TRABAJO PRÁCTICO N° 3 - FARMACOCINÉTICA

CINÉTICAS DE ORDEN CERO Y ORDEN UNO. DOSIFICACIÓN 

Durante esta tercera semana se estudia la dosificación de drogas, respondiendo a las siguientes preguntas
fundamentales:

1. ¿Cuál es la velocidad de eliminación de las drogas? ¿Cómo es su cinética? ¿Es similar para todas las drogas, o existen
diferencias?

La cinética de eliminación cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo. Se expresan
mediante 2 parámetros farmacocinéticos: el aclaramiento y la semivida de eliminación. Existen dos tipos de cinéticas de
eliminación para los fármacos: la cinética de orden cero y la cinética de orden uno.

2. ¿Cuáles son las características fundamentales de las cinéticas de orden uno y de orden cero, y cuáles son sus principales
diferencias?

Cinética de eliminación de orden 1: la velocidad de eliminación depende de la cantidad de fármaco que hay en el
organismo, y es mayor cuando las concentraciones plasmáticas son elevadas que cuando son bajas.
Cinética de eliminación de orden 0: el número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece
constante. Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación, sea por metabolismo o por excreción renal, es
saturable y las concentraciones plasmáticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. En el momento en el que la
concentración plasmática del fármaco descienda por debajo de la saturación este pasará a ser de orden 1.

3. ¿Cómo se representan gráficamente?

La gráfica de la cinética de eliminación de orden 1 es exponencial en una representación aritmética y rectilíneo en una
representación semilogarítmica. Mientras que en la cinética de eliminación de orden 0 el número de moléculas que se elimina
por unidad de tiempo permanece constante.
Representación aritmética (1° gráfico) y semilogarítmica (2° gráfico)

4. ¿Qué implicancias prácticas tiene el conocimiento de la cinética de eliminación de una droga?

La utilidad que tiene saber la cinética de las drogas respecto a su eliminación, es decir si siguen una cinética de orden 1
o una de orden 0, se debe a su importancia con respecto a la dosificación. Hay drogas en donde la dosis que se administre a
pesar de que sea elevada se sigue eliminando la misma proporción que a dosis inferiores (es lo que sucede en cinética de
orden 1) pero en otros casos ante la eliminación permanecerá constante y el fármaco comenzará a acumularse debido a la
saturación del mecanismo de eliminación (orden cero). Como resultado, pequeñas variaciones de la dosis en un fármaco con
 cinética cero puede llevar a grandes cambios en su concentración plasmática y a una posible toxicidad, haciéndolo un
tratamiento poco seguro para el paciente.

5. ¿Cómo se diseña el régimen de dosificación de una droga?

El éxito de un tratamiento farmacológico depende en gran medida del régimen posológico utilizado, pero la selección
del mismo se ve dificultada por las variaciones o diferencias interindividuales en el perfil, tanto farmacocinético como
farmacodinámico, del medicamento.
Se tiene en cuenta:
Factores dependientes del paciente:
 Adherencia al tratamiento.
 Edad.
 Herencia genética.
 Fisiopatología: Insuficiencia renal, hepática, cardiaca, embarazo, obesidad.
 Sexo.
 Peso
 Estado nutricional.
 Otros: ritmos circadianos, hábitos de vida (tabaco, alcohol...).
Factores dependientes del medicamento:
 Formulación.
 Via de administracion.
 Interacciones.
 Variaciones farmacocinéticas (metabolismo…).
 Variaciones farmacodinámicas (tolerancia…).

6. ¿Qué conceptos y qué elementos prácticos intervienen en ese diseño?

Un régimen de dosificación es importante en la clínica porque individualiza el tratamiento que está recibiendo el
paciente en bases a su situación clínica y en los parámetros farmacocinéticos del o los fármacos indicados en la prescripción.

El régimen de dosificación tiene como objetivo principal, lograr que el paciente reciba la dosis exacta de fármaco para
lograr la eficacia clínica deseada y que además esta dosis sea segura para él. Lo más importante es lograr que las dosis de los
fármacos administrados, alcancen concentraciones plasmáticas dentro del rango de efecto terapéutico y evitar en todo lo
posible, que las dosis administradas alcancen concentraciones en plasma en el rango de efecto tóxico y de no efecto
terapéutico para evitar que se presente en el paciente una intoxicación y fracaso terapéutico respectivamente.

Para su diseño, debemos tener en cuenta los siguientes conceptos:

RÉGIMEN DE ADMINISTRACIÓN

 Régimen de Dosis Única: el tratamiento farmacológico para un paciente consiste en la administración de una sola dosis, de
administración por vía oral o parenteral.
 Régimen de Dosis Múltiples: el tratamiento consiste en administrar varias veces la misma dosis de fármaco. Los medicamentos
se pueden administrar por vía oral o parenteral.
 Régimen de Infusión Continua: administración de un fármaco en un período de tiempo asignado, generalmente mantenida
durante 24 horas.
 Régimen de Infusión Intermitente: Se refiere a la administración en un período de tiempo limitado (plazo máximo de 2 horas),
en volúmenes pequeños, generalmente entre 50 y 250 ml.

DOSIS DE SOSTÉN
 En internación, los fármacos se pueden administrar en una serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso
continuo para mantener una concentración plasmática efectiva del fármaco en equilibrio. Para mantener dicha concentración
plasmática se ajusta el ritmo de administración, de tal manera que la velocidad de entrada del fármaco a la sangre sea igual
que la velocidad de eliminación.

INTERVALO DE TIEMPO DE ADMINISTRACIÓN ENTRE DOSIS INTERMITENTES

Las fluctuaciones en las concentraciones de un fármaco reflejadas entre el lapso en que se administra una dosis
respecto de otra, dependen de la semivida de eliminación del fármaco o tiempo de vida media (t1/2).

SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN O TIEMPO DE VIDA MEDIA (t1/2)

Se tiene en cuenta si la cinética de eliminación es de 1° orden u orden 0.

DOSIS DE SATURACIÓN

La dosis de saturación inicial, o dosis de carga, es una dosis o una serie de ellas que puede administrarse al comienzo
del tratamiento, con el objetivo de alcanzar en un tiempo muy corto la concentración deseada. Una dosis de saturación puede
utilizarse cuando se requiere obtener de manera rápida un estado de equilibrio. Para alcanzar el estado de equilibrio mediante
la administración de un fármaco a un ritmo constante se requiere de cuatro semividas de eliminación o vidas medias.

La principal desventaja es que provoque una intoxicación en el paciente en particular en los que son susceptibles. Por
otro lado, en caso de que el fármaco administrado tenga una t1/2 larga permanecerá más tiempo en el organismo.

Estas dosis tienden a ser grandes y generalmente se administran vía parenteral y con rapidez, esto es peligroso si
surgen efectos tóxicos.

CONSIDERACIONES GENERALES

 El estado estacionario o de equilibrio se logra después de 4 vidas medias (t1/2).

 El periodo de lavado se logra después de 4 vidas medias (t1/2).
 El intervalo en la dosificación para un régimen de dosis de mantenimiento por lo general se basa en la vida media del fármaco.
 La mayor parte de los fármacos orales se administran una o más veces al día, rara vez más de cuatro veces.
 Los fármacos con vida media muy corta se administran por una vía diferente (infusión intravenosa) o en forma de liberación
lenta o prolongada.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Cuando un paciente está en tratamiento farmacológico y en algún momento dado se observa una respuesta
farmacológica diferente a la esperada, se puede pensar en una interacción farmacológica (IF). Se pueden presentar cuando se
prescribe un fármaco asociado a otros fármacos, alimentos y/o plantas medicinales.

En este contexto, las IF pueden ser positivas o negativas para el paciente. Generalmente en las IF positivas se obtienen
mejores respuestas farmacológicas con una menor incidencia de efectos adversos. En cambio, en las IF negativas se puede
presentar en el paciente una intoxicación o fracaso terapéutico.

Pueden darse por 3 mecanismos: farmacéuticos, farmacocinéticos y farmacodinámicos.

Las IF pueden ser de los siguientes tipos:

 Interacción fármaco-fármaco
 Interacción fármaco-alimento
 Interacción fármaco planta

Debe tenerse en cuenta, además, los siguientes elementos prácticos:

 Actividad-toxicidad: curvas Cp vs t, intervalo terapéutico, intervalo tóxico y ventana terapéutica.

 Parámetros  biofarmacéuticos  y  farmacocinéticos:  función  de  entrada  (vía  y  forma  de administración), función de
disposición (eliminación). 
 Aspectos clínicos: dependientes del paciente (edad, peso, condición clínica y existencia de otras patologías), condicionantes
terapéuticos (multiterapia, cumplimiento del paciente).
 Otros factores: tolerancia-dependencia, genética, interacciones, coste.

7. ¿Cuáles son los modelos principales de dosificación?

Existen dos modelos principales:

 El modelo monocompartimental, que considera al organismo como un sistema homogéneo, por ello la evolución temporal de
las concentraciones séricas representa adecuadamente la evolución en cualquier punto del mismo. Cuando este modelo es
asumido, los cálculos que permiten determinar los parámetros que describen el perfil cinético del fármaco son relativamente
simples, y pueden realizarse a partir de un reducido número de datos experimentales. Dichos parámetros permiten realizar
predicciones adecuadas, tanto de las concentraciones del fármaco como de las necesidades de dosificación para un gran
número de fármacos. 
 El modelo bicompartimental, que se emplea principalmente para fármacos con amplia distribución orgánica y menor velocidad
de acceso a algunos tejidos. Presenta una mayor realidad fisiológica y una mejor capacidad predictiva para fármacos con una
marcada fase de distribución. 

8. ¿Qué quiere decir que la dosificación resume la farmacocinética de una droga?

Tras la elección de un fármaco para un determinado tratamiento se realiza la dosificación que es el proceso por el cual
el médico decide la dosis, via de administracion y frecuencia de la misma para alcanzar un objetivo terapéutico.
Al dosificar e indicar una pauta concreta, el médico resume sus conocimientos   acerca de cómo los diferentes procesos
farmacocinéticos que afectan a un fármaco (absorción, distribución, metabolismo y eliminación)  influyen en el curso temporal
de la concentración plasmática para lograr alcanzar un efecto terapéutico con los mínimos efectos tóxicos. 

Situación de salud 1

Un paciente está crónicamente tratado por convulsiones tipo grand mal con fenitoína, 300 mg/día, con lo cual su nivel
sérico (dosado en varias oportunidades) es de 10 miligramos por litro. Pero ante la sensación subjetiva de que las convulsiones
estaban por reiterarse, decidió aumentar la dosis a 400 mg/día, tras lo cual apareció nistagmus.

1) Explique la relación entre el efecto adverso, la concentración plasmática y la cinética de eliminación de la droga.
La fenitoína presenta una cinética de eliminación de orden 0, la cual se caracteriza por presentar una velocidad de
eliminación (número de moléculas eliminadas por unidad de tiempo) constante independiente de la concentración del
fármaco debido a la existencia de saturación en las vías de eliminación. Así, a pesar de que se incremente la concentración
plasmática del fármaco, la velocidad de eliminación no aumentará (de manera proporcional como sí lo haría un fármaco con
cinética de eliminación de orden 1).
Teniendo en cuenta éste tipo cinética,la concentración plasmática a medida que pasa el tiempo será mayor que la
concentración del fármaco que se elimine, ya que la dosis se ha incrementado y por ende los efectos que se producirán en el
organismo estarán alterados; en este caso lo que se produjo fue un nistagmus como consecuencia de haber incrementado la
dosis sin tener en cuenta la semivida del fármaco.
Cabe aclarar, que la fenitoína tiene la capacidad a concentraciones terapéuticas de saturar una de las funciones
importantes que presenta el hígado que es la de metabolizar. Por debajo del punto de saturación, presenta una cinética de
orden 1, es decir, es lineal, pero al alcanzar el punto de saturación, su eliminación será más lenta y por ende su cinética de
orden 0. Al poder atravesar la barrera hematoencefálica, sus efectos adversos logran alcanzar al SNC eliminando la misma
cantidad de fármaco, a pesar de que la concentración haya aumentado.
 

2) Explique mediante qué procesos biológicos es eliminada la droga.

La fenitoína se elimina casi por completo por vía hepática, mediante el sistema enzimático CYP450. Durante este
proceso, los metabolitos generados se conjugan con el ácido glucurónico y luego, ese mismo producto conjugado se excreta
por bilis y orina. La particularidad que presenta éste fármaco (la fenitoína) es que tiene la capacidad de saturar la reacción de
hidroxilación a concentraciones que se consideran dentro del rango terapéutico. Así, se demuestra que presenta una cinética
de Michaelis-Menten para dosis terapéuticas: a bajas concentraciones se sigue una cinética de orden 1 pero a medida que
aumentan las mismas y se satura, la cinética cambia a orden 0, por lo que no se logra establecer una relaciones lineal o
proporcional entre la dosis que se administra y los niveles alcanzados.  
Con respecto a su metabolismo, se debe tener en cuenta que presenta una semivida de eliminación de
aproximadamente 120 horas lo cual demuestra que el tiempo para alcanzar valores estables es muy alto.

3) Explique también por qué puede variar la vida media de una droga de acuerdo a su concentración plasmática.

La vida media de una droga, es decir, el tiempo que tarda la misma en disminuir su concentración plasmática a la
mitad, se relaciona de forma inversamente proporcional con la constante de eliminación (Ke). Mientras la eliminación de la
droga aumente, la concentración en plasma de la misma caerá.
A su vez, el tiempo de vida media cambia en función del clearance y el volumen de distribución, siendo éste último

directamente proporcional. 

4) Mencione otros casos de drogas que se eliminan con cinéticas de orden cero.

La mayoría de las drogas a dosis terapéuticas presentan cinética de orden uno, mientras que unas pocas poseen
cinética de orden cero. Ejemplos de orden cero son el Ácido AcetilSalicílico (AAS) a altas dosis, el dicumarol o el alcohol.
Esta cinética se utiliza cuando queremos controlar la liberación del fármaco. Por eso, aplica también para: la perfusión
intravenosa de Vancomicina; la cesión sostenida de nifedipino  para tratamiento de angina estable y crónica; anestésicos
generales por vía inhalatoria (mantenimiento de la anestesia), como el Halotano; en parches transdérmicos, por ejemplo el
fentanilo (opioide).

5) Extraiga conclusiones aplicables a diferentes fármacos.

Los fármacos que presentan una cinética de orden 0, se caracterizan por tener una velocidad de eliminación que se
mantiene constante en el tiempo. Así, hay drogas que a bajas concentraciones plasmáticas tienen una cinética de orden 1, es
decir su eliminación aumenta de manera exponencial pero cuando se llega a cierto punto, esa cinética cambia y se vuelve de
orden 0 ya que se saturan los mecanismos de eliminación, por eso se dice que depende de la dosis que se administre. Esto es
lo que ocurre con la paciente que al cambiar la dosificación, presenta  efectos adversos ya que la eliminación de la droga no
está siendo adecuada.
La vida media de una droga, es decir, el tiempo que tarda la misma en disminuir su concentración plasmática a la
mitad, se relaciona de forma inversamente proporcional con la constante de eliminación (Ke). Mientras la eliminación de la
droga aumente, la concentración en plasma de la misma caerá y menor será su vida media.

Situación de salud 2

Usted atiende a un paciente con dolor intenso postoperatorio, y decide darle morfina, con el objetivo de proveer un
alivio inmediato del dolor. Usted estima que el dolor del paciente durará una semana aproximadamente, tiempo en el cual la
droga tendrá que mantenerse en rango terapéutico.

1. Esquematice las curvas de concentración-tiempo correspondientes a dosis únicas administradas por vía oral, rectal,
subcutánea, intramuscular, y endovenosa en bolo. También esquematice una infusión continua endovenosa de doce horas
de duración. En base a ello, seleccione la vía de administración y el régimen de dosificación más adecuada para lograr un
efecto rápido, pero a la vez que se pueda sostener estable durante una semana.

En el siguiente gráfico se analizan la concentración plasmática de una droga en función del tiempo, evidenciándose las
diferentes formas de administración en las que se incluye intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral y rectal

respectivamente. 
 La vía intravenosa es la más rápida, la velocidad máxima dependerá de la velocidad en la que se inyecte. En el caso de
pacientes que requieren hospitalización, se les administra utilizando ésta vía y así se garantiza una velocidad constante. 
Por otra parte, las vías subcutánea o intramuscular son más rápidas que la oral, aunque los factores que influyen en
este caso serán el lugar de inyección y el flujo sanguíneo del mismo. 
La vía oral es la más utilizada. La absorción de las drogas comienza a nivel del esfínter pilórico o estomacal por difusión
pasiva. La velocidad de este proceso depende del grado de ionización y liposolubilidad del fármaco.
Por último, la vía rectal se utiliza cuando se requiere una acción local o cuando se requieren efectos sistémicos pero
evitando pasar por el hígado. 
Como se mencionó previamente, la vía que se podría elegir para mantener de manera constante por muchos días la
dosis requerida es la endovenosa. El gráfico analiza la concentración plasmática de la droga en función del tiempo. En las
primeras horas la concentración a ibel plasmática aumenta de manera exponencial pero luego de un tiempo ésta se mantiene

constante sin fluctuaciones importantes. 

2. Si, en el punto anterior, decide suministrar la droga por infusión endovenosa continua a una dosis de 4 mg/hora, ¿cuánto
tiempo tardará en alcanzarse el nivel de meseta?

Al tratarse de una infusión endovenosa continua (goteo) la dosis y el tiempo de intervalo son fijos por lo que el tiempo
en alcanzar la meseta depende exclusivamente de la vida media de eliminación (t1/2e) del fármaco. 
Así, el tiempo para alcanzar el nivel estable es de 4-5 t1/2. En el caso de la morfina la vida media de eliminación es de
2,5-3 horas por lo que el tiempo de 4-5 vida media será unas 15 horas máximo.

3. Cuando se alcance la meseta: ¿cuánta droga se estará eliminando del organismo por hora?

Si bien en los fármacos de cinética de orden uno como la morfina por cada vida media de eliminación transcurrida se
elimina el 50% de la concentración plasmática; el alcanzar la meseta implica que la cantidad de fármaco que ingresa por
unidad de tiempo es igual a la cantidad eliminada. Por lo tanto una vez alcanzada el nivel de meseta, si se continúan
administrando una dosis endovenosa continua de 4 mg/h, la cantidad eliminada será la misma para mantener la concentración
plasmática en el nivel estable.

4. Estando el paciente con depresión respiratoria medicamentosa, Usted decide disminuir el ritmo de la infusión
endovenosa de morfina a la mitad (2 mg/hora). ¿Cuánto tiempo se tardará en alcanzar un nuevo nivel de equilibrio?

Por cambios en la dosificación, en este caso reduciendo la dosis a la mitad, el tiempo para alcanzar el nuevo nivel de
meseta estable será nuevamente 4-5 vida media de eliminación del fármaco (unas 15 horas en el caso de la morfina, ya que
cada vida media es de 2,5-3 horas)

5. Cuando se alcance nuevamente la meseta, ¿cuánta droga se estará eliminando del organismo por hora?

Como nuevamente se alcanzado el nivel estable de concentración plasmática, la cantidad de fármaco que ingresa por
la infusión continua (2mg/hora) es igual a la cantidad de fármaco que se elimina por unidad de tiempo, es decir 2 mg/hora.

6. ¿Qué importancia tiene la cinética de eliminación de orden uno en lo que se refiere a la velocidad de acumulación de la
droga, a alcanzar una meseta de concentración, y a predecir la velocidad de su eliminación?

La utilidad que tiene saber la cinética de las drogas respecto a su eliminación, es decir si siguen una cinética de orden 1
o una de orden 0, se debe a su importancia con respecto a la dosificación. Hay drogas en donde la dosis que se administre a
pesar de que sea elevada se sigue eliminando la misma proporción que a dosis inferiores (es lo que sucede en cinética de
orden 1) pero en otros casos ante la eliminación permanecerá constante y el fármaco comenzará a acumularse debido a la
saturación del mecanismo de eliminación (orden cero). En los fármacos con cinética de primer orden nos permite predecir la
concentración plasmática y de eliminación en función del tiempo, de manera directamente proporcional a la dosis que
administremos.

En los casos de cinética de orden 1, en un primer momento tras la administración del fármaco por infusión continua, a medida
que aumenta la concentración plasmática por el proceso de absorción, también aumenta su eliminación. Por eso, la
acumulacion que permita alcanzar el nivel estable ocurre recién cuando se cumplen 4-5 vida media de eliminación, y es allí
cuando se equilibra la velocidad de administración con la de eliminación. Una vez suspendido el tratamiento, se requieren
nuevamente 4-5 vida media de eliminación para que la concentración plasmática caiga por debajo del rango terapéutico y se
considere eliminada completamente.

Situación de salud 3

La Sra. M.R de 68 años de edad y 60 kg de peso con diagnóstico de IC (Insuficiencia cardíaca) tratada con enalapril y
furosemida concurre a la consulta por disnea ante mínimos esfuerzos que requirió en los últimos 6 meses dos internaciones.
Su médico de cabecera decide iniciar tratamiento con digoxina.
Objetivo terapéutico: mejorar la sintomatología y disminuir la frecuencia de internaciones.
Parámetros farmacocinéticos de la digoxina:
Vda=5 L/kg
Cl=0.8xCl Creatinina
Rango Terapéutico=0.5-2 ug/l
T1/2 de elim.=35 hs
Biodisponibilidad= 70%

1. Cuánto tardará en alcanzar una concentración plasmática estable si se administran 0.25 mg/día
 La dosis de digoxina debe individualizarse según la edad, peso magro, potasemia, aclaramiento de creatinina y la
respuesta clínica. En pacientes con insuficiencia cardiaca y función renal normal, la dosis de mantenimiento es de 0,25 mg/día.
Cuando la administración es extravascular (que la biodisponibilidad es menor a 1)  el tiempo para alcanzar el nivel estable
depende de la constante de eliminación (o su inversa, la semivida del fármaco) y de la absorción: cuando esta es rápida, unas
10 veces mayor que la velocidad de eliminación, se considera que el nivel estable se alcanza con las 4-5 vida media.
La semivida de la digoxina es de unas 35 hs, por lo que si alcanzar el nivel estable de concentración plasmática
requiere de 4-5 semividas, el tiempo para alcanzar el nivel estable será de 140-175 horas (5-7 días)

2. Cómo será el perfil plasmático en función del tiempo desde que se inicia la administración hasta que se llega a la meseta?

En este caso se administra por la digoxina por vía oral, por lo que hay que tener en cuenta el primer paso hepático que deja el
70% del fármaco biodisponible para llegar a circulación. Al inicio del tratamiento, la absorción permanece constante
aumentando la concentración plasmática, pero a medida que aumenta la concentración plasmática la eliminación también es
mayor. A medida que se absorbe también se distribuye ampliamente por el organismo acumulandose en tejido muscular
esqueletico y cardiaco, riñon e hígado donde la concentración puede ser 10-50 mayor que la concentración plasmática. Este
fármaco no se acumula en tejido adiposo, lo que es importante a la hora de calcular la dosis (en función del peso magro).
Finalmente, con el transcurso de 4-5 semividas (5-7 días) la absorción y la eliminación alcanzaran un equilibrio logrando el
nivel de meseta.

3. Qué podría hacer para alcanzar más rápidamente los niveles terapéuticos?
Para alcanzar más rápidamente la concentración plasmática dentro del rango terapéutico puede administrarse una
dosis de carga, la cual es una dosis o una serie de ellas que puede administrarse al comienzo del tratamiento, con el objetivo
de alcanzar en un tiempo muy corto la concentración deseada.

4. Cómo calcularía la cantidad de droga necesaria y como la administraría?

El cálculo de la cantidad de droga administrada depende de la edad, la masa magra (músculo esquelético, corazón,
riñón e hígado pero no en el tejido adiposo) y la función renal del paciente. También se corregirán aquellos factores que
puedan incrementar el riesgo de intoxicación  (por ejemplo, la hipopotasemia).
La vía de administración puede ser por:
 Vía oral: se absorbe bien (biodisponibilidad del 70-80 %), y sus efectos aparecen al cabo de 30-90 minutos y alcanza un
máximo al cabo de 1,5-5 horas.
 Vía intravenosa: sus efectos aparecen al cabo de 5-10 minutos y alcanza su máximo a los 30-60 minutos.

Cuando las dosis de mantenimiento se administra con un intervalo de tiempo igual a la semivida de eliminación (35 horas) la
dosis de carga debe ser el doble de la dosis de mantenimiento para poder alcanzar una concentración plasmática equivalente
al nivel estable.
Si el intervalo de tiempo es menor que la semivida, la dosis de carga debe ser mayor que la de mantenimiento (para la
digoxina cuya vida media es 35 horas, la administración cada 24 horas debe ser 3 veces mayor que la dosis de mantenimiento)
Si el intervalo de tiempo es mayor que la semivida de eliminación no suele ser necesario administrar una dosis de carga.

5. Cómo mantendría el nivel alcanzado administrando la droga una vez por día?
Como se dijo previamente, si el intervalo de tiempo (24h) es menor que la semivida (35h) para alcanzar el nivel estable
se requiere de una dosis de carga mayor que la dosis de mantenimiento. Una vez alcanzado el nivel estable, la dosis de
mantenimiento puede calcularse mediante la siguiente fórmula:
DOSIS DE MANTENIMIENTO = Concentración deseada x Cl x Intervalo de dosis /F
Para la digoxina, la dosis de mantenimiento es de 0,25 mg/dia.
6. Qué ocurrirá si el paciente no toma la droga los fines de semana para evitar toxicidad?
La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico, razón por la que con frecuencia aparecen reacciones adversas
cardiacas y extracardiacas.
Sabiendo que la semivida de la digoxina es de 35 horas, para que se elimine el efecto terapéutico de tal droga deben ocurrir de
4 a 5 semividas, por lo que la acción del fármaco va a perdurar de 5 a 7 días después de suspender el tratamiento. Por lo tanto,
si bien disminuye la concentración plasmática del fármaco durante el fin de semana (2 días), esta concentración aún puede
encontrarse en el rango terapéutico por lo que la acción del fármaco no se altera.
7. Y si toma la dosis correspondiente cada 36 hs, 48 hs o 72hs?
Si la paciente toma la dosis cada 36, 48 (o 2 días) o 72 horas (3 dias); aun no han pasado las 4-5 vida media para la eliminación
total del fármaco (5-7 días) por lo que la concentración plasmática aún puede estar en el rango terapéutico. Además, como el
intervalo de tiempo entre dosis será mayor que la semivida (35 horas) por lo que para mantener el nivel estable, no será
necesario administrar una dosis inicial. 

Luego de varias semanas el paciente regresa a la Unidad Coronaria por presentar taquicardia paroxística supraventricular
con bloqueo: ¿Cómo explicaría esto?
Esto se explica ya que se genera un bloqueo de la ATPasa dependiente de Na/K* que genera una despolarización del potencial
de membrana de las células cardíacas, lo que a su vez, inhibe la corriente de entrada de Na+ y deprime la excitabilidad y la
velocidad de conducción interauricular e interventricular. Esta despolarización acorta aún más los potenciales de acción y
aumenta la frecuencia de disparo de los marcapasos ectópicos ventriculares. A nivel ventricular, la marcada dispersión de la
duración de los potenciales de acción y de los períodos refractarios, unida a la depresión de la conducción a través del sistema
de His-Purkinje, facilita la aparición de arritmias ventriculares por reentrada, que pueden degenerar en fibrilación ventricular.
A nivel del nódulo AV, la digoxina deprime la conducción, produciendo diversos grados de bloqueo AV e incluso de disociación
AV completa.
La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico, razón por la que con frecuencia aparecen reacciones adversas
cardiacas y extracardiacas si no se cumple con la administración del fármaco en dosis e intervalo de tiempo adecuado, ya que
la concentración plasmática puede alcanzar la concentración mínima tóxica.
La intoxicación digitálica puede verse favorecida por la administración de furosemida (que la paciente también toma)
ya que este es un fármaco que favorece la excreción de potasio (K+) en el túbulo distal lo que podría llevar a una
hipopotasemia, que aumenta la excitabilidad cardiaca y aumenta el riesgo de intoxicación (aun con la concentración
plasmática de digoxina dentro del rango terapéutico)
Una vez cedido el cuadro se decide administrar nuevamente digoxina
9. Qué ocurrirá en esta situación con el tiempo necesario para alcanzar la meseta?
Si el fármaco aún no es eliminado completamente (no pasaron 4-5 vida media de eliminación), la administración de una nueva
dosis se sumará al nivel preexistente en la concentración plasmática por lo que el tiempo para alcanzar el nivel de meseta será
menor.
Por el contrario, si ya transcurrieron 4-5 semividas de eliminación (5-7 días para la digoxina), el fármaco se habrá eliminado
completamente por lo que el tiempo para alcanzar el nivel estable será nuevamente 4-5 semividas, de acuerdo a la velocidad
de absorcion y eliminacion.