Farmacología Humana I – FARM504

INTERACCIONES
FARMACOLÓGICAS

Prof. Pablo Aránguiz Urroz, Q.F., PhD.

Interacción farmacológica

Se en$ende como la acción que un fármaco ejerce

sobre otro, produciendo un cambio cuali y/o
cuan$ta$vo en sus efectos
Interacciones

Las interacciones pueden producirse cuando los

efectos de un fármaco son modificados no solo por
otro fármaco, sino también por:

• un preparado fitoterapéu6co, o hierba

• un alimento o bebida
• una sustancia química ambiental
 FARMACODINÁ-

Interacción farmacológica
FARMACOCINÉTICOS
MICOS

Biotransformación No receptor

Distribución Receptor

Absorción
Las interacciones pueden ser:
Excreción

B
Clasificación de las
*adversas interacciones químicas

ADITIVAS

*beneficiosas SINÉRGICAS

POTENCIACIÓN

ANTAGONISMO

Funcional
Ej. Las sulfonilureas producen hipo- glucemia al es=mular la liberación
de insulina pancreá=ca, en tanto que las biguanidas (meCormina) Química
desencadenan una disminución de la síntesis hepá=ca de glucosa y
estos fármacos se pueden u=lizar en forma conjunta para controlar la Farmacocinético
hiperglucemia del diabé=co.
Receptor
 Distribución Receptor la síntesis hepátic
Interacción farmacológica
Absorción
en forma conjunt

Excreción Se dice q
El antagonismo funcional o fisiológico
cuando ocurre
el efect
B cuando dos sustancias químicas producen
Clasificación de las suma del efecto
efectos opuestos en la misma función
interacciones químicas
do. Un es
El antagonismo químico, o inac1vación, efecto
una si
ADITIVAS da supera
reacción entre dos sustancias químicas para la sum
neutralizar sus efectos, como el que se observa
SINÉRGICAS administrados p
tras el tratamiento con quelantes.
de un efecto tóx
POTENCIACIÓN
El antagonismo farmacociné1co concomitante
es la d
ANTAGONISMO alteración de una sustancia (su absorción,
biotransformación, distribución rencia de un
o excreción) de fárm
Funcional manera que una menor can<dad undelfármaco
fármaco pue
llega al órgano terminal o se reduce su
Química permanencia en el mismo.
va a utilizar un
Farmacocinético
de otro. El antag
dos sustancias
El antagonismo de receptor comprende el q
Receptor
bloqueo del efecto de un fármacomacon función;
otro que est
compite en el si<o del receptor.
6. Mecanismos y clasificación de las interacciones farmacoló- parte de los cuid
 incremento o una reducción de la absorción de otro fármaco en
luz intestinal. La ranitidina es un antagonista de los receptores
a la histamina que aumenta el pH del tubo digestivo e increme
la absorción de fármacos básicos como el triazolam (O’Conn
Tipos de
interacciones A
Mecanismos de las
interacciones químicas

• INTERACCIONES FARMACOCINÉTICOS
FARMACODINÁ-
FARMACOCINÉTICAS MICOS
• INTERACCIONES
Biotransformación No receptor (Ej. AAS + Hep)
FARMACODINÁMICAS
Distribución Receptor

Absorción

Excreción

B
• INCOMPATIBILIDADES Clasificación de las
FARMACÉUTICAS (*) interacciones químicas

ADITIVAS

SINÉRGICAS
Las interacciones pueden afectar:

ADME

[] plasmá.cas

Efecto farmacológico
Interacciones sobre: Absorción

Modificación en:

• pH (An1ácidos)
• Bloqueo 9sico: Resinas (Coles1ramina)
• Mo1lidad intes1nal (Aumento o disminución del
vaciamiento gástrico: Prociné1cos y an1muscarínicos)
• Alimentos (Ricos en calcio)
• Flujo sanguíneo (Vasocontrictores)
• Glucoproteína P (Jugo pomelo)
GLUCOPROTEINA
Glucoproteína - P
Glucoproteína
Ejemplos
- P
NO SUSTRATOS INHIBIDORES INDUCTORES
SUSTRATOS

AMANTADINA ALDOSTERONA AJO DEXAMETA-

AMITRIPTILINA AMIODARONA
CITALOPRAM SONA
CLORFENIRA- AMOXICILINA AMITRIPTILINA
ATORVASTATINA FENOBARBI-
MINA CARBAMAZE-
CLOZAPINA CICLOSPORINA TAL
PINA
FENTANILO CLARITROMICINA PRAZOCINA
CICLOSPORINA CLORPROMAZINA
FLUCONAZOL
CIMETIDINA RIFAMPICINA
FLUNITRAZEPAM DILTIAZEM
CIPROFLOXA- ERITROMICINA
RITONAVIR
FLUOXETINA
KETOCONAZOL CINO ESPIRONOLAC- TRAZODONA
ITRACONAZOL DIGITOXINA TONA HIPERICUM
LIDOCAINA DIGOXINA FENTANILO PERFORA-
METOTREXATO DILTIAZEM HALOPERIDOL
HIDROCORTIZONA
TUM
MIDAZOLAM ERITROMICINA
IMIPRAMINA
ESTRADIOL KETOCONAZOL
FENITONINA LANSOPRAZOL
FEXOFENADINA NIFEDIPINO
NITRENDIPINO
11
Concise Guide to Drug Intercation Principles for Medical Practice. Kelly . 2006
Glucoproteína - P
Inhibidores de la Glucoproteína P

• Zumo de Pomelo
• Vitamina E
• Pimienta negra
• Zumo de naranja

Al inhibir esta proteína de transporte, se favorece el ingreso de fármacos a12

la célula
Glucoproteína - P

Hay diferencias gené/cas en las Glicoproteína P, y se

han iden/ficado más de 15 polimorfismos, que
influyen en el nivel de esta proteína a nivel intes/nal
 Interacciones sobre: Distribución
D

L
Los fármacos f
+enen dis+nta t
afinidad por la d
albúmina y a
pueden ser l
desplazados y
d

dr.g.poblete.
dr.g.poblete.ff 2010
2011
2018
Interacciones sobre: Metabolismo
Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

• Los CYP son una superfamilia de enzimas que con6enen

una molécula hem que no se encuentra unida en forma
co- valente a la cadena polipep<dica.
• Hem con6ene un átomo de hierro en un armazón de
hidrocarburo que funciona enlazando oxígeno en el
si6o ac6vo del CYP como parte del ciclo catalí6co de
estas enzimas.
• Cuando un CYP metaboliza un sustrato, consume una
molécula de oxígeno molecular y produce un sustrato
oxidado y una molécula de agua como producto
intermedio.
Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

El sistema de
MONOOXIGENASAS del
Citocromo P 450, es
susceptibles de ser inhibido
dr.g.poblete. f 2018 y/o estimulado 16
Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

• CYP e interacciones farmacológicas. Algunas

diferencias en la velocidad del metabolismo de un
fármaco son secundarias a las interacciones
farmacológicas. Muy a menudo esto sucede cuando
se administran en forma simultánea dos fármacos
(p. ej., una esta<na y un an<bió<co macrólido o un
an<micó<co) y es la misma enzima la que los
metaboliza.
Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

INHIBIDOR SUSTRATO 1 SUSTRATO 2 INDUCTOR

METABOLISMO
COMPETITIVO

CYP 450

INHIBE EL INDUCE EL
METABOLISMO METABOLISMO

AUMENTA LA DIMINUYE EL
CONCENTRACIÓN METABOLISMO

DEL SUSTRATO 1 DEL SUSTRATO 2

METABOLITOS

17
Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)
LA AFINIDAD DE UN FÁRMACO POR UNA
ENZIMA SE DENOMINA CONSTANTE DE
INHIBICIÓN (Ki)
La Ki, se determina en forma experimental en
estudios in vitro, con microsomas hepáticos
humanos.
UNA Ki ALTA INDICA BAJA AFINIDAD DEL
FÁRMACO, Y LA PROBABILIDAD DE UNIÓN A
UN DETERMINADO CITOCROMO ES BAJA
UNA Ki BAJA INDICA ALTA AFINIDAD DEL
FÁRMACO, Y LA PROBABILIDAD DE UNIÓN A
UN DETERMINADO CITOCROMO ES ALTA
Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

EN LA ADMINISTRACIÓN CONJUNTA DE
FÁRMACOS AQUEL CON MAYOR
AFINIDAD, ES DECIR CON Ki BAJO
INHIBIRÁ MÁS COMPETITIVAMENTE LA
FIJACIÓN O UNIÓN DEL FÁRMACO CON
AFINIDAD MAS BAJA Ki MAYOR
 Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

SUSTRATOS DE CITOCROMOS

Fármaco 1 A 2 2A6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A4

FENITOINA

OMEPRAZOL

VENLAFAXINA

ATORVASTATINA

CLARITROMICINA

CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE Ki baja

 Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

INDUCTOR DE CITOCROMOS
Fármaco 1 A 2 2A6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A4

CARBAMAZEPINA

FENITOINA
FENOBARBITAL

RIFAMPIN

AMINOGLU-
TETIMIDE

CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE

 Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)

INHIBIDOR DE CITOCROMOS

Fármaco 1 A 2 2A6 2B6 2 C 8/9 2 C 19 2D6 2E1 3A4

FENITOINA

OMEPRAZOL

VENLAFAXINA

ATORVASTATINA

CLARITROMICINA

CLINICAMENTE MUY SIGNIFICANTE

Interacciones sobre: Metabolismo
(CYP)
GENOTIPO
RAM
c Intervalo terapéutico UR
Sin efecto terapéutico

RAM
c Intervalo terapéutico R
Sin efecto terapéutico

RAM
I
c Intervalo terapéutico

Sin efecto terapéutico

RAM L
c Intervalo terapéutico
Drug.Metab. Rev 2009;41(2):89-295. doi: 10.1080/03602530902843483.
Sin efecto terapéutico Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical
23
impact.
Zhou SF 1, Liu JP, Chowbay B
t
Interacciones sobre: Metabolismo (Transferasas,
uridina difosfato glucuronosiltransferasa)
ALGUNOS SUSTRATOS DE UGT 1 A

1A 1 1A3 1A4 1A6 1A9

CROMOSOMA 2 2 2 2 2

ALGUNOS BILIRRUBINA ESTRONAS ANDROSTE- SEROTO- 2-

SUSTRATOS RONA NINA HIDROXIESTRA-
ENDÓGE- PROGESTINAS DIOLES
NOS TIROXINA
ALGUNOS ATORVASTA- AMITRIPTI- CLORPROMA- ENTACA- AC.MEFENA-
FÁRMACOS TINA LINA ZINA PONA MICO
ETINILESTRA- DICLOFE- CLOZAPINA KETOPRO- LABETALOL
DIOL NACO OLANZAPINA FENO PROPANOLOL
GEMFIBROZILO LOSARTAN
PARACETAMOL MORFINA PETIDINA PROPOFOL
SIMVASTATINA NALORFINA PROMETAZINA FLAVONOIDES
TELMISARTAN VALPROATO PETIDINA
TRIGLITAZONA
CLOFIBRATO
CERIVASTA-
TINA
 STA A LOS FÁRMACOS
circulante y el hígado.

Interacciones sobre: Metabolismo

Inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. Las estatinas son fár-
macos que disminuyen el colesterol e inhiben en forma reversible
Temocaprilo. El temocaprilo es un inhibidor de la ACE (cap. 26).
Su metabolito activo, el temocaprilat se excreta en la bilis y en la
orina, mientras que otros inhibidores de la ACE se excretan sobre

(transportadores)
Sangre
MRP1 MRP3 MRP4
(ABCC1) (ABCC3) (ABCC4)

OATP1B1

MD CB4
(OATP2/OATP-C)

(A
B
R3 )
OATP1B3 M
(OATPB) (AB DR1
CB
1)

OATP2B1
(OATP-B) MDP2 Canalículo
(ABCC2) biliar
OAT2
RP
BC G2)
C
(AB
OCT1

1)
BC EP
Membrana

B1
BS
sinusoidal Membrana

(A
NTCP canalicular

Figura 5-11. Transportadores en el hepatocito que funcionan en la captación y la salida de los fármacos a través de la mem-
brana sinusoidal y la salida de los fármacos hacia la bilis a través de la membrana canalicular. Para mayores detalles de los
transportadores que se muestran, véase el texto.
 Interacciones sobre: Metabolismo
(transportadores)
OATP 1: Polipép-do de transporte de
aniones orgánicos
OATP 1= polipeptido de transaporte de aniones orgánicos
 Interacciones sobre: Metabolismo
(transportadores)
OCT 2 y 3: Transportadores de
ca3ones orgánicos
112 Basolateral Luminal dores de Na /H (transportadores
intervienen en el transporte secre
cara luminal de la membrana al pa
OC+ OCT2 (SLC22A2). OCT2 (SLC22
OCTN1
SECCIÓN I PRINCIPIOS GENERALES

H+ o OC +
vez de la genoteca de cDNA de r
OC+ al., 1996). Hasta ahora se han clo
OCT2 OC+ conejo, ratón y cerdo. La longitu
MATE1
Na+ + carnitina
varía de 553 a 555 aminoácidos.
o OC + 12 dominios transmembrana, inclu
OC+ ligada a N. OCT2 se ubica a un l
MATE2-K 6 (6q26). En el riñón humano se
OC+ H+
OCT3 te de empalme de OCT2 human
OC+ variante, que es una variedad trun
MDR1 una Km menor (o mayor afinidad
ATP aunque se ha observado menor a
res (Urakami et al., 2002). El riñ
Sangre Orina ortólogos de OCT2 de ser human
expresan hasta cierto grado en el
Figura 5-12. Modelo de transportadores secretores de cationes orgánicos coroideo. En el riñón, OCT2 se u
en el túbulo. OC , catión orgánico. bulos distales y túbulos colectore
 ELIMINACIÓN
Interacciones sobre: Eliminación

Filtración
- Filtración
Reabsorción
- Reabsorción
- Secreción
Secreción
- Glucoproteína P
Glicoproteína P
28
Probable infuencia de la biodisponibilidad
los alimentos y fármacos
PROBABLE INFUENCIA DE LA BIODOSPONIBILIDAD LOS ALIMENTOS Y
FÁRMACOS
En general podríamos decir que:
• comer antes de la ingesta de un
medicamento disminuye su velocidad
de absorción
• en otros casos disminuye la cantidad
absorbida y
• en un limitado número de casos, la
cantidad absorbida aumenta *****
• también puede suceder que no exista
influencia
31
Probable infuencia de la biodisponibilidad
los alimentos y fármacos

Ejemplo:
Velocidad de Cantidad
Medicamento Absorción Absorbida
ANTIBIÓTICOS
AMOXICILINA reduce sin alterar
AMPICILINA reduce reduce
CEFACLOR reduce sin alterar
CEFALEXINA reduce sin alterar
CEFRADINA reduce reduce
CLINDAMICINA sin alterar reduce
DOXICICLINA reduce reduce
32
Probable infuencia de la biodisponibilidad
los alimentos y fármacos

En resumen, los alimentos pueden alterar

considerablemente la biodisponibilidad de los
medicamentos y, en consecuencia, la respuesta
farmacológica a los mismos.

La repercusión de la interacción comida-

medicamento vendrá determinada, en primer lugar,
por la clase de fármaco u;lizado y, en segundo lugar,
por el ;po y la can;dad de alimento ingerido.
Probable infuencia de la biodisponibilidad
los alimentos y fármacos

• En general, va a ser di-cil predecir acertadamente

el efecto de los alimentos sobre la absorción de
fármacos, por lo que es aconsejable ingerir los
fármacos hasta 30 minutos antes o 120 minutos
después de la toma del alimento, si ello no acarrea
consecuencias perjudiciales para el tracto
gastrointes9nal.
Sistema de clasificación de
biofarmacéu5cos basado en sistemas
BCS: marco para la
clasificación de fármacos.
• Clase I: Solubilidad alta (SA)- permeabilidad alta
(PA).

• Clase II: Solubilidad baja (SB) - permeabilidad alta.

• Clase III: Solubilidad alta - permeabilidad baja (PB).

• Clase IV: Solubilidad baja - permeabilidad baja.

Sistema de clasificación de
biofarmacéu5cos basado en sistemas
The Biopharmaceutics Classification System (BCS) as defined by the FDA9 after Amidon et al.8

Alimentos grasos
o excipientes
lipídicos

Poco
efecto

Au-
menta

Dismi-
nuye

Sin in-
fluencia
dr.g.poblete.
gpoblete 2008
f 2018 37
EL RIESGO DE INTERACCIONES ENTRE
FÁRMACOS Y OTRAS SUSTANCIAS ES
PROBABLE

* LA CINÉTICA DEPENDERÁ DE
1. LA EDAD: RN, Adulto mayor
2. LA DOTACION ENZIMÁTICA
3. IMC
4. CONDICONES DE SALUD
5. LA DIETA
6. RAZA

39