Neurobiologa del Alcohol

Katia Gysling
Centro de Estudios de Adicciones (CEDA-UC)
Pontificia Universidad Catlica de Chile

Esquema de la clase

Introduccin
Aspectos farmacocinticos del alcohol
Efectos del alcohol
Mecanismo de accin del alcohol
Desrdenes neurolgicos por alcohol
Sndrome de abstinencia
Algo sobre tratamiento

Abuso de alcohol y alcoholismo

Es uno de los problemas de salud ms costosos desde el punto de vista social y

econmico.

El patrn de ingesta ha cambiado ( + mujeres y + jvenes)

El abuso de alcohol tiene:

1) Las mismas caractersticas de las otras drogas de abuso (compulsin, recada
etc.)
2) Efectos propios del alcohol
- Dificultad en funciones cognitivas y cambios estructurales en el cerebro
(reversibles e irreversibles).
- Trastornos neurolgicos.
- Efectos en otros rganos Ej. HGADO (hgado graso y cirrosis)
- Sndrome fetal alcohlico.

Tasa de consumo de alcohol 2000 y 2002, por sexo y grupos de edad, segn
la prevalencia de ltimo mes
SEXO

Hombre

Mujer

EDAD
12-18
19-25
26-34
35-44
45-64
Total
12-18
19-25
26-34
35-44
45-64
Total

2000
32,82
71,6
71,31
70,18
68,07
61,59

2002
35,83
74,92
77,23
73,82
69,13
64,86

28,42
50,76
49,93
50,01
47,44
46,52

34,49
56,68
56,32
58,34
54,7
53,52
Datos de CONACE

Prevalencia ltimo mes ALCOHOL (1994-2014)

AO

Prevalencia mes

1994

40,4

1996

48,1

1998

53,0

2000

54,4

2002

59,6

2004

57,9

2006

58,1

2008

49,8

2010

40,5

2012

40,8

2014

48,9

SENDA, Dcimo Primer Estudio Nacional de Drogas en Poblacin General

Prevalencia mes alcohol 2014

Aument 8,1 puntos porcentuales respecto a 2012

Aumento mayor en mujeres
Consumo sigue siendo mayor en hombres
Consumo en adultos jvenes (26-34 aos) es el mayor reportado en el estudio.

SENDA, Dcimo Primer Estudio Nacional de Drogas en Poblacin General

Aspectos farmacocinticos del consumo de alcohol

Las bebidas alcohlicas tienen distintos porcentajes de ETANOL

- 2.5% cerveza a 55 % licores fuertes.
- Una copa de vino chica (=) 8 gramos de etanol.

Concentracin de etanol en sangre:

- 0.5 gr/lt

Alteraciones sensitivas. El individuo se vuelve ms

desinhibido, ms locuaz.

- 1 gr/lt

Descoordinacin motora. Nistagmus (movimientos

descoordinados de los ojos).

Cuntos gramos de alcohol se debe ingerir para tener 0.5 gramos de

etanol por cada litro de sangre?
El alcohol accede al agua corporal total aprox. 60 % del peso.
Si un individuo pesa 70 kg tiene alrededor de 42 litros de agua.
0.5 gr............................. 1 litro
X gr............................... 42 litros

X= 21 gramos de alcohol (2 a 3 tragos)

Tabla programa de autocuidado DGE-Salud

Relacin entre la concentracin sangunea de etanol y su efecto

Gramos de
alcohol por litro
de sangre

< 0.5
0.5 1

Estado mental

Conducta

Movimientos
y percepciones

Leve alegra

Apropiada

Leve lentitud y/o torpeza

Desinhibicin social

Lentitud,
torpeza, disminucin del campo
visual

Alegra, menor
juicio, menor
concentracin

Descontrol (mal genio),

agresividad

Lengua traposa,
andar tambaleante,
visin doble

Incoherencia,
tristeza,
rabia

Mayor descontrol,
mareo / vmitos

Dificultad
para hablar y caminar

23

Escasa conciencia

Apata e inercia.
Incontinencia de esfnteres

Incapacidad
de hablar y caminar

34

Coma (inconciencia)

Ausente

Ausencia
de reflejos y sensibilidad

1 - 1.5

1.5 2

Emociones
inestables,
confusin

0.5 gr/lt efecto moderado

5 gr/lt puede ser letal

Metabolismo heptico del etanol

Etanol

Acetaldehdo

Acido actico

Oxidacin del alcohol

NAD+ a NADH
Alta toxicidad heptica

Se producen cambios en el estado redox

del hepatocito

Datos interesantes

1) En el estmago tambin hay alcohol deshidrogenasa.

Las mujeres tienen menos alcohol deshidrogenasa que los hombres en la mucosa
del estmago (Barahona et al. Alcoholism: Clinical & Exp. Res. 25:502, 2001).
Las mujeres tienen mayor efecto con menores niveles de ingesta de alcohol.
2) Existen variantes genticas de las enzimas que metabolizan alcohol.
- 50 % de la poblacin asitica tiene una variante inactiva de la aldehdo
deshidrogenasa-1.
Reaccin tipo Disulfiram cuando consumen alcohol por acumulacin de
acetaldehdo.

NIVELES SANGUNEOS DE ETANOL LUEGO DE UNA INGESTA

NICA (4.8 g/kg) O DIVIDIDA DE UNA MISMA DOSIS (1.2 g/kgx4)

En humanos la eliminacin
mxima es de aprox.
7 a 10 gramos/hora
100 a 120 mg/kg/hr

Estudio en ratas
Kalant et al, Biochem. Pharmacol. 34:435, 1975

Cmo se explica esta diferencia?

El sistema de eliminacin de alcohol tiene una capacidad limitada y se satura a una

cierta concentracin de alcohol.
Aumento significativo en el tiempo de permanencia en el individuo.
Bajo los niveles de saturacin, en 20 minutos la concentracin de alcohol disminuye a
la mitad.
Si se satura el sistema de eliminacin, toma horas para su eliminacin.

Eliminacin de dosis bajas de etanol sanguneo

Eliminacin de dosis altas de etanol sanguneo

Saturacin del sistema

de eliminacin
La disponibilidad del cofactor NAD+
limita la oxidacin del alcohol

Aumenta mucho el
tiempo de permanencia
en el organismo

Efectos agudos del alcohol

Dependen de la dosis
-

SNC: desde la euforia al coma

Cardiovascular: vasodilatacin que da la sensacin de calor.

La vasodilatacin es una forma de prdida de calor del cuerpo.
Hipotermia por alcohol.

Aumento de secreciones: salival y gstrica.

Efectos sobre hormonas: Ej. Disminucin de hormona antidiurtica.

REFERENCIA INTERESANTE

Lee HG, Kim YC, Dunning JS, Han KA.

Recurring ethanol exposure induces disinhibited courtship in Drosophila. PLoS ONE
3:1391 (2008)
En este trabajo se muestra evidencia en un modelo en MOSCAS de la relacin causal
que tiene el alcohol con la excitacin y comportamiento sexual desinhibido observado
en humanos.

Luego de la administracin de alcohol las moscas machos se desinhiben y se montan

sobre machos y hembras.
Tambin se observ que la administracin repetida de alcohol disminuy el
rendimiento sexual de las moscas machos.
El alcohol y otras drogas de abuso actan sobre el sistema del refuerzo y placer, que
se ha conservado evolutivamente debido a su relevancia para la conservacin de las
especies.

PDF disponible en:

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0001391

Efectos de la ingesta crnica de alcohol

1) Por efecto directo del uso repetido de alcohol.

2) Como consecuencia del dficit nutricional.
3) Dficit de Vitamina B1 (tiamina), se absorbe menos.

SNC: daos neurolgicos irreversibles.

- Hgado: hgado graso, inflamacin y necrosis (CIRROSIS).

El etanol es una droga de abuso debido a sus efectos en el cerebro

Cules son los mecanismos que generan su efecto placentero?

Neuronas dopaminrgicas
VTA-ncleo accumbens

Hay sistemas de neurotransmisores especficos sobre los cules acta el etanol?

Hay otros blancos de la accin de etanol o sus metabolitos?

No existe una protena o receptor especfico para el alcohol.

La evidencia muestra que el alcohol (etanol) modula la accin de los dos
neurotransmisores que determinan la conectividad sinptica rpida en el cerebro:
glutamato (neurotransmisor excitatorio)
GABA (neurotransmisor inhibitorio).
Evidencia ms reciente ha revelado que la accin reforzante de alcohol es debido a la
accin de un compuesto que se forma entre al acetaldehdo (metabolito de alcohol y
dopamina) llamado salsolinol.
El efecto reforzante de alcohol se produce en el rea del tegmento ventral.

Intracranial self-administration of ethanol within

the ventral tegmental area of male Wistar rats:
evidence for involvement of dopamine neurons.
Rodd et al. J. Neurosci. 24:1050-1057 (2004)

Acquisition

Maintenance

Extinction

Relapse

2015 May 29

Universidad de Chile

Las neuronas
dopaminrgicas se
estimulan y las
neuronas gabargicas
se inhiben.

Esquema del circuito VTA a ncleo accumbens (NAC)

La evidencia actual indica que alcohol acta a nivel del VTA y NAC

El neurotransmisor GABA inhibe la actividad de las neuronas

dopaminrgicas en VTA

Aferencias del NAc

(GABA/enkefalina)

GABA

DA
Aferencias
Corticales
(Glu/Asp)

Hiptesis 1: Etanol facilita

la accin de GABA
sobre los receptores
GABA-A que inhiben
la liberacin de GABA

Interneurona
GABAgica

Neurona
dopaminrgica

Aumento en la liberacin
de dopamina en el ncleo
accumbens

Estudios con tomografa de emisin de positrones (PET) en humanos

1)
2)

Jugo de naranja con o sin alcohol

Uso de RACLOPRIDA-C11, antagonista de los
receptores dopaminrgicos

Racloprida
Dopamina
Fundamento:

A mayor dopamina liberada

mayor desplazamiento de la
unin de RACLOPRIDA.
Boileau et al., Synapse 49: 226 (2003)

Diseo experimental

Boileau et al., Synapse 49: 226 (2003)

Imgenes del PET

Boileau et al., Synapse 49: 226 (2003)

La administracin de alcohol disminuye la racloprida-C11 en ncleo

accumbens y putamen ventral

La disminucin de C11-racloprida mayor liberacin de dopamina

Boileau et al., Synapse 49: 226 (2003)

Mecanismo molecular de accin del etanol ??

A diferencia de todas las otras drogas de abuso, el etanol NO acta en receptores

especficos.

Su potencia es muy baja necesidad de concentraciones milimolar a molar para

su accin (gramos).

Su efecto es muy similar a los anestsicos voltiles.

Se us como anestsico antiguamente pero es muy txico.

Evolucin de las teoras sobre las acciones celulares de etanol

De la teoras de los
lpidos de
membrana para
anestsicos

MeyerOverton
1896-1901

A las teoras de las

protenas

Franks
& Lieb, 1984

Lovinger et al;
Hoffman et al, 1989
NMDA R

(Receptor a
Glutamato)

luciferasa
Una protena

Allan & Harris;

Suzdak et al; Ticku
et al, 1986

Mihic et al 1997

GABAA R

Receptores
GABA-A/glicina

Esquema que representa la membrana plasmtica

Hiptesis
Etanol y los anestsicos voltiles
actan en bolsillos hidrofbicos
de protenas de membrana

Bolsillos hidrofbicos en
protenas de membrana

 Etanol aumenta la liberacin de dopamina en la va desde el VTA al ncleo

accumbens.
Etanol aumenta la liberacin de dopamina en VTA y el ncleo accumbens debido a
su interaccin con una variedad de receptores a neurotransmisores.
Etanol tiene un efecto excitatorio directo sobre las neuronas dopaminrgicas del
VTA posiblemente por el efecto de salsolinol (acetaldehdo + etanol).

Area Tegmental Ventral (VTA)

Ncleo accumbens (NAC)

Control
Dopamina

Etanol

Dopamina

Etanol afecta el funcionamiento de varios receptores de membrana

Protenas

Clase

Efecto del etanol

Receptor GABA-A
Receptor 5HT3
Receptor glicina
Receptor nicotnico
Receptor NMDA
Receptor Kanico/AMPA
Transportador de nuclesidos
Canales de calcio tipo L
Receptor opioide delta
Adenilato ciclasa VII
Receptor opioide mu

Canal de cloruro
Canal catinico
Canal de cloruro
Canal catinico
Canal de Ca y Na
Canal catinico
Transporte de adenosina
Canal dep de voltaje
Receptor metabotrpico
Enzima acoplada a prot G
Receptor metabotrpico

Estimulacin
Estimulacin
Estimulacin
Estimulacin
Inhibicin
Inhibicin
Inhibicin
Inhibicin
Inhibicin
Inhibicin
Estimulacin

Sinapsis GABArgica

GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro

Corrientes sinpticas mediadas por receptores GABA-A en neuronas del

hipocampo de rata
GABA

Flunitrazepan

Corrientes sinpticas mediadas por GABAA

en hipocampo de rata.
Flunitrazepam (benzodiazepina),
Pentobarbital (barbitrico) y Etanol
aumentan la corriente mediada por GABA.

Pentobarbital

Los efectos farmacolgicos de las 3 drogas

son similares.

Etanol
Sedacin

Disminucin de

actividad en el SNC
Weiner et al. J Neurochem. 68:1949-1959, 1997

Estructura y Funcin del Receptor GABA-A

Cl-

Cl-

La entrada de iones cloruro a la clula hiperpolariza la membrana

y resulta ms difcil estimularla.
Etanol potencia la accin de GABA sobre su receptor.

Subunidades del receptor GABA-A

Distribucin discreta de receptores GABA-A formados por diferentes

subunidades Por ej. 121 o 223 varios subtipos de receptores.

Receptores a glutamato

CH3CH2OH
Etanol

Ketamina
(tambin se abusa)

Etanol y ketamina inhiben las corrientes mediadas por receptores

a glutamato tipo NMDA.

El etanol antagoniza la accin de glutamato sobre el receptor

NMDA
La respuesta sinptica a glutamato mediada por los receptores NMDA es
inhibida por etanol.

Respuesta sinptica

El efecto de etanol no se puede evitar aumentando [glutamato]

Efecto no-competitivo
Lovinger et al, J. Neurosci. 10:1372, 1990

El etanol aumenta la actividad de otros receptores ionotrpicos

Serotonina (receptores 5HT3)

Glicina
Acetilcolina (receptores nicotnicos)
Receptor colinrgico nicotnico

Receptor nicotnico
ionotrpico
Canal para sodio y potasio

Despolarizacin

El etanol puede potenciar la accin de acetilcolina sobre receptores

nicotnicos

Etanol potencia la accin de

acetilcolina sobre receptores
nicotnicos en neuronas de la
corteza cerebral de rata en
cultivo

Aistrup et al, Mol. Pharm. 55:39, 1999

El aumento en los niveles de dopamina en ncleo accumbens inducido por

etanol depende de los receptores colinrgicos nicotnicos en el VTA

Mecamilamina (Mec)
antagonista de los
receptores
nicotnicos

Mec

X
DA

Ericson et al., Eur.J.Pharmacol.358:189 (1998)

NAc

VTA

Receptor nicotnico
etanol
etanol

Los efectos ms relevantes de etanol agudo son la potenciacin de la

actividad de GABA en receptores GABA-A y la inhibicin de los receptores a
glutamato.

Mayor inhibicin y menor excitacin.

Criswell and Breese, Neuropsychopharmacology, 30, 14071425 (2005)

Desrdenes neurolgicos asociados a alcoholismo

Sndrome de Wernicke-Korsakoff y psicosis de Korsakoff

Desrdenes neurolgicos producidos por la deficiencia de Tiamina (Vitamina B1).
3 sntomas:
- Dificultad para controlar movimientos, especialmente de las piernas.
- Confusin mental.
- Problemas oculomotores.
No siempre se observan los 3 sntomas.
Hay regiones del cerebro ms sensibles.

Control del movimiento involuntario

Hiptesis: la deficiencia de TIAMINA es responsable del dao cerebelar

asociado al alcoholismo
Estudios con cultivos organotpicos de rebanadas de cerebelo de rata apoyan la hiptesis.

Uso de ioduro de propidio

fluorescente para determinar
el grado de dao celular.
Uso de piritiamina para generar
la deficiencia de tiamina.

Tratamiento con alcohol por 11

Das.

Mulholland et al. Neuroscience 135:1129-1139, 2005

Corolario:
La ingesta de dosis suficiente de vitamina B1 por alcohlicos podra
evitar o disminuir el dao neurolgico.

Ideas: tener alimentos enriquecidos en tiamina en bares, administrar

suplemento de vitamina B1, etc.

No todo el dao neurolgico se debe a la carencia de vitamina B1

Un mecanismo relevante son los cambios que se generan
en los receptores NMDA con la ingesta crnica de etanol.

Etanol inhibe la funcin de los receptores

NMDA.
Lleva a una sensibilizacin de los
receptores.
Mayor susceptibilidad a toxicidad por
estimulacin mediada por glutamato.

Dao neurolgico asociado a deficiencias en mielinizacin podran ser reversibles.

Participacin de otros ncleos del sistema lmbico en las acciones de etanol

VTA
Ncleo Accumbens
Corteza prefrontal
AMIGDALA CENTRAL
(emociones)

Accin de drogas de abuso en regiones de la amgdala

Esquema de un corte horizontal del cerebro humano a nivel de la amgdala

La retirada de etanol induce un aumento en los niveles de la hormona o

factor liberador de corticotrofina (CRF) en amgdala

CRF participa en la respuesta de estrs

Sndrome de abstinencia
-

Sudoracin
Temblores
Sed
Insomnio
Cefaleas
Agitacin
Nauseas y vmitos
Irritabilidad
Anorexia y Taquicardia
Delirium tremens

Tratamiento con Benzodiazepinas. Hay dependencia cruzada con las

benzodiazepinas (Diazepam).

Cuando el sndrome de privacin es muy leve basta con hidratar y aportar Tiamina.

Tratamientos ??

Disulfiram (Inhibidor de
Aldehdo deshidrogenasa)

Acamprosato (?)

Naltrexona (antagonista
Opioide)

Diazepam (co-agonista
del receptor GABA-A)

El conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares de la accin de etanol agudo

y crnico en el cerebro debiera llevar a contar con frmacos que:
1) Puedan antagonizar los efectos intoxicantes del etanol.

2) Antagonicen los efectos gratificantes del etanol.

3) Aumenten los efectos aversivos del etanol.

Disulfiram
Inhibe la aldehdo
deshidrogenasa

Naltrexona
Antagonista opioide

Association of a functional polymorphism in the mu-opioid receptor gene with

alcohol response and consumption in male rhesus macaques
Barr CS, Schwandt M, Lindell SG, Chen SA, Goldman D, Suomi SJ, Higley JD, Heilig M.

Archives of General Psychiatry. 2007;64:369-376

Polimorfismo solo en machos.

Los hombres responden mejor al tratamiento con naltrexona.
En humanos se ha encontrado una variante del receptor mu-opioide
asociado a mayor riesgo de abuso de alcohol.
Recientemente se ha mostrado que polimorfismos en uno de los receptores
para CRF y en la protena que une CRF aumentan la probabilidad de
alcoholismo.

CH3CH2OH

CH3OH

Etanol

Metanol (alcohol de madera)

Sndrome alcohlico fetal

Ceguera y otros

KGB o RU-21 para evitar los efectos de una ingesta alta

de alcohol (resaca).
Glucosa (disminuye el metabolismo de alcohol).
Glutamina (aumenta el metabolismo de acetaldehdo.
cido ascrbico (antioxidante).

*** The New Miracle Hangover Cure Pills ***

Developed Secretly In Russia For The KGB
RU-21 The Drinkers Morning After Wonder Pill

Metabolismo heptico del etanol

Oxidacin del alcohol se producen grandes cambios en el estado

redox del hepatocito, hay ms NADH que NAD.
Alta toxicidad heptica.

Los contenidos de este documento

han sido provistos por acadmicos de
la Pontificia Universidad Catlica de
Chile.