MANUAL DE TOXICOLOGÍA

"Toda sustancia es tóxica, no hay nada que no sea tóxico.

Sólo la dosis diferencía un tóxico de un medicamento"
-Paracelso 1493-1541.

6ºB LABORATORIO CLÍNICO

JIQUILPAN, MICHOACÁN, MÉXICO.

FEBRERO DEL 2023.

 RESUMEN

El creciente uso de sustancias químicas, y en muchos casos el manejo

inadecuado de éstas, ha provocado problemas a la salud y al ambiente. En este
sentido, los organismos encargados del control, uso y manejo de tóxicos tienen
como responsabilidad proteger a la población de los factores de riesgo, y, para
que esto sea posible se debe estudiar a fondo cada sustancia tóxica que afecte
tanto a personas como al ambiente.

En este manual toxicológico definiremos el significado de la ciencia toxicología y

los diferentes campos de estudio que abarca con el fin de dar una clasificación de
los diversos tóxicos existentes; los efectos nocivos de los agentes químicos y de
los agentes físicos (agentes tóxicos) en los sistemas biológicos y establecer
además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos
a dichos agentes. Mediante esto explicaremos la naturaleza de las sustancias
tóxicas y de los mecanismos de las lesiones que producen así como la evaluación
de los diversos cambios biológicos producidos por los agentes nocivos.

Al tener el conocimiento de los puntos anteriormente señalados, las

organizaciones pueden invitar a las personas a tomar medidas preventivas para
evitar las intoxicaciones y en el caso de que las hubiera saber cuál es la forma en
que actúa la sustancia toxica y su respectivo tratamiento.
 ÍNDICE

INTRODUCCIÓN......................................................................................................1

-Campos de estudio de la toxicología.......................................................................2

-Campos de acción de la toxicología........................................................................3

AGENTES TÓXICOS...............................................................................................5

-Clasificación de los agentes tóxicos........................................................................5

-Factores que afectan la respuesta a un agente tóxico............................................7

-Toxocinética, toxodinámica y toxicogenómica.........................................................8

EXPOSICIÓN AL AGENTE TÓXICO.......................................................................9

-Biodisponibilidad......................................................................................................9

-Permeabilidad de la membrana celular y barreras celulares...................................9

ETAPAS DE UN TÓXICO EN EL ORGANISMO...................................................10

-Absorción...............................................................................................................11

-Distribución............................................................................................................18

-Metabolismo..........................................................................................................19

-Excreción...............................................................................................................22

EXPOSICIÓN A AGENTES TÓXICOS..................................................................25

-Tipos de intoxicaciones.........................................................................................27

-Mecanismos de toxicidad......................................................................................28

-Efectos tóxicos.......................................................................................................31

-Efectos cancerígenos............................................................................................33

-Efectos no cancerígenos.......................................................................................34

EVALUACIÓN DE RIESGO TOXICOLÓGICO......................................................38

-Evaluación de la exposición..................................................................................40
-Dosis de exposición...............................................................................................41

- Evaluación de la dosis-respuesta.........................................................................42

DISCUSIÓN............................................................................................................47

CONCLUSIÓN........................................................................................................47

BIBLIOGRAFÍA......................................................................................................48
 INTRODUCCIÓN

La toxicología es el estudio de los venenos o, en una definición más precisa, la

identificación y cuantificación de los efectos adversos asociados a la exposición
a agentes físicos, sustancias químicas y otras situaciones.(1)

La toxicología puede ser definida también, como la ciencia de los venenos o de las
sustancias tóxicas, sus efectos, antídotos y detección; o bien como señala la
Organización Mundial de la Salud (OMS):

"Disciplina que estudia los efectos nocivos de los agentes químicos y de los
agentes físicos (agentes tóxicos) en los sistemas biológicos y que establece
además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos
a dichos agentes. Se ocupa de la naturaleza y de los mecanismos de las lesiones
y de la evaluación de los diversos cambios biológicos producidos por los agentes
nocivos".(2)

1
En ese sentido, la toxicología es tributaria, en materia de información, diseños de
la investigación y métodos, de la mayoría de las ciencias biológicas básicas y
disciplinas médicas, de la epidemiología y de determinadas esferas de la química
y la física.

-Campos de estudio de la toxicología:

La toxicología abarca desde estudios de investigación básica sobre el mecanismo

de acción de los agentes tóxicos hasta la elaboración e interpretación de pruebas
normalizadas para determinar las propiedades tóxicas de los agentes. Aporta una
importante información tanto a la medicina como a la epidemiología de cara a
comprender la etiología de las enfermedades, así como sobre la plausibilidad de
las asociaciones que se observan entre éstas y las exposiciones, incluidas las
exposiciones profesionales.

Cabe dividir la toxicología en disciplinas normalizadas, como la toxicología clínica,

la forense, la de investigación y la reguladora; otra clasificación hace referencia a
los sistemas o procesos orgánicos que se ven afectados, y tenemos entonces la
inmunotoxicología o la toxicología genética; puede presentarse también desde el
2
punto de vista de sus funciones, y entonces se habla de investigación, realización
de ensayos y evaluación de los riesgos.

-Campos de acción de la toxicología:

 Descriptiva: estudia las pruebas de toxicidad.

 Mecanística: estudia los mecanismos por los cuales los compuestos ejercen
efectos tóxicos.
 Regulatoria: tiene la responsabilidad de decidir si un compuesto es de bajo
nivel de riesgo.
 Especializada: ambiental, forense, clínica y ecológica. (1)

-Subdisciplinas de la toxicología:

 Toxicología forense.-Esta área se

especializa en el conocimiento de la
toxicología que apoya al rubro de la
patología y medicina forense para
establecer las causas de muerte, para
propósitos medico legales en incidentes en
los cuales se sospecha que un crimen haya
ocurrido.

 Toxicología clínica.- Estudia los efectos

esperados o inusuales de una droga
terapéutica que se aplica en pacientes;
donde se observa la condición de estos y
el progreso que tienen estas sustancias
en el tratamiento de padecimientos o
enfermedades.

3
 Toxicología ocupacional.- Debido a la manifestación de serias
enfermedades y decesos ocasionados por la exposición a químicos
peligrosos y agentes tóxicos bajo condiciones inseguras de trabajo; este es
el campo de acción de la toxicología ocupacional, cuya disciplina aborda el
estudio de los efectos nocivos sobre la salud del trabajador producidos por
los contaminantes del ambiente de laboral.

 Toxicología ambiental.- La toxicología ambiental es aquella que concierne

con los efectos dañinos de las sustancias químicas o agentes tóxicos que
están presentes en el aire, agua, suelo, alimentos u otros factores
ambientales y a los cuales están expuestos el hombre, animales
domésticos, peces, vida silvestre y otros elementos de la biota. Es decir se
aboca al estudio de los efectos adversos de los agentes ambientales sobre
los organismos vivos.

4
 En la sociedad moderna, la toxicología es ya un elemento importante de la
salud ambiental y de la salud en el trabajo. Ello es así porque muchas
organizaciones, tanto gubernamentales como no gubernamentales, utilizan
la información toxicológica para evaluar y regular los peligros presentes
tanto en el lugar de trabajo como en el medio ambiente general. (2)

AGENTES TÓXICOS

-Clasificación de los agentes tóxicos:

Los agentes tóxicos se clasifican o describen en términos de lo siguiente:

A. Estado físico: sólidos, líquidos y gaseosos.

B. Constitución química: La estructura química es la que determina la

toxicidad. A menudo, el isómero de un compuesto es el tóxico, mas no el
otro. También, la estabilidad de una sustancia y la presencia de impurezas,
contaminantes o aditivos modifican su toxicidad. Ejemplos: inorgánicos y
orgánicos; metales, aminas aromáticas, hidrocarburos halogenuros, etc.(3)

C. Tamaño del agente (nanotoxicología): Los materiales de tamaño nano, o

nanopartículas, son menores de 100nm de tamaño. La nanotoxicología se
define como la ciencia y evaluación segura de nanoimplementos y
5
 nanoestructuras. Es considerada por algunos como un campo separado o
especializado de la toxicología porque los materiales no considerados
tóxicos basados en sus propiedades pueden tener efectos involuntarios en
la salud humana y ambiental como consecuencia de su tamaño. Su tamaño
pequeño puede facilitar la absorción, particularmente en el aparato
respiratorio, y alterar la captación y distribución a sitios como el sistema
nervioso, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y corazón. Debido a su
tamaño pequeño y gran área específica de superficie se cree que las
nanopartículas exhiben mayor actividad biológica cuando se comparan con
partículas más grandes. Este aumento en la actividad biológica puede
causar efectos positivos (actividad antioxidante, capacidad de
transportación para la terapéutica, penetración de barreras celulares por los
fármacos), negativos (toxicidad, inducción de estres oxidativo y disfunción
celular) o mixtos.(4)

D. Medio del agente: En parte, el medio en el que se encuentra la sustancia

tóxica determina cuál es la población expuesta y de ahí, el grado de riesgo.
Algunas sustancias tóxicas se presentan en un medio específico -p. ej.,
óxidos de nitrógeno en el aire (por los desechos de los vehículos),
trihalometanos en agua (por la cloración) y nitrosaminas en los alimentos
(por los nitritos).

6
E. Sitio de lesión por el agente: Los agentes tóxicos pueden describirse en
términos de sus efectos en material celular (agentes dañinos de no DNA) o
genéticos (agentes dañinos del DNA) y en órganos blanco (hepatotoxinas y
nefrotoxinas).

F. Mecanismo de acción del agente: Con frecuencia se catalogan los

agentes tóxicos con base en sus mecanismos de acción. Por ejemplo, los
asfixiantes privan de oxígeno. Los asfixiantes simples (gases inertes)
actúan al diluir o desplazar al oxígeno sin ocasionar otros efectos simples.
Por el contrario, los asfixiantes químicos, como el cianuro y el monóxido de
carbono, interfierende manera activa con el transporte y el uso de oxígeno;
el cianuro,inhibiendo la citocromo oxidasa y otras enzimas necesarias para
la utilización celular del oxígeno, y el monóxido de carbono, cobinándose
con hemoglobna para formar carboxihemoglobina, lo cual disminuye la
capacidad de transporte del oxígeno en la sangre e inhibe su liberación en
los tejidos.

G. Efectos clínicos del agente:

1. Inicio de los efectos. Los efectos tóxicos pueden ser inmediatos, como
con ciertos irritantes que ocasionan daño directo a los tejidos al momento
del contacto inicial, por lo general producen inflamación; o retardados, como
sucede con los carcinógenos químicos.
2. Reversibilidad de los efectos. Que los efectos tóxicos de una sustancia
sean reversibles o no, depende de la capacidad de las células dañadas
para regenerarse o recuperarse. Por ejemplo, las células del cerebro y otras
del sistema nervioso tienen muy poca capacidad de regeneración, en tanto
que las células del hígado y las musculares tienen gran posibilidad de
regenerarse o recuperarse después de la lesión.

-Factores que afectan la respuesta a un agente tóxico:

Los siguientes factores afectan la relación entre dosis y respuesta, así

como la respuesta clínica de los seres humanos a un agente tóxico.

A. Duración, frecuencia y vía de exposición: La intensidad de una

lesión suele relacionarse con la duración y la frecuencia de la
exposición. A menudo, la vía de exposición es la que determina la
toxicidad. Por ejemplo, el etilenglicol es tóxico cuando se ingiere,
pero implica muy poco riesgo en el sitio de trabajo, salvo que ea
esparcido en aerosol o calentado.

7
 B. Factores ambientales: La toxicidad se ve afectada por la presión
atmosférica, temperatura y humedad. Por ejemplo, una
concentración de monóxido de carbono que tenga muy poco afecto a
nivel del mar, altera la capacidad de trabajo a una altitud de 1500 m.
Los productos químicos se absorben con gran facilidad a través de la
piel lastimada o húmeda por la diaforesis y por el aumento del flujo
sanguíneo en respuesta al calor y la humedad.

C. Factores individuales: Los factores individuales que determinan la

"susceptibilidad" son los antecedentes raciales y genéticos, edad y
maduración, sexo, peso corporal, nutrición, estilo de vida, estado
inmunológico y hormonal, y la presencia de enfermedades o estrés.
Estos factores no son independientes entre sí, Por ejemplo, hay
factores genéticos que determinan a muchos de los demás, y la mala
nutrición afecta el estado inmunológico.

TOXOCINÉTICA, TOXODINÁMICA, Y TOXICOGENÓMICA

La toxicocinética es el estudio del movimiento de las sustancias tóxicas

por el organismo (es decir, su absorción, distribución, metabolismo y
excreción) y la relación que hay entre la dosis que penetra al cuerpo y la
concentración de la sustancia tóxica encontrada en la sangre u ptras
muestras biológicas. (5)

La toxodinámica es el estudio de la relación entre la dosis que llega al

organismo y la respuesta medida. La magnitud de una respuesta tóxica
suele relacionarese con la concentración de la sustancia tóxica en su sitio
de acción.

La toxicogenómica es el estudio de las respuestas a un genoma a

estresantes ambientales o tóxicos, El secuencciado reciente del genoma
mamífero ha conducido el desarrollo de tecnologías toxicogenómicas,
incluyendo perfiles de expresión genética basados en microarreglos que
permite la expresión de cientos de genes para medirse simultaneamente. (6)

8
 EXPOSICIÓN AL AGENTE TÓXICO

La biodisponibilidad de una sustancia tóxica indica la magnitud con la cual un

agente llega a su sitio de acción. Si no se encuentra en una forma biodisponible,
como es el caso de muchas sustancias tóxicas ingeridas por vía oral que producen
vómito o diarrea, será eliminada con rapidez. En otros casos, parte del agente
será inactivado antes de llegar al sitio de acción. Por ejemplo cuando se toma
cianuro por vía oral, se absorbe y pasa por el hígado, donde la enzima rodanesa
metaboliza una parte del cianuro ingerido. Por otro lado, si se absorbe cianuro en
forma de ácido cianhídrico gaseoso en la circulación pulmonar, va directo al
cerebro, donde produce daño a consecuencia de hipoxia.

-Permeabilidad de la membrana celular y barreras celulares:

La absorción, distribución, metabolismo

y excreción implican el paso de los
agentes tóxicos a través de las
membranas celulares. La
permeabilidad depende del tamaño y
forma de la molécula de la sustancia,
de la solubilidad en el sitio de
absorción, del grado de ionización y de
la solubilidad en lípidos. La distribución
de de algunos agentes tóxicos se
altera en ciertas barreras celulares
únicas, como la hematoencefálica,
hematotesticular y la placenta, que
excluyen a muchas sustancias tóxicas.
Muchas de las sustancias tóxicas
liposolubles se almacenan en la grasa
corporal. En una persona obesa con un
contenido de grasa de 30 a 40% se
forma un reservorio estable para las
sustancias tóxicas, de donde se libera
con lentitud. El hueso es un importante reservorio profundo para muchos metales
pesados (sobre todo el plomo) y para materiales radiactivos, los efectos de estos
materiales llegan a persistir por mucho tiempo una vez que han salido de la
circulación. (7)

9
 ETAPAS DE UN TÓXICO EN EL ORGANISMO

El factor crucial para determinar los efectos adversos en la salud que resultan de
la exposición a una sustancia química tóxica es la cantidad de esta que llega hasta
un tejido diana (afectado). Esta dosis efectiva depende, en parte, de cuatro
factores, comúnmente resumidos por las siglas ADME (figura 5): • Absorción. •
Distribución (por determinados lugares de almacenamiento). • Metabolismo
(biotransformación). • Excreción.

10
-Absorción

Por absorción se entiende el proceso por el cual, una sustancia queda disponible
en los líquidos corporales para su distribución. Existen una serie de mecanismos
complejos para el paso de sustancias a través de la pared intestinal, pulmones y
piel, a la sangre y al sistema linfático, desde la sangre, y a través de la membrana
celular hasta llegar dentro de la célula a la sangre y de la sangre a través de los
túbulos renales para su excreción.(8)

Factores que influyen en la absorción:

 Vía de administración
 Alimentos o fluidos
 Formulación de la dosificación
 Superficie de absorción, irrigación
 Acidez del estómago
 Motilidad gastrointestinal.

En general se reconocen dos mecanismos básicos de absorción de sustancias por

el organismo:

1. Transferencia pasiva.- En base a diferencia de gradientes electroquímicos u

osmóticos, es decir la difusión de solventes y solutos a través de una membrana
fisiológica.

2. Transporte especializado.- Es aquel que requiere de consumo de energía y

cuenta con actividad enzimática específica, entre sus características están la de
mostrar selectividad, ser saturable y que puede ser bloqueado por inhibidores
metabólicos.

Transporte a través de Membranas Celulares

El proceso de paso a través de las membranas celulares recibe el nombre

genérico de Premiación y puede estar o no mediado por el uso de energía, a
través de la ruptura hidrolítica del Trifosfato Adenosina (ATP). En el primer caso,
se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el segundo los
procesos se denominan de transporte pasivo. En general, pueden describirse los
siguientes procesos:

 Transporte pasivo en la membrana celular. Llamado así porque el paso de

la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de
gradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana
propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros Las
formas más comunes son:

11
 Difusión Simple: Este mecanismo depende mucho del tamaño molecular
(las moléculas grandes no difunden de esta manera) y puede ocurrir a
través de una fase acuosa o una fase lipídica. La primera ocurre a través de
poros acuosos formados por proteínas que atraviesan la membrana,
además de las uniones estrechas de ciertos epitelios.
 La difusión lipídica ocurre por movimiento simple de sustancias
relativamente hidrofóbicas a través de la capa formada por los fosfolípidos;
este paso depende del coeficiente de partición lípido: agua. En el caso de
ácidos y bases débiles, los cuales pueden asumir formas cargadas (“iones”)
o no, son las formas no ionizadas las que tienen mayor capacidad de
atravesar las membranas.
 Difusión Facilitada: Existen moléculas portadoras especiales para ciertas
sustancias que no poseen la suficiente liposolubilidad y/o no son de un
peso molecular lo suficientemente pequeño para atravesar la membrana
con facilidad. Este tipo de transportador es también dependiente del
gradiente de concentración (lo cual explica el hecho de que no se requiera
suministro de energía).
 Transporte Activo El transporte activo requiere energía para transportar la
molécula de un lado al otro de la membrana, siendo por tal razón el único
que puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración. El
gasto energético de la transferencia está dado por uso del ATP. En
términos generales, se da la contribución de proteínas similares a las
descritas para la difusión facilitada, pero el proceso no depende de
gradientes de concentración, ya que la energía que lo dirige proviene de la
hidrólisis de moléculas de alta energía (ATP).
 Procesos de Endocitosis: Es el proceso mediante el cual la sustancia es
transportada al interior de la célula a través de la membrana, lo cual implica
un transporte más o menos “masivo”, pero con gran gasto de energía.

12
Generalidades:

La absorción de las sustancias tóxicas puede ocurrir en varias formas. En general

la vía de entrada más común es la oral, sin embargo en el medio industrial ésta
pasa a tercer término, siendo precedida por la vía respiratoria en primer término y
cutánea en segundo.

Se han reconocido algunos factores que tienen influencia directa sobre la

efectividad de la absorción de agentes químicos, independientemente de las
obvias diferencias estructurales tisulares de las diversas vías. Un factor
determinante para el nivel de absorción de las drogas que se encuentran en los
líquidos tisulares es su concentración y su solubilidad, así como lo es el área de
absorción, la abundancia en la circulación capilar y la vía de administración.

A menor solubilidad en estas condiciones, menor será el potencial tóxico de las

sustancias. Debido a la naturaleza lipídica de las membranas, el coeficiente de
participación de las sustancias, es decir, su liposolubilidad, es un elemento de
importancia para conocer el rango de transferencia. Los compuestos con alta
liposolubilidad y aquellos en estado no polar o no ionizado, son tranferidos más
rápidamente a través de la mayoría de las membranas que los compuestos
hidrosolubles, ionizados o polares. Además, el tamaño de la molécula, su tipo de
carga (positiva o negativa) y su configuración pueden jugar algún papel en el
rango de transportación.

El tracto digestivo absorbe la mayoría de sustancias tóxicas, pero la cantidad y

nivel son influenciados por la solubilidad de la sustancia, la formación de
complejos en el bolo alimentario, susceptibilidad a la acción de enzimas

13
digestivas, tiempo de vacimiento gástrico y la presencia de vómito en caso de
inrritación.

La vía sublingual ofrece absorción superior a cualquier otra parte del tracto
digestivo debido a su abundante lecho capilar y por el paso directo a la circulación
general sin pasar por la acción metabólica del hígado.

En general, las vías subcutánea e intramuscular permiten una absorción más

rápida que por vía digestiva, pero su nivel depende directamente de que la
sustancia sea hidro o liposoluble.

Con la administración intravenosa la absorción hacia la sangre es inmediata,

aunque la sustancia puede producir precipitación de los elementos sanguíneos,
destrucción de los glóbulos rojos y las partículas sólidas pueden bloquear
pequeños vasos. Las reacciones colaterales que se pueden presentar son más
frecuentes y solo podrán ser corregidas con la práctica de hemodiálisis o por la
misma diuresis.

La administración intra-arterial cerca de un órgano, tumor o área de infusión

permite contar con una elevada concentración de la sustancia a su destino a dosis
más bajas, evitando impregnar todo el organismo y reduciendo los efectos
colaterales.

 Absorción gastrointestinal

La cantidad de absorción en el aparato gastrointestinal suele ser proporcional al

área de superficie gastrointestinal y a su irrigación, y depende del estado físico del
agente. Casi todas las sustancias se absorben en el intestino delgado. Por ello, los
agentes que aceleran el vaciamiento gástrico aumentan la velocidad de absorción,
en tanto que los que lo retrasan, la disminuyen. Ciertas sustancias tóxicas se
afectan por los jugos gástricos, por ejemplo, la acidez del estómago libera los
productos del cianuro y forma gas cianhídrico, que es todavía más tóxico que la
sal de cianuro.

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  Absorción pulmonar

La vía más común de exposición laboral es la absorción pulmonar. Las sustancias

tóxicas gaseosas y volátiles pueden inhalarse, y absorberse en el epitelio
pulmonar y en las mucosas de las vías respiratorias. El acceso a la circulación es
rápido debido a la gran área de superficie de los pulmones y a su abundante
irrigación. La solubilidad de los gases afecta su absorción.

15
  Absorción percutánea

Muchas sustancias tóxicas pasan por la piel, intacta o rota. En general, la cantidad
de absorción cutánea es proporcional al área de superficie de contacto y a la
liposolubilidad del agente tóxico. La epidermis funciona como una barrera de
lípidos, y el estrato córneo proporciona una barrera de protección contra los
agentes nocivos. Sin embargo la dermis es permeable a muchas sutancias
tóxicas. Los factores que afectan la absorción por la piel incluyen localización
anatómica, género, edad, estado (incluyendo hidratación) de la piel, higiene
personal, y factores ambientales (temperatura, humedad). La absorción aumenta
para los agentes tóxicos que incrementan la irrigación de la piel. La piel hidratada
es más permeable que la seca. La piel gruesa de palmas y plantas es más
resistente a la absorción que la delgada piel de cara, cuello o escroto. Las
quemaduras, abrasiones, dermatitis y otras lesiones de la piel alteran las
propiedades protectoras y permiten la absorción de grandes cantidades de la
sustancia tóxica.

 Absorción ocular

El ojo es un sitio de absorción fácil. Cuando las sustancias químicas entran al

organismo por la conjuntiva, se saltan el metabolismo hepático y pueden producir
toxicidad sistémica grave. Los lentes de contacto que una vez se creyó que
aumentaban la absorción ocular sirviendo como reservorio de químicos, en la
mayor parte de los casos sirven como barreras de los ojos. (9)

16
  Otras vías de absorción

La placenta no constituye una verdadera barrera como frecuentemente se ha

pretendido ya que las membranas celulares que separan la sangre materna de la
fetal no constituyen un obstáculo distinto al de las otras membranas biológicas en
cuanto al paso de químicos a través de ellas. Sin embargo, el mayor interés de
esta vía de absorción es durante la fase de embriogénesis ya que el feto puede
sufrir numerosos efectos por parte de los tóxicos. Numerosas substancias
químicas se pueden eliminar por la leche materna; en algunos casos los químicos
alcanzan concentraciones mayores en la leche que en el plasma. Aun cuando las
concentraciones en estos especímenes biológicos causen efectos en la madre, al
ser ingeridos por el lactante pueden alcanzar concentraciones importantes, lo que
aunado a la inmadurez fisiológica del hígado en esa edad, pueden ser causa de
intoxicaciones graves y aun mortales. Por esta vía se excretan numerosos
medicamentos, metales (plomo) y plaguicidas.

-Distribución:

Las sustancias tóxicas se transportan por la sangre a diversas partes del cuerpo.
Algunas son eliminadas por la linfa y ciertos compuestos insolubles son
transportados a través de los tejidos, como los pulmones, a partir de células del
tipo de los macrófagos. Casi todas las sustancias tóxicas entran al torrente
sanguíneo y se distribuyen en los líquidos intersticial y celular. El patrón de
distribución depende de las propiedades fisiológicas y fisicoquímicas del material.
La fase inicial de la distribución suele ser reflejo del gasto cardiaco y de la
irrigación regional. Los agentes liposolubles que penetran mal por las membranas
tienen una distribución restringida, por lo que presentan limitaciones en los sitios
de acción potenciales.

17
Acumulación:

Se llama acumulación al progresivo incremento de una sustancia tóxica en el

organismo, sobre todo cuando esa acumulación es superior a la tasa de
eliminación o destrucción de tóxico. La acumulación del tóxico se puede deber a la
sucesiva exposición al contaminante químico, exposición sucesiva, o bien a la
exposición al contaminante pero a una dosis muy alta.

Los agentes tóxicos se acumulan en concentraciones elevadas en ciertos tejidos

como resultado de gradientes en el pH, unión a proteínas celulares especiales o
por su división hasta lípidos. Algunos agentes se acumulan en reservorios
tisulares, lo cual sirve pata prolongar su acción tóxica, por ejemplo, el plomo se
llega a almacenar por años en el hueso para más tarde ser liberado.

-Metabolismo:

Las sustancias tóxicas que son liposolubles pueden pasar a través de una serie de
conversiones metabólicas (biotransformación) para producir productos más
polares (hidrosolubles) y así aumentar su excreción por orina.

El sitio más común de biotransformación es el hígado, pero también se realiza en

plasma, pulmones u otros tejidos. La biotransformación puede dar lugar a una
disminución (destoxificación o inactivación) o incremento (activación) en la
toxicidad de un compuesto. Las diferencias en el metabolismo de las sustancias
tóxicas explican muchas de las diferencias observadas entre los individuos y entre
las especies de animales. La biotransformación se produce en el hígado por

18
hidrólisis, oxidación, reducción y conjugación. Las enzimas microsomales tienen
una función clave en el proceso y la actividad de este sistema enzimático
microsomal puede incrementar (inducirse) a partir de agentes ambientales y
farmacológicos. Las diferencias individuales normales en la actividad de las
enzimas microsomales y la susceptibilidad a la infección tienen determinación
genética, y explican la gran variabilidad en la biodisponibilidad de muchas de las
sustancias tóxicas. Otros factores que regulan los sistemas enzimáticos hepáticos
clave son las hormonas (que explican algunas de las diferencias dependientes del
sexo) y los estados patológicos (p, ej., hepatitis, cirrosis o insuficiencia cardiaca).
Debido a que la actividad de muchos de los sistemas metabólicos hepáticos es
baja en los recién nacidos -sobre todo en los prematuros- tienen mayor
susceptibilidad a las sustancias tóxicas que se inactivan por metabolismo del
hígado. Los sistemas metabólicos ineficaces, las alteraciones de la barrera
hematoencefálica y los mecanismos inadecuados de excreción se combinan para
hacer que el feto y el recién nacido sean sensibles a los efectos tóxicos de
muchos agentes.(10)

La BIOTRANSFORMACIÓN o METABOLISMO consiste en el conjunto de

transformaciones que sufre un tóxico en el organismo, siendo su objetivo final el
formar un compuesto hidrosoluble, poco tóxico y fácilmente eliminable. Por tanto la
biotransformación es un proceso que conlleva dos implicaciones necesarias:

a) disminuye la toxicidad de la sustancia.

b) elimina la sustancia del organismo.

Una sustancia muy liposoluble (por ejemplo, los insecticidas organoclorados)

jamás podría abandonar el organismo humano ya que siempre encontraría una
membrana lipoide en la que disolverse. Por ello es necesario realizar una
transformación química en la molécula del tóxico en la que se introducen grupos
polares, haciéndolo menos liposoluble y más hidrosoluble, de manera que se
facilita su eliminación urinaria.

El conjunto de reacciones metabólicas se llevan a cabo fundamentalmente en la

fracción microsomal hepática (retículo endoplásmico liso de los hepatocitos). No
obstante, existen otros sistemas enzimáticos, que se encuentran en el SNC, riñón,
pulmón, intestino, aunque en menor proporción que en el hígado. (11)

19
 FASE 1

EJEMPLO

1. OXIDACIÓN:
- Sistema Mono oxigenasa (CYP450)
- Sistema Mono oxigenasa (FAD)
- Otros (ADH)

2. REDUCCIÓN

3. HIDRÓLISIS

NADPH + O2 + Tóxico + 2H+ Tóxico oxidado + NADP + H2O

20
 FASE 2

Glucuroniltransferasas
Ácido glucurónico
Glutation S-Transferasas
Mercaptúrica
Sulfotransferasas
Sulfoconjugación

Aminoácidos (gly, gln)

N-Acetililtransferasas
Acetilación
Metiltransferasas
Metilación

-Excreción:

A. Vías y mecanismos de excreción

Las sustancias tóxicas se excretan sin cambios o como metabolitos. Otros

órganos excretores distintos de los pulmones eliminan los compuestos polares
(hidrosolubles) con mayor eficacia que los no polares (liposolubles). Como se
mencionó antes, los compuestos no polares deben metabolizarse hasta otros que
sean más polares antes de eliminarse por vía renal. El riñón es el principal órgano
de eliminación de la mayor parte de los compuestos polares y sus meta bolitas. En
la excreción de las sustancias tóxicas por la orina participa la filtración glomerular ,
la secreción activa y la reabsorción tubular pasiva. La alcalinización o la acidez de
la orina cambian de manera significativa la excreción de ciertos agentes. Cuando
la orina tubular es más alcalina, los ácidos débiles se excretan con mayor rapidez
porque se ionizan Y. disminuye la reabsorción tubular pasiva. Por el contrario,
cuando la orina tubular es más ácida, se reduce la excreción de los ácidos débiles.

21
Muchas de las sustancias tóxicas metabolizadas en el hígado se excretan primero
por la bilis y más tarde se eliminan por heces, o se reabsorben a la sangre para
terminar eliminándose por la orina. También se eliminan sustancias tóxicas por
sudor, saliva y leche materna, y hay algo de eliminación por el pelo y la piel. (12)

B. Depuración

La depuración es la velocidad con la cual se excreta un agente tóxico dividida

entre la concentración promedio del agente en el plasma. Casi todas las
sustancias tóxicas se eliminan como función lineal de la concentración, es decir,
se elimina una fracción constante del material tóxico con el tiempo (por unidad de
tiempo). Si se alcanza el punto de saturación, el organismo ya no podrá eliminar
una fracción constante del material, y en vez de ello eliminará una cantidad
constante por unidad de tiempo. En estas circunstancias, la depuración se vuelve
muy variable. Debe notarse que la depuración es una medida no de qué tanta
cantidad se elimina, sino del volumen del líquido que queda liberado del agente
tóxico por unidad de tiempo.

C. Volumen de distribución

El volumen de distribución se calcula al dividir la dosis de la sustancia tóxica

administrada entre la concentración en la sangre. Este volumen no es

22
necesariamente fisiológico, sólo sirve para calcular el grado de distribución del
agente tóxico en los tejidos. El volumen de distribución para la mayor parte de los
agentes tóxicos depende en gran medida del pH, de la unión a proteínas, del
coeficiente de partición y de las diferencias regionales en el flujo sanguíneo y en la
unión a tejidos especiales.

D. Tiempo medio y vida media

El tiempo medio se define como el tiempo que le toma a la concentración

plasmática de una sustancia bajar en 50%. Para las sustancias que se eliminan
como una función lineal (es decir, independiente de la concentración), el tiempo
que tarda en eliminar 50% de dicha sustancia es la vida media . El cálculo de la
vida media proporciona una manera de calcular la dosis absorbida. Para una
sustancia eliminada en forma lineal, alrededor de 90% de la cantidad en el
organismo será eliminado en 3.5 vidas medias después de haber terminado el
periodo de exposición. (13)

La fase final del proceso toxicológico es la excreción de los compuestos originales

y los metabolitos productos de la biotransformación. Los fenómenos generales del
paso a través de las membranas se aplican igualmente para la eliminación,
únicamente que estos intercambios se realizan en sentido contrario: de los tejidos
a la sangre y de ésta al exterior. La ruta más importante de excreción es el riñón.
Otras vías como la bilis, pulmones, saliva, sudor y leche son importantes sólo en
casos especiales. Los riñones son los órganos diseñados precisamente para la
excreción. A través de ellos se eliminan la mayoría de los subproductos del
metabolismo normal y la mayoría de los xenobióticos,

El riñón elimina fundamentalmente de dos formas:

 Filtración: por canales acuosos de glomérulos hasta orina.

 Secreción tubular: por transporte activo forzado, se produce cuando tiene carga
eléctrica. Características del fármaco para que se pueda eliminar;

-Poco liposoluble

-Coeficiente de partición lípido-agua bajo

Dependiendo del pH de la orina se determina la eliminación del fármaco:

• pH ácido: se absorbe

• pH básico: se elimina

23
Vida media: La vida media de un fármaco es el tiempo que el organismo tarda en
eliminar la mitad del mismo circulante en plasma. Normalmente tras 5VM de un
fármaco se considera que está eliminado.

Estado estable: El estado estable de un fármaco es cuando conseguimos que la

absorción y la eliminación sea la misma. (2)

EXPOSICIÓN A AGENTES TÓXICOS

En términos de la toxicología, la exposición se entiende como el contacto, de un

organismo o una población, con un agente tóxico considerándose como el estado
inicial de la manifestación de la toxicidad.

Los tipos de exposición se clasifican de acuerdo a:

(1) la concentración del tóxico asociada a la dosis, (2) al tiempo de exposición y

(3) a la aparición de los efectos, obteniendo tres categorías principales:

Aguda o instantánea

En la cual la exposición está dada por una dosis, en un solo evento, generando
efectos a corto plazo, es decir inmediatos o dentro de las 24 horas siguientes.

Subcrónica o repetida por periodos cortos:

Es una exposición en dosis bajas que se produce en varios eventos, está

asociada a las actividades del individuo, especialmente a las jornadas
laborales en los seres humanos. La respuesta o alteración dañina depende
del grado de exposición.

Crónica o continua por periodos largos:

Se produce por exposiciones a muy bajas concentraciones del tóxico, en

periodos largos o vitalicios, generando efectos tardíos que pueden aparecer
después de meses o años. Está asociada a la cotidianidad y está
principalmente relacionada a contaminación del agua, aire y/o los alimentos.

Dos aspectos adicionales y de importancia son la ruta y la vía de exposición, estos

términos participan en la caracterización y evaluación del estado inicial de la
toxicidad. La ruta de exposición hace referencia al proceso del tóxico desde el
lugar de emisión hasta el contacto con el individuo o población, constando así de
cuatro principales elementos: la fuente de liberación, el mecanismo de transporte,

24
el punto de contacto con el individuo o población, y la vía de ingreso o de
exposición al organismo (14)

Normalmente un individuo se ve expuesto simultánea y/o secuencialmente a un

grupo de sustancias. Esto puede alterar las velocidades de absorción, el grado de
unión a proteínas o los grados de biotransformación o excreción de uno o varios
de los compuestos que interaccionan. Así que, para analizar el riesgo de este tipo
de exposición habrá que considerar las posibles interacciones fisicoquímicas entre
las sustancias, la duración, el momento, la vía y las condiciones (concentración,
temperatura, etc..) de la exposición, y el efecto que un xenobiótico puede tener
sobre la exposición del otro.

Ante una exposición mixta de dos o más compuestos a un sistema biológico

pueden darse estos efectos:

• Adición, cuando el efecto combinado de dos compuestos es igual a la suma del

efecto de cada agente dado por separado.

• Sinergismo, cuando el efecto combinado es mayor que la suma de los efectos de

los agentes por separado.

• Potenciación, cuando un agente no tóxico aumenta el efecto de un agente tóxico.

• Antagonismo, que es la interferencia de un compuesto con la acción de otro
disminuyendo su efecto. Los mecanismos de estas interacciones se agrupan en:

• Interacciones químicas: cuando dos compuestos reaccionan entre sí para dar

otro que puede ser más o menos tóxico.

• Interacciones toxicocinéticas: cuando un compuesto altera la disposición y con

ella la cantidad de xenobiótico y metabolitos reactivos que llegan al sitio activo.

• Interacciones toxicodinámicas: cuando la presencia de un compuesto influye

sobre la respuesta celular del otro por competición en un mismo centro activo.

-Tipos de intoxicaciones:

Al igual que con los agentes tóxicos, las intoxicaciones que provocan pueden ser
reunidas en diferentes grupos de acuerdo con los criterios que se sigan para
calificarlas: magnitud de las características de los síntomas clínicos observados,
tiempo de aparición de los síntomas, origen de ellos.

25
- En relación con la magnitud que alcanzan las perturbaciones clínicas en los
individuos afectados, pueden ser calificadas según tres grados diferentes de
intensidades:

 Leves.
 Moderadas.
 Severas.

Estos daños pueden ser causados por las circunstancias particulares de

exposición. Por lo tanto una subdivisión de la toxicidad puede ser hecha sobre la
base de la duración a la exposición.

Exposición aguda . Se produce por una exposición de corta duración en el cual el

agente químico o físico es absorbido rápidamente, ya sea en una o varias dosis,
en un período no mayor de 24 horas; los efectos aparecen de manera inmediata.
Exposición subaguda. Se produce ante exposiciones frecuentes o repetidas
durante varios días o semanas; los efectos aparecen en forma relativamente
retardada.
Exposición crónica. Se produce con exposiciones repetidas a bajas dosis
durante largo tiempo. Los efectos se manifiestan porque el agente tóxico se
acumula en el organismo, es decir, la cantidad eliminada es menor que la
absorbida; o bien, porque los efectos producidos por la exposiciones repetidas se
suman.

Además la toxicidad también puede seccionarse sobre el contexto del sitio de

acción en el que actúa:

Efectos locales Refiere a la acción que toma lugar en el punto o área de

contacto. El sitio puede ser la piel, membranas mucosas de los ojos, nariz, boca, o
cualquier otra parte del sistema respiratorio o gastrointestinal. Una particularidad al
respecto puntualiza que la absorción de la sustancia tóxica no necesariamente
ocurre en el organismo.

Efectos sistémicos Este término refiere a un sitio de acción que puede estar muy
ajeno al lugar de contacto y se asume que la absorción se ha llevado a cabo. Es
decir, tras la absorción y distribución de la sustancia tóxica, a través de la sangre,
se aloja en un órgano blanco o bien es manifiesta su acción en todo el organismo

Muchas sustancias consideradas venenosas son tóxicas de forma indirecta. Un

ejemplo es el metanol que no es venenoso en sí mismo, sino cuando se convierte
en formaldehido tóxico en el hígado. Muchas moléculas narcóticas se vuelven
tóxicas en el hígado, como por ejemplo el acetaminofeno o paracetamol,
especialmente en presencia de alcohol.(15)

26
- De acuerdo con las características de su aparición se puede hablar de tres tipos:

1.Intoxicaciones de efectos inmediatos versus retardados: algunas sustancias

producen efectos tóxicos en pocos minutos, mientras que otras muestran una
acción nociva más retardada, manifestada después de un cierto tiempo. Un
ejemplo extremo de este segundo caso serían las sustancias cancerígenas, que
suelen presentar un período de latencia de varios años.

2. Intoxicaciones reversibles versus reversibles. En el primer caso, se

resustituye la situación normal cuando el tóxico desaparece, mientras que el daño
producido en el segundo resulta irreparable. En la práctica, depende del órgano o
la función afectada: así, el hígado suele tener tal capacidad para alcanzar su
recuperación que los daños que le afectan pueden ser reversibles, mientras que
no se vea afectado todo el órgano; en cambio, la reversibilidad resulta
prácticamente imposible en el sistema nervioso central.

3.Intoxicación local versus sistémica. Algunos pocos agentes tóxicos producen

el daño en el mismo sitio donde toman contacto con el organismo, como ocurre
con las sustancias irritantes o los compuestos cáusicos. Otros en cambio,
necesitan ser absorbidos y translocados para afectar a sus correspondientes
órganos dianas y dar lugar de este modo a un efecto sistémico, como ocurre con
los insecticidas órganoclorados, que se almacenan en los tejidos grasos pero
ejercen sus efectos sobre el sistema nervioso central.

-Mecanismos de toxicidad:

Hay mecanismos de la toxicidad que son directos y sencillos, pero también otros
que son muy complejos. Son frecuentes las diferencias de tipo y mecanismo de la
toxicidad y de nivel de efecto en función de que los efectos adversos se deban a
una dosis única, alta y aguda (como una intoxicación accidental) o a la exposición
repetida a una dosis más baja (exposición profesional o ambiental).

En la interacción entre las moléculas toxicas y los organismos receptivos que son
capaces de producir un efecto ya sea farmacológico o toxicológico, es muy
importante que logremos identificar el ciclo receptivo en el cual se estimula el
daño. Los mecanismos de daño pueden ser causados por cualquier toxico no
difieren de aquellos por los cuales los fármacos en general logran sus efectos,
tales mecanismos pueden ser:

Tóxico + Sustancia receptiva - Estímulo - Daño

27
Como ya se ha indicado, los mecanismos de daño que pueden ser causados por
un tóxico no difieren de aquellos por los cuales los fármacos en general logran sus
efectos, por lo que solamente se hará una mención somera a tales mecanismos. -
Inhibición enzimática: Es uno de los mecanismos más frecuentes de toxicidad, ya
que los xenobióticos y/o sus metabolitos pueden inhibir ciertas enzimas en su sitio
de acción, bien sea de manera reversible o no reversible. Un xenobiótico puede
definirse como cualquier químico no sintetizado por el organismo afectado, bien
sean compuestos naturales o artificiales, incluyendo tanto a los medicamentos
como a los tóxicos.

- Remoción de metales esenciales para la acción enzimática: Esta remoción, dada

generalmente por agentes quelantes, afecta básicamente la función de las
enzimas, que generalmente requieren de algún cofactor de tipo metálico.

- Síntesis letal: La molécula del tóxico es un falso sustrato y/o interviene con la
participación de los sustratos convencionales para generar productos anormales
potencialmente dañinos.

-Inhibición de la transferencia de oxígeno: La clave no es el proceso de hematosis

como tal, sino el posible “envenenamiento” de la respiración celular, alterando la
cadena de transporte electrónico. • En general, un veneno es un tóxico que causa
daño o muerte cuando se administra en dosis relativamente pequeñas; en otras
palabras, un veneno es un tóxico potente.

- Antagonismo/Agonismo de la “Sustancia Receptiva”: Independientemente de que

dicha sustancia sea o no un receptor propiamente dicho, diversas moléculas
pueden presentar una identidad estructural suficiente para ocupar tal sitio,
impidiendo la función normal si son “antagonistas” y exacerbándola, si son
“agonistas”.

- Interferencia con los ácidos nucleícos: Lo que puede generar muta génesis,
embriogénesis y/o carcinogénesis. - Reacciones Redox: Especialmente peligrosas
cuando se trata de sustancias que aumentan la concentración de radicales libres
de oxígeno, ya que estos, a pesar de su corta vida media, pueden reaccionar con
compuestos no radicales para formar más radicales libres, generando reacciones
en cadena que pueden ocasionar efectos biológicos lejos del sistema que originó
el primer radical. (2)(12)

28
-Efectos tóxicos:

Se define como efecto tóxico o respuesta tóxica, cualquier desviación del

funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición a
substancias tóxicas.

29
Hay generalmente tres tipos de entidades tóxicas; sustancias químicas, biológicas,
y físicas.

• Las sustancias toxicas incluyen tanto sustancias inorgánicas como orgánicas.

Entre estas últimas encontramos Etanol, la mayor parte de los medicamentos y
venenos de origen animal. Entre las inorgánicas podemos considerar el plomo, los
metales pesados, ácido fluorhídrico y gas de cloro.

• La toxicidad biológica puede ser más complicada para identificar la " dosis
umbral ", puesto que muchas toxinas se producen a causa de virus y bacterias las
que se reproducen para desarrollar la infección. Sin embargo, en un anfitrión con
un sistema inmunológico intacto o en buen estado la toxicidad inherente del
organismo es equilibrada por la capacidad del anfitrión de defenderse; entonces la
toxicidad biológica depende de una combinación de los factores de ambas partes.

• Las entidades físicamente tóxicas incluyen cosas que por lo general no son
pensadas como tal. Ejemplo: golpes, conmoción cerebral, sonidos y vibraciones,
calor y frío, no radiación electromagnética no ionizada como la luz infrarroja y la
luz visible, Radiación ionizante como los rayos X y rayos gamma, y la radiación de
partículas como rayos alfa, rayos beta, y los rayos cósmicos. La toxicidad de una
sustancia puede ser afectada por muchos factores diferentes, como la vía de
administración (por ejemplo si es aplicada en la piel, ingerida, inhalada, inyectada),
el tiempo de exposición, el número de exposiciones (sólo una dosis sola o
múltiples dosis con el tiempo), la forma física de la toxina (sólida, líquida o
gaseosa), la salud total de un individuo (el estado de salud, y muchos otros.

Sólo se consideran como desviaciones significativas los cambios irreversibles o

los cambios que permanecen por un período prolongado después de que la
exposición ha cesado. Por ejemplo; la variación en la relación de masa hepática a
masa corporal es una respuesta tóxica, porque persiste varios días o semanas
después de que la exposición terminó. El incremento en grasa hepática no se
considera como cambio significativo, porque desaparece en una cuantas horas.

El tipo de efecto tóxico que produce una substancia sirve para hacer una
clasificación muy general, pero que es muy útil. Los tóxicos se clasifican en:

 Cancerígenos
 No-cancerígenos
 Tóxicos para el desarrollo (2)

30
-Efectos cancerígenos:

Se asume que cualquier nivel de exposición lleva consigo una probabilidad de

desarrollar un cáncer.

La valoración se realiza a través del "factor de potencia de cáncer" o factor de

pendiente (SF), que indica el incremento en la probabilidad de desarrollar un
cáncer, a lo largo de una vida, por exposición crónica a una dosis unitaria del
contaminante. La probabilidad de sufrir cáncer se hallará, por tanto, multiplicando
la dosis diaria de exposición crónica por el factor de potencia.

Los índices de toxicidad para cancerígenos que se encuentran publicados son el

peso de la evidencia y el factor de pendiente.

La mayoría de los estudios experimentales para determinar la capacidad de una

substancia para inducir cáncer, se hace con animales de laboratorio a
concentraciones del cancerígeno mucho más altas de las que se podrían
presentar en las exposiciones a tóxicos ambientales. Esto se hace porque, a
concentraciones bajas se necesitan lotes experimentales muy grandes en
experimentos de larga duración. Se han hecho experimentos con decenas de
miles de roedores con duración de varios años. Para obtener datos a más corto
plazo y con un número más reducido de animales se tienen que hacer
experimentos en los que la concentración del tóxico sea varias órdenes de
magnitud mayores que las que el hombre pueden encontrar en el medio ambiente.
En los estudios de carcinogénesis experimental se utilizan dosis similares a la
máxima dosis tolerable, que es la dosis que el animal de laboratorio puede tolerar
sin que presente síntomas de intoxicación que induzcan estados de enfermedad
diferentes al cáncer.

Concepto de no-tolerancia. La carcinogénesis es un fenómeno para el cual no se

considera apropiado el concepto de tolerancia. Se supone que un número
reducido de eventos a nivel molecular puede producir cambios en una célula que
pueden conducir a una proliferación descontrolada y eventualmente a un estado
clínico de enfermedad. Por lo tanto, no existe un nivel de exposición en el que un
cancerígeno no presente una probabilidad, no importa que tan pequeña, de
originar un cáncer. Esto quiere decir que no hay dosis que se considere libre de
riesgo.

Lo anterior, se aplica a los cánceres formados por el mecanismo de genotoxicidad.

Los cánceres inducidos por mecanismos diferentes al anterior, como podría ser la
elevación de la incidencia de cáncer debido a que el tóxico acelera la reproducción
celular sin afectar la integridad del ADN, presentan un comportamiento similar al
de los tóxicos no cancerígenos y el índice de toxicidad más adecuado en este
caso es la dosis de referencia DdR.

Peso de la evidencia. Es una evaluación de la información existente para

determinar si un compuesto se puede considerar como cancerígeno para
31
humanos. La información se caracteriza en forma separada, la proveniente de
estudios humanos y animales, como suficiente, limitada, inadecuada, inexistente o
2 evidencia de no efecto. En base a esta información la substancia se asigna a
uno de los grupos que aparecen en la Tabla que sigue:

La clasificación de peso de la evidencia que se presenta en esta tabla, se basa

fundamentalmente en la demostración experimental de que la substancia produce
tumores. En la actualidad se ha propuesto una alternativa diferente para clasificar
los cancerígenos en función de la información experimental disponible. En esta
clasificación las substancias se agrupan en tres grandes categorías: 1.-
Cancerígeno Comprobado/Probable. 2.-No se ha probado que sea cancerígeno y
3.- No es probable que sea cancerígeno. Se propone que se le de peso a los
resultados obtenidos en estudios de genotoxicidad in vitro y que no se dependa
exclusivamente de los resultados de estudios de tumorogénesis. Después de
asignar la substancia a cualquiera de los 3 grupos, se hace una descripción
resumida de la base experimental para clasificar la substancia en esa categoría.

-Efectos no cancerígenos:

Si bien los evaluadores de salud analizan todos los efectos adversos para la salud,
el método de evaluación utilizado para efectos relacionados con el cáncer difiere
de los métodos utilizados para evaluar efectos no cancerígenos en la salud. En la
evaluación de efectos no cancerígenos, los evaluadores utilizan pautas sanitarias
formuladas por laATSDR y la EPA. La ATSDR estableció niveles de riesgo mínimo
(MRL, por sus siglas en inglés). La EPA elaboró «dosis de referencia» (RfD) y
«concentraciones de referencia» (RfC).

32
Nivel de riesgo mínimo (NMR)

Los «niveles de riesgo mínimo» de la ATSDR son dosis de una sustancia química
que probablemente no producirán efectos no cancerígenos para la salud.

Dosis de referencia (RfD)

Las «dosis de referencia» de la EPA son cálculos de dosis ingeridas de una

sustancia química que probablemente no producirán efectos no cancerígenos en
la salud.

Concentración de referencia (RfC)

Las «concentraciones de referencia» de la EPA son cálculos de exposiciones

diarias a una sustancia química que probablemente no producirán efectos no
cancerígenos en la salud. Las concentraciones de referencia se aplican a posibles
efectos no cancerígenos a raíz de respirar una sustancia química.
El evaluador de salud compara la dosis de exposición (la cantidad de la sustancia
química con que las personas entran en contacto en realidad) al «nivel de riesgo
mínimo» (u otra pauta). Si la dosis de exposición es más alta que la pauta
sanitaria, la exposición se evalúa en mayor detalle. Si la dosis de exposición es
inferior a la pauta sanitaria, los efectos no cancerígenos son improbables, pero si
la sustancia química tiene el potencial de producir cáncer, el evaluador de salud
realiza un análisis más profundo de la sustancia.

33
34
35
 EVALUACIÓN DE RIESGO TOXICOLÓGICO

Como se mencionó antes, el riesgo se calcula por separado para cancerígenos y

no cancerígenos. Para este último caso se calculan los Cocientes de Peligro
dividiendo el valor de la dosis suministrada por cada ruta entre el valor de la dosis
de referencia. Se deben seleccionar las DdR para los mismos períodos y vías de
exposición que se usaron en la estimación de las dosis suministradas/absorbidas.
La dosis suministrada para el cálculo de riesgos de cáncer se debe estimar para
exposiciones por todo el período vital (70 años). (16)

La evaluación de riesgo es una forma de examinar un peligro a fin de manera a

evitarlo o reducirlo. Para el propósito de este artículo, el concepto de análisis de
riesgo se enfocará a los potenciales efectos adversos a la salud o al ambiente
causados por una sustancia química tóxica. Para una evaluación de riesgo de este
tipo se requiere información de una variedad de disciplinas como son la
toxicología, la epidemiología y la ecología así como de la química, física y
matemáticas. Se enumeran aquí los elementos que más comúnmente se incluyen
en un análisis de riesgo por sustancias tóxicas de acuerdo con la Academia
Nacional de Ciencias (NAS) de los Estados Unidos de América y se establecen
algunos de los elementos necesarios para un análisis de riesgo ecotoxicológico.

¿Qué es un riesgo?

En términos generales, un riesgo es la posibilidad de que ocurra algo con

consecuencias negativas (OSEPA, 2001). Una definición completa de riesgo tiene
que comprender el concepto de exposición a un peligro. La exposición a un peligro
puede ser voluntaria: por ejemplo, el esquiar o saltar con un paracaídas son
actividades peligrosas en las cuales se decide libremente correr el riesgo de llegar
a sufrir un accidente. Pero también existe la exposición involuntaria a un peligro,
como lo es por ejemplo la exposición a sustancias tóxicas presentes en el medio
ambiente, en el aire que respiramos o en el agua y alimentos que ingerimos. Los
efectos negativos de una exposición de este tipo dependerán de la toxicidad de la
sustancia, de la dosis, y del tiempo y frecuencia de la exposición.

La evaluación del riesgo consiste en la caracterización de los posibles efectos

adversos sobre la salud en la exposición de seres humanos a sustancias. Consta
de los siguientes pasos:

 Paso 1. Identificación del riesgo. a) Descripción de la población expuesta a

una sustancia (población en riesgo). b) Determinación de los efectos
adversos sobre la salud que pudiera causar esa sustancia (p. ej., cáncer y
defectos congénitos).
 Paso 2. Evaluación de la dosis y respuesta. a) Obtención de los datos
epidemiológicos y de dosis y respuesta experimentales sobre los efectos de
la sustancia. b) Identificación de una relación "crítica" de la dosis y
respuesta (se comenta con detalle más adelante). c) Expresión cuantitativa

36
 de la relación entre dosis y respuesta por extrapolación matemática de las
dosis elevadas en animales con dosis bajas en seres humanos.
 Paso 3. Evaluación de la exposición. Cálculo de las concentraciones
pasadas, presentes y futuras en la población en riesgo y de las dosis reales
recibidas.
 Paso 4. Caracterización del riesgo. Calculo de la incidencia de los efectos
adversos sobre la salud en la población predicha por la evaluación de la
dosis y respuesta (paso 2), al aplicarlo en la evaluación de la exposición
(paso 3).

-Evaluación de la exposición

La evaluación de la exposición consta de tres etapas:

1) Caracterización del Escenario de Exposición

2) Identificación de las Rutas de Exposición

3) Cuantificación de la Exposición

37
La evaluación de la exposición puede hacerse por métodos directos o por métodos
indirectos:

• Métodos de medición directos en los cuales se obtienen mediciones de

exposición personal. Se utilizan dispositivos de monitoreo personales que miden la
exposición directa personal a la sustancia tóxica, por ejemplo, al monóxido de
carbono o a compuestos orgánicos volátiles.

• Cuando no es posible obtener mediciones directas de exposición debido, por

ejemplo, a que existen varias rutas de exposición o que no es factible ni costeable
realizar mediciones directas personales, se utilizan métodos indirectos de
medición que combinan la información sobre las concentraciones ambientales del
tóxico, con la información sobre los patrones de actividad de los grupos humanos
o poblaciones de interés. Esta combinación de datos permite hacer una estimación
de la exposición con un modelo matemático.

Un ejemplo de modelo indirecto es un modelo matemático que relaciona las

concentraciones de un contaminante en el aire, agua y suelo con la exposición a
seres humanos por inhalación, ingestión y vía dérmica. La relación entre la
concentración de la sustancia tóxica en el medio ambiente y la exposición humana
se determina por medio de Factores de rutas de exposición (McKone y Daniels
1991). Estos factores son expresiones matemáticas que incorporan información
sobre la fisiología y las actividades humanas, y traducen una concentración, por
ejemplo una concentración en agua en mg/ml, en una ingestión diaria crónica
equivalente calculada de por vida y medida en mg/kg-día. Dependiendo del tóxico
o contaminante de interés, puede ser necesario realizar mediciones en diferentes
microambientes o en sitios específicos en donde las personas pasan alguna parte
del tiempo realizando ciertas actividades (en el hogar, la escuela, la oficina, o en el
interior de algún medio de transporte). Estas mediciones son especialmente
importantes en casos de tóxicos cuyas principales fuentes generadoras están
asociadas de manera diferente en cada uno de los microambientes. (16)

-Dosis de exposición:

Una dosis de exposición es un estimado de la cantidad de una sustancia química

que ingresa al cuerpo de una persona cuando esta última entra en contacto con la
sustancia. Considere estos tres «tipos de exposición» los cuales se tienen en
cuenta en una «evaluación toxicológica».

Inhalación Respirar el aire que contiene la sustancia química.

Ingestión Comer o beber algo que contiene la sustancia química.
Contacto cutáneo Contacto en la piel con la sustancia química)
Estimado de la dosis de exposición

38
En la realización de una «evaluación toxicológica», el primer paso del evaluador
de salud es calcular las «dosis de exposición». Una «dosis de exposición» se
calcula para cada uno de las maneras en que la gente pueda entrar de forma real
en contacto con un producto químico.

La cuantificación de la exposición consiste en determinar la magnitud, frecuencia y

duración de las exposiciones de los individuos miembros de la población para
cada una de las rutas significativas.

Si la exposición ocurre durante un determinado período, la exposición total se

divide entre el tiempo de ocurrencia para calcular la tasa de exposición promedio
por unidad de tiempo y frecuentemente esta tasa promedio de exposición se
expresa por unidad de masa corporal.

La dosis externa o ingesta es la cantidad de contaminante con la que los

receptores entran en contacto por unidad de tiempo y masa corporal (mg/kg/día)
La dosis absorbida es la parte de la dosis externa que penetra en el torrente
sanguíneo para su distribución en el organismo.

En ER se suele utilizar la Dosis externa ó ingesta ó Dosis suministrada (ó ADD:

dosis diaria promediada durante un período definido de exposición). Se expresa
en términos de la cantidad de la sustancia (mg) en contacto con el cuerpo por
unidad de masa corporal (Kg) por unidad de tiempo (día).

Cálculo de la dosis suministrada La DS se calcula utilizando la siguiente ecuación:

Ds = (CTFD)/(MP) Donde: C = concentración promedio durante el período de
exposición T= tasa de contacto: la cantidad de medio contactado por unidad de
tiempo. Sus unidades dependen del estado físico del medio; habitualmente: l/día
(líquidos), mg/día (sólidos), m3/día (gases). F = frecuencia de exposición
(días/año) D = duración de exposición (años) M = masa corporal media durante la
exposición (kg) P = tiempo de pro mediación (días)

La Ds se puede encontrar también en la literatura calculada para dos supuestos

de distinto grado de conservadurismo: - Exposición más probable (MLE): la media
de la tasa de exposición de la población. 4 - Exposición máxima razonable (RME):
corresponde al percentil 95 de la tasa de exposición de la población. -
Incertidumbres. Las principales fuentes de incertidumbre en el cálculo de la DS
son: • La variabilidad en los datos analíticos • Uso de modelos para estimar
algunas variables • Uso de valores supuestos para algunos parámetros.

39
-Evaluación de la dosis- respuesta:

El objetivo fundamental de una evaluación dosis-respuesta es el obtener una

relación matemática entre la cantidad de sustancia tóxica a la cual un ser humano
está expuesto y el riesgo de desarrollar una respuesta negativa a esa dosis.

Los compuestos tóxicos pueden inducir efectos a través de mecanismos

fisiológicos y metabólicos distintos, lo cual se ve reflejado en la forma gráfica de la
relación dosis-respuesta. Tomando como base la forma de la curva dosis-
respuesta, se pueden dividir a los compuestos tóxicos en dos categorías
generales:

• Compuestos tóxicos con umbral o punto a partir del cual se observa un efecto;

• Compuestos tóxicos sin un umbral definido para iniciar un efecto.

Se considera que algunos compuestos químicos pueden causar efectos aún a

dosis extremadamente bajas, aunque la probabilidad de ocurrencia de estos
efectos sea baja. Para este tipo de compuestos no existe un nivel de seguridad.
Cuando el nivel de exposición aumenta, también aumenta el riesgo. A niveles de
dosis muy bajas, la relación dosis-respuesta es con frecuencia lineal. Esto quiere
decir que si el nivel de exposición aumenta dos veces, se espera que el riesgo
aumente en la misma proporción. Muchos de los compuestos que inducen cáncer
y algunos otros compuestos pertenecen a esta categoría y se les
denomina tóxicos sin umbral (figura
2).

Figura 2 . Curva dosis-respuesta para

una sustancia tóxica sin umbral
(Evans, 2002) .

Por el contrario, se piensa que la mayoría de los compuestos que no inducen

cáncer no provocan un efecto adverso hasta que no se alcanza un nivel mínimo de
exposición conocido como exposición umbral . Una vez que el nivel de exposición
está por encima del umbral, la severidad de la respuesta aumenta
proporcionalmente al nivel de exposición. Pero por debajo del umbral, se
considera que la sustancia tóxica no es capaz de causar un efecto adverso. Estos
compuestos tóxicos son denominados tóxicos con umbral (figura 3).

40
 Figura 3 . Curva dosis-
respuesta para una
sustancia tóxica con
umbral (Evans 2002) .

Algunos compuestos químicos pueden ocasionar tanto efectos con umbral como
efectos sin umbral. La práctica usual en estos casos es enfocarse en los efectos
sin umbral del compuesto tóxico ya que, generalmente, la concentración de
compuestos tóxicos en el medio ambiente es muy baja. Además de esta forma, la
evaluación de riesgo se aborda de una manera más conservadora para garantizar
la protección de la salud humana.

Otro concepto importante para la evaluación de riesgos es la distinción entre

efectos agudos y crónicos. Los efectos agudos pueden manifestarse en cuestión
de minutos, horas o días, mientras que los efectos crónicosaparecen solamente
después de semanas, meses o años del contacto con la sustancia tóxica. La
toxicidad aguda es en general más fácil de identificar y la evidencia científica
obtenida de los estudios a corto plazo es más confiable.

La toxicidad crónica es mucho más difícil de evaluar ya que se intenta valorar la

toxicidad a largo plazo. El cáncer es quizás el mejor ejemplo de una enfermedad
que responde a una exposición crónica y que presenta una baja incidencia. Si un
compuesto tóxico causa unos cuantos casos de cáncer por cada millón de
individuos, se considera como no aceptable. Por lo tanto, idealmente, un estudio
en animales tendría que involucrar millones de animales expuestos a
concentraciones del compuesto tóxico parecidas a las presentes en el medio
ambiente es decir, a concentraciones extremadamente bajas. En la práctica, un
estudio de este tipo no es realizable. Los estudios de toxicidad crónica se diseñan
en grupos pequeños de animales (algunos cientos por lo general) que son
expuestos a niveles relativamente elevados de la sustancia tóxica. Estas
concentraciones elevadas son necesarias para producir una incidencia de cáncer
lo suficientemente alta para ser detectada en la reducida población. Los
resultados, sin embargo, tendrán que ser extrapolados hacia dosis más bajas, es
decir las dosis presentes en el ambiente, lo que introduce un cierto grado de

41
incertidumbre en el cálculo del riesgo final. Esta incertidumbre, así como las
suposiciones hechas en las evaluaciones de la exposición de la dosis respuesta,
tiene que ser explicada cuando se realiza la etapa de caracterización del riesgo.

Caracterización del riesgo

La caracterización del riesgo es la última etapa de la evaluación de riesgos en la

cual se integra la información sobre la toxicidad obtenida de la evaluación dosis-
respuesta y la información obtenida sobre la exposición a la sustancia tóxica. De
esta manera se obtiene una base de discusión sobre la naturaleza y el alcance del
riesgo. La caracterización del riesgo es, en general, una de las primeras
herramientas a través de las cuales los resultados de una evaluación de riesgo se
comunica a las personas encargadas del manejo del riesgo, a los tomadores de
decisiones, a los periodistas y al público en general.

Actualmente se considera que una caracterización de riesgo completa debe incluir

una discusión sobre las suposiciones hechas en los cálculos y sobre las
limitaciones e incertidumbres de los datos de la evaluación de riesgo (ACS 1998).
La Academia Nacional de las Ciencias de los Estados Unidos de América (NAS
1983) sugiere considerar las siguientes preguntas para la caracterización final de
un riesgo:

• ¿Cuáles son las incertidumbres estadísticas producto de las estimaciones de los

efectos a la salud? ¿Cómo se deben calcular y presentar esas incertidumbres?

• ¿Cuáles son las incertidumbres biológicas? ¿Cuál es su origen? ¿Cómo se van

a estimar? ¿Qué efectos tienen en las estimaciones cuantitativas? ¿Cómo se van
a describir estas incertidumbres a las agencias de tomadores de decisiones?

• ¿Qué evaluaciones dosis-respuesta y exposición deben utilizarse?

• ¿En qué grupos poblacionales existe mayor riesgo y por lo tanto son de atención
prioritaria?

Manejo del riesgo

El manejo del riesgo es el proceso que permite evaluar diferentes políticas

alternativas y seleccionar la acción reguladora más apropiada tomando en cuenta
los resultados obtenidos de la evaluación de riesgo y los aspectos sociales,
económicos y políticos necesarios para la toma de decisiones (NAS 1983). El
manejo del riesgo contesta preguntas como “¿Debe preocuparnos este riesgo?, si
éste es el caso, ¿Qué debe de hacerse al respecto?”. El manejo de riesgo
consiste en la toma de decisiones para la asignación de recursos de una forma
que optimice la protección a la salud y el medio ambiente. Es necesario tomar en

42
cuenta, además de los criterios de salud y ambientales, las consideraciones
sociales, económicas y políticas más relevantes.

La evaluación de riesgo también proporciona una base para comparar ventajas y

desventajas de un cierto riesgo con el costo asociado a la aplicación de las
medidas necesarias para controlarlo. Ejemplos de esto son las campañas de
vacunación y de eliminación del plomo en la gasolina. Para estas acciones la
evaluación de riesgos demostró que los beneficios económicos relacionados con
la atención médica y la mejoría en la salud son infinitamente mayores que los
costos de su implementación.

Percepción y comunicación del riesgo

Como se mencionó muy brevemente al principio de este articulo, la percepción de

un riesgo es muy diferente si se trata de riesgos que se corren de manera
consciente y voluntaria o de riesgos a los que se está expuesto de manera
inconsciente o involuntaria. En general, es más fácil que la gente se indigne y
sienta mayor temor por los riesgos sobre los cuales no tiene control o no conoce,
que por los riesgos que le son familiares y sobre los que siente que tiene control.
Por ejemplo, es posible que la gente se sienta más segura viviendo cerca de una
estación de gasolina, aunque esté expuesta al benceno, compuesto que se ha
demostrado es cancerígeno, que viviendo cerca de una central nuclear de
generación eléctrica, con todos sus riesgos desconocidos e inciertos.

El Cuadro 3 ilustra el concepto de percepción de riesgo, comparando los atributos

que parecen estar asociados con una percepción elevada del riesgo.

Cuadro 3. Algunas características que influyen en la percepción de un riesgo

Atributos que elevan la percepción de un Atributos que disminuyen la percepción

riesgo de un riesgo
Involuntario Voluntario
Exótico Familiar
Incontrolable Controlable
Controlable por otros Controlable por uno mismo
Temido Aceptado
Catastrófico Crónico
Causado por humanos De origen natural
No equitativo Equitativo
De efectos permanentes De efectos temporales
Sin beneficios aparentes De beneficios visibles

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Desconocido Conocido
Incierto Determinado
Fuente no confiable Fuente confiable

Estos atributos deben tomarse seriamente en cuenta cuando los evaluadores de

esta materia un riesgo al público. La respuesta del público a un riesgo puede ser
muy compleja y diversa, y los problemas detrás de la comunicación, educación y
percepción de un riesgo pueden ser un verdadero desafío. (18)

DISCUSIÓN

No se ha establecido una clasificación para los agentes tóxicos bien definida. En el

manual de Bateller Ramón, (2004), “Toxicología Clínica”, 4ª Edición, México, 260
P. se menciona que: "no existe una clasificación que con carácter general permita
reunir de modo perfecto a todas las sustancias poseedoras de algún tipo de
actividad toxica." Y se enlistan los siguientes tipos de sistematización que sirven
como una clasificación de acuerdo a distintos factores; los cuales son: estado
físico, constitución química, origen, sistemática analítica, órgano diana, efectos
específicos, uso, mecanismo bioquímico de acción y potencial tóxico.

Sin embargo en el libro Rosenberg J, Israel LM. Capítulo 13-Toxicología clínica.

En: Diagnóstico y tratamiento en medicina laboral y ambiental. 4ta edición-2007.
Editorial Manual Moderno.. Pág.: 191-200; el autor menciona una clasificación
diferente, la cual es: estado físico del agente, estructura química del agente,
tamaño del agente, medio del agente, sitio de lesión por el agente, mecanismo de
acción del agente y efectos clínicos del agente. Se observa que el Rosenberg
menciona una nueva clasificación (tamaño del agente) y hace referencia a una
ciencia en desarrollo denominada nanotoxicología.

CONCLUSIÓN

La toxicología se encarga del estudio de los agentes nocivos (químicos y físicos),

y con el apoyo de otras ciencias analiza los mecanismos de lesiones y daños para
así poder tomar medidas preventivas y evitar accidente por el mal uso de los
mismos.

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BIBLIOGRAFÍA
(1)http://www.insht.es/InshtWeb/Contenidos/Documentacion/TextosOnline/Enciclop

ediaOIT/tomo1/33.pdf
(2)

http://www.tesoem.edu.mx/alumnos/cuadernillos/2011.042.pdf
(3)http://www.facmed.unam.mx/deptos/salud/censenanza/spivst/2012/ocho2011.pdf

(4)Oberdorster G et al: Nanotoxicology: An emerging discipline evolving from

studies of ultrafine particles. Environ Health Perspect 2005;113:823
(PMID:16002369)
(5)Moggs JG: Molecular responses to xenoestrogens:Mechanistic insights from
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(6)
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Cerain Salsamend; Pág 28.
(7)http://www7.uc.cl/sw_educ/enfermeria/viaparenteral/html/contenidos/valoracion.h

tml
(8)http://www.fcn.unp.edu.ar/sitio/tysa/images/libros/libro%20Manual%20de%20Tox

icologa.pdf
(9) Rosenberg J, Israel LM. Capítulo 13-Toxicología clínica. En: Diagnóstico y
tratamiento en medicina laboral y ambiental. 4ta edición-2007. Editorial Manual
Moderno.. Pág: 191-200
(10)MENDOZA Patiño Nicandro; "Farmacología médica", Ed. médica
panamericana;Pag 145
(11) http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto/t3-24.htm

(12)https://books.google.com.mx/books?id=EwQk094_lKcC&pg=PA27&lpg=PA27&

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(13)Aubrcchl J, Caba E. Gene expresión: An emerging approach to investigate
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(14) http://toxamb.pharmacy.arizona.edu/c1-2-6.html

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(15)https://books.google.com.mx/books?id=EwQk094_lKcC&pg=PA27&lpg=PA27&

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(16) http://www2.inecc.gob.mx/publicaciones/gacetas/422/evaluacion.html
(17) American Chemical Society. Understanding Risk Analysis. Internet Edition,
1998.Extension Toxicology Network. Risk Assessment Background.
http://ace.orst.edu/info/extoxnet/ 2002, Cornell University.

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(18) http://www.atsdr.cdc.gov/es/training/pha_professional2/module3/sv5.html

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