. La acumulación es
forma libre o unidos a una globulina, pero sólo la hormona
tanto subcutánea como intraabdominal, pero más promi-
libre parece ser capaz de difundir a través de la membrana
nente alrededor de las vísceras debido a que la grasa in-
externa celular para unirse a los receptores citoplasmáticos
traabdominal parece tener receptores de glucocorticoides
de alta afinidad. Estos receptores constituyen una gran fa-
en una población más densa que otros tejidos. Depósitos
milia en la que se incluyen los receptores para la triyo-
significativos aparecen en las mejillas ("facies de luna lle-
dotironina, vitamina D y ácido retinoico (20). Una vez se
na"), fosas supraclavicular o temporal, o en el área cer-
unen al receptor que está presente en el núcleo, puede ac-
vicodorsal ("giba de búfalo") (Figs. 2 y 3).
tuar sobre la transcripción con acción sobre la DNA, afec-
tando la transcripción genética mediante la formación de
complejos intranucleares (21).

Los glucocorticoides tienen un profundo efecto sobre los

adipocitos al alterar tanto la acumulación como la movi-
lización de los Iípidos. La actividad de la lipoproteína-li-
pasa, el principal determinante enzimático de la captación
de los triglicéridos, está incrementada por el cortisol (22).
Los glucocorticoides, también tienen un efecto permisivo
sobre la movilización de los Iípidos estimulada por las ca-
tecolarillnas (23), y pueden tener un efecto sinérgico par-
ticular sobre la acumulación de grasa, cuando están pre-
sentes niveles altos de insulina.

Fig. 2. Alteración de la facies y de los depósitos grasos

supraclaviculares.

Fig. 3. Alteración de los depósitos de grasa en el área

cervicodorsal ("giba de búfalo").

Los glucocorticoides inhiben la división de las células epi-

dérmicas y la síntesis de DNA (24), disminuyen la síntesis
de colágeno por los fibroblastos, bloqueando la producción
Fig. 1. Cambios en la distribución de los depósitos grasos de colagenasa. Estas alteraciones llevan a cambios derma-
en el síndrome de Cushing. Nótase la obesidad central. tológicos como atrofia de la piel, adelgazamiento de la

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 SINDROME DE CUSHING

epidermis con separación y afinamiento de las fibras elás- El cambio más común en el pelo del cuerpo en este sín-
ticas y colágenas, debilidad de la fascia muscular y ex- drome es el desarrollo de hipertricosis en la frente y parte
posición del tejido vascular subcutáneo. Un trauma míni- superior de las mejillas. La virilización franca es poco co-
mo puede causar equimosis. Se ven telangiectasias y púr- mún y puede sugerir un tumor adrenal primario secretor de
pura. Acné por esteroides, tipificado por numerosas lesio- andrógenos.
nes pustulosas (lo que refleja incremento de los andróge-
nos) o lesiones papulares (exceso de glucocorticoides), Existe una profunda atrofia de las fibras musculares sin
pueden ocurrir en la cara, pecho y dorso. que se irfduzca a la necrosis tisular (26). Los glucocor-
ticoides deprimen la síntesis de proteína muscular y con-
Un signo que es virtualmente patognomónico del síndrome vierten al tejido muscular profundamente resistente a la in-
de Cushing, es la presencia de estrías violáceas de más de sulina, probablemente por defecto, en un receptor posin-
1 cm de diámetro, que aparecen con mayor frecuencia en sulina. Incrementan la actividad de la glutamo-sintetasa,
el abdomen, pero que se pueden encontrar en muslos, nal- una de las vías a través de las cuales el músculo esque-
gas y parte baja del abdomen (Fig. 4). Estas estrías se de- lético suple la demanda sistémica para el carbono de los
ben diferenciar de aquellas que frecuentemente se ven des- aminoácidos.
pués c;Ielparto o en los obesos con ganancia rápida de pe-
so, las cuales son generalmente rosadas o rojizas, menos Los glucocorticoides causan destrucción del tejido linfoi-
pigmentadas. de. La involución del timo, del bazo y de los nódulos lin-
fáticos, ocurre por vía de muerte celular programada, de-
nominada apoptosis. Mientras que los linfocitos T y B
bien diferenciados son susceptibles a los efectos de los
glucocorticoides, las células madres precursoras, que son
inmunocompetentes pero en vía de maduración, no son
sensibles a la muerte celular inducida por el cortisol. Una
vez que el hipercortisolismo se resuelve, el sistema lin-
fático retiene la capacidad de renovarse (27).

Tanto la función de las células T como la de las B son

afectadas por una concentración suprafisiológica de glu-
cocorticoides. También ocurre neutrofilia, causada por li-
beración de un número de neutrófilos a partir del fondo
común de granulocitos, los cuales normalmente constitu-
yen más de la mitad de la población de leucocitos, redu-
ciendo la migración de granulocitos desde el torrente san-
guíneo e incrementando en la médula, la síntesis de neu-
trófilos. El conteo de eosinófilos y basófilos, está también
disminuido (28).

La actividad fagocítica de los neutrófilos y de todo el sis-

tema reticuloendotelial está reducida. Los glucocorticoides
inhiben la diferenciación de los macrófagos, deprimen la
mielopoyesis, bloquean la liberación de citoquinas como la
interleuquina-l, la interleuquina-6, el factor de necrosis tu-
moral alfa, y mengua la producción de prostaglandina y
leucotrienos que forman normalmente parte de la respuesta
inflamatoria. Estos eventos llevan a un incremento del
riesgo de infecciones micóticas de la piel, tales como can-
didiasis mucocutánea, pitiriasis y pobre cicatrización de la
Fig. 4. La apariencia patognomónica de las estrías en el herida. Pacientes con extremo hipercortisolismo (cortisol
síndrome de Cushing. en el plasma, 70 mcg/dL) tienen riesgo de perforación de
vísceras y de infecciones oportunistas y micóticas como
pneumocistis carinii, aspergilosis, nocardiosis, criptococo-
Como en cualquier condición que cause hiperinsulismo o sis, histoplasmosis y cándida (29, 30).
resistencia a la insulina, la acantosis nigricans puede ser
encontrada en el síndrome de Cushing. Se cree que su me- Sobre el esqueleto, los glucocorticoides también tienen un
canismo de aparición, se debe a una disminución de la vis- efecto marcado. En los niños,suprimen la velocidad del
cosidad en la matriz extracelular de la piel causada por crecimiento óseo, como resultado de la inhibición de la
una pobre calidad en la formación del glicosaminoglicán secreción de la hormona del crecimiento, elaboración de
(25). inhibidores de somatomedín, y efectos directos en la placa

133
J. DE LA HOZ, S. MARULANDA

de crecimiento, en donde los glucocorticoides causan de- sustrato plasmático de la renina (angiotensinógeno) están
presión de la producción de mucopolisacáridos, lo cual re- elevados en aproximadamente dos veces el normal, debido
duce la matríz ósea cartilaginosa y la proliferación epifi- a un efecto directo de los glucocorticoides sobre la síntesis
saria (31). hepática del mismo, en pacientes con síndrome de Cushing
espontáneo o iatrogénico.
La osteopenia es común. Los glucocorticoides deterioran
la absorción intestinal de calcio e inhiben los efectos de la Las anormalidades en los lípidos, la hipertensión, y la dia-
vitamina D en el intestino o deprimen la hidroxilación he- betes mellitus encontradas en el síndrome de Cushing,
pática de esta vitamina, lo cual conduce a un hiperpara- conducen a la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica
tiroidismo secundario. Más adelante, la reabsorción tubular (36). Las complicaciones cardiovasculares causantes de
renal de calcio también se deteriora. Otro efecto impor- mortalidad en el síndrome de Cushing, informadas por
tante es la reducción de la producción osteoclástica. Frac- Plotz (en el 40%) fueron falla cardíaca, accidente cardio-
turas del pie, costillas o vértebras, pueden ser los signos de vascular e insuficiencia renal (37).
presentación del síndrome de Cushing, especialmente en
hombres (32). El cortisol y varios de sus análogos sintéticos, son refe-
ridos como glucocorticoides, debido a que estos agentes
Con frecuencia se observa ulceración péptica en pacientes aumentan el gasto hepático de glucosa, estimulando la glu-
que están tomando altas dosis de glucocorticoides, pero coneogénesis hepática. Después de la administración de
parece ser rara en pacientes con hipersecreción endógena glucocorticoides las enzimas hepáticas glucosa-6-fosfatasa,
de cortisol. La mayoría de las úlceras inducidas por este- la fructuosa-6-difosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxi-
roides se encuentran en el píloro, menos del 25% están en quinasa, todas incluidas en la gluconeogénesis, tienen au-
el duodeno. mentada su concentración y actividad. Al mismo tiempo
que las vías gluconeogénicas hepáticas son activadas, la
La pancreatitis aguda es otra complicación del hipercor- síntesis proteica muscular es inhibida y su catabolismo es-
tisolismo exógeno, no vista con tanta frecuencia en el en- timulado. Se puede observar una masiva liberación de ala-
dógeno. nina resultante de la glucogenólisis muscular, combinada
con producción de nitrógeno derivado del catabolismo de
Los glucocorticoides ejercen varios efectos en el sistema las proteínas.
cardiovascular dando origen a morbilidad en el síndrome
de Cushing. La hipertensión arterial ocurre en tres cuartas La hiperalinemia no sólo sumInIstra el sustrato para la
partes de los pacientes con este síndrome y es multifac- gluconeogénesis hepática, sino que también estimula la se-
torial en su causa (33). El desarrollo de hipertensión re- creción de glucagón por las células pancreáticas, que en
fleja la interacción de factores que regulan el volumen parte explican el marcado incremento del gasto hepático
sanguíneo, la resistencia vascular periférica y el gasto car- de glucosa, después de la administración de glucocorticoi-
díaco, todos los cuales están incrementados en el síndrome des (38).
de Cushing (34). Estos factores incluyen el paso del sodio
al líquido del espacio extracelular inducido por los gluco- El hipercortisolismo también estimula el aumento de la
corticoides, incremento de la acción mineralocorticoide, síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad,
aumento del tono vascular y efectos en el sistema renina- LDL, HDL, Y triglicéridos, y suprime el eje tiroideo; T3,
angiotensina. Hay alza en la presión sistólica, asociada con T4, Y T4 libre están reducidos. Los niveles de testosterona
antinatriuresis, expansión en el volumen del líquido extra- en el hombre y estrógenos en la mujer están bajos. Ocu-
celular y del volumen plasmático. Los niveles del factor rren comúnmente irregularidades menstruales, amenorrea,
natriurético atrial generalmente están aumentados en el infertilidad e impotencia. Hay disminución de las gona-
síndrome de Cushing y se correlaciona con los niveles de dotropinas e inhibición de LH y FSH (39, 40).
cortisol, pero no con la presión sanguínea, lo que sugiere
un sodio incrementado en el líquido extracelular (35). Generalmente no se observan anormalidades electrolíticas
en el síndrome de Cushing, pero cuando la excreción de
Los glucocorticoides ejercen un efecto permisivo en el to- cortisol en la orina es mayor de 1.500 mcg/día, se puede
no vascular. Realzan la respuesta presora a las sustancias encontrar hipocaliemia con alcalosis metabólica, lo que
vasoactivas. Hay un incremento, en el síndrome de Cush- puede representar una acción mineralocorticoide en el tú-
ing, de la secreción del vasoconstrictor endotelina, y de la bulo renal.
captación del calcio. El óxido nítrico recientemente fue
identificado como un factor de relajación, derivado de la Finalmente, se sabe que el exceso de glucocorticoides al-
célula endotelial. Los glucocorticoides inhiben la sintetasa tera los innumerables procesos cognoscitivos y psicológi-
del óxido nítrico, sugiriendo un papel en la vasoconstric- cos. Los pacientes muestran síntomas que van desde fa-
ción (33). Se ha encontrado en estos pacientes una dis- tiga, irritabilidad, ansiedad, disminución de la libido, in-
minución de la excreción urinaria de prostaglandina-E2 y somnio, pérdida de la memoria y la concentración, cam-
calicreína, conocidos vasodilatadores. bios en el apetito, depresión, euforia, manía y alucinacio-
nes. La forma exacta de los efectos psicológicos del hiper-
Otro papel, que ha sido investigado, es el efecto del cor- cortisolismo no sólo dependen del sistema endocrino sino
tisol en el sistema renina-angiotensina. Los niveles del también de otros factores, tales como la constitución per-
134
 STNDROME DE CUSHING

sonal del paciente, el desarrollo de la personalidad, y las por la pérdida del patrón circadiano de secreclOn de
capacidades intelectuales y el estado emocional (41). ACTH y cortisol, con deterioro de la retroalimentación ne-
gativa sobre la secreción de cortisol y disminución de la
Como ya se ha esbozado, las anormalidades clínicas y de respuesta a la hipoglicemia. La tasa de producción de glu-
laboratorio en el síndrome de Cushing primariamente re- cocorticoides está incrementada, como se refleja por los
sultan de los efectos farmacológicos de los glucocorticoi- valores elevados de cortisol libre en la orina y de los 17-
des que se anotan en el Listado de signos y síntomas N° l. hidroxicorticosteroides (17-0HCS), o en las diferentes
muestras del plasma.

Listado de signos y síntomas N° 1. Aspectos Clínicos del La etapa inicial en el diagnóstico es la documentación bio-
síndrome de Cushing. química de hipercortisolismo endógeno y por anormal su-
presión del cortisol en respuesta a bajas dosis de dexa-
Generales metasona, así como también a unos niveles basales ele-
vados de cortisol libre en la orina de 24 horas. En sujetos
Obesidad del tronco normales, I mg de dexametasona suprimirá la secreción de
Hipertensión ACTH, particularmente en el pico de la mañana temprano
Cefalea
y, por lo tanto, la secreción de cortisol disminuirá. Esta
Cutáneos dosis pequeña no suprimirá la excesiva producción pato-
lógica de cortisol que resulta de un tumor adrenocortical
Plétora facial autónomo o una glándula adrenal que está siendo estimu-
Hirsutismo lada por la secreción de ACTH autónoma o semiautó-
Estrías noma.
Neuropsiquiátricos
Los niveles urinarios de esteroides pueden estar incremen-
Disfuncionales gonadales tados en varias circunstancias. La obesidad puede causar
una elevación de los 17-0HCS urinarios, pero los niveles
Desórdenes menstruales libres de cortisona en la orina generalmente son normales.
Impotencia Estados con altos niveles de estrógenos (embarazo, terapia
Disminución de la libido con estrógenos), suben los niveles plasmáticos de cortisol.
Músculo-esqueléticos Los anticonvulsionantes (fenitoína, fenobarbital y primido-
na), inducen a las enzimas hepáticas microsómicas que
Osteopenia aceleran el metabolismo de la dexametasona, durante la
Debilidad prueba de supresión con bajas dosis de ésta, a que los ni-
veles que se logren de la dexametasona sean mucho más
Metabólicos
bajos. El cortisol libre que se obtenga en la orina será nor-
Intolerancia a la glucosa mal, como será la supresión de la corticosterona en el
Cálculos renales plasma por la hidrocortisona oral en pacientes que reciben
anticonvulsionantes (42).

Existe un estado de seudo-Cushing que está caracterizado

Algunas de las manifestaciones se relacionan con el in- por una tasa secretoria alta de cortisol sin signos clínicos
cremento de la secreción de andrógenos adrenales (Dihi- del síndrome de Cushing y está relacionado con el estrés,
droepandrosterona DHEA, sulfato de dihidroepandrostero- enfermedad psiquiátrica o alcoholismo. El hipercortisolis-
na DHEA-S y androstenediona) que en alguna forma son mo asociado con estos estados de seudo-Cushing, parece
ACTH-dependiente o que en el caso de los tumores adre- ser mediado en forma central a través de una secreción
nales, pueden ser secretados autónomamente. incrementada hipotalámica de CRH en el contexto de un
eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, apropiadamente restringi-
do por la retroalimentación negativa del cortisol. En el sín-
DIAGNOSTICO
drome de Cushing verdadero, por otro lado, está suprimida
la secreción hipotalámica de CRH, debido al hipercortiso-
La administración exógena de esteroides es fácilmente ex- lismo.
cluida por la historia clínica del paciente. Las otras posi-
bles etiologías del exceso de producción de glucocorticoi- Pruebas bioquímicas
des, son determinadas por un progresivo análisis bioquí-
mico. El estudio clínico más útil en la confirmación del síndro-
me de Cushing es la medición de la tasa de secreción de
Normalmente el cortisol es secretado en forma episódica cortisol, utilizando la determinación de cortisol libre en la
con un ritmo diurno paralelo a la secreción de ACTH. Los orina de 24 horas (43, 44). Recientemente la introducción
niveles son más altos en las primeras horas de la mañana y de un líquido cromofotográfico de alto rendimiento ha
declinan gradualmente a lo largo del día, alcanzando su probado ser de una valoración más específica de la secre-
nadir en la noche. El síndrome de Cushing se caracteriza ción de cortisol libre. Los sujetos normales, generalmente

135
J. DE LA HOZ, S. MARULANDA

tienen resultados que son de menos de 50 mcg124 h. Inde- glucocorticoides en el nivel hipotálamo-pituitaria, la ma-
pendientemente del método utilizado, un cortisol libre en yoría de los tumores hipofisarios secretantes de ACTH,
la orina de 24 horas, en la mayoría de los pacientes con mantienen alguna retroalimentación negativa con los glu-
hipercortisolismo endógeno, excede los 100 mcg. cocorticoides y, por lo tanto, demuestran supresión de los
niveles de esteroides, tanto plasmáticos como urinarios, en
Prueba de supresión con dexametasona respuesta a altas dosis de dexametasona. En contraste, las
neoplasias adrenales que funcionan autónomamente, rara
Descrita inicialmente en 1965, la prueba de supresión con
vez suprimen la secreción de cortisol con altas dosis de
1 mg de dexametasona suministrada por la noche, continúa
dexametasona. Las neoplasias malignas ectópicas secretan-
siendo de valor como prueba de tamización en pacientes
tes de ACTH (ejemplo, carcinoma pulmonar de células en
con sospecha de hipercortisolismo (45). El estudio requie-
avena), casi nunca se suprimen con altas dosis de dexa-
re de la administración de I mg de dexametasona por la
metasona; pero tumores más benignos ectópicos que se-
noche (23:00 H.) con la determinación del cortisol en el
cretan ACTH (ej: carcinoides bronquiales) frecuentemente
plasma en las primeras horas de la mañana. Los sujetos demuestran supresión.
normales suprimen su cortisol a menos de 3 mcg/dL. Sin
embargo, este estudio se debe emplear únicamente como
El protocolo para la supresión con altas dosis de dexame-
un instrumento de tamización, para la consideración del
tasan a, incluye la administración de 2 mg de dexameta-
síndrome de Cushing, pero la confirmación bioquímica
sana cada 6 horas por 2 días, y la toma de múltiples mues-
debe confiarse a la secreción de cortisol libre en la orina
de 24 horas. tras de orina, y la prueba nocturna que implica la admi-
nistración de 8 mg de dexametasona por vía oral a las l I
Diagnóstico diferencial p.m., y la medición del cortisol plasmático en las horas de
la mañana siguiente. Se considera positiva una supresión
Después de que el diagnóstico del síndrome de Cushing del cortisol en un 50% para los tumores de la hipófisis
espontáneo ha sido documentado, debe establecerse su secretantes de ACTH. La sensibilidad de la supresión con
causa específica. La diferenciación de un tumor hipofisario altas dosis de dexametasona ha sido informada como del
secretante de ACTH de otras causas de hipercortisolismo, 70 al 90% con una especificidad del 85 al 100% (47).
debe basarse en estudios bioquímicos que incluyen la de-
terminación de los niveles plasmáticos basales de ACTH, Muestras del seno petroso inferior
respuesta supresora a las altas dosis de dexametasona, e
incluso en algunos centros especializados, utilizan las La toma de muestras bilaterales simultáneas del seno pe-
troso inferior después de la estimulación con CRH, es la
muestras obtenidas del seno petroso inferior para determi-
más exacta y confiable manera para distinguir el síndrome
nar niveles de ACTH. Las investigaciones radiológicas de
ACTH-dependiente pituitario del no pituitario (48). Este
la hipófisis y de las adrenales, se usan más para localizar
estudio representa el estándar de oro en el diagnóstico di-
tumores diagnosticados bioquímicamente.
ferencial del síndrome de Cushing. La sangre deja el ló-
Niveles plasmáticos de la hormona adrenocorti- bulo anterior por numerosas venas pequeñas de la hipó-
cotrópica fisis, las cuales se evacuan directamente en las venas ade-
nohipofisarias laterales. Estas se reúnen en un confluente
La medida de los niveles plasmáticos de ACTH, diferencia de venas pituitarias en la superficie de la glándula para
la enfermedad ACTH-dependiente (hiperplasia adrenal bi- después unirse, en cada lado, en el seno cavernoso. Este
lateral, - enfermedad de Cushing - y el síndrome de ACTH último desemboca en el seno petroso inferior, el cual cursa
ectópico), y la ACTH-independiente (tumores adrenales posterior y caudal mente desde el seno cavernoso hasta ter-
primarios). En el ACTH-dependiente se ven niveles plas- minar en el bulbo yugular en la base del cráneo. Muestras
máticos de ACTH normales o elevados; en la enfermedad simultáneas de ACTH del seno petroso inferior y perifé-
ACTH-independiente existe una función autónoma, y los ricas, antes y después de la CRH estimulación, confirma-
altos niveles de cortisol suprimen el eje hipotálamo-hipó- rán la presencia o ausencia de un tumor de la hipófisis
fisis, con los consecuentes niveles subnormales de ACTH ACTH secretor. La sola Iimitante de la obtención de
plasmático. Debido a que la ACTH es secretada episódi- muestras del seno petroso inferior, es técnica. En pacientes
camente y tiene una vida media corta, deben obtenerse va- con enfermedad de Cushing, la relación de la ACTH de
rias muestras. Los individuos con la enfennedad de Cush- las muestras del seno petroso con la de las muestras
ing, tienen modestamente elevados los niveles de ACTH, periféricas, debe ser mayor de 2: 1 para ser considerada
entre 20 y 500 picogramos/dL (normal entre 9-52). Los diagnóstica. En pacientes con síndrome ACTH ectópico,
bajos niveles son indicativos de un tumor adrenal que fun- no se demuestra gradiente en esa relación.
ciona autónomamente, y niveles más altos de 500 pg/mL,
sugieren una neoplasia ectópica secretante de ACTH (46). El flujo en forma de diafragma para detenninar la etio-
Un hombre con enfermedad ACTH-dependiente debe con- logía del síndrome de Cushing, se muestra en el Diagrama
siderarse portador del síndrome ACTH ectópico hasta de flujo W 2.
comprobar otra cosa.
El complejo de Carney
Prueba de supresión con altas dosis de dexame-
taso na En 1985, Carney y col, en la Clínica Mayo, notaron una
Aunque todos los pacientes con síndrome de Cushing tie- asociación entre la displasia adrenal nodular pigmentada
nen una regulación desordenada de la retroalimentación de primaria (PPNAD) y mixomas cardíacos en unos pocos

136
 SINDROME DE CUSHING

Diagrama de flujo N° 2. Flujograma para determinar la etiología del síndrome de Cushing.

Diagnóstico confirmado

1
Pruebas de supresión con altas dosis de
dexametasona (2mg/c/6 h. por 2 días)

1
Cortisol libre en la orina

suprimido~~ No suprimido

1 1
Fuente hipófisis Medir ACTH en el plasma

1 ~~
Confirmado por CT/MRI Alto Bajo

1
Fuente ectópica
1
Fuente adrenal

1 1
Localice por:
Localice por:
Rx tórax CT/MRI del
CT tórax abdomen
Muestras
venosas
selectivas

CT = Tomografía computarizada. MRI = Resonancia Magnética.

pacientes. En los últimos años ha aparecido dentro del sín- Carney y col, basados en sus observaciones, revisaron la
drome de Cushing ACTH-independiente, una entidad de- literatura en busca de posibles vínculos entre las dos en-
bida a pequeños nódulos adrenales pigmentados bilate- tidades (PPNAD y mixomas cardíacos). La descripción de
rales. A este síndrome se le ha dado varios nombres. Ya sus resultados es de aproximadamente 40 sujetos y desde
en 1992, hubo 88 casos publicados de pacientes con esta entonces ha sido denominado complejo de Carney (49).
patología que, aunque no todos, tenían el síndrome de Cu- Esta entidad es hereditaria, autosómica dominante, debida
shing (49). La PPNAD puede ser esporádica o familiar. a tumores multicéntricos en muchos órganos, de causa
desconocida. Los órganos afectados son los siguientes:
Los síntomas del síndrome generalmente ocurren durante 1. Mixomas cardíacos (72%). Los mixomas pueden ser
la segunda década de la vida. Como en los adenomas o simples o múltiples, y tienden a recurrir.
carcinomas adrenales., las pruebas bioquímicas en el sín- 2. Displasia adren al nodular pigmentaria primaria (4S%).
drome debido a PPNAD, revelan niveles elevados de cor-
tisol libre en la orina. Los estudios radiológicos en pacien- 3. Lesiones de la piel (80%) con lesiones pigmentadas,
tes con PPNAD, señalan nodularidad unilateral o bilateral, mixomas cutáneos o ambos.
con nódulos desde muy pequeños hasta de 3 cm. En un 4. Lesiones en el seno (4S% de las mujeres tiene fibro-
estudio de pacientes que recibieron adrenalectomía bila- adenomas mixoides bilaterales del seno).
teral, todos los nódulos más grandes de 4 mm de diámetro, S. Lesiones testiculares (S6% tienen tumores testiculares).
eran aparentes en la CT y hubo excelente correlación ra-
diológico/patológica del tamaño y número de nódulos 6. El 10% de los pacientes tienen adenomas pituitarios
(SO). La PPNAD puede ser una enfermedad autoinmune, secretores de hormona del crecimiento.
causada por producción de inmunoglobulina adrenal es- 7. Un pequeño número de pacientes tienen tumores en
timulante. Esto podría explicar su iniciación temprana y los nervios periféricos.
naturaleza progresiva y familiar de algunos casos. Los pa- 8. También se han descrito mixomas uterinos, neuromas
cientes con PPNAD y síndrome de Cushing deben recibir acústicos, neoplasias tiroideas y hepatomas fibrolame-
adrenalectomía bilateral, la cual es curativa (SI). lares.

137
J. DE LA HOZ, S. MARULANDA

Imágenes radiológicas
Los tumores pituitarios tienden a ser pequeños y difíciles
de visualizar radiográficamente. Debido a que el tamaño
promedio de los tumores de la hipófisis causantes del sín-
drome de Cushing son menores de 6 mm, la sensibilidad
global de la CT, es de 40 a 50%. La resonancia magnética
(MRI) es más sensible (cerca del 75%) (52), pero ocurren
falsos positivos, especialmente debido a que los microa-
denomas incidentales de la hipófisis, son comunes (10%
de la población) en grupos de edad entre los 20 y los 40
años (53). Además, los tumores carcinoides bronquiales, la
causa más común del síndrome ACTH ectópico, pueden
ser tan pequeños como los microadenomas de la hipófisis
(1 cm) y precisamente pueden simularlos bioquímicamen-
te. En estos casos donde las muestras del seno petroso, en
centros especializados, están indicadas si los estudios bio-
químicos no soportan el diagnóstico de la enfermedad de
Cushing. Fig. 5. Tomografía axial que señala la presencia de un
adenoma de la suprarrenal izquierda.
Cuando los estudios de laboratorio y las muestras del seno
petroso indican la presencia de un síndrome de ACTH ec-
tópico, deben ser efectuadas tamizaciones para carcinoma
medular del tiroides (calcitonina sérica) y feocromocitoma
(catecolarninas séricas). Si éstas son negativas, la CT del
tórax y del abdomen, revelarán otras fuentes potenciales
de producción de ACTH ectópico, como carcinoides bron-
quiales o tímicos, tumores de los islotes pancreáticos, car-
cinoides intestinales, etc.

Cuando la fuente oculta de producción de ACTH no se

encuentra y el paciente no responde a la supresión con
tratamiento médico, la adrenalectomía bilateral es
necesaria. Aun después de este procedimiento,
tamizaciones (CT torácica y abdominal) para tumores
ocultos secretantes de ACTH, deben efectuarse anual-
mente, ya que muchos de estos tumores, particularmente
los carcinoides bronquiales y tímicos, son localmente in- Fig. 6. Glándula adrenal extirpada con un adenoma, en un
vasores. paciente con síndrome de Cushing ACTH-independiente.

Las glándulas adrenales, en el síndrome de Cushing En la hiperplasia macronodular masiva, entidad ACTH-in-
ACTH-dependiente, debido al tumor de la hipófisis o a la dependiente, el contorno de la glándula en la CT, está
producción de ACTH ectópico, están hiperplásicos, con o remplazado completamente por múltiples nódulos, y su pe-
sin nódulos. La CT o T AC es capaz de obtener imágenes so es de más de 60 g. Puede aparecer como un nódulo
de tumores (95%) productores del síndrome de Cushing, solitario y confundirse con una neoplasia autónomamente
con un diámetro de 1 cm o más, ya que los tumores más funcional. En resumen, la CT de la glándula adrenal se-
pequeños rara vez producen síntomas. Los depósitos de guida por la MRI de la hipófisis, son los estudios iniciales
grasa retroperitoneales aumentados en pacientes con ese de imágenes diagnósticas y confirmarán muchos de Jos
síndrome, ayudan a delinear las glándulas adrenales de las diagnósticos en pacientes con síndrome de Cushing.
estructuras vecinas en la CT (54).
La MRI de la glándula adrenal no agrega información útil.
Cuando el síndrome de Cushing es debido a un adenoma La CT de la hipófisis, detecta sólo el 30% de los ade-
adrenal autónomamente funcional, se observará una masa nomas corticotrópicos (55).
unilateral en la CT. El resto de la glándula ipsolateral no
incluida y la contralateral, aparecerán normales o atróficas
(Fig. 5). En la Fig. 6 se' muestra la glándula adrenal extir- TRA T AMIENTO
pada con el tumor observado en la CT de la Fig. 5. Los
adenomas tienden a ser esféricos y pequeños, mientras que El tratamiento del síndrome de Cushing, aunque general-
los carcinomas son más grandes de 5 cm y tienen una for- mente directo en la teoría, puede ser demasiado compli-
ma irregular o lobular. cado en la práctica (56).

138
 SINDROME DE CUSHING

En todos los pacientes con síndrome de Cushing, debe in- controlar el hipercortisolismo. Agentes que actúan central-
tentarse un tratamiento definitivo, tal como la hipofisec- mente como la bromocriptina, ciproheptadina y el valproa-
tomía trasesfenoidal o la extirpación de una fuente ectó- to de sodio, pueden ocasionalmente inducir a remisión, pe-
pica de secreción de ACTH o la de un adenoma adreno- ro generalmente inefectivas y deben ser reservadas para
corticotrópico. pacientes refractarios a drogas que actúan en la corteza
adrenal. La metirapona, un inhibidor de la ISB-hidroxilasa,
Se puede decir, en forma teórica, que existe un tratamiento y la aminoglutetamida, la cual inhibe la conversión de co-
médico y uno quirúrgico. lesterol a pregnenolona, han sido usadas en el tratamiento
de la enfermedad de Cushing (60). Estas drogas son cos-
Enfermedad de Cushing tosas y sus mejores efectos se logran usándolas juntas (1 g
diario de cada una, oralmente, y en dosis divididas), se
La resección trasesfenoidal selectiva de adenomas de la hi-
reducen las dosis de requerimiento y se limitan los efectos
pófisis secretan tes de ACTH, es el tratamiento inicial de
gastrointestinales colaterales. Los síntomas por deficiencia
escogencia. Varias series de centros diferentes, han confir-
esteroidea son inevitables, y se requiere el remplazo con
mado la eficacia (SO a 90%) y muy baja morbilidad de
esteroides. La hidrocortisona es el glucocorticoide de
este procedimiento (7). La hipertensión y la hiperglicemia,
preferencia; la dexametasona no debe ser usada, porque la
deben ser controladas antes de la cirugía. Deben ser dados
aminoglutetamida acelera su metabolismo.
glucocorticoides perioperatorios. La mayoría de los pa-
cientes tratados exitosamente, desarrollan una ligera insu-
El ketoconazol es un derivado imidozólico, inicialmente
ficiencia adren al secundaria, así que el manejo postope-
marcado como un agente antimicótico de amplia actividad
ratorio debe incluir control de hipocortisolemia. Se requie-
y baja toxicidad. Es un potente inhibidor de la metilación
re el mantenimiento de la terapia con hidrocortisona por
Cl4 del lanosterol al ergosterol y por eso impide el desa-
un período de 6 a 24 meses. Se ha informado la recurren-
rrollo de la membrana de los hongos. El ketoconazol actúa
cia de la hipercortisolemia después de una selectiva resec-
en el sistema de enzimas citocrómicas P-450 de varios ór-
ción del tumor (57). No se tiene la certeza de si tal recu-
ganos, como hígado, riñones, testículos y adrenales. Su
rrencia es debida a generación de un nuevo adenoma, a
principal efecto es inhibir la acción de la Il-beta-hidro-
nuevo crecimiento del tejido tumoral no resecado o a hi-
xilasa, lS-hidroxilasa y en la fragmentación de las cadenas
perplasia corticotrópica concurrente.
laterales del colesterol. Se requieren dosis entre 200 y
1.200 mg/día para normalizar la secreción de cortisol en
Antes de la introducción de la microcirugía trasesfenoidal,
pacientes con enfermedad de Cushing (61). La hepatoxi-
la adrenalectomía bilateral era el tratamiento preferido de
cidad es el efecto colateral más importante del ketoco-
la enfermedad de Cushing. Esta conducta es aún empleada nazol.
en pacientes en quienes otras terapias no son exitosas o no
están disponibles (SS). La adrenalectomía bilateral gene-
El 0,p7 DDD (orto, para-diclodifenil, dicloroetano, mito-
ralmente corrige el hipercortisolismo, pero produce perma-
tane), es un isómero del insecticida p,p7 DDD Y un con-
nente hipoadrenalismo, lo que requiere una terapia de por
génere químico del insecticida DDT. Fue desarrollado co-
vida con gluco y mineralocorticoides.
mo una consecuencia de que el DDT administrado a pe-
rros, causó atrofia adrenal. Inicialmente se introdujo para
En la enfermedad de Cushing la irradiación convencional
el tratamiento del carcinoma adrenal. Bloquea la síntesis
en dosis de 4.500 a 5.000 cGy conduce a la mejoría clí-
del cortisol inhibiendo la ll-beta-hidroxilación y fragmen-
nica y bioquímica en un 70% de los casos, pero la res-
tación de la cadena lateral del colesterol. La remisión de la
puesta es demorada y la cura es apenas del 40% (59). Las
hipercortisolemia se logra en el SO% de los pacientes con
tasas de repuesta son más altas en niños. Existen varias
enfermedad de Cushing, pero la mayoría recidiva después
complicaciones serias de la radioterapia; el hipopituitaris-
de descontinuar la terapia. Su respuesta puede demorar se-
mo es común y muy rara vez puede ocurrir necrosis del
manas o meses (62).
nervio óptico y del cerebro.
Síndrome de Nelson
La terapia médica para la enfermedad de Cushing general-
mente es usada antes de la cirugía, y existen relativamente La presencia de un adenoma hipofisario secretor de ACTH
pocos datos del uso a largo plazo de las drogas como el después de una adrenalectomía bilateral en pacientes con
único tratamiento de la enfermedad de Cushing; sin em- enfermedad de Cushing, el denominado síndrome de Nel-
bargo, la terapia médica puede ser demasiado importante son, probablemente represente la progresión clínica de un
en el tratamiento del síndrome de ACTH ectópico oculto. adenoma preexistente después de la remoción del hiper-
cortisolismo que restringía la secreción de ACTH y el cre-
El tratamiento médico puede incluir drogas que actúan en cimiento del tumor (1, 6). La estimulación de la ACTH,
la corteza adrenal, sin tener en cuenta la causa, o aquellas inducida por metirapona en la enfermedad de Cushing, su-
que ayudan a reducir los niveles de ACTH. Sólo las dro- giere que los niveles de cortisol circulantes no limitan la
gas que actúan en la corteza son efectivas en el control de secreción de ACTH en tales tumores. Los niveles de
la secreción de cortisol. La metirapona, la aminogluteta- ACTH son suprimidos en el tumor del síndrome de Nel-
mida, el ketoconazol y la o,p 7 DDD (mitotane) actúan son, aunque pueden ser requeridas dosis más grandes que
principalmente en la corteza adrenal y han sido capaces de en la enfermedad de Cushing no tratada. Después de la

139
J. DE LA HOZ, S. MARULANDA

adrenalectomía cuando los efectos supresores del cortisol presentan con síntomas que se desarrollan por exceso de
no son tan grandes, la secreción de ACTH se incrementa y producción de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos o
el adenoma puede agrandarse. La irradiación antes o des- aldosterona. Los no funcionales sólo dan a conocer su pre-
pués de la adrenalectomía, no previene el desarrollo de es- sencia cuando el tumor es grande, y entonces aparecen de-
te síndrome. Aproximadamente el 30% de los pacientes bilidad, dolor abdominal, masa, anemia o fiebre inexpli-
que son sometidos a adrenalectomía para la enfermedad de cable probablemente debida a necrosis de la porción
Cushing, desarrollan el clásico síndrome de Nelson, con central del tumor. La mayoría de estos carcinomas adre-
hiperpigmentación progresiva y obviamente un tumor se- nocorticales son grandes (mayores de 6 cm) y con frecuen-
cretante de ACTH; otro 50% desarrolla evidencia de un cia comprometen e invaden los tejidos vecinos. Las me-
microadenoma sin marcada progresión, y un 20% nunca tástasis ocurren más comúnmente en el pulmón, hígado,
desarrolla tumor progresivo. Estos tumores pueden ser nódulos linfáticos y huesos (66).
muy agresivos. Se localizan por CT o MRl. La cirugía de
la hipófisis, generalmente por vía trasesfenoidal, es la ma- Los pacientes con tumores clínicamente funcionales pue-
nera de efectuar el tratamiento inicial, pero la completa den ser divididos en tres grupos: aquellos con exceso de
resección de grandes tumores generalmente no es posible. glucocorticoides; los que producen demasiados esteroides
sexuales y los hipersecretores de aldosterona (67).
Adenoma adrenal

La adrenalectomía unilateral es curativa, pero el soporte Los que producen exceso de glucocorticoides son, con mu-
con glucocorticoides es necesario por 6 a 24 meses, mien- cho, los más comunes (50%). Su cuadro clínico es el sín-
tras se recupera la secreción de ACTH de la hipófisis que drome de Cushing. En ellos los problemas psiquiátricos
ha estado suprimida y la secreción de la glándula contra- son frecuentes. La depresión puede ser tan profunda, que
lateral. los intentos de suicidio son la regla (67).

Hiperplasia adrenal macronodular y displasia Un 25% de los pacientes se presentan con exceso de pro-
micronodular adrenal ducción de esteroides sexuales (67). La virilización es más
común que la feminización. El cuadro de virilización en la
Cuando la dependencia a la ACTH puede ser demostrada mujer incluye hirsutismo, amenorrea, hipertrofia del clíto-
en la hiperplasia macronodular adrenal, se debe considerar ris, acné. Los hallazgos de feminización en el hombre son
la exploración trasesfenoidal. ginecomastia, pigmentación de la aréola, atrofia testicular
y del pene, disminución de la libido y de la potencia se-
En los casos de ACTH-independiente, está indicada la xual (68).
adrenalectomía bilateral. La misma conducta debe seguirse
cuando la displasia micronodular es ACTH-independientc. El exceso de producción de esteroides sexuales en nInos
resulta en una pubertad precoz. Es importante distinguir el
Carcinoma adrenocortical
síndrome adrenogenital, el cual está presente desde el na-
El carcinoma adrenocortical es una enfermedad maligna cimiento, de la pubertad precoz que ocurre más tarde. El
temible, con un pronóstico sombrío. Afortunadamente es síndrome adrenogenital es debido a un defecto enzimático
un tumor excesivamente raro (1 por 2 millones de per- que previene la conversión de los esteroides precursores a
sonas) (63). La distribución por sexos es sensiblemente cortisol, con el resultado en la fabricación de andrógenos.
igual y se ha informado que ocurre en todas las edades.
Bioquímicamente, los tumores funcionales son aún más El carcinoma que se presenta con signos de demasiada
comunes, porque al menos dos terceras partes de los car- producción de aldosterona es muy raro (2%) (67). Su pre-
cinomas adrenales producen excesivas hormonas cuando sentación es similar a la del hiperaldosteronismo primario,
son medidas en los metabolitos urinarios (64). Hay una pero la hipocaliemia es más severa.
alta frecuencia de virilización por la producción de andró-
genos por el tumor lo que explica que, en algunos casos, Aunque la presentación de un carcinoma adrenocortical
es clínicamente silencioso en el hombre. La feminización puede ser clínicamente indistinguible de la de un adenoma
por la producción de estrógenos, es menos común. benigno, existen algunas características clínicas que hacen
particularmente sospechosa la aparición del carcinoma. La
Algunos creen que los carcinomas surgen de novo de la iniciación rápida de un síndrome de Cushing florido en el
corteza adrenal. Otros opinan que pueden manifestarse de curso de meses más que de años, es particularmente suges-
una hiperplasia adrenal cortical nodular preexistente, ba- tivo de carcinoma, lo mismo que la combinación del sín-
sados en la evidencia de que algunos pacientes con car- drome con la virilización; ésta o la feminización solas, son
cinoma adrenal, han tenido por décadas, producción ele- siempre sospechosas de carcinoma. Una masa palpable en
vada de esteroides adrenales antes del desarrollo de la el abdomen con síndrome de Cushing, es sinónimo de car-
malignización (65). cinoma. Cushing y pubertad precoz en niños, es una in-
dicación para pensar en carcinoma adrenocortical.
Tradicionalmente los carcinomas adrenocorticales han sido
clasificados en funcionales y no funcionales. Aproximada- Como en los adenomas adrenales, las pruebas bioquímicas
mente el 75% pertenecen a la primera categoría. Estos se en el síndrome de Cushing debido a un carcinoma adre-

140
 SINDROME DE CUSHING

nocortical, revelan niveles elevados de cortisol libre en la La radioterapia y la quimioterapia no han producido be-
orina (valores extremadamente altos, con más de 100 neficios a largo plazo en esta enfermedad, aunque la pri-
mg/24 h), fallas en la supresión de los niveles de cortisol mera puede ofrecer paliación temporal de la enfermedad
en la orina o en el plasma con dosis altas de dexameta- local o de las metástasis óseas. Se ha informado que la
sana; niveles plasmáticos indetectables de ACTH y fallas radioterapia suministra paliación significativa en las me-
en la estimulación de niveles de ACTH o de cortisol con tástasis óseas; por lo tanto, ella está indicada en pacientes
la administración de CRH. con tales metástasis óseas sintomáticas (67, 70). La sobre-
vida de pacientes con carcinoma adrenocortical es pobre,
La evaluación radiológica (CT o MRI) en el carcinoma No tratados, tienen un promedio de 4 meses. Informes de
adrenal, generalmente revela una gran masa con más de 5 supervivencia después de resección o reducción repetida
cm de diámetro, lobulada, no homogénea con necrosis de la masa tumoral, es de 4 años,
central y hemorragia. Algunos presentan calcificaciones
centrales. La CT también da información acerca de la re- Se han usado drogas que bloquean la esteroidogénesis en
secabilidad, de la presencia de metástasis a los nódulos un intento de mejorar la morbimortalidad. Aunque se logra
linfáticos, hígado y otros sitios en el abdomen. La CT y la alguna regresión importante, las respuestas son general-
MRI son capaces de detectar invasión a la vena renal o a mente parciales y temporales,
la cava inferior. La radiografía del tórax y la cuidadosa
evaluación del hígado en la CT, constituyen pruebas sufi-
cientes para determinar la presencia de metástasis; cuando ABSTRACT
éstas se detectan comúnmente por CT en los nódulos lin-
fáticos abdominales, no deben excluir la operación. Current concepts on Cushin 'g syndrome are reviewed, The
differences of the three principal causes qf the syndrome
El tratamiento disponible para el carcinoma adrenocortical are emphasized, It is important under suspicion, to ident!fy
es insatisfactorio. La cirugía ofrece la única esperanza de its presence biochemically . With the introduction qf new
remisión por largo tiempo o de cura, aunque el tumor esté available immunoassay tests, the rapid and highly ac-
con frecuencia demasiado avanzado para permitir una curate confirmation ()f the diagnosis can be made. By
adecuada resección o reducción de su masa. Sin embargo, analyzing the serum levels of cortisone and ACTH and of
si la cura no es posible, determinados pacientes deben re- free cortisone in 24 hour urine studies, it can be estab-
cibir reducción quirúrgica de su masa tumoral, ya que esto lished if the syndrome is ACTH dependent or noto
conduce a una mejoría de su hipercortisolismo.
It is now easier to localize the cause ()f the syndrome
Resección limitada de múltiples metástasis hepáticas, la thanks to the mastering (~tradiological studies, abdominal
extirpación de metástasis en el epiplón y de implantes pe- CT scans and MRI studies of the pituitary gland. Thanks
ritoneales, están indicadas para la paliación de la endo- to the resection of the pituitary gland through an anterior
crinopatía, debido a que el grado de alivio es proporcional trans-sphenoidal approach and a unilateral or bilateral
a la cantidad de tumor resecado (69). adrenalectomy, the prognosis of this disease has improved.

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En la página 73 de la entrega anterior (Vol. 10 No. 2, abril - junio de 1995),

las figuras 4 y 5 fueron trastocadas. En consecuencia, el pie de foto de la
No. 4 corresponde a la No. 5 y viceversa.

143