Discusion Tema 1

Buenas noches, en el grupo 1, esta semana el tema a tratar es “La autofagia de las células beta en
la patogenia de la diabetes”.
La autofagia es un término “nuevo”, podría decirse, ya que su descripción es reciente. Sin embargo
desde hace más de 50 años, con el descubrimiento de los lisosomas, se ha empezado a hablar de
este fenómeno, es decir, de la degradación de la célula.
Se refiere entonces la autofagia, a un proceso catabólico mediante el cual se recicla el contenido

celular dañado o excedente, promoviendo la homeostasis y la supervivencia de las células en
situaciones adversas. Este contenido o componente celular errático es tomado por los lisosomas,
que tienen contenido ácido, y conllevan a la degradación.
Están descritos actualmente 4 tipos de autofagia: la macroautofagia; la microautofagia, la

crinofagia; y la autofagia mediada por chaperones.
En lo que concierne a la discusión, referente a la patogénesis de la diabetes, se refiere que el tipo

de autofagia en este proceso en las células beta es la macroautofagia. En ella se forman
autofagosomas que contienen material celular que se fusiona a los lisosomas para degradar todo el
contenido incluido en el autofagosoma.
La autofagia a su vez puede ser selectiva y no selectiva.
La autofagia no selectiva es un tipo degradativo de autofagia donde los autofagosomas envuelven

un lote de material que se encuentra a su alrededor. Generalmente procesos como la deprivación
de nutrientes estimula este tipo de autofagia. La otra, es la autofagia selectiva, la cual moléculas
específicas son reclutadas por los autofagosomas para ser degradados y ocurren por vías de
interacción con proteínas adaptadoras. Se conocen más de 15 tipos de autogafia selectiva, todas
destinadas a mantener la homeostasis celular, se ha descrito la lipofagia, mitofagia, fagia de retículo
endoplasmático, entre otras.
En situaciones de estrés oxidativo, la autofagia selectiva puede activar una respuesta antioxidante.
Es aquí donde se discute su estrecha relación entre algunas patologías neurodegenerativas, diabetes
y el cáncer. En contextos celulares adversos, la autofagia funciona como un regulador de los
productos que se producen y ayuda a la reparación o degradación de organelas cuya función está
deteriorada, cumpliendo con importancia en la homeostasis celular e interviniendo en el desarrollo
de algunas patologías
De hecho, se ha propuesto, el papel de la autofagia en las células beta de los islotes pancreáticos,
para el estudio de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Normalmente, cuando ocurre alguna situación adversa,
presencia de estrés oxidativo, hiperglicemia, esto conlleva a la autofagia que debería producir un
equilibrio y recuperación de la célula, sin embargo cuando la autofagia no está presente o es
errática, puede haber predisposición de daño celular de las células beta que aumentaría el riesgo
de diabetes.
En el caso de la diabetes tipo 1 y tipo 2, el inconveniente ocurre en la incapacidad de mantener la

homeostasis de la glucosa, y la falla de la célula beta o su muerte juegan un papel clave en la
patogenia de ambas enfermedades. Se ha descrito que el estrés en el Retículo Endoplásmico y el
estrés oxidativo son los mayores contribuyentes a la disfunción y muerte de la célula beta. Fue
reciente la propuesta donde se planteó la autofagia como promotora de la supervivencia de la célula
beta, esto realizado por el retraso de la apoptosis celular y creando respuestas adaptativas que
disminuyen los efectos dañinos del estrés del retículo endoplásmico y el daño celular.
Conociendo lo mencionado anteriormente, se puede afirmar que la autofagia es crítica para la

función apropiada de la célula beta y de su supervivencia. Se dice que esta contribuye a: adecuada
diferenciación durante su desarrollo; función celular eficaz; y promueve su supervivencia en
condiciones de estrés que llevan a muerte celular como la deprivación de nutrientes, estés oxidativo
o de retículo endoplásmico, daño mitocondrial e hipoxia. Además de su papel en la supervivencia
celular, tiene un papel activo en la homeostasis de la insulina.
Ya se ha mencionado en distintas oportunidades acerca del estrés del retículo endoplásmico como
factor de importancia en la génesis de la diabetes. La autofagia cumple un rol importante en la
resolución de este evento. Un retículo endoplásmico funcional es esencial para el acoplamiento
entre el estímulo y la secreción de la insulina en la célula beta. Cuando existe alta demanda de
secreción de insulina por la célula beta en estados de hiperglicemia, la célula es susceptible al estrés
de retículo endoplásmico. De no ocurrir una regulación de este evento, la célula beta eventualmente
concluyen en apoptosis. En la diabetes tipo 2, la hiperglicemia y la elevación de ácidos grasos
promueven el estrés del retículo endoplásmico.
También se describe que ocurre la formación de oligomeros de polipéptidos amiloideos de los

islotes pancreáticos humano, y estos a su vez generan agregados amiloideos que han sido asociados
con la muerte de las células beta en el caso de la diabetes mellitus tipo 2. La autofagia aminora los
efectos citotóxicos de los polipétidos amiloideos de los islotes, previniendo la falla y muerte celular.
El estrés del retículo endoplásmico puede entonces, de no ser resuelto, provocar la apoptosis. Sin
embargo, estudios recientes afirman que este tipo de estrés a su vez promueve la autofagia, por lo
que se requieren aun estudios para entender el mecanismo por el cual se activa la autofagia para la
supervivencia de la célula.
Gracias por su lectura, mañana continuaré con mi intervención, y la interpretación que realicé de
este tema.
Buenas tardes, continuando con la discusión del tema.
Entonces, la autofagia responde a estresores celulares como la falta de aminoácidos, factores de

crecimiento, oxígeno o ATP, la cual es integrada a través de la vía del complejo 1 diana de rapamicina
en mamíferos (mTORC1), este, en condiciones normales está activo y regula negativamente la
iniciación de la autofagia a través de la inhibición de la fosforilación de las proteínas en el complejo
quinasa ULK1. En condiciones de inanición o depleción de energía, la proteína quinasa activada por
5-monofosfato de adenosina responde a los cambios en la relación ATP/adenosina 5-difosfato
celular y activa la autofagia mediante la inhibición de mTORC1. Por lo tanto, la inhibición del
mTORC1 sería un punto crítico resultando en la activación de la autofagia como una respuesta
adaptativa para promover la supervivencia celular.
Ahora bien, conociendo que la autofagia es primordial para el mantenimiento de la célula, y los
mecanismos que ocurren en la célula beta y la alteración de la autofagia, tiene una implicación
importante en la patogenia de la diabetes, tanto tipo 1 como tipo 2, se le debe dar una aplicación
clínica a esto, y es por ello que se plantea una terapia para la diabetes a través de la AUTOFAGIA
DIRIGIDA.
La intervención temprana en el desarrollo de la diabetes podría ayudar a pacientes a preservar las

células beta y prevenir la progresión de la enfermedad. En algunos estudios demostraron que una
diet donde se haga ayuno puede promover regeneración de las células beta tanto en la diabetes
mellitus tipo 1 y 2. Y este efecto del ayudo puede ser imitado por la inhibición simultánea del
mTORC1.
También se habla del uso específico de suplementos dietéticos, tales como la vitamina D, con
efectos beneficiosos para las células beta residuales. La metformina y rosiglitazona son altamente
efectivas y han demostrado que estimulan la autofagia en la célula beta.
La rapamicina, que es un medicamento que se usa como inmunosupresor para pacientes

transplantados y en el tratamiento en algunos tipos de cáncer, es un inhibidor del mTORC1, y
estimula también la autofagia. Algunos estudios señalan que disminuye la ganancia de peso, los
niveles de glucosa y la resistencia a la insulina. Sin embargo, en estudios con roedores, se demostró
que disminuyó la tolerancia a la glucosa, incrementó la resistencia a la insulina y diabetes. Es por
ello, que este tratamiento sigue en estudio. Se planteó el uso de la ripamicina de uso intermitente,
como posible tratamiento, similar al ayuno intermitente, que actuaría como inhibidor del mTORC1.
Otro aspecto importante a considerar, es que la autofagia ayuda la supervivencia de las células
cancerosas, y que se inhibe la autofagia precisamente para el tratamiento de ello. En el caso de la
diabetes, ya que el tratamiento a instaurar probablemente sea crónico, se debe razonar este
aspecto antes mencionado.
La autofagia de las células beta y su implicación en el desarrollo de la diabetes tipo 1 y 2 es un tema

de estudio reciente, y que a pesar de los avances logrados, todavía queda mucho por entender a
cabalidad toda la fisiopatología de la enfermedad. Poder instaurar un tratamiento, que quizá sea
inmunológico, para preservar y rescatar el funcionamiento de la célula beta será la clave para la
prevención y resolución de esta patología cuya incidencia sigue aumentando.

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