Síndrome Neuroléptico Maligno: Epidemiología

SÍNDROME NEUROLÉPTICO MALIGNO
Es un cuadro hipermetabólico raro, potencialmente letal, de hipertermia

inducida por fármacos. Se trata de una reacción de idiosincrasia, de intensidad
variada relacionada con la administración de drogas neurolépticas (NRL), más
comúnmente los que actúan como receptores dopaminérgicos tipo 2 (por ej.
haloperidol, droperidol, flufenasina, clorpromazina). Fue descripto por primera
vez por Delay y col. en 1960 quién lo denominó Síndrome Hipertónico
Aquinético y tiene una incidencia de 0,02% -2.4% de los pacientes tratados con
estas drogas.
Epidemiología:
Mundial: Estudios retrospectivos estiman su incidencia en 0.07-2.2 % de los

pacientes que reciben neurolépticos.
En pacientes con trastornos mentales que tienen indicado tratamiento

ambulatorio se describe una incidencia de uno cada 500 a 1000 tratados con NL.
En un estudio aleatorio realizado en China se mostró una incidencia de un 0,12

% en pacientes expuestos a neurolépticos y en la India un estudio retrospectivo
mostró un 0,14 %.
Colombia: La incidencia del SNM se estima entre un 0,2% y un 3,23% de

pacientes que reciben neurolépticos. La mortalidad por SNM ha disminuido de
un 25% a un 11.6%. El rango de duración después de la suspensión del
antipsicótico es de dos semanas. Cerca del 30% desarrollan complicaciones
durante este tiempo. En niños y adolescentes, la muerte se ha reportado entre
un 9% y un 20%, con complicaciones médicas adicionales. Las secuelas después
de su recuperación son del 3,33% y hasta un 10% persisten.
Etiología:
Con respecto a su etiología, se desencadena por múltiples mecanismos, entre

ellos se encuentran:
1. Se observa en pacientes neuropsiquiátricos que reciben medicación
neuroléptica u otro antagonista de la dopamina o fármacos que la agotan
2. La enfermedad neuropsiquiátrica no es una condición previa necesaria,
pero según algunos autores puede aumentar el riesgo de SNM.
3. También se ha descripto que el estado fisiológico del paciente en el
momento en que se le administra el NRL puede ser un determinante
crítico del inicio del SNM.
4. Otra circunstancia en que se desencadena el cuadro es cuando se
aumenta la dosis o se dan altas dosis parenterales, aunque también se
verificaron casos cuando se administraron como coadyuvantes de la
anestesia, antieméticos, sedantes o fármacos gastrointestinales.
Factores de riesgo:
1. Género: el síndrome se ha informado en todos los grupos de edad y en ambos

sexos.
2. Edad: con mayor frecuencia en adultos jóvenes (40 años edad media) y
niveles levemente superiores en hombres. Los informes de SNM en niños
parecen extremadamente raros, no habiéndose demostrado una incidencia
familiar clara.
3. Según el estado fisiológico previo del paciente (deshidratación, agotamiento y

agitación) puede alterar el mecanismo de termorregulación, lo que conduciría a
SNM en presencia de neurolépticos.
4. Un ritmo alto de aumento en la dosificación y administración frecuente de

medicamentos por vía parenteral.
Factores de riesgo farmacológicos:
1. El droperidol, la prometazina, la metoclopramida, la reserpina.

2. Neurolépticos de potencia baja: Más del 50% de los casos de SNM
informados comprenden coadministración de carbonato de litio,
antidepresivos tricíclicos, IMAO, antiparkinsonianos y/o benzodiacepinas.
Fisiopatología:
Dos principales teorías tratan de explicar la fisiopatogenia del SNM. La que
presenta mayor aceptación sugiere que los neurolépticos producen alteración
de los mecanismos centrales neuroregulatorios. La segunda teoría da cuenta de
una reacción anormal del músculo esquelético ante los NRL de personas
susceptibles o debido a acción tóxica directa del NRL sobre el músculo.
1. Alteración en la neurorregulación:
Esta teoría relaciona el síndrome con la disminución de la producción de

dopamina a nivel central, circunstancia que altera la termoregulación y produce
rigidez muscular de origen central, tipo extrapiramidal.
La dopamina desempeña un papel fundamental en la termoregulación y los

neurolépticos bloquean los receptores dopaminérgicos. La hipertermia asociada
a SNM puede resultar del bloqueo de dopamina en los sitios blancos del
hipotálamo anterior (zona preóptica). Su acción en el hipotálamo anterior
provoca disminución de la temperatura y este efecto es bloqueado con
haloperidol.
La rápida reversión (4 horas) de la hipertermia del SNM con L-Dopa/Carbidopa,

solo indica que la alteración en el metabolismo o función de la dopamina y/o
sus receptores puede ser responsable de la hipertermia.
La interrupción o disbalance en la actividad dopaminérgica en las vías

tubuloinfundibulares entre el hipotálamo y la glándula pituitaria puede causar
profundos disturbios autonómicos en este tipo de síndrome. Las alteraciones
del nivel de conciencia pueden ser explicadas como consecuencia de daños en
las vías existentes entre las estructuras límbicas y la corteza frontal. Estudios
recientes han indicado que la rigidez muscular puede ser causada por bloqueo
de receptores dopaminérgicos (D2), en las vías estriadas que conducen a
núcleos sub-talámicos, causando una desinhibición de las reservas de
glutamato.
2. Defecto primario en músculo esquelético:

El otro mecanismo postulado asevera que las drogas que gatillan el SNM actúan
a nivel periférico afectando al músculo, que aumenta su estado catabólico y
genera hipertermia.
Clínica:
El cuadro clínico clásico del SNM consiste en hipertermia, rigidez muscular,

inestabilidad cardiovascular, elevación de niveles de creatín-fosfoquinasa (CPK),
taquicardia, taquipnea, diaforesis, leucocitosis y alteraciones del estado de
conciencia. Para su diagnóstico estos signos y síntomas se clasificaron en
mayores y menores existiendo controversias para estandarizar los criterios
diagnosticos. Levenson sugiere que con la presencia de tres criterios mayores o
do mayores y cuatro menores es altamente probable el SNM.
No suelen ser cuadros de instauración brusca y generalmente se observan a las

24-72 horas de administrada la primer dosis de medicamento. Fue reportado el
riesgo de desarrollar SNM en pacientes luego de 10 a 20 dias de haber
discontinuado la administración de drogas, cuando éstas eran de depósito.
Hipertermia: La fiebre excede los 40C en el 40% de los casos. Es una

característica invariable y se acompaña de sudoración profusa. Los aumentos
extremos de la temperatura predicen un resultado final ominoso y pueden
predisponer a daño cerebeloso o de zonas del cerebro, que se tornan
irreversibles si no se tratan de modo enérgico. Diaforesis, taquicardia y presión
arterial elevada son signos comunes a la disfunción autonómica.
La rigidez muscular: es generalizada, a menudo profunda, con fenómeno de la

rueda dentada o sin él. La rabdomiolisis es un dato relacionado frecuente. La
rigidez también puede acompañarse de temblores, mioclonías, disminución de
la compliance torácica conduciendo a la hipoventilación, taquipnea e infección
respiratoria. Es acompañado a menudo, por signos extrapiramidales, como
disquinesia, disartria y/o parkinsonismo.
Las disfunciones neurológicas: que se encuentran asociadas al SNM son la

disfagia, mutismo aquinético, afonía, hiperreflexia, ataxia, hipotonía nistagmus y
disartria.
Rigidez en tubo de plomo: se manifiesta por un aumento de la resistencia a la
movilización pasiva de una articulación. Se describe como una resistencia uniforme a lo
largo de todo el movimiento ("en tubo de plomo") a la que, cuando se le superpone el
temblor, da lugar al fenómeno conocido como "de rueda dentada".
Tratamiento no farmacológico:
Objetivos: La eficacia del tratamiento depende de la reducción de los factores

de riesgo, la identificación temprana, el cese de la administración de
neurolépticos, y la institución expedita de tratamiento de sostén.
La hipertermia: se trata mediante la utilización de líquidos intravenosos

refrigerados, lavados gástricos, rectales y vesicales con suero salino frío, y el
enfriamiento de la superficie corporal con bolsas de hielo. Si la hipertermia es
severa, se puede utilizar el enfriamiento extracorpóreo pero esta situación es
inusual. Cuando la temperatura corporal alcanza los 38C debe interrumpirse el
enfriamiento para evitar la hipotermia.
Sostén: La diuresis debe mantenerse en 2 ml/kg/hora para evitar la lesión

tubular renal por mioglobina. Esto se lleva a cabo manteniendo adecuadas
presiones de llenado central y la administración de furosemida y manitol. La falla
respiratoria puede ser secundaria a rigidez de la pared torácica o falla autonómica
y requerir manejo con ventilación mecánica. Altos volúmenes de cristaloides con
alcalinización de la orina pueden prevenir la falla renal por la rabdomiólisis.
Tratamiento farmacológico:
El dantrolene se utiliza para evitar la contractura muscular y como consecuencia

de esto provoca una disminución en el metabolismo muscular y en la
termogénesis. También es útil por su efecto relajante muscular, dado que el
paciente no requiere apoyo respiratorio al conservar la ventilación espontánea.
Tsujimoto propone tratamiento con altas dosis de dantrolene (6 mg/kg/día) sin
exceder los 10mg/kg/día, por tiempo prolongado (hasta 28 días); se reduce la
dosis gradualmente y se lo pasa a vía oral después del día 14.
La bromocriptina y la amantadina también se utilizan en el tratamiento del
SNM. Ambos producen aumento en los niveles de dopamina a nivel central y
reducen el tiempo de respuesta clínica al tratamiento y también la mortalidad
(bromocriptina 10%, amantadina 3%).
Se ha propuesto tratamiento con benzodiacepinas, ya que pueden ser útiles

para controlar la agitación o revertir la catatonía, aunque la resolución
perdurable de los síntomas es rara.
Algunos autores también postulan que sería útil el tratamiento con

plasmaféresis, dado que las drogas neurolépticas son de alta afinidad a las
proteínas del plasma y no se remueven con diálisis. Es una opción interesante
para reducir la mortalidad en casos en los que el tratamiento habitual haya sido
inefectivo.
Se hace mención a la terapia electroconvulsiva en diversas publicaciones con

resultados dispares, y hay autores que sugieren su utilización cuando existe
sospechas diagnósticas de catatonía letal.
Ningún tratamiento está exento de complicaciones; es de destacar la

hepatotoxicidad producida por el dantrolene. La bromocriptina se administra
solo por vía oral, la cual en pacientes en coma tendrá que ser administrada por
sonda nasogástrica.

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Es un cuadro hipermetabólico raro, potencialmente letal, de hipertermia

Mundial: Estudios retrospectivos estiman su incidencia en 0.07-2.2 % de los

En pacientes con trastornos mentales que tienen indicado tratamiento

En un estudio aleatorio realizado en China se mostró una incidencia de un 0,12

Colombia: La incidencia del SNM se estima entre un 0,2% y un 3,23% de

Con respecto a su etiología, se desencadena por múltiples mecanismos, entre

1. Género: el síndrome se ha informado en todos los grupos de edad y en ambos

3. Según el estado fisiológico previo del paciente (deshidratación, agotamiento y

4. Un ritmo alto de aumento en la dosificación y administración frecuente de

Factores de riesgo farmacológicos:

1. El droperidol, la prometazina, la metoclopramida, la reserpina.

Esta teoría relaciona el síndrome con la disminución de la producción de

La dopamina desempeña un papel fundamental en la termoregulación y los

La rápida reversión (4 horas) de la hipertermia del SNM con L-Dopa/Carbidopa,

La interrupción o disbalance en la actividad dopaminérgica en las vías

2. Defecto primario en músculo esquelético:

El cuadro clínico clásico del SNM consiste en hipertermia, rigidez muscular,

No suelen ser cuadros de instauración brusca y generalmente se observan a las

Hipertermia: La fiebre excede los 40C en el 40% de los casos. Es una

La rigidez muscular: es generalizada, a menudo profunda, con fenómeno de la

Las disfunciones neurológicas: que se encuentran asociadas al SNM son la

Objetivos: La eficacia del tratamiento depende de la reducción de los factores

La hipertermia: se trata mediante la utilización de líquidos intravenosos

Sostén: La diuresis debe mantenerse en 2 ml/kg/hora para evitar la lesión

El dantrolene se utiliza para evitar la contractura muscular y como consecuencia

Se ha propuesto tratamiento con benzodiacepinas, ya que pueden ser útiles

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