República Bolivariana de Venezuela

Ministerio del poder popular para la educación superior

Universidad Arturo Michelena
Facultad de ciencias de la salud
Departamento de patología medica
Licenciatura en citotecnología
Cátedra: inmunología

Sistem
a
mayor
de
histoco
mpatibil
Bachiller:

Jesús Apóstol C.I: 24.547.078

Prof.

Lcda. Fabiana Espínola

José García C.I: 26.681.474

idad
HLA 09 de enero del 2019
 Índice

 Introducción
 Sistema o complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
o Características del MHC
o MHC en mamíferos
o Organización general de los genes en el MHC
 Antígenos Leucocitarios Humanos HLA
o Clasificación y nomenclatura del MHC en humanos
(HLA)
o Estructura de las MHC
 Moléculas de clase I
 Moléculas de clase II
o Isotipos y función molecular
 MHC de clase I
 MHC de clase II
o Unión molecular y presentación de antígenos
 MHC-1
 MHC-II
 Antígeno Endógeno
 Antígeno exógeno
 MHC y Susceptibilidad a enfermedades
 Conclusión
 Anexos
 Referencias bibliográficas
 Introducción

El complejo mayor de histocompatibilidad o MHC por sus siglas en ingles es un

conjunto de genes que codifican moléculas en la superficie de las células que
van a tener una importancia fisiológica a nivel celular en el ámbito inmunitario.
El estudio en conjunto de los genes y las proteínas que estos codifican le
otorgan el nombre de MHC y simplifica la comprensión de un fenómeno tan
complicado como es la estructura y fisiología del complejo mayor de
histocompatibilidad.

En inmunología el MHC es muy importante sobre todo para comprender el

fenómeno de rechazo de órganos y tejidos trasplantados, además de su papel
en el desarrollo de ciertas enfermedades.

El complejo mayor de histocompatibilidad se estudió principalmente en ratones,

debido a su simplicidad en cuanto a la genética en comparación con los
cromosomas humanos, gracias a esto posteriormente fue posible estudiar el
comportamiento de estos genes y las moléculas de su estirpe en humanos,
dando cabida al complejo conocido como antígenos leucocitarios humanos o
HLA por sus siglas en inglés, que viene siendo el mismo MHC pero
específicamente en el contexto de seres humanos.

Además de la estructura de este complejo, su fisiología y organización presenta

cierta dificultad a la hora de su estudio, pues es muy específica para cada uno
de sus componentes. La principal función de este complejo es la de procesar y
presentar los antígenos a diversos anticuerpos contribuyendo así con la
inmunidad adaptativa y en algunos casos también a la inmunidad humoral.
Sistema o complejo principal de histocompatibilidad (MHC)

El Complejo Principal de Histocompatibilidad es una región de genes muy

polimórficos cuyos productos se expresan en la superficie de casi todas las
células del organismo. Las moléculas producto de estos genes, tienen como
función, regular la respuesta del sistema inmune, especialmente la respuesta
mediada por células T.

Está conformado por un conjunto de genes cuyos productos son expresados en

la superficie de las células del sistema inmune. La principal característica de
estos genes es su elevado polimorfismo; esto es, la presencia de una gran
cantidad de variaciones en cada uno de los individuos. La importancia
fisiológica del MHC fue establecida casi dos décadas posteriores a su
descubrimiento en 1940, cuando se observó su papel en la respuesta a
inmunizaciones. Posteriormente se han descubierto múltiples funciones
biológicas, entre las más importantes está la presentación antigénica, su papel
en la inmunobiología del trasplante, la formación del repertorio de células T y la
autoinmunidad.

Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad se encuentran dispuestos

dentro de una tira continua larga de DNA en el cromosoma 6 en seres
humanos y en el cromosoma 17 en ratones. El MHC se denomina complejo
HLA en el ser humano y complejo H-2 en ratones.

Estos marcadores moleculares, ubicados en la superficie celular, ayudan a

exteriorizar el ambiente intracelular y le confieren al individuo una identidad
tisular propia, reconocida por su sistema inmune.

En condiciones normales, las moléculas del MHC llegan a la membrana celular

unidas a elementos propios, por lo que, al presentarlos a los linfocitos T no los
activan; cuando por infección o cambios patológicos de la célula, emergen,
portando una molécula extraña en lugar de una propia, la célula T se activa y
responde inmediatamente.
En la respuesta de las células T influyen: la genética del individuo, la estructura
y el origen del antígeno, la estirpe de la célula presentadora y de manera no
menos importante, la región del organismo en donde se lleva a cabo.

Características del MHC

• Expresión. Moléculas glicoproteícas unidas a la membrana celular.

• Poligenismo. Las moléculas son codificadas por familias de genes en la

región denominada MHC que se localiza en el cromosoma 6, donde se ubican
más de

200 genes.

• Polimorfismo. Dentro de una población hay formas alternativas múltiples de

un gen, (se conocen aproximadamente 325 alelos para el gen A, 592 para el B
y, 175 para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas, también son diferentes
entre los individuos de una misma especie.

• Codominancia. El individuo expresa simultáneamente los genes de ambos

padres. En la superficie de la célula se encuentra el producto de seis alelos
procedentes del padre y seis de la madre

MHC en mamíferos

Todos los mamíferos estudiados hasta el momento poseen un grupo de genes,

el Complejo Mayor de Histocompatibilidad, cuyos productos se asocian con el
reconocimiento intercelular y con la discriminación de lo propio / no propio. El
MHC juega un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune.

El MHC es un conjunto de genes alineados en una región grande y continua del

genoma. Algunas localizaciones son:

Especie Cromosoma Denominación

 Humanos 6 HLA
 Ratones 17 H-2
 Porcino 7 SLA
 Bovino 23 BoLA
 Équidos 20 ELA
  Pollos 16 B

Organización general de los genes en el MHC

Aunque la organización de los genes es algo diferente en las distintas

especies, en la mayoría se pueden apreciar tres grandes zonas, que
determinan tres tipos de moléculas:

Genes de clase I (MHC-I): determinan glicoproteínas de membrana que

aparecen en casi todas las células nucleadas y sirven para presentar antígenos
peptídicos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC)

Genes de clase II (MHC-II): determinan glicoproteínas de membrana que sólo

se expresan en células presentadoras de antígeno (macrófagos, células
dendríticas, linfocitos B) y sirven para presentar antígenos peptídicos a
linfocitos T colaboradores (TH).

Genes de clase III (MHC-III): Codifican proteínas que están relacionadas con el
sistema inmune, como proteínas del complemento o el factor de necrosis
tumoral así como otras no relacionadas con la respuesta inmune.

Antígenos Leucocitarios Humanos HLA

El MHC en humanos es conocido como antígenos leucocitarios humanos o

HLA por sus siglas en inglés, son el producto de un conjunto de genes
responsables de que los linfocitos rechacen tejidos trasplantados y detecten
elementos extraños. Estas moléculas participan, además, en la inducción de la
respuesta inmune específica, a través de la presentación del antígeno a los
linfocitos T.

El primer complejo principal de histocompatibilidad se describió en cepas

murinas utilizando técnicas de trasplante de tumores y de tejidos entre
diferentes cepas de ratones. Esta región se denominó H-2 y es homóloga a
otros MHC de otras especies. En humanos no era posible en esa época
realizar estudios de trasplante similares a los realizados en murinos, pero
gracias al desarrollo de los métodos de transfusión y trasplante alogénico fue
posible descubrir la formación de anticuerpos contra las células blancas de la
sangre de los donadores. Estos anticuerpos en presencia de complemento
lisan los linfocitos de donadores y también células de otras personas.

Clasificación y nomenclatura del MHC en humanos (HLA)

Tras diversos estudios primero en ratones y luego en humanos, se concluyó

que estos anticuerpos (aloanticuerpos) reaccionaban en contra de proteínas
(aloantígenos) producidas por genes polimórficos que participan en el
reconocimiento o rechazo de tejidos extraños. Esfuerzos comunes entre
diversas instituciones en todo el mundo permitieron la definición de las
diferentes regiones del MHC. Inicialmente estos genes se llamaron antígenos
humanos leucocitarios (HLA en inglés), ya que se pensó que eran solamente
expresados por leucocitos.

Los tres primeros loci definidos mediante técnicas de serología se llamaron

HLA-A, HLA-B y HLA-C y hoy se conocen como genes o antígenos de clase I.
Posteriormente se describieron los loci HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP, que en
conjunto forman parte de los genes de clase II. Existe una región en el genoma
denominada MHC-III, por su localización entre las regiones MHC I y II, codifica
para moléculas que participan en la respuesta inmune, pero no comparten las
funciones o características del MHC.

Cada variante de un gen polimórfico se denomina alelo, el cual puede estar en

ambos cromosomas (homocigocidad) o ser diferente para cada cromosoma
(heterocigocidad).

El grupo total de alelos del MHC (clases I, II y III) detectados en un cromosoma

se denomina haplotipo. Los dos haplotipos de cada individuo constituyen el
genotipo. Padre y madre transmiten, cada uno de ellos, un haplotipo el cual se
hereda de forma codominante. La frecuencia de cada alelo y haplotipos varía
entre cada una de las poblaciones.

En humanos algunos alelos de clase I y clase II se heredan en grupo o en

conjunto y se recombinan con muy baja frecuencia, lo que se conoce como
desequilibrio de ligamento.

Estructura de las MHC

El complejo mayor de histocompatibilidad está representado por diversas
moléculas subdivididas en 3 clases, cuya estructura es específica para cada
clase de una manera significativa aunque presentan cierta similitud entre ellas.

Moléculas de clase I

Las moléculas de clase I están compuestas por dos cadenas:

- Una glicoproteína polimórfica denominada cadena α (codificada por genes del

MHC).

- Una molécula invariable (no polimórfica) mucho más pequeña denominada

microglobulina ß2 (codificada por genes de otro cromosoma).

La asociación de ambas cadenas es imprescindible para que las moléculas de

clase I se expresen en la superficie de la membrana celular. La molécula de
clase I se ancla en la membrana plasmática mediante su segmento hidrofóbico
transmembrana y el tallo hidrofílico citoplasmático. La cadena αestá
organizada en tres dominios externos (ver imagen): α1, α2 y α3. La
microglobulina ß2 es similar a esos dominios externos, con una considerable
homología con el dominio α3.

Los dominios α1 y α2 interaccionan formando una plataforma o hendidura,

(Figura 1), que es el lugar de unión del péptido que será presentado a los
linfocitos T citotóxicos (TC).

Moléculas de clase II

Las moléculas de clase II son similares a las de clase I en tanto que son
glicoproteínas unidas a membrana, con dominios externos, segmento
transmembrana y un segmento de anclaje citoplasmático. Las moléculas de
clase II sirven para presentar antígenos procesados por las Células
presentadoras de antígenos a los linfocitos TH.

Las moléculas de clase II están compuestas por dos cadenas polipeptídicas

diferentes denominadas α y ß (codificadas por genes del MHC). Cada una de
ellas contiene dos dominios externos: α1, α2, y ß1, ß2.

El dominio distal de la molécula de clase II del MHC está compuesto por los
dominios α1 y ß1, que forman una hendidura de unión al antígeno.
Moléculas de clase III

Las moléculas de clase III incluyen varios componentes del complemento (C2,
C4A, C4B y factor B) y los factores de necrosis tumoral αy ß. A diferencia de
las moléculas de clase I y II, éstas no son proteínas de membrana y no juegan
ningún papel en la presentación de antígeno. Se especula que la asociación
genética de algunos alelos del MHC con ciertas enfermedades puede, en
algunos casos, reflejar desórdenes en la regulación de la región de clase III.

Isotipos y función molecular

Las moléculas de clase I y II presentan isotipos que determinan una función

específica a nivel molecular:

 MHC de clase I

Clásicas: A, B, C se expresan en la superficie de todas las células, excepto en

las del trofoblasto, eritrocitos y neuronas. Su principal función es la
presentación de antígenos al linfocito TCD8.

No-clásicas:

 CD1- Presenta glucolipidos bacterianos.

 E- Se expresa en todas las células y en el trofoblasto inhibe al linfocito
NK, lo que favorece la tolerancia fetal; no interacciona con T.
 F- No se expresa en la superficie celular, si lo hace, regula a NK y
TCD8.
 G- Se expresa en células del timo y del trofoblasto, donde inhibe a NK.
 H- Codifica a la proteína HFe que regula negativamente la absorción de
hierro, su alteración se asocia con hemocromatosis.
 MHC de clase II

Clásicas: DP, DQ, DR se expresan, constitutivamente, en la superficie de las

células participantes en la «respuesta inmune» (fagocitos y linfocitos), pero por
activación con IF γ se pueden expresar en otras células que, como los
fibroblastos, queratinocitos, cebadas y endoteliales, también participan en esta
respuesta.

No-clásicas: DM, DN, DO se encuentran en vesículas intracelulares. DM

favorece la unión del MHC-II con el péptido antigénico.
Unión molecular y presentación de antígenos

Para que una proteína extraña sea reconocida por un linfocito T, debe ser
degradada en péptidos pequeños que luego tienen que formar complejos con
moléculas de clase I y/o II. Esta transformación de las proteínas en péptidos
asociados al MHC es denominada “procesamiento antigénico”. El que un
antígeno sea procesado y presentado junto a una molécula de clase I o una
molécula de clase II está determinado por la ruta por la que el antígeno penetra
en la célula.

La unión de un péptido a la hendidura de una molécula del MHC carece de

especificidad. Una molécula dada del MHC puede unirse selectivamente a una
variedad de péptidos diferentes, pero con estructuras similares.

MHC-1. Se forma en el retículo endoplásmico e interacciona con las moléculas

chaperonas: calnexina y calrreticulina, que le ayudan a unirse con la β2
microglobulina y le confieren estabilidad. Una tercera molécula, la tapasina,
ayuda a los péptidos TAP (Transporting Antigen Processing) 1 y TAP 2 a
formar el canal que permite el paso del péptido antigénico del citoplasma al
retículo endoplásmico, donde se une al MHC-I.

Este complejo (MHC-péptido antigénico) sale del retículo endoplásmico en una

vesícula, viaja por el citoplasma y finalmente es exocitado. En la superficie
celular, la molécula MHC y el péptido antigénico que porta se unen al receptor
del linfocito TCD-8 y es, a través de esta unión que se realiza la llamada
«presentación»

Si el péptido presentado corresponde a una molécula propia, el linfocito no

responde. Si el péptido presentado es extraño, se transmiten señales
accesorias a través de moléculas coestimuladoras como B7-CD28, CD40-
CD40L, entre otros, que activan a TCD-8. El linfocito citotóxico activado,
mediante el disparo de enzimas citolíticas y la inducción de apoptosis, destruye
a la célula presentadora, portadora de antígenos endógenos

MHC-II. Se sintetiza en el retículo endoplásmico y porta una molécula: la

cadena invariante que protege el sitio que ocupará el antígeno, favorece su
salida del retículo y lo lleva a endosomas donde se encuentra con los péptidos
antigénicos. En este lugar, diversas catepsinas rompen a la cadena Li, lo que
deja libre el sitio correspondiente al antígeno y permite su unión a MHC, en
tanto los restos de Li son removidos por la molécula DM.

Finalmente, el péptido antigénico emerge a la superficie unido a MHC-II,

molécula a través de la cual establece contacto y es presentado al linfocito
ThCD4. Si la molécula presentada resulta extraña, la célula T cooperadora se
activa y secreta citocinas. Estas citocinas, pueden activar a la célula
presentadora y a linfocitos y células circundantes, así como estimular la
producción de anticuerpos La clase de citocinas secretadas y por ende, la
función que realicen, depende del tipo de célula Th que responde. En todos los
casos existe una regulación que, al término del estímulo antigénico: frena la
respuesta, induce apoptosis de células activadas, inhibe la inflamación e inicia
la reparación.

Antígeno Endógeno

El “antígeno endógeno” es producido dentro de la célula del hospedador. Las

células expresan continuamente péptidos propios unidos al MHC I, pero Los
linfocitos T no reaccionan frente a estos péptidos debidos a los fenómenos de
Tolerancia. Sin embargo, las células alteradas expresan Ag diferentes: las
proteínas víricas en una célula infectada por un virus (Ag vírico), o las proteínas
sintetizadas por una célula tumoral (Ag tumoral). Estos antígenos endógenos
se degradan en péptidos que se unen a las moléculas de clase I dentro del
retículo endoplásmico, siendo el complejo transportado a la superficie celular
(Figura 2), donde serán presentados a los linfocitos T.

Los linfocitos T CD8+ reconocen antígenos asociados a moléculas de clase I y

por ello se refiere a ellos como restringidos a MHC de clase I.

Un péptido procedente del procesamiento citosólico (en complejos de tipo

proteosoma) entra también al lumen del RER, y allí logra la estabilización
definitiva de la molécula de clase I del MHC, por asociación de la cadena α con
la microglobulina ß2.

Antígeno exógeno

El “antígeno exógeno” penetra en la célula mediante endocitosis y fagocitosis.

Las células presentadoras de antígeno procesan este antígeno exógeno en
péptidos, a través de la ruta de procesamiento endosómico.
Los péptidos producidos se unen a la hendidura de las moléculas de clase II. El
conjunto MHC II-péptido es exportado a la superficie celular.Como la expresión
del MHC de clase II está limitada a las CPAs, la expresión de estos complejos
está limitada a este tipo de células.

Los linfocitos T CD4+ reconocen el antígeno asociado al MHC II, y por ello se
refiere a ellos como restringidos a MHC de clase II. Puesto que las CPAs
expresan tanto moléculas de clase I como de clase II, debe existir un
mecanismo que evite que las moléculas de clase II se unan al mismo grupo de
péptidos que las de clase I (Figura 3). Para ello, al sintetizarse las moléculas de
clase II en el RER, se asocian con otra molécula denominada cadena
invariante (Ii) que interacciona con la hendidura de unión al antígeno de la
molécula de clase II, y por lo tanto impide la unión de péptidos “endógenos”.
La cadena Ii es escindida por proteasas, de modo que la molécula de MHC-II
queda unida a un fragmento (llamado CLIP), que sigue cubriendo su surco. En
algún momento de este proceso la vesícula "ascendente" que contiene CLIP-
MHC II se fusiona con una vesícula "descendente" que contiene péptidos
procedentes de endocitosis/fagocitosis de antígenos exógenos. Posteriormente
se produce el desplazamiento de CLIP y la estabilización de la molécula.

MHC y Susceptibilidad a enfermedades

Ciertas enfermedades se asocian con determinados alelos del MHC. Entre

ellas se incluyen numerosos procesos autoinmunes, susceptibilidad a virus,
alteraciones neurológicas y del sistema del complemento y algunos tipos de
alergias. No obstante, en casi todos los casos están implicados otros genes no
situados en el complejo MHC, además de factores ambientales. En el caso de
las enfermedades infecciosas, la susceptibilidad a un patógeno dado puede
reflejar el papel de unos determinados alelos del MHC en la respuesta o
ausencia de respuesta frente a ese patógeno.

La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una población radica en

que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía
la variedad de antígenos que se pueden reconocer. Cuando, por alguna
circunstancia, disminuye el grado de polimorfismo del MHC, aumentan los
riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones. Por ejemplo, la
población actual de guepardo (amenazado de extinción) posee poca variedad
de haplotipos de MHC, ya que proceden de un número muy limitado de
animales. Esto limita el rango de péptidos procesados con los que esas
moléculas del MHC pueden interactuar, por lo que los guepardos actuales (y
otros félidos salvajes) son más susceptibles a los ataques de ciertos virus que
otros grandes felinos.

Por lo tanto, el elevado grado de polimorfismo del MHC observado en varias

especies puede ser ventajoso al proporcionar un amplio espectro de moléculas
del MHC para la presentación del antígeno. En ciertos casos se ha llegado a
determinar qué alelos son los responsables de la susceptibilidad o resistencia;
así, por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la
enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son
susceptibles.

Conclusión

El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un sistema complejo cuyos

elementos presentan una gran importancia específica, por lo que el complejo
en si funciona como una unión de partes sistemáticas que trabajan en conjunto
para lograr un objetivo común, favorecer la inmunidad adaptativa.

La complejidad de las moléculas que conforman el MHC es muy importante

tanto estructural como fisiológicamente, pues de esta depende la alta
especificidad en cuanto al reconocimiento de antígenos por parte de las células
y su presentación a las células inmunitarias, en este caso los linfocitos T.

La importancia del MHC en general radica en su papel que es fundamental en

el funcionamiento de cualquier tipo de proceso inmunitario adaptativo, sin la
presencia de este complejo, los linfocitos T no podrían realizar su función por
completo y conllevaría a una gran cantidad de fenómenos de deficiencia
inmune.

Además tiene cierto grado de importancia en el proceso de rechazo de órganos

y tejidos trasplantados, al representar una característica importante del proceso
inmunitario, el reconocimiento de lo propio y lo ajeno.
 Anexos
Complejo mayor de histocompatibilidad

Estructura de MHC clase I y II

Presentación de antígenos

Antígenos endógenos y exógenos

 Referencias bibliográficas

 Kindt T, Goldsby R y Osbourne B (2007) Inmunología de Kuby. Sexta

edición.
 Iáñez Pareja, E (1999). Curso de Inmunología General. Universidad de
Granada, España
 Vega G (2009). Inmunología para el médico general. Departamento de
Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM.
 Klein J, Sato A. (1999) Birth of the major histocompatibility complex.

http://www.ucm.es/info/saniani

http://www.inmunologiaenlinea.es/index.php/articulos-6