Gaceta Médica de México Artículo de revisión

De vuelta a la clínica: sin justificación no existe pregunta de

investigación que valga
Juan O. Talavera,1 Rodolfo Rivas-Ruiz,2 Marcela Pérez-Rodríguez,2 Ivonne Analí Roy-Garcia2 y
Lino Palacios-Cruz3
1
Dirección de Enseñanza e Investigación, Centro Médico ABC; 2Instituto Mexicano del Seguro Social, Coordinación de Investigación en Salud,
Centro Médico Nacional Siglo XXI, Centro de Adiestramiento en Investigación Clínica; 3Secretaría de Salud, Instituto Nacional de Psiquiatría
“Dr  Ramón de la Fuente”, Subdirección de Investigaciones Clínicas, Departamento Epidemiología Clínica Ciudad de México, México

Resumen

La formulación de una pregunta de investigación clínica requiere la concurrencia de experiencia clínica y conocimiento en
metodología y estadística. Inicialmente, la pregunta de investigación debe contar con una estructura que deje claro qué se
busca (consecuencia o desenlace), en quién (estado basal) y por acción de qué (maniobra). Posteriormente, su argumentación
debe explorar cuatro aspectos: factibilidad y sensatez del cuestionamiento, ausencia de respuesta previa, relevancia de la
respuesta a obtener y aplicabilidad. Una vez que estos aspectos han sido cubiertos en forma satisfactoria puede considerarse
que la pregunta es “clínicamente relevante”, que es diferente a significancia estadística (la probabilidad de que el resultado
se deba al azar y que no refleja la relevancia de la pregunta ni de los resultados). Nunca se debe olvidar que toda maniobra
conlleva eventos adversos, que cuando son graves demeritan los buenos resultados. Es imperativo estimar la posible res-
puesta desde la estructura de la pregunta; la función de la investigación clínica es corroborar o rechazar una hipótesis, no
probar empíricamente para ver qué resulta.

Palabras clave: Justificación. Pregunta de investigación clínica. Relevancia.

Abstract

A clinical research question requires the concurrence of clinical experience and knowledge on methodology and statistics in
that who formulates it. Initially, a research question should have a structure that clearly establishes what is that which is being
sought (consequence or outcome), in whom (baseline status), and by action of what (maneuver). Subsequently, its reasoning
must explore four aspects: feasibility and reasonableness of the questioning, lack of a prior answer, relevance of the answer
to be obtained, and applicability. Once these aspects are satisfactorily covered, the question can be regarded as being "clini-
cally relevant", which is different from being statistically significant, which refers to the probability of the result being driven by
chance, which does not reflect the relevance of the question or the outcome. One should never forget that every maneuver
entails adverse events that, when serious, discredit good results. It is imperative to have the possible answer estimated from
within the structure of the question. The function of clinical research is to corroborate or reject a hypothesis, rather than to
empirically test to find out what the outcome is.

Key words: Justification. Clinical research question. Relevance.

Correspondencia: Fecha de recepción 21 12 2018 Gac Med Mex 2019;155 168 175
Juan O. Talaver Fecha de aceptación 16 01 2019 Disponible en PubMed
E-mail: [email protected] DO 10 24875/GMM 19004942 www gacetamedicademexico com

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 Talavera JO, et al.: La justificación sustenta la pregunta de investigación

Sabe más un burro preguntando, que un sabio Es así que todos los participantes, desde la gene-
contestando. ración de una propuesta de investigación hasta la
Sin pregunta no hay respuesta y sin justificación utilización de los resultados, tenemos la obligación de
no hay respuesta que valga. contar con conocimiento y experiencia del tema de
Dichos populares interés —preferentemente ser profesionales de la sa-
lud con experiencia clínica— y un mínimo de conoci-
Introducción miento en metodología y estadística, temas discutidos
en 24 artículos de una serie titulada “Investigación
Una pregunta de investigación clínica relevante es clínica”, publicada de 2011 a 2014 en Revista Médica
la que busca mejorar la salud o calidad de vida de los del Instituto Mexicano del Seguro Social,10,11 donde se
pacientes. Para contar con ella será necesario tener buscó ofrecer al médico un instrumento para com-
un cuestionamiento estructuralmente justificado. prender cómo se genera e interpreta la información
Si la justificación que da lugar a la pregunta no es que utiliza en la atención que brinda día a día a sus
adecuada, se invertirá un gran esfuerzo con mínimos pacientes y para orientar su quehacer en investiga-
beneficios para los pacientes y, peor aún, en ocasio- ción clínica.
nes, se expondrá a muchas personas a procedimien- Si consideramos la concurrencia de experiencia clí-
tos o maniobras injustificadas. nica con un conocimiento elemental en metodología
La generación, publicación y uso inadecuado de y estadística, entonces se puede juzgar la relevancia
información que responde a una pregunta injustifica- de la pregunta de investigación, que se genera por la
da sin duda es responsabilidad compartida de varios combinación de una observación sistematizada du-
actores: rante el ejercicio de la medicina y un vacío en el co-
– Los investigadores, que en numerosas ocasiones nocimiento. Si la pregunta no tiene como base estos
inician un proyecto en el que ignoran la magnitud dos elementos, se corre el riesgo de contar con una
del beneficio esperado y la aplicabilidad del mismo pregunta injustificada y, en consecuencia, una res-
o, peor aún, en ocasiones desde la planeación del puesta irrelevante, no importando qué tan sofisticado
estudio prevén un mínimo beneficio o inaplicabilidad sea el diseño metodológico o el análisis estadístico,
del resultado y deliberadamente lo ignoran por un ni cuánto dinero se invierta.12
conflicto de intereses ajenos al bienestar de los
pacientes o de la población. Aunado a esto, una Justificación de la pregunta de
vez que cuentan con los resultados y aprovechan- investigación (Tabla 1)
do la significancia estadística (que no es sinónimo
de relevancia clínica), concluyen que la maniobra Inicialmente, la pregunta de investigación debe con-
es útil, aun cuando el beneficio en la práctica clí- tar con una estructura que deje claro qué se busca
nica sea marginal o con altos costos y eventos (el desenlace o consecuencia esperada), en quién (el
adversos que superan el beneficio.1-4 estado basal) y por acción de qué (la maniobra);10,13,14
– Los comités de ética e investigación, que aprue- este diseño arquitectónico de la investigación para
ban la ejecución de proyectos solo con base en estudios de causalidad fue descrito por Alvan R. Fe-
el cumplimiento de requerimientos éticos y cien- instein14 y constituye una descripción detallada del
tíficos, sin que evalúen el valor social5 o el uso quehacer clínico con el cual todo médico en el área
responsable de los recursos, siempre finitos.6 de la atención está familiarizado. Un ejemplo de pre-
– Los comités editoriales de las publicaciones, que gunta clínica sería el siguiente: ¿en el paciente con
permiten la publicación con lenguaje tendencioso diabetes mellitus tipo 2 con sobrepeso-obesidad (es-
y conclusiones injustificadas o magnificadas.7,8 tado basal) será más relevante la reducción de peso
– Los médicos y autoridades de salud en la (maniobra experimental) que el control farmacológico
comunidad, quienes hacen uso indiscriminado de estricto de la glucosa (maniobra comparativa), para
recomendaciones tan solo por su significancia evitar el daño macro o microvascular (desenlace)?
estadística, sin reflexionar en el beneficio real Una vez que están claros los componentes de la
esperado e, incluso, en ocasiones las agregan a pregunta —estado basal, maniobra y desenlace—, su
guías de práctica clínica simplificadas, que indi- argumentación obliga a explorar la factibilidad y sen-
rectamente promueven el “consumo de informa- satez del cuestionamiento generado por la observa-
ción” sin cuestionamientos.9 ción,15 la ausencia de una respuesta previa,13,16 la
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Tabla 1. Justificación de la pregunta de investigación

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Estructura Sensatez Ausencia de respuesta Relevancia Aplicabilidad de la
Uso de modelo arquitectónico. Cuenta con: Búsqueda en la respuesta
Que deje en claro: ¿qué se busca?, literatura Estado basal Maniobra Desenlace
¿en quién? y ¿cómo se espera que
ocurra?

¿En quién? Estado –¿Existe una P = Población – Frecuencia Fracción atribuible Gravedad de la condición – ¿Qué se hará si
basal explicación biológica o – RAR (reducción absoluta de final (característica) se corrobora el
epidemiológica? Relativa al lugar riesgo) – Subrogada supuesto? (objetivo
¿Como se espera que Maniobra –¿Es lógica la pregunta? desde donde se – NNT (número necesario a tratar) – Indicador de enfermedad latente)
ocurra? –¿Existe información previa I = intervención estudia – Control de variables de – Síntomas de enfermedad o – ¿Cuál es la utilidad a
¿Por acción de qué? que la sustente? C = comparativa confusión o modificadoras complicaciones menores sin nivel social?
–¿Se descartó una riesgo de muerte, ni secuelas – ¿Cuál es la utilidad a
¿Qué se busca? Desenlace explicación obvia? O=desenlace (outcome) – Complicaciones mayores con nivel individual?
–¿La maniobra precede al riesgo de muerte y secuelas – ¿Qué pregunta
desenlace? – Secuela incapacitante o muerte seguiría por
responder?
FEM (frecuencia de exposición a FPD (frecuencia de presentación
la maniobra) del desenlace)
– Incidencia anual, prevalencia
– Modificable – Mismo desenlace clínico,
– No‑modificable otros objetivos: costo, eventos
adversos, simplificación
terapéutica
 Talavera JO, et al.: La justificación sustenta la pregunta de investigación

relevancia de la posible respuesta por obtener5,17 y su niños menores de dos años y su asociación con el de-
aplicabilidad.15 sarrollo de miopía. Los niños que durmieron con la luz
encendida tuvieron una mayor prevalencia de miopía
Factibilidad y sensatez del cuestionamiento (48 %) que aquellos que durmieron con la luz apagada
generado a partir de una observación (9 %).23 En 2010, otros investigadores encontraron re-
sultados diferentes; atribuyeron la diferencia a la falta
a) ¿La acción de la maniobra (observacional, por de medición de una tercera variable: el antecedente de
exposición a un factor de riesgo o protección, o miopía de los padres, razón por la que se mantenía
experimental, por la asignación por parte del investi- encendida la luz de la habitación.24
gador) sobre el estado basal tiene una explicación e) ¿La maniobra precede al desenlace? Es decir,
biológica18 o una base epidemiológica? No siempre es siempre se observa que la acción de la maniobra
posible explicar los mecanismos biológicos por los sobre el estado basal antecede al efecto o desenlace.
cuales se observa una relación causal, dado que se Bradford Hill afirmaba que esto es particularmente
depende del conocimiento disponible. Ejemplo: a fines relevante en enfermedades de lento desarrollo y
del siglo XIX, Rigoni Stern (1842) analizó los datos de ejemplificaba con las siguientes preguntas: ¿puede
los certificados de defunción de las mujeres con cán- una dieta particular llevar a tener una enfermedad “X”
cer cervicouterino; observó alta frecuencia de mujeres o será que las etapas tempranas de la enfermedad
casadas, viudas y prostitutas y escasa frecuencia de provocan hábitos dietéticos peculiares? o ¿alguna
mujeres núbiles y monjas. Concluyó que el desarrollo ocupación en particular promueve la infección por el
de este cáncer podría estar asociado con el contacto bacilo de la tuberculosis o será que los hombres y
sexual, conocimiento que fue el precedente de lo que mujeres que seleccionan ese tipo de trabajo son más
ahora sabemos sobre el papel del virus del papiloma propensos a contraer tuberculosis, o será que de he-
humano en el desarrollo de cáncer cervicouterino.19 cho ya habían contraído la enfermedad?18
b) ¿Es lógica la explicación por la cual se justifica
la probable acción de la maniobra? Ejemplo: el me- Ausencia de una respuesta previa
canismo por el cual la infección por el virus del papi-
loma humano se asocia con el desarrollo de cáncer La falta de respuesta previa deberá confirmarse a
cervicouterino, entre otras razones, se explica a tra- través de la búsqueda sistemática con el uso de la
vés de las proteínas víricas E6, E7 y pRb, que condi- palabra PICO, acrónimo basado en los tres componen-
cionan la perpetuación de las células a través de la tes de la pregunta: estado basal (P = population), ma-
inactivación del supresor tumoral p53. Este y otros niobra (I = intervention, C = comparative maneuver) y
mecanismos provocan la proliferación celular con una desenlace (O = outcome),13 lo cual no significa la au-
menor capacidad de reparación de las mutaciones, sencia de estudios previos sobre el tema; de hecho, la
que finalmente lleva al desarrollo de cáncer.20 investigación busca resolver una necesidad a través de
c) ¿Las observaciones que dan origen a la pregunta corroborar una hipótesis perfectamente documentada.
provienen de evidencia directa y justificada y no de una Sin embargo, hay que cuidar que no se repita un pro-
suposición o información aún no validada? En ese caso yecto de investigación para dar respuesta a lo ya con-
no se justificaría una segunda suposición. Ejemplo: tras testado. Ejemplo: Fergusson et al. realizaron una revi-
la epidemia de influenza en 2009 se publicaron estudios sión sistemática para evaluar la eficacia de la aprotonina
en los que se planteaba a la obesidad como factor de en la disminución de sangrado perioperatorio. De 64
riesgo para el desarrollo de complicaciones y mortali- ensayos clínicos encontrados, en todos se indicaba
dad. Aun cuando no se había demostrado la consisten- que era un factor de protección; solo 20 % mencionaba
cia de estos resultados, se llevaron a cabo investigacio- estudios previos. Lo anterior muestra un gran número
nes para encontrar los mecanismos fisiopatológicos que de ensayos clínicos para evaluar una eficacia ya pro-
explicaran esta supuesta asociación.21 Posteriormente bada y la ausencia de referencia a los estudios que
se demostró que al ajustar por la presencia de otras previamente la habían demostrado.25
comorbilidades se perdía el efecto de la obesidad.22
d) ¿Se ha descartado la existencia de una explicación La relevancia de la posible respuesta
alterna obvia, independiente de la maniobra de interés?
Ejemplo: En 2009, en Nature se publicó un artículo que Se ha considerado que una investigación no tiene
evaluaba el efecto de la iluminación de la habitación en valor social o científico cuando el conocimiento que
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pretende ser generado no contribuye a entender o supervivientes de cáncer que recibieron qui-
resolver un problema de salud. 26 Así, mencionaremos mioterapia muestra la presencia de sordera
la relevancia de la pregunta de investigación a partir asociada con el tratamiento.33
de los tres componentes del modelo arquitectónico: • Estudio relacionado con mortalidad inmediata
a) Relevancia de la condición basal. Se tiene que o mediata (siguientes cinco años) o secuelas
considerar la importancia por la ponderación de la incapacitantes. Ejemplo: estudio de recién na-
frecuencia, que depende de si se realiza desde la cidos prematuros cuyo objetivo fue identificar
toma de decisiones a nivel gubernamental o de los aquellos con mayor probabilidad de muerte o
sistema de salud, o al interior de un hospital o en el de hemorragia intraventricular grado IV.34
consultorio. En el primer caso, resulta importante en – Otras características importantes para el mismo
patologías o condiciones de alta prevalencia o inci- desenlace clínico:
dencia (como la diabetes mellitus, cuya prevalencia • Estudios de costo económico. Costo directo
es de 9.4 %);27 por su parte, las enfermedades raras por la enfermedad o por tratamiento, como el
puede ser de interés en centros de concentración. costo por hospitalización,35 y el costo indirecto,
Ejemplo: la esclerosis múltiple tiene una prevalencia entre otros, al imposibilitar la realización de
de 33 casos por 100 000 habitantes en México, lo las actividades cotidianas. Ejemplo: costos in-
cual no justificaría su estudio en la población general, directos atribuidos a complicaciones de la dia-
sin embargo, puede resultar relevante en un hospital betes mellitus tipo 2, retinopatía USD$10 323 421,
de especialidades donde se tiene un registro de va- enfermedad cardiovascular USD$12 843 134,
rios cientos de pacientes.28 nefropatía USD$81 814 501, neuropatía
b) Relevancia del desenlace. Entre las característi- USD$2 760 271, enfermedad vascular perifé-
cas importantes se encuentran: rica USD$2 042 601.36
– Frecuencia del desenlace. Mientras más frecuen- • Reducción de costos. Aún con el mismo éxito
te es un desenlace desfavorable, mayor atención y eventos adversos, puede existir reducción
requiere. El ejemplo más sencillo es la obesidad de costos por disminución del precio o días de
infantil en México, la cual tiene un incremento tratamiento. Ejemplo: se realizó un estudio so-
que da a esta enfermedad dimensiones de pro- bre el desempeño de los datos clínicos y
blema de salud pública.29 de las pruebas rápidas para el diagnóstico de
– Gravedad de la condición final. Puede ordenarse influenza. Se encontró que si bien el uso de
de la menor a la mayor gravedad: las pruebas rápidas representa un costo extra
• Estudio de características subrogadas que no en la atención inicial de los pacientes con
tienen traducción clínica. Ejemplo: los efectos sospecha de influenza, al final disminuye los
antiinflamatorios de la saxagliptina en pacien- costos por un diagnóstico oportuno.37
tes con diabetes mellitus tipo 2.30 • Simplificación terapéutica. Esta característica
• Estudio de características propias de la enfer- siempre impactará en el apego a la maniobra
medad, pero sin manifestación ni consecuen- con el consecuente incremento en el éxito.
cia clínica. Ejemplo: estudio de la eficacia de Ejemplo: un estudio demostró que población
la alogliptina versus glipizide en pacientes dia- pediátrica con neumonía adquirida en comu-
béticos tratados con metformina, donde el ob- nidad que tenía una dosis al día de antibiótico,
jetivo es el control de la glucemia sin explorar presentó mayor apego, menores tasas de hos-
desenlaces clínicos.31 pitalización y mayores tasas de curación, que
• Estudio de manifestaciones clínicas de la en- aquella en la que se utilizaba un antibiótico de
fermedad o complicaciones menores general- tres dosis.38
mente reversibles, que no implican riesgo en • Evaluación de eventos adversos. Toda manio-
la vida. Ejemplo: metaanálisis para evaluar el bra tiene eventos adversos. Si bien estamos
efecto del canaglifozin sobre la hemoglobina acostumbrados a observarlos en maniobras ex-
glucosilada, con beneficios en el peso y pre- perimentales, de igual forma deben considerar-
sión arterial.32 se en las no experimentales (observacionales).
• Estudio de complicaciones mayores o irrever- Ejemplo: en el estudio ACCORD, se evaluó el
sibles de la enfermedad, que pueden poner en efecto del control intensivo de la glucosa en
riesgo la vida. Ejemplo: una cohorte de niños pacientes diabéticos. El resultado fue que el
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control intensivo de la glucosa no disminuyó la pérdida de peso durante el seguimiento como la

mortalidad por infarto agudo del miocardio (HR principal variable de confusión.42 Otro ejemplo
= 0.97, IC 95 % = 0.70-1.36), pero sí se incre- muy importante dado el impacto que ha represen-
mentó el porcentaje de pacientes con eventos tado en la medición del riesgo cardiovascular a
de hipoglucemia severa de 6.94 a 21.6 % (p nivel mundial es la omisión dentro del modelo de
< 0.03).39 riesgo cardiovascular de Framingham, del ante-
• Balance beneficios versus eventos adversos. cedente de enfermedad cardiovascular, actividad
Cada vez que evaluamos el beneficio de una física y obesidad, con lo cual se ha sobreestima-
maniobra hay que restar los eventos adversos do el de por sí mínimo riesgo que representa la
equivalentes. Ejemplo: en el estudio SPRINT, elevación de lípidos, tensión arterial, glucosa y
que analizó el efecto del control estricto de la tabaquismo (0.4 a 0.6 % anual).43
hipertensión arterial comparado con el trata- – La frecuencia de exposición a la maniobra. No
miento estándar, se encontró que si bien a tres todas las maniobras son acciones terapéuticas
años se lograba disminuir 2.1 % la enfermedad asignadas por el médico, como ocurre en un en-
cardiovascular, la enfermedad renal se incre- sayo clínico; en consecuencia, a diferencia de
mentó 3%.40 este, donde en la mayoría de las ocasiones cada
c) Relevancia de la maniobra, para lo cual hay que maniobra es distribuida a 50 % de la población,
considerar lo siguiente: en los estudios observacionales la exposición a
– La ganancia absoluta en el desenlace por acción la maniobra puede ser inferior, incluso por debajo
de la maniobra —magnitud de la maniobra, con de 10 %, lo cual tiene que considerarse aunado
incremento o reducción absoluta del riesgo—. En al impacto de la misma en el desenlace. Ejemplo:
general, para una maniobra terapéutica se acep- en un estudio para evaluar la asociación de ni-
ta como clínicamente relevante una ganancia de veles elevados de troponina con mortalidad in-
10 % en forma directa, equivalente a un número trahospitalaria en pacientes con falla cardiaca,
necesario a tratar de 10. Sin embargo, hay que solo 6.2 % de los pacientes mostró elevación.44
considerar beneficios aun menores cuando la – La presencia de maniobras modificables. Siem-
maniobra es preventiva, de bajo costo y con ries- pre es importante identificar factores de riesgo o
go mínimo o cuando el desenlace sea grave, deja pronóstico, pero resulta de mayor beneficio
secuelas incapacitantes o pone en riesgo la vida. cuando son modificables. Ejemplo: la edad es un
Ejemplo: en un estudio se compararon comuni- factor de riesgo no modificable tanto para os-
dades que recibieron una intervención intensiva teoporosis como para enfermedad cardiovascu-
versus una intervención ocasional para disminuir lar, no así el estilo de vida que siempre puede
la obesidad en niños; si bien el efecto fue mar- modificarse.45
ginal (1.4 kg/m2), la intervención era de muy bajo
costo y podía impactar a largo plazo.41 Aplicabilidad de la respuesta
– El control de variables de confusión o modifica-
doras. Para que sea factible ponderar el valor real Desde el planteamiento y justificación de la pregun-
de una maniobra siempre deberá considerarse el ta tenemos que cuestionarnos la utilidad final y apli-
beneficio atribuido a la misma una vez controla- cabilidad de la posible respuesta. A esto se conoce
das las variables modificadoras y de confusión; como “objetivo latente”. En consecuencia, al formular
de no ser así, en numerosas ocasiones se sobre- una hipótesis hay que imaginarse la respuesta y la
estimará dicho beneficio. Ejemplo: ensayo clínico aplicación de la misma. Cuando no tenemos claro el
en pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 objetivo latente podemos perdernos en el camino y
cuyo objetivo fue el control glucémico al compa- confundir el desenlace final con desenlaces interme-
rar tratamiento farmacológico versus tratamiento dios, con lo que frecuentemente perdemos de vista la
farmacológico + derivación gástrica o colocación aplicabilidad de los resultados. Ejemplo: a través de
de banda gástrica. A 12 meses los pacientes so- diversas publicaciones se ha acumulado evidencia en
metidos a procedimiento quirúrgico alcanzaron torno a que los trastornos mentales tienen una base
38 % de control glucémico contra 5 % del grupo etiológica importante en el neurodesarrollo y en la
farmacológico, atribuyendo la mejoría únicamente neurobiología,46-48 sin embargo, la aplicabilidad de
a la maniobra quirúrgica, sin considerar la este conocimiento con fines diagnósticos aún parece
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distante. De igual forma la exaltación de la dislipide- rechazar la hipótesis generada a partir de una duda
mia, hipertensión y elevación de la glucosa como sin resolver, pero sustentada en información previa;
factores de riesgo cardiovascular ha provocado que de ninguna manera se trata de “ver qué pasa”.
gran cantidad de estrategias dirijan sus objetivos al
control de estos factores y se ha descuidado el des- Bibliografía
enlace real al que deberían ir dirigidas.
1. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatley K, Hennekens C, Jamrozik K, et al.
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2. Steering Committee of the Physicians’ Health Study Research Group.
Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health
Study. N Engl J Med.1989;321:129-135.
Una vez cubiertos en forma satisfactoria los aspec- 3. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework.
tos de factibilidad y sensatez del cuestionamiento Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anti-
coagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention
generado por la observación,15 ausencia de una res- of ischaemic heart disease in men at increased risk. Lancet. 1998;
puesta previa,13,16 relevancia de la posible respuesta 351:233-241.
4. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group,
por obtener5,17 y aplicabilidad, puede concluirse que Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT, et al. Effects
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la pregunta es “clínicamente relevante”. 2008;358:2545-2559.
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significancia estadística (p < 0.05) —término que se elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-2207.
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sell BW. Intensive versus standard blood pressure control in SPRINT-Eli-
al azar—, de igual forma es indispensable justificar gible Participants of ACCORD-BP. Diabetes Care. 2017;40:1733-1738.
desde el inicio de la pregunta si esta es “clínicamente 8. Mi MY, Mukamal KJ. Comment on Buckley et al. Intensive versus stan-
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