2018 (Mouraux Et Al.) - Fisiología Del Dolor

E – 36-020-A-20
Fisiología del dolor: mecanismos

centrales y controles
A. Mouraux, L. Plaghki, D. Le Bars
Desde 2003, fecha de la última revisión de los autores de este artículo sobre la fisiología
del dolor, se ha logrado un progreso fenomenal, en particular en las áreas de biología
molecular y neuroimagen funcional (electroencefalograma, tomografía por emisión de
positrones y resonancia magnética). Los autores de este artículo han tratado de sinteti-
zar estas nuevas adquisiciones sin olvidar los fundamentos de la fisiología, para extraer
la información más sólida. En efecto, esta riqueza se acompaña de una paradoja: la
traducción en medios terapéuticos de este nuevo conocimiento, a menudo adquirida con
modelos animales, sigue siendo decepcionante. En la primera parte se analizarán los
medios de exploración del sistema de dolor en humanos y animales. En la segunda se
presentarán los mecanismos periféricos del sistema nociceptivo. En la tercera se estudiará
la profunda transformación que sufren estos mecanismos durante la inflamación. En la
cuarta se considerarán los mecanismos espinales en condiciones fisiológicas e inflama-
torias. Las contribuciones recientes de la neuroimagen han requerido el desarrollo de un
quinto parágrafo dedicado a los mecanismos cerebrales implicados en el dolor. Se evalúa
la especificidad de una red de estructuras cerebrales involucradas en la percepción del
dolor. Un sexto parágrafo está dedicado a los mecanismos de control de la actividad
espinal nociceptiva, con particular atención al paradigma de modulación condicionante
del dolor. Los primeros tres parágrafos se desarrollan en el artículo 36-020-A-10 de esta
obra y los parágrafos cuarto, quinto y sexto están en el presente.
© 2018 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Fisiología del dolor; Mecanismos periféricos; Mecanismos centrales;

Sistemas intrínsecos de control del dolor; Fisiopatología del dolor
Plan Mecanismos espinales

■ Mecanismos espinales implicados en la nocicepción 1 implicados en la nocicepción [1–3]
Proyecciones espinales de las fibras periféricas 1

Características del sistema trigeminal 2 Proyecciones espinales de las fibras
Liberación de neuromediadores en la médula 2 periféricas
Neuronas espinales implicadas en la transmisión
de la información nociceptiva 4 La mayoría de las fibras aferentes primarias alcanzan el
Sumación espacial y temporal de la información 5 sistema nervioso central a través de las raíces raquídeas
Convergencia de información 5 posteriores o sus equivalentes en los nervios craneales
Interacciones entre informaciones específicas (codificación (Fig. 1A). Su cuerpo celular se encuentra en el ganglio
específica frente a codificación combinatoria) 6 raquídeo correspondiente (o el ganglio de Gasser para
Papel de las células gliales 7 el sistema trigeminal). La sustancia gris medular se sub-
Actividades reflejas 8 divide en 10 capas: las primeras cinco corresponden al
asta posterior, las capas VI-VII a la zona intermedia, las
■ Mecanismos cerebrales implicados en la nocicepción 8 capas VIII-IX al asta anterior y la capa X a la zona perie-
Relevos bulbares 9 pendimaria. Las fibras A␤ se dividen en dos contingentes:
Relevos pónticos y mesencefálicos 10 el primero corre por los cordones posteriores hacia los
Relevos diencefálicos 11 núcleos correspondientes ubicados en la parte caudal del
Relevos corticales 12 bulbo y el segundo se bifurca para entrar en varios seg-
■ Mecanismos para controlar la actividad mentos rostrales y caudales en la sustancia gris medular
de las neuronas espinales involucradas y termina en las capas III-V y, aunque en mucha menor
en la nocicepción 15 medida, II y VI. Las fibras A␦ se proyectan sólo localmente
Controles segmentarios 15 a las capas I, V y, en menor medida, la capa II del asta pos-
Controles de origen supraespinal 16 terior. Las fibras no mielinizadas C, después de discurrir
Control del dolor y control de la termorregulación 16 por algunos segmentos en el tracto de Lissauer, se pro-
Controles inhibidores difusos nociceptivos 16 yectan principalmente a las capas I y II cuando son de
■ Conclusión 20 origen cutáneo pero también a V-VII y X cuando son de
origen visceral (Fig. 1A) (línea punteada). Se observa una
EMC - Anestesia-Reanimación 1
Volume 44 > n◦ 4 > noviembre 2018
http://dx.doi.org/10.1016/S1280-4703(18)41266-2
E – 36-020-A-20 Fisiología del dolor: mecanismos centrales y controles
Cordones Fibras Aβ Fibras C

posteriores
1 2
I
II
III
IV V
Fibras Aβ VI X
Fibras Aδ VII
Fibras C
VIII
IX
A B
Fibras Aβ Fibras C Figura 1. Esquema de las proyecciones centrales de las fibras aferen-
tes de origen cutáneo.
A. Distribución sagital.
B. Distribución rostrocaudal.
C. Convergencia espacial de las fibras hacia el asta posterior.
convergencia anatómica de aferencias nociceptivas cutá- péptidos. Su liberación, por exocitosis de las vesículas
neas, musculares y viscerales en las capas I y V. sinápticas, se desencadena por el calcio citosólico de las
Las fibras A␤ forman dos colaterales primarias en la terminaciones de las fibras aferentes primarias. Los neuro-
médula, una asciende y la otra desciende a lo largo de péptidos son muy numerosos: sustancia P (SP), somatos-
unos pocos segmentos. De estas dos colaterales parten, tatina, péptido relacionado con el gen de la calcitonina
en los cinco a seis segmentos adyacentes que siguen a su (CGRP), colecistocinina (CCK), neurocinina A, etc., y
entrada en la médula, las colaterales secundarias (Fig. 1B) desempeñan el papel de neuromoduladores, es decir, sus-
(izquierda). Las colaterales primarias de las fibras aferentes tancias endógenas que, sin tener sus propios efectos,
A␦ y C discurren por aproximadamente cuatro segmentos modulan los efectos excitadores o inhibidores de los neu-
medulares adyacentes en el tracto de Lissauer mediante rotransmisores (aminoácidos excitadores e inhibidores).
la emisión de colaterales secundarias (Fig. 1B) (derecha).
Cuando se considera la distribución de las aferencias hacia Canales de calcio
un segmento medular dado, se observan enormes posi-
bilidades de convergencias de influencias excitadoras o La liberación de neuromediadores y neuromoduladores
inhibidoras resultantes de aferencias adyacentes (Fig. 1C). está determinada por la concentración de calcio presi-
náptico, bajo la influencia de las corrientes de calcio que
fluyen a través de canales específicos. Los canales de cal-
Características del sistema trigeminal [4] cio dependientes del voltaje de umbral alto L-, N- y P/Q-
están presentes en el asta posterior de la médula; los dos
La sensibilidad de la cara y las cavidades bucal y nasal últimos son muy abundantes en las fibras aferentes pri-
está asegurada esencialmente por las tres ramas del ner- marias. Los canales L- son sensibles a algunos agonistas y
vio trigémino (V), que se agrupan en el ganglio de Gasser, antagonistas derivados de la dihidropiridina (nifedipino).
que a su vez contiene los cuerpos celulares de las fibras Los canales N- están bloqueados por ␻-conotoxina y los
aferentes. En el tronco cerebral, las fibras se separan en canales P/Q- están bloqueados por ␻-agatoxina.
un contingente que toma la raíz ascendente para ir al
núcleo principal y un contingente que toma una raíz des-
cendente para emitir colaterales hacia el núcleo espinal Receptores presinápticos
al que está unido. El núcleo principal es el eslabón esen- La concentración presináptica de calcio citosólico está
cial de la transmisión de mensajes táctiles orofaciales, y el regulada por una serie de mediadores que promoverán
núcleo espinal, el de las informaciones térmicas y nocicep- o inhibirán la liberación de neuromediadores y neu-
tivas. Se asimilan a los núcleos de los cordones posteriores romoduladores por receptores específicos. Los primeros
y al asta posterior, que desempeñan un papel equivalente incluyen adenosín trifosfato (ATP) (P2X-r), serotonina (5-
para el tronco y los miembros. HT3 -r) y prostaglandinas (EP-r). El segundo grupo incluye
ácido ␥-aminobutírico (GABA) (GABAB -r), noradrenalina
(␣2 -r), serotonina (5- HT1A -r, 5-HT1B -r) y opioides (␮-r » ␦-
Liberación de neuromediadores r > ␬-r).
en la médula (Fig. 2)
Dos grupos principales de sustancias son responsables
Aminoácidos excitadores
de la transmisión de mensajes nociceptivos periféricos a Los receptores de glutamato y aspartato se distribu-
las neuronas espinales: aminoácidos excitadores, que son yen en tres familias (Fig. 3). Las dos primeras incluyen
los neurotransmisores propiamente dichos, y los neuro- un canal de iones que regula la entrada de los cationes
2 EMC - Anestesia-Reanimación
Fisiología del dolor: mecanismos centrales y controles E – 36-020-A-20
Aferencia Receptores periféricos

presináptica
Potenciales
de acción
Glutamina Astrocito
1
Ca2+
GABA N-r, P/Q-r Glutamato
-
Glutamina
8
GABAB-r
Ca2+
Glutamato
EP-r Na+
Ca2+
NO
NMDA-r
SP BDNF Glutamato 5
9 6 7 4 3 2
PKC PKC PKA
NK1-r NK1-r TrkB-r NMDA-r mGlu-r AMPA-r
Na+ Na+
Ca2+
Arginina
Internalización
NO sintetasa Ca2+
mV Contribución de los receptores
AMPA, NMDA, NK1
NO Citrulina COX-2 al PPSE
Neurona
postsináptica
Ácido
PGE araquidónico ms
Figura 2. Liberación de neuromediadores y neuromoduladores por terminaciones centrales de fibras aferentes primarias. La aparición
de potenciales de acción en las membranas de las terminaciones provoca la abertura de canales de calcio dependientes de voltaje (1). El
aumento de la concentración de calcio desencadena la liberación de varios mediadores, incluido el glutamato. Este último interactuará con
tres tipos de receptores postsinápticos, de derecha a izquierda: receptor ionótropo amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalona (AMPA)/kainato
(AMPA-r) que abre un canal de sodio (2); receptor metabótropo (mGlu-r) que sensibiliza el receptor AMPA/kainato por la proteína cinasa
A y el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) por la proteína cinasa C (PKC) (3); receptor NMDA que abre un canal aniónico, preferen-
temente de calcio (4). Además, el glutamato liberado en la hendidura sináptica se adhiere a los receptores presinápticos para promover
su propia liberación o para ser capturado por transportadores activos en las membranas de la terminación y los astrocitos circundantes
(5). Los péptidos, en particular sustancia P (SP), también se liberan (6). El complejo ligando-receptor SP/NK1 se internaliza rápidamente
para su posterior reciclaje. Bajo la influencia del factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) está
sobreexpresado por fenómenos inflamatorios periféricos (7). Se une al receptor TrkB de alta afinidad para fosforilar el receptor NMDA a
través de una PKC. Todos estos fenómenos, determinados sobre todo por la concentración de calcio presináptico, dependen de numerosos
mecanismos que promoverán o inhibirán la liberación de neuromediadores y neuromoduladores. Sólo están representados aquí por el
receptor GABAB (8) para no sobrecargar la figura. Por último, el calcio citosólico del elemento postsináptico activa la producción de óxido
nítrico y ciclooxigenasa 2 (COX-2). En concierto con los receptores presinápticos de NMDA, las prostaglandinas (PGE) y el óxido nítrico
(NO) promueven la entrada de calcio en el elemento presináptico (9). Recuadro: contribuciones relativas de los receptores de potencial
postsináptico excitador (PPSE).
en la célula. De acuerdo con sus ligandos, se distinguen fosfolipasa C, activación de una proteína cinasa C (PKC),
los receptores AMPA/kainato (AMPA = amino-3-hidroxi- seguida de fosforilación del receptor NMDA, o produc-
5-metil-4-isoxalona) y los receptores N-metil-D-aspartato ción de adenosín monofosfato (AMP) cíclico, activación
(NMDA). La tercera incluye receptores metabótropos. de una proteína cinasa A y fosforilación del receptor
En reposo, el receptor de NMDA está bloqueado por un AMPA/kainato. En suma, estos receptores metabótropos
ion de magnesio que se elimina del canal sólo cuando son responsables de un aumento en el calcio citosólico y
la membrana de la neurona está suficientemente despo- una amplificación de los efectos de los receptores ionótro-
larizada y dos moléculas de glutamato y dos moléculas pos de glutamato.
de glicina lo estimulan. Éste es el resultado de la aplica- Estos segundos mensajeros intracelulares inducen la
ción de un estímulo nociceptivo intenso o prolongado producción de óxido nítrico y ciclooxigenasa 2 (COX-
que permite una entrada masiva de Ca++ , despolariza- 2). Esta última, que se expresa de forma constitutiva en
ción que promueve la producción de óxido nítrico (NO) la médula espinal, induce la síntesis de prostaglandinas.
que se difundirá a las terminaciones nerviosas presináp- Después de la difusión al elemento presináptico, el óxido
ticas, potenciando así la liberación de SP y glutamato, nítrico y las prostaglandinas promueven la entrada de
lo que amplifica el fenómeno de la retroalimentación calcio. Éstas son típicamente retroalimentaciones positi-
positiva. vas que, junto con los receptores presinápticos de NMDA,
Se cree que el receptor NMDA juega un papel esencial en forman un nuevo círculo vicioso a través del cual el glu-
la hiperalgesia central y en la progresión del dolor hacia tamato promueve su propia liberación. El paracetamol es
la cronicidad, especialmente debido a que su estimula- capaz de romper este círculo vicioso al inhibir al nivel
ción causa cambios a largo plazo en la excitabilidad de las central la síntesis de prostaglandinas y NO.
neuronas espinales. El proceso de inactivación del glutamato es simple:
Hay varias subfamilias metabótropas ligadas a la pro- liberado en la hendidura sináptica, es capturado por trans-
teína G. Algunas (mGluR1, mGluR5) se localizan en las portadores activos en las membranas de la terminación de
membranas pre y postsinápticas y se acoplan a una cadena la fibra aferente y de los astrocitos que la rodean. Se trans-
de reacciones excitativas intracelulares: activación de una forma en glutamina, que es liberada y recapturada por las
NMDA-r mGlu-r AMPA-r

K+ AC K+
Glutamato
Glicina
DAG PIP2
Adenilato
Mg2+ ciclasa
PO4 PKC PLC + α β + + PKA

2 Proteína G PO4
Src 1
ADP ATP GTP GDP ATP AMPc ATP ADP
3
Na+ IP3 Na+
Ca2+
GTP
NO
Arginina
GMPc 4 Ca2+
Guanilato Citrulina
ciclasa
NO sintetasa
Núcleo Citosol Retículo endoplasmático
Figura 3. Liberación de neuromediadores y neuromoduladores por terminaciones centrales de fibras aferentes primarias: enfoque en
receptores glutamatérgicos. El glutamato se une a tres tipos de receptores, de derecha a izquierda: el receptor ionótropo amino-3-hidroxi-
5-metil-4-isoxalona (AMPA)/kainato (AMPA-r) que abre un canal de sodio; el receptor metabótropo (mGlu-r) que activa una proteína G, y el
receptor ionótropo N-metil-D-aspartato (NMDA-r) que abre un canal aniónico, preferentemente de calcio. La función de la proteína G del
receptor metabótropo es doble. Por un lado, activa una adenilato ciclasa (1), que a su vez activa una proteína cinasa A (PKA) que, en última
instancia, sensibiliza el receptor AMPA-r fosforilándolo. Por otro lado, activa (de derecha a izquierda) una fosfolipasa C (PLC), responsable
de la formación de diacilglicerol (DAG) (2) y trifosfato de inositol (IP3 ) (3) a partir del fosfatidilinositol bifosfato (PIP2 ). DAG activa la
proteína cinasa C (PKC), responsable de la fosforilación del receptor NMDA. IP3 moviliza las reservas de calcio intracelular contenidas en el
retículo endoplasmático. La alta concentración de calcio intracelular activa la NO-sintetasa, una fuente de producción de NO intracelular a
partir de la arginina (4). El NO aumenta localmente el nivel de guanosín monofosfato cíclico (GMPc) mediante la activación de guanilato
ciclasa. También es muy difusible y puede alcanzar elementos presinápticos, células gliales o el núcleo de la neurona. Ayuda a modificar
la expresión de algunos genes. En reposo, el receptor NMDA está bloqueado por un ion Mg++ . La unión del receptor de dos moléculas
de glutamato y dos moléculas de su coagonista, la glicina, excluye el magnesio del canal. Este último, dependiente del voltaje, se abre
si el potencial de membrana de la neurona ha alcanzado un nivel suficiente. GDP: guanosín difosfato; GTP: guanosín trifosfato; AMPc:
adenosín monofosfato cíclico; ADP: adenosín difosfato; ATP: adenosín trifosfato.
fibras aferentes, que a su vez la convierten nuevamente Las neuronas nociceptivas específicas se localizan prin-
en glutamato (parte derecha de la Fig. 2). cipalmente en la capa I de la médula. Su campo receptor
es de pequeño tamaño y sólo se activan mediante fibras
Péptidos nociceptivas A␦ y/o C peptidérgicas. Estas neuronas se
El papel neuromediador de la SP en las terminaciones proyectan hacia los núcleos parabraquiales del tronco
centrales de las fibras aferentes primarias finas se ha desva- cerebral.
necido, como lo demuestran los rotundos fracasos de los Las neuronas nociceptivas no específicas también se
ensayos clínicos de sus antagonistas como analgésicos. Sin denominan neuronas de convergencia o neuronas de
embargo, es probable que module la transmisión sináptica amplio rango dinámico (WDR, wide dynamic range). Se
a través de la proteína cinasa C mediante la fosforila- encuentran principalmente en la capa V de Rexed, pero
ción de los receptores NMDA. Pero dado que el complejo también en las capas superficiales. Su campo receptor
ligando-receptor SP/NK1 se internaliza muy rápidamente, cutáneo tiene un gradiente de sensibilidad: en la parte
la fugacidad de sus efectos no es sorprendente. En este sen- central, cualquier estímulo, nociceptivo o no, activa
tido, es llamativo observar que los ratones transgénicos la neurona; en una zona más periférica, sólo las esti-
que no expresan SP o su receptor NK1 originan resultados mulaciones nociceptivas que involucran fibras A␦ o
confusos y contradictorios respecto a la nocicepción, pero C desencadenan la actividad neuronal (Fig. 4). Tam-
convergentes y homogéneos respecto a la abolición de la bién tienen un campo receptor inhibidor (el área del
inflamación neurogénica. El papel de la SP periférica está, cuerpo que desencadena una inhibición de su actividad
por lo tanto, bien confirmado. neuronal).
Dada la superposición de los campos de excitación, la
organización espacial de la convergencia probablemente
Neuronas espinales implicadas desempeñe un papel esencial en la configuración del men-
en la transmisión de la información saje de esta clase de neuronas [6–8] . En efecto, aplicado en
un territorio determinado, un estímulo no nociceptivo
nociceptiva activa sólo un número limitado de neuronas, aquéllas en
Dos categorías principales de neuronas que responden las que el centro del campo de excitación está ubicado en
a los estímulos nociceptivos surgen de todos los estudios este territorio (Fig. 5A). En cambio, un estímulo nocicep-
electrofisiológicos dedicados al asta posterior: las primeras tivo aplicado en el mismo territorio activará no sólo estas
se activan específicamente por estos estímulos y las segun- mismas neuronas, sino también los márgenes de muchas
das responden de forma preferente pero no exclusiva. Sus otras (Fig. 5B). Por lo tanto, no sólo debemos razonar
campos receptores excitadores son pequeños y están bien sobre el simple término de actividad neuronal para tratar
localizados. de comprender el papel de estas neuronas, sino también
Campo cutáneo
Campos excitadores Campo inhibidor
CE Cl
200 Hz
30 s
41 °C 43 °C 46 °C 48 °C
Campo
visceral
(−)
(+)
(+)
(+)
Campo
muscular
Fibras Aβ y Aδ
Fibras Aβ
Fibras Aδ y C
Figura 4. Organización esquemática de influencias periféricas en neuronas de convergencia [5] . Su campo periférico es complejo.
Siempre incluye una parte cutánea, compuesta en sí misma de un campo excitador (CE) cuyo centro (zona azul) se activa mediante
estímulos nociceptivos y no nociceptivos y cuya periferia (zona más clara) sólo se activa mediante estimulación intensa, y muy a menudo
un campo inhibitorio (CI, zona blanca) que se activa sólo por estímulos no nociceptivos, sobre todo si se aplican de manera repetitiva y
rápida (fricción, vibraciones, etc.). También con frecuencia incluye una parte visceral y a veces muscular que se activa sólo por estímulos
nociceptivos. Por lo tanto, hay una convergencia singular de información en la misma neurona. En el recuadro se muestra un registro
de la actividad de una neurona de convergencia espinal lumbar de rata. Muestra las respuestas a los estímulos aplicados en el centro del
campo excitador. La aplicación de calor radiante provoca respuestas crecientes (en rojo) cuando la temperatura aumenta. Sin embargo,
la estimulación no nociceptiva repetida rápidamente activa la neurona de manera considerable (en azul).
en términos de poblaciones neuronales e interacciones la actividad neuronal por estímulos insignificantes. Esta
dinámicas entre ellas, no sólo excitadoras, sino también información, elaborada en la médula y luego transmitida
inhibidoras (Fig. 5C). al cerebro, podría decodificarse en forma de alodinia.
Los fenómenos de sumación temporal completan estos
fenómenos de sumación espacial. En el plano experi-
Sumación espacial y temporal mental, cuando se repite un estímulo nociceptivo corto
de la información (eléctrico, por ejemplo) a una frecuencia rápida (> 0,3 Hz),
la respuesta neuronal aumenta de un estímulo al siguiente
Imaginar este sistema en términos de redes dinámicas y continúa durante unos momentos cuando se detiene la
se vuelve inevitable cuando se tiene en cuenta que es estimulación. El origen de este fenómeno, llamado wind-
probable que se modifique el tamaño de los campos de up (= dar cuerda, a un reloj, por ejemplo) [11] se encuentra
excitación de estas neuronas. La convergencia anatómica en el hecho de que los potenciales postsinápticos gene-
de los impulsos de origen periférico en la misma neu- rados por la activación de las fibras C son lentos y, por
rona es amplia. Un estímulo nociceptivo activa no sólo consiguiente, la llegada de una nueva descarga aferente
un grupo de neuronas que emiten potenciales de acción, produce su efecto antes de que la membrana de la neurona
sino también un grupo de neuronas de manera sublimi- haya recuperado completamente su potencial de reposo.
nal [10] . Durante los procesos patológicos, este grupo de Así, la sucesión de descargas aferentes da como resultado
neuronas quiescentes puede despolarizarse lo suficiente una despolarización cada vez más importante. Por ana-
como para emitir potenciales de acción y así amplificar la logía con la potenciación a largo plazo (LTP, long term
transferencia de información. potentiation) observada en el hipocampo, a la que se le
Una sensibilización de los mecanismos excitadores o atribuye un papel importante en la memoria, y dado el
un déficit de los mecanismos inhibidores se traducen papel de los receptores de NMDA en la cuerda, algunos
así al mismo tiempo en un aumento de la actividad y atribuyen a este mecanismo un papel potencial en el dolor
el tamaño de la población de neuronas afectadas por el crónico.
foco doloroso. Esta información elaborada en la médula
se transmite luego al cerebro, donde se decodifica en
forma de hiperalgesia. La hiperalgesia secundaria también Convergencia de información
podría explicarse por un aumento en la convergencia de
los impulsos periféricos hacia las neuronas del asta pos- Otra propiedad importante de las neuronas de
terior como resultado de la hiperexcitabilidad neuronal. convergencia (que comparten con algunas neuronas noci-
Este mecanismo (sensibilización central) apoyaría enton- ceptivas específicas) es su capacidad para ser activadas
ces los mecanismos periféricos de reclutamiento adicional por estímulos nociceptivos de origen cutáneo y visceral
de fibras adyacentes al foco primario. Además, el déficit de (Fig. 4) [12, 13] . Hablamos de convergencia viscerosomática.
los mecanismos inhibidores podría dar lugar al inicio de Algunas también se activan por estímulos nociceptivos de
Cerebro Cerebro
2
1 1
4 3
A
Cerebro Cerebro
2
1 1
4 3
Cerebro Cerebro
2
1
4 3
22
1 1
44 1 33
C
Figura 5. Organización espacial de los campos cutáneos de las neuronas de convergencia [9] . Columna izquierda: campo cutáneo
individual; columna derecha: superposición de campos cutáneos.
A. Condiciones fisiológicas. Columna izquierda: un estímulo nociceptivo aplicado a cualquier parte del campo excitador (en azul) activa la
neurona pero el centro (oscuro) también es sensible a estímulos no nociceptivos (condiciones experimentales estándar: registro de una sola
neurona 1). Columna derecha: en realidad, los campos excitadores se superponen entre sí para que un estímulo nociceptivo active no sólo
el centro de un cierto número de campos receptores (representados aquí por la neurona 1), sino también los márgenes de muchos otros
(representados aquí por las neuronas 2, 3, 4). Aplicado en una superficie dada (aquí en el centro del campo 1), un estímulo nociceptivo
activa así muchas neuronas de convergencia (aquí cuatro neuronas), mientras que un estímulo no nociceptivo se activa mucho menos
(aquí una neurona única).
B. Superficie excitadora potencial. Columna izquierda: la superficie potencial del campo receptor de una neurona es más amplia que la
observada en condiciones fisiológicas. Basta despolarizar su membrana ligeramente (por ejemplo, mediante la aplicación de un aminoácido
excitador) para observar una ampliación del campo receptor excitador (puntos blancos). Esto sucede en condiciones inflamatorias. Columna
derecha: si se consideran las cuatro neuronas evocadas en A, se comprueba que un estímulo no nociceptivo aplicado en el centro del
campo azul (1) también activa las neuronas roja (2), amarilla (3) y violeta (4). La población neuronal está sensibilizada por la extensión de
sus campos periféricos.
C. Influencia de los campos inhibitorios. Columna izquierda: en la periferia de su campo excitatorio, las neuronas tienen un campo
inhibitorio (zona blanca). Columna derecha: los campos inhibidores de una población de neuronas adyacentes se superponen de manera
considerable. Así se explica la estimulación mecánica del centro del campo de la neurona roja (2), pero inhiben las neuronas amarilla (3)
y violeta (4). La estimulación táctil de un área grande concierne no sólo a los centros de campos excitadores para producir una señal
potencialmente nociceptiva, sino también a campos inhibitorios que dan como resultado una atenuación de la respuesta global.
origen muscular [14] . Estas convergencias permiten expli- Interacciones entre informaciones
car el fenómeno de dolor proyectado (irradiación dolorosa
hacia el miembro superior izquierdo en la angina de
específicas (codificación específica
pecho, dolor testicular de cólico renal, dolor escapular frente a codificación combinatoria)
derecho de litiasis vesicular, etc.). Se puede enfatizar a este Después del descubrimiento de las neuronas aferentes
respecto la facultad de las neuronas de convergencia para capaces de codificar diversas modalidades de estimulación
captar la amplitud de la información que proviene de la (térmica, mecánica y química) y de evocar sensaciones
interfaz con los medios externo (piel) e interno (vísceras, específicas (calor, frío, presión, dolor, etc.), la teoría de la
músculos). En el primer caso, esta información incluye codificación específica (o líneas marcadas) ha prevalecido
todo el espectro somestésico; en el segundo, parece refe- durante mucho tiempo en las publicaciones. Los estudios
rirse sobre todo a la nocicepción. Toda esta información microneurográficos [15] parecieron confirmar esta teoría
es una actividad somestésica básica, cuyo papel funcio- al mostrar que la estimulación selectiva de fibras ner-
nal podría ser informar al cerebro de que el ambiente viosas periféricas aisladas podía provocar una sensación
externo o interno no genera ninguna perturbación par- somática específica. Sin embargo, este concepto tomado
ticular del cuerpo. Por lo tanto, es posible que estas en su forma elemental está en flagrante contradicción
neuronas desempeñen un papel esencial en el desarrollo con múltiples observaciones experimentales y clínicas.
del diagrama del cuerpo, tal vez al «vestir» el esquema Por ejemplo, el mismo estímulo físico puede, en algu-
postural. nas circunstancias, evocar sensaciones opuestas. Así, un
Periferia Cuerno dorsal Cerebro Sensación Figura 6. Interacciones entre informaciones especí-
ficas.
C-calor Caliente A. Esquema de conectividad en el asta posterior que
explica, por el principio de codificación combinatoria,
la alodinia térmica observada en muchas situaciones
Aδ-frío Frío experimentales y clínicas (adaptada de [19] ).
B. En una situación normal (a), las neuronas de
transmisión ubicadas en la capa I del asta posterior
no reciben información directamente de las fibras
C-frío Quemante
aferentes A␤, activadas por una ligera fricción (meca-
norreceptores de umbral bajo [LTM, low-threshold
A mechanoreceptors]), que terminan en capas más
(a) (b)
Fibra-C Fibra-Aδ Fibra-C Fibra-Aβ Fibra-C Fibra-Aδ Fibra-C Fibra-Aβ profundas (capas III-V). Sin embargo, existen cone-
xiones con capas superficiales que normalmente están
enmascaradas por una red de interneuronas inhibito-
rias. Después de la lesión nerviosa (b), se descubre la
vía polisináptica inhibidora y permite a las aferencias
I A␤ activar las neuronas en las capas más superficiales
del asta posterior. Esta conectividad explica la alodinia
táctil observada en la mayoría de las lesiones nerviosas
IIo (adaptada de [18] ).
IIi
III-V Hacia el Hacia el

cerebro cerebro
Excitador Inhibidor
B
estímulo frío moderado aplicado a la piel puede evocar

una sensación de intensa quemadura en algunas neu- Mastocitos Linfocitos Astrocitos
ropatías. De manera similar, un bloqueo de conducción
isquémica de fibras mielinizadas transforma un estímulo
frío codificado por fibras C en una sensación de ardor
intenso [16] . La aplicación de estímulos moderadamente
fríos y calientes en áreas cutáneas yuxtapuestas puede
provocar una sensación de gran calor o incluso de ardor
(ilusión de la parrilla térmica de Thunberg) [17] . Microglía
Estas observaciones no implican rechazar la codifi-
cación específica, sino usarla y complementarla con el
concepto de codificación combinatoria [18, 19] . El siguiente Macrófagos Aferencia
presináptica
ejemplo (Fig. 6A), inspirado en el trabajo de Craig y
Bushnell [17] , hace posible interpretar estas observaciones
F ato P α
aparentemente paradójicas usando este concepto de codi- ATP BDN Glutam SP CGR PG 5-HT IL-1 IL-6 TNF
ficación combinatoria o, en otras palabras, interacciones
entre las descargas aferentes de las subpoblaciones de ter- Neurona postsináptica
morreceptores: fibras C sensibles al frío, fibras C sensibles
al calor y fibras A␦ sensibles al frío. La vía aferente para el Figura 7. Papel de la glía. En su forma activada, la glía libera
frío doloroso (C-frío) normalmente se inhibe por la acti- muchos mensajeros extracelulares (por ejemplo, adenosín tri-
vación concomitante de la vía A␦-frío. Esta inhibición se fosfato [ATP], factor neurotrófico derivado del cerebro [BDNF],
ejerce al nivel supraespinal. La actividad en la vía A␦-frío glutamato, sustancia P [SP], péptido relacionado con el gen de
se puede suprimir mediante la activación simultánea de calcitonina [CGRP], prostaglandina [PG], 5-hidroxitriptamina [5-
la vía C-calor en una región cutánea adyacente. Esta inhi- HT], interleucina 1 [IL-1], interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis
bición ocurre en el nivel espinal. En consecuencia, una tumoral alfa [TNF-␣], etc.) que se difunden a través de lar-
parrilla térmica, un bloqueo de conducción isquémica de gas distancias en el medio extracelular y se enriquecen durante
las fibras A␦-frío o una desinhibición central de esta vía los procesos inflamatorios de proteínas del sistema del comple-
como resultado de una neuropatía permiten que las fibras mento y los motivos moleculares relacionados con el daño celular
C-frío, normalmente bajo control inhibitorio tónico, evo- (DAMP), sin contar con los mastocitos y los linfocitos T.
quen una sensación de frío ardiente (alodinia al frío).
La alodinia táctil dinámica, un síntoma comúnmente su proliferación y la liberación de factores citotóxicos y
reportado en el síndrome de dolor neuropático, es otro proinflamatorios. Los astrocitos forman una red cuasi-
ejemplo para ilustrar el principio de la codificación sen- sincitial (uniones comunicantes [gap-junctions]) capaz de
sorial combinatoria (Fig. 6B). capturar algunos mediadores (por ejemplo, glutamato) y
de secretarlos; además, están provistos de receptores de
Papel de las células gliales [20, 21] (Fig. 7) membrana con varios neuromediadores. Así es como regu-
lan el entorno de las neuronas, en particular al amortiguar
Las células gliales, que son tan numerosas en el sistema el potasio extracelular. También participan en un sistema
nervioso central como las neuronas, no sólo desempeñan de transmisión extraneuronal (ondas de calcio que cruzan
un papel trófico y de sostén. Perteneciente a la estirpe las uniones comunicantes). Aunque discreta en reposo, la
celular de los macrófagos, la microglía es esencial para glía modula las actividades neuronales. Así se desarrolló
las defensas inmunitarias: su paso al estado activo causa el concepto de sinapsis tripartita (neuronas pre y post-
Estímulo
nociceptivo
Cerebro
Estímulo
nociceptivo
Cerebro
- +
Motoneuronas
Neurona
posganglionar Neurona
Actividad refleja adrenérgica pregnaglionar
electromiográfica A B
Figura 8. Actividades reflejas. Los mensajes nociceptivos transportados por las fibras A␦ y C se valen de las raíces posteriores después
de transitar por los nervios. Activarán las neuronas del asta posterior, cuya función es transferir esta información, por un lado, al cerebro
(línea continua) y, por otro, a las neuronas medulares (rayas) para participar en los reflejos somáticos (A) y vegetativos (B).
A. Reflejos somáticos. La activación de motoneuronas por las neuronas del asta posterior tiene lugar por una vía polisináptica. Esta acti-
vación desencadena una actividad en un grupo muscular capaz de provocar un movimiento que aleja la región estimulada del estímulo
nociceptivo. En realidad, este movimiento es el resultado de un mecanismo más complejo que asocia fenómenos excitatorios e inhibitorios,
estos últimos relacionados en particular con los músculos antagonistas (no representados).
B. Círculo vicioso de Livingston. La activación de las neuronas del asta posterior por estímulos nociceptivos también es capaz de desencade-
nar reflejos vegetativos organizados al nivel espinal. Luego activan las neuronas preganglionares ubicadas en la columna intermediolateral
de la sustancia gris que activará las neuronas posganglionares de los ganglios simpáticos. La liberación de noradrenalina en la periferia
sensibiliza los nociceptores, lo que provoca un aumento adicional de los impulsos nociceptivos hacia el asta posterior y una agravación
del dolor.
sinápticas + glía) que, aplicado al nivel de la primera sores (antigravitatorios) y la inhibición de los músculos
sinapsis que conecta las fibras aferentes primarias nocicep- flexores, observados en posición vertical, se refuerzan
tivas y las neuronas nociceptivas del asta posterior, podría mediante la transferencia del peso de una pierna a la
participar en el fenómeno de sensibilización central del que se convierte en portadora. En general, los reflejos de
dolor [22] . Sin embargo, debe tenerse en cuenta que este retirada nociceptivos se organizan de forma modular: si
concepto se basa esencialmente en el trabajo realizado en son flexores, extensores u otros (supinadores, pronadores,
células embrionarias. En los adultos, la morfología de los etc.), los músculos de un miembro se contraen durante la
astrocitos es muy compleja, tortuosa, sinuosa, y hace cien- estimulación nociceptiva de un área bien definida de la
tos o miles de contactos con varias neuronas. Es probable piel. Cada músculo tiene así un campo receptor cutáneo
que las ondas de calcio se limiten a microdominios [23] . nociceptivo organizado de tal manera que escapa al estí-
Por último, la activación de la glía desencadena una mulo nociceptivo por el movimiento que desencadena.
nueva forma de potenciación a largo plazo, la LTP gliogé- Esta organización está lejos de ser innata: la representa-
nica [24] . La LTP convencional, a la que se atribuye un papel ción es inicialmente difusa, incluidas muchas relaciones
importante en la memoria y el aprendizaje, sólo ocurre inoportunas (fuente de movimientos desordenados), y
cuando las activaciones pre y postsinápticas coinciden en luego se construye de manera gradual durante el desarro-
el tiempo. Su naturaleza homosináptica es fundamental- llo [25] .
mente distinta de la nueva forma heterosináptica de LTP. Los estímulos nociceptivos también pueden desen-
Esta última resulta de la liberación de muchos mensaje- cadenar reflejos vegetativos (Fig. 8B). Las neuronas
ros extracelulares (por ejemplo, ATP, factor neurotrófico nociceptivas específicas de la capa I activan las neuronas
derivado del cerebro [BDNF], glutamato, SP, CGRP, pros- preganglionares ubicadas en la columna intermediola-
taglandinas, 5-hidroxitriptamina [5-HT], interleucina 1 teral de la sustancia gris; estas últimas controlan las
[IL-1], interleucina 6 [IL-6], factor de necrosis tumoral alfa neuronas posganglionares simpáticas (cadena paraverte-
[TNF-␣]) que se enriquecen durante procesos inflamato- bral y ganglios cervicales superiores, estrellados, celíacos
rios de proteínas del sistema del complemento y motivos y mesentéricos).
moleculares relacionados con el daño celular (DAMP), sin
mencionar los mastocitos y los linfocitos T. Esta forma
de LTP gliogénica puede explicar algunos tipos de dolor Mecanismos cerebrales
difuso.
implicados en la nocicepción
Actividades reflejas Es en el tálamo donde hay importantes transmisiones
de información sensorial a la corteza cerebral. Los mensa-
Los reflejos exteroceptivos incluyen todas las activi- jes que generan las sensaciones táctil y propioceptiva se
dades motoras desencadenadas por mensajes aferentes transmiten al núcleo de los cordones posteriores y luego,
(Fig. 8A). Así, en el perro, un reflejo de retirada de una pata a través del lemnisco medio (de ahí el nombre de sistema
trasera puede obtenerse únicamente por estimulación lemniscal), al tálamo lateral (núcleos ventral posterolate-
nociceptiva de las almohadillas plantares de esta misma ral [VPL] y ventral posteromedial [VPM] para el cuerpo y
pata. El movimiento reflejo protector es el resultado de el área trigeminal, respectivamente) para proyectarse de
la contracción de un conjunto de músculos flexores y la forma somatotópica hacia la corteza somatosensorial pri-
relajación de un conjunto correspondiente de músculos maria S1 (Fig. 9A). Es un sistema de comunicación muy
extensores. Además, la activación de los músculos exten- rápido: la información relativa a la ubicación en el cuerpo
(somatotopia), la intensidad y la duración del estímulo Relevos bulbares

alcanzan la corteza cerebral después de solamente dos rele-
vos. La organización somatotópica se conserva en todo En volumen, es la formación reticular bulbar la que
este sistema, de modo que se envía información precisa recibe la mayoría de las proyecciones del cuadrante ante-
sobre cada región del cuerpo a un área cortical bien defi- rolateral. De hecho, contiene muchas neuronas activadas
nida, cada una representada por su importancia en el por estimulación nociceptiva, en particular en los núcleos
homúnculo (parte superior derecha de la figura). gigantocelular, paragigantocelular y reticular lateral, pero
Las observaciones anatomoclínicas convencionales han también por otras modalidades sensoriales. Sin embargo,
establecido que la mayoría de los mensajes nociceptivos el subnúcleo reticular dorsal (núcleo reticular dorsal), ubi-
cruzan la línea media en la comisura gris anterior después cado en la parte caudal del bulbo, puede desempeñar un
de ser retransmitidos por las neuronas del asta poste- papel específico en el dolor [26–28] . Sus neuronas se activan
rior y luego siguen las vías ascendentes anterolaterales casi exclusivamente por estímulos nociceptivos, sea cual
(Fig. 10). En particular, la lesión de la porción superficial sea su naturaleza y la parte del cuerpo afectada. La infor-
del cuadrante anterolateral causa una analgesia contra- mación somatotópica se pierde, pero la intensidad de los
lateral de larga duración. Sin embargo, es probable que estímulos está fielmente codificada. Las neuronas de este
otros haces espinales ascendentes compensen el contin- núcleo se proyectan masivamente hacia el tálamo medial
gente anterolateral, al menos en algunos casos. Sea como y, por lo tanto, constituyen el enlace intermedio de las
sea, los mensajes nociceptivos alcanzan directamente el vías espinorreticulotalámicas. También emiten axones a
tálamo (vías espinotalámicas) o indirectamente, después todos los segmentos de la médula espinal; desempeñan un
de relevo en la formación reticular (vías espinorreticulo- papel importante en los mecanismos de regulación espi-
talámicas) (Fig. 9B). Sin embargo, los relevos bulbares y nobulboespinales. Su posición estratégica, casi en la unión
pontomesencefálicos también participan en gran medida entre la médula espinal y el cerebro, les confiere el papel
en los procesos de procesamiento de la información noci- de un centro para la distribución de información nocicep-
ceptiva (Fig. 9C). La organización de estas proyecciones tiva a las regiones rostrales y caudales del sistema nervioso
es muy distinta de la del sistema lemniscal: involucra central. Esta función está controlada por regiones bien
muchas estructuras, por lo que globalmente es el cerebro definidas de la corteza frontal, parietal e insular.
en su conjunto, desde el bulbo hasta la corteza cerebral, La información nociceptiva también alcanza el bulbo
el que está informado de la ocurrencia de un evento noci- ventrolateral, que controla las neuronas preganglionares
ceptivo. simpáticas y el núcleo del tracto solitario, las principales
Telencéfalo
Corteza
Estructuras somestésica
límbicas
Diencéfalo Tálamo Tálamo

Telencéfalo medio lateral
Corteza
somestésica Mesencéfalo
Puente
Diencéfalo Tálamo
lateral
Bulbo
dio
Estímulo Formación
Mesencéfalo reticular
o me
nociceptivo
Lemnisc
Puente
Cuadrante
Bulbo anterolateral
Fricción, Núcleos de
roce los cordones
ligero posteriores
Neurona Neurona Motoneurona
posganglionar preganglionar
Cordones adrenérgica
posteriores
Músculo
A B
Figura 9. Vías somestésicas ascendentes.
A. Sistema lemniscal.
B. Vías espinorreticular y espinotalámica (sistema extralemniscal que transita por el cuadrante anterolateral).
Figura 9. (continuación) Vías somestésicas ascendentes.

C. Otras vías que terminan en el tronco cerebral. CVLM: médula ven-
trolateral caudal; Gi: núcleo gigantocelular; NTS: núcleo del tracto
Telencéfalo solitario; PB: núcleo parabraquial; RVLM: médula ventrolateral rostral;
RVM: médula rostral ventromedial; SGPA: sustancia gris periacueduc-
tal.
Amígdala
(central)
Hipotálamo
Diencéfalo
PB
Mesencéfalo SGPA
Puente
RVLM
Gi
Bulbo
RVM
Estímulo
nociceptivo CVLM
NTS Mensajes nociceptivos
que no utilizan las
vías espinotalámicas y
espinorreticulotalámicas
Cuadrante
anterolateral
Neurona Neurona Motoneurona

posganglionar preganglionar
adrenérgica
Músculo
A B C D
Figura 10. Esquemas de las lesiones de la médula espinal que sentaron las bases para la organización de las vías del dolor desde principios
del siglo XX.
A. Hemisección. Pérdida homolateral de sensibilidades táctiles y propioceptivas; pérdida contralateral de sensaciones dolorosas y térmicas
(síndrome de Brown-Séquard).
B. Siringomielia. Pérdida segmentaria de sensaciones dolorosas y térmicas.
C. Síndrome cordonal posterior. Alteración de sensibilidades táctiles y propioceptivas.
D. Cordotomía anterolateral. Pérdida contralateral de sensaciones dolorosas y térmicas.
fuentes de regulación del sistema parasimpático a tra- ciona la probable implicación de los cordones posteriores
vés de los núcleos ambiguo y motor dorsal del nervio en la transmisión de información nociceptiva visceral, en
vago [27, 29, 30] . También llegan indirectamente al bulbo ros- particular a través del núcleo grácil [31] .
tral ventromedial (RVM, rostral ventromedial medulla), que
redistribuye la información nociceptiva a algunos objeti-
vos privilegiados, en particular la médula.
En resumen, el bulbo es el sitio de una maraña de siste-
Relevos pónticos y mesencefálicos
mas nociceptivos y vegetativos (Fig. 11), lo que sugiere que El área parabraquial lateral recibe directamente infor-
la nocicepción está relacionada con un sistema homeos- mación de la capa I de la médula a través del funículo
tático más vasto. Así, la presión arterial no sólo está posterolateral [32, 33] . Hay neuronas nociceptivas cuyos
bajo la influencia de barorreceptores y quimiorreceptores, campos son de tamaño variable pero sin organización
sino también del sistema sensorial. Además, al igual que somatotópica. Se proyectan hacia el núcleo central de la
la termorregulación, depende de los estados mentales y amígdala y el núcleo ventromedial del hipotálamo. Se les
emocionales a través de la amígdala. Por último, se men- atribuye un papel importante en los procesos vegetativos,
Figura 11. Relaciones anatómicas y fun-

cionales entre los sistemas nociceptivos
y vegetativo. Los mensajes nociceptivos
que no utilizan las vías espinotalámica y
Telencéfalo espinorreticulotalámica activan directa o
Influencias indirectamente muchos centros cerebra-
emocionales les (vías ascendentes representadas a la
cognitivas derecha en negro). Estos últimos están
implicados, también directa o indirecta-
mente (conexiones anatómicas en verde),
en la regulación vegetativa, en particular
Diencéfalo Amígdala Amygdale
Hipotálamo los controles cardiovasculares, cuyo efec-
(central) (centralis) tor principal es el bulbo ventrolateral que
CRH controla las neuronas preganglionares sim-
páticas (vías de activación descendentes
de la médula ventrolateral rostral [RVLM]
PB PB no representadas). Por lo tanto, la pre-
SGPA
Mesencéfalo sión arterial no sólo está bajo la influencia
ACTH
de barorreceptores y quimiorreceptores,
sino también del sistema sensorial. Ade-
más, es a través de la amígdala que
también depende de los estados menta-
les y emocionales. La redistribución de
Puente manera pivotal de la información noci-
ceptiva constituida por la sustancia gris
periacueductal (SGPA) y el bulbo rostral
Cortisol
ventromedial (RVM, rostral ventromedial
RVLM medulla) no se limita a controlar las acti-
Gi Bulbo
vidades neuronales del asta posterior de
RVM la médula (vías descendentes inhibitorias
en el haz posterolateral en rojo). No se
Adrenalina CVLM muestra la regulación parasimpática cen-
Noradrenalina trada en el núcleo del tracto solitario (NTS)
Estímulo
nociceptivo NTS (aferencias de los nervios facial, glosofa-
ríngeo y vago [VII, IX y X] y eferencias
hacia los núcleos ambiguos y motor dor-
sal del vago). El área parabraquial (PB)
Funículo Mensajesnociceptivos y la amígdala también controlan algunas
posterolateral que no utilizan las actividades hipotalámicas, en particular el
vías espinotalámicas eje hipotalámico-hipofisario corticótropo
Cuerno dorsal y espinorreticulotalámicas
(representado a la izquierda). A través
de este esquema, se entiende la intimi-
Neuronas dad de las relaciones entre el estrés y el
preganglionares dolor. CRH: hormona liberadora de corti-
cotropina; Gi: núcleo gigantocelular; VLM:
bulbo ventrolateral (ventrolateral medulla),
Motoneuronas
rostral (RVLM) y caudal (CVLM).
Activaciones simpáticas
emocionales y endocrinos relacionados con el dolor [34] , Sin embargo, existe cierta superposición entre estas
sobre todo porque reciben proyecciones del núcleo del dos poblaciones, ya que algunas neuronas se proyec-
haz solitario. Por último, la sustancia gris periacueduc- tan tanto en la parte lateral como medial del tálamo.
tal (SGPA) redistribuye la información nociceptiva a unos Un contingente especial de la capa I se proyecta hacia
pocos objetivos privilegiados, en particular el RVM. el núcleo submedio (Sm) y la parte posterior del núcleo
ventromedial (VMpo). Clásicamente, este componente
se usa para expresar el componente emocional y moti-
Relevos diencefálicos [35, 36] vacional del dolor.
La organización talámica se puede esquematizar en dos Las propiedades de las neuronas registradas en estos
componentes, basados en la organización de las vías afe- núcleos son comparables a las de las neuronas de los
rentes. núcleos ventromedial y parafascicular, que no reciben
• Las neuronas derivadas del asta posterior (haz neo- fibras aferentes directas de la médula, sino indirectamente
espinotalámico, según la nomenclatura antigua) se a través de la formación reticular (vías espinorreticulotalá-
proyectan en el tálamo lateral, en el que se conserva micas) [37] . Dado que sus campos de receptores periféricos
algo de somatotopia. Se acepta convencionalmente que son difusos, parece difícil asignarles un papel en el des-
el componente sensorial discriminativo del dolor se arrollo del componente sensorial discriminativo del dolor.
expresa a través de las neuronas de los núcleos VPL para En cambio, debido a sus proyecciones hacia las áreas cor-
el cuerpo y VPM para la esfera trigeminal. ticales motoras, premotoras y frontoorbitarias, podrían
• Las neuronas de las capas VII y VIII del asta anterior intervenir en la elaboración de las reacciones motoras y
(haz paleoespinotalámico, de acuerdo con la antigua emocionales relacionadas con el dolor.
nomenclatura) terminan en las regiones medias del Cabe mencionar, para que el informe sea completo, la
tálamo, principalmente en los núcleos intralaminares. existencia de vías espinotalámicas.
Relevos corticales [38–40] difásico negativo-positivo cuyas latencias (750-1.150 ms

desde la mano) son compatibles con la velocidad de
El desarrollo de técnicas no invasivas en neuroima- conducción de las fibras amielínicas. La morfología y la
gen funcional, como la resonancia magnética funcional topografía de estas ondas ultratardías se asemejan a las
(RMf), la tomografía por emisión de positrones (PET), la generadas por la estimulación de las fibras A␦ (Fig. 13), lo
magnetoencefalografía (MEG) y la electroencefalografía que sugiere la similitud de sus fuentes.
(EEG), está en el origen de estudios que exploran la base
neuronal de la percepción del dolor. La aplicación de un
estímulo nociceptivo sobre la piel evoca actividad neu- Neuroimagen funcional y estimulación
ronal en una red de estructuras corticales que incluyen nociceptiva
las cortezas somatosensoriales primaria (S1) y secundaria
(S2), la ínsula y la porción anterior de la corteza cingu- En comparación con el EEG y los potenciales provoca-
lada (CCA). La amplitud de las respuestas evocadas en dos, la neuroimagen funcional ofrece la ventaja de una
esta red se correlaciona positivamente con la intensidad mejor resolución espacial y, en consecuencia, una menor
del dolor que siente el individuo. Como resultado, se ha incertidumbre en cuanto a la ubicación de las regiones
propuesto utilizar estas respuestas corticales como un bio- cerebrales que generan la respuesta. En cambio, estos
marcador del dolor [41–43] . Esta propuesta abre perspectivas enfoques no invasivos tienen la desventaja de una reso-
interesantes para probar nuevos tratamientos analgésicos lución temporal débil. Además, se basan en una medida
o evaluar el dolor en pacientes que no pueden comuni- indirecta de la actividad neuronal en relación con el aco-
carse, como aquéllos con problemas de consciencia. Estas plamiento neurovascular.
posibilidades se analizan de manera crítica al considerar la La PET es una técnica basada en la medición de la con-
importancia funcional de la actividad cerebral en relación centración de trazadores radiactivos de vida corta en un
con la sensación concomitante de dolor. volumen determinado del cuerpo (vóxel) después de la
inyección en el torrente sanguíneo. El uso común es mar-
car las moléculas de agua para obtener información sobre
Representación cortical del dolor la variación regional en el flujo sanguíneo cerebral (rFSC).
exteroceptivo transitorio La variación transitoria y circunscrita de rFSC resulta de
una interacción compleja entre la población de neuronas
Para activar los nociceptores de manera selectiva, la
activadas por estímulo y las células gliales y vasculares
mayoría de los investigadores eligen fuentes intensas de
circundantes.
radiación térmica para estimular. La transmisión de calor
La RMf se basa en la variación de la señal de imagen
de conducción generalmente se descarta porque requiere
de contraste dependiente del nivel de oxígeno en san-
contacto con la piel, que activa simultáneamente los
gre (BOLD, blood-oxygen-level dependent contrast imaging)
mecanorreceptores de bajo umbral [44, 45] .
en el volumen cerebral, activada por un estímulo. La
En un registro de EEG o MEG, las respuestas provoca-
señal BOLD depende de la proporción de hemoglobina
das por un estímulo nociceptivo están enmascaradas por
oxigenada y desoxigenada. La afluencia de oxihemoglo-
el ruido de fondo. Por eso, este estímulo se repite y el
bina resultante del aumento de rFSC producido por el
registro continuo se segmenta en secuencias intercaladas
acoplamiento neurovascular excede el aumento en la
temporalmente en el estímulo que se promedia en una
extracción de oxígeno relacionado con las necesidades
sola forma de onda. Para generar la actividad sincrónica
metabólicas básicas. El principal efecto de la activación
de una población de neuronas, Carmon et al [46] intro-
neuronal es el aumento regional de la relación oxihemo-
dujeron el láser CO2 (longitud de onda 10,6 ␮m en el
globina/desoxihemoglobina.
infrarrojo lejano). La rampa de calentamiento muy empi-
La mayoría de los estudios PET y RMf relacionados con
nada (> 1.000 ◦ C/s) puede activar las terminaciones libres
el dolor han demostrado que las estimulaciones nocicep-
de los nociceptores localizados en la epidermis en apro-
tivas o dolorosas provocan un aumento significativo de
ximadamente 10 milisegundos y generar una descarga
rFSC en muchas regiones cerebrales, incluidos ínsula, S1,
aferente sincrónica.
S2, CCA, corteza prefrontal dorsolateral , tálamo, mesen-
Los potenciales cerebrales provocados por estimulación
céfalo y cerebelo (Fig. 14).
láser registrados en el cuero cabelludo consisten típica-
mente en una onda bifásica negativa positiva, máxima en
el vértice, llamada complejo N2-P2 [38] (Figs. 12C, 13A). «Matriz del dolor» como biomarcador
Los métodos avanzados de análisis de señal permiten esti-
mar la ubicación de las fuentes eléctricas en el origen del
de la percepción de dolor
complejo N2-P2: resultan de una activación combinada No se puede identificar un área cortical circunscrita
de neuronas localizadas bilateralmente en la ínsula y S2, dedicada exclusivamente al tratamiento de la infor-
así como en la CCA [38] . Este complejo N2-P2 a menudo mación nociceptiva. Por eso, se ha propuesto que la
va precedido de una deflexión negativa más temprana, percepción del dolor surge de la activación simultánea
denominada onda N1 [47] . A diferencia de N2-P2, la loca- de varias estructuras cerebrales, formando una red deno-
lización de esta onda en el nivel del cuero cabelludo varía minada «matriz del dolor». Si se consideran las áreas
de acuerdo con la región estimulada, lo que sugiere que corticales mencionadas, esta matriz incluye S1, S2, la
proviene de S1. ínsula y la CCA [40, 51] . Dado que la amplitud de las res-
Las latencias de las ondas N1, N2 y P2 están determina- puestas cerebrales está fuertemente correlacionada con la
das por la distancia de conducción periférica. Cuando el intensidad del dolor percibido, es tentador acordar que
estímulo se aplica a la mano, las latencias de los picos N2 codifican la intensidad del dolor. Incluso se ha propuesto
y P2 son 200-250 y 350-400 ms, respectivamente. Estas que la amplitud de las respuestas en la «matriz del dolor»
latencias son compatibles con la velocidad de conduc- constituye un «biomarcador del dolor» [42, 52] .
ción de las fibras A␦, pero son incompatibles con las de Además, dado que es posible modular diferencialmente
los nociceptores C. la amplitud de las respuestas en diferentes subregiones de
Los potenciales cerebrales provocados pueden regis- la «matriz del dolor», algunos han llegado a la conclusión
trarse mediante estimulación selectiva de fibras C de que pueden tratar distintos aspectos de la experien-
utilizando métodos para evitar la activación concomi- cia del dolor [53] . Así es como la hipnosis se ha utilizado
tante de fibras A␦ o bloqueando su transmisión [49] . para manipular los aspectos sensorial-discriminativo y
Cuando la descarga aferente de las fibras C no está pre- afectivo-motivacional del dolor. El aumento del dolor por
cedida por una descarga aferente A␦, evoca una respuesta sugestión hipnótica activa de manera selectiva las áreas
ultratardía del cerebro que aparece como un complejo somatosensoriales. En cambio, es la CCA la que se activa
1 2
–
C3
4 μV C4
+
Cz
–
15 μV
G D Cz
+
C
Cz
– Cz
15 μV
0 500 1000 1500 0 500 1000 1500

A Tiempo (ms) Tiempo (ms)
D
Figura 12. El cuadrante anterolateral transmite mensajes nociceptivos que generan potenciales provocados somestésicos (PPS). PPS
nociceptivos y no nociceptivos registrados en un paciente con hipoestesia térmica y al pinchazo del hemicuerpo izquierdo después de la
resección quirúrgica de un neurinoma C1-C2 de la médula.
A. Localización anterolateral de la lesión (flecha) en la resonancia magnética sagital y axial realizada 2 semanas después de la cirugía.
B-D. 1. Estimulación a la derecha; 2. estimulación a la izquierda. La estimulación eléctrica transcutánea del nervio mediano (B) derecho
o izquierdo evoca PPS de latencia corta normales y simétricos, lo que demuestra que se ha preservado el tracto lemniscal. En cambio,
la estimulación con láser infrarrojo (C) o por pinchazo (D) de la mano derecha evoca PPS nociceptivos normales pero no de la mano
izquierda, que es consecuencia de una lesión de la vía espinotalámica derecha [48] .
preferentemente si lo que se sugiere es el aumento de la su modalidad sensorial. Los estímulos nociceptivos no

naturaleza desagradable del dolor [54, 55] . provocan una respuesta específica, mientras que la acti-
Los primeros autores habían sido cautelosos sobre vación de la «matriz del dolor» se desencadena por un
la importancia funcional de las respuestas cerebra- estímulo relevante [58] . Por lo tanto, podría participar en
les evocadas por la estimulación nociceptiva [46, 56] . La la activación de respuestas ante la ocurrencia de hechos
noción de «matriz del dolor» se basa realmente en un inesperados (reorientación de la atención, reacciones
razonamiento comúnmente utilizado en neuroimagen de vigilia, activación vegetativa, respuestas emocionales,
funcional, conocido como inferencia inversa. Mostrar que etc.). Estas respuestas cerebrales no son biomarcadores
un determinado estado mental (es decir, la percepción del objetivos del dolor agudo.
dolor) se asocia con la activación de una estructura cere-
bral (es decir, la «matriz del dolor») lleva a la conclusión Representación cortical del dolor tónico
de que este estado mental es el resultado de la activa- Los estudios de RMf sugieren que el dolor tónico y el
ción de esta estructura. Sin embargo, la validez de este dolor fásico producen patrones de activación muy dis-
razonamiento depende de la exclusividad de la relación tintos. Así, se observan respuestas esencialmente robustas
entre el estado mental considerado y la estructura cere- en las áreas somatosensoriales (S1 y S2) provocadas por
bral activada. Si la «matriz del dolor» es activada por otros el dolor fásico mecánico, que no se reproducen por un
estados mentales, no refleja procesos cognitivos exclusi- dolor tónico por pellizcos. Este último, en cambio, causa
vamente dedicados a la experiencia del dolor. Se vuelve una activación robusta de la CCA y las áreas corticales
posible, incluso probable, que no esté directamente rela- frontales sin activar las áreas somatosensoriales [59] .
cionado con él [48] . De hecho, varios argumentos sugieren
que la «matriz del dolor» no es el reflejo exclusivo de una Registro de la actividad cerebral
actividad cortical que resalta la percepción del dolor.
En una serie de estudios que utilizaron EEG y RMf, en pacientes con trastornos de consciencia
las respuestas cerebrales evocadas por estimulación noci- para evaluar el dolor
ceptiva con láser se compararon con las provocadas A pesar de la evidencia de que la mayoría de las respues-
por estímulos somatosensoriales no nociceptivos, auditi- tas cerebrales que se perciben como estimulación dolorosa
vos y visuales [50, 57] . Todos los estímulos se presentaron no reflejan una actividad específica, su registro podría
en orden aleatorio, espaciados por intervalos impredeci- ser una herramienta útil para evaluar el sufrimiento en
bles. Si los estímulos son nociceptivos, somatosensoriales, pacientes incapaces de comunicarse. Usando PET, Lau-
auditivos o visuales, evocan respuestas indiscernibles en reys et al [60] examinaron la actividad cerebral de los
la corteza cingulada, la ínsula y S2 (Fig. 14). En cambio, pacientes en estado vegetativo, provocada por la estimu-
la amplitud de estas respuestas cerebrales está signifi- lación eléctrica transcutánea del nervio mediano con una
cativamente correlacionada con la evaluación subjetiva intensidad que causa la percepción dolorosa en personas
de la prominencia de los estímulos, cualquiera que sea sanas. En contraste con estas últimas, observaron en los
N1 N2 P2
N1 - mano derecha Nociceptivo (láser)
Somatosensorial no nociceptivo
Auditivo
Visual
mín máx I D +2
T3-Fz
Potencia de la señal ICs a modal (z)

–
10 µV
+ +1
Cz-ref 3
nAm/cm3
N1 - mano izquierda 0
0
30 µV –1
Actividad multimodal
Actividad somatosensorial –2
–2 –1 0 +1 +2
Actividad nociceptiva A B Puntuación de relevancia (z) C
Figura 13. Los potenciales cerebrales provocados por la estimulación nociceptiva ¿son específicos del dolor?
A. Separación ciega de fuentes de los potenciales cerebrales provocados (PCP) por pulsos breves de láser infrarrojo aplicados en el dorso
de la mano derecha (gran promedio de nueve personas sanas). La señal promediada consiste esencialmente en una onda negativa-positiva
(N2-P2) máxima en el vértice (Cz-ref). Este complejo está precedido por una onda negativa más precoz (N1), máxima al nivel de las
regiones centrales y temporales contralaterales a la mano estimulada (T3-Fz). Se utilizó un algoritmo de separación ciega de fuentes para
verificar la independencia de las fuentes de los PCP somatosensoriales nociceptivos y no nociceptivos, auditivos y visuales. La mayoría
de los PCP nociceptivos se explican por una actividad multimodal que también contribuye a los componentes tempranos de los PCP no
nociceptivos. Además, este análisis mostró que una actividad específica, somatosensorial, auditiva o visual (no representada en la figura)
contribuye a los componentes iniciales de cada PCP. En resumen, no se pudo resaltar ninguna especificidad de la actividad nociceptiva.
Se concluye que los PCP nociceptivos no reflejan una actividad cortical específica para la nocicepción (adaptada de [50] ).
B. El análisis de las fuentes de la señal precoz N1 en los PCP nociceptivos generado por estimulación del dorso de la mano derecha o
izquierda sugiere una contribución significativa de la corteza somatosensorial primaria (adaptada de [47] ).
C. Los pacientes evaluaron, utilizando una escala visual analógica (de 0 a 10), la capacidad de las diversas modalidades de estimulación
para captar su atención. Luego, la amplitud de las respuestas así como los puntajes de relevancia se expresaron, para cada paciente, en
puntajes z (tomando el promedio y la desviación estándar de los valores obtenidos para cada modalidad). Así, las respuestas de cada
paciente para una modalidad dada se representan en relación con el promedio de las respuestas del paciente a través de las diferentes
modalidades. La magnitud de estas actividades multimodales (eje y) se correlaciona significativamente con la puntuación subjetiva del
carácter relevante del estímulo (eje x), independientemente de su modalidad (adaptada de [50] ).
(a) (b) (c) (d) (e)

(f)
(g)
G D (h)
h
g
f
e
d
Multimodal Somatosensorial específico Nociceptivo específico c
b
a
2.3 5.0 2.3 5.0 2.3 5.0
Figura 14. Respuestas en resonancia magnética funcional (RMf) con imágenes de contraste dependientes del nivel de oxígeno en la
sangre (BOLD, blood-oxygen-level dependent contrast imaging) evocadas por la estimulación nociceptiva en personas sanas. La persona recibe
breves estimulaciones nociceptivas (pulso de láser infrarrojo) o no nociceptivas (estimulación eléctrica transcutánea de baja intensidad)
aplicadas en el pie o estimulaciones auditivas o visuales. Ilustración mediante tres colores de regiones cerebrales que expresan una señal
BOLD significativa evocada por la estimulación nociceptiva. Este grupo de regiones cerebrales se denomina a veces «matriz del dolor»:
incluye las cortezas somatosensoriales primaria (S1) y secundaria (S2), la ínsula y la corteza cingulada anterior (CCA). En estas regiones, las
áreas multimodales que también responden a los otros tres tipos de estímulos no nociceptivos se muestran en amarillo: incluyen la mayoría
de los componentes de la «matriz del dolor», como S2, ínsula y CCA. Las regiones que responden tanto a la estimulación nociceptiva como
a la no nociceptiva se tiñen de azul: incluyen la parte medial de S1. Los vóxeles dispersos que responden sólo a los estímulos nociceptivos
se muestran en rojo.
pacientes una activación significativa sólo en el mesen- consciente en estos pacientes. En un estudio posterior en
céfalo, el tálamo y el área S1 contralateral. Esta falta de pacientes con consciencia mínima, los estímulos eléctri-
actividad en estructuras corticales distintas de S1 puede cos provocaron un patrón de actividad cerebral similar
sugerir que el estímulo del dolor no causa percepción al de las personas sanas (tálamo, S1, S2, ínsula y CCA),
mientras que los pacientes con un estado vegetativo desempeñe un papel clave en la elaboración fisiológica
permanente muestran una reducción significativa de la de los mensajes de estas neuronas. Es concebible que los
actividad en estas regiones [61] . Estos resultados, al igual procesos patológicos sean capaces de alterar por completo
que otros obtenidos en RMf [62] , son compatibles con la este equilibrio, en particular cuando conducen a un défi-
posibilidad de diferenciar con técnicas de neuroimagen cit de controles inhibitorios. Dicho déficit resulta en el
funcional los grupos de pacientes cuyos trastornos de la desencadenamiento de una actividad neuronal significa-
consciencia se acompañan de diferentes capacidades para tiva por estímulos insignificantes y, en última instancia,
sentir dolor. fenómenos de alodinia, en particular, por ejemplo, en su
forma dinámica desencadenada por el roce de un trozo
de algodón, un síntoma característico de algunas neuro-
Mecanismos para controlar patías.
Cualesquiera que sean los mecanismos precisos que
la actividad de las neuronas rigen la organización de las inhibiciones segmentarias,
estas últimas permiten explicar los efectos hipoalgési-
espinales involucradas cos provocados por los métodos físicos de estimulación
en la nocicepción (fricción, estimulación eléctrica, etc.) aplicados sobre una
superficie corporal vecina al foco doloroso. Sin saberlo,
La transmisión espinal de los mensajes nociceptivos todos usan estos mecanismos al frotar la piel con energía
depende tanto de influencias excitadoras como inhibido- para aliviar el dolor provocado por una picadura. Estos
ras. Estos fenómenos de modulación se clasifican según métodos son parte del arsenal terapéutico de las medicinas
el origen de los mecanismos de inhibición que los ori- populares tradicionales.
ginan: son controles segmentarios y controles de origen La interacción entre las actividades aferentes de fibras
supraespinal. Éstos son los más conocidos, pero eso no de diámetro grande y fino se conoce desde hace mucho
significa que sean los únicos ni que sólo esté afectado el tiempo, pero son Melzack y Wall [63] los que han propuesto
sector espinal. la argumentación más clara en su teoría de la compuerta
(gate control theory of pain). De acuerdo con esta teoría,
la transmisión de los mensajes nociceptivos está regulada
Controles segmentarios por un efecto de equilibrio entre las influencias excitato-
rias e inhibitorias, y el dolor sólo ocurre cuando hay una
Considerar el asta posterior de la médula como un sim- ruptura del equilibrio a favor de los mensajes excitado-
ple conector entre la periferia y el cerebro sería ignorar res (ya sea por exceso de nocicepción, ya sea por defecto
los mecanismos fisiológicos de integración y control que de controles inhibitorios). A la manera de una compuerta,
modifican profundamente el mensaje nociceptivo origi- las células de la sustancia gelatinosa regularían el acceso al
nalmente codificado en la periferia. El sistema del dolor cerebro del flujo global de información desde la médula.
no se distingue de otros sistemas sensoriales: importantes El uso de aferencias de gran diámetro aumentaría la acti-
mecanismos de integración gobernados por fenómenos vidad de estas interneuronas, cerrando así la compuerta,
excitatorios pero también inhibitorios se producen de mientras que la activación de fibras finas las deprimiría,
forma concomitante desde el primer relevo. Sería muy provocando la abertura de la compuerta. Para describir
perjudicial para la comprensión de los mecanismos subya- esta teoría por completo, debe añadirse que se suponía
centes pensar de forma sistemática en «dolor» al observar que todos estos mecanismos estaban sujetos a controles
la excitación neuronal y en «analgesia» al observar la inhi- de origen supraespinal, a su vez desencadenados por la
bición. activación de fibras de gran diámetro.
La activación de las aferencias cutáneas de gran diáme- Varios puntos de esta teoría no han sido confirma-
tro responsables de las sensaciones táctiles puede deprimir dos experimentalmente, lo que llevó a Wall a modificar
las respuestas de las neuronas espinales a los estímulos el esquema inicial [9] . A pesar de muchas controversias
nociceptivos. En general, se acepta que estos fenómenos no detalladas aquí, se debe reconocer que esta teoría ha
se desencadenan por la sola activación de fibras A␤, pero es llevado a numerosos ensayos terapéuticos de neuroesti-
la activación de las fibras A␦ lo que da como resultado las mulación con fines analgésicos porque proporcionó una
inhibiciones más potentes. Estos efectos, esencialmente base científica para las prácticas empíricas. Se ha usado
metaméricos, se derivan directamente de las propiedades para explicar los efectos hipoalgésicos durante la esti-
de los campos receptores de las neuronas del asta poste- mulación eléctrica a alta frecuencia y baja intensidad de
rior, de las cuales una parte es excitadora y otra inhibidora nervios periféricos (neuroestimulación eléctrica transcu-
(Fig. 4). Aplicadas a esta última, las estimulaciones natura- tánea [TENS]) [64] . Sin embargo, las observaciones clínicas
les no nociceptivas pero repetitivas inhiben las respuestas no concuerdan con las observaciones experimentales. Así,
desencadenadas por la estimulación de la parte excitadora los efectos analgésicos de la TENS se establecen lenta-
del campo receptor. mente, pero pueden durar mucho más allá del período de
Esta zona inhibidora debe considerarse como un com- estimulación. En cambio, los efectos inhibitorios obser-
ponente del campo receptor global de la neurona. Si vados de manera experimental son inmediatos y no
también se piensa en términos de población neuro- persisten más allá del período de estimulación. Además,
nal, será necesario tener en cuenta la superposición de la estimulación debe superar el umbral de activación de
los campos excitatorios e inhibitorios de las neuronas las fibras A␦.
para concebir el papel de la organización espacial de Se pueden lograr efectos analgésicos extrasegmentarios
la convergencia en el desarrollo de sus mensajes [5] . La más intensos aplicando lo que a veces se denomina TENS
organización de estos campos (Fig. 5) hace posible, en no convencional (TENS similar a la acupuntura), que se
particular, explicar por qué la aplicación de estimula- caracteriza por la estimulación de baja frecuencia y gran
ciones no nociceptivas en una gran superficie corporal intensidad que provoca la contracción muscular y tam-
no activa un gran número de neuronas de convergen- bién involucra mecanismos supraespinales. Estos datos
cia para generar un falso mensaje nociceptivo, al menos sugieren que hay diversos mecanismos de control invo-
bajo condiciones fisiológicas. Esta posibilidad se previene lucrados en los efectos de la TENS, dependiendo de su
en el organismo sano por la estimulación concomitante naturaleza. Por último, y quizá lo más importante, la indi-
de muchos campos inhibidores cuya acción contribuye a cación clínica más común de la TENS convencional es el
atenuar la respuesta global de la población (Fig. 5C). dolor neuropático.
En suma, la organización espacial de la convergencia La teoría de la compuerta medular también ha pro-
de influencias excitadoras e inhibidoras probablemente movido las técnicas de estimulación medular (cordonal
posterior). La idea inicial fue estimular los cordones poste- Control del dolor y control
riores para activar de forma antidrómica las fibras A␤ que
inhiben las neuronas de las astas posteriores subyacentes. de la termorregulación
En realidad, la estimulación medular también activa otros Este esquema muy general debe confrontarse con datos
grupos de fibras que actúan sobre las astas posteriores e fisiológicos intercurrentes. En efecto, las neuronas del
intermedias [65, 66] . RVM podrían desempeñar un papel mucho menos espe-
Es probable que estos controles estén mediados por cífico que el que se les atribuye porque están involucradas
aminoácidos inhibidores como la glicina o el GABA, en otras funciones esenciales:
en particular porque la administración intratecal de sus • control de las funciones motoras;
antagonistas (estricnina, bicuculina) a dosis subconvulsi- • estados de vigilancia;
vantes causa fenómenos de alodinia. La bicuculina actúa • control de la presión arterial;
sobre los receptores de GABAA , pero la administración • termorregulación [70] .
intratecal de un agonista correspondiente (muscimol) no De hecho, el RVM no se proyecta sólo hacia el asta
modifica el umbral nociceptivo. Éste no es el caso de los posterior de la médula, sino también hacia las neuro-
agonistas de GABAB (baclofeno), cuyos efectos, aunque nas motoras y las neuronas simpáticas preganglionares
modestos, sugieren un mecanismo acción sobre la trans- de la columna intermediolateral. En realidad, la misma
misión nociceptiva propiamente dicha. neurona del RVM emite colaterales a distintos niveles ros-
Por otro lado, las capas superficiales del asta posterior trocaudales de la médula y, en un nivel dado, a toda la
son particularmente ricas en receptores opioides, muchos sustancia gris: posterior, intermedia y anterior.
de los cuales se localizan en las terminaciones de las fibras Las neuronas simpáticas preganglionares controlan las
aferentes primarias. Algunas interneuronas de estas mis- funciones cardiovasculares y la termorregulación, bajo la
mas capas contienen ligandos endógenos de receptores doble dependencia del RVM y la región rostral ventrola-
opioides, en particular los que se derivan de la proencefa- teral del bulbo (RVLM, rostral ventrolateral medulla), y no
lina A y la prodinorfina (encefalinas, dinorfina). Aunque sólo de la segunda, como se piensa a menudo. La partici-
su significado funcional sigue sin estar claro, su eficacia pación del RVM en la termorregulación ha sido objeto de
potencial se demuestra inequívocamente, ya que uno de intensas investigaciones sobre la base de varios modelos
los mecanismos responsables de la analgesia morfínica es animales, incluida la vasomotricidad de la cola y la cara
la depresión directa de la transmisión de mensajes noci- plantar de las patas de la rata. Esta última se activa cuando
ceptivos desde el nivel medular. el animal se enfría, un fenómeno desencadenado por la
activación de las neuronas simpáticas de la columna inter-
Controles de origen supraespinal mediolateral, controladas por las neuronas premotoras del
RVM [73] .
Los controles de origen supraespinal se ejercen princi-
En condiciones estables de termoneutralidad, se obser-
palmente desde el tallo cerebral. Los controles de origen
van fluctuaciones cíclicas en la vasomotricidad de las
talámico, hipotalámico y cortical son menos conocidos.
patas y la cola en la rata [74] (Fig. 16A). Estas variacio-
La estimulación de la SGPA o del RVM es capaz de hacer
nes se correlacionan con las actividades de las neuronas
que el animal sea insensible al dolor sin afectar, al pare-
del RVM [71] (Fig. 16B). El orden cronológico de las varia-
cer, otras funciones sensoriales. Esta analgesia puede ser
ciones es el siguiente: temperatura central → célula on
el resultado de la activación de vías inhibidoras descen-
→ célula off ∼ presión arterial → frecuencia cardíaca →
dentes que bloquean la transmisión espinal de mensajes
temperatura de la piel → temperatura central. Estas varia-
nociceptivos liberando serotonina y opioides endógenos
ciones tienen importantes consecuencias en el tiempo
en las capas superficiales del asta posterior. Se ha dedicado
de reacción provocado por el calor radiante en las prue-
una gran cantidad de trabajo a este sistema. Los axones de
bas nociceptivas que son inversamente proporcionales a
las neuronas del RVM transitan por los cordones postero-
las variaciones de temperatura cutánea, lo que las hace
laterales de la médula espinal. Dos categorías principales
covariantes con la presión arterial, pero ligeramente des-
de neuronas, llamadas de encendido (on) y apagado (off),
plazadas [71, 75] (Fig. 16C).
se han destacado en el RVM:
La morfina desencadena el bloqueo de la actividad de
• son respectivamente activadas o inhibidas por la esti-
las células on y una fuerte activación de las células off [67–69] .
mulación nociceptiva;
Sin embargo, estos efectos se acompañan de una activa-
• sus actividades espontáneas e irregulares están desfasa-
ción simpática caracterizada por la vasoconstricción de
das.
la cola y las patas traseras, el aumento de la temperatura
Estos dos tipos neuronales pertenecen a un circuito de
central y la amortiguación de la variabilidad de los pará-
retroalimentación positiva espinobulboespinal (Fig. 15).
metros cardiovasculares [72] . Estos efectos son revertidos
Las células on, supuestamente excitadoras de las neu-
por la naloxona y contrarrestados por el bloqueo funcio-
ronas espinales, facilitarían directamente el sistema de
nal del RVM. Por lo tanto, los efectos de la morfina en
transmisión de los mensajes nociceptivos. Las células
algunas pruebas nociceptivas no pueden (o no solamente)
off, supuestamente inhibidoras de las neuronas espina-
interpretarse en términos de analgesia. Se debe concluir
les, facilitarían la transmisión mediante un mecanismo
que la teoría del control bulboespinal de la nocicepción
de desinhibición. Estos mecanismos son los pivotes de
(Fig. 15) necesita ser reconsiderada y que las células on y off
algunas teorías del dolor [67–69] . Esta hipótesis parece estar
se deben reevaluar en un contexto más amplio, incluido
respaldada por el hecho de que la morfina bloquea la acti-
el sistema nervioso vegetativo. Como todas las funciones
vidad de las células on y activa las células off: la morfina
esenciales, el dolor no escapa a las reglas que gobiernan la
sería analgésica al bloquear el doble mecanismo de retro-
homeostasis.
alimentación positiva espinobulboespinal.
Este esquema muy general debe completarse. Se sabe
que la estimulación de muchas otras regiones del tronco
cerebral es capaz de inhibir la transmisión espinal de Controles inhibidores difusos
mensajes nociceptivos (algunos ejemplos: núcleo reticular nociceptivos
lateral, núcleo del tracto solitario, grupo catecolaminér-
gico A5, locus coeruleus, área parabraquial, área pretectal, En animales
hipotálamo lateral, núcleo rojo, sustancia negra, etc.). En La descripción de la organización segmentaria de la
este sentido, cabe mencionar más específicamente las vías información nociceptiva es muy insuficiente para expli-
que actúan en el nivel espinal a través de receptores adre- car todos los fenómenos que invaden la médula antes
nérgicos ␣2 . de llegar al cerebro para desencadenar el dolor. Se puede
Dolor
Mesencéfalo
SGPA
Bulbo
+ –
RVM on off
Funículo
posterolateral
Reflejo (coletazo) (a) (b)
5 mV
Célula on Cuerno
1s posterior
+ –
+
Célula off
Estímulo nociceptivo Reflejo
B
A
Figura 15. Control por el bulbo rostroventral (RVM) de la transmisión espinal de mensajes nociceptivos. La teoría propuesta por Howard
Fields et al [68–70] .
A. Esta hipótesis se basa en la existencia el RVM de la rata de neuronas activadas (on) o inhibidas (off) justo antes de la respuesta a un
estímulo nociceptivo (indicado por una barra horizontal) (adaptada de [71] ).
B. Se supone que estos dos tipos de neuronas proporcionan un circuito de retroalimentación positiva: las células on se activarían (a) y
las células off inhibirían las neuronas del asta posterior (b). Así, la transmisión espinal de los mensajes nociceptivos se vería facilitada por
un doble mecanismo de retroalimentación positiva: facilitación (a) y desinhibición (b). Como la morfina inhibe las células on y activa
las células off, se produciría analgesia al bloquear este mecanismo de retroalimentación. Esta interpretación debe ponerse en perspectiva
porque estas neuronas del RVM son neuronas simpáticas premotoras que regulan la vasomotricidad de las extremidades de la rata [71, 72] .
SGPA: sustancia gris periacueductal.
observar que un estímulo nociceptivo también implica causa dos efectos opuestos sobre las neuronas: para super-
controles inhibitorios descendentes bulboespinales, que ficies restringidas, inferiores a dos veces la de su campo
modifican profundamente la actividad de las neuronas cutáneo excitador, la función de transferencia es de ace-
en el asta posterior medular y trigeminal tomadas en leración, pero más allá, las respuestas se contrarrestan
conjunto. Estos fenómenos se han denominado contro- gradualmente [77] . Estas observaciones permiten explicar
les inhibidores difusos nociceptivos (CIDN) [76] . Los CIDN el hecho de que, en humanos, una estimulación térmica
son apuntalados por un circuito complejo que involucra nociceptiva aplicada a una superficie creciente causa un
estructuras supraespinales (Fig. 17). En contraste con las aumento en la sensación de dolor sólo en un rango restrin-
inhibiciones segmentarias, no se observan en animales gido de superficies (≤ 15 cm2 ). Más allá de eso, se observa
cuya médula ha sido previamente seccionada, por ejem- la saturación del fenómeno de sumación espacial [78] . En
plo al nivel cervical. Las partes más caudales del tronco términos más generales, estas observaciones podrían ser
cerebral, en particular el subnúcleo reticular dorsal, están un reflejo experimental de la dificultad clínica de estable-
involucradas en este fenómeno. cer un paralelo entre la extensión aparente de una lesión
En suma, un foco nociceptivo activa un subconjunto y la intensidad del dolor que siente el paciente [79] .
segmentario de neuronas de convergencia espinal e inhibe
al resto de la población. Este mecanismo mejora la
relación señal/ruido al aumentar el contraste entre las acti- En los humanos
vidades del foco segmentario de las neuronas activadas y Una segunda implicación del modelo sintetizado en
el silencio de la población residual (Fig. 18). Todo sucede la Figura 17 es la existencia de fenómenos interactivos
como en una asamblea ruidosa, en la que sólo se escuchará entre mensajes nociceptivos de territorios corporales dis-
a un orador después de haber obtenido silencio. Los CIDN tantes y, en consecuencia, de interacciones entre dolores
permiten obtener tal silencio entre las neuronas espinales. de distinto origen topográfico [76] . Se sabe que un estímulo
Por el contrario, el alboroto o los gritos no permiten silen- doloroso puede disminuir o incluso enmascarar el dolor
ciar al que habla, sino que codifica su mensaje lo suficiente de un foco en otra parte del cuerpo. Este fenómeno se
como para no oírlo más. Esto es lo que hace la morfina: los conoce desde la Antigüedad, como lo demuestra el afo-
CIDN son extremadamente sensibles a la administración rismo de Hipócrates según el cual «De dos sufrimientos
de dosis bajas de morfina. que ocurren al mismo tiempo, pero en diferentes puntos,
El poder de los CIDN depende del volumen global de el más fuerte silencia al más débil». Sobre la base de esta
información nociceptiva enviada por la médula al sis- simple observación clínica, redescubierta de forma cíclica
tema nervioso central. ¿Qué sucede cuando aumenta el en diferentes momentos, a veces espontáneamente utili-
tamaño del foco nociceptivo? La aplicación de un estí- zada por los pacientes, se han desarrollado, dentro de las
mulo nociceptivo sobre una superficie corporal creciente medicinas populares o al margen de la «medicina oficial»,
Activación Inhibición Activación

simpática simpática simpática
A Punto de
(a)
ajuste
Temperatura
superior
central
(a’)
Punto de
ajuste
~ 5 min ~ 5 min inferior
Presión
(b)
arterial
Frecuencia
cardíaca (b’)
(c’)
Temperatura
cutánea
(c)
~ 2-3 min ~ 2-3 min
(d)
Temperatura
central
(d’)
~ 5 min ~ 5 min
B (a)
Células (a’)
« on »
(b)
(b’)
Células
« off »
Tiempo de
reacción
Figura 16. Vasomotricidad cíclica de una rata en termoneutralidad y sus consecuencias sobre el tiempo de reacción de un reflejo
desencadenado por calor radiante. Esquema que ilustra la cronología de los eventos y el desplazamiento de las variables con los períodos
de activación (fondo azul) e inhibición (fondo rojo) del sistema simpático. Las partes no sombreadas corresponden a los períodos cuyo
desarrollo es estereotipado. Las partes rayadas corresponden a los períodos cuya duración es más variable. Las temperaturas establecidas se
indican mediante puntos rojos (activación) y azules (inhibición). La actividad de las células on se toma como referencia de tiempo porque
es la primera variable que reacciona en un ciclo.
A. Regulación de la temperatura central por vasomotricidad periférica. Cuando se alcanza una cierta temperatura (a), hay una caída en
la presión arterial y la frecuencia cardíaca (b), asociada a la vasodilatación cutánea, tanto al nivel de la cola como de las patas traseras, lo
que conduce a un aumento de la temperatura cutánea en 2-3 inutos (c). Esto da como resultado un aumento en la pérdida de calor que
conduce a una caída en la temperatura central después de aproximadamente 5 minutos (d).
B. Implicación de las células on y off. Cuando se alcanza la temperatura central establecida, también se observa una activación de las
células on (a) seguida de la inhibición de las células off (b). El sistema simpático se activa cuando la caída de temperatura central alcanza
un nivel suficiente (A.a ), que produce las variaciones inversas (parte derecha de la figura): aumento de la presión arterial y la frecuencia
cardíaca (A.b ), vasoconstricción cutánea (A.c ), aumento de la temperatura central (A.d ). Estas variaciones están acompañadas por la
disminución en la actividad celular (B.a ) y el aumento en la actividad de las células off (B.b ).
C. Consecuencias de estas variaciones sobre la latencia de sacudida de la cola (TFL, tail flick latency). Esta última puede calcularse utilizando
el modelo que tiene en cuenta la potencia de la fuente de calor radiante, la temperatura inicial de la piel, la temperatura central y el nivel
de estimulación en la cola [75] . Como primera aproximación, los cambios de TFL son inversamente proporcionales a los cambios en la
temperatura de la piel, lo que los hace covariantes con la presión sanguínea, pero ligeramente desplazados [74] .
Figura 17. Esquema del circuito anató-

mico de los controles inhibidores difusos
nociceptivos (CIDN). Los CIDN se desenca-
denan mediante el uso de pequeñas fibras
Telencéfalo Dolor periféricas (A␦ y C). Las vías ascendente y
descendente del circuito se localizan res-
Dolor pectivamente en el cuadrante anterolateral
y en los haces posterolaterales (funículo
Diencéfalo
dorsolateral [DLF]). Las estructuras cere-
brales involucradas en los CIDN se localizan
en el subnúcleo reticular dorsal (SRD) ubi-
Mesencéfalo cado en la parte caudal del bulbo. Un foco
doloroso A activa las neuronas del asta
posteriores (1) que envían sus mensajes a
través del cuadrante anterolateral a los cen-
Puente tros superiores (2), en particular el SRD.
Esta señal desencadena los CIDN (3), con-
A
troles descendentes que transitan los DLF
Estímulo para inhibir las neuronas de convergencia
nociceptivo subyacentes, en particular en el nivel 4 acti-
condicionante
vado por el estímulo B. Si A y B son dos
SRD Bulbo
focos dolorosos, las sensaciones resultan-
tes dependerán de la ponderación de la
información inicial nociceptiva.
2
CIDN
B 3
Estímulo
condicionado
DLF DLF
Fibras Aδ y C
1
Cuadrante
anterolateral
Raíz
dorsal
Cuadrante
anterolateral
A B C D E
Figura 18. Interpretación hipotética de la actividad global de todas las neuronas del asta posterior de la médula espinal y el núcleo
caudal del trigémino.
A. En reposo, esta actividad no es insignificante en su conjunto, por lo que la información somestésica básica se envía al cerebro.
B. Un foco nociceptivo activa las neuronas del asta posterior, que a su vez envía un mensaje de excitación a los centros del cerebro.
C a E. Este último activa los controles inhibidores difusos nociceptivos que inhiben las neuronas espinales que no estaban directamente
afectadas por el estímulo nociceptivo inicial y, por lo tanto, cancelan el ruido de fondo que constituía la actividad somestésica básica para
hacer que el foco nociceptivo sea más relevante (C). En este caso, el dolor se alivia aumentando el ruido de fondo (D) y/o disminuyendo
la señal de excitación (E).
muchos métodos terapéuticos para fines analgésicos que la morfina, sobre todo en pequeñas dosis, en el meca-
pueden agruparse bajo la denominación de contrairrita- nismo de los CIDN [93] . Estos factores de varianza hacen
ción o contraestimulación [80, 81] . que el valor predictivo de este paradigma sea problemá-
La existencia de los CIDN permite explicar algunas tico y que las características clinimétricas (sensibilidad,
observaciones a priori paradójicas. En el pasado, algu- especificidad, etc.) de estas pruebas estén mal definidas.
nos dolores por cáncer bien lateralizados se trataban con
cordotomía anterolateral contralateral. Entre los fracasos
de esta intervención se encuentran los casos en que la Conclusión
analgesia provocada por la cordotomía se acompaña de
la aparición repentina de un foco doloroso hasta enton- Los desarrollos recientes en los métodos de clasifica-
ces ignorado, probablemente porque estaba tapado por la ción y caracterización de la biología sistémica (genómica,
presencia del foco principal ahora aliviado [82] . proteómica, etc.) son vías prometedoras para una mejor
El registro de un reflejo nociceptivo ofrece la oportuni- comprensión de las redes de señalización celular y el
dad de verificar científicamente en humanos el impacto descubrimiento de nuevos mediadores implicados en la
medular de una estimulación heterotópica. Los estímulos fisiopatología de la nocicepción y particularmente en el
nociceptivos heterotópicos (somáticos o viscerales) inhi- campo del dolor crónico. Las técnicas de genotipifica-
ben un reflejo de flexión provocado por la estimulación ción en combinación con caracterizaciones clínicas de
del nervio sural: el reflejo RIII [76] . El estudio de estos fenó- alto rendimiento, como máquinas de soporte de vec-
menos en pacientes con lesiones del sistema nervioso tores y modelos experimentales válidos, probablemente
central ha establecido que se trata de un circuito espi- ayudarán a implementar los medios terapéuticos más
nobulboespinal cuya parte ascendente está constituida apropiados para un paciente determinado. Como resul-
por el haz espinorreticular. Además, tanto en humanos tado, es responsabilidad de los médicos e investigadores
como en animales, en este circuito hay al menos un relevo examinar a los pacientes con sumo cuidado y reportar sus
opioidérgico. En pacientes con neuropatías inducidas por observaciones de forma minuciosa.
traumatismo, la alodinia desencadenada de forma estática Sin embargo, incluso desde una perspectiva biológica,
(presión leve) inhibe la sensibilidad y el reflejo RIII desen- será esencial considerar siempre el dolor en un contexto
cadenados por la estimulación del nervio sural, mientras más amplio que abarque un conjunto de subsistemas
que, desencadenada de forma dinámica (roce), la alodinia (inmunitario, motor, vegetativo, sensorial, emocional,
afecta sólo a la sensación [83] . Los CIDN no son activados motivacional, etc.) que un enfoque reduccionista no
por la alodinia dinámica. puede estudiar de forma global. La magnitud de este con-
texto debe permanecer en la mente de quien asiste a un
Uso de controles inhibidores difusos paciente con dolor.
nociceptivos en clínica
La estimulación nociceptiva aplicada a una parte del Bibliografía
cuerpo reduce la sensibilidad al dolor desde un área
remota mediante la activación de mecanismos inhi- [1] Light AR. Spinal cord physiology of nociception. En: Bas-
bidores retroactivos. Este paradigma se conoce como baum AI, Bushnell MC, editores. Science of pain. San Diego:
modulación condicionada del dolor (MCD) [84] . La eficacia Academic Press; 2009. p. 311–30.
de la MCD sería predictiva de una variedad de tratamien- [2] Todd AJ. Neuronal circuitry for pain processing in the dorsal
tos analgésicos. La atenuación de este fenómeno se ha horn. Nat Rev Neurosci 2010;11:823–36.
asociado con el desarrollo de síndromes de dolor crónico [3] Peirs C, Seal RP. Neural circuits for pain: recent advances
y, por lo tanto, podría revelar disfunciones en los sistemas and current views. Science 2016;354:578–84.
[4] Chung G, Jung SJ, Oh SB. Cellular and molecular mecha-
de controles descendentes.
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Sea cual sea el método utilizado, debe incorporar
[5] Le Bars D, Cadden SW. What is a wide-dynamic-range cell?
necesariamente un estímulo nociceptivo condicionante En: Basbaum AI, Bushnell MC, editores. Science of pain. San
tónico (por ejemplo, baño de agua helada o muy caliente, Diego: Academic Press; 2009. p. 331–8.
torniquete isquémico, etc.) que active el mecanismo inhi- [6] Price DD, Hayes RL, Ruda MA, Dubner R. Spatial and
bidor retroactivo y el estímulo nociceptivo fásico de temporal transformations of input to spinothalamic tract neu-
prueba (por ejemplo, picadura, estímulo láser, estímulo rons and their relation to somatic sensations. J Neurophysiol
eléctrico, etc.) que evalúa el efecto del estímulo condicio- 1978;41:933–47.
nante. La reducción de la percepción de la intensidad del [7] Coghill RC, Mayer DJ, Price DD. The roles of spatial recruit-
estímulo de prueba mide la eficacia de la MCD. ment and discharge frequency in spinal cord coding of pain:
Un aumento o ausencia de reducción en la percep- a combined electrophysiological and imaging investigation.
ción de la intensidad del estímulo de prueba se interpreta Pain 1993;53:295–309.
como un estado de facilitación del sistema nociceptivo. [8] Le Bars D, Chitour D. Do convergent neurons in the spinal
Este estado de facilitación sería un factor de riesgo para cord discriminate nociceptive from non-nociceptive informa-
el desarrollo de síndromes de dolor crónico [85] . La ine- tion. Pain 1983;17:1–19.
ficacia de la MCD se ha asociado con la gravedad del [9] Wall PD. The gate control theory of pain mechanisms: a re-
dolor postoperatorio y el aumento en el uso de analgé- examination and re-statement. Brain 1978;101:1–18.
sicos durante este período [86, 87] . Hay una reducción de la [10] Wall PD. The presence of ineffective synapses and the cir-
MCD en muchos síndromes de dolor crónico como fibro- cumstances which unmask them. Philos Trans R Soc Lond B
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Aunque los determinantes neurofisiológicos de la MCD
hing? Prog Neurobiol 2000;61:169–203.
no están claros, los CIDN parecen desempeñar un papel [12] Foreman RD, Garrett KM, Blair RW. Mechanisms of cardiac
preponderante. pain. Compr Physiol 2015;5:929–60.
La respuesta de los pacientes podría estar influida por [13] Gebhart GF, Bielefeldt K. Physiology of visceral pain. Compr
factores cognitivos y atencionales que dirigirían su aten- Physiol 2016;6:1609–33.
ción al estímulo condicionante y, por lo tanto, alejarían [14] Arendt-Nielsen L, Svensson P. Referred muscle pain: basic
su atención del estímulo de prueba. La interpretación de and clinical findings. Clin J Pain 2001;17:11–9.
estas pruebas en un contexto clínico plantea una serie [15] Torebjörk HE, Ochoa JL. Specific sensations evoked by acti-
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L. Plaghki.
Institut des neurosciences, Université catholique de Louvain, Bruxelles, Belgique.
D. Le Bars (daniel.le [email protected]).
Sorbonne Universités, Université Paris VI, 75005 Paris, France.
Institut national de la santé et de la recherche médicale UMRS-1130, Neurosciences Paris-Seine, Centre national de la recherche scientifique
UMR-8246, Paris, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Mouraux A, Plaghki L, Le Bars D. Fisiología del dolor: mecanismos
centrales y controles. EMC - Anestesia-Reanimación 2018;44(4):1-22 [Artículo E – 36-020-A-20].
Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

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E – 36-020-A-20

Fisiología del dolor: mecanismos

Palabras clave: Fisiología del dolor; Mecanismos periféricos; Mecanismos centrales;

Plan Mecanismos espinales

Proyecciones espinales de las ﬁbras periféricas 1

Cordones Fibras Aβ Fibras C

Aferencia Receptores periféricos

NMDA-r mGlu-r AMPA-r

PO4 PKC PLC + α β + + PKA

Núcleo Citosol Retículo endoplasmático

III-V Hacia el Hacia el

estímulo frío moderado aplicado a la piel puede evocar

(somatotopia), la intensidad y la duración del estímulo Relevos bulbares

Diencéfalo Tálamo Tálamo

Figura 9. (continuación) Vías somestésicas ascendentes.

Neurona Neurona Motoneurona

Figura 11. Relaciones anatómicas y fun-

Relevos corticales [38–40] difásico negativo-positivo cuyas latencias (750-1.150 ms

0 500 1000 1500 0 500 1000 1500

preferentemente si lo que se sugiere es el aumento de la su modalidad sensorial. Los estímulos nociceptivos no

Potencia de la señal ICs a modal (z)

(a) (b) (c) (d) (e)

2.3 5.0 2.3 5.0 2.3 5.0

Activación Inhibición Activación

Figura 17. Esquema del circuito anató-

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