70  INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, septiembre 2015

Nuestros
C RO N O B IOLO G Í A

relojes
internos
Una serie de genes en el hígado, el páncreas
y otros tejidos (y no solo en el cerebro) mantienen
las distintas partes del organismo en sincronía.
Los desajustes en este sistema pueden derivar
en diabetes, depresión y otras enfermedades
Keith C. Summa y Fred W. Turek
MITCH PAYNE (fotógrafo); kyle bean (ilustración)

Septiembre 2015, InvestigacionyCiencia.es  71

 Keith C. Summa,estudiante de doctorado en la Escuela
Feinberg de Medicina de la Universidad Noroccidental,
intenta averiguar cómo aplicar a la medicina clínica
los descubrimientos científicos sobre los ritmos circadianos.

Fred W. Turekes neurobiólogo y director del Centro del Sueño y la

Biología Circadiana en la Universidad Noroccidental. Es presidente
fundador de la Sociedad para la Investigación de los Ritmos Biológicos.

C
ualquiera que haya viajado en avión duran-
te unas horas hacia el este o el oeste ha ex-
perimentado de primera mano lo que suce-
de cuando se produce un desajuste entre el
reloj interno del organismo y la zona hora- el conjunto de procesos mediante los
cuales el organismo convierte los ali-
ria a la que se ha desplazado. Puede tardar- mentos en energía que almacena para
se hasta una semana en superar el jet lag, su uso posterior. (Uno de los hallazgos
dependiendo de si el reloj central, situado en lo profundo del más sorprendentes ha sido comprobar
que, en la ganancia de peso, tan im-
cerebro, necesita ser adelantado o atrasado para sincronizar portante parece ser lo que comemos
el deseo de dormir del cuerpo y del cerebro con la oscuridad como el momento del día en que lo
hacemos.) Por supuesto, los ritmos cir-
externa. Sin embargo, en los últimos años se ha descubierto, cadianos no explican todos los aspec-
no sin sorpresa, que el organismo depende no solo del reloj tos de estas complejas patologías, pero
cerebral, sino también de numerosos relojes locales que se si- ignorar los relojes del organismo va
en detrimento nuestro. La compren-
túan en el hígado, el páncreas y otros órganos, además de en sión de estos ritmos, que es cada vez
el tejido adiposo. Si cualquiera de ellos deja de estar sincroni- mayor, podría cambiar por completo
zado con el central, el desajuste puede favorecer el desarrollo el diagnóstico y tratamiento de las en-
fermedades y ayudar a las personas a
de obesidad, diabetes, depresión u otras patologías complejas. mantener la salud.

Ambos autores nos hemos dedicado a explorar en detalle Reloj central

cómo operan esos relojes periféricos y a identificar los genes Desde los organismos más complejos hasta los más simples,
que regulan su actividad. El primer gen de reloj biológico fue toda la vida en la Tierra está gobernada por ritmos circadianos
aislado, o clonado, a partir de moscas de la fruta en 1984. Uno ajustados a un día de 24 horas. Se hallan presentes incluso entre
de nosotros (Turek) formó parte del equipo que en 1997 clonó e las formas más antiguas de vida, las cianobacterias, unas algas
identificó el primero de ellos en mamíferos. Se contabiliza ya por unicelulares verdeazuladas que hoy en día ocupan diversos hábi-
docenas el número de tales genes, descubiertos por investigado- tats. Estos organismos obtienen su energía del sol a través de la
res de todo el mundo, que se han denominado Clock («reloj», en fotosíntesis; utilizan la radiación solar para producir moléculas
inglés), Per («período») o Tim (de timeless, «eterno»). orgánicas y oxígeno a partir de dióxido de carbono y agua.
El trabajo de nuestro grupo se ha centrado en ratones, pero Un reloj interno hace que cada cianobacteria tenga prepa-
los genes circadianos se han descrito en un amplio abanico rada su maquinaria fotosintética antes del amanecer, lo que
de organismos, como bacterias, moscas de la fruta y humanos. le permite empezar a captar energía tan pronto como la luz
Muchos de ellos se asemejan entre sí en distintas especies (un comienza a brillar y la coloca un paso por delante de otros or-
indicio de que han determinado la supervivencia a lo largo de ganismos que se limitan a reaccionar ante la luz. De forma simi-
la evolución). lar, gracias al reloj, la cianobacteria puede cesar la fotosíntesis
Hasta el momento, el mayor avance ha consistido en desci- cuando el sol se pone. De este modo evita desperdiciar energía
frar el papel de estos relojes en los trastornos del metabolismo, y otros recursos en sistemas que no están activos durante la

EN SÍNTESIS

En lo profundode nuestro ce- En los últimos añosse ha de- Comer o dormira deshora Cada vez más datosindican que estos desajustes crono-
rebro se ubica un reloj central mostrado que existen relojes de manera sistemática pue- biológicos predisponen a las personas a padecer obesidad,
que coordina en el tiempo los celulares (o locales) también en de desincronizar estos relojes diabetes, depresión y otras enfermedades. Resincronizar los
procesos biológicos que se dan el hígado, el páncreas y otras periféricos respecto del reloj múltiples relojes del organismo puede que ayude a restaurar
en el organismo. partes del cuerpo. central en el cerebro. la salud y las funciones normales.

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 noche. Tales recursos se destinan, en su lugar, a reacciones con una mutación en el gen Clock. Mientras examinaba las pautas
que se realizan mejor en condiciones de oscuridad, como la diarias de carrera en los individuos viejos, se dio cuenta de que
replicación y reparación del ADN, que pueden verse alteradas tendían a estar obesos y les costaba subir a las ruedas girato-
por la radiación ionizante de los rayos solares. rias de sus jaulas. Esta observación nos llevó a centrar parte de
Ciertas cepas de bacterias portadoras de mutaciones en di- nuestra labor en el metabolismo y los ritmos circadianos. En una
ferentes genes de reloj pueden modificar el ciclo habitual de serie de experimentos publicados en Science en 2005, demostra-
24 horas para activar o desactivar genes en períodos de 20, 22 mos la relación entre anomalías en el gen Clock y el desarrollo
o incluso 30 horas. En una serie de estudios que agrupaban las de obesidad y síndrome metabólico (un conjunto de trastornos
células de acuerdo con sus ciclos alterados, Carl Johnson y sus fisiológicos que aumentan el riesgo de sufrir cardiopatías y dia-
colaboradores, de la Universidad Vanderbilt, demostraron en betes). Para recibir el diagnóstico de síndrome metabólico, una
1998 que las cianobacterias con un reloj biológico ajustado al persona debe manifestar al menos tres de entre las siguientes
ciclo de luz ambiental aventajaban a aquellas que lo presenta- alteraciones: exceso de grasa en la región abdominal, en lugar
ban desajustado. Por ejemplo, en un ciclo de luz-oscuridad de de en las caderas; alta concentración de triglicéridos (un tipo de
24 horas, los microorganismos normales crecían más rápido lípido) en sangre; bajos niveles de HDL (el llamado «colesterol
y se dividían con más éxito que los mutantes con un ciclo de bueno»); hipertensión arterial; valores elevados de glucosa (lo
22 horas. Pero cuando el equipo de Johnson fijó de modo artifi- que indica un mal procesamiento del azúcar).
cial el ciclo de luz-oscuridad en 22 horas,
los mutantes sobrevivieron mejor que los
a s í f u n c i o na
normales. Estos experimentos dejaron cla-
ro por primera vez que la capacidad de
coordinar los ritmos metabólicos internos Los múltiples relojes del organismo
con los ciclos ambientales aumentaba la
La vida en la Tierra sigue un ritmo diario de 24 horas. En los humanos, un reloj central
eficacia biológica.
en el cerebro sincroniza otros relojes subordinados en varias células del organismo. En
Aunque los mecanismos cronobiológi-
concreto, ciertos genes regulan la síntesis de proteínas en diferentes momentos del
cos humanos dependen de genes distintos
día, lo que estimula o inhibe otros procesos biológicos. Si estos relojes se desincroni-
de los que presentan las cianobacterias,
zan, pueden aparecer problemas de salud.
nuestra maquinaria circadiana comparte
muchas otras similitudes con la de ellas, lo Cerebro
que hace pensar que ambos procesos apa- Un grupo de células nerviosas Corazón
recieron de forma independiente durante denominado núcleo supraquias- Los genes de reloj avi-
la evolución para adaptarse a las mismas mático controla el paso del tiempo san al corazón antes del
necesidades y funciones biológicas. a partir de señales externas como amanecer y lo prepa-
la luz y la oscuridad. ran para los rigores de
la vigilia. Este impulso
Relojes periféricos
diario contribuiría a
Al principio se suponía que existía un Hígado explicar por qué se pro-
único reloj que funcionaba como un me- Un reloj periférico puede ducen tantos ataques
trónomo y regulaba multitud de procesos regular más de un pro- cardíacos a primera
ceso, como sucede con el hora de la mañana.
biológicos en el organismo. En los años
del hígado, que controla la
setenta del siglo xx se localizó este su- producción y liberación a
puesto reloj en el núcleo supraquiasmático la sangre tanto de molé- Páncreas
del cerebro, justo por encima de donde se culas de azúcar (glu- Los relojes de dife-
cruzan los nervios ópticos. Pero hace unos cosa) como de com- rentes tejidos pue-
15 años surgieron indicios de que había puestos grasos. den coordinarse entre
mecanismos temporales secundarios en sí. Ello permite que
otros órganos y tejidos, así como en célu- la insulina del pán-
creas module la glu-
las individuales. Comenzaron a hallarse
cosa producida por el
pruebas de que los mismos genes de reloj hígado y la ingerida
que intervenían en el cerebro se activaban con la comida.
y desactivaban periódicamente en células
del hígado, los riñones, el páncreas, el co-
razón y otros tejidos. Ahora sabemos que
estos relojes celulares regulan la actividad
Riñones
de entre un 3 y un 10 por ciento —y en Tejido graso La retención y libe-
algunos casos tal vez hasta de un 50 por El desajuste de los ración de sustan-
ciento— de los genes en varios tejidos. genes de reloj pre- cias como el sodio,
Hacia el mismo tiempo, una serie de sentes en las distin- el potasio o el cloro
científicos comenzaron a preguntarse si los tas capas de tejido (que ayudan a regular
adiposo del cuerpo la presión sanguínea)
ritmos circadianos influían en los procesos puede llevar a la libe- son controladas por
de envejecimiento. Turek propuso a Amy ración de moléculas genes del riñón.
josy conklin

Easton, entonces estudiante de posgrado grasas en el momento

en la Universidad Noroccidental, llevar a «equivocado» del día.
cabo una serie de experimentos en ratones

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 Ese trabajo hizo crecer el interés por los efectos de los ritmos
circadianos sobre el metabolismo. Estudios anteriores con tra-
bajadores por turnos —que experimentan un desajuste crónico
entre sus relojes internos y el día solar— habían demostrado
El conocimiento creciente de
que estas personas presentan un mayor riesgo de padecer en- los ritmos circadianos podría
fermedades metabólicas, cardiovasculares o gastrointestinales,
entre otras. Pero también suelen exhibir otras conductas poco cambiar por completo
saludables, como dormir poco, seguir una dieta pobre y llevar el diagnóstico y tratamiento
una vida sedentaria. Por consiguiente, no resultaba fácil distin-
guir en ellas entre causa y efecto. Los ratones con el gen Clock de las enfermedades en el futuro
mutado, al brindar una prueba genética que relacionaba el reloj
interno y la salud metabólica, facilitaron el estudio más preciso,
a escala molecular, de los ritmos circadianos, lo que permitió reloj circadiano. Observaron que la cantidad de insulina se-
extraer conclusiones más definitivas. gregada en respuesta a la estimulación con glucosa disminuía
drásticamente. A continuación, generaron ratones en los que
Relojes y metabolismo se había eliminado el reloj solo en el páncreas. Los animales
Poco después de descubrirse que los ritmos circadianos ayu- desarrollaron diabetes de forma temprana y exhibieron una
daban a regular el metabolismo, se empezó a estudiar el reloj fuerte reducción de la secreción de insulina.
periférico situado en el hígado, un órgano que ejerce una función Esos ejemplos ilustran un punto fundamental sobre los relo-
esencial en el metabolismo. En 2008, Katja Lamia, Kai-Florian jes, a saber, que pueden ejercer funciones totalmente distintas
Storch y Charles Weitz, todos por entonces en la Escuela de Me- en un tejido u otro. En casos como los del hígado y el páncreas,
dicina de Harvard, llevaron a cabo un experimento con ratones incluso regulan procesos fisiológicos opuestos. No obstante,
en los que se había eliminado un gen circadiano fundamental cuando están integrados en un sistema común, los relojes se
solo en las células hepáticas. (Al contrario que los humanos, los sincronizan de forma precisa para mantener la homeostasis del
ratones están activos principalmente durante la noche y duer- organismo, que consiste en conservar estables los niveles de mo-
men durante el día, aunque el ciclo sueño-vigilia está regulado léculas esenciales a pesar de que haya cambios en las condiciones
de forma similar.) Los animales carecían de reloj en el hígado, ambientales.
pero conservaban los del resto del organismo. Durante el período
de descanso diurno (en el que los ratones no comen demasiado), Numerosas funciones
exhibían episodios prolongados de hipoglucemia (valores bajos Otro descubrimiento fundamental es que el reloj de un teji-
de azúcar en sangre). Esta bajada resulta peligrosa, porque el ce- do determinado puede afectar a más de un proceso en dicho
rebro puede comenzar a fallar en minutos si no recibe suficiente tejido. De este modo, un mismo reloj puede regular múltiples
glucosa para satisfacer sus necesidades energéticas. procesos. El del hígado, por ejemplo, controla redes enteras
Experimentos posteriores demostraron que la hipoglucemia de genes necesarios para la producción y metabolización de la
se producía porque habían desaparecido los ritmos que suelen glucosa. Además, en 2011, Mitch Lazar, de la Universidad de
determinar cuándo el hígado produce y segrega la molécula de Pensilvania, y sus colaboradores demostraron que tal reloj
azúcar hacia la sangre. Por tanto, el reloj de este órgano con- determinaba también la cantidad de grasa que se acumulaba
tribuye a mantener niveles normales de glucosa en sangre a lo en las células hepáticas.
largo del día, con lo que se asegura un suministro constante y En esa ocasión, el equipo de Lazar comprobó que un gen de
adecuado de energía al cerebro y al resto del organismo. reloj denominado Rev-erba actuaba como un temporizador para
No es sorprendente que se necesite un sistema opuesto que una enzima que controla el acceso a las instrucciones genéticas
limite el exceso de glucosa en sangre en respuesta a la ingesta. situadas dentro de la molécula de ADN. La enzima en cuestión,
La principal hormona responsable de este proceso es la insulina, la histona desacetilasa 3 (HDAC3), regula el proceso por el que
producida por las células beta del páncreas. Después de ingerir ciertas cadenas de ADN se hallan tan estrechamente enrolladas
un alimento, el azúcar entra en el flujo sanguíneo y desencadena que la información hereditaria que contienen no puede ser uti-
la liberación de insulina. Esta hormona, por su parte, actúa como lizada por la célula para llevar a cabo sus funciones.
un freno al aumento de glucosa en la sangre, al promover su Lazar demostró que, al inhibir el gen Rev-erba (lo que a su
retirada de la circulación y su almacenamiento en los músculos, vez impedía la actividad de HDAC3), aparecía una enfermedad
el hígado y otros tejidos. conocida como esteatosis hepática, o hígado graso. Resulta que
En una serie de experimentos posteriores, Billie Marcheva y una de las funciones de HDAC3 consiste en desactivar los genes
Joseph T. Bass (uno de los miembros iniciales, junto con Turek, que controlan la producción de moléculas grasas durante la
del equipo que investigó el metabolismo circadiano en la Noroc- noche (cuando los ratones están activos y necesitan utilizar
cidental) determinaron el papel del reloj biológico en el páncreas. sus reservas energéticas). La supresión del gen de reloj hacía
Descubrieron que tal reloj resulta esencial para mantener los disminuir la cantidad de HDAC3, lo que mantenía activados
niveles normales de azúcar en sangre y que su alteración pro- los genes responsables de la síntesis de grasas en el hígado.
voca una grave deficiencia en la función pancreática, la cual da Esta hiperactividad provocaba una acumulación anómala de
lugar a diabetes. En esta enfermedad metabólica, el organismo grasa (adiposis) en las células hepáticas, un proceso que altera
no produce suficiente insulina o es insensible a ella. Como con- la función del órgano y suele presentarse en la obesidad y la
secuencia, un exceso de azúcar va a parar al torrente sanguíneo, diabetes.
mientras que las células se quedan sin él. Los genes de reloj también se ubican en el tejido adiposo,
Marcheva y Bass comenzaron por examinar tejido pancreá- desde donde intervienen en numerosas reacciones metabólicas.
tico de ratones que presentaban mutaciones en los genes del Además de servir como una reserva de energía, este tejido fun-

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ciona como un órgano endocrino; al segregar hormonas hacia tratamientos más apropiados. Por ejemplo, Till Roenneberg y
la sangre, como la leptina, altera la actividad de otros órganos. sus colaboradores de la Universidad de Múnich han estudiado
Georgios Paschos, Garret FitzGerald, ambos por entonces en la los patrones de sueño de miles de personas en todo el mundo
Universidad de Pensilvania, y sus colaboradores crearon hace y han descrito una forma común de desajuste circadiano cró-
poco unos ratones que carecían de reloj en las células grasas nico a la que se refieren como jet lag social. Al representar la
(adipocitos) y observaron que los animales desarrollaban obesi- diferencia temporal entre el ciclo habitual de sueño durante la
dad y desplazaban sus patrones de ingesta habituales al período semana laboral (o escolar) y el de los fines de semana de ocio,
diurno. Como consecuencia, las moléculas grasas fluían por su han cuantificado la alteración semanal del reloj interno. Para
organismo «a destiempo», lo que trastocaba la capacidad de alguien que se levanta a las 6 a.m. durante la semana y duerme
su cerebro de regular el ritmo y el volumen de las comidas. hasta las 9 o las 10 a.m. los fines de semana, tal desajuste puede
Este cambio en los hábitos alimentarios parece afectar de modo equipararse a atravesar de tres a cuatro zonas horarias dos veces
específico a los animales que no presentan el reloj en los adipo- por semana. Los investigadores han descubierto una asociación
citos, porque los que carecen del reloj pancreático o hepático positiva entre la magnitud del jet lag social y el índice de masa
mantienen los ritmos de alimentación normales. corporal, lo que sugiere que la alteración de los ciclos circadia-
El descubrimiento de que los múridos modifican sus pautas nos contribuye a la ganancia de peso.
de ingesta y engordan al faltarles el reloj de los adipocitos resulta Además de haber ahondado en el conocimiento de los me-
coherente con estudios anteriores que han demostrado que la canismos que explican la conexión entre los genes de reloj y los
distribución temporal de las comidas puede influir de modo trastornos del metabolismo, hace poco se han presentado datos
notable en la eficacia con la que el organismo almacena y uti- provocadores sobre la relación que existe entre los ritmos circa-
liza la energía que consume. En este sentido, en 2009, Deanna dianos y muchas otras patologías. Se han descubierto así nexos
Arble, por entonces estudiante de posgrado en nuestro equipo entre la alteración de los ritmos y enfermedades del corazón o
de la Noroccidental, demostró que los ratones a los que solo se del sistema digestivo, así como varios tipos de cáncer, trastor-
ofrecía una dieta hipercalórica durante las horas «inadecuadas» nos neurológicos y neurodegenerativos y ciertas enfermedades
del día engordaban más que los alimentados con la misma dieta psiquiátricas. En este sentido, una serie de estudios pequeños
durante el período de oscuridad. Estas diferencias persistieron sugieren que, en algunos casos, los desórdenes en el ciclo del
a pesar de que en ambos grupos el consumo global de calorías sueño pueden ser un factor causal —y no solo un efecto— de la
y la cantidad de ejercicio físico eran similares. depresión grave en personas que ya presentan una predispo-
Más recientemente, Satchidananda Panda y su grupo del sición a esta enfermedad. De forma similar, experimentos con
Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, ratones y hámsteres realizados en los últimos cinco años han
han reforzado esos hallazgos al demostrar que si restringían demostrado que la simulación del estado de jet lag dificulta
el suministro de los alimentos hipercalóricos a una franja de el aprendizaje y la memoria y provoca anomalías en algunas
8 horas durante el período normal de alimentación (fase os- estructuras del cerebro.
cura), se evitaba la obesidad o la disfunción metabólica en los Una comprensión más profunda del papel que desempe-
ratones. De hecho, estos animales presentaban perfiles meta- ñan los relojes internos en nuestro organismo tiene el potencial
bólicos parecidos a los que seguían una dieta baja en calorías. de revolucionar la medicina. Conocer el funcionamiento óp-
El beneficio parece derivarse de una mejor coordinación de los timo de los relojes (como saber cuándo se activa y desactiva la
ciclos metabólicos en el hígado y otros tejidos. producción de glucosa en el curso de 24 horas) podría llevar al
Curiosamente, esos experimentos con múridos pueden resul- desarrollo de lo que llamamos «medicina circadiana». Creemos
tar relevantes para las personas que sufren el síndrome de in- que los médicos que sepan incorporar información sobre los
gesta nocturna, un trastorno que los lleva a consumir un exceso ritmos circadianos y los ciclos de sueño-vigilia para establecer
de calorías durante la noche y a padecer obesidad y síndrome el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades tendrán
metabólico. Este trastorno quizá se deba en parte a un fallo en la mayores posibilidades de mejorar la salud, prevenir dolencias
regulación de los ritmos circadianos del hambre, una asincronía y optimizar las terapias que sus pacientes requieren.
que puede predisponer a la ganancia de peso y al descontrol de
los procesos metabólicos.
En un estudio reciente con personas que seguían una dieta,
Marta Garaulet, de la Universidad de Murcia, y Frank Scheer, PARA SABER MÁS
de Harvard, hallaron una asociación entre el momento del al- Your guide to healthy sleep.Revisado por el Instituto Nacional del Corazón, los
muerzo y el éxito en la pérdida de peso. Con la misma dieta, las Pulmones y la Sangre. Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU., agosto de
personas que comían más temprano tendieron a adelgazar más 2011. www.nhlbi.nih.gov/files/docs/public/sleep/healthy_sleep.pdf
que las que lo hacían más tarde. Se necesitan más ensayos clíni- Tick tock: New clues about biological clocks and health.Emily Carlson et al.
en Inside Life Science. Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales.
cos para comprobar si el momento de las comidas influye en el
Institutos Nacionales de la Salud de EE.UU. Publicado en línea el 1 de
desarrollo de obesidad, diabetes y otras dolencias relacionadas, noviembre de 2012.
pero estos resultados hacen prever que las estrategias alimenta- Chronobiology and obesity: Interactions between circadian rhythms and
rias que tengan en cuenta los ritmos circadianos se convertirán energy regulation.Keith C. Summa y Fred W. Turek en Advances in Nutrition,
algún día en un complemento nuevo, no farmacológico, de los vol. 5, n.o 3, págs. 312S-319S, mayo de 2014.
regímenes estándar. en nuestro archivo

La cadencia del reloj biológico.Michael W. Young en IyC, mayo de 2000.

Medicina circadiana El tiempo biológico.Karen Wright en IyC, noviembre de 2002.
Otros trabajos sugieren que la investigación detallada de la La iluminación artificial desajusta nuestro reloj biológico.Juan Antonio
cronobiología de las personas podría contribuir a una mayor Madrid Pérez en IyC, septiembre de 2015.
comprensión de los trastornos metabólicos y permitiría aplicar

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