Inmunología del embarazo.

Rosa Inés Barañao.

Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME)-CONICET. Ciudad Autónoma de

Buenos Aires, Argentina.

Autor de correspondencia: Rosa Inés Barañao. Instituto de Biología y Medicina

Experimental (IBYME)- CONICET. Vuelta de Obligado 2490, CP C 1428ADN). Ciudad
Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Correo electrónico: [email protected].

Resumen.

Uno de los fenómenos que abre más interrogantes en la Inmunología es ¿Por qué el
embrión, comportándose como un injerto semialogénico, no es rechazado por la madre?
Se sabe que la madre produce una activa respuesta inmunológica frente al feto y sin
embargo, en condiciones normales, el rechazo inmunológico no se produce. En el
presente trabajo de revisión, se describen algunos mecanismos por medio de los cuales
se genera la tolerancia inmunológica específica de la madre hacia el embrión. Todos
estos mecanismos son interdependientes, y en conjunto constituyen una trama para
evitar el rechazo fetal. Aquí se detalla la acción de las hormonas sexuales femeninas
sobre el sistema inmunológico, el cambio del perfil de citoquinas, la generación de
proteínas inmunomoduladoras y de anticuerpos bloqueantes, el efecto de la expresión
de los HLA-G y el papel de algunas células inmunocompetentes como los linfocitos T
reguladores, las células dendríticas y las células asesinas naturales o Natural
Killer. Asimismo se detallan otras vías por las cuales el embrión se defiende del ataque
inmunológico materno como la inducción de la apoptosis en el endometrio y en los
leucocitos, el metabolismo de hierro y triptofano, la inhibición del sistema del
complemento y la expresión de anexinas.

Palabras clave: hormonas sexuales, citoquinas, tolerancia inmunológica, proteínas

inmunomoduladores, HLA-G, leucocitos.

Immunology of pregnancy.

Abstract.

One of the phenomena that offers more questions in Immunology is: Why the embryo,
behaving like a semialogenic graft, is not rejected by the mother? It is known that the
mother produces an active immunological response against the fetus and, nevertheless,
in normal conditions, the immunological rejection does not take place. In the present
work of revision, some mechanisms are described by means of which the specific
immunological tolerance of the mother is generated towards the embryo. All these
mechanisms are interdependent and altogether they constitute a safety network to avoid
the fetal rejection. Here the effects of female sex hormones on the immunological
system, the change of the profile of cytokines, the generation of immunomodulating
proteins and blocking antibodies, the effect of the expression of the HLA-G and the paper
of some cells, like Regulatory T lymphocytes, dendritic and Natural Killer cells, are
detailed. Also other routes by which the embryo defends itself of the maternal
immunological attack are described, like the induction of apoptosis in the endometrium
and leukocytes, the tryptophan and iron metabolisms, the inhibition of the complement
system and the expression of annexins.

Key words: sex hormones, cytokines, immune tolerance, immunomodulatory proteins,

HLA-G, leukocytes

Recibido: 01-09-2010. Aceptado: 17-03-2011.

INTRODUCCIÓN

Desde los inicios de la Inmunología uno de los grandes interrogantes que esta ciencia
ha planteado es ¿Por qué el embrión no es rechazado inmunológicamente por la
madre? Así, a lo largo de más de 60 años, se han realizado un sinnúmero de estudios
tendientes a resolver este enigma, puesto que el conocimiento de los mecanismos que
llevan al no rechazo materno-fetal permitiría entender mejor la fisiología del embarazo
y de este modo resolver problemas tales como infertilidad, preeclampsia, abortos
recurrentes, nacimientos prematuros y retardo en el crecimiento intrauterino. Además,
al develarse qué factores llevan al sistema inmunológico a una tolerancia específica, esto
podría ser empleado para mejorar las prácticas de transplantes de órganos y, por otra
parte, dado que idénticas estrategias estarían actuando en el no rechazo inmunológico
hacia los tumores, podrían revertirse este tipo de mecanismos y mejorar la terapia
oncológica. Este es, quizás, el punto central de esta incógnita inmunológica, ya que es
un hecho conocido que los embriones poseen genes maternos y paternos por partes
iguales y por lo tanto expresan antígenos de histocompatibilidad de ambos padres. Por
ende, podría considerarse que los embriones serían como injertos semialogénicos en la
madre y por consiguiente deberían ser rechazados por el sistema inmunológico. Más
interesante aún es el caso de los embarazos con embriones concebidos mediante la
donación de ovocitos, práctica frecuente en las técnicas de reproducción asistida, los
cuales se comportarían como injertos totalmente alogénicos para la madre receptora.

Se presume que el desarrollo del sistema inmune, desde el punto de vista filogenético,
fue establecido antes de la aparición de la viviparidad. Por lo tanto, el sistema
reproductivo apareció en conflicto potencial con el sistema inmune, ya que fue necesario
encontrar una manera de tolerar al embrión mientras que se debía rechazar cualquier
otro material extraño (1).

En 1953, Billingham y Medawar, dos insignes coforjadores de la Inmunología moderna,

fueron los primeros en proponer el concepto del aloinjerto embrionario y sugirieron 4
hipótesis para tratar de explicar el no rechazo materno-fetal (2):

● Hipótesis 1. Que el embrión perdiera antigenicidad

● Hipótesis 2. Que el útero fuera un sitio inmunológicamente privilegiado.
● Hipótesis 3. Que existiera una fuerte inmunosupresión durante el embarazo.
● Hipótesis 4. Que existiera una barrera inmunológica (interfase materno-fetal)

En la actualidad se sabe que ninguna de estas hipótesis es válida.

La primera hipótesis planteada ha sido descartada puesto que el rechazo inmunológico
de embriones es mucho más común de lo que se supone. Entre el 30 y 50% de los
embriones implantados son abortados espontáneamente antes de la 14ª semana de
gestación (3) y un 60 a 70% de los abortos espontáneos no puede explicarse por
defectos congénitos o por infecciones sino que se deberían a una falta de tolerancia hacia
los antígenos embrionarios (4).

En cuanto a la segunda hipótesis, la existencia de embarazos ectópicos, cuyos abortos

obedecen a causas mecánicas y no inmunológicas, permite afirmar que el útero no es
un sitio inmunológicamente privilegiado. Además, se ha confirmado la presencia de
células inmunológicamente competentes en el endometrio. Durante el embarazo, en el
útero el 70% de los leucocitos residentes corresponde a células asesinas naturales o
“Natural Killer” (NK). Existen también abundantes macrófagos, células dendríticas, y
linfocitos T y B. (4-6).

Con respecto a la tercera hipótesis, se sabe que durante la preñez existen cambios
numéricos y funcionales en distintas poblaciones de leucocitos como así también en el
perfil de citoquinas (7). Estas alteraciones producirían una disminución de la respuesta
inmunológica de la madre para reaccionar hacia los antígenos fetales y contra otros
antígenos con los cuales ha estado previamente en contacto. Esto se manifiesta sobre
todo en la respuesta celular o citotóxica, mientras que la producción de anticuerpos está
aumentada, consecuentemente, las mujeres embarazadas no padecen un estado de
inmunosupresión tal que las exponga a un estado de indefensión hacia cualquier agente
patógeno, por lo tanto, esta hipótesis tampoco se cumple.

La última hipótesis planteaba que hubiera una “barrera inmunológica”, pero en la

actualidad se sabe que existe un tráfico bidireccional de células a través de la interfase
materno-fetal. Se observan células maternas en el feto y células fetales en la circulación
materna. Asimismo se desarrollan anticuerpos anti-antígenos paternos y linfocitos T
respondedores (4, 8). Ejemplo de esto es la enfermedad hemolítica del recién
nacido. Por lo tanto la última hipótesis postulada tampoco es totalmente cierta puesto
que la interface materno-fetal no es una barrera inmunológica.

Entonces, ¿Por qué no somos rechazados inmunológicamente por nuestras madres?. La

última hipótesis puede ser modificada por: “La interface materno-fetal es un sitio
de tolerancia activa hacia el embrión”. Entendemos por Tolerancia Inmunológica a
la falta de respuesta frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el
contacto previo con dicho antígeno. Esta tolerancia puede desarrollarse de un modo
natural (autototolerancia) o inducida de manera exógena (Ej: tratamientos
antialérgicos). Por otra parte, el desarrollo de tolerancia inmunológica tiene una
importancia capital en los procedimientos de trasplante de órganos.

En el caso particular del desarrollo de la tolerancia “Materno fetal” existe una serie de
factores involucrada, muchos de estos factores son interdependientes y concatenados
constituyen una red para evitar el rechazo embrionario.

Actualmente muchos grupos de investigación tratan de develar los mecanismos

implicados en la tolerancia específica de la madre hacia el embrión y en el presente
trabajo de revisión se detallan algunos de los hallazgos realizados.
Dentro de los factores que regulan el sistema inmunológico materno durante el
embarazo, existen algunos que juegan un papel crucial para generar una respuesta
tolerogénica. Dentro de ellos se detallarán: la acción de hormonas sexuales femeninas
(estrógenos y progesterona), la producción de citoquinas, la generación de anticuerpos,
la acción de proteínas inmunomoduladoras inducidas por progesterona, el papel del
antígeno HLA-G, la actividad de ciertas células inmunocompetentes tales como los
linfocitos T reguladores, las células NK y las células dendríticas; el efecto de la apoptosis
y la actividad de los macrófagos, el metabolismo del triptofano y el transporte de hierro
por parte del embrión, los mecanismos inhibitorios del Complemento, y la expresión de
Anexinas.

Acción de las hormonas sexuales femeninas sobre el sistema inmunológico

El sistema endocrino y el sistema inmunológico están estrechamente vinculados y las

hormonas esteroideas y las citoquinas actúan como mediadores en sus interacciones
mutuas. Las células inmunes y las células endocrinas pueden sintetizar y expresar
receptores para citoquinas y hormonas y a su vez, dichas moléculas pueden estimular o
suprimir la actividad de estas células.

En condiciones normales, en las mujeres y en hembras de otras especies, los estrógenos

y la progesterona, favorecen la predominancia de la respuesta inmune humoral. Este
hecho resulta beneficioso para la gestación. Contrariamente, la testosterona haría que
en los machos predomine la respuesta inmune celular (9, 10):

Los estrógenos estimulan la producción de anticuerpos, alteran la actividad de los

linfocitos T periféricos aumentando los linfocitos T reguladores (Treg), reducen el número
y la actividad de células NK, aumentan el número y la actividad de granulocitos y
macrófagos, reducen la estimulación osteoclástica mediante la disminución de
interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral a (TNFa), disminuyen la
presentación antigénica por parte de las células dendríticas y aumentan las citoquinas
tipo Th2 (9, 11, 12).

La progesterona inhibe la activación y proliferación linfocitaria, aumenta la apoptosis de

linfocitos T y B, inhibe la generación y la actividad de células killer-T, inhibe la producción
de anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos y reduce las citoquinas de tipo Th1 (7,
13). Además induce la producción del Factor Bloqueante Inducido por Progesterona
(PIBF), la Proteína endometrial asociada a Progesterona 14 (PP14) también denominada
Glicodelina A y Galectina 1 (Gal-1) todos los cuales actúan como factores
inmunomoduladores y a los que se hará referencia más adelante (14).

Por lo tanto, el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la gestación,
favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la acción de células citotóxicas y aumentar
la producción de citoquinas antiinflamatorias, inclinando la balanza hacia una respuesta
tolerogénica.

Citoquinas

Actualmente es un hecho aceptado que para el mantenimiento del embarazo, es crucial

una función adecuada de la red de citoquinas. En 1993, Wegmann y col. (15) crearon la
“hipótesis inmunotrófica” en la que postularon que, durante el embarazo, el equilibrio
fisiológico entre las citoquinas Th1/Th2 es cambiado hacia la actividad Th2. A esto lo
llamaron el “fenómeno Th2”. Según esa hipótesis, la actividad Th1 es incompatible con
un embarazo viable (16).

Unas de las principales células productoras de citoquinas son los linfocitos T CD4 o
“colaboradores” (helper). A partir de un precursor Th0 se pueden distinguir dos
subpoblaciones llamadas Th1 y linfocitos Th2. Los linfocitos T CD4 Th1 producen
principalmente las interleuquinas (IL) IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, interferón-gamma
(IFNg) y TNFa, mientras que los Th2 son fuente de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 y factor
estimulante de colonias granulocítico-macrofágicas (GM-CSF) (17, 18).

En condiciones normales estas citoquinas se hallan en equilibrio pero, dependiendo del

tipo de estímulo, se promoverá una u otra respuesta. Ambos grupos de citoquinas son
inhibitorias entre sí, por ejemplo las Th1 inhibirán, mediante la liberación INFg la vía
Th2, y, a la inversa, los linfocitos Th2, mediante la liberación de IL-10, pueden inhibir la
vía Th1 (Fig. 1).

Fig. 1. Células y citoquinas Th1 y Th2. Las citoquinas tipo Th1 inducen una respuesta
inmune inflamatoria mientras que las citoquinas tipo Th2 favorecen la respuesta anti-
inflamatoria. Ambos tipos de citoquinas se interregulan.
Como se ha dicho anteriormente las hormonas femeninas aumentan la respuesta de
citoquinas tipo Th2 y disminuyen la de citoquinas tipo Th1 (7).

Durante el embarazo, una fuente adicional de citoquinas Th1 y Th2 son el epitelio y el
tejido conectivo decidual, el cito y sinciciotrofoblasto, el corion, el amnios y las células
de Hofbauer. Estas citoquinas participan en la inducción de la tolerancia materno-fetal,
regulan la inmunidad local contra agentes infecciosos y modulan la producción hormonal
placentaria y el remodelado del tejido endometrial durante la invasión trofoblástica (18).

La IL-12 actúa como citoquina pivotante en la inducción hacia Th1 y su ausencia en el

endometrio peri-implantatorio impediría la diferenciación de linfocitos Th0 hacia
linfocitos Th1. Además, la presencia de IL-4 favorecería la diferenciación de linfocitos
Th0 hacia linfocitos Th2, anulando la respuesta inmune citotóxica, y esto podría ser
perpetuado por la presencia de IL-6 e IL-10 (19, 20).

Ha sido observado que en mujeres con abortos recurrentes, a nivel endometrial, hay
aumento de IL-12, lo cual actuaría como estímulo para la diferenciación de linfocitos Th0
hacia Th1 (19). Asimismo en mujeres embarazadas, pero con historia previa de aborto
recurrente, se observó un aumento en los niveles séricos de IFN-g, en comparación con
mujeres con embarazos normales (20).

En el año 2005 el “fenómeno Th2” postulado por Wegmann fue replanteado por
Wilczyn´ski (18), ya que existe evidencia de que, tanto en el momento de la
implantación como en el parto, la balanza se inclinaría hacia las citoquinas Th1.

Dentro de las citoquinas más importantes que se producen durante la implantación están
las del sistema de la interleuquina 1 (IL-1), compuesto por IL-1α, ΙΛ−1β, ελ ανταγονιστα
δελ ρεχεπτορ (ΙΛ−1ρα) ψ λοσ ρεχεπτορεσ ΙΛ−1ρ τΙ ψ τΙΙ.

En 1992 Barañao y col. demostraron que los embriones humanos producían IL-1 y que
aquellos embriones con una producción deficiente de esta citoquina no implantaban (21,
22). Simultáneamente el grupo de Polan y Simón presentaban sus hallazgos en cuanto
a la expresión de receptores de IL-1 tipo I en el endometrio secretorio (23, 24).
Posteriormente otros grupos demostraron que en blastocistos humanos existen todos
los componentes del sistema IL-1 (25-27).

Se postula que el sistema de la IL-1 permite una comunicación entre el blastocisto con
el endometrio uterino en una manera parácrina, aumentando la receptividad endometrial
mientras que el blastocisto todavía está en el camino hacia el útero (28). En el ratón, la
unión de IL-1b al IL-1r tipo I es esencial para la implantación, habiéndose demostrado
que el bloqueo del receptor con el IL-1ra es suficiente para impedir el anclaje
embrionario (29). Además, en endometrio humano se ha detectado un aumento en la
expresión de los IL-1r Tipo I y presencia de ARNm de IL-1b en la fase luteal media.

Otra citoquina fundamental para la implantación embrionaria es el factor inhibitorio de

leucemias (LIF). El LIF es una citoquina proinflamatoria que regula la proliferación y
diferenciación in vitro de células de los linajes hematopoyéticos, embrionarios,
osteoblásticos, nerviosos y endoteliales. Se ha demostrado en ratones transgénicos que
el LIF también tiene un importante papel en el proceso de la implantación (30). Durante
el período preimplantacional el LIF es expresado por el endometrio y el blastocisto.
Particularmente en el endometrio, las concentraciones más altas de LIF se producen en
la ventana de implantación (31).

Por otra parte, los experimentos con ratones knock out han demostrado que la expresión
materna de LIF es indispensable para la implantación. En las ratonas que carecen del
gen para el LIF no se produce la implantación embrionaria. Sin embargo, los embriones
de ratones knock out para LIF, implantan si las hembras son inyectadas con LIF exógeno
o bien si son transferidos al útero de ratonas normales (32, 33).

La expresión de LIF coincide con los niveles elevados de estrógenos, y se puede inducir
su producción por la administración de estrógenos exógenos. Además en el primer
trimestre del embarazo, se detecta ARNm de LIF en decidua y placenta, no obstante la
expresión es más baja que la del endometrio secretor, lo cual sugiere que la expresión
de LIF no es dependiente de hormonas durante el embarazo (32).

Al igual que sucede con la IL-1, el LIF no sólo afecta al endometrio. Hay evidencia de
que LIF también afecta al blastoscito humano. El blastocisto expresa el receptor para el
LIF (LIF-R). Aunque aún no se conoce la función exacta del LIF-R “embrionario”, se
presume que el LIF media señales entre las células inmunocompetentes de la decidua y
el trofoblasto. Además, la comunicación entre el embrión y el endometrio es
bidireccional. El blastocisto también produce LIF, de tal modo que ejercería un control
sobre el endometrio materno (26, 31).

La predominancia de las citoquinas Th1 en el momento de la implantación favorecería la

presentación de los antígenos paternos, a la actividad de las células NK y las células
Killer activadas por linfoquinas (LAK), lo que evitaría la penetración trofoblástica
excesiva (16).

Asimismo, recientemente, se ha demostrado que durante el parto normal o prematuro,

existe un aumento de citoquinas como IL-12, TNFa, IFNg, IL-8 e IL-12, lo cual favorecería
la activación de macrófagos, neutrófilos y células NK. Estas citoquinas producirían un
aumento de prostaglandinas (que facilitarían las contracciones uterinas) y de
metaloproteasas (que facilitarían el desgarro y dilatación cervical) (16, 19). Estas
observaciones llevaron a modificar el paradigma de la respuesta Th2 en el embarazo,
hacia el concepto de “cooperación Th1-Th2”. Así Wilczynski, postuló que las citoquinas
Th1 servirían para inducir la respuesta Th2, asemejándose al equilibrio del yin y del yang
que postulara Lao Tse en el Tao Te Ching (18).

Una de las patologías de la gestación en donde se observan alteraciones en la respuesta

inmunológica es en la preeclampsia. La preeclamsia es una complicación de la gestación
también llamada toxemia del embarazo o hipertensión inducida por el embarazo y
asociada a elevados niveles de proteínas en la orina. El signo más notorio de esta
enfermedad es una elevada presión arterial que puede desembocar en una eclampsia,
con daño al endotelio materno, riñones e hígado.
El origen de la preeclampsia sería una placenta con implantación poco profunda, que se
torna hipóxica, ocasionando una reacción inmune caracterizada por la secreción
aumentada de mediadores de la inflamación desde la placenta y que actúan sobre el
endotelio vascular (34). Esta placentación deficiente se debería a la incapacidad del
citotrofoblasto para adquirir un fenotipo invasivo y la remodelación de las arterias
espiraladas uterinas. Uno de los principales problemas observados en la preeclampsia
es una desviación hacia un perfil de citoquinas Th1. En la preeclampsia, se hallaron altas
concentraciones de IFN-g y TGF-b, las cuales retardarían la migración de citrofoblastos
(35).

En la actualidad se sabe que también existen otros patrones de secreción de citoquinas

dados por los linfocitos Th3, productores del factor de crecimiento y transformación beta
(TGFβ) ψ λοσ λινφοχιτοσ€T reguladores de tipo 1 o adaptativos (Tr1) que producen IL-10.
Ambos tipos de células y citoquinas estarían regulando la respuesta inmune materna
hacia la tolerancia embrionaria, por lo tanto el paradigma Th1/Th2 ha sido rectificado y
hoy se considera que existe un tipo de regulación Th1/Th2/Th3/ Tr1 (36).

Más recientemente se han identificado a los linfocitos Th17 los cuales secretan otra
citoquina altamente pro-inflamatoria como es la IL-17. Esta promueve el reclutamiento
de leucocitos neutrófilos en infecciones agudas o en heridas y la producción de GM-CSF,
IL-6 y TNF-a, las cuales sustentan a los linfocitos Th17 (los cuales participan en las
lesiones crónicas de enfermedades inflamatorias autoinmunes o causadas por
microorganismos). Estas citoquinas también activan a células epiteliales, endoteliales,
estromales y fibroblastos que a su vez producen más mediadores como IL-1, IL-6, TNF-
alfa, iNOS, metaloproteinasas y qumiocinas que inducen inflamación.

Se ha observado que la proporción de células Th17 en la sangre periférica y en la decidua

de pacientes con abortos recurrentes de origen desconocido, fue significativamente
mayor en comparación con las mujeres normales durante el primer trimestre de
embarazo. Además se halló una relación inversa entre los Th17 y los Treg de sangre
periférica y decidua en pacientes abortadoras. Las pacientes con abortos recurrentes
presentaron también un aumento de IL-17 y IL-23 en sangre periférica y en decidua. Se
postula que las células Th17 pueden jugar un papel importante en el rechazo de
antígenos embrionarios y por lo tanto pueden ser perjudiciales para el mantenimiento
del embarazo (37-39).

Un tema que merece un capítulo aparte y por ello no será tratado extensamente en este
trabajo de revisión, es la función de las quimiocinas durante la gestación y el parto. Se
sabe que en el útero, la progesterona estimula la expresión de mRNA de las quimiocinas
CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalquina y CCL2/MCP-1 en células del estroma, resultando
en un aumento de la capacidad migratoria de las células NK periféricas durante la preñez
(40). Además, en un trabajo de revisión Gómez-López y col. (41) han compilado los
estudios referidos particularmente al papel de las quimiocinas en la rotura de las
membranas fetales a término y prematuras, sugiriendo que estos compuestos
desempeñan un papel importante en otros eventos tales como la dilatación del cuello
uterino y las contracciones del miometrio.

Anticuerpos
Durante el embarazo la predominancia de la respuesta Th2/Th3/Tr1 resulta en un
aumento de la respuesta inmune tolerogénica. Se favorece la producción de anticuerpos
y en particular, para el mantenimiento del embarazo viable, resulta importante el mayor
título de anticuerpos bloqueantes o asimétricos.

Estos anticuerpos se denominan así pues tienen un grupo glicosilado

(predominantemente manosa) en uno de los fragmentos F(ab) de la molécula de IgG.
Debido a esto el fragmento F(ab) no puede unir grandes ligandos y de este modo el
anticuerpo se une de manera monovalente al antígeno y sólo lo bloquea (42). Por lo
tanto estos anticuerpos estarían protegiendo al embrión del ataque materno.

Además, como en toda respuesta inmunológica, se estarían generando anticuerpos (Ac)

anti-idiotipo frente a los anticuerpos que se van formando. Así frente al idiotipo del Ac-
1 se formará el Ac-2, frente al idiotipo del Ac-2 se producirá el Ac-3 y así sucesivamente
(43). Estas redes idiotípicas actuarían regulando la respuesta inmunológica, de acuerdo
a lo propuesto por Niels Jerne quien obtuviera el premio Nobel en 1984 por este
descubrimiento.

Proteínas inmunomoduladoras

Proteína endometrial asociada a progesterona (PP14) o Glicodelina A: Esta

proteína es producida y secretada por las células del tejido glandular del endometrio, del
ovario, de mama, la médula ósea y vesículas seminales. Aumenta su producción a partir
del período preimplantacional y alcanza su pico durante el primer trimestre de embarazo.
Se sabe que impide el reconocimiento y unión del ovocito con el espermatozoide por lo
tanto si se produjera un pico de esta proteína cercano a la ovulación, esto impediría la
fecundación.

También se sabe que impediría el reconocimiento del antígeno por parte de las células
inmunocompetentes. Además inhibiría, la proliferación de linfocitos, la producción de
citoquinas tipo Th1, la actividad de LT citotóxicos y de células NK (44).

Factor bloqueante inducido por progesterona (PIBF): Es producido por los

linfocitos de las mujeres embarazadas, en los cuales aumenta la expresión del receptor
para progesterona.

Se sabe que el PIBF tiene la capacidad de incrementar la producción de citoquinas Th2 in

vitro (IL-3, IL-4, IL-10) y bloquear la secreción de IL-12 por los linfocitos periféricos de
mujeres embarazadas (45).

Inhibe la fosfofolipasa A2 y por lo tanto inhibe la síntesis de prostaglandinas y

leucotrienos, disminuyendo la producción de IL-12 que es una citoquina capaz de activar
a las Th1 y aumentar la actividad de células NK. Como resultado final, se favorece la
producción de citoquinas tipo Th2.

Druckmann y Druckmann (46) han propuesto un mecanismo de regulación inmunológica

que se produciría durante la gestación. El mismo postula que niveles altos de
progesterona inducen la producción de PIBF con la consecuente generación de citoquinas
Th2 que favorecen el embarazo, mientras que concentraciones bajas de progesterona
no gatillan la producción de PIBF y se producen citoquinas Th1 que llevarían al aborto.

Galectinas: Otras proteínas que son cruciales en la respuesta inmunológica son las
galectinas. La galectinas (Gal) son proteínas que se unen a glicanos de la superficie
celular. Dentro de las galectinas, la Gal-1 juega un papel fundamental como
inmunomoduladora puesto que actúa por distintos mecanismos: regula la proliferación
y supervivencia de linfocitos T efectoras, favorece el recambio leucocitario, bloquea la
secreción de citoquinas proinflamatorias Th1 y aumenta las citoquinas Th2.

Se ha demostrado la expresión de Gal-1 en endometrio en fase secretoria y en tejido

decidual y ha sido comprobada una interregulación entre esta proteína y las hormonas
sexuales femeninas, ya que tanto el estradiol como la progesterona aumentan la
producción de Gal-1 (47) y Gal-1 induce la producción de progesterona (48, 49).

En ratonas preñadas y sometidas a estrés, el tratamiento con progesterona produjo un

aumento de los niveles de Gal-1. Asimismo, si estas ratonas eran tratadas con Gal-1 se
producía un aumento en los niveles de progesterona, de PIBF, IL-10 y en el número de
linfocitos T reguladores (49).

HLA-G

Los antígenos HLA-G son moléculas no clásicas dentro de los antígenos del CMH de clase
I. Se describieron inicialmente como unos HLA diferentes, los cuales se expresaban
selectivamente en la interfase materno-fetal (en las células del citotrofoblasto)
observándose además que estas moléculas se unían a los receptores inhibitorios de las
células NK uterinas, contribuyendo de tal modo a la tolerancia materno-embrionaria
(50).

A diferencia de las otras moléculas de los HLA de clase I, los HLA-G se caracterizan por
su polimorfismo mínimo (9 alelos), por su distribución restringida a ciertos tejidos, y por
sus características biológicas que llevan a tolerancia inmunológica. Existen siete
isoformas, 4 de membrana (HLA-G1 a G4) y 3 formas solubles (G5 a G7), todas se
producen por empalme alternativo del transcripto primario de HLA-G. Además existen
otras formas solubles llamadas sHLA-G (por shed HLA-G) que se pueden generar por la
proteólisis de los HLA-G de membrana (51).

Existe una fuerte evidencia que los HLA-G juegan un importante papel en la
immunosupresión materno-fetal, dado que por diferentes mecanismos los HLA-G son
capaces de regular la actividad de células NK, linfocitos T y células presentadoras de
antígenos (CPA) (52, 55). Así por ejemplo: Inhiben la actividad citotóxica de células NK
y linfocitos T (56), inhiben la proliferación de estas células a través de receptores
inhibitorios ILT-2, e inducen su apoptosis vía CD8, inducen células NK y linfocitos T
supresores y CPA tolerogénicas. Asimismo, aumentan la expresión de receptores
inhibitorios en NK, linfocitos T y CPA, inhiben la presentación antigénica por la CPA vía
el receptor inhibitorio ILT4, favorecen la producción de citoquinas Th2 por los linfocitos
T (57) e inducen linfocitos Tr1 (productores de IL-10).
La IL-10 es esencial no sólo para que se produzca la supresión de las células citotóxicas
por parte de las Tr1, sino también para que estas Tr1 puedan diferenciarse. Además
existe una subpoblación de CD, las CD-10 que se caracterizan por expresar grandes
cantidades de HLA-G, receptores ILT4 y por producir IL-10. Se ha comprobado que estas
CD-10 son capaces de inducir Tr1 aloespecíficos a través de una vía ILT4/HLA-G
dependiente de IL-10 (58). Datos recientes han demostrado que la IL-10, el LIF, TGF b
así como los estrógenos y la progesterona aumentan la expresión de estos antígenos
(51, 59).

Finalmente, el papel de HLA-G como molécula tolerogénica dominante en la tolerancia

materno-fetal, está sustentado por las asociación entre la expresión disminuida de HLA-
G y desórdenes del embarazo tales como abortos espontáneos y preeclampsia
recurrentes. Además se demostró que la expresión de las moléculas de sHLA-G por parte
del embrión era fundamental para la implantación y se ha propuesto a los HLA-G como
moléculas de señalización implicadas en el desarrollo embrionario (50, 52, 55).

Células inmunocompetentes

Linfocitos T reguladores (Treg): Como se describió anteriormente, la respuesta

inmunológica del embarazo en la actualidad se explica por el sistema Th1/Th2/Th3/Tr1.
Los linfocitos Th3 (que producen TGF-b), y los linfocitos Tr1 (que producen IL-10),
desempeñan un papel muy importante en la regulación del sistema inmunológico (60).

La mayoría de las linfocitos Treg (CD4+CD25+), que se encuentran en sangre se origina

en el timo y a estas células se las conoce como linfocitos Treg “naturales”. También,
existen otros linfocitos T reguladores que se originan en tejidos periféricos. Los que
mejor se conocen son los linfocitos T reguladores “inducibles” (Tr1) y las Th3.

Los Tr1 se diferencian a partir de CD4+CD25- tras la presentación del antígeno por
células dendríticas inmaduras en presencia de citoquinas como la IL-10. Se localizan en
tejidos inflamados y realizan su función supresora de una forma no dependiente del
antígeno, a través de citoquinas supresoras como IL-10 y TGF-b, mientras que las Treg
se sitúan en los órganos linfoides periféricos y parecen actuar de forma antígeno
específica a través de señales dependientes del contacto celular y de la secreción de IL
(58, 60).

Los linfocitos Th3 son células productoras de TGFb con un funcionamiento muy similar
al de las Tr1. Se las ha descrito en las placas de Peyer y los ganglios mesentéricos y se
les considera como las causantes de los mecanismos de tolerancia oral.

Tanto los Th3 como los Tr1 serían fundamentales para el establecimiento de la tolerancia
materna hacia los antígenos embrionarios. Se ha reportado exitencia de Treg en ratones
y humanos (61), y se ha demostrado que estas linfocitos Treg inducen tolerancia
específica hacia los antígenos paternos en la preñez murina.

En mujeres con un embarazo normal los linfocitos Treg se hallan aumentados en sangre,
tejido decidual y nodos linfáticos del útero. Contrariamente, mujeres con disminución de
Treg en sangre periférica tuvieron abortos espontáneos (62-65).
Se comprobó en ratones que la exposición al líquido seminal durante la cópula promovía
una tolerancia a los aloantígenos paternos probablemente mediada por la proliferación
de Treg específicos hacia ciertos componentes del plasma seminal y de la esperma (66).

También se ha demostrado que las concentraciones fisiológicas de estradiol presentes

en el embarazo promueven la proliferación de linfocitos Treg (67).

Las poblaciones de linfocitos Treg se pueden amplificar in vitro o in vivo para propósitos
terapéuticos. También, se pueden emplear células dendríticas para aumentar el número
y la funcionalidad de los linfocitos Treg. Por lo tanto, es posible pensar en el desarrollo
de terapias con linfocitos Treg para, en un futuro, tratar la infertilidad y otras patologías
reproductivas. Para ello se requerirá un mayor conocimiento de los antígenos, citoquinas
y hormonas que regulan estas células (63).

Células NK: Las células NK constituyen entre el 5 y el 15% de los linfocitos circulantes
y se ubican preferentemente en el bazo, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el
hígado y la decidua uterina. En particular, las células NK uterinas (uNK) son los leucocitos
más abundantes del endometrio durante el período preimplantacional y en la preñez
temprana en mamíferos (68-70).

Las células NK se clasifican en cuanto a su expresión de los marcadores de superficie

CD16 y CD56. Así, en sangre periférica, la principal población de NK expresa
CD16+CD56dism. (10-15% de los linfocitos), mientras que existe un 0,5% de NK CD16+CD56Brillante. Estas dos poblaciones tienen distintas
funciones: las NK CD16-CD56Brillante tienen aumentada su capacidad de producir citoquinas mientras que, las NK CD16+CD56dism., se especializan
en su función asesina de linfocitos Tumorales y células infectadas por virus. La función “asesina” la ejercen mediante ciertos receptores activantes
específicos o receptores naturales de citotoxicidad (natural cytotoxicity receptors = NCRs) (71).

Las uNK difieren de las NK de sangre periférica (pNK) por presentar una alta expresión
del marcador CD56 y una nula expresión de CD16 (CD16-CD56Brillante). Son grandes linfocitos granulados,
y secretan citoquinas proangiogénicas que regulan el desarrollo placentario y el establecimiento de embarazo. La disminución de uNK se ha
asociado a abortos recurrentes, en donde se ha observado además un aumento de células NK CD16+CD56 dism. y una disminución de NK CD16-
CD56Brillante en fase secretoria (71).

Las células NK humanas también se diferencian en poblaciones con distintos patrones

de secreción de citoquinas análogamente a lo observado en linfocitos Th. Las células de
NK inmaduras o NK2 producen IL-5 e IL-13. En presencia de IL-4, las NK2 se diferencian
en NK0 y producen citoquinas tipo 1y tipo 2 (IL-13 e INFg). Finalmente maduran a
células NK1 que producen IFN-g y son totalmente citotóxicas (72). Asimismo, se han
descrito NK3 que producen TGFb y más recientemente NKr1 que producen IL-10 (71).

Datos recientes demuestran que el paradigma Th1/Th2/Th3/Tr1 se puede adaptar

también a las células NK como NK1/NK2/NK3/NKr1 para las células NK periféricas y
deciduales (71).

Se ha observado que en sangre periférica de mujeres no embarazadas, las principales

poblaciones de células NK eran NK1 productoras de IFN-g. En mujeres con embarazo
temprano aumentaban significativamente las células NKr1 productoras de IL-10, y estas
células se hallaban significativamente disminuidas en casos del aborto espontáneo (73).
En decidua se hallaron principalmente células NK3 productoras de TGF-b y muy escasas
NK1. Además, en abortos espontáneos las NK3 estaban disminuidas con respecto a lo
observado en embarazos normales. Por otra parte tanto en decidua como en sangre
periférica se observaron raramente células NK2 productoras de IL-4-, IL-5 y IL-13.

Estos datos apoyan la hipótesis NK1/NK2/NK3/NKr1, así tanto las NKr1 en sangre
periférica como las NK3 en decidua pueden desempeñar funciones importantes en el
mantenimiento del embarazo por la regulación de la función inmune materna (71).

Finalmente, estudios recientes realizados por investigadores argentinos, han revelado

que la progesterona es capaz de inducir apoptosis e inhibir la producción de INF-g en las
NK que expresan receptores para dicha hormona (74). Estos datos aportan una vía más
de regulación de la respuesta inmune materna para evitar el rechazo hacia el embrión.

Células dendríticas: Las células dendríticas (CD) son presentadoras de antígenos que
responden a señales recibidas de microambiente tisular. En el tejido epitelial y el tejido
conjuntivo de las mucosas, las CD pueden adquirir fenotipos únicos que son necesarios
para regulación de las funciones inmunes locales específicas, como son la tolerancia a
los antígenos presentes en los alimentos, tolerancia a los antígenos respiratorios, y
protección contra organismos patógenos. Los fenotipos de las CD dependerán del tipo
de citoquinas y mediadores antiinflamatorios producidos por las células epiteliales y
presentes en su entorno tanto en condiciones fisiológicas como en respuesta a las
señales microbianas (75).

Ha sido propuesto que las CD de la decidua serían los guardianes del sistema
inmunológico de la mucosa uterina e inducir tolerancia bajo condiciones fisiológicas
normales. Las CD pueden también responder a los estímulos inflamatorios para permitir
la activación de los linfocitos T y producir una respuesta inmune protectora cuando es
necesario.

Es bien sabido que la exposición a agentes tales como prostaglandina E2 (PGE2) (76) induce la
maduración de las CD mieloides a CD inductoras de Th2, mientras que otras citoquinas, tales como el TGFb, promueven la diferenciación a CD
tolerogénicas (77). Ambas, PGE2 y TGFb, están normalmente presentes en la interfase materno-fetal y ambas pueden influir sobre las CD hacia la
repuesta tolerogénica.

En un modelo hipotético propuesto por Blois y col. (78), de cómo las CD regulan la
respuesta inmunológica hacia el embrión se postula que, durante un embarazo normal,
los estímulos tolerogénicos dados por los trofoblastos, la progesterona, la PGE 2, la vitamina D,
y las células en el ambiente (por ej. células NK y macrófagos), promueven la activación parcial de las CD residentes. Esto da lugar a la producción
de citoquinas anti-inflamatorias como la IL-10, que promueven la inducción de tolerancia materna por mecanismos tales como la producción de
citoquinas Th2/Th3 (protectoras del embarazo) y la generación de Treg (que aumentan la supresión del sistema inmune).

Al ocurrir una falla en la gestación se produciría una infiltración masiva de células NK en

la interfase materno-fetal y aumentaría la producción de IFNg. Este hecho junto con el
aumento de macrófagos productores de TNFa, estimularían la activación de las CD y la
producción de citoquinas inflamatorias (particularmente IL-12). La presentación de
antígenos por las CD induciría la producción del citoquinas Th1 por los linfocitos, lo que
a su vez resultaría en un aumento de la apoptosis de linfocitos Trofobláticas causando
un aborto (78).
Hasta el momento, se han descrito algunos factores que regulan la respuesta
inmunológica materna durante la gestación. Así se ha visto que las hormonas sexuales
femeninas favorecen el aumento de las citoquinas Th2/Th3 que a su vez producen un
aumento de la respuesta humoral, redundando en un aumento de anticuerpos
bloqueantes. Al mismo tiempo el embrión expresa antígenos HLA-G que
simultáneamente desencadenan una respuesta Th2/Th3. El aumento de progesterona
induce además la producción de proteínas inmunomoduladoras y la inhibición de células
NK. Células inmunocompetentes como los LTreg, las células dendríticas y las NK uterinas
favorecen la generación de la tolerancia materno-fetal (Fig. 2).

Fig. 2. Interregulación de distintos factores que favorecen la respuesta tolerogénica de

la madre hacia el embrión. Las hormonas sexuales femeninas, estrógenos y
progesterona estimulan la expresión de los antígenos HLA-G en el embrión que a su vez
inducirán la producción de citoquinas TH2/Th3. La progesterona favorece la producción
de proteínas inmunomoduladoras tales como el PIBF, la Gal-1 y la PP14, todas ellas
también inducirán la producción de citoquinas tipo Th2/Th3, entre ellas IL-10, que
favorecerá la producción de anticuerpos bloqueantes. También los Treg, y las CD
estimuladas por los HLA-G favorecerán el aumento de IL-10. Asimismo la progesterona
en forma directa o indirecta mediante la inducción de PP14, Gal-1 y PIBF disminuye la
actividad citotóxica de NK, las cuales también son inhibidas en su actividad por los HLA-
G y las CD.

Apoptosis y macrófagos

Otro mecanismo por el cual el trofoblasto puede escaparse al ataque de las células
inmunes maternas es mediante la expresión de ligandos de inducción de apoptosis como
es el ligando de Fas (L-Fas= CD95-L) observado en placentas humanas, en
sinciotrofoblasto y en el citotrofoblasto velloso y no-velloso. Este L-Fas se uniría a la
molécula Fas (CD95) expresada en los leucocitos deciduales maternos e induciría su
apoptosis (79, 80). También la inducción a la apoptosis de las células maternas puede
producirse mediante la unión del “ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF”
(TRAIL), expresado en placenta, con su receptor (TRAIL-R) expresado en leucocitos
maternos.Así, la inducción de la apoptosis mediada por Fas-L-Fas y TRAIL-TRAIL-R
también favorecería la supervivencia embrionaria frente al ataque inmunológico materno
(81).

Además, durante la implantación embrionaria, la invasión trofoblástica desencadena un

aumento de la apoptosis de las células endometriales (82).

En cualquier tejido, las células apoptóticas son eliminadas principalmente por la

fagocitosis llevada a cabo por los macrófagos. En endometrio hay macrófagos durante
todo el ciclo menstrual pero aumentan en la etapa premenstrual y en decidua son
alrededor de 20-30% de los leucocitos presentes. Estas células actúan en la inmunidad
no específica y producen diversas citoquinas y prostaglandinas que bloquearían la
actividad citotóxica de los linfocitos T y de las células NK.

Se ha demostrado que la presencia de células apoptóticas durante la activación de los

macrófagos aumenta la secreción de citoquinas anti-inflamatorias e inmunoreguladoras
como la IL-10 y disminuye la secreción de citoquinas pro-inflamatorias como TNF-α, ΙΛ−1
ψ ΙΛ−12. Εστασ χιτοθυινασ πυεδεν ινηιβιρ λα ινφλαμαχι⌠ν ψ χοντριβυιρ α δισμινυιρ λα
ινμυνιδαδ μεδιαδα por células en condiciones asociadas a aumento de apoptosis, tales
como: infecciones virales, preñez, cáncer y exposición a la radiación (83).

De acuerdo a lo postulado por Mor (84, 85) durante el embarazo normal, la implantación
del embrión genera una cierta cantidad de células apotóticas a nivel del endometrio. La
eliminación de estas células apoptóticas promueve, en los macrófagos, la producción de
citoquinas antiinflamatorias e inmunosupresoras (como la IL-10) y de factores del
crecimiento (como el TGFb), los cuales pueden favorecer la supervivencia del trofoblasto
induciendo la expresión de factores anti-apoptóticos y manteniendo la tolerancia
inmune.

En embarazos complicados, como los que se producen por una implantación defectuosa
del embrión, se produciría un aumento significativo en el número de células
endometriales apoptóticas. Esta apoptosis aumentada puede recargar la capacidad
eliminatoria de los macrófagos y promover la producción de citoquinas pro-inflamatorias
que favorecen la muerte del trofoblasto. Por ejemplo, este entorno puede dar lugar a un
aumento de la apoptosis del trofoblasto mediada por Fas y a un ataque inmunológico
materno (84).

Metabolismo del triptofano y transporte de Fe

La Indolamina di-oxigenasa (IDO) es una enzima que cataboliza el triptofano. Esta

enzima es producida únicamente por el trofoblasto y se ha observado que resulta
esencial para la preñez exitosa en ratones. Se ha postulado que la IDO podría actuar
catabolizando el triptofano en la placenta, y la disminución o ausencia de este
aminoácido implica la pérdida de la actividad de linfocitos T, protegiendo al embrión del
ataque citotóxico materno (86).

Además, el trofoblasto expresa receptores de transferrina para el transporte del hierro

hasta el embrión desde el plasma sanguíneo materno. El receptor de transferrina actúa
secuestrando el hierro de los espacios intervellosos y de esto resulta en una restricción
de hierro para los linfocitos maternos, los que de este modo disminuyen su proliferación
y actividad (20).

Factores inhibitorios del complemento

Uno de los primeros mecanismos que se activan en la respuesta inmunológica

inespecífica para matar a las células extrañas o cancerosas, consiste en la activación del
sistema del complemento. El sistema del complemento está formado por una serie de
alrededor de 18 proteínas plasmáticas y de al menos 10 proteínas de membrana. La
activación de estas proteínas se produce a través de una cascada de reacciones
proteolíticas que da por resultado la formación de un complejo multiproteico llamado
complejo de ataque a membrana (CAM). El CAM crea un agujero en la célula blanco, que
entonces muere rápidamente.

Así pues, el reconocimiento de antígenos paternos en la superficie del trofoblasto podría

activar la cascada del complemento, dando por resultado la muerte de células
embrionarias. Sin embargo, la cascada de reacciones que daría lugar al CAM se
encuentra detenida, a diferentes niveles, por la expresión de tres proteínas de
membrana de los linfocitos trofoblásticos, que se hallan dentro de los conocidos
como Inhibidores del complemento. Una de ellas actúa bloqueando los puntos de enlace
entre el complemento y los anticuerpos. Esta es la proteína cofactor de membrana
(PCM= CD46) que es cofactor de proteólisis de C3b (y en menor medida de C4b) (87).
Otra es el factor acelerador de decaimiento (FAD=CD55) que acelera la disociación de
las convertasas de C3 (88) y por último, la Protectina (CD59), que bloquea la unión de
C8 a C9, actuando como inhibidor del CAM (87).

Estas moléculas tienen efectos sistémicos. En la placenta, podrían reducir la capacidad

del complemento de matar a los linfocitos trofoblásticos portadores de los antígenos
paternos. Se ha observado que mecanismos similares son empleados por determinados
tumores para escapar al control de su hospedador (89).

Anexinas

Las anexinas son un grupo de proteínas que actúan como reguladores e inhibidores de
la coagulación (90). Su acción es calcio dependiente y se unen a fosfolípidos cargados
negativamente haciéndolos inaccesibles a los factores de coagulación (91).

En la placenta la anexina II se ha encontrado que inhibe la linfoproliferación y la

secreción de IgG e IgM maternas, protegiendo al embrión (92).

La anexina V o proteína anticoagulante de placenta (PAP-1) in vitro inhibe el complejo

protrombinasa. Esta anexina V sería necesaria para mantener la integridad placentaria
ya que al competir con los fosfolíopidos, regula la coagulación en la interfase materno-
fetal (93, 94).

CONCLUSIONES

En el presente trabajo se han descrito una serie de factores involucrados en el desarrollo

de la tolerancia materno-fetal, la mayoría de los cuales son interdependientes y
constituyen una trama para evitar el rechazo embrionario. Aquí se han expuesto el efecto
de las hormonas sexuales femeninas sobre el sistema inmunológico, el cambio del perfil
de citoquinas, la generación de proteínas inmunomoduladoras y de anticuerpos
bloqueantes, el efecto de la expresión de los HLA-G y el papel de algunas células
inmunocompetentes como los linfocitos Treg, las CD y las células “Natural Killer”.
Asimismo se han descrito otras vías por las cuales el embrión se defiende del ataque
inmunológico materno como la inducción de la apoptosis en el endometrio y en
leucocitos, la captación de hierro materno y el catabolismo del triptofano, la inhibición
del sistema del complemento y la expresión de anexinas. Finalmente, resta señalar que
la inmunotolerancia de la madre hacia el embrión está ya establecida a las 10 semanas
de gestación, “y se mantiene de por vida”, favoreciendo el establecimiento de nuevos
embarazos del “mismo padre”. El rechazo inmunológico se produciría hacia el final del
embarazo inducido por los cambios hormonales (95).