Mecanismos de resistencia:

La resistencia bacteriana tanto natural como adquirida se puede abordar desde el punto de
vista molecular y bioquímico de tal forma que se pueden clasificar en tres mecanismos básicos,
por medio de los cuales las cepas bacterianas pueden adquirir resistencia a los antibióticos de
acuerdo al mecanismo expresado y el mecanismo de acción del antibiótico. Los mecanismos de
resistencia son: inactivación del antibiótico, alteración del sitio blanco del antibiótico y
alteración de barreras de permeabilidad. Cabe resaltar que los tres mecanismos pueden
ocurrir simultáneamente.

1. Inactivación del antibiótico por destrucción o modificación de la estructura química:

El fenotipo de resistencia antibiótica por destrucción o modificación de la estructura

química es un proceso molecular caracterizado por la producción de enzimas que van a
llevar a cabo esta función. Las enzimas que destruyen la estructura química, más
conocidas, son las beta-lactamasas que se caracterizan por hidrolizar el núcleo beta-
lactámico rompiendo el enlace amida, otra enzima es la eritromicina esterasa que cataliza
la hidrólisis del anillo de lactona del antibiótico. Entre las enzimas que se encargan de la
modificación de la estructura podemos mencionar a la cloranfenicol acetiltransferasa y
también a las enzimas que modifican a los aminoglucósidos, lincosamidas y
estreptograminas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas).

A. Modificación enzimática del antibiótico:

Debido a que el mecanismo de resistencia más prevalente en las bacterias Gram negativas
a los antibióticos es la producción de ßlactamasas, es importante mencionar las más
prevalentes.

 ß-lactamasas.

Los antibióticos ß-lactámicos tienen en común su estructura molecular con un anillo

ßlactámico, el cual es responsable en gran parte de su acción antimicrobiana. Las ß-
lactamasas son enzimas capaces de romper este anillo e inactivar estos antibióticos. Las ß-
lactamasas son ubicuas de las bacterias Gram negativas y representan una forma
importante de resistencia. Los genes que codifican estas enzimas pueden encontrarse en
el cromosoma bacteriano o en plásmidos, lo cual permite su fácil transferencia entre
diferentes bacterias, lo que representa un gran reto para el control de las infecciones.

 ß-lactamasas tipo AmpC.

Estas enzimas se han encontrado codificadas por cromosomas en una amplia variedad de
bacterias Gram negativas; algunas de ellas son fáciles de recordar utilizando la
mnemotecnia AMPCES (Aeromonas spp., Morganella morganii, Providencia spp.,
Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. (indol positivo), Citrobacter freundii, Enterobacter
spp. y Serratia spp.). También se ha encontrado AmpC mediada por plásmidos en Klebsiella
pneumoniae y Salmonella spp., especies que no tienen naturalmente expresión de AmpC
cromosómico7,8. Las ß-lactamasas tipo AmpC hidrolizan generalmente a las cefalosporinas
de espectro reducido, cefalosporinas de tercera generación, aztreonam e inhibidores de ß-
lactamasas. Las bacterias con AmpC cromosómico, bajo condiciones normales, producen
esta enzima en bajas cantidades sin alterar significativamente la sensibilidad a las
cefalosporinas de tercera generación. Sin embargo, pueden ocurrir mutaciones
espontáneas (a una tasa de 10-5 a 10-7) en los genes que regulan la producción de AmpC,
lo cual lleva a la producción constitutiva de esta enzima, en suficiente cantidad como para
hidrolizar los antibióticos antes mencionados9,10. Las bacterias que ya no regulan la
producción de AmpC, pueden ser seleccionadas durante la terapia con cefalosporinas de
tercera generación y pueden acumularse en la microflora hospitalaria. Diferentes estudios
han demostrado prevalencias de aislamientos de Enterobacter spp. de este tipo entre
29,5% y 50% lo cual se asocia al uso de cefalosporinas de tercera generación

 ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE).

Las BLEE han sido reportadas en múltiples especies de bacterias Gram negativas. Klebsiella
spp. y Escherichia coli son los gérmenes más frecuentemente implicados. Estas enzimas
confieren resistencia a las oximinocefalosporinas (como las cefalosporinas de tercera
generación), el aztreonam, las penicilinas y las cefalosporinas de espectro reducido. Por el
contrario, son incapaces de hidrolizar cefamicinas (cefoxitina y cefotetán) y carbapenem.
Las BLEE son inhibidas por los inhibidores de ß-lactamasas como el ácido clavulánico, el
sulbactam y el tazobactam, lo cual las diferencia de las ß-lactamasas tipo AmpC. Se han
descrito varias familias de BLEE, y las más prevalentes son las TEM, SHV y CTX-M9 . La
mayoría de BLEE se ha originado por medio de mutaciones espontáneas de ß-lactamasas
de espectro reducido, por cambios en los aminoácidos en su sitio activo, lo que permite
ampliar su capacidad hidrolítica. En la práctica, la presencia de cualquier tipo de infección
moderada a seria por una bacteria productora de BLEE debe llevar al clínico a considerarla
como resistente a las cefalosporinas de amplio espectro y a los monobactámicos.

 Carbapenemasas.

Este grupo de enzimas hidroliza hasta los carbapenems. Pueden estar codificadas en el
cromosoma bacteriano o estar presentes en elementos genéticos móviles. Se ha propuesto
una clasificación en dos grupos: carbapenemasas de serina (incluidas en la clasificación
molecular de Ambler, clases A y D) y metalo-ß-lactamasas, MBL (Ambler, clase B),
denominadas así por la dependencia de metales como el zinc para su funcionamiento.
Aunque las carbapenemasas fueron inicialmente consideradas poco frecuentes, los
recientes reportes en la literatura han generado preocupación entre los clínicos y los
grupos de investigación por el reto terapéutico que representan y por su impacto en el
desenlace clínico de los pacientes, ya que la resistencia a los carbapenems implica
resistencia a otros ß-lactámicos. Un fenotipo que puede ayudar a la detección de
carbapenemasas tipo MBL, es la resistencia a todos los ß-lactámicos, excepto a aztreonam.
En el caso de las carbapenemasas de serina, no existe un fenotipo característico y su
identificación constituye actualmente un reto en los laboratorios de microbiología.

Se han identificado carbapenemasas de serina en Enterobacteriaceas y en Acinetobacter

spp. En Enterobacteriaceas se han descrito algunos ejemplos de enzimas clase A, como
NMC-A, SME-1-3, KPC 1-4, IMI-1 y GES-220. Las enzimas tipo KPC se han descrito
clásicamente en K. pneumoniae y en algunas Enterobacteriaceas alrededor del mundo21-
27. Sin embargo, en Colombia, el grupo de resistencia bacteriana en Gram negativos
identificó, por primera vez en el mundo, esta enzima por fuera de la familia de las
Enterobacteriaceas en un aislamiento de P. aeruginosa en el 200728. En Acinetobacter
spp. se han identificado carbapenemasas de serina clase D (OXA 23-27, OXA 40 y OXA 58),
la mayoría de las cuales son adquiridas por transposones o plásmidos e identificadas en
aislamientos de diferentes partes del mundo29. Aunque su actividad hidrolítica es mucho
menor que el de las metaloenzimas, su mayor frecuencia en Acinetobacter spp. las hace
importantes. Son enzimas capaces de hidrolizar las penicilina, las cefalosporinas de
primera generación y débilmente los carbapenems; no hidrolizan las cefalosporinas de
tercera generación ni el aztreonam. Debido a su baja actividad contra los carbapenems, las
carbapenemasas tipo OXA son capaces de conferir resistencia a los carbapenems cuando la
bacteria expresa algún otro mecanismo de resistencia, como el cierre de porinas y la
expresión exagerada de bombas de salida. En Colombia se reportó la primera OXA-23 en A.
baumannii.

2. Alteración del sitio blanco del antibiótico.

La resistencia bacteriana conferida por la alteración del sitio en donde actúa el antibiótico
consiste en la modificación de algunos sitios específicos de la célula bacteriana como la
pared celular, la membrana celular, la subunidad 50S o 30S ribosomales, entre otras. Por
ejemplo, la modificación por mutación de los genes GyrA y GyrB que codifican para las
topoisomerasas II y IV respectivamente, ofrecen resistencia bacteriana a S. aureus, S.
epidermidis, Pseudomonas aeruginosa y E. coli frente a las quinolonas.

En cuanto a las modificaciones a nivel ribosomal podemos mencionar los cambios que
ocurren en las subunidades 30S y 50S los cuales son los sitios de acción de
aminoglucósidos, macrólidos, tetraciclinas y lincosamidas. Por ejemplo, la metilación del
RNA ribosomal de la subunidad 50S confiere resistencia a S. aureus y S. epidermidis frente
a tetraciclinas, cloranfenicol y macrólidos. La resistencia bacteriana contra gentamicina,
tobramicina y amikacina consiste en una, mutación de la subunidad ribosomal 30S.

3. Alteración en las barreras de permeabilidad.

Este mecanismo se debe a los cambios que se dan en los receptores bacterianos
específicos para los antimicrobianos o por alteraciones estructurales en los componentes
de envoltura de la célula bacteriana (membrana o pared celular) que influyen en la
permeabilidad, así como a la pérdida de la capacidad de transporte activo a través de la
membrana celular o la expresión de bombas de eflujo las cuales se activan en el momento
en que el antibiótico se introduce a la célula bacteriana.

La membrana celular de las bacterias Gram negativas contiene un alto contenido de lípidos
con respecto a las Gram positivas, presenta una membrana externa con un 40% de
lipopolisacárido lo cuál le proporciona una barrera efectiva contra la entrada de
antibióticos, dependiendo de la composición química de estos. La internalización de
compuestos hidrófilicos se lleva a cabo por canales denominados porinas, que se
encuentran en la membrana interna, estos canales están llenos de agua por lo que la
penetración de los antibacterianos en este caso dependerá del 15 tamaño de la molécula,
hidrofobicidad y carga eléctrica.

Alteraciones de la permeabilidad: se pueden incluir aquí tres tipos.

a. Alteraciones de las membranas bacterianas: se ve fundamentalmente en

gramnegativos, donde la membrana externa de la envoltura celular rica en lípidos es
impermeable a las sustancias hidrofílicas. De este modo dichas sustancias quedan
confinadas a la penetración a través de proteínas transmembrana con función de
porinas. Existen algunas moléculas de antibiótico, como penicilina y vancomicina, que
 por su tamaño son incapaces de pasar a través de las porinas de bacilos
gramnegativos. La disminución de la expresión de dichas porinas puede disminuir el
flujo de llegada del antibiótico al espacio periplásmico. Se considera que en este caso
los niveles de resistencia alcanzados no suelen ser suficientes como para conferir
resistencia absoluta a un antibiótico. La ocurrencia simultánea de este mecanismo
unido a otro, por ejemplo hidrólisis enzimática (aún en niveles discretos), sí puede
conferir altos niveles de resistencia y ocasionar fallos terapéuticos.
b. Alteraciones en la entrada de antibióticos dependiente de energía, como ocurre en la
primera etapa de ingreso de los aminoglucósidos.
c. Aumento de la salida de antibióticos: la resistencia por eflujo es un mecanismo
inespecífico, que afecta a diferentes grupos de antibióticos como betalactámicos,
quinolonas, tetraciclinas y cloranfenicol. En gramnegativos estos sistemas en general
se encuentran constituídos por tres proteínas: una de alto peso molecular asociada a
la membrana citoplasmática, una con función de fusión de ambas membranas y una
porina asociada a la membrana externa. Dentro de los múltiples sistemas de eflujo, los
más conocidos son Mex AB-Opr M, Mex CD-Opr J y Mex EF-OprN. Siendo Mex A, Mex
C y Mex E proteínas homólogas de aproximadamente 110 kD asociadas a la membrana
citoplasmática; Mex B, Mex D y Mex F proteínas de aproximadamente 40 kD,
responsables de la fusión de ambas membranas y por último Opr M, J y N porinas de
membrana externa de aproximadamente 50 kD. Estos sistemas así constituídos
exportan moléculas desde el citoplasma hacia fuera de la membrana externa. En
grampositivos se trata de una proteína transmembrana con función ATPasa que actúa
como bomba de eflujo.
4. Bombas de eflujo:

En la membrana celular se encuentran las llamadas bombas de eflujo que llevan a cabo la
internalización y expulsión de los antimicrobianos. Una amplia variedad de bombas de
eflujo proveen resistencia antimicrobiana tanto en bacterias Gram positivas como en Gram
negativas. El eflujo activo de antibióticos es mediado por proteínas transmembranales. En
el caso de las bacterias Gram negativas involucra también componentes en la membrana
externa y citoplasma. Estas proteínas forman canales que exportan activamente a un
agente antimicrobiano fuera de la célula tan rápido como entra. Este mecanismo confiere
resistencia a tetraciclinas, quinolonas, cloranfenicol, beta lactámicos, así como a los
antisépticos y desinfectantes de tipo amonio cuaternario utilizado para la limpieza de
superficies. (Hector,2013; Atzin, 2013).

MECANISMOS DE RESISTENCIA A BETALACTÁMICOS.

Los tres grandes mecanismos ya descritos pueden ponerse en juego; trastornos en la

permeabilidad, alteración del sitio blanco de acción e hidrólisis enzimática. Los trastornos
de permeabilidad se corresponden fundamentalmente con la disminución de la expresión
de porinas. Como ya se ha dicho, no es un mecanismo que por sí mismo promueva altos
niveles de resistencia, pero puede ser muy importante en conjunción con distintos tipos de
betalactamasas. Modificación del sitio blanco de acción: como ya fue dicho, el sitio blanco
de los betalactámicos son las diferentes PBP. La información genética de estas proteínas se
encuentra codificada en el genoma bacteriano y no en plásmidos. Sin embargo, elementos
que regulan la expresión de esos genes sí puede ser codificada en un plásmido. Pueden
distinguirse distintas alternativas para que se produzca una PBP que presente menor
afinidad por los antibióticos. La expresión de un gen alternativo, que codifique una PBP
básicamente distinta a la existente, es el caso de S. aureus meticilinorresistente, donde la
expresión del gen mecA produce una PBP alternativa PBP2´ que es menos afin a la
totalidad de los betalactámicos. Con esto se quiere decir que la expresión del gen mecA
genera la resistencia a la totalidad de los betalactámicos, independientemente de los
resultados in vitro. Este sería el típico caso donde la regulación es mediada por plásmidos.

Formación de genes mosaico, por incorporación de fragmentos de material genético de

otro microorganismo: este proceso generado por transformación y recombinación
homóloga, genera genes en parches, cuya secuencia queda constituída en parte por la
información preexistente, y en parte por la recientemente adquirida. Ejemplos de esto son
algunas de las PBP de S. pneumoniae resistente a penicilina y las PBP modificadas de
Neisseria gonorrhoeae, donde se han detectado fragmentos con secuencias de alta
homología con las PBP de N. lactámica. Hidrólisis enzimática: este mecanismo implica la
inactivación de los betalactámicos como consecuencia de la acción de enzimas que reciben
el nombre de betalactamasas, y es el principal mecanismo de resistencia a betalactámicos.
Estas enzimas son un claro ejemplo de la plasticidad de la genética bacteriana.
Probablemente originadas de un reducido grupo de enzimas cromosómicas, constituyen
hoy una familia de proteínas de gran disimilitud, que ha requerido numerosas
clasificaciones con el intento de poderlas agrupar. Las evidencias disponibles tienden a
asignarle en un comienzo, alguna función particular en la síntesis de pared, sobre todo en
bacterias gramnegativas. Estas hipótesis surgen de experimentos realizados en Salmonella,
la cual no codifica en su cromosoma betalactamasas de clase C. Cuando se introduce en
una Salmonella un plásmido que codifica una betalactamasa de clase C (típicamente
cromosómica), se observan en el microorganismo alteraciónes morfológicas, retardo en la
velocidad de crecimiento y disminución de su virulencia. Estas enzimas destruyen por
hidrólisis, penicilinas, cefalosporinas y carbapenemes. La mayoría de estas enzimas actúan
a través de la formación de un complejo acilpenicilina (merced a la presencia de una serina
en la posición 70) que se hidroliza rápidamente, regenerando la enzima. Estas enzimas
forman parte de un amplio grupo de proteínas denominadas serinproteasas.

Clasificación de las betalactamasas.

Basándose en datos de secuencia parcial del ADN de las betalactamasas, Ambler en 1980
propone clasificarlas en cuatro clases: A, B, C y D. Las enzimas de clase A, cuyo prototipo es
la enzima TEM-1, (actualmente presente en más del 50% de los aislamientos de
enterobacterias en general), están codificadas en plásmidos y su peso molecular oscila
entre 25 y 30 kD, al igual que las de clase B y D.

Las enzimas de clase C, están generalmente codificadas en el cromosoma bacteriano y son

típicamente inducibles por betalactámicos. Se trata de proteínas que presentan unos 100
aminoácidos más que la de los otros grupos, por lo que su peso molecular suele rondar los
40 kD o más. En algunas especies, la región reguladora del gen ha desaparecido, y en
consecuencia la enzima se expresa constitutivamente. Las enzimas de clase B requieren
zinc para su actividad y son consideradas por ello metalo betalactamasas. En general son
plasmídicas, inhibibles por EDTA, incluyéndose aquí las enzimas que confieren resistencia a
los carbapenemes. Las enzimas de clase D constituyen un grupo reducido de enzimas
plasmídicas, con actividad incrementada sobre oxacilina (OXA-1), inhibibles por iones
cloruros y de forma variable por inhibidores del tipo ácido clavulánico o sulbactam. Estas
 enzimas, al igual que lo observado en las enzimas de clase A, han ampliado su espectro de
acción mediado por mutaciones puntuales a partir de enzimas con actividad reducida a
penicilinas como es el caso de las OXA derivadas.

Resistencia a glicopéptidos.

Se trata de mecanismos complejos que involucran por lo menos cinco genes, algunos de ellos
sobrepuestos parcialmente. El efecto final es la síntesis de un peptidoglican que presenta un
pentapéptido que culmina en Dala-Dlactato (Dlac) o Dala-Dserina (Dser). Este producto no se
une a vancomicina. Si bien las resistencias a vancomicina y teicoplanina pueden estar
relacionadas, no se comprende tan bien la resistencia a este último. Se describirá por lo tanto
la resistencia a vancomicina. Se trata de un mecanismo inducible, que requiere la presencia de
este antibiótico. Hasta el momento se conocen cinco fenotipos de resistencia,
correspondientes a cinco grupos de genes distintos, denominados VanA a la E. Se explicará
brevemente el funcionamiento del sisytema vanA, por ser el más estudiado. Los otros
fenotipos involucran algunas variantes menores.

El mecanismo se pone en funcionamiento mediante un sistema de traducción de señales de

dos componentes: un péptido transmembrana denominado vanS y un segundo mensajero
llamado vanR. vanS consiste en una histidinproteinquinasa, que contiene un residuo de
histidina autofosforilable bajo un estímulo ambiental. No se sabe cual es el estímulo exacto,
pero podría estar relacionado a la inactivación de las transpeptidasas y transglicosilasas. Por lo
tanto la vancomicina actuaría de forma indirecta. Una vez fosforilada vanS, el grupo fosfato es
traspasado a un residuo aspartato presente en vanR. VanR fosforilada posee un dominio de
unión a ADN, donde actúa como promotor del conjunto completo de genes del fenotipo VanA.

QUINOLONAS E INHIBICIÓN DE LA REPLICACIÓN DEL ADN.

Mecanismo de resistencia: básicamente son de dos tipos, por alteración del sitio blanco y por
alteración de la permeabilidad. En los últimos años se ha descrito un mecanismo de resistencia
plasmídico y trasmisible, que consiste en la acción de una proteína producto del gen qnr, que
actuaría bloqueando el sitio blanco de acción. Las alteraciónes del sitio blanco se producen por
mutación espontánea a nivel cromosómico por alteración de una de las subunidaddes de la
enzima denominada A (la ADN girasa está constituída por dos subunidades A y dos
subunidades B). Estas enzimas mutadas tienen menor afinidad por el antibiótico. La aparición
de una mutación puntual tiene una probabilidad de ocurrencia de 1x10-6 a 1x10-9 y es en sí un
fenómeno estocástico, independiente de la presencia de antibióticos. La presión de selección
que ejercen estos, favorecen la diseminación y prevalencia de aquellas cepas más adaptadas a
las condiciones que le impone el fármaco. Las alteraciones de premeabilidad incluyen la
modificación de expresión de porinas y un sistema de bombas de eflujo que promueve la
excreción del fármaco hacia el medio extracelular. Estas bombas descritas primero para
grampositivos, también se hallan en gramnegativos asociadas a porinas de la membrana
externa, lo que genera un canal directo entre el citoplasma y el exterior, evitando el espacio
periplásmico. La energía de activación depende de un contratransporte de protones, y como
ya se ha dicho, constituyen un mecanismo inespecífico de multirresistencia, que incluye
resistencia a tetraciclinas, eritromicina, cloranfenicol y quinolonas. Este sistema es
habitualmente utilizado por las bactrerias para la exportación de diversas sustancias como
toxinas (por ejemplo hemolisinas) y sideróforos.
AMINOGLUCÓSIDOS.

Mecanismos de resistencia: los tres grandes mecanismos de resistencia ya nombrados son

encontrados contra estos antibióticos. El más importante es la inactivación enzimática, seguido
por alteración de la permeabilidad y lejos en tercer lugar, limitado a la estreptomicina y la
espectinomicina, puede observarse una mutación puntual en el sitio de acción de estos
agentes, la proteína de la subunidad 30s denominada proteína S12. Inactivación enzimática:
diversas enzimas pueden inactivar estos antibióticos por acción a distintos niveles. Así, pueden
acetilar, adenilar o fosforilar, por intermedio de acetiltransferasas, adeniltransferasas y
fosfotransferasas. Estas enzimas tienen un perfil diferente de aminoglucósidos sobre los que
actúan, pero la presencia de más de una enzima dificulta este análisis, incluyendo la aparición
de enzimas bifuncionales como las presentes en enterococos que poseen actividad de acetil y
fosforiltransferasas. Las enzimas pueden ser cromosómicas o plasmídicas y se expresan
constitutivamente, independientemente de la presencia de antibiótico. La inactivacion
enzimática se produce en el proceso de transporte del antibiótico hacia el interior de la célula
para alcanzar el ribosoma. La resistencia a cada aminoglucósido es el resultado del balance
entre dos velocidades: la de captación intracelular y la de inactivación enzimática. La velocidad
de inactivación depende de la afinidad de la enzima por el antibiótico. La resistencia a los
aminoglucósidos tiene una incidencia variable a nivel mundial, debido al predominio diferente
de las enzimas inactivantes como consecuencia de la presión de selección ejercida por el uso
de determinados aminoglucósidos. El predominio de enzimas que inactivan la estreptomicina y
kanamicina ha llevado a desplazar el uso de estos fármacos. En general la mayor incidencia de
resistencia se da en enterobacterias. Alteraciones de la permeabilidad: los aminoglucósidos
entran a la célula bacteriana por un mecanismo complejo que implica la adherencia a
moléculas de carga negativa, como residuos del LPS, cabezas polares de fosfolípidos y
proteínas aniónicas de membrana externa. Luego de esta adherencia por rearreglo del LPS se
produce la entrada al espacio periplásmico del agente. Al llegar a la membrana citoplásmica se
produce el ingreso al citoplasma, por un sistema de trasporte acoplado al gradiente protónico.
Dicho gradiente depende de la actividad de las cadenas respiratorias aerobias, lo cual explica la
inactividad de estos agentes frente a anaerobios. Precisamente las modificaciones de este
gradiente electroquímico, dificultan la entrada del agente a la célula. Mutaciones
cromosómicas espontáneas, generan alteraciones de este potencial o de la cadena de
electrones.

MACRÓLIDOS:

Mecanismos de resistencia: básicamente implican los grandes mecanismos ya mencionados.

En bacilos gramnegativos donde el fármaco no es muy activo, se observan trastornos en la
permeabilidad. El mecanismo de eflujo activo ya ha sido mencionado y es mediado por
plásmidos. Dos tipos de alteraciones del sitio blanco pueden producir resistencia a macrólidos:
a) mutaciones puntuales a nivel cromosómico de la proteína L15; b) inducción de una enzima
metilante que metila el ARNr 23s de la subunidad mayor, lo que altera la afinidad del receptor
no solo por los macrólidos, sino también por lincomicinas y estreptograminas. Estos
antibióticos son químicamente diferentes pero comparten mecanismos de acción y de
resistencia, así como cierto espectro de acción. Este mecanismo puede encontrarse asociado a
plásmidos y trasposones. Por último, se ha detectado inactivación enzimática por esterasas o
fosfotransferasas fundamentalmente en enterobacterias, aunque se desconoce su importancia
clínica.
 Héctor Javier Pérez-Cano y Atzín Robles-Contreras, 2013, Aspectos básicos de los
mecanismos de resistencia bacteriana, Revista Médica MD, Guadalajara.