Manual de Oncologia Clinica de Brasil PDF

MOC
Manual de Oncología Clínica de Brasil
2012
ERRNVPHGLFRVRUJ
MOC
Manual de Oncología Clínica de Brasil
2012
6ª Edición
Editores
Antonio Carlos Buzaid

Jefe General del Centro de Oncología del Hospital São José. Ex Director
General del Centro de Oncología del Hospital Sirio-Libanés. Ex-Clinical Fellow
of Medical Oncology and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant
Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale
University School of Medicine. Ex-Associate Professor of Medicine, Department
of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma Section, The University
of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the Melanoma
and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Fernando Cotait Maluf

Jefe de Oncología Clínica del Centro de Oncología del Hospital São José.
Ex-miembro Integrante del Centro de Oncología y Coordinador del Programa de
Residencia de Oncología Clínica del Hospital Sirio-Libanés. Doctor en Urología por la
FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Editor INVITADO
Caio M. Rocha Lima

Profesor de Medicina de la Universidad de Miami. Codirector del Programa
de Fase I del Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codirector del Grupo
Colorrectal, Hepatobiliar y Pancreático para el Sylvester Comprehensive Cancer
Center. Ex-associate Professor, University of Miami. Ex-assistant Professor, H. Lee
Moffitt Cancer Center, University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical
University of South Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina.
Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Medical University of South Carolina.
MOC - Manual de Oncología Clínica del Brasil 2012 / 6ª edición
Caio M. Rocha Lima
ISBN 978-85-99453-51-3
Prohibida la reproducción total o parcial de este libro sin el permiso escrito de
Dendrix Edição e Design Ltda.
Portada, proyecto gráfico y edición electrónica: Dendrix Edição e Design Ltda.

Impresión: HR Grafica e Editora Ltda.
Los autores y editores de esta obra se esforzaron para asegurar que las dosis y las
indicaciones de los medicamentos, así como los procedimientos presentados en el texto,
concuerden con los estándares vigentes a la época de la publicación. En virtud de los
constantes avances de la Medicina y de las posibles modificaciones reglamentarias, en
relación a los fármacos y a los procedimientos presentados, recomendamos al lector
que consulte siempre otras fuentes confiables, con la finalidad de certificar que las
informaciones contenidas en este libro son correctas. Esto confirmación es particularmente
importante en el caso de medicamentos o procedimientos nuevos o poco utilizados.
FICHA CATALOGRÁFICA
MOC - Manual de Oncología Clínica del Brasil

editores: Antonio Carlos Buzaid, Fernando Cotait Maluf, Caio M. Rocha Lima.
6ª ed. São Paulo: Dendrix Edição e Design Ltda., 2012.
ISBN 978-85-99453-51-3
1. Oncologia Manuais, guias etc. I. Buzaid, Antonio Carlos. II. Maluf,

Fernando Cotait. III. Lima, Caio M. Rocha.
CDD 616 . 992

NLM QZ 200
Dendrix Edição e Design Ltda.

Rua Joaquim Floriano, 72/24 - Itaim Bibi
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Fax: 11 3167-1148
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AUTORES
Aknar Calabrich
Médica Oncóloga de la Clínica AMO (Asistencia Multidisciplinar en Oncología).
Ex-Residente y Médica Asistente del Centro Oncología Clínica del Hospital Sirio-Libanés.
Álvaro Alencar
Profesor Adjunto de la Texas Tech School of Medicine, División de Oncología y
Departamento de Medicina. Ex-Clinical Fellow de hematología/Oncología en la University
of Miami, Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-Postdoctoral Fellow del Melanoma
and Skin Center, University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Ana Cláudia de Oliveira

Coordinadora de Enfermería del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São
José. Enfermera especialista en Oncología por la SBEO. Graduada por la USP.
Andrea Fargione
Hematólogo del Hospital Sirio-Libanés.
Anelisa K. Coutinho
Oncóloga Clínica de la Clínica AMO (Asistencia Multidisciplinar en Oncología).
Responsable por el Departamento de Tumores Gastrointestinales.

Jefe General del Centro de Oncología del Hospital São José. Ex-Director General del
Centro de Oncología del Hospital Sirio-Libanés. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology
and Hematology, Arizona Cancer Center. Ex-Assistant Professor of Medicine, Department
of Medicine, Section of Medical Oncology, Yale University School of Medicine. Ex-Associate
Professor of Medicine, Department of Melanoma/Sarcoma Medical Oncology, Melanoma
Section, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Medical Director of the
Melanoma and Skin Cancer, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
Caio M. Rocha Lima

Profesor de Medicina de la Universidad de Miami. Codirector del Programa de
Fase I del Sylvester Comprehensive Cancer Center. Codirector del Grupo Colorrectal,
Hepatobiliar y Pancreático para el Sylvester Comprehensive Cancer Center. Ex-associate
Professor, University of Miami. Ex-assistant Professor, H. Lee Moffitt Cancer Center,
University of South Florida. Ex-Assistant Professor, Medical University of South
Carolina. Ex-Instructor, Medical University of South Carolina. Ex-Clinical Fellow of
Medical Oncology, Medical University of South Carolina.
Carlos E. Altieri
Médico Neurólogo y Miembro del Núcleo de Cuidados del Paciente con Dolor
del Hospital Sirio-Libanés.
Carlos Gil Ferreira

Coordinador de Investigación Clínica y miembro del Grupo de Oncología Torácica
del Instituto Nacional del Cáncer. Director de Educación e Investigación del Instituto
COI. Coordinador del Núcleo de Oncología Torácica del Instituto COI. Doctor en Biología
Molecular y Oncología Experimental por la Universidad Libre de Ámsterdam.
Carlos H. Barrios
Profesor del Departamento de Medicina Interna de la Facultad de Medicina de
PUCRS. Director del Centro de Investigación en Oncología del Hospital São Lucas.
Director del Instituto del Cáncer del Hospital Mãe de Deus de Porto Alegre. Ex-Clinical
Fellow, Medical Oncology and Hematology, Barnes and Jewish Hospitals, Washington
University School of Medicine. Adjunct Professor, University of Miami School of Medicine.
Carlos Henrique Andrade Teixeira

Oncólogo Clínico del Centro Paulista de Oncología (CPO). Oncólogo Clínico del
Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo, Octavio Frias de Oliveira de la FMUSP.
Ex-médico asistente del Centro de Oncología del Hospital Sirio-Libanés.
Carolina Kawamura
Oncóloga Clínica del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José y São
Joaquim de la Beneficencia Portuguesa de São Paulo. Ex-residente de Oncología Clínica
Celso Massumoto
Doctor por la FMUSP. Ex-Clinical Fellow del Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle,
Washington.
Clarissa Seródio Baldotto

Médica investigadora de la Coordinación de Investigación Clínica e Incorporación
Tecnológica del Instituto Nacional del Cáncer. Médica Oncóloga del Núcleo de Oncología
Torácica del Instituto COI.
Daniel Herchenhorn
Jefe del Servicio de Oncología Clínica del Hospital del Cáncer e Instituto Nacional
de Cáncer. Médico de las Oncólogos Asociados de Rio de Janeiro. Doctor en Oncología
por la FMUSP. Profesor Asistente del Curso de Posgrado de PUC de Rio de Janeiro.
Drauzio Varella
Oncólogo Clínico del Hospital Sirio-Libanés.
Eduardo Azevedo
Profesor de la Universidad Federal de Sergipe. Oncólogo de la Clínica Onco Hematos,
Aracajú. Ex-jefe de los Residentes de Oncología Clínica del Hospital Sirio-Libanés.
Miembro de la Sociedad Brasileña de Oncología Clínica (SBOC), American Society of
Clinical Oncology (ASCO) y European Society of Clinical Oncology (ESMO).
Elias Abdo Filho

Jefe del Equipo de Onco Ginecología Clínica del ICESP-HCFMUSP, Oncólogo Clínico
Erich T. Fonoff
Médico Neurocirujano y miembro del Núcleo de Cuidados al Paciente con Dolor
del Hospital Sirio-Libanés. Laboratorio de Neuromodulación y Dolor Experimental del
Instituto de Docencia e Investigación del Hospital Sirio-Libanés. Médico Asistente y
Coordinador del grupo de Neurocirugía Funcional del Departamento de Neurología
de la FMUSP y de la División de Neurocirugía Funcional del Hospital de las Clínicas
de la FMUSP.
Fabiana Viola
Oncóloga Clínica del Centro de Neurooncología del Hospital Mãe de Deus de
Porto Alegre. Oncóloga clínica del Servicio de Oncología del Hospital São Lucas PUCRS
de Porto Alegre.
Fabio A. B. Schutz
Miembro titular del Centro de Oncología del Hospital São José y coordinador de
la Oncología de la Unidad Hospital São Joaquim de la Beneficencia Portuguesa de São
Paulo. Ex-Research Fellow del Dana-Farber Cancer Institute y Harvard Medical School,
Boston, Massachusetts, EUA. Ex-Residente de Oncología Clínica del Hospital Sirio-Libanés.

Jefe de la Oncología Clínica del Centro de Oncología del Hospital São José.
Ex-miembro Integrante del Centro de Oncología y Coordinador del Programa de
Residencia de Oncología Clínica del Hospital Sírio-Libanés. Doctor en Urología por la
FMUSP. Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Fernando Sabino M. Monteiro

Oncólogo Clínico del Núcleo de Terapia Especializada en Cancerología (NUTEC).
Gabriel Prolla
Oncólogo Clínico del Instituto de Cáncer Mãe de Deus. Doctor en Medicina por
la Universidad Federal de Rio Grande do Sul (UFRGS). Fellowship en Hematology and
Oncology de la New York University. Residencia en Medicina Interna y Oncología Clínica
por el Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA).
Gilberto Lopes
Médico del Servicio de Oncología y Director Asistente para Investigación Clínica
del Johns Hopkins Singapore International Medical Centre en Singapur. Profesor
Asistente de Oncología de la Johns Hopkins University School of Medicine en Baltimore,
Maryland, EUA.
Igor P. Morbeck
Oncólogo Clínico de la Clínica Onco-Vida, Brasilia, DF. Profesor adjunto de Medicina
Interna de la Universidad Católica de Brasilia. Master en Ciencias por la Fundación
Antônio Prudente, São Paulo. Título de Especialista en Cancerología (TECA). Miembro
titular de la SBOC, SBC, ASCO, ESMO e IASLC. Presidente de la Sociedad Brasileña de
Oncología Clínica – regional del Distrito Federal. Director del Centro de Estudios e
Investigaciones Oncológicas del Distrito Federal (CESPO).
Ingrid A. Mayer
Profesora Asistente de la División de Hematología/Oncología del Vanderbilt
University Medical Center.
Jacques Tabacof
Coordinador de la Oncología Clínica del Hospital Paulistano. Oncólogo Clínico
y Hematólogo del Hospital Sirio-Libanés y del Centro de Oncología y Hematología
del Hospital Israelita Albert Einstein. Director del Centro Paulista de Oncología (CPO).
Ex-Clinical Fellow of Medical Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center.
João Valverde Filho

Médico Anestesiólogo del Hospital Sirio-Libanés. Director del Centro de
Cuidados del Paciente con Dolor del Hospital Sirio-Libanés y Coordinador del Curso
de Especialización en Dolor del Instituto de Docencia e Investigación del Hospital
Sirio-Libanés.
José Bines
Médico del Servicio de Oncología del Instituto Nacional de Cáncer. Ex-Clinical
Fellow of Medical Oncology, Northwestern University.
Juliana Martins Pimenta

Oncóloga Clínica del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José y São
Joaquim de la Beneficencia Portuguesa de São Paulo. Ex-residente de Oncología Clínica
Manoel Jacobsen Teixeira
Médico Neurocirujano y Director del Centro de Cuidados del Paciente con
Dolor de Hospital Sirio-Libanés. Profesor Titular de la Asignatura de Neurocirugía del
Departamento de Neurología de la FMUSP y Director de la División de Neurocirugía
Funcional del Instituto de Psiquiatría de la FMUSP.
Marcelo Rocha Cruz

Miembro Titular del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José de la
Beneficencia Portuguesa de São Paulo.
Marcos André Costa

Oncólogo Clínico del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José y São
Joaquim de la Beneficencia Portuguesa de São Paulo.
Maria Inês Rodrigues Gato

Coordinadora de Farmacia del Centro de Oncología del Hospital São José. Título
de farmacéutica especialista en Oncología por la Sociedad Brasileña de Farmacéuticos
en Oncología (SOBRAFO). Miembro de la Comisión de Educación de la SOBRAFO.
Nivaldo Farias Vieira

Director Técnico-Científico de la Clínica OncoHematos, Aracajú. Doctorando del
Programa de Posgrado de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo de
Ribeirão Preto.
Patrícia Molina
Gerente del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José. Enfermera
especialista en Oncología. Graduada por la USP.
Phillip Scheinberg
Jefe de la Hematología del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José.
Ex-fellow en Hematología y Oncología en el Hematology Branch, National Heart, Lung,
and Blood Institute, National Institutes of Health. Ex-Staff Clinician en el Hematology Branch,
National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health.
Rafael Schmerling
Miembro Titular del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José.
Coordinador del Programa de Residencia Médica en Oncología Clínica del Hospital
São José.
Ricardo Carvalho
Oncólogo Clínico del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São José y São
Joaquim de la Beneficencia Portuguesa de São Paulo.
Roberto Buessio
Hematólogo, miembro titular del Centro Avanzado de Oncología del Hospital São
José y São Joaquim de la Beneficencia Portuguesa de São Paulo.
Rodrigo de Souza Barroso

Hematólogo y hemoterapeuta del Centro Avanzado de Oncología del Hospital
São José y São Joaquim de la Beneficencia Portuguesa de São Paulo.
Rodrigo Guedes
Médico Oncólogo de la Clínica AMO (Asistencia Multidisciplinar en Oncología).
Ex-Médico Asistente y ex-Residente del Centro de Oncología del Hospital Sirio-Libanés.
Rogério Tuma
Médico Neurólogo, Director del Centro de Cuidados del Paciente con Dolor del
Hospital Sirio-Libanés y Coordinador del Núcleo de Neurología y Neurocirugía del
Hospital Sirio-Libanes. Ex-Clinical Fellow de la Johns Hopkins University y Clinical Fellow
en Neurooncología del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Simône Noronha
Coordinadora del Programa de Consejería Genética del Centro Avanzado de
Oncología del Hospital São José de la Beneficencia Portuguesa de São Paulo.
Vinicius Carrera Souza

Médico Oncólogo de la Clínica AMO. Ex-residente de Cancerología Clínica por la
Facultad de Medicina de la USP/FMUSP.
William N. William Jr.

Assistant Professor of Medicine, Department of Thoracic/Head & Neck Medical
Oncology, The University of Texas, MD Anderson Cancer Center. Ex-Jefe de los Residentes
de Oncología Clínica del Hospital Sirio-Libanés.
COLABORADORES
Jaime G. de la Garza S.
Oncólogo Médico. Ex Director General del Instituto Nacional de Cancerología de
México. Investigador del Sistema Nacional (SNI-CONACYT). Secretario Ejecutivo del
Consejo Consultivo de Ciencias de la Presidencia de México.
Jose Luis Aguilar P.

Oncólogo Médico del Instituto Nacional de Cancerología. Profesor adjunto del
curso de Oncología Médica del INCAN. Subdirector de Medicina Interna del INCAN.
Paula Juarez S.
Patóloga del Hospital General de México, Hospital de la Mujer y del Instituto
Nacional de Cancerología de México.
Revisión de la Traducción
José E. Vidal
Infectólogo del Instituto de Infectología Emílio Ribas y del Departamento de
Molestias Infecciosas y Parasitárias de la Universidad de São Paulo.
Traductores
Green Word Language Services

PREFACIO
Presentamos, con gran placer, la edición que marca la primera

década de nuestro Manual de Oncología Clínica de Brasil, el MOC. En
esta décima edición, el cuerpo editorial pasa a contar con colaboradores
de todo Brasil, lo que hace el MOC todavía más representativo en
nuestro país.
El MOC alcanzó la posición de un bestseller gracias a las magníficas

credenciales de los colaboradores que lo redactan, al trabajo del equipo
editorial responsable por su producción y también al hecho de ser
actualizado anualmente. Sólo un manual con ese perfil podría traer al
lector el verdadero estado del arte en una especialidad tan dinámica
como la Oncología.
Desde el nacimiento del MOC, tuvimos el objetivo de difundir el

conocimiento en relación al tratamiento del cáncer. Esta misión también
viene siendo cumplida gracias al crecimiento de la ‘familia MOC’. Además
de estar en su décima edición en portugués, el MOC está actualmente
en su sexta edición impresa en español, siendo vendido en varios países
de América Latina y en Portugal. Adicionalmente, su contenido está
disponible en Internet en tres idiomas: portugués, español e inglés. Las
ediciones subsecuentes del Mini-MOC, los videos-MOCS y el Uni-MOC
complementan esa serie de productos educacionales y científicos.
Agradecemos a nuestros lectores por la lealtad a lo largo de estos

10 primeros años, reafirmando nuestro compromiso de contribuir para
el crecimiento y enriquecimiento de la Oncología.

Jefe General del Centro de Oncología del Hospital São José.

Jefe de Oncología Clínica del Centro de
Oncología del Hospital São José.
Caio M. Rocha Lima

Profesor de Medicina de la Universidad de Miami. Codirector
del Programa de Fase I del Sylvester Comprehensive Cancer
Center. Codirector del Grupo Colorrectal, Hepatobiliar y
Pancreático para el Sylvester Comprehensive Cancer Center.
SUMÁRIO
I
Cáncer de Mama, 1
1. Mama. Tratamiento Adyuvante, 2
2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada, 41
3. Mama. Enfermedad Metastásica, 54
II
Cáncer de Pulmón, 81
4. Pulmón. Células No Pequeñas, 82
5. Pulmón. Células Pequeñas, 104
III
Cáncer Gastrointestinal, 113
6. Esófago, 114
7. Estómago, 128
8. Intestino Delgado, 143
9. Recto, 149
10. Colon, 160
11. Páncreas Exocrino, 187
12. Ano, 199
13. Hepatocarcinoma, 208
14. Vías Biliares, 222
IV
Cáncer Ginecológico, 237
15. Ovario. Epitelial, 238
16. Ovario. Tumores Germinativos, 253
17. Ovario. Cordón Sexual, 261
18. Carcinomas Uterinos, 265
19. Sarcomas Uterinos, 278
20. Cuello Uterino, 289
21. Enfermedad Trofoblástica Gestacional, 305
22. Vulva, 318
V
Cáncer Geniturinario, 327
23. Tumor Germinativo de Testículo, 328
24. Vejiga, 353
25. Riñón, 366
26. Próstata. Enfermedad Localizada y Recurrencia Bioquímica después
de Tratamiento Local, 381
27. Próstata. Enfermedad Metastásica Dependiente de Andrógeno, 401
28. Próstata. Enfermedad Metastásica Independiente de Andrógeno, 413
29. Pene, 419
VI
Neoplasias Hematológicas, 427
30. Síndromes Mielodisplásicos, 428
31. Leucemias Agudas, 438
32. Leucemias Crónicas, 456
33. Mieloma Múltiple y Disturbios Relacionados, 480
34. Linfoma de Hodgkin, 494
35. Linfomas No Hodgkin. Grado Bajo, 504
36. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto, 512
37. Linfoma. Locales Especiales, 524
VII
Cabeza y Cuello, 551
38. Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello, 552
39. Carcinoma de Nasofaringe, 569
40. Glándula Salivar, 577
VIII
Carcinoma de Sitio Primario Desconocido, 583
41. Carcinoma de Sitio Primario Desconocido, 584
IX
Gliomas del Adulto, 597
42. Gliomas del Adulto, 598
X
Melanoma, 609
43. Melanoma, 610
XI
Sarcomas de Partes Blandas del Adulto, 631
44. Sarcomas de Partes Blandas del Adulto (excepto GIST), 632
45. Tumor Estromal del Tracto Gastrointestinal (GIST), 656
XII
Sarcomas Óseos del Adulto, 669
46. Sarcomas Óseos del Adulto, 670
XIII
Tumores Endocrinos, 689
47. Tumores Endocrinos, 690
XIV
Mesotelioma, 707
48. Mesotelioma, 708
XV
Timoma y Carcinoma Tímico, 719
49. Timona y Carcinoma Tímico, 720
XVI
Tumores Neuroendocrinos, 729
50. Tumores Neuroendocrinos, 730
XVII
Consejos para el Tratamiento del Dolor en el Paciente con Cáncer, 745
51. Consejos para el Tratamiento del Dolor en el Paciente con Cáncer, 746
XVIII
Directrices para el Rastreo, 757
52. Síndromes Hereditarios y Rastreo para Diagnóstico Precoz de
Neoplasias, 758
XIX
Interacciones Medicamentosas, 765
53. Interacciones Medicamentosas en Oncología, 766
CIE, 857
Clasificación Internacional de Enfermedades, 858
Índice Alfabético
Índice Alfabético, 861
Cáncer de Mama, 1
Cáncer de Pulmón, 81
Cáncer Gastrointestinal, 113
Cáncer Ginecológico, 237
Cáncer Geniturinario, 327
Neoplasias Hematológicas, 427
Cabeza y Cuello, 551
Carcinoma de Sitio Primario Desconocido, 583
Gliomas del Adulto, 597
Melanoma, 609
Sarcomas de Partes Blandas del Adulto, 631
Sarcomas Óseos del Adulto, 669
Tumores Endocrinos, 689
Mesotelioma, 707
Timoma y Carcinoma Tímico, 719
Tumores Neuroendocrinos, 729
Consejos para el Tratamiento del Dolor en el Paciente con Cáncer, 745
Directrices para el Rastreo, 757
Interacciones Medicamentosas, 765

I
Cáncer de Mama
1. Mama. Tratamiento Adyuvante, 2

2. Mama. Enfermedad Localmente Avanzada, 41
3. Mama. Enfermedad Metastásica, 54
1.
Mama. Tratamiento Adyuvante

Carlos H. Barrios, Antonio C. Buzaid, Marcelo Rocha Cruz e Ingrid A. Mayer
C50
ESTADIFICACIÓN CLÍNICA (AJCC, 2010)
T1 ≤ 2 cm (T1mi – microinvasión ≤ 0.1 cm; T1a > 0.1 cm y ≤ 0.5 cm;

T1b > 0.5 cm y ≤ 1 cm; T1c > 1 cm y ≤ 2 cm); T2 > 2 cm y ≤ 5 cm;
T3 > 5 cm; T4: cualquier tamaño con extensión directa para la pared
torácica (T4a), piel (T4b) o ambos (T4c); (T4d) cáncer inflamatorio. N0: sin
metástasis regional; N1: metástasis para ganglios linfáticos (GLs) axilares
ipsilaterales móviles; N2a: metástasis para GLs axilares ipsilaterales fijos
entre ellos o a otras estructuras; N2b: metástasis clínicamente aparente
sólo en GLs de la cadena mamaria interna ipsilateral, en la ausencia de
metástasis clínicamente aparente en la cadena axilar; N3a: metástasis
para GLs de la cadena infraclavicular ipsilateral, con o sin involucración
de la cadena axilar; N3b: metástasis clínicamente aparente en la cadena
mamaria interna ipsilateral, en la presencia de metástasis clínicamente
positiva en la región axilar; N3c: metástasis en la cadena supraclavicular
ipsilateral, con o sin involucración de la cadena axilar o mamaria interna.
M1: metástasis a distancia.
Nota. El valor pronóstico de células tumorales aisladas y

micrometástasis ganglionares fue evaluado de forma retrospectiva
en el estudio MIRROR, el cual incluyó pacientes sometidas a la
investigación del GL centinela con control sistemático del modo de
evaluación patológica del GL [N Engl J Med 361:653, 2009]. Ese estudio
analizó el subgrupo de pacientes sin tratamiento adyuvante sistémico
(permitiendo evaluar el valor pronóstico) y el subgrupo de pacientes con
tratamiento adyuvante sistémico (permitiendo evaluar la reducción de
riesgo con el tratamiento adyuvante sistémico). La supervivencia libre
de enfermedad (SLE) en 5 años entre las mujeres con células tumorales
aisladas y micrometástasis sin tratamiento adyuvante fue peor que entre
aquellas con células tumorales aisladas y micrometástasis que recibieron
tratamiento adyuvante sistémico (76.5 versus 86.2%, p<0.001). Ese peor
pronóstico ocurrió tanto para las pacientes con células tumorales aisladas
(77.2 versus 83.0%, p=0.04) como para aquellas con micrometástasis (75.9
versus 87.9%, p<0.001). El análisis multivariante incluyendo disección
axilar no alteró los resultados de forma significativa. El banco de datos
del NSABP B32 mostró que la presencia de células tumorales detectadas
por inmunohistoquímica (IHQ) resultó en un menor intervalo libre de
enfermedad (ILE) y supervivencia global (SG). Sin embargo, la diferencia
Mama. Tratamiento Adyuvante 3
absoluta en 5 años de la SG fue de solamente 1.2% (94.6 versus 95.8%)

[N Engl J Med 364:412, 2011]. A la luz de esos datos, los autores concluyen
que no existe ventaja práctica en el estudio IHQ del GL centinela. Otras
series menores también mostraron que pacientes con pN0(i+) tienen
peor evolución que aquellas con pN0 [Cancer 101:2509, 2004; Clin Cancer
Res 12:6696, 2006]. En contrapartida, un estudio poblacional del registro
de cáncer del sudoeste de Holanda, el cual incluyó 6,803 pacientes con
evaluación del GL centinela no mostró diferencia de supervivencia
entre las pacientes con GL negativo y aquellas con células tumorales
aisladas (HR=0.42; IC del 95%: 0.14-1.32; p=0.14) o micrometástasis
(HR=0.88; IC del 95%: 0.61-1.27; p=0.48) en el GL centinela, incluso
después de ajuste para edad, tamaño, grado o tratamiento adyuvante
[Breast Cancer Res Treat 127:195, 2011]. El análisis prospectivo del
GL centinela de 790 pacientes del John Wayne Cancer Institute con
seguimiento mediano de 8 años también no mostró diferencia en la
SLE entre las pacientes con GL negativo y aquellas con células tumorales
aisladas y micrometástasis (95.8, 97.5 y 92%, respectivamente) [J Clin
Oncol 27:4679, 2009]. Sin embargo, el tratamiento adyuvante sistémico
fue administrado en el 91.6% de las pacientes con células tumorales
aisladas, en el 96% de aquellas con micrometástasis y en el 66.1% de
aquellas con GL negativo, lo que no permitió evaluar el real pronóstico
del involucración ganglionar. En el estudio ACOSOG Z0010, la detección
de células tumorales por IHQ en el GL centinela no confirió valor
pronóstico adverso [JAMA 306:385, 2011]. A despecho de la controversia
en la literatura, recomendamos que pacientes con células tumorales
aisladas o micrometástasis consideren tratamiento adyuvante sistémico
basado primariamente en las características del tumor primario (grado
histológico, status hormonal, HER-2 y Ki67). La clasificación patológica
de los GLs en la nueva estadificación es bastante extensa (ver Consejo a
continuación); para más informaciones, sugerimos consultar la séptima
edición del AJCC Cancer Staging Manual (2010).
Consejo. En la estadificación patológica, vale resaltar las siguientes

categorías: pN0: sin metástasis en GL regional identificada
histológicamente; pN0(i-): con IHQ negativa; pN0(i+): presencia de
células malignas no mayores que 0.2 mm, detectadas por Hematoxilina
y Eosina (HE) o IHQ, incluyendo células tumorales aisladas; pN1:
micrometástasis o metástasis en uno a tres GLs axilares, y/o en GL de la
mamaria interna detectado por GL centinela; pN1mi: micrometástasis
> 0.2 mm y/o más que 200 células, pero no mayor que 2 mm; pN1a:
metástasis en uno a tres GLs con por lo menos una metástasis > 2 mm;
pN1b: metástasis en GL de la mamaria interna con micrometástasis o
macrometástasis detectada por GL centinela, pero no clínicamente;
pN1c: metástasis en uno a tres GLs axilares y en GL de la mamaria interna
con micrometástasis o macrometástasis detectada por GL centinela,
pero no clínicamente (por exámenes de imágenes).
4 Cáncer de Mama
Agrupamiento TNM simplificado
IA: T1N0M0; IB: T0-1N1mi M0; IIA: T0-1N1M0 o T2N0M0; IIB: T2N1M0
o T3N0M0; IIIA: T0-2N2M0 o T3N1-2M0; IIIB: T4N0-2M0; IIIC: qqTN3M0;
IV: qqTqqNM1.
Nota. En el sistema actual de estadificación, la presencia de GL

supraclavicular ipsilateral positivo (palpación y por punción biopsia
por aguja fina) no es considerada como enfermedad metastásica, pero
sí como categoría N3 (incluida en el nuevo grupo IIIC). Ese cambio
fue influenciado por la experiencia del MD Anderson Cancer Center
(MDACC) con pacientes tratadas de modo agresivo, en las cuales la SLD
del 32%, en 10 años, fue muy distinta de la del grupo de pacientes con
enfermedad metastásica [J Clin Oncol 19:628, 2001]. Esos datos fueron
corroborados por una serie de la British Columbia Cancer Agency (BCCA)
con 233 pacientes que mostró, en 20 años, supervivencia específica
del 24.1% para aquellas con metástasis supraclavicular aislada [J Clin
Oncol 21:851, 2003].
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Para pacientes con GLs negativos o hasta

10 GLs positivos, recomendamos radiografía de tórax, ecografía
(ECO) de abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, deshidrogenasa
láctica (DHL) y fosfatasa alcalina (FA). En pacientes en estadio
≥ IIB, sugerimos sustituir radiografía de tórax y ECO de abdomen
por tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis
y, si está disponible, tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-TC).
Nota. Pacientes asintomáticas en estadios I y II presentan metástasis

en menos del 2% de los casos cuando son estudiadas con estadificación
convencional [J Clin Oncol 18:3503, 2000; Ann Oncol 11:3, 2000]. Por lo
tanto, alteraciones radiológicas sugestivas de enfermedad metastásica
deben ser siempre confirmadas histológicamente en ese grupo. Los
testes sugeridos sirven primariamente como parámetro de comparación
para el seguimiento futuro. La excepción a esas recomendaciones se
hace en el caso de pacientes con 10 o más GLs positivos. Ellas deben
ser evaluadas con TC de tórax, abdomen y pelvis y con gammagrafía
ósea, ya que la enfermedad metastásica puede ser detectada por esos
métodos en aproximadamente el 23% de los casos [J Clin Oncol 14:66,
1996]. El examen por PET-TC parece ser útil en pacientes en estadio II de
riesgo alto y en el estadio III (por encima de 10 GLs) [Radiol Clin North Am
42:1113, 2004; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:695, 2008; J Clin Oncol 26:4746,
2008; Breast J 16:617, 2010], pero tiene valor muy limitado en aquellas
en estadios tempranos, cuya tasa de positivos es muy baja y la tasa de

falsos positivos es del orden del 10% [Radiographics 27:S215, 2007]. Por
ejemplo, en estudio prospectivo español que incluyó 60 pacientes con
T > 3 cm, el examen por PET-TC identificó metástasis a la distancia en
el 13% de ellas [J Clin Oncol 26:4746, 2008]. En otra serie prospectiva
que incluyó 131 pacientes con estadios IIA, IIB y IIIA, ese examen
mostró metástasis en el 13% de las pacientes en estadio clínico T3N0,
T2N1 o T3N1 cuando comparado con estadificación convencional. En
pacientes con enfermedad N2, sin embargo, el examen por PET-TC
llevó a la modificación de la estadificación en el 56% de los 18 casos
evaluados [J Nucl Med 52:1526, 2011]. En una serie retrospectiva con
70 pacientes en estadio IIB y III en que el PET-TC fue comparado con
estadificación convencional (radiografía de tórax, US del abdomen y
MO), el PET-TC demostró metástasis a la distancia en el 10% de ellas
[Breast J 16:617, 2010]. Una serie que específicamente evaluó el valor del
examen por PET-TC en el cáncer de mama inflamatorio mostró presencia
de metástasis a la distancia en el 31% (18 pacientes de 59), mientras la
estadificación convencional detectó metástasis en sólo 6 de ellas [Cancer
115:5038, 2009]. Todas las pacientes, antes del tratamiento, deben tener
la determinación de los receptores hormonales (RH) de estrógeno (RE)
y progesterona (RP) y del HER-2 (aplicable solamente al componente
invasivo) antes del tratamiento. En la práctica clínica, la determinación de
la tasa de proliferación del tumor es importante conocer el antígeno Ki67
que identifica las células proliferantes dentro de un tumor, y por tanto
cuanto mayor es su presencia, más agresivo es el tumor también auxilia
en la definición del tratamiento. No hay indicación para realización de
CEA y CA 15-3 en los estadios I y II.
Consejo. Los exámenes inmunohistoquímicos deben ser realizados

en laboratorio de referencia y dotados de amplia experiencia, ya que
los índices de falsos positivos y falsos negativos son altos. En estudio
reciente, reportó la discrepancia en la determinación del HER-2, la cual
llegó al 34.2% de los casos cuando los resultados de los laboratorios
locales (con menor experiencia) fueron comparados con la evaluación en
laboratorios de referencia [Appl Immunohistochem Mol Morphol 19:112,
2011]. Los resultados de los RH deben ser reportados en porcentaje y no
simplemente como positivos o negativos. Esa recomendación se basa
en datos de un gran estudio retrospectivo (n=1,982), publicado por el
grupo de San Antonio, que demostró que incluso pacientes con 1 al 10%
de las células positivas para RE se beneficiaron del uso de tamoxifeno
adyuvante, aunque con menor impacto de lo que en aquellas con
expresión más fuerte del receptor [J Clin Oncol 17:1474, 1999]. Así,
incluso tumores con baja expresión de RH parecen beneficiarse de
hormonoterapia. La American Society of Clinical Oncology y el College
of American Pathologists endosan esa recomendación y describen en
detalles como la biopsia y la pieza quirúrgica deben ser procesadas y
6 Cáncer de Mama
analizadas. [J Clin Oncol 28:2784, 2010]. Recomendaciones de consenso

específicas para la determinación de la expresión de HER-2 también
fueron publicadas [J Clin Oncol 25:118, 2007; J Clin Oncol 27:1323, 2009].
TRATAMIENTO LOCAL
Consideraciones generales
Idealmente, el mejor manejo de la paciente con cáncer de mama

pasa por una discusión multidisciplinar con participación del cirujano,
radioterapeuta y oncólogo clínico. Los mejores resultados ocurren
cuando todos los médicos evalúan la paciente antes de iniciar el
tratamiento definitivo.
Cirugía
La cirugía conservadora (resección segmentaria de la mama) con

evaluación del status ganglionar axilar por la técnica del GL centinela,
debe ser considerada el tratamiento estándar para todas las pacientes
en estadios tempranos. La realización de la disección axilar no es
necesaria para todas las pacientes con GL centinela positivo. Dos
estudios dan soporte a este nuevo paradigma. El estudio ACOSOG
Z0011, del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG),
el cual aleatorizó las pacientes con cirugía conservadora y hasta dos
GLs centinelas positivos por examen histológico (HE o congelación y
sin inmunohistoquímica del GL) para disección axilar u observación,
demostró que la omisión de la disección axilar no aumentó de forma
significativa la recidiva local (p=0.11), la regional (p=0.45), la SLE (p=0.14)
o la SG (p=0.25) después de un seguimiento mediano de 6.3 años
[Ann Surg 252:426, 2010]. Vale resaltar que en esa serie el 40% de las
pacientes tenían micrometástasis o presencia de células aisladas y el
60% tenían macrometástasis en el GL centinela. Ese estudio sugiere
que pacientes con tumores T1-s, clínicamente N0, con hasta 2 GLs
centinelas positivos y sin comprometimiento extracapsular, tratadas
con cirugía conservadora seguida de tratamiento adyuvante sistémico
y radioterapia (RT) adyuvante no necesitan la disección axilar. El
según estudio aleatorizado que abordó ese tema, el IBCSG 23-01, fue
presentado en el congreso de San Antonio de 2011 [Cancer Res 71(Suppl
24):abstr S3-1, 2011]. En ese estudio, pacientes con tumores < 5 cm y con
GL centinela con involucración ganglionar microscópica (< 2 mm) fueron
aleatorizadas para disección axilar o no. Fueron incluidas 934 pacientes,
la mayoría con T < 2 cm (67%), cirugía conservadora en el 75% de los
casos, RE+ 85%, RP+ 75%, y metástasis ganglionar < 1 mm (67%). Con
seguimiento mediano de 49 meses, la SLE en 5 años para aquellas que
tuvieron disección y sin disección fue del 87.3 y 88.4%, respectivamente.

Ese estudio sugiere que pacientes tratadas con cirugía conservadora
(y que, por lo tanto, recibirán RT adyuvante) y con GL centinela
microscópicamente positivo (≤ N1mi) no necesitan disección axilar. La
decisión sobre disección axilar después de GL centinela positivo debe ser
individualizada para las otras presentaciones clínicas no contempladas
en esos dos estudios.
Radioterapia
El metaanálisis del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group

(EBCTCG) fue actualizado con referencia a los beneficios de la RT después
de cirugía conservadora. La RT disminuye el riesgo de recurrencia
locorregional o sistémica a los 10 años del 35 para el 19.3% (reducción
absoluta del 15.7%; IC del 95%: 13.7-17.7; 2p<0.00001). A los 15 años, el
riesgo de muerte es reducido del 25.5 para 21.4% (reducción absoluta
del 3.8%; IC del 95%: 1.6-6.0; 2p=0.00005). El beneficio proporcional
es semejante en distintas poblaciones de pacientes, pero el beneficio
absoluto varía de acuerdo con la involucración ganglionar axilar, edad,
grado, RH, extensión de la cirugía y uso de tamoxifeno [Lancet 378:1707,
2011]. La RT está, a principio, indicada a todas las pacientes con cirugía
conservadora y a aquellas sometidas a la mastectomía que cumplan uno
de los siguientes criterios: a) tumor > 5 cm o que invada piel o músculo;
b) más de tres GL positivos; c) GL con invasión extracapsular [J Natl Cancer
Inst 93:979, 2001]. Datos recientes del MA.20, estudio aleatorizado de
fase III conducido por el NCIC, sugieren que la RT adyuvante incluyendo
GLs regionales (no sólo la mama) también debe ser fuertemente
considerada en pacientes sometidas a la cirugía conservadora con
1 a 3 GLs positivos. En ese estudio, 1,832 pacientes a quienes se les
practicó quadrantectomía por cáncer de mama N0 de riesgo alto o
1 a 3 GLs positivos (85% de las pacientes) fueron aleatorizadas para
RT de la mama o RT de la mama más GLs regionales (dosis 45 Gy)
incluyendo mamaria interna, fosa supraclavicular y GL axilar alto. Con
seguimiento mediano de 62 meses, se observó que la adición de RT para
GLs regionales resultó en aumento en el ILE regional (HR=0.58; p=0.020),
en el ILE a distancia (HR=0.64; p=0.002) y tendencia para aumento de
la SG (HR=0.76; p=0.07) [J Clin Oncol 29:LBA 1003, 2011]. Hubo mayor
incidencia de neumonitis (1.3%) y linfedema (7.3%) con recurrencia
posradioterapia regional. Datos presentados en la ASCO 2010 del estudio
CALGB 9343 demuestran que es posible omitir la RT adyuvante para
pacientes con más de 70 años tratadas con cirugía conservadora con
márgenes libres, tumores menores que 2 cm con receptor hormonal
positivo y tratadas con tamoxifeno adyuvante por 5 años. Ese estudio
aleatorizó pacientes de ese grupo de edad con T≤ 2 cm tratadas con
8 Cáncer de Mama
cirugía conservadora con márgenes libres y receptor hormonal positivo

para RT y tamoxifeno versus tamoxifeno sin RT. Después de 12 años
de seguimiento mediano, hubo diferencia significativa en la recidiva
local (2% para el brazo de tamoxifeno y RT versus 9% para tamoxifeno
solamente, p=0.0001). Sin embargo, esa mayor recidiva local no alteró
la tasa de mastectomía de rescate (2% tamoxifeno + RT versus el 4%
tamoxifeno aislado, p=0.1779), supervivencia libre de metástasis a
distancia (p=0.461), supervivencia específica pro cáncer de mama
(p=0.4115) y SG (p=0.8045) [J Clin Oncol 28:abstr 507, 2010]. Utilizándose
criterios más rigurosos de márgenes libres (en el estudio CALGB 9343 el
criterio de inclusión determinaba sólo la ausencia de células tumorales
en la margen quirúrgica, sin necesidad de una distancia mínima) y el uso
creciente de inhibidores de la aromatasa (los cuales claramente reducen
alrededor del 50% la posibilidad de recidiva locorregional en relación
al tamoxifeno), el impacto de la RT en la recidiva locorregional sería
todavía menor. El hipofraccionamiento en el tratamiento adyuvante
fue recién revisto, y un consenso de la American Society of Radiation
Oncology fue publicado [Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:987, 2009]. De
acuerdo con esas recomendaciones, las siguientes pacientes podrían
tener su fraccionamiento modificado para una menor duración (todos
los criterios deben ser cumplidos): edad ≥ 50 años, T1 o T2 tratados
con cirugía conservadora, GL negativo y sin tratamiento sistémico con
quimioterapia (QT).
TRATAMIENTO ADYUVANTE SISTÉMICO
La elección del tratamiento adyuvante sistémico debe considerar

el subtipo de cáncer de mama y el riesgo de recidiva. Para efectos
prácticos, los subtipos que utilizaremos a continuación se fundamentan
en la respuesta a los tratamientos actualmente disponibles y sus
combinaciones (hormonoterapias, QT y el anticuerpo monoclonal
trastuzumab). Esos subtipos son: a) respuesta a hormonas; b) HER-2
positivo; y c) triple negativos (ductal). El riesgo de recidiva y muerte por
cáncer de mama puede ser evaluado utilizando el programa Adjuvant!
Online (www.adjuvantonline.com). La SG, la supervivencia específica por
el cáncer de mama y la supervivencia libre de eventos previstas por ese
programa fueron validadas en 4,083 pacientes del banco de datos de la
British Columbia [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. Hubo concordancia entre
los valores estimados por el Adjuvant! y los observados en 10 años, con
una diferencia de sólo el 1%, excepto para dos subgrupos de pacientes:
edad entre 20 y 35 años y presencia de invasión linfovascular. En el grupo
de edad entre 20 y 35 años y en pacientes con invasión linfovascular,
se sugiere un ajuste, multiplicándose por 1.5 el valor estimado por el

programa [J Clin Oncol 23:2716, 2005]. El status del HER-2 también no es
incluido en el Adjuvant! y eso subestima el pronóstico de esas pacientes.
El Oncotype DX, discutido en detalle a continuación, puede ser muy útil
en la decisión sobre QT adyuvante.
Papel del Oncotype DX en la selección del tratamiento
Indicación. Pacientes con tumores receptor hormonal positivo,

HER-2 negativo y GL negativo. También se puede considerar el uso
del Oncotype DX en aquellas con hasta tres GLs comprometidos si se
encuentra en la posmenopausia, con tumor HER-2 negativo y receptor
hormonal positivo.
Recomendación. Índice de recurrencia (recurrence score, RS)

bajo (definido como < 18): hormonoterapia aislada. RS alto
(definido como > 31): QT seguida de hormonoterapia adyuvante.
El papel de la QT adyuvante debe ser individualmente discutido
con las pacientes clasificadas como pertenecientes al grupo de
riesgo intermedio. Vale resaltar que el estudio TAILORx define los
grupos de riesgo con valores de RS diferentes del Oncotype DX
(riesgo bajo < 11, intermedio entre 11 y 25, y alto > 25).
Nota. El Oncotype DX es un método diagnostico que evalúa el perfil

molecular del tumor de mama y permite estimar el riesgo de recurrencia.
El teste es realizado en material de parafina y consiste en el análisis
de 21 genes por RT-PCR, de los cuales 16 relacionados al tumor y 5,
genes de referencia. El resultado es expreso como el RS en 10 años
con tamoxifeno adyuvante. Los resultados de los varios estudios que
evaluaron el Oncotype DX están resumidos a continuación:
Estudio/
Diseño Población N Resultado
Referencia
NSABP B14
T versus
[N Engl J Med N-, RE+ 668 RS es pronóstico
obs.
351:2817, 2004]
NSABP N20 RS es pronóstico y
CMF +T
[J Clin Oncol N-, RE+ 651 predictivo (alto RS
versus T
24:3726, 2006] se beneficia de QT)
Kaiser
Sólo
Permanente N-, RE+
el 30% 790 RS es pronóstico
[Breast Cancer (> 80%)
tratadas
Res 8:R25, 2006]
10 Cáncer de Mama
Estudio/
Diseño Población N Resultado
Referencia
E2197 [J Clin
AC versus N-, N+, RS es pronóstico en
Oncol 25:abstr 776
AT RE+ N- y N+
526, 2007]
SWOG 8814
RS es pronóstico y
(INT 0100) CAF-T
N+, RE+ 367 predictivo (alto RS
[Lancet Oncol versus T
se beneficia de QT)
11:55, 2010]
TransATAC
N-, N+, RS es pronóstico en
[J Clin Oncol T versus A 1.308
RE+ N- y N+
28:1829, 2010]
Abreviaciones: T: tamoxifeno; A: anastrozol; AC: doxorrubicina y

ciclofosfamida; AT: doxorrubicina y docetaxel; CMF: ciclofosfamida,
metotrexate y 5-FU; CAF: ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU;
N: ganglio linfático; RE: receptor de estrógeno; RS: recurrence score
(índice de recurrencia).
De los siete estudios reportados, excepto por un pequeño estudio

con solamente 149 pacientes del MDACC [Clin Cancer Res 11:3315, 2005],
todos mostraron que el RS es pronóstico, en el análisis multivariante, en
pacientes con GL tanto negativo como positivo. En los dos únicos estudios
que evaluaron el valor predictivo del RS (NSABP B20 y SWOG 8814), se
observó que el beneficio de la QT adyuvante (CMF en las pacientes con
GLs negativos y CAF en aquellas con GLs positivos) fue significativo
solamente en aquellas con RS alto. Vale resaltar, sin embargo, que todos
esos estudios son pequeños y retrospectivos y, por lo tanto, con bajo
poder para detectar pequeñas beneficios de la QT en las pacientes
con RS intermedio. Los regímenes de QT con la inclusión de taxanos
no fueron evaluados en esos estudios. Con el intento de evaluar mejor
el papel del Oncotype DX en la selección del tratamiento adyuvante,
está actualmente en marcha en los Estados Unidos un estudio grande,
llamado TAILORx, el cual reclutará más de 10,000 mujeres para recibir
tratamiento con base en el RS. Mujeres con RS < 11 recibirán solamente
hormonoterapia adyuvante; aquellas con RS > 25 recibirán QT adyuvante
y hormonoterapia adyuvante; y aquellas con RS entre esos valores serán
aleatorizadas para QT seguida de hormonoterapia versus hormonoterapia
aislada. Estudio recién que evaluó en 173 (69 para validación) pacientes
la correlación entre características histopatológicas y RS del Oncotype DX
sugiere el siguiente algoritmo para solicitación de Oncotype DX [Breast
Cancer Res Treat 131:413, 2012]. Considerando el costo-beneficio del
Oncotype, ese algoritmo nos parece potencialmente útil.
Carcinoma invasivo
RE+, HER-2 neg, N0
Grado de Nottingham
Grado 1 Grado 2 Grado 3
RP alto y RP bajo y
RP bajo RP alto
Ki67 < 10% Ki67 > 10%
Tratar como Mandar para Tratar como

RS bajo Oncotype DX RS alto
*RP (receptor de progesterona) bajo fue definido con allred score < 5 y
alto ≥ 5.
Definición de las categorías de riesgo
En la definición de categorías de riesgo incluimos edad, características

histológicas y el RS del Oncotype DX. Consideramos arbitrariamente
(estando, por lo tanto, sujetos a críticas) los siguientes grupos de riesgo:
1) bajo – pacientes sin necesidad de QT adyuvante (riesgo de muerte
< 10%); 2) intermedio – pacientes entre riesgo bajo y alto; y 3) alto –
pacientes con riesgo de muerte por encima del 20%. Las definiciones a
continuación no se aplican a las histologías especiales, pero solamente
a los carcinomas ductal o lobular invasivos.
Riesgo bajo (sin necesidad de QT adyuvante; riesgo de muerte < 10%)

1. T ≤ 0.5 cm (incluyendo microinvasivo), RH positivos y HER-2
negativo.
2. T entre 0.6 y 1 cm en la ausencia de todos los siguientes factores
de pronóstico adverso: grado 3, invasión vascular o linfática,
edad < 35 años, RH negativos y HER-2 positivo.
3. T entre 1 y 2 cm, grado histológico y nuclear 1 en la ausencia
de todos los siguientes factores pronóstico adverso: invasión
vascular o linfática, edad < 35 años, RH negativos y HER-2
positivo.
4. Pacientes con GL negativo, receptor hormonal positivo y
Oncotype DX con RS < 18.
12 Cáncer de Mama
Riesgo intermedio (riesgo de muerte entre 10 y el 20%)

1. T entre 0.6 y 1 cm y cualquier uno de los siguientes factores de
pronóstico adverso: grado 3, invasión vascular o linfática, edad
< 35 años, RH negativos.
2. T entre 1 y 2 cm, HER-2 negativo y cualquier uno de los siguientes
factores de pronóstico adverso: grado ≥ 2, invasión vascular o
linfática, edad < 35 años o RH negativos.
Oncotype DX con RS entre 18 y 31.
Riesgo alto (riesgo de muerte > 20%)

1. T > 1 cm y HER-2 positivo.*
2. GL positivo.
3. GL negativo si T > 2 cm y particularmente si triple-negativo (ER,
PR y HER-2 negativos).
Oncotype DX con RS > 31.
*Tópico controvertido, pero varios autores consideran T < 1 cm

(particularmente T > 0.5 y < 1 cm) y HER-2 positivo como riesgo intermedio
/alto.
Orientación dietética después del

diagnóstico de cáncer de mama
Como parte del manejo terapéutico, mujeres diagnosticadas con

cáncer de mama deben recibir orientación para dar gran atención a
su peso, mantener actividad física y consumir bebidas alcohólicas con
mucha moderación. Esa recomendación se basa en varios estudios.
El estudio aleatorizado llamado Women’s Intervention Nutrition Study
(WINS) mostró que el consumo de frutas y vegetales (5 o más porciones al
día) aliado a actividad física (equivalente a andar por 30 minutos, 6 veces
por semana) reduce el riesgo de recurrencia del cáncer de mama [J Clin
Oncol 25:2345, 2007]. Otro estudio aleatorizado mostró que la reducción
de la cantidad de grasa en la dieta también es benéfica [J Natl Cancer
Inst 98:1767, 2006]. En contraste, un tercer estudio aleatorizado, llamado
Women’s Healthy Eating and Living (WHEL), no mostró diferencia de
supervivencia entre pacientes designadas a la dieta rica en vegetales,
frutas y fibras y baja en grasas [JAMA 298:289, 2007]. Sin embargo, en él,
el balance de energía (reflejado por el peso) fue semejante entre los
brazos. Por otro lado, en el estudio WINS, las pacientes aleatorizadas para
la dieta más saludable tuvieron pérdida de peso (mediana de 2.7 kg), lo
que parece tener gran relevancia en el impacto en la supervivencia. De
hecho, la importancia del peso (índice de masa corpórea – IMC), en la
evolución de portadoras de cáncer de mama fue demostrada de modo

claro por estudio un observacional conducido por el Danish Breast Cancer
Cooperative Group [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 18, 2009]. Datos sobre
peso y altura estaban disponibles en 18,967 de las 53,816 pacientes
evaluadas. En análisis multivariado, las mujeres que tenían mayor IMC
tuvieron mayor riesgo de recurrencia (IMC 25-30, HR=1.26, p=0.002; IMC
> 30, HR=1.38, p=0.003). Datos semejantes fueron observados en otro
estudio con menor número de pacientes [Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 18:1403, 2009]. En relación al consumo de alcohol, el LACE, estudio
prospectivo que incluyó 1,897 pacientes con cáncer de mama, mostró
que el consumo de más de 6 g de alcohol al día aumenta el riesgo
de recurrencia (HR=1.35; p=0.05) y de muerte por cáncer de mama
(HR=1.51; p=0.05) [J Clin Oncol 28:4410, 2010].
Quimioterapia
El metaanálisis del EBCTCG actualizó el seguimiento de más de

100 mil mujeres tratadas con QT adyuvante en 123 estudios clínicos
aleatorizados [Lancet 378:771, 2011]. En ese metaanálisis, se deben
destacar cinco conclusiones fundamentales. Primero, CMF y 4 ciclos
de AC son equivalentes y resultan en una reducción de la recurrencia
en 8 años de aproximadamente un tercio y una reducción del 20-25%
en la mortalidad. Segundo, los regímenes con menores dosis son
menos efectivos. Tercero, los regímenes que administran más QT que
4 ciclos de AC (CAF, CEF, 4AC+taxano) resultan en mayor beneficio con
disminución adicional del 15-20% en la mortalidad. Aunque la extensión
del tratamiento adyuvante con 4 ciclos de taxanos adicionados a un
régimen control con base en antracíclicos, reduzca de forma significativa
la mortalidad por cáncer de mama, cuando el régimen control es
también extendido con más ciclos basados en antracíclicos no existe
diferencia significativa. Cuarto, en todas las comparaciones hechas con
regímenes de QT adyuvante, la mortalidad general fue disminuida, y
se estima una reducción de aproximadamente el 36% en la mortalidad
para los regímenes más efectivos cuando comparados con la no
administración de QT. Quinto, la reducción proporcional en la recurrencia
y en la mortalidad por cáncer de mama es independiente de la edad,
involucración axilar, tamaño del tumor, grado de diferenciación, RD, o
uso de tamoxifeno. Incluso en pacientes con enfermedad RE positiva
existe beneficio, aunque no en el mismo nivel que en la enfermedad
con menor expresión de receptores hormonales [Lancet 378:771,
2011]. Cuando se evaluó de acuerdo con la edad, se observó un mayor
impacto en el tratamiento de mujeres más jóvenes que en aquellas con
14 Cáncer de Mama
> 50 años. De la misma manera, la adición de QT a tamoxifeno versus

tamoxifeno aislado llevó a la mayor reducción del riesgo de recurrencia
en pacientes jóvenes. Los resultados del metaanálisis enfocando sólo el
subgrupo de pacientes con RE pobre demuestran que el beneficio de
la QT adyuvante es sustancial tanto para mujeres con < 50 como para
aquellas entre 50 y 69 años [Lancet 371:29, 2008]. En suma, no existe
duda que la QT adyuvante aumenta la supervivencia de portadoras de
cáncer de mama, y en esa actualización se confirma que los esquemas
más agresivos producen mayor grado relativo y absoluto. El beneficio
relativo es básicamente semejante en los diversos estadios. La reducción
proporcional de la mortalidad de regímenes con dosis adecuadas de
antracíclicos o combinaciones con taxanos es de aproximadamente un
tercio. Sin embargo, el beneficio absoluto depende directamente del
riesgo de recurrencia. Además, cuanto mayor la respuesta del tumor
a la hormonoterapia, menor el beneficio relativo de la adición de la
QT a ella. Por ejemplo, los carcinomas lobulares clásicos responden
poco a la QT [Lancet Oncol 8:55, 2007] y tienen mayor beneficio con
hormonoterapia que con QT adyuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005]. Así,
en el proceso de decisión de adicionar o no QT a la hormonoterapia, el
tipo histológico también debe ser considerado. Tenemos que pensar la
magnitud del beneficio absoluto versus la toxicidad inherente a cada
tratamiento. Si existe indicación para QT, la hormonoterapia debe ser
administrada solamente después del final de la QT. El uso concomitante
de hormonoterapia y QT puede disminuir su eficacia, conforme sugiere
el estudio aleatorizado Intergroup 0100, el cual, con un seguimiento de
8.9 años, comparó CAF seguido de tamoxifeno (T) (n=566) versus CAFT
seguido de T (n=550) versus T aislado (n=361) [Lancet 374:2055, 2009].
La SLE para CAF seguido de T fue del 60%, en comparación con el 53%
para CAF concomitante a T (HR=0.84; IC del 95%: 0.70-1.01; p=0.061).
Resultados semejantes, aunque no estadísticamente significativos,
fueron observados en un estudio español con solamente 474 pacientes
[Ann Oncol 15:79, 2004]. En mujeres ancianas con indicación de QT
adyuvante y en la ausencia de contraindicación por morbilidades,
se debe prescribir los esquemas habituales en las dosis adecuadas.
Conforme fue demostrado en el estudio CALGB 49907, la sustitución de
los esquemas tradicionales (CMF o AC) por capecitabina en pacientes
con edad ≥ 65 años mostró una peor SLE para aquellas tratadas con
el medicamento aislado (HR=2.09; IC del 95%: 1.38-3.17; p<0.001)
[N Engl J Med 360:2055, 2009]. Ese es el mayor estudio ya conducido en
ancianas y demuestra de manera inequívoca el valor de la QT en ese
grupo de pacientes. En relación al tiempo para iniciar la QT, un estudio
retrospectivo realizado por el International Breast Study Group, con 1,788
pacientes, reportó que en aquellas con RH negativos, la QT adyuvante,
cuando iniciada más de 3 semanas después de la cirugía, tuvo menor
impacto en la supervivencia [J Clin Oncol 18:584, 2000]. Sin embargo,

un estudio retrospectivo del Royal Marsden con 1,161 pacientes no
corroboró ese hallazgo [J Clin Oncol 21:3792, 2003]. Un estudio también
retrospectivo de la BCCA con 2,594 pacientes sugiere que el impacto de
la QT adyuvante es significativamente menor si se la empieza en periodo
superior a 12 semanas después de la cirugía [J Clin Oncol 24:4888, 2006].
El banco de datos del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama
(GEICAM), con 2,782 pacientes, no mostró impacto en el ILE si la QT si se
inicia con menos de 3 semanas, 3 a 6 semanas, 6 a 9 semanas o más que
9 semanas [Breast Cancer Res Treat 101:215, 2007]. De la misma forma, el
Danish Breast Cancer Cooperative Group, el cual evaluó el impacto del
tiempo de inicio de la QT en 7,501 pacientes tratadas con CMF en los
3 meses después de la cirugía, tampoco mostró que el inicio temprano
fue más benéfico [Br J Cancer 93:627, 2005]. En suma, aunque los datos
cuanto al inicio de la QT tengan inconsistencias, la mayor parte de las
series no muestra efecto deletéreo consistente si la QT es administrada
más tardíamente. Por ahora, recomendamos iniciar el tratamiento
dentro de 12 semanas después de la cirugía. Es importante resaltar
que pacientes obesas que reciben dosis de QT basadas en su peso real
no tienen mayor incidencia de neutropenia febril y deben, por lo tanto,
recibir QT con dosis plenas sin reducciones arbitrarias [Arch Intern Med
165:1267, 2005; Eur J Cancer 43:544, 2006].
Cáncer de mama HER-2 negativo
Riesgo intermedio
Definición. T entre 0.6 y 1 cm y cualquier uno de los siguientes

factores de pronóstico adverso: grado 3, invasión vascular o linfática o
edad < 35 años o RH negativos; T entre 1 y 2 cm o cualquier uno de los
siguientes factores de pronóstico adverso: grado 2 ó 3, invasión vascular
o linfática, edad < 35 años o RH negativos.
Recomendación. Las siguientes opciones son consideradas

razonables: 6 ciclos de CMF “clásico” (ciclofosfamida, 100 mg/m2
VO, del D1 al D14, metotrexate, 40 mg/m2 IV, los D1 y D8, y 5-FU,
600 mg/m2 IV, los D1 y D8, cada 28 días), o 9 ciclos (aunque sea
usual y “acepto” el uso de 6 ciclos) de CMF IV (ciclofosfamida,
600 mg/m2 IV, metotrexate, 40 mg/m2 IV, 5-FU, 600 mg/m2 IV,
todos el D1, cada 21 días), o 6 ciclos de CAF (ciclofosfamida,
100 mg/m2 VO, del D1 al D14, doxorrubicina, 30 mg/m2 IV, losD1
y D8, 5-FU, 500 mg/m2 IV, los D1 y D8, cada 28 días), o 6 ciclos
de FEC100 (5-FU, 500 mg/m2 IV, epirrubicina, 100 mg/m2 IV,
ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos el D1, cada 21 días), o
16 Cáncer de Mama
6 ciclos de FAC (5-FU, 500 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2

IV, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos el D1, cada 21 días)
o 4 ciclos de TC (ciclofosfamida, 600 mg/m2, y docetaxel,
75 mg/m2 IV, cada 3 semanas)
Nota. En el metaanálisis de 2005, los más variados esquemas de QT

(basados en CMF o antracíclicos) fueron comparados con la observación,
indicando una reducción relativa del 23% en el riesgo de recidiva y del
17% en el riesgo de muerte [Lancet 365:1687, 2005]. Cuando se evaluó de
acuerdo con la edad, fue observado un impacto mayor en el tratamiento
de mujeres más jóvenes que en aquellas con > 50 años. De la misma
manera, la adición de QT a tamoxifeno versus tamoxifeno aislado llevó a
una reducción mayor del riesgo de recurrencia en pacientes jóvenes. Los
resultados del metaanálisis enfocando sólo el subgrupo de pacientes con
RE pobre demuestran que el beneficio de la QT adyuvante es sustancial
tanto para mujeres con < 50 como para aquellas entre 50 y 69 años
[Lancet 371:29, 2008]. El metaanálisis también comparó esquemas de
tratamiento conteniendo antracíclicos como el régimen CMF o similares
(sin antracíclicos). Por ejemplo, cuando comparado al CMF o similares, el
esquema FEC proporcionó una reducción relativa adicional del 19 y 26%
en el riesgo de recurrencia y de muertes, respectivamente. Considerando
las evidencias indirectas de que los antracíclicos puedan no ser tan
eficaces en las pacientes con tumores HER-2 negativos [J Natl Cancer
Inst 100:14, 2008] y que el riesgo asociado de leucemia/mielodisplasia así
como de cardiotoxicidad podría ser evitado, el esquema TC (docetaxel
y ciclofosfamida) se destaca como una excelente alternativa. El estudio
US Oncology 9735 comparó AC x 4 con TC x 4 en pacientes en estadios I
a III (aproximadamente el 50% de ellas con GLs negativos y alrededor
del 70% con RH positivos). Con 1,016 pacientes y seguimiento mediano
de 7 años, se observó un aumento absoluto del 5 % en la SG (HR=0.69;
IC del 95%: 0.50-0.97; p=0.032) y del 6% en la SLE (HR=0.74; IC del
95%: 0.56-0.98; p=0.033) a favor de TC [J Clin Oncol 27:1177, 2009]. La
tasa de neutropenia febril para mujeres con < 65 años fue del 4% para
TC y del 2% para AC, mientras en aquellas con edad > 65 años la tasa
fue del 8 versus 4%. Todos los subgrupos se beneficiaron con el uso
de TC. AC provocó más náusea y vómito, al paso que TC más edema,
mialgia y artralgia. Recién, un grupo canadiense reportó incidencia de
neutropenia febril del 50% en pacientes tratadas con TC, razón por la
cual ese grupo sugiere el empleo profiláctico de G-CSF en aquellas
tratadas con ese esquema quimioterapéutico [J Clin Oncol 27:e101, 2009].
En el caso que se opte por no utilizar el G-CSF como profilaxis primaria,
sugerimos realizar, rutinariamente, hemograma semanal entre el primer
y el segundo ciclo de QT a fin de evaluar la intensidad de la toxicidad
hematológica de cada paciente.
Consejo. En pacientes portadoras de insuficiencia cardiaca o que

hayan recibido QT adyuvante previa conteniendo antracíclico (por
ejemplo, en el caso de tumor previo contralateral), recomendamos el
régimen TC como primera elección.
Riesgo alto
Definición. GL positivo, T > 2 cm y GL negativo y, particularmente,

si es triple negativo (ER, PR y HER-2 negativos).
Recomendación. Para estas pacientes recomendamos QT basada

en antracíclico y taxano. Todos los esquemas recomendados a
continuación fueron validados en estudios aleatorizados de
fase III. Cuando el taxano elegido es el paclitaxel, deberá ser
administrado de modo semanal. La elección por uno u otro
régimen requiere conocer las particularidades de cada paciente
y la familiaridad del equipo médico con el esquema: 6 ciclos de
TAC (docetaxel, 75 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV, y
ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, todos el D1, cada 21 días) con
soporte de pegfilgrastim, dosis única de 6 mg SC, el D2 (caso
no disponible, G-CSF, 300 mcg SC, del D2 al D14), asociado a
ciprofloxacino, 500 mg VO, de 12/12 h, del D5 al D14, o AC
seguido de docetaxel (4 ciclos de doxorrubicina, 60 mg/m2
IV, y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos el D1, cada 21 días,
seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m2 IV, el D1, cada 21
días), o 3 ciclos de FEC100 seguido de docetaxel (3 ciclos de
ciclofosfamida, 600 mg/m2, epirrubicina, 100 mg/m2 IV, 5-FU,
600 mg/m2 IV, cada 3 semanas, seguidos de 3 ciclos de docetaxel,
100 mg/m2 IV, el D1, cada 21 días), o AC-T dosis densa (4 ciclos
de doxorrubicina, 60 mg/m2 IV, y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV,
ambos el D1, cada 14 días, seguidos de paclitaxel, 175 mg/m2 IV,
durante 3 h, cada 14 días, por 4 ciclos; el G-CSF, 300 mcg SC, es
administrado del D2 al D12 de cada uno de los 8 ciclos), o FEC90
(ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, epirrubicina, 90 mg/m2 IV, 5-FU,
600 mg/m2 IV, cada 3 semanas, por 4 ciclos, seguido de paclitaxel,
100 mg/m2 IV, durante 3 h, semanalmente, por 8 semanas) o AC
seguido de paclitaxel semanal (4 ciclos de doxorrubicina,
60 mg/m2 IV, y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, ambos el D1, cada
21 días, seguidos de 12 semanas consecutivas de paclitaxel,
80 mg/m2 IV, durante 1 h). Cuando se usa este último esquema,
el cual favorecemos, sugerimos la secuencia inversa, como el
uso del paclitaxel primero seguido del AC (ver el capítulo 2,
Mama. Enfermedad Localmente Avanzada para justificativa).
18 Cáncer de Mama
Nota. El más reciente metaanálisis, el cual excluyó el estudio TACT

– Taxotere as Adjuvant Chemotherapy – e incluyó 22,903 pacientes de
otros 13 estudios, evaluó el valor de la adición de taxanos a la QT basada
en antracíclicos y demostró el beneficio de la adición de taxanos en la
reducción del riesgo relativo de recurrencia (HR=0.83; IC del 95%:
0.79-0.87; p<0.00001) y en el riesgo de muerte (HR=0.85; IC del 95%: 0.79-
0.91; p<0.00001) [J Clin Oncol 26:44, 2008]. El beneficio fue independiente
de la expresión del RE, grado de comprometimiento ganglionar, tipo de
taxano, edad, estado de la menopausia y tipo de administración del
taxano (secuencial o concomitante). El estudio TACT, el mayor a evaluar
el papel de un taxano en la adyuvancia, incluyó 4,162 pacientes
(aproximadamente el 80% con GLs positivos y 20% con GLs negativos
de riesgo alto) y comparó 8 ciclos de un esquema con antracíclico
(elegido a criterio de la institución) que incluía FEC o E-CMF versus FEC
por 4 ciclos, seguido de docetaxel, 100 mg/m2 IV, por 4 ciclos (importante:
ambos brazos tenían el mismo número de ciclos de QT). Después de un
seguimiento mediano de 62 meses, no se observó ninguna diferencia
en la SLE entre el brazo experimental con docetaxel y el brazo con
antracíclico (HR=0.95; IC del 95%: 0.85-1.08; p=0.44) [Lancet 373:1681,
2009]. Un metaanálisis realizado por los propios autores, incluyendo el
estudio TACT, mostró que el beneficio de la adición de taxanos en la SLE
persiste a pesar de los resultados negativos de ese estudio (HR=0.85; IC
del 95%: 0.81-0.90; p=0.004) [Lancet 373:1681, 2009]. El estudio BCIRG 001
(TAC versus FAC en pacientes con GLs positivos) fue actualizado con
datos de 10 años mostrando la persistencia de los beneficios en la SLE
(reducción relativa del 20% en la recurrencia) y SG (reducción relativa
del 26% en la mortalidad) previamente reportados. A los 10 años, la
insuficiencia cardiaca congestiva fue reportada en el 3.5% de las
pacientes tratadas con TAC y el 2.3% de las tratadas don FAC [Cancer
Res 70:abstr S4-3, 2010]. El grupo español GEICAM reportó un estudio
que comparó TAC versus FAC en pacientes con cáncer de mama GLs
negativos de riesgo alto (definido como T > 2 cm, RH negativos, grado
2 ó 3, o < 35 años). Después de un seguimiento de 77 meses, hubo
reducción del 32% en el riesgo de recurrencia con TAC (HR=0.68; IC del
95%: 0.49-0.93; p=0.01), confirmando la eficacia de los taxanos en
pacientes con GLs negativos [N Engl J Med 363:2200, 2010]. En relación
al status del receptor hormonal y al beneficio de los taxanos, se puede
hacer las siguientes observaciones: 1) el docetaxel beneficia pacientes
con receptor hormonal positivo y negativo. El análisis combinado de
los estudios BCIRG 001 (TAC versus FAC) y PACS 01 (6 ciclos de FEC100
versus 3 ciclos de FEC100, seguidos de 3 ciclos de docetaxel) incluyendo
3,329 pacientes y con determinación centrada y estandarizada de los
receptores, mostró una reducción relativa del 21% (HR=0.79; IC del 95%:
0.66-0.93) en el riesgo de recidiva para las pacientes con RE positivo y
del 31% (HR=0.69; IC del 95%: 0.54-0.97) para aquellas con RE negativo
[J Clin Oncol 26:2636, 2008]. El estudio de TAC versus FAC conducido por
el GEICAM también mostró beneficio para TAC independiente de la
expresión de RH [N Engl J Med 363:2200, 2010]; 2) la administración de
paclitaxel semanal beneficia pacientes con RE negativo y positivo,
mientras que la administración cada 3 semanas o en régimen de dosis
densa parece no conferir beneficio significativo para aquellas con RE
positivo. Dos estudios fundamentan esa afirmación. El estudio GEICAM
9906 aleatorizó 1,246 pacientes para 6 ciclos de FEC90 o 4 ciclos de
FEC90, seguidos de 8 semanas consecutivas de paclitaxel [J Natl Cancer
Inst 100:805, 2008]. El brazo con paclitaxel semanal obtuvo reducción
del 23% (HR=0.77; IC del 95%: 0.62-0.95; p=0.022) en el riesgo de
recurrencia y no hubo interacción con el status del RE. El estudio E1199
hizo una comparación entre 4 ciclos de AC cada 3 semanas, seguidos
de 4 ciclos de paclitaxel cada 3 semanas con paclitaxel semanal (12
semanas consecutivas de 80 mg/m2), docetaxel cada 21 días (4 ciclos)
y docetaxel semanal (12 semanas consecutivas de 35 mg/m2) [N Engl J
Med 358:1663, 2008]. Después de seguimiento mediano de 63.8 meses,
no hubo diferencia significativa entre paclitaxel y docetaxel (HR=1.03;
IC del 95%: 0.91-1.17; p=0.61). Sin embargo, en comparación con el
esquema elegido como estándar en el estudio (AC seguido de paclitaxel
cada 3 semanas), hubo reducción del 27% en el riesgo de recurrencia
para el paclitaxel semanal (p=0.006) y del 23% para el docetaxel cada
3 semanas (p=0.02). La administración semanal de paclitaxel fue
superior en la SLD tanto para las pacientes con RE positivo (reducción
relativa de riesgo del 31%, p=0.05) mientras para RE negativo
(reducción relativa de riesgo del 37%, p=0.07). En contrapartida, el
impacto del régimen ACT en dosis densa no fue significativo en mujeres
tratadas con tamoxifeno (reducción del riesgo de recurrencia del 14%,
p=0.26), pero significativo solamente en aquellas con RE negativo
(reducción de riesgo del 25%, p=0.031) [JAMA 295:1658, 2006]. En
relación al modo de administración del docetaxel, es decir, secuencial
versus concomitante con el antracíclico, existen dos estudios que
evaluaron esa cuestión. En el BCIRG 005, con 3,298 pacientes, todas con
HER-2 negativo, la administración concomitante de antracíclico y taxano
utilizando el esquema TAC fue comparada a la administración secuencial
(4 ciclos de AC, seguidos de 4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m2, cada
3 semanas) [J Clin Oncol 29:3877, 2011]. Después de un seguimiento
mediano de 65 meses, el análisis final no mostró ninguna diferencia
significativa en la SLE en 5 años (78.9% para TAC y 78.6% para AC-
docetaxel, HR=1.002; IC del 95%: 0.86-1.16; p=0.98) o en la SG (88.1%
para TAC y 88.9% para AC-docetaxel, HR=0.91; IC del 95%: 0.75-1.11;
p=0.37). El estudio NSABP B-30 comparó 4 ciclos de AC seguidos de
4 ciclos de docetaxel, 100 mg/m2, cada 3 semanas, con solamente 4 ciclos
de TAC y 4 ciclos de AT (doxorrubicina, 50 mg/m2, y docetaxel,
60 mg/m2) en 5,351 pacientes [N Engl J Med 362:2053, 2010]. Después
20 Cáncer de Mama
de seguimiento mediano de 73 meses, hubo reducción relativa

significativa del 17% para mortalidad con el AC-docetaxel (p=0.03)
cuando comparado con 4 ciclos de AT y reducción no significativa en la
mortalidad del 14% cuando comparado con 4 ciclos de TAC (p=0.09).
El tratamiento con AC-docetaxel presentó reducción significativa en la
probabilidad de recidiva, segunda malignidad o muerte cuando
comparado con AT (p=0.001) o 4 ciclos de TAC (p=0.01) [N Engl J Med
362:2053, 2010]. En conjunto, esos estudios demuestran que
AC-docetaxel tiene eficacia semejante a TAC x 6 y que la duración del
tratamiento es también fundamental, pues TAC x 4 es inferior a
AC-docetaxel. Un metaanálisis de diez estudios aleatorizados que
evaluaron la estrategia de QT dosis densa versus no dosis densa fue
recientemente reportada [J Natl Cancer Inst 102:1845, 2010]. De esos diez
estudios, tres (n=3,337) compararon QT dosis densa con QT convencional
usando los mismos agentes. Pacientes que recibieron QT dosis densa
tuvieron mejor ILE (HR=0.83; IC del 95%: 0.73-0.94; p=0.005) y SG
(HR=0.84; IC del 95%: 0.72-0.98; p=0.03). Pacientes con RH positivo no
derivaron beneficio con QT dosis densa. Los siete estudios (n=8,652)
que compararon QT dosis densa con regímenes que usaron
intervalo-estándar, pero con agentes y/o dosis diferentes, también
resultaron en aumento en el ILE (HR=0.81; IC del 95%: 0.73-0.88; p<0.001)
y en la SG (HR=0.85; IC del 95%: 0.75-0.96; p=0.01). Análisis de subgrupo
en pacientes con RH negativo no fue realizado en esos siete estudios
por falta de esa información. De forma general, ese metaanálisis indica
que la estrategia de QT dosis densa resulta en mejor ILE y SG,
particularmente en pacientes con RH negativo [J Natl Cancer Inst 102:1845,
2010]. Vale resaltar que las pacientes (15-20%) que presentan tumores
triple negativos (sin expresión de RH o de HER-2) representan un grupo
heterogéneo de casos que, en general, están asociados a un pronóstico
más reservado y mayor posibilidad de recurrencia en los 3 primeros
años después del diagnóstico. No recomendamos un abordaje
diferenciado para esas pacientes en lo que se refiere a la elección del
régimen quimioterapéutico adyuvante. Sin embargo, se debe reconocer
que en un porcentaje de ellas puede estar asociado a mutaciones,
principalmente del BRCA-1. Una postura abierta para identificar estos
casos es muy importante, a fin de encaminar a la paciente para consejería
genética, la cual será crítica para el manejo de ella y de sus familiares.
Consejo. Con TAC, usar dexametasona, 8 mg VO 12/12h, del D1 al

D3. El elevado riesgo de neutropenia febril descrito con el empleo del
esquema TAC (24.7%) [N Engl J Med 352:2302, 2005] puede ser reducido
con el uso de factor de crecimiento profiláctico. Lo más eficaz es utilizar
pegfilgrastim, dosis única de 6 mg SC, 24 h después del final de la QT
(con o sin ciprofloxacino profiláctico), conforme fue demostrado en
un estudio aleatorizado en comparación con el G-CSF convencional
(filgrastim o lenograstim) [Ann Oncol 19:292, 2008]. Hubo reducción en

el número de pacientes con neutropenia febril (18% con G-CSF versus
el 7% con pegfilgrastim y el 5% con pegfilgrastim + ciprofloxacino,
p<0.0001). La epífora (lagrimeo excesivo) es un problema relativamente
común con docetaxel (principalmente con el esquema semanal) y
resulta de la estenosis del ducto lagrimal. Es altamente recomendable
que la paciente sea enviada para un oftalmólogo experimentado para
manejar esta situación [Cancer 98:504, 2003].
Cáncer de mama HER-2 positivo con T > 1 cm o LN+
Recomendación. En pacientes con tumor positivo para

HER-2 > 1 cm o GL positivo, recomendamos esquema de QT
basado en trastuzumab. Se debe discutir individualmente
el tratamiento adyuvante en mujeres con tumor < 1 cm. Las
opciones de tratamiento incluyen: régimen TCH (docetaxel,
75 mg/m2 IV, carboplatino, AUC 6 IV, y trastuzumab, 8 mg/kg
IV, durante 90 min, como dosis de inicio en el primer ciclo, y
después 6 mg/kg IV durante 30 minutos, cada 21 días, por
6 ciclos, seguido de 40 semanas de trastuzumab, 6 mg/kg IV,
cada 3 semanas) o esquema AC-TH con paclitaxel o docetaxel
(doxorrubicina, 60 mg/m2 IV, y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV,
ambas el D1, cada 21 días, por 4 ciclos, seguidas de paclitaxel,
175 mg/m2 IV, durante 3 h por 4 ciclos o semanalmente por
12 semanas, en la dosis de 80 mg/m2 IV en 1 h, o docetaxel,
100 mg/m2 IV, en combinación con trastuzumab, 8 mg/kg IV,
durante 90 minutos, como dosis de inicio en el primer ciclo, y
después 6 mg/kg IV, durante 30 minutos, con cada dosis de
taxano, cada 21 días, por 4 ciclos, seguido de 40 semanas de
trastuzumab, 6 mg/kg IV, cada 3 semanas). En pacientes que
concluyeron la QT sin trastuzumab hace menos de 12 meses,
recomendamos iniciar trastuzumab aislado, 8 mg/kg IV,
durante 90 minutos (como dosis de inicio en el primer ciclo),
y después 6 mg/kg IV, durante 30 minutos, cada 21 días, por
1 año. Monitorear fracción de eyección (FE) cada 3 meses.
Suspender trastuzumab temporalmente si existe reducción
absoluta de la FE ≥ 16% o si la reducción absoluta está entre el
10 y el 15%, abajo del límite inferior de la normalidad. Chequear
nuevamente la función cardiaca en 4 semanas y reintroducir
trastuzumab si la FE está hasta 5% abajo del límite inferior de
la normalidad. Suspender definitivamente trastuzumab si hay
dos suspensiones temporales consecutivas o tres suspensiones
temporales no consecutivas.
22 Cáncer de Mama
Nota. Actualmente, existen seis estudios que evaluaron el papel de

trastuzumab en la adyuvancia en pacientes con carcinoma de mama
HER-2 positivo de riesgo alto para recurrencia (en general los estudios
incluyeron pacientes T > 1 cm o N+): el NSABP B-31, el NCCTG 9831,
el HERA, el BCIRG 006, el FinHer y el PACS-04. Excepto por el PACS-04,
todos ellos fueron positivos. El estudio del NSABP que comparó el
esquema AC por 4 ciclos, seguido de paclitaxel por 4 ciclos con AC
seguido de paclitaxel concomitantemente a trastuzumab, seguido
de 40 semanas de trastuzumab aislado, fue recién reportado [J Clin
Oncol 29:4491, 2011]. Ese estudio es de gran importancia, pues cuestiona
si la administración del trastuzumab concomitante al paclitaxel es
superior a la administración del trastuzumab secuencial al paclitaxel.
Después de un seguimiento mediano de 6 años, la comparación entre el
tratamiento secuencial y el concomitante mostró reducción en el riesgo
de recidiva favorable al tratamiento concomitante (HR=0.77; IC del 95%:
0.61-0.96; p=0.02), aunque esa diferencia no haya sido estadísticamente
significativa debido a los límites de significancia previamente
establecidos por el estudio para análisis interino (p≤0.00116) [J Clin
Oncol 29:4491, 2011]. La adición de trastuzumab después del final de
la QT (tratamiento secuencial) aumentó significativamente al SLE AC/T
versus AC/TH; HR=0.67; IC del 95%: 0.54-0.81; p<0.001), pero no mostró
aumento en la SG (HR=0.88; IC del 95%: 0.67-1.15; p=0.343) [J Clin
Oncol 29:4491, 2011], mientras el tratamiento concomitante mostró
aumento significativo en la SG (HR=0.65; IC del 95%: 0.51-0.84; p=0.0007)
[J Clin Oncol 25:abstr 512, 2007]. El estudio HERA evaluó el papel del
trastuzumab administrado de modo secuencial y aleatorizó 5,090
pacientes en tres brazos: QT aislada a criterio del investigador versus QT
aislada seguida de trastuzumab, 8 mg/kg IV de dosis de inicio, seguida
de 6 mg/kg IV, cada 3 semanas, por 1 año, versus QT aislada seguida de
trastuzumab por 2 años [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Para ese estudio
eran elegibles pacientes con GL negativo de riesgo alto, definido como
T > 1 cm, o con GL positivo. Después de un seguimiento mediano de
1 año, la adición de trastuzumab después de QT resultó en reducción del
46% en el riesgo de recidiva (p=0.0001) y del 24% en el riesgo de muerte
(p=0.26) [N Engl J Med 353:1659, 2005]. Después de un seguimiento de
4 años, la reducción de riesgo de recurrencia cayó para el 24% (HR=0.76;
IC del 95%: 0.66-0.87), aunque todavía altamente significativo (p<0.0001)
[The Breast 18 (Suppl 1):abstr S25, 2009]. No se observó aumento en la
SG en gran parte debido a la administración tardía de trastuzumab
adyuvante en el brazo control (crossover en aproximadamente el 50%
de los pacientes). El estudio BCIRG 006 aleatorizó 3,200 pacientes con
GLs positivos o negativos de riesgo alto en tres grupos: AC seguido
de docetaxel (AC-T, brazo control) versus AC seguido de docetaxel
con trastuzumab (AC-TH) versus carboplatino con docetaxel con
trastuzumab (TCH). Con seguimiento mediano de 65 meses, se observó
reducción en el riesgo de recurrencia con AC-TH (HR=0.64; IC del 95%:

0.53-0.78; p<0.001) y con TCH (HR=0.75; IC del 95%: 0.63-0.90; p=0.04),
además de disminución del riesgo de muerte con AC-TH (HR=0.63; IC
del 95%: 0.48-0.81; p<0.001) y con TCH (HR=0.77; IC del 95%: 0.60-0.99;
p=0.038) [N Engl J Med 365:1273, 2011]. No existe diferencia estadística
entre los brazos AC-TH y TCH, tanto en relación al ILE como a la SG.
Sin embargo, la tasa de insuficiencia cardiaca grados 3 ó 4 (NYHA)
fue mayor en el brazo del AC-TH (2%) cuando comparada con AC-T
(0.7%) y TCH (0.4%). Además, fueron observados seis casos de leucemia
aguda en el brazo de AC-T, uno en el AC-TH y uno en el TCH (después
de haber recibido doxorrubicina para un linfoma). Debido a la baja
incidencia de cardiotoxicidad y leucemia aguda y eficacia comparable
a la del AC-TH, consideramos el esquema TCH una sólida opción en
la adyuvancia. Una duración más breve del trastuzumab (9 semanas)
fue evaluada en el estudio FinHer, en el cual 1,010 pacientes con GLs
positivos o negativos, si T > 2 cm y RP negativo, fueron aleatorizadas
(primera aleatorización) para docetaxel por 3 ciclos, seguido de CEF por
3 ciclos, o vinorelbina, por 9 semanas, seguida de CEF por 3 ciclos [N Engl
J Med 354:809, 2006]. Pacientes con hiperexpresión del HER-2 (n=232)
por CISH (Chromogenic in situ Hybridization) tuvieron una segunda
aleatorización con trastuzumab durante las 9 primeras semanas de
QT concomitantemente a docetaxel o vinorelbina versus QT aislada.
Después de seguimiento mediano de 62 meses, las 9 semanas de
trastuzumab no redujeron de forma significativa la supervivencia libre
de recidiva a distancia (19.1% para el grupo tratado con trastuzumab
versus el 26.7% para el grupo control, HR=0.65; IC del 95%: 0.38-1.12;
p=0.12) [J Clin Oncol 27:5685, 2009] o el riesgo de muerte (HR=0.55; IC
del 95%: 0.27-1.11; p=0.094). Sin embargo, en un análisis de subgrupo
que incluyó solamente las pacientes tratadas con docetaxel con o sin
trastuzumab (n=112), la supervivencia libre de metástasis a distancia
permaneció significativa (HR=0.32; IC del 95%: 0.12-0.89; p=0.029) [J Clin
Oncol 27:5685, 2009]. Aunque esos datos sean altamente provocadores,
debido al pequeño número de pacientes incluidas, ellos necesitan
confirmación antes de su adopción como un estándar en la adyuvancia.
Con un diseño de aleatorización semejante al del FinHer, el estudio
PACS-004 aleatorizó inicialmente 3,010 pacientes para recibir FEC
versus ED (epirrubicina asociada a docetaxel) en la adyuvancia y,
posteriormente, después del final de la QT y de la RT, 528 pacientes
HER-2 positivas fueron aleatorizadas para 1 año de trastuzumab versus
observación, siguiendo el diseño del estudio HERA. Con seguimiento
mediano de 48 meses, no se observó aumento del ILE (HR=0.86; IC
del 95%: 0.61-1.22; p=0.41) o de la SG (HR=1.27; IC del 95%: 0.68-2.38)
[J Clin Oncol 27:6129, 2009]. Análisis exploratorio mostró HR=0.57 en
los primeros 18 meses y HR=1.04 entre los meses 18 y 48, sugiriendo
un efecto transitorio del trastuzumab. La disminución del beneficio
24 Cáncer de Mama
clínico en la estrategia secuencial está, de cierta forma, en conformidad

con los datos del HERA, que demuestran reducción del riesgo de
recidiva del 46% con 1 año de seguimiento, reducción para el 36%
después de 2 años de seguimiento y reducción para el 24% con 4 años
de seguimiento (aunque la diferencia todavía permanezca altamente
significativa: HR=0.76; IC del 95%: 0.66-0.87; p<0.0001) [The Breast 18
(Suppl 1):abstr S25, 2009]. Esos datos son de menor importancia, pues,
en nuestra opinión, la mejor opción de tratamiento es la combinación
de QT concomitante con trastuzumab, y no la estrategia secuencial.
Los resultados de los seis estudios de trastuzumab en la adyuvancia
están sintetizados en la siguiente tabla.
SM %
Estudio Esquema ICC (G3/4)
(m) RRRR
NSABP-B31 y AC-TH (paclitaxel
35 48 3.8 y 2.3%
NCCTG 9831 3/3 sin o sin)
QT seguido de H
HERA 48 24 0.54%
x 1 año
AC-TH (docetaxel 36 1.9%
BCIRG 006 65
3/3 sin) TCH 25 0.37%
D100 + H x 3 seguido
FinHer 60 35*# 0
de FEC60 x 3
QT seguido de H
PACS 004 48 14# 1.7%
x 1 año
Abreviaciones: H, trastuzumab; ICC, insuficiencia cardíaca congestiva; m,

meses; RRRR, reducción relativa del riesgo de recurrencia; sin, semanas;
SM, seguimiento mediano.
*Supervivencia libre de metástasis a distancia.
#
No estadísticamente significativo.
En suma, la adición del trastuzumab mostró, en cuatro de seis

estudios, el mayor aumento del ILE ya observado en la adyuvancia,
lo que representa un gran progreso en el tratamiento de pacientes
con tumores HER-2 positivos. Además, enfatiza la importancia de
verificar el status del HER-2 antes de iniciar el tratamiento adyuvante o
neoadyuvante. En los estudios aleatorizados que evaluaron el papel del
trastuzumab en la adyuvancia, la elegibilidad incluyó principalmente
pacientes con tumores > 1 cm. En relación al pronóstico de aquellos
con tumores HER-2 positivos < 1 cm (N0), la literatura es escasa y
todos los estudios son retrospectivos [J Clin Oncol 26:5697, 2008; J Clin
Oncol 27:5693, 2009 y J Clin Oncol 27:5700, 2009]. Las dos mayores
series (MDACC e Instituto Europeo di Oncología en Milano) sugieren
que el pronóstico de las portadoras de tumores positivos para

HER-2 sea peor que el de aquellas con tumores negativos para ese
receptor. La serie del MDACC evaluó en detalle el pronóstico de 965
pacientes con tumores < 1 cm que no recibieron QT o trastuzumab
en la adyuvancia, de las cuales 98 (10%) tenían tumores positivos
para HER-2 (3+ por inmunohistoquímica o R > 2 por FISH) [J Clin
Oncol 27:5700, 2009]. Después de un seguimiento mínimo de 5 años,
se observó peor supervivencia libre de recurrencia para pacientes
con tumores positivos para HER-2 cuando comparado con HER-2
negativo (77.1 versus el 93.7% en 5 años, p<0.0001). La SLE a distancia
en 5 años también fue peor para aquellas con tumores positivos para
HER-2 cuando comparado con HER-2 negativos (86.4 versus 97.2%
en 5 años, p<0.0001). Un análisis multivariante ajustando para el
status del receptor hormonal, edad al diagnóstico, tamaño y grado
nuclear mostró que pacientes con tumores positivos para HER-2 tienen
un riesgo aumentado de recidiva en general (HR=2.68; IC del 95%:
1.44-5; p=0.002) y recidiva a distancia (HR=5.3; IC del 95%: 2.23-12.62;
p=0.0002) [J Clin Oncol 27:5700, 2009]. No se hizo un análisis estadístico
comparando la supervivencia entre los tumores T1a (43 pacientes) y
T1b (55 pacientes). En la serie de Milán, 150 pacientes con tumores
positivos para HER-2, GLs negativos y T < 1 cm fueron comparadas
con pacientes tratadas en la misma época y con la misma edad. La
amplificación del HER-2 se asoció con un aumento no estadísticamente
significativo en el riesgo de recidiva (HR=2.4; IC del 95%: 0.9-6.5;
p=0.09) [J Clin Oncol 27:5693, 2009]. Vale resaltar que la adopción del
tamaño de 1 cm en los estudios clínicos tiene aspecto pragmático;
sin embargo, el tratamiento adyuvante debe basarse en el riesgo de
recurrencia y en su propia capacidad de reducir ese riesgo. A la luz de
esos importantes estudios retrospectivos que muestran altas tasas de
recurrencia en portadoras de tumores positivos para HER-2 incluso
con T < 1 cm, consideramos el uso de QT basada en trastuzumab
para esas pacientes.
Hormonoterapia
En las pacientes con RH positivos (estrógeno, progesterona o

ambos), la hormonoterapia adyuvante es el tratamiento más importante.
Recién actualizado, el metaanálisis del EBCTCG demuestra que, después
de 5 años de tamoxifeno, la reducción del riesgo de recurrencia es
de 0.53 en los primeros 5 años y de 0.68 en los 5 años siguientes. Sin
embargo la reducción del riesgo de los años 10-14 es de sólo 0.97,
indicando que no existen beneficios o pérdidas adicionales después
de los 10 primeros años [Lancet 378:771, 2011]. La reducción del riesgo
26 Cáncer de Mama
es sustancial incluso en los casos con expresión marginal de RE y es

independiente de la expresión de RP, edad, involucración ganglionar
y del uso de QT. Esos beneficios probablemente están subestimados
considerándose que, en cerca del 20% de las pacientes incluidas en los
estudios, el status de los RH era desconocido. La mortalidad por cáncer
de mama es reducida en aproximadamente un tercio en los primeros
15 años después del diagnóstico (HR de 0.71 en los primeros 5 años,
0.66 en los 5 años siguientes y 0.68 de los años 10-14) [Lancet 378:771,
2011]. Dos importantes estudios demuestran una fuerte influencia del
índice de masa corporal (IMC) en la época del diagnóstico del cáncer
de mama y el beneficio de la hormonoterapia con el inhibidor de la
aromatasa anastrozol. Para las pacientes en la premenopausia, el
estudio ABCSG-12 mostró que no hay interacción entre aquellas con
sobrepeso u obesas (IMC ≥ 25 kg/m2) y el beneficio del tamoxifeno
asociado a la ablación ovárica en la SLE (HR=0.94; IC del 95%: 0.60-
1.64; p=0.765) o en la SG (HR=0.83; IC del 95%: 0.35-1.93; p=0.659)
[J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. Sin embargo, un análisis multivariante
de regresión de Cox mostró una influencia negativa muy importante
del sobrepeso o de la obesidad y beneficio del anastrozol en la SLE
(HR=1.53; IC del 95%: 1.01-2.31; p=0.047) y en la SG (HR=1.93; IC del
95%: 1.04-3.58; p=0.039) [J Clin Oncol 28:abstr 512, 2010]. En las pacientes
en pos-menopausia, un análisis retrospectivo de los datos del estudio
ATAC también muestra la asociación entre la reducción de la eficacia del
anastrozol y la obesidad [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. Mujeres con IMC
alto (> 35 kg/m2) tuvieron mayor tasa de recidiva (seguimiento mediano
de 100 meses) de lo que aquellas con IMC bajo (< 23 kg/m2) (HR=1.39; IC
del 95%: 0.06-1.82; p=0.03). Esa asociación negativa fue todavía mayor
para las recidivas a distancia. Mujeres con IMC alto tuvieron el 46% más
recidivas a distancia de lo que las con IMC bajo (HR=1.46; IC del 95%: 1.07-
1.61; p=0.01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. El efecto del anastrozol es más
pronunciado en las mujeres con IMC bajo. Para aquellas con IMC menor
que 23 kg/m2, el HR ajustado comparando anastrozol con tamoxifeno
es de 0.64 para recidivas en general (IC del 95%: 0.45-0.91) y de 0.59 para
las recidivas a distancia (IC del 95%: 0.39-0.89), mientras para aquellas
con IMC mayor que 30 kg/m2 el HR fue de 0.84 (IC del 95%: 0.61-1.14)
para todas las recidivas y 0.96 para las recidivas a distancia (IC del 95%:
0.68-1.36). La eficacia del tamoxifeno fue igual a lo largo de todos los
grupos de IMC. Al contrario, el anastrozol fue significativamente menos
eficaz en las mujeres con IMC mayor que 30 kg/m2 que en aquellas
con IMC < 28 kg/m2 (p=0.01) [J Clin Oncol 28:3411, 2010]. No está claro
el motivo de esa disminución de eficacia; puede ser un fenómeno
farmacológico (insuficiencia de la dosis de 1 mg de anastrozol en
bloquear la aromatasa) o algún aspecto de la biología tumoral en las
mujeres obesas. Estudios futuros analizando esa interacción y el uso
de los otros inhibidores de aromatasa (letrozol y exemestano) podrán

ser aclaradores. Si hay indicación para QT, la hormonoterapia debe ser
administrada solamente después del final de aquella. La separación
entre pacientes en la premenopausia y en la posmenopausia es también
crítica en la elección de la hormonoterapia. En mujeres que se quedan
amenorreicas después de QT adyuvante, se debe tener bastante cuidado
en diagnosticar el status de posmenopausia (si no están de hecho
con niveles hormonales de mujeres en la posmenopausia) antes de
prescribir un inhibidor de la aromatasa. Ese diagnóstico es normalmente
difícil, motivo por el cual recomendamos repetir la evaluación hormonal
periódicamente (por ejemplo, cada 3 meses por 1 años), pues ellas
podrán volver a tener actividad ovárica, corriendo incluso el riesgo
de embarazarse (por amenorrea). Además, se debe tener atención
especial en mujeres que estaban recibiendo tamoxifeno y cambiaron
por un inhibidor de la aromatasa. Ese punto es bien ilustrado en una
serie con 45 mujeres con > de 40 años, de las cuales, 27% de ellas
tuvieron recuperación de la función ovárica, cuando el tratamiento fue
cambiado por un inhibidor de aromatasa [J Clin Oncol 24:2444, 2006].
Los autores recomiendan que las mujeres con < de 40 años no reciban
inhibidor de la aromatasa aislado y, se existe interés en utilizarlo, se
debe suprimir la función ovárica. En aquellas con > de 40 años, se debe
monitorear la función ovárica por al menos 6 meses (sugerimos 1 año).
Las pacientes deben ser orientadas para informar al médico, en el caso
que no estén presentes los síntomas típicos de la menopausia, como
bochornos o resecamiento vaginal. Los niveles de estradiol en pacientes
en tratamiento con un inhibidor de la aromatasa deben estar < 10 pmol/L
(para convertir pg/mL en pmol/L, se debe multiplicar por 3.67). Caso
contrario, se debe suplir la función ovárica o cambiar por tamoxifeno
[J Clin Oncol 24:2444, 2006]. Se deben medir los niveles de estradiol en
un laboratorio de referencia. Es importante resaltar que esa medición, en
pacientes que estén recibiendo exemestano, es un problema porque los
metabolitos de ese agente producen reacción cruzada en la mensuración
del estradiol [Clin Cancer Res 3:1101, 1997]. Así, sugerimos evitar el uso
de exemestano en la conversión del tamoxifeno para un inhibidor de
la aromatasa en mujeres relativamente jóvenes.
Pacientes en la premenopausia
Recomendación. Tamoxifeno, 20 mg VO, 1 vez al día, por 5 años.
Nota. Tradicionalmente, QT seguida de hormonoterapia con

tamoxifeno, por 5 años, es el tratamiento adyuvante sistémico estándar
para las pacientes en la premenopausia, ya que según un metaanálisis,
28 Cáncer de Mama
la adición de QT a la hormonoterapia con tamoxifeno en mujeres

con menos de 50 años, reduce el riesgo relativo de recidiva en el 36%
y el riesgo relativo de muerte por el cáncer de mama en el 35%, en
comparación con tamoxifeno aislado [Lancet 365:1687, 2005]. La adición
de supresión ovárica con análogo de LHRH para aquellas tratadas con
QT y tamoxifeno no reduce de forma significativa la recidiva (15.9% de
reducción, p=0.37) o la muerte después de recidiva (32.6% de reducción,
p=0.14), según el metaanálisis de 2007 [Lancet 369:1711, 2007]. Un
análisis de subgrupo que incluyó solamente pacientes con menos de
40 años mostró una reducción de riesgo de recidiva del 32%, pero no
alcanzó significancia estadística (p=0.12). Sin embargo, solamente 203
mujeres fueron incluidas en ese subgrupo, lo que disminuye mucho
el poder estadístico [Lancet 369:1711, 2007]. El estudio ABC Ovarian
Ablation or Suppression, con 2,144 pacientes en la premenopausia,
también demostró que no hubo aumento de SLE en aquellas en
estadios I a III después de la adición de ablación ovárica al tamoxifeno
versus tamoxifeno aislado (con o sin QT adyuvante) [J Natl Cancer Inst
99:516, 2007]. Cuando se enriqueció el análisis con solamente pacientes
con RE+ (39% de la población, la adición de ablación o supresión ovárica
al tamoxifeno también no fue significativa (HR=0.84; IC del 95%: 0.59-
1.2). De la misma forma, cuando se restringió el análisis al subgrupo
de 457 pacientes con edad < 40 años, la adición de supresión ovárica
después de QT y tamoxifeno no aumentó la SG (HR=0.92; IC del 95%:
0.64-1.31) [J Natl Cancer Inst 99:516, 2007]. El análisis del subgrupo de
mujeres suecas del estudio ZIPP, con seguimiento de 12.3 años de
pacientes en la premenopausia, aleatorizadas para control (ausencia
de tratamiento hormonal adyuvante), tamoxifeno, goserrelina o la
combinación de tamoxifeno con goserrelina, permite evaluar el papel
de la adición de goserrelina cuando ellas son tratadas con tamoxifeno
[Cancer Res 70 (Suppl 24):abstr S1-5, 2010]. La goserrelina aislada reduce
el riesgo de recidiva en el 32% (HR=0.68; IC del 95%: 0.53-0.89; p=0.005);
sin embargo, para aquellas tratadas con tamoxifeno adyuvante, la
adición de goserrelina no trajo beneficio en la reducción de la recidiva
(HR=1.05; IC del 95%: 0.80-1.38; p=0.72). Aunque este no sea el estudio
ideal por la corta duración de la hormonoterapia (2 años en todos los
brazos), es una prueba conceptual más de que la adición de supresión
ovárica fuera de un estudio clínico no debe ser ofrecida a las pacientes
en la práctica. El papel del ácido zoledrónico como agente regulador
del metabolismo óseo es, en el momento, altamente controvertido.
Utilizando un diseño factorial 2 x 2, el estudio austríaco ABCSG-12
evaluó específicamente el papel de esa droga en la adyuvancia y en
pacientes en la premenopausia [N Engl J Med 360:679, 2009] por medio
de dos preguntas: 1) si el anastrozol en adición a la supresión ovárica
con goserrelina es superior al tamoxifeno más goserrelina, ambos
administrados por 3 años; y 2) si el ácido zoledrónico (4 mg IV, de
6/6 meses, por 3 años) tiene la capacidad de reducir la recidiva del cáncer
de mama. La QT (neo) adyuvante fue administrada sólo en un pequeño
porcentaje (aproximadamente el 5%) de las pacientes. La actualización
de ese estudio después de seguimiento mediano de 62 meses mostró
que el anastrozol no fue superior al tamoxifeno (HR=1.053; IC del 95%:
0.787-1.408; p=0.7271). Por otro lado, la adición del ácido zoledrónico
redujo el riesgo relativo de recurrencia en el 34% (HR=0.669; IC del 95%:
0.499-0.897; p=0.0072). El medicamento redujo los eventos de recidiva
locorregional, metástasis a distancia (óseas y no óseas) y cáncer en la
mama contralateral. En el seguimiento mediano de 84 meses, no hubo
aumento de toxicidad renal u osteonecrosis de mandíbula asociada al
régimen de ácido zoledrónico y en un análisis exploratorio los beneficios
del bisfosfonato parecen restringirse a la población de pacientes
con más de 40 años [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S1-2, 2011]. Esos
resultados son de difícil contextualización en la práctica clínica por los
motivos a continuación: 1) QT para pacientes en la premenopausia es lo
habitual, principalmente para las que presentan GLs positivos (30% en el
ABCSG-12) y grado 3 (20% en el estudio en cuestión); 2) supresión ovárica
con goserrelina asociada a tamoxifeno como tratamiento aislado así
como la duración de la hormonoterapia por sólo 3 años también no
son el estándar. Sin embargo, la SLE (94% en 5 años) y la SG (98.2% en
5 años) son impresionantes, y es poco probable que la adición de QT
pudiese tener impacto significativo en esa situación Esta evidencia no es
todavía suficiente para que recomendemos supresión ovárica asociada
a un inhibidor de la aromatasa como tratamiento exclusivo para mujeres
en pre-menopausia. El estudio AZURE aleatorizó 3,360 pacientes para
ácido zoledrónico o seguimiento (grupo control) durante el tratamiento
adyuvante sistémico (en el caso de hormonoterapia) o después del
final de la QT neoadyuvante o adyuvante [N Engl J Med 365:1396, 2011].
Después de seguimiento mediano de 59.3 meses no hubo diferencia en
la supervivencia libre de recidiva (HR=0.98; IC del 95%: 0.85-1.13; p=0.79)
con la adición del ácido zoledrónico. Un análisis exploratorio evaluando
solamente pacientes con bajos niveles de estradiol (en pos-menopausia
por más de 5 años), semejantes a las del ABCSG-12, demostró reducción
de riesgo de recurrencia estadísticamente significativa (HR=0.75; IC del
95%: 0.59-0.96; p=0.02). Los datos del estudio SO-FAST en mujeres en
la posmenopausia (es decir, con bajo nivel de estradiol) mostró que
el ácido zoledrónico iniciado conjuntamente con un inhibidor de la
aromatasa en la adyuvancia, además de preservar la masa ósea, redujo el
riesgo relativo de recurrencia en el 34% a los 5 años (HR=0.66; IC de 95%:
0.44-0.97; p=0.034) [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S1-3, 2011]. El estudio
del NSABP, B34 evaluó el papel del clodronato, 1600 mg VO/día en la
adyuvancia por 3 años [Cancer Res 71(Suppl 24):abstr S2-3, 2011]. Fueron
aleatorizadas 3,200 pacientes. Aunque el estudio no haya mostrado
diferencia en el ILE (outcome primario), un beneficio significativo fue
30 Cáncer de Mama
observado en pacientes con más de 50 años en términos de intervalo

libre de metástasis a distancia en el hueso y sitios extraesqueléticos,
considerados outcomes más apropiados. En contrapartida, el estudio
alemán GAIN, el cual evaluó el papel del ibandronato, 50 mg VO/día
por 2 años, en la adyuvancia no demostró ningún impacto, incluso
en pacientes en la posmenopausia [Clin Res 71(Suppl 24):abstr S2-4,
2011]. En suma, la mayoría de los estudios que evaluaron bifosfonatos
en la adyuvancia sugieren un beneficio en términos de reducción de
metástasis a distancia en pacientes con bajo nivel estrogénico tratadas
con zoledronato o clodronato, pero no con ibandronato. Hasta que
estudios adicionales aclaren mejor el papel de los bifosfonatos en la
adyuvancia, no recomendamos el uso de ácido zoledrónico como
terapia antineoplásica, aunque continuemos recomendando su uso
en la prevención de la pérdida de masa ósea en pacientes tratadas con
inhibidores de la aromatasa en la adyuvancia.
Consejo. Ondas de calor asociadas a la menopausia inducida por el

tratamiento representan una de las quejas que pueden comprometer la
calidad de vida de las pacientes. En estudio aleatorizado, 112 mujeres
fueron tratadas con venlafaxina versus clonidina versus placebo.
En el trascurrir de las 12 semanas del estudio, los dos tratamientos
fueron efectivos en disminuir el síntoma versus placebo (p<0.001 para
venlafaxina y p=0.045 para clonidina) y representan una alternativa de
tratamiento [J Clin Oncol 29:3862, 2011]. Aunque el uso de antidepresivos
serotoninérgicos asociados al uso de tamoxifeno pueda ayudar en el
control de las ondas de calor, varios antidepresivos de esa clase pueden
reducir la eficacia del tamoxifeno. Esa disminución ocurre porque la
enzima CYP2D6, responsable por la conversión del tamoxifeno en
endoxifeno, puede ser inhibida por los serotoninérgicos. Por ejemplo,
en un estudio, la paroxetina resultó en disminución de hasta el 64% del
nivel sérico de endoxifeno, el metabolito activo del tamoxifeno [J Natl
Cancer Inst 95:1758, 2003]. Es importante resaltar que aproximadamente
el 25% de las drogas prescriptas son metabolizadas por la CYP2D6
[Pharmacogenomics J 5:6, 2005]. La relación entre el polimorfismo
de la enzima CYP2D6, su grado de actividad de metabolización del
tamoxifeno y el pronóstico del cáncer de mama presenta resultados
inconsistentes en la literatura. Hasta hace poco tiempo, la mayoría
de esos estudios no evaluaba de forma sistemática los diversos
alelos, los grupos de pacientes no eran sistemáticamente seguidos y
controlados, además del pequeño número de pacientes genotipificados.
La evaluación de esa enzima en un subgrupo de pacientes del estudio
ATAC (n=588) con seguimiento de 10 años y en las pacientes del estudio
BIG 1-98 (n=1,029) demostró ausencia de relación entre los alelos nulos
o de los alelos con actividad disminuida y el pronóstico del cáncer de
mama [Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-7, 2010; Cancer Res 70 (Suppl
28):abstr S1-8, 2010]. Por lo tanto, la genotipificación de la CYP2D6 no
está indicado para las pacientes que serán tratadas con tamoxifeno.
En relación al uso concomitante de medicamentos inhibidoras de la
CYP2D6 y tamoxifeno, un importante estudio retrospectivo mostró
que mujeres tratadas con tamoxifeno en la adyuvancia y que reciben,
concomitantemente, drogas inhibidoras de la CYP2D6 tuvieron mayor
riesgo de recurrencia del cáncer de mama [Breast Cancer Res Treat 101:113,
2007]. Una lista parcial de los medicamentos y de sus respectivos grados
de inhibición de la CYP2D6 está descrita a continuación [modificado
de J Clin Oncol 28:1677, 2010]. Inhibidores débiles o no inhibidores
probablemente pueden ser administrados con seguridad en pacientes
recibiendo tamoxifeno.
Paroxetina, fluoxetina, bupropiona, duloxetina,

Inhibidores fuertes
quinidina, ticlopidina, terbinafina y cinacalcet
Sertralina*, citalopram*, antidepresivos tricíclicos,
clorpromazina, flufenazina, haloperidol,
Inhibidores amiodarona, verapamil, anlodipino, felodipino,
moderados nifedipino, ritonavir, halofantrina, cloroquina,
prometazina, hidroxizina, celecoxib, clemastina y
cimetidina
Inhibidores débiles Venlafaxina, desvenlafaxina, reboxetina,
o no inhibidores mirtazapina y escitalopram
*La sertralina y el citalopram son considerados inhibidores débiles por

algunos autores, pero preferimos incluirlas como inhibidores moderados
conforme revisión recién de la Mayo Clinic [J Clin Oncol 28:1677, 2010]. En
esa revisión, los autores ponen diversas alternativas a las varias clases de
drogas que inhiben la CYP2D6.
Hoy está disponible en el mercado una prueba que determina

el genotipo de la CYP2D6 (AmpliChip® CYP450). Sin embargo,
no recomendamos su uso rutinero hasta que datos prospectivos
estén disponibles.
Pacientes en la posmenopausia
Recomendación. Las siguientes opciones son apropiadas:

un inhibidor (o inactivador) de la aromatasa (anastrozol,
1 mg VO/día, o letrozol, 2.5 mg VO/día, o exemestano,
25 mg VO/día) por 5 años, O un inhibidor (o inactivador) de la
aromatasa por 2 a 3 años seguido de tamoxifeno por 2 a 3 años
32 Cáncer de Mama
hasta completar 5 años, O tamoxifeno, 20 mg VO/día, por 2 a

3 años, seguido de inhibidor (o inactivador) de la aromatasa
por 2 a 3 años hasta completar 5 años. Aunque la decisión de
cual esquema elegir será influenciada principalmente por el
riesgo de eventos tromboembólicos, masa ósea de la paciente
pretratamiento e incluso el costo del tratamiento, en pacientes
de riesgo alto, recomendamos iniciar con un inhibidor de la
aromatasa. Para aquellas que ya recibieron tamoxifeno por
5 años, recomendamos 5 años adicionales de un inhibidor de
la aromatasa (el mayor beneficio de esa estrategia ocurre entre
las pacientes de mayor riesgo de recurrencia).
Nota. Los datos del metaanálisis de los inhibidores de la

aromatasa IA (Aromatase Inhibitors Overview Group, AIOG) para
pacientes en la posmenopausia con RE positivo muestran superioridad
al IA sobre tamoxifeno en la comparación directa [J Clin Oncol 28:509,
2010]. Con el IA hay reducción relativa del 23% en el riesgo de recidiva
(2p<0.00001), con beneficio absoluta del 3.9% en 8 años. Esa reducción
es mayor en la recidiva contralateral aislada (41%, 2p=0.0009) que en
la recidiva a distancia como primer evento (16%, 2p=0.009) o cualquier
recidiva a distancia (18%, 2p=0.002). No hubo diferencia significativa
en la mortalidad por cáncer de mama (2p=0.1), muerte sin recidiva
(2p=0.9) o cualquier tipo de muerte (2p=0.3). La actualización de los
grupos de monoterapia (tamoxifeno versus letrozol) del estudio BIG
1-98, ahora con uno de seguimiento mediano de 8.7 años y con un
análisis por intención de tratamiento, mostró disminución de la recidiva
favoreciendo el letrozol (HR=0.86; IC del 95%: 0.78-0.96; p=0.007),
mayor tiempo para recidiva a distancia (HR=0.86; IC del 95%: 0.74-0.998;
p=0.047) y mayor supervivencia (HR=0.87; IC del 95%: 0.77-0.999;
p=0.048) [Lancet Oncol 12:1101, 2011]. Después de un acompañamiento
mediano de 8 años, la comparación del grupo tratado con letrozol
aislado versus los dos brazos secuenciales (tamoxifeno » letrozol o
letrozol » tamoxifeno) no demostró ninguna diferencia significativa en
los parámetros analizados. El AIOG también analizó los resultados de 5
años de monoterapia con tamoxifeno versus tratamiento secuencial de
2 a 3 años con tamoxifeno, seguido de IA hasta completar 5 años [J Clin
Oncol 28:509, 2010]. La estrategia de cambio por el IA fue superior, con
reducción absoluta en la recidiva del 3.1% en 3 años y el 3.5% en 6 años
(2p<0.00001). Hubo reducción relativa de riesgo del 40% (2p=0.002) en la
recidiva local aislada, 35% en la recidiva aislada en la mama contralateral
(2p=0.03), 24% en la recidiva a distancia como primer evento (2p=0.001)
y 23% en cualquier recidiva a distancia (2p=0.0009). La reducción global
para cualquier evento de recidiva fue del 29% (2p<0.00001). El cambio
por IA proporcionó una reducción absoluta del 0.7% en la mortalidad

por cáncer de mama, en 3 años, y del 1.6% en 6 años (2p=0.02). Existe
un sesgo de selección en la mayoría de los estudios de cambio por
IA incluidos en el metaanálisis, considerándose que la aleatorización
ocurrió 2 a 3 años después del inicio del estudio, excluyéndose, por
lo tanto, las pacientes que habían sufrido recidiva en ese periodo. La
comparación directa entre monoterapia con IA versus tratamiento
secuencial de tamoxifeno seguido de IA o IA seguido de tamoxifeno
no evidenció diferencia entre esas dos estrategias en la SLE o en la SG en
los dos estudios (BIG 1-98 y TEAM), los cuales aleatorizaron a las pacientes
en el inicio de la hormonoterapia [N Engl J Med 361:766, 2009 y Cancer
Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. En el estudio BIG 1-98, sin embargo,
la comparación de letrozol versus tamoxifeno » letrozol evidenció
aumento no significativo a favor de la monoterapia con letrozol para la
SG (HR=1.13; IC del 95%: 0.83-1.53) y en el tiempo hasta la metástasis a
distancia (HR=1.22; IC del 95%: 0.88-1.69) [N Engl J Med 361:766, 2009]. La
comparación de monoterapia con letrozol versus tratamiento secuencial
con letrozol » tamoxifeno tampoco mostró alguna diferencia en la SLE,
en la SG o en el tiempo hasta la recidiva a distancia. El estudio TEAM,
que comparó 5 años de exemestano con 2 a 3 años de tamoxifeno
seguido de exemestano, no mostró ninguna diferencia en la SLD
(HR=0.97; IC del 95%: 0.88-1.08; p=0.604), en el tiempo hasta recidiva
(HR=0.94; IC del 95%: 0.83-1.06; p=0.293) o en la SG (HR=1.00; IC del
95%: 0.89-1.14; p=0.999) [Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 11, 2009]. Un
análisis más detallado del estudio BIG 1-98 muestra que, en los primeros
2 años, hubo mayor recidiva en el grupo de pacientes que iniciaron
con tamoxifeno en comparación con letrozol (2.5% de recidiva con
letrozol y 4.1% con tamoxifeno; 0.9% de recidiva con letrozol y 1.3%
con tamoxifeno para las pacientes con GLs negativos y 4.7% con
letrozol versus 7.9% con tamoxifeno para aquellas con GLs positivos)
[N Engl J Med 361:766, 2009]. La monoterapia con IA es superior a la
monoterapia con tamoxifeno independientemente del status del RP
[J Clin Oncol 28:509, 2010; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 81, 2009] y de
la amplificación/superexpresión del HER-2 [J Clin Oncol 26:1059, 2008;
Lancet Oncol 9:23, 2008]; por lo tanto, esos resultados no deben ser
usados a fin de seleccionar pacientes para tratamiento preferencial
con IA. Los perfiles de efectos colaterales del tamoxifeno y de los IA
son distintos. Las pacientes tratadas con IA tienen mayor incidencia de
fractura ósea (debido a la pérdida de la masa ósea), artralgia/síntomas
musculoesqueléticos y menor incidencia de ondas de calor, trombosis,
sangramiento vaginal y cáncer de endometrio [J Clin Oncol 25:486, 2007;
Lancet 359:2131, 2002]. El estudio MA.17, conducido por el National
Cancer Institute of Canada (NCIC), aleatorizó 5,187 mujeres que habían
recibido tamoxifeno por 5 años para tratamiento con placebo o letrozol
34 Cáncer de Mama
por 5 años más. Después de un seguimiento mediano de 30 meses, las

pacientes que recibieron letrozol tuvieron una reducción significativa
del riesgo de recurrencia del 42% (p<0.001) y de recurrencia a distancia
del 40% (p<0.001), pero todavía no significativa del riesgo de muerte
(reducción del 18%, p=0.3) [N Engl J Med 349:1793, 2003, actualizado en
J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005]. En una actualización de ese estudio
[Cancer Res 69 (Suppl 24):abstr 13, 2009] la continuidad del tratamiento
con letrozol resultó ser más benéfica en términos de SLE en las pacientes
que estaban en la premenopausia en el momento del diagnóstico
primario. Un estudio de menor porte, conducido por el Austrian Breast
and Colorectal Cancer Study Group (ABCSG-6a), con 856 pacientes, mostró
resultados semejantes al uso del NCIC con el uso de anastrozol después
de 5 años de tamoxifeno, con reducción del riesgo de recidiva del 38%
(p=0.031), pero sin aumento de la SG [J Natl Cancer Inst 99:1845, 2007].
El exemestano también fue analizado en la adyuvancia prolongada
conforme el estudio conducido por el National Surgical Adjuvant Breast
and Bowel Project, el NSABP B-33 [J Clin Oncol 26:1965, 2008]. A pesar del
cierre prematuro del estudio y del crossover para exemestano, hubo una
tendencia para mayor SLE (91 versus 89% en 4 años, HR=0.68; p=0.07)
y aumento estadísticamente significativo para la supervivencia libre
de recidiva (96 versus 94% en 4 años, HR=0.44; p=0.004) [J Clin Oncol
26:1965, 2008]. En debate desde hace muchos años, la comparación entre
los distintos inhibidores de aromatasa tuvo un estudio de fase III que
evaluó más de 7,500 mujeres aleatorizadas para 5 años de exemestano
o anastrozol (MA.27). Después de un seguimiento mediano de 4.1 años,
no fueron encontradas diferencias en ninguno de los parámetros clínicos
acompañados. La supervivencia libre de eventos, objetivo primario del
estudio, presentó un HR de 1.02 (IC del 95%: 0.87-1.18; p=0.85). Los dos
tratamientos fueron bien tolerados y las tasas de interrupción fueron
semejantes en los dos brazos [Cancer Res 70 (Suppl 28):abstr S1-1, 2010].
Consejo. En el estudio ATAC, el monitoreo de rutina de la densidad

ósea mostró que pacientes con masa ósea de base normal no desarrollan
osteoporosis, aunque puedan desarrollar osteopenia; incluso aquellas
con osteopenia de base tienen pequeño riesgo de desarrollar
osteoporosis [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. La mayor tasa de pérdida
de masa ósea ocurre en los 2 primeros años de uso de inhibidor de la
aromatasa [J Clin Oncol 26:1051, 2008]. Recomendamos la estrategia
del flujograma mostrado a continuación, para el manejo, prevención y
tratamiento de la pérdida de masa ósea. La recomendación del uso precoz
de zoledronato, en pacientes recibiendo un inhibidor de la aromatasa,
se basa en los datos preliminares de los estudios Z-FAST (conducido en
los EE.UU) [J Clin Oncol 25:829, 2007] y ZO-FAST (conducido fuera de los
EE.UU) [Ann Oncol 21:2188, 2010]. Otros bifosfonatos, como ibandronato
[Clin Cancer Res 14:6336, 2008] y risedronato [J Clin Oncol 27:1047, 2009],
también mostraron reducción de la pérdida ósea en pacientes tratadas
con IA. Existe una serie de estudios clínicos relacionando el nivel sérico
de la vitamina D con el cáncer de mama. Un estudio canadiense con
seguimiento mediano de 11.6 años mostró que la deficiencia de vitamina
D en el momento del diagnóstico se asoció con aumento en el riesgo
de recidiva a distancia (HR=1.94; IC del 95%: 1.16-3.25) y en el riesgo
de muerte (HR=1.71; IC del 95%: 1.02-2.86). Esa asociación permaneció
estadísticamente significativa incluso después de la corrección para los
factores relacionados al tumor y al tratamiento [J Clin Oncol 27:3757,
2009]. Esos datos, sin embargo, no significan que el mantenimiento de
los niveles adecuados de vitamina D después del tratamiento curativo
pueda tener necesariamente impacto favorable en el pronóstico de
las pacientes. Un estudio aleatorizado mostró que la reposición de
vitamina D en pacientes con deficiencia o insuficiencia de vitamina D
en tratamiento con inhibidor de la aromatasa reduce significativamente
los síntomas musculoesqueléticos [Breast Cancer Res Treat 129:107, 2011].
Debido a la alta prevalencia de deficiencia/insuficiencia de vitamina D
en mujeres con cáncer de mama, recomendamos verificar el nivel sérico
(25OH) de esa vitamina antes de iniciar cualquier tratamiento para
osteopenia u osteoporosis [J Clin Oncol 27:2151, 2009; Breast Cancer
Res Treat 119:111, 2010]. Las siguientes recomendaciones sobre el
uso de vitamina D se basan en los documentos Osteoporosis Canada
[CMAJ 182:1864, 2010 y CMAJ 182:E610, 2010] y The North American
Menopause Society [Menopause 17:25, 2010]. Se debe hacer la reposición
de acuerdo con el nivel sérico: nivel sérico adecuado (> 75 nmol/L
[> 30 ng/mL]): 800-1000 UI/día (20-25 µcg)/día; insuficiencia (entre
25-75 nmol/L [10-30 ng/mL]) o deficiencia (< 25 nmol/L [< 10 ng/mL]):
como una regla general, el nivel sérico de 25(OH) vitamina D se elevará
en aproximadamente 1 ng/mL para cada 100 UI/día de vitamina D3
adicional [J Clin Endocrinol Metab 93:677, 2008; Am J Clin Nutr 80:1706S,
2004]. Por ejemplo, una paciente con nivel sérico de 20 ng/mL necesitará
por lo menos 1200 UI/día adicional de vitamina D3 para alcanzar un
nivel sérico de 32 ng/mL. La media vida sérica de la 25(OH) vitamina D
en el cuerpo es de 15 a 20 días [Am J Clin Nutr 88:582S, 2008]. Con la
suplementación, el tiempo necesario para alcanzar nuevo estado de
equilibrio está entre 3 y 4 meses [Am J Clin Nutr 77:204, 2003]. De esta
forma, no se debe hacer una nueva mensuración de la 25(OH) vitamina D
antes de 3 meses del inicio de la suplementación.
36 Cáncer de Mama
Paciente iniciando
tratamiento con IA
Cualquier factor de riesgo:

T score ≥ -2,0
T score < -1,5; Edad > 65 años; T score < -2,0
Sin factores de riesgo
Bajo IMC (< 20 kg/m²); Historia
familiar de fractura de cadera;
Historia personal de fractura
después de 50 años;
Tabaquismo; Uso de corticoide
oral por > 6 meses.
Ácido Zoledrónico Ácido Zoledrónico

Suplemento
(4 mg de 6/6 meses) (4 mg de 6/6 meses)
Calcio y Vitamina D
Calcio y Vitamina D Calcio y Vitamina D
Monitorear Riesgos
Densitometría Anual Densitometría Anual
Densitometría Anual*
Estrategia de manejo recomendada para pacientes en tratamiento con

inhibidores de la aromatasa.
*Disminución del ≥ 5% en la densidad mineral ósea (DMO) indica inicio
de ácido zoledrónico (4 mg de 6/6 meses); IMC= índice de masa corporal
[Ann Oncol 19:1407, 2008].
Toxicidades tardías asociadas al tratamiento adyuvante
Es indudable que el tratamiento adyuvante resulta en beneficios

sustanciales para una buena parte de las mujeres con cáncer de mama
inicial. Sin embargo, ha sido dada relativamente poca atención
a la incidencia y al manejo de toxicidades tardías relacionadas
principalmente al tratamiento quimioterapéutico. Efectos adversos
que pueden manifestarse mucho tiempo después del tratamiento deben
ser reconocidos y monitoreados cuando apropiado. Entre ellos, deben
ser destacadas la toxicidad cardiaca tardía y las leucemias secundarias,
ambas con un riesgo muy bajo relacionado a la dosis de antraciclinas y
agentes alquilantes (estos relacionados a la leucemia). Otras toxicidades
que deben ser reconocidas son las alteraciones de función cognitiva y la
neurotoxicidad. En pacientes más jóvenes que terminan el tratamiento
adyuvante, aspectos de preservación de la fertilidad y de la función
sexual también son preocupaciones importantes. Una revisión reciente
discute, en detalles, aspectos del manejo de esas toxicidades tardías
[Ann Oncol 22:1939, 2011].
TIPOS HISTOLÓGICOS RAROS
Existen varios tipos histológicos raros (no ductales y no lobulares

clásicos), que son bastante heterogéneos en su comportamiento
biológico y que pueden ser agrupados de acuerdo con su diferencia
pronóstica en relación al carcinoma ductal (revisado en Ann Oncol
20:1763, 2009). En líneas generales, esos tipos pueden ser así agrupados:
Carcinomas con pronóstico más favorable
Tipo Comentario
Casi el 100% de los casos tienen RE y RP positivos y HER-2
Tubular negativo. No se recomienda QT adyuvante incluso en pacientes
con GLs positivos [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]
Casi todos tienen RH positivos y HER-2 negativo. No se
Cribriforme recomienda QT adyuvante incluso en pacientes con GLs
positivos [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]
Casi el 100% de los casos tienen RE y RP positivos y HER-2
Papilífero negativo, y pueden expresar marcadores neuroendocrinos
sólido (o (cromogranina y sinaptofisina). Se recomienda solamente
encapsulado) tratamiento local y, en los casos de recurrencia, hormonoterapia
[Am J Surg Pathol 35:1093, 2011; Am J Surg Pathol 35:1, 2011]
Extremamente raro. En general es tripe negativo y expresa
Secretor (o la proteína S100. Tiene excelente pronóstico y en niños y
juvenil) adolescentes, pero puede tener un curso más agresivo en
pacientes mayores [Arch Pathol Lab Med 135:1606, 2011]
Representa el 0.1% de los casos de cáncer de mama. La
mayoría es triple negativo y expresa c-KIT (CD117). El
tratamiento adyuvante es raramente indicado para esos
Adenoideo
tumores. Existe controversia cuanto a la importancia de la
cístico
graduación histológica, pero se recomienda el estudio de la
axila en los casos de neoplasias sólidas (poco diferenciadas)
para orientar la decisión [Am J Surg Pathol 26:413, 2002]
Se caracteriza por abundante producción de moco, intra
y extracelular (estándar coloide). Tumor típico del anciano
(edad mediana de 71 años), en la forma de nódulo bien
circunscrito y de grado bajo. Habitualmente es RH positivo y
Mucinoso puro HER-2 negativo. En su forma clínicopatológica clásica, tiene
excelente pronóstico. Carcinomas con producción de moco
abundante, pero con contornos infiltrantes, alto grado, RP
negativo, en mujeres jóvenes, pueden tener comportamiento
más agresivo [Breast Cancer Res Treat 111:541, 2008]
38 Cáncer de Mama
Carcinomas con pronóstico menos favorable
Tipo Comentario
Corresponde a grupo heterogéneo compuesto de
adenocarcinoma con estándares de diferenciación
escamoso, fusocelular y/o mesenquimal. Son clasificados
de acuerdo con el fenotipo de presentación (escamoso,
Metaplásico fusocelular, productor de matriz, adenoescamoso y
carcinosarcoma). La mayoría es triple negativo, pero tiene
comportamiento biológico peor que los carcinomas
ductales triples negativos. Más común en negras e
hispánicas [Breast Cancer Res Treat 120:627, 2010]
Se caracterizan por una embolización linfática masiva
peritumoral y, consecuentemente, una tasa alta de
comprometimiento ganglionar. Dos tercios tiene RH
Micropapilar
positivo y mitad es HER-2 positivo. Incluso un pequeño
componente micropapilar tiene impacto negativo en el
pronóstico [Pathol Int 61:731, 2011]
Caracterizados por lípidos intracitoplasmáticos,
Productor de
casi todos son RH negativos y HER-2 positivo
lípido
[Ann Diagn Pathol 15:225, 2011]
Carcinoma Corresponde a uno de los subgrupos de tumores
de grado alto neuroendocrinos de la clasificación de la WHO (2003).
neuroendocrino Generalmente RE positivo y HER-2 negativo. Tienen
de células morfología similar a los primarios de pulmón y otros
pequeñas órganos de los cuales debe ser diferenciado.
La variante pleomórfica de los carcinomas lobulares
corresponde a la entidad clinicopatológica más agresiva,
la cual, en general, requiere QT adyuvante [J Surg Oncol
Lobular 98:314, 2008]. Aunque mantenga una expresión alta de
pleomórfico positividad de RH, al contrario del carcinoma lobular
clásico, la variante pleomórfica tiene una frecuencia alta
de positividad para HER-2 (amplificado por FISH en el 30%
de los casos) [Histopathology 44:332, 2004]
Carcinomas con pronóstico similar a los ductales
Tipo Comentario
Carcinomas compuestos del > 90% de células
Apocrino apocrinas. En general son RH negativos, HER-2 positivos
y receptor de andrógeno positivos
Tipo Comentario
Caracterizados por más del 90% de células conteniendo
glucógeno intracitoplasmático, tiene perfil
Productor de
inmunohistoquímico similar a los ductales SOE. A pesar
glucógeno
de ser aparentemente más agresivos, no hay series con un
(células claras)
numero suficiente de casos para una conclusión diagnóstica
[Ann Oncol 20:1763, 2009]
Carcinomas ductales asociados a componente de histología
especial más favorable no difieren, en general, de los
Formas mixtas
ductales SOE en relación al comportamiento biológico
[Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print]
Carcinomas con diferencia pronóstica controvertida
Tipo Comentario
Son carcinomas muy raros cuando criterios diagnósticos
rígidos son aplicados, situación que los caracteriza
como de pronóstico favorable, probablemente
relacionado al intenso infiltrado inflamatorio
Medular* [Mod Pathol 23:1357, 2010]. Sin embargo, frente a la
reproductibilidad baja de los criterios y de pequeñas
series, se recomienda que las formas no clásicas, a veces
denominados medulares atípicos, sean tratados como
ductales SOE [Ann Oncol 20:1763, 2009]
Es un tumor parecido al salivar, clásicamente triple
negativo. Algunos los identifican como similares a los
Células acinares carcinomas secretores, de pronóstico bueno, aunque las
series sean muy pequeñas para conclusiones definitivas
[Histopathology 40:223, 2002]
Corresponden a los carcinomas mamarios con
morfología compatible con diferenciación
neuroendocrina [Histopathology 59:106, 2011], pero
no de células pequeñas o papilífero sólido, y tienen
Neuroendocrino**
expresión de marcadores (cromogranina, sinaptofisina,
CD56) en el > 50% de sus células. Algunos autores
registran pronóstico más agresivo en este grupo
[Cancer 116:4463, 2010]
*En mujeres jóvenes, la presencia de carcinoma medular o con

características medulares debe levantar la sospecha de mutación del BRCA1,
principalmente si existe historia familiar positiva.
40 Cáncer de Mama
**Excluidos los carcinomas NE de pequeñas células y los carcinomas

papilíferos sólidos con diferenciación neuroendocrinas.
Es importante una correcta evaluación anatomopatológica de esas
histologías raras, con por lo menos dos cortes a cada centímetro del mayor
diámetro de la lesión, pues muchos tumores son poco representados
histológicamente y corresponden a formas mixtas subdiagnosticadas.
Recomendamos que esos tipos histológicos deban siempre ser confirmados
por un patólogo de referencia en el área de cáncer de mama.
(Los autores agradecen a la patóloga Dra. Filomena Carvalho por la

valiosa colaboración en el tópico Tipos histológicos raros).
2.
Mama. Enfermedad Localmente Avanzada

José Bines, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios,
Marcelo Rocha Cruz e Ingrid A. Mayer
C50
ESTADIFICACIÓN AJCC
Ver el capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante.
Como estadificar
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) de tórax,

abdomen y pelvis, gammagrafía ósea, deshidrogenasa láctica
(DHL), fosfatasa alcalina (FA) y, si está disponible, incluir la
tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC).
Estudios adicionales deben ser orientados de acuerdo con los
síntomas que la paciente pueda presentar.
Nota. Pacientes con > 10 ganglios linfáticos comprometidos deben

ser estadificadas con por lo menos TC de tórax, abdomen y pelvis y
gammagrafía ósea, pues la enfermedad metastásica es detectada
por esos métodos de imágenes en aproximadamente el 23% de los
casos [J Clin Oncol 14:66, 1996]. Un estudio que incluyó 1,076 pacientes
asintomáticas con cáncer de mama operable evaluó el papel de la
radiografía de tórax, la ecografía (ECO) de abdomen y la gammagrafía
ósea en la estadificación preoperatoria. Un análisis multivariante
demostró correlación entre la presencia de metástasis a distancia, el
número de ganglios linfáticos positivos (> 3, p=0.065; > 10, p=0.002) y
el tamaño del tumor (> 5 cm, p=0.08). Los autores concluyeron que la
relación coste-beneficio no justifica tales exámenes en la estadificación
de pacientes con tumores ≤ 5 cm y ≤ tres ganglios linfáticos [Breast Cancer
Res Treat 82:29, 2003].Todas las pacientes deben tener, antes del inicio
del tratamiento, determinación de receptores hormonales (estrógeno
– RE y progesterona – RP) y HER-2 por inmunohistoquímica, o, si está
disponible, por hibridación in situ por fluorescencia (FISH) (obligatorio
si HER-2 2+). La biopsia pre-quimioterapia (QT) neoadyuvante debe
ser adecuada para esas determinaciones, las cuales son esenciales
para la definición del tratamiento. El valor del examen de PET-TC, en
detectar metástasis a distancia, en pacientes estadificadas con TC
y gammagrafía ósea varía entre 8-13% [J Clin Oncol 22:1253, 2004;
42 Cáncer de Mama
J Clin Oncol 26:4746, 2008]. El beneficio de la utilización de PET-TC es

mayor en tumores inflamatorios, en los cuales ese examen reveló la
presencia de metástasis a distancia en aproximadamente un tercio de
los casos cuando fue comparado con tumores localmente avanzados,
pero no inflamatorios [J Nucl Med 50:231, 2009; Cancer 115:5038, 2009;
Oncologist 16:772, 2011]. En las pacientes con axila clínicamente negativa,
se puede considerar la investigación del ganglio linfático centinela (GLC).
Las portadoras de GLC negativo antes del inicio de la QT neoadyuvante
pueden evitar la disección ganglionar axilar [J Clin Oncol 27:abstr e11604,
2009]. En aquellas con axila clínicamente sospecha, se recomienda la
evaluación patológica (punción aspirativa por aguja fina o core biopsia
orientada por ECO) de los ganglios linfáticos axilares. Si la axila está
comprometida, la paciente deberá ser sometida a una disección axilar en
el momento de la cirugía definitiva. En los casos con axila clínicamente
negativa, la evaluación del GLC después de la realización de la QT
neoadyuvante parece ser tan útil y confiable como el procedimiento
realizado en las pacientes no sometidas a la QT neoadyuvante en lo
que se refiere a su tasa de detección, incidencia de falsos negativos y
precisión [J Clin Oncol 27:726, 2009].
Tratamiento
El tratamiento con QT neoadyuvante fue asociado a un aumento en

la tasa de cirugías conservadoras. Además de ese importante resultado,
el estudio B-18, del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
(NSABP), el cual comparó el valor de la QT neoadyuvante con el de la
adyuvante usando el esquema AC, demostró que la supervivencia de
las pacientes es la misma si la QT es administrada antes o después de
la cirugía [J Clin Oncol 26:778, 2008]. Dos metaanálisis comparando la
adyuvancia versus la neoadyuvancia confirman esos hallazgos [J Natl
Cancer Inst 97:188, 2005; Cochrane Database Syst Rev CD005002, 2007].
Al mismo tiempo, varios estudios demuestran que la obtención de una
respuesta patológica completa (RCp) después de QT neoadyuvante se
correlaciona con una mejor supervivencia. En la mayoría de los estudios,
la tasa de RCp se sitúa entre el 5 y el 40%. En aquellas con RCp, es
frecuentemente relatada una supervivencia libre de enfermedad en
alrededor del 80%, con seguimiento de hasta 8 años [J Clin Oncol 17:460,
1999; J Clin Oncol 26:778, 2008]. No obstante el excelente desenlace
después de RCp, la experiencia del MD Anderson Cancer Center (MDACC)
sugiere que las pacientes jóvenes (< 50 años) y aquellas en estadio IIIB
y IIIC a la presentación son subgrupos con mayor riesgo de desarrollar
enfermedad metastásica [J Clin Oncol 29:abstr 1036, 2011]. La aplicación
Mama. Enfermedad Localmente Avanzada 43
de los criterios de estadificación TNM del American Joint Committee

on Cancer al tumor residual después de la QT neoadyuvante permite
prever con relativa precisión las probabilidades de supervivencia libre
de enfermedad y supervivencia global (SG) de las pacientes sometidas
a la QT preoperatoria [J Natl Cancer Inst 97:1137, 2005; J Clin Oncol
25:4414, 2007]. Se debe subrayar que la definición de RCp implica la
ausencia de carcinoma invasivo en la mama y en los ganglios linfáticos
axilares. Existe un reciente cuestionamiento en relación al significado
de la presencia de carcinoma in situ residual. Un metaanálisis de varios
estudios neoadyuvantes del grupo alemán mostró que el carcinoma
in situ residual (pTis) estaba asociado con mejor supervivencia libre
de enfermedad cuando fue comparado con pT0 [J Clin Oncol 25:2650,
2007; J Clin Oncol 29:abstr 1028, 2011]. El tipo histológico también ejerce
influencia en la respuesta a la QT. Pacientes portadoras de carcinoma
lobular clásico, típicamente RE positivo, HER-2 negativo y de grado
bajo, presentan índice de RCp significativamente inferior al de las
portadoras de carcinoma ductal invasivo [Lancet Oncol 8:55, 2007; J Clin
Oncol 28:3552, 2010]. A despecho de exhibir menor tasa de RCp, ellas
presentan supervivencia libre de enfermedad y SG significativamente
más duraderas que las portadoras de carcinoma ductal invasivo tratadas
con el mismo esquema de QT neoadyuvante [J Clin Oncol 23:41, 2005;
Ann Oncol 17:1228, 2006]. Cuando son comparadas con tumores con
expresión de receptores hormonales, las neoplasias triple negativas
presentan una mayor tasa de RCp (22 versus 11%, p=0.034), pero también
mayor posibilidad de recidiva, razón por la cual tienen supervivencia
libre de enfermedad y SG inferiores a aquellas alcanzadas por las otras
pacientes. Lo mismo vale para RCp después de combinación de QT y
trastuzumab [J Clin Oncol 29:3351, 2011]. No obstante eso, el pronóstico
de las triple negativas que alcanzan RCp0 es superponible al de las
otras, ilustrando, también en ese contexto, la importancia pronóstica
de la RCp [J Clin Oncol 26:1275, 2008]. Vale resaltar que aunque las
antraciclinas y los taxanos hayan sido utilizados en la neoadyuvancia, no
existen evidencias del beneficio de QT adyuvante excepto en la terapia
dirigida, es decir, terapia hormonal y anti-HER-2 en caso de RH y HER-2
positivos, respectivamente. En los tumores inoperables después de la
QT neoadyuvante, aunque no existe diferencia significativa en términos
de SG, entre la utilización de la cirugía aisladamente y el empleo de la
radioterapia (RT), las tasas de control local parecen ser superiores cuando
ambas, cirugía y RT, son incluidas en la terapia multimodal [Cancer Res
47:3889, 1987; Arch Surg 123:951, 1988; Cancer 62:2501, 1988; Radiother
Oncol 25:167, 1992; J Clin Oncol 22:4691, 2004]. Un análisis retrospectivo
de pocas pacientes con respuesta clínica completa después de QT
neoadyuvante tratadas sólo con RT (sin cirugía) mostró una tasa elevada
de recurrencia local (38%) [Cancer Res 71 (24 Suppl):abstr P3-14-12, 2011].
44 Cáncer de Mama
Un estudio retrospectivo del MDACC sugiere que, incluso en el cáncer

inflamatorio, la adición de la cirugía posQT de inducción aumenta la
supervivencia en 5 años de las pacientes con buena respuesta a la QT (62
versus 43%, p=0.018) [Ann Surg Oncol 4:452, 1997]. La mastectomía radical
modificada permanece como el tratamiento de elección en casos de
carcinoma inflamatorio [Ann Oncol 22:515, 2011]. Además, el seguimiento
por 20 años de esa misma institución, realizado con 178 portadoras de
cáncer inflamatorio, demostró una supervivencia libre de enfermedad
del 28% en 15 años para las pacientes tratadas con terapia combinada
multimodal (QT neoadyuvante, cirugía, QT adyuvante y RT); las que
fueron tratadas con una única modalidad tuvieron supervivencia libre
de enfermedad menor que el 5% [Cancer Chemother Pharmacol 40:321,
1997]. Esos datos sugieren que la inclusión de la cirugía en la terapia
multimodal para el cáncer inflamatorio sea benéfica. Sin embargo, la
supervivencia de pacientes con carcinoma inflamatorio permanece
inferior a aquellos con tumor localmente avanzado (no inflamatorio)
[Cancer 117:1819, 2011]. A la luz de los datos de la QT adyuvante con
trastuzumab, el tratamiento neoadyuvante de pacientes con cáncer de
mama localmente avanzado debe ser dividido de acuerdo con el status
del HER-2 (ver el capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante).
Tumores HER-2 positivos
Pacientes relativamente jóvenes y con índice de desempeño

bueno
Recomendación. QT neoadyuvante con TCH o AC-TH (ver el

capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante). Después de la cirugía,
iniciar RT conjuntamente con trastuzumab, 8 mg/kg (dosis de
inicio), seguido de 6 mg/kg IV, cada 3 semanas, por 40 semanas.
En el caso que el tumor exprese receptores hormonales,
iniciar hormonoterapia adyuvante luego al terminar la QT
y, concomitantemente, iniciar trastuzumab como agente
único, conforme descrito en el capítulo 1. En pacientes que
permanecen inoperables después de QT, considerar tratamiento
con QT y RT, como será descrito en Tumores HER-2 negativos, a
continuación.
Nota. La importancia del uso del trastuzumab neoadyuvante

se basa no solamente en los resultados alcanzados en la adyuvancia,
sino también en dos estudios prospectivos y aleatorizados diseñados
específicamente con el propósito de evaluar el papel del medicamento
en ese contexto clínico. El estudio NOAH incluyó pacientes con
enfermedad HER-2 positivo, localmente avanzada o inflamatoria (T3N1

o T4, o enfermedad N2 o N3, o portadoras de comprometimiento
glanglionar supraclavicular). Las pacientes fueron tratadas con QT
asociada o no al trastuzumab. El esquema de QT consistía de 3 ciclos
de doxorrubicina en combinación con paclitaxel seguido de 4 ciclos
de paclitaxel aislado seguido de 3 ciclos de CMF. Trastuzumab fue
administrado concomitantemente a la QT en una primera dosis de
8 mg/kg, seguido cada 3 semanas por 6 mg/kg, hasta completar 1 año.
El objetivo primario del estudio fue evaluar la supervivencia libre de
eventos (tiempo trascurrido entre la aleatorización y la recidiva de
enfermedad o progresión). La supervivencia libre de eventos a los
3 años fue significativamente mayor en las pacientes tratadas con
QT y trastuzumab (71 versus 56%; HR=0.59; p=0.013). La tasa de
RCp alcanzada en aquellas tratadas con la combinación también fue
significativamente mayor (43 versus 23%, p=0.002). No obstante la QT
haber sido administrada concomitantemente con el trastuzumab,
la tasa de insuficiencia cardiaca sintomática fue de sólo el 2% [Lancet
375:377, 2010]. Otro estudio aleatorizado conducido en el MDACC evaluó
la administración de trastuzumab y QT (paclitaxel seguido de FEC)
versus QT aislada [Clin Cancer Res 13:228, 2007]. En él, 42 pacientes fueron
tratadas con 4 ciclos de paclitaxel, en la dosis de 225 mg/m2, en 24 h,
cada 21 días, seguidos de 4 ciclos de FEC75, también administrado cada
21 días, asociado o no a trastuzumab administrado durante toda la
QT. El objetivo primario del estudio fue comparar las tasas de RCp. Con
solamente 42 pacientes incluidas, de 162 inicialmente planificadas, se
observó una diferencia altamente significativa en la tasa de RCp entre
los brazos (65.2 versus 26.3%) a favor do esquema con trastuzumab,
llevando el comité de monitorización a interrumpir el estudio
prematuramente. Desde la interrupción, 22 pacientes adicionales fueron
tratadas con el régimen conteniendo trastuzumab, observándose una
tasa global de RCp del 54%. Después de un seguimiento mediano de
27 años, la fracción de eyección en el grupo control fue del 65% (IC del
95%: 35-70) y del 60% (IC del 95%: 52-71) en el grupo tratado con
trastuzumab. Aunque esos datos sean muy provocadores, sugiriendo
una elevada tasa de RCp alcanzada, aparentemente, sin daño cardiaco
relevante, se debe enfatizar que el pequeño número de pacientes
tratadas y la consiguiente superposición de los ICs del 95% nos obligan
a encarar con cautela esos resultados. Por esa razón, recomendamos el
esquema TCH como primera opción tanto en la neoadyuvancia como
en la adyuvancia. Vale, sin embargo, mencionar que ese esquema
terapéutico, desarrollado en el MDACC, constituye una de las opciones de
tratamiento neoadyuvante recomendada por el National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) en su versión más reciente [NCCN v2, 2011].
Analizados en conjunto, los resultados de esos dos estudios prospectivos
46 Cáncer de Mama
permiten concluir que la asociación de QT y trastuzumab aumenta

claramente la eficacia del tratamiento neoadyuvante, pudiendo, así, ser
rutinariamente considerada en el tratamiento de portadoras de tumores
HER-2 positivos. Otras varias combinaciones de QT con trastuzumab
vienen siendo evaluadas en la neoadyuvancia en estudios de fase II,
incluyendo vinorelbina con docetaxel, capecitabina con docetaxel
y gemcitabina con paclitaxel, todas con resultados preliminares
prometedores [J Clin Oncol 25:1232, 2007; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr
5105, 2009; Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5115, 2009]. Tres estudios
importantes recientes presentados en el Congreso de Cáncer de Mama
de San Antonio 2010 enfocaron en el tratamiento neoadyuvante de
pacientes con enfermedad HER-2 positiva. El GerparQuinto hizo una
comparación directa entre trastuzumab y lapatinib combinados con
QT (EC-docetaxel) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S3-1, 2010]. El objetivo
primario del estudio era la tasa de RCp (definido como ausencia de
tumor en la mama y en la axila). La combinación con trastuzumab
logró una mejor tasa de RCp (31.3 versus 21.7%, p<0.05). Además, el
grupo tratado con lapatinib presentó 10% más de descontinuaciones
por toxicidad. El NeoSphere, un estudio aleatorizado de fase II, exploró
la combinación de trastuzumab y docetaxel con o sin pertuzumab
(anticuerpo monoclonal que se conecta al dominio II del receptor HER-2
inhibiendo su dimerización) o la combinación de los dos anticuerpos
aisladamente [Lancet Oncol, 2011, Epub ahead of print]. El tratamiento
quimioterapéutico fue complementado después de la cirugía con FEC
o docetaxel más FEC en el grupo que no recibió QT neoadyuvante. La
definición de RCp contempló solamente la respuesta en la mama. Las
tasas de RCp fueron del 29% para trastuzumab con docetaxel, 45.8%
para trastuzumab en combinación con pertuzumab y docetaxel,
16.8% para trastuzumab con pertuzumab, y 24% para la combinación
de pertuzumab con docetaxel. El estudio neoadyuvante de fase II
TRYPHAENA demostró seguridad cardiaca en los tres brazos evaluados:
administración concomitante de pertuzumab y trastuzumab durante
FEC-docetaxel; administración secuencial (FEC seguido de docetaxel
combinado a pertuzumab y trastuzumab); y administración del
esquema TCH asociado a pertuzumab [Cancer Res 71(24 suppl):abstr
S5-6, 2011]. El tercero es el estudio Neo-ALTTO, en que fueron comparados
los esquemas de lapatinib (L), trastuzumab (T) y lapatinib con el
trastuzumab (LT) en las primeras 6 semanas. Después de ese periodo
de tratamiento con los agentes anti-HER-2 aislados, paclitaxel (P)
fue adicionado a todos los brazos por 6 semanas más de tratamiento
seguido de cirugía. Después de la cirugía, las pacientes recibieron FEC
adyuvante y la complementación con el mismo tratamiento anti-HER-2
administrado inicialmente hasta completar 52 semanas [Cancer Res
70 (24 Suppl):abstr S3-3, 2010]. El objetivo del estudio era comparar
la tasa de RCp definida como ausencia de tumor invasor en la mama.
Las tasas de RCp fueron el 24.7% (L+P), 29.5% (T+P) y el 51.3% (LT+1)
(LT+P versus T+P, p=0.0001). La incorporación de lapatinib resultó en
más diarrea y alteraciones de enzimas hepáticas. Un estudio de fase II
aleatorizado, llamado CHER-LOB, presentado en la ASCO 2011, comparó
la QT neoadyuvante al paclitaxel semanal X 12 semanas seguido de
FEC75 X 4 ciclos versus QT con lapatinib e versus QT con lapatinib y
trastuzumab. Ese estudio, a la semejanza del Neo-ALTTO y NeoSphere,
mostró que el brazo conteniendo bloqueo doble del HER-2 tuvo la
mayor tasa de RCp [J Clin Oncol 29:abstr 507, 2011]. En conjunto, esos
estudios sugieren que el bloqueo doble del HER-2 con trastuzumab
y lapatinib en combinación con QT claramente aumenta su eficacia.
También fue presentado en la ASCO 2011 un estudio de fase II que
evaluó la combinación de trastuzumab y lapatinib sin la adición de QT
(pero con la adición de hormonoterapia si el tumor receptor hormonal
es positivo) y mostró una tasa de RCp del 28% para todos los pacientes
y del 46% en pacientes con tumores receptores receptores hormonales
negativos [J Clin Oncol 29:abstr 505, 2011]. Aunque ese estudio indique
que algunas pacientes no necesitan QT para alcanzar RCp, todavía no
sabemos identificar quien, de hecho, puede prescindir de ella.
Pacientes ancianas y con tumor receptor hormonal positivo
Recomendación. En pacientes ancianas y/o extremamente

debilitadas que no son candidatas a la QT neoadyuvante con
trastuzumab y cuyo tumor es receptor hormonal positivo
(preferiblemente con RE y RP positivos), favorecemos la
hormonoterapia neoadyuvante con anastrozol, 1 mg/día,
exemestano, 25 mg/día, o letrozol, 2.5 mg/día, todos VO, por
al menos 3 meses (de preferencia 6 meses), concomitantemente
con trastuzumab.
Nota. Los datos relativos al empleo concomitante de trastuzumab

y hormonoterapia son todavía limitados y se restringen a pacientes con
cáncer metastásico. Dos estudios evaluaron esa cuestión. El estudio
TAnDEM, que aleatorizó 207 portadoras de cáncer de mama metastásico
y HER-s positivo para recibir anastrozol con o sin trastuzumab, mostró
mayor tasa de respuesta (20.3 versus 6.8%, p=0.018) y aumento del
tiempo libre de progresión (4.8 versus 2.4 meses; HR=0.63; IC del 95%:
0.47-0.84; p=0.0016) a favor de la combinación, pero sin aumento
de la SG [J Clin Oncol 27:5529, 2009]. Resultados semejantes, también
en pacientes con enfermedad metastásica, fueron observados en
otro estudio aleatorizado, el EGF30008, el cual evaluó lapatinib en
combinación con letrozol versus letrozol aislado. En él, la combinación
resultó en aumento significativo en la supervivencia libre de progresión
48 Cáncer de Mama
(8.2 versus 3 meses; HR=0.71; p=0.019), así como en mayor tasa de

beneficio clínico (48 versus 29%; p=0.003) [J Clin Oncol 27:5538, 2009]. Esos
estudios dan soporte al uso de la combinación de inhibidor de aromatasa
y trastuzumab en la neoadyuvancia en pacientes en las cuales la QT
pueda estar contraindicada. Estudios adicionales sobre esa estrategia son
necesarios. Es importante resaltar que el tratamiento neoadyuvante con
terapia endocrina deberá ser mantenido por un tiempo más extendido
(por lo menos 3 a 6 meses), una vez que las respuestas pueden no ser
evidentes al inicio [J Clin Oncol 27:abstr 591, 2009].
Tumores HER-2 negativos
Pacientes relativamente jóvenes
Recomendación. La QT neoadyuvante con uno de los esquemas

de QT conteniendo un antracíclico y un taxano usados en la
adyuvancia para pacientes de riesgo alto (ver los esquemas
quimioterapéuticos en el capítulo 1, Mama. Tratamiento
Adyuvante). Para aquellas que no pueden recibir antracíclicos,
favorecemos la combinación de docetaxel, 60 mg/m2 IV, el
D1, y vinorelbina, 45 mg/m2 IV, el D1, cada 2 semanas, con
G-CSF y profilaxis con quinolonas y laxativos por hasta 6 ciclos,
o docetaxel, 75 mg/m2 IV, asociado a la ciclofosfamida,
600 mg/m2, administrados cada 21 días, por 4 ciclos. Desde que
no exista progresión de enfermedad durante el tratamiento,
recomendamos la administración de toda la QT antes de la
cirugía. Después de la intervención, proseguir con RT y, cuando
esté indicada, hormonoterapia. Cuando existe indicación inicial
de RT basada en las características del tumor en el momento
del diagnóstico (T > 5 cm o con comprometimiento de piel, por
ejemplo), se debe realizar la RT después de la cirugía, aunque se
alcance una RCp, es decir, la indicación de RT no se modifica por
el resultado de la QT neoadyuvante. Para tumores inoperables y
que no responden a la QT neoadyuvante inicial, sugerimos utilizar
RT de forma aislada o asociada a un esquema quimioterapéutico
alternativo, buscando volver la enfermedad operable. Sugerimos
uno de los esquemas a continuación: gemcitabina, 100 mg/m2,
y cisplatino, 30 mg/m2 IV, semanalmente, durante toda la RT, o
vinorelbina, 30 mg/m2, los D1 y D14, cada 4 semanas, asociada
al 5-FU, 200 mg/m2/día IV IC, continuamente (durante la RT), o
a la capecitabina, 1650 mg/m2/día VO, en dos administraciones,
continuamente (durante la RT), o paclitaxel, 30 mg/m2 IV, 2 veces
por semana, durante la RT.
Nota. Aunque el valor de la adición de un taxano al esquema

quimioterapéutico neoadyuvante con antracíclicos indique resultados
controvertidos en términos de SG, los datos de la adyuvancia con
taxanos mostraron claramente beneficio, como fue reportado en un
metaanálisis [J Clin Oncol 26:44, 2008]. Esa discrepancia entre los datos
de neoadyuvancia y adyuvancia se debe, en gran parte, al hecho de que
los estudios de neoadyuvancia haber sido realizados con la inclusión
de un menor número de pacientes, con, consecuentemente, un menor
poder estadístico. Mayor estudio aleatorizado, el B-27 del NSABP evaluó
2,411 pacientes tratadas con neoadyuvancia versus adyuvancia. El
estudio comparó AC x 4, seguido de docetaxel x 4, seguido de cirugía
versus AC x 4, seguido de cirugía versus AC x 4, seguido de cirugía,
seguido de 4 ciclos de docetaxel adyuvante [J Clin Oncol 24:2019, 2006].
Aquellas tratadas con AC seguido de docetaxel neoadyuvante tuvieron
mayor tasa de RCp, en comparación con los dos brazos de solamente AC
neoadyuvante (26.1 versus 12.9 y 14.5%, respectivamente) y disminución
del 17% de la tasa de recurrencia, en comparación con AC x 4 (p=0.04). Sin
embargo, no hubo aumento significativo de la SG en 5 años [AC=81,3%;
AC → docetaxel=82.2% (p=0.57) y AC → cirugía → docetaxel=79.6%
(p=0.53)] y no hubo diferencia en la tasa cumulativa de recurrencia a
distancia (p=0.98). Actualización de ese estudio, con un seguimiento
mediano de 8.5 años, demuestra los mismos resultados [J Clin Oncol
26:778, 2008]. Conviene resaltar que el brazo de AC x 4, seguido de
cirugía, seguido de docetaxel tuvo disminución de solamente 9% de
la tasa de recurrencia en comparación con AC x 4 (p=0.32) versus 15%
para el brazo del AC, seguido de docetaxel administrado antes de la
cirugía (p=0.08). Ese hecho ilustra la importancia de evitar la técnica
de sándwich, en la cual la QT es interrumpida a fin de realizar la cirugía,
complementándose el tratamiento después del procedimiento. Además,
entre las pacientes que tuvieron respuesta parcial (RP) con AC x 4,
solamente aquellas que recibieron docetaxel neoadyuvante (es decir,
inmediatamente después de AC) tuvieron aumento de intervalo libre
de enfermedad (32%, p=0.003), en comparación con las que recibieron
docetaxel adyuvante (10%, p=0.40). En relación a las pacientes que
obtuvieron RCp, independientemente de la adición de taxano, ese
estudio confirma que ellas tienen una evolución mejor en 5 años tanto
en la supervivencia libre de enfermedad (82.6 versus 66.4%), como
en la SG (92.4 versus 79.1%), cuando fueron comparadas a las que
no alcanzaron RCp [J Clin Oncol 21:4165, 2003; Breast Cancer Res Treat
90:169, 2005]. Entre los esquemas sin antracíclicos en la neoadyuvancia,
resaltamos un estudio que evaluó en 59 pacientes la administración
de vinorelbina y docetaxel, cada 2 semanas, con G-CSF y profilaxis
con quinolonas y laxativos. La tasa de respuesta global fue del 98%,
con respuesta clínica completa (RC) del 63% y RCp del 20% [Clin Breast
Cancer 6:511, 2006]. La QT metronómica no mostró beneficio cuando fue
50 Cáncer de Mama
comparada con la QT estándar [J Clin Oncol 29:1014, 2011]. Otro punto

importante se refiere a la mejor secuencia de administración de los
citostáticos. Ese punto fue respondido por el estudio inglés Neo-tAnGo,
que tenía un diseño factorial 2x2 y comparó la secuencia EC (90/600) x
4 ciclos seguidos de paclitaxel, 175 mg/m2 IV, cada 2 semanas, con o sin
gemcitabina, 2000 mg/m2 IV, cada 2 semanas, x 4 ciclos versus paclitaxel
(con o sin gemcitabina) seguido de EC. El desenlace primario era la RCp.
Fueron aleatorizadas 831 pacientes, de las cuales el 25% tenían tumor
localmente avanzado o cáncer de mama inflamatorio. La tasa de RCp fue
del 17% con o sin la adición de gemcitabina. Sin embargo, la secuencia
de T±G seguido de EC resultó en tasa de RCp del 20% en comparación
con el 15% para la secuencia de EC seguido de T±G (p=0.03) [J Clin
Oncol 27:abstr 522, 2009]. Ese estudio demuestra que la administración
de paclitaxel antes de EC parece ser la más eficaz, secuencia esta
que, por coincidencia, es la más usada en los protocolos del MDACC.
Es importante enfatizar que, en pacientes que no responden a la QT
neoadyuvante inicialmente administrada, la modificación del esquema
quimioterapéutico parece no aumentar la eficacia de la estrategia, pues
la tasa de RCp es esencialmente semejante, si se mantiene el mismo
tratamiento, o si son introducidas nuevas medicaciones. Ese concepto
fue analizado en el estudio GeparTrio [J Natl Cancer Inst 100:542, 2008;
J Natl Cancer Inst 100:552, 2008]. A esas pacientes, debemos proponer
tratamiento radioterapéutico aislado, o, preferiblemente, asociado a la
QT (ver arriba). La combinación de RT con gemcitabina y cisplatino
semanales [Radiat Oncol 4:24, 2009] o capecitabina [Am J Clin Oncol
30:78, 2007] o paclitaxel, 2 veces por semana [Clin Cancer Res 12:1570,
2006], se mostró eficaz en introducir respuestas antes de intentar un
abordaje quirúrgico.
Pacientes ancianas y con tumor receptor hormonal positivo
Recomendación. En pacientes ancianas y/o extremamente

debilitadas que no son candidatas a la QT neoadyuvante y cuyo
tumor es receptor hormonal positivo, preferiblemente con RE
y RP positivos, favorecemos la hormonoterapia neoadyuvante
con anastrozol, 1 mg/día; exemestano, 25 mg/día, o letrozol,
2.5 mg/día, todos VO. Las pacientes deben ser evaluadas para
respuesta 2 a 3 meses después del inicio del tratamiento y,
caso no haya progresión clínica, se debe continuar con la
hormonoterapia neoadyuvante por 6 a 12 meses antes de
considerar una cirugía.
Nota. En pacientes en la posmenopausia con cáncer de mama

localmente avanzado, operable y con ambos receptores hormonales
positivos, una opción de terapia neoadyuvante en el intento de propiciar

una cirugía conservadora es el uso de la hormonoterapia. Un estudio de
fase III, el cual incluyó 324 pacientes en la posmenopausia, inelegibles
para cirugía conservadora de mana y con receptores hormonales
positivos, comparó letrozol, 2.5 mg/día, con tamoxifeno, 20 mg/día,
en el tratamiento neoadyuvante, por 4 meses. El letrozol fue superior al
tamoxifeno en términos de tasa de respuesta (60 versus 41%, p=0.004)
y de la tasa de cirugía conservadora (48 versus 36%, p=0.036) [J Clin
Oncol 19:3808, 2001]. El estudio IMPACT (semejante al ATAC, pero en
la neoadyuvancia), con 330 pacientes evaluables, también comparó,
por 3 meses, la hormonoterapia neoadyuvante con anastrozol versus
tamoxifeno versus la combinación de ambos y mostró mayor tasa de
cirugía conservadora con anastrozol aislado, aunque no hubo diferencia
en la tasa de respuesta objetiva entre los tres brazos [J Clin Oncol 23:5108,
2005]. En el Congreso de San Antonio de 2008, un grupo francés
reportó su experiencia retrospectiva con el uso de hormonoterapia
neoadyuvante, la cual incluyó 204 pacientes tratadas entre 1984 y 2003
[Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. Interesantemente, después del
tratamiento hormonal, se pudo realizar un tratamiento conservador en
el 49% de las pacientes (cirugía combinada con RT en dos tercios de
ellas y RT exclusiva en las otras). Después de un seguimiento mediano
de 14 años, la tasa de supervivencia libre de enfermedad metastásica
fue del 78 y 63% a los 5 y 10 años, respectivamente. Entre las pacientes
sometidas al tratamiento local conservador, la supervivencia libre de
recurrencia local fue del 97 y 85% a los 5 y 10 años, respectivamente
[Cancer Res 69 (Suppl 2):abstr 5106, 2009]. Es importante subrayar que,
aunque la duración ideal de la hormonoterapia neoadyuvante todavía
no haya sido establecida, está claro que las tasas de respuesta a ese
tipo de tratamiento están directamente relacionadas a su duración. Por
ejemplo, en un estudio, la tasa de respuesta clínica completa pasó del
9.5% a los 3 meses de tratamiento para el 29 y el 36% a los 6 e 12 meses,
respectivamente [Breast Cancer Res Treat 113:145, 2009; J Steroid Biochem
Mol Biol 95:97, 2005]. En el congreso de San Antonio de 2009, fueron
presentados los resultados preliminares de un estudio multicéntrico
inglés diseñado para evaluar la duración ideal de letrozol neoadyuvante
en la tentativa de lograr una cirugía conservadora [Cancer Res 69 (Suppl
24):abstr 1082, 2009]. Todas las 103 pacientes que participaron del análisis
eran seguidas con ECO de la mama para la medición tumoral cada
2 meses con un tiempo máximo de evaluación de 12 meses. Después
de una reducción rápida en los primeros 4 meses, la tasa de respuesta
fue más lenta, pero constante por 6 meses adicionales. Los autores
concluyen que el tiempo habitual de 4 a 6 meses de IA neoadyuvante
debe ser revisado. Al optarse por la utilización de hormonoterapia
neoadyuvante, se debe tener en mente que ese tratamiento podrá
necesitar de duración más extendida en comparación a las tradicionales
52 Cáncer de Mama
16 a 24 semanas de tratamiento de la QT neoadyuvante. En relación al

mejor IA a ser utilizado en la neoadyuvancia (y por consecuencia en la
adyuvancia), el estudio ACOSOG Z1031, incluyendo 374 pacientes en
estadios II y III con fuerte expresión de receptor de estrógeno (Allred
6 a 8), comparó anastrozol versus letrozol versus exemestano y no
mostró diferencia en la tasa de respuesta global entre los brazos (del
orden del 60 al 70%) [Cancer Res 70 (24 Suppl):abstr S1-2, 2010]. Analizados
en conjuntos, esos estudios permiten concluir que la hormonoterapia
neoadyuvante constituye una opción segura y eficaz a ser ofrecida a
pacientes que tenían contraindicación médica a la QT u opten por no
recibirla y que no hay diferencia significativa entre el tipo de IA usado.
Situaciones Especiales
Recurrencia local posmastectomía
Recomendación. Considerar el tratamiento con QT, llevándose

en cuenta el status del HER-2 y de los receptores hormonales
(ver el capítulo 3, Mama. Enfermedad Metastásica). Si posible,
resecar los focos de enfermedad después del tratamiento con
QT y tratar con RT para el mejor control regional.
Nota. Entre el 80-90% de las recurrencias locales aparecen hasta

5 años después de la mastectomía. No obstante el tratamiento local
agresivo, la mayor parte de esas pacientes, eventualmente, desarrollará
metástasis a distancia y aproximadamente el 50% de ellas morirán con
enfermedad locorregional no controlada. En pacientes mastectomizadas,
la supervivencia después de recurrencia local es de aproximadamente
el 40% en 5 años y 25% en 10 años [Cancer 58:1214, 1986; Semin Radiat
Oncol 4:260, 1994; J Clin Oncol 18:1696, 2000]. El subgrupo de pacientes con
recurrencia local aislada e intervalo libre de enfermedad superior a 1 año
parece tener mejor pronóstico [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:299, 1991;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 23:285, 1992; Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:853,
1997]. Debido a la inexistencia de estudios aleatorizados evaluando el valor
de la QT antes o después del tratamiento quirúrgico o radioterapéutico
en el contexto de la recidiva locorregional, la recomendación terapéutica
deberá ser individualizada, llevándose en consideración el riesgo alto de
desarrollar metástasis a distancia en esas pacientes. Para definir el mejor
abordaje terapéutico en las recurrencias posmastectomía es importante
considerar si la paciente recibió RT adyuvante previa o no. Un estudio
aleatorizado de pacientes con recurrencia local posmastectomía y
receptores hormonales positivos mostró que tamoxifeno después de
la RT promueve un aumento significativo de la supervivencia libre de
enfermedad en 5 años (59 versus 36%) [J Clin Oncol 12:2071, 1994].
Recurrencia local poscirugía conservadora y RT adyuvante
Recomendación. Mastectomía. Considerar el tratamiento con

QT después de la cirugía y, si el tumor es receptor hormonal
positivo, hormonoterapia (ver el capítulo 1, Mama. Tratamiento
Adyuvante). Como no existen estudios clínicos conducidos en
ese contexto, esa recomendación deberá llevar en consideración
la realización de QT adyuvante después del tratamiento original
y el periodo libre de enfermedad. En pacientes que presentan
recidiva temprana, con corto intervalo libre de enfermedad
y previamente sometidas a QT adyuvante con antracíclicos
y taxamos, no recomendamos la administración de una nueva
QT adyuvante.
Nota. La recurrencia después de cirugía conservadora y RT tiene

mejor pronóstico que la recurrencia local posmastectomía. Varios
estudios muestran supervivencia del 65 al 85% en 5 años, en pacientes
con recurrencias locales aisladas tratadas con mastectomía [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 21:293, 1991; Eur J Cancer 31A:690, 1995; J Natl Cancer
Inst 87:19, 1995; Breast Cancer Res Treat 49:69, 1998]. En la serie de Yale,
433 pacientes fueron acompañadas por 8 años poscirugía conservadora
y RT y el 8% tuvieron recurrencia local. La tasa de supervivencia en
5 años, de ese grupo, fue del 59%. Los factores asociados a la mejor
supervivencia, en el análisis univariante, fueron: enfermedad local
< 3 cm y sin comprometimiento de la dermis (p<0.01), tempo libre de
recurrencia prolongado (p<0.03) y local de recurrencia en la mama
en punto distante del tumor original (p<0.01) [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 21:293, 1991]. Un análisis prospectivo de cuatro estudios del
German Breast Cancer Study Group sugiere que el status histológico
ganglionar, el grado del tumor, el status del RE y el intervalo libre de
enfermedad tienen impacto significativo en el pronóstico [J Clin Oncol
18:1696, 2000]. En la experiencia del NSABP, después de recurrencia
local, las pacientes con ganglio linfático positivo sometidas a cirugía
conservadora presentaron una tasa de supervivencia del 60% en 5 años.
Por otro lado, en aquellas con ganglio linfático negativo, esa tasa fue
del 75% [J Clin Oncol 24:2028, 2006].
3.
Mama. Enfermedad Metastásica

Marcelo Rocha Cruz, Antonio C. Buzaid, Carlos H. Barrios e Ingrid A. Mayer
C50
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación de la paciente con sospecha

de metástasis debe incluir hemograma, exámenes de función
hepática, calcio, tomografía computarizada (TC) de tórax,
abdomen y pelvis, gammagrafía ósea. Recomendamos la
realización de resonancia nuclear magnética (RNM) del cerebro
en todas las pacientes sintomáticas y, en las asintomáticas, si el
tumor es HER-2 positivo o triple negativo. En casos seleccionados,
la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC)
puede ser útil. Los marcadores tumorales (CEA, CA15-3), si están
elevados, pueden ayudar en el seguimiento de las pacientes.
Nota. Los hallazgos por PET-TC en la estadificación o en la detección

de recurrencia del cáncer de mama presenta sensibilidad entre 86 y 92%
y especificidad entre 75 y 90%, respectivamente [World J Surg 25:829,
2001; Nucl Med Commun 23:857, 2002; Q J Nucl Med 46:113, 2002]. El valor
predictivo positivo, cuando está asociado a la elevación de marcadores
tumorales, es de casi 100% [Clin Breast Cancer 2:229, 2001]. Un estudio
reciente comparó la sensibilidad y especificidad del examen por PET-TC
con la gammagrafía ósea y mostró que el primero tiene mayor sensibilidad,
sugiriendo que no es necesario pedir gammagrafía ósea cuando se pide
PET-TC [J Clin Oncol 28:3154, 2010]. Además, ese examen parece ser útil
en el seguimiento de pacientes en tratamiento con enfermedad ósea
predominante, principalmente en aquellas que no tienen marcadores
tumorales elevados [Breast Cancer Res Treat 105:87, 2007]. En relación a
la incidencia de metástasis cerebrales, una serie retrospectiva realizada
antes de la era del trastuzumab con 9,524 pacientes portadoras
de cáncer de mama inicial y que fueron reclutadas en 10 estudios
adyuvantes conducidos por el International Breast Cancer Study Group
(IBCSG) identificó la hiperexpresión del HER-2 como factor de riesgo
para la diseminación metastasica al sistema nervioso central (SNC) [Ann
Oncol 17:935, 2006]. La incidencia de metástasis cerebrales en pacientes
positivas para HER-2 varía en la literatura entre 21-48% [revisado en
J Clin Oncol 27:5278, 2009]. La incidencia de metástasis cerebrales en
Mama. Enfermedad Metastásica 55
aquellas con tumores tripe negativos es semejante a la de los tumores

HER-2 positivos [Cancer 117:8, 2011]. Datos de tres estudios de fase II
que evaluaron el papel del trastuzumab en la adyuvancia mostraron
que la incidencia de metástasis cerebrales fue semejante en pacientes
tratadas con esquemas conteniendo esa droga cuando en comparación
con aquellas que no la recibieron [revisado en J Clin Oncol 27:5278, 2009].
Esos datos sugieren que el uso de trastuzumab no aumenta el riesgo
del desarrollo de metástasis cerebrales. Un estudio retrospectivo sugiere
que el seguimiento de portadoras de cáncer de mama metastásico
HER-2 positivo con RNM del cerebro aumenta la detección de metástasis
asintomáticas. Ese estudio mostró también que, en esas pacientes, la
utilización de radioterapia (RT) del cerebro total disminuye el riesgo
de muerte por esta causa, en relación a aquellas tratadas cuando la
presentación de metástasis cerebrales es sintomáticas [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 77:1134, 2010]. En nuestro servicio, en pacientes con
enfermedad sistémica HER-2 positiva o tripe negativa, controlada fuera
del SNC, recomendamos el seguimiento con RNM cerebral cada 6 meses,
incluso en las asintomáticas.
Tratamiento de primera línea
Factores que influencian la selección del tratamiento
Los principales factores son la expresión de HER-2 y de receptor

hormonal (RH), la localización de las metástasis (visceral versus ósea),
el estado de menopausia, el tipo de quimioterapia (QT) administrada
anteriormente y el intervalo libre de enfermedad. Para efectos prácticos,
cuatro parámetros iniciales son usados en la selección del tratamiento:
Metástasis viscerales predominantes y/o enfermedad agresiva sintomática

HER-2 positivo,
QT + trastuzumab
RH negativo
QT + trastuzumab. Cuando se alcanza la
HER-2 positivo, máxima respuesta (o toxicidad), suspender la
RH positivo QT y continuar el tratamiento con trastuzumab
asociado a hormonoterapia
HER-2 negativo, QT hasta la máxima respuesta seguida
RH positivo de hormonoterapia
HER-2 negativo,
QT agresiva + bevacizumab*
RH negativo
56 Cáncer de Mama
Metástasis óseas predominantes, partes blandas y/o enfermedad indolente

HER-2 positivo, QT + trastuzumab o trastuzumab como agente aislado
RH negativo en casos altamente seleccionados
Hormonoterapia + trastuzumab o lapatinib y,
cuando PD, suspender la hormonoterapia e iniciar
HER-2 positivo,
la QT con trastuzumab o QT + trastuzumab
RH positivo
hasta obtener la máxima respuesta, seguida de
trastuzumab + hormonoterapia
HER-2 negativo, Hormonoterapia inicialmente. Al agotar las opciones de
RH positivo La hormonoterapia, iniciar QT individualizada
HER-2 negativo,
QT individualizada
RH negativo
Abreviaciones: QT, quimioterapia; PD, progresión de enfermedad; RH,

receptor hormonal (receptor de estrógeno positivo y/o progesterona
positivo).
*Bevacizumab permanece aprobado por el European Medicines

Agency (EMA) en la primera línea en combinación con paclitaxel (no
más con docetaxel) y también con capecitabina para pacientes en las
cuales el uso de taxanos o antracíclicos no es apropiado. La Food and Drug
Administration (FDA) retiró el 18/11/11 la indicación del prospecto siguiendo
la recomendación del Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC),
que votó 6 x 0 a favor de la retirada del prospecto el 29/06/11. El FDA no
anunció la fecha que hará su comunicación final sobre el asunto. La ANVISA,
agencia regulatoria de Brasil, mantuvo la aprobación del bevacizumab con
paclitaxel en la primera línea metastásica para pacientes HER2 negativas.
Discordancia inmunohistoquímica entre

tumor primario y metástasis
La discordancia inmunohistoquímica entre tumor primario y

metástasis ha sido reportada por varios grupos y varía del 5 al 30%,
índices revisados recientemente [The Oncologist 15:1164, 2010]. Todas
las series son retrospectivas. Aunque muchos autores crean que ese tipo
de conversión pueda representar una evolución biológica, en la parte
modificada por presión de selección de los tratamientos administrados,
la conversión puede representar también un fenómeno metodológico,
relacionado a la prueba de determinación del status de HER-2
utilizado, a la condición del tejido en el bloque de parafina e incluso
a un problema de muestreo, una vez que el tumor es heterogéneo. La
necesidad de una interpretación cautelosa puede ser ilustrada por una
serie reciente del Instituto Karolinska presentada en San Antonio 2010
[Cancer Res (Suppl 24):abstr S3-5, 2010]. Esa serie, que evaluó la tasa
de conversión de receptores hormonales (RH) y HER-2, sugiere que la

evolución de las pacientes es dictada por el nuevo fenotipo y no por
las características del tumor primario. Es decir, pacientes con tumor
RH positivo que después se “tornó” negativo o aquellas con tumor RH
negativo que después se “tornó” positivo, se comportaron de acuerdo
con el hallazgo de la inmunohistoquímica de la metástasis y no del tumor
original. Sin embargo, conforme fue enfatizado por Pusztai et al., se debe
tener mucho cuidado con esa interpretación [The Oncologist 15:1164,
2010]. Por ejemplo, si la prueba está equivocada o por muestreo o por un
problema metodológico, las pacientes que aparentemente cambiaron
de receptor positivo para negativo se quedarían privadas de una nueva
línea de hormonoterapia y por eso evolucionarían peor. Para reducir el
riesgo de un problema metodológico, los autores recomiendan que,
cuando se realice la inmunohistoquímica de la nueva biopsia, se debe
realizar, al mismo tiempo y cuando sea posible, la inmunohistoquímica
del tumor primario [The Oncologist 15:1164, 2010].
Pacientes con metástasis predominantemente

viscerales y/o enfermedad agresiva sintomática
HER-2 positivo, RH negativo
Recomendación. Para pacientes sin exposición previa a

trastuzumab en la adyuvancia o con exposición previa a más de
6 meses, recomendamos como primera opción el trastuzumab,
dosis de inicio de 4 mg/kg IV, durante 30 minutos, seguido de
2 mg/kg/semana IV, durante 30 minutos, asociado a paclitaxel,
80 mg/m² IV, durante 1 h, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas,
o vinorelbina, 30 mg/m² IV, los D1 y D8, cada 3 semanas,
combinada con trastuzumab, 8 mg/kg IV, el primer ciclo, y
después 6 mg/kg IV, cada 3 semanas. En pacientes que necesitan
respuesta rápida (con metástasis masivas viscerales o muy
sintomáticas), recomendamos la adición del carboplatino al
esquema con paclitaxel semanal, en la dosis de AUC 2 IV, los
D1, D8 y D15, cada 4 semanas. Como opciones secundarias,
recomendamos trastuzumab, dosis de inicio de 8 mg/kg
IV, durante 90 minutos, seguido de 6 mg/kg IV, durante 30
minutos, asociado a paclitaxel, 175 mg/m² IV, durante 3 h, o a
docetaxel, 75 mg/m² IV, en combinación con carboplatino en
la dosis de AUC 6 IV, todos cada 21 días, o a docetaxel como
agente único en la dosis de 100 mg/m² IV, cada 21 días. Tratar
hasta la máxima respuesta o toxicidad límite. En ese punto,
recomendamos suspender la QT, manteniendo el trastuzumab
como agente aislado. En la fase de mantenimiento, la dosis de
trastuzumab puede ser modificada en su frecuencia (caso haya
58 Cáncer de Mama
sido inicialmente empleado el esquema semanal) para 6 mg/kg

IV, durante 30 minutos, cada3 semanas. Recomendamos que las
pacientes que recibieron trastuzumab en la adyuvancia, y solo
vigiladas hasta 6 meses a la aparición de metástasis (tiempo
de corte arbitrario), sean tratadas como si fuesen refractarias
a la combinación de esa droga con QT (ver el Tratamiento de
segunda o tercera línea).
Nota. La aprobación del trastuzumab en la primera línea en

combinación con QT se basó en un único estudio de fase III, que comparó
el trastuzumab combinado a la QT (paclitaxel para pacientes que
habían recibido antracíclicos en la adyuvancia, y antracíclicos con
ciclofosfamida para quienes no recibió antraciclina previamente)
versus QT solamente y mostró aumento de la tasa de respuesta, de
supervivencia libre de progresión y de supervivencia global (SG) [N Engl
J Med 344:783, 2001]. Entre las pacientes que recibieron trastuzumab
y paclitaxel, la respuesta global (RG) fue del 38%, en comparación con
el 16% en aquellas tratadas con paclitaxel solamente. El aumento de la
supervivencia mediana fue del 45% para las pacientes con expresión de
HER-2 3+ (de 20 para 29 meses). Esos resultados fueron corroborados
por el estudio aleatorizado de fase II (n=186), que comparó docetaxel,
100 mg/m² IV, cada 3 semanas, aisladamente, versus docetaxel
(misma dosis) con trastuzumab (dosis usual). El estudio demostró
también aumento de RG para el brazo del trastuzumab (61 versus
el 34%, p=0.0002), tiempo libre de progresión (11.7 versus 6.1 meses,
p=0.0001), duración de respuesta (11.7 versus 5.7 meses, p=0.009) y
SG (31.2 versus 22.7 meses, p=0.0325) [J Clin Oncol 23:4265, 2005]. En
relación a la utilización de trastuzumab en la recidiva de la enfermedad
después de 6 meses del final del trastuzumab adyuvante, un estudio
de fase II (n=43) evaluó la combinación de trastuzumab con taxanos
en la terapia de primera línea. La tasa de respuesta fue del 61%, con
tiempo libre de progresión de 8 meses, sugiriendo que el corte de
6 meses es razonable [J Clin Oncol 29:abstr 575, 2011]. Es importante
enfatizar que solamente pacientes con tumores positivos para HER-2 por
hibridación in situ por fluorescencia (FISH) se benefician del tratamiento
con trastuzumab en la enfermedad metastásica [Oncology 61:14, 2001;
Anticancer Drugs 12:S11, 2001; Oncology 63:39, 2002]. Sólo el 24% de
los tumores positivos para HER-2 2+ son positivos por FISH, mientras para
tumores positivos para HER-2 3+ ese índice es del 89% [Breast Cancer Res
Treat 93:3, 2005]. Por lo tanto, pacientes con tumores HER-2 3+ pueden
recibir tratamiento con trastuzumab sin confirmación por FISH, al paso
que aquellas con tumores HER-2 2+ necesitan obligatoriamente de FISH
para confirmación. El papel de la adición de un agente platinado a un
taxano, en combinación con trastuzumab, fue evaluado en dos estudios
aleatorizados, uno conteniendo paclitaxel y el otro, docetaxel. El primero

(n=188) comparó trastuzumab y paclitaxel versus trastuzumab,
paclitaxel (175 mg/m²) y carboplatino (AUC 6), y mostró que la adición
de carboplatino aumentó la tasa de RG (52 versus 36%, p=0.04) y llevó
a un aumento significativo del tiempo libre de progresión (10.7 versus
7.1 meses, p=0.03). En pacientes con HER-2 3+, las tasas de RG con y sin
carboplatino fueron del 57 versus 36% (p=0.03), y el tiempo libre de
progresión fue de 13.8 versus 7.6 meses (p=0.005). En ese subgrupo, hubo
también aumento de la SG de más de 10 meses (41.5 versus 30.6 meses),
pero estadísticamente no significativo [J Clin Oncol 24:2786, 2006].
Aunque la incidencia de neutropenia y trombocitopenia haya sido mayor
en el grupo tratado con carboplatino, la ocurrencia de neutropenia
febril fue la misma en los dos grupos. En contrapartida, el segundo
estudio, que comparó docetaxel, 100 mg/m², asociado a trastuzumab
versus docetaxel, 75 mg/m², en combinación con carboplatino, AUC 6,
no mostró diferencia entre los brazos en términos de respuesta, tiempo
libre de progresión y SG [J Clin Oncol 29:149, 2011]. Sin embargo, las dosis
de docetaxel fueron diferentes en los dos brazos. En relación al modo
de administración de los taxanos, un pequeño estudio aleatorizado
(n=91) de fase II conducido por el North Central Cancer Treatment Group
(NCCTG), sugirió que la combinación de trastuzumab con paclitaxel
y carboplatino administrados semanalmente es más activa y mejor
tolerada que la misma combinación administrada cada 3 semanas,
con RG del 81 versus el 65%, mediana del tiempo libre de progresión
de 13.8 versus 9.9 meses y SG de 3.2 versus 2.3 años, respectivamente
[Clin Breast Cancer 6:425, 2005]. Además, dos estudios aleatorizados (en
los cuales el trastuzumab no fue utilizado) demostraron que paclitaxel
semanal es más activo que paclitaxel administrado cada 3 semanas
[J Clin Oncol 25:LBA 1005, 2007; J Clin Oncol 26:1642, 2008] y, por lo tanto,
el modo de administración semanal es fuertemente favorecido. Vale
resaltar que eso no se aplica al docetaxel, el cual mostró una eficacia
un poco mayor cuando fue usado cada 3 semanas en lugar de una
vez por semana [Cancer 112:1455, 2008]. La justificativa para el uso de
vinorelbina en combinación con trastuzumab en la primera línea
se basa en un estudio de fase III llamado HERNATA, que aleatorizó
284 pacientes para trastuzumab en combinación con docetaxel o
vinorelbina. No hubo diferencia en la tasa de respuesta, en el tiempo
libre de progresión o en la SG entre los brazos [J Clin Oncol 29:264,
2011]. Confirmando los resultados de otro pequeño estudio [Cancer
110:965, 2007], este demuestra que la combinación de trastuzumab con
vinorelbina representa una sólida opción en la primera línea, la cual es
asociada a la menor toxicidad que con docetaxel. El estudio de fase III
CLEOPATRA evaluó el bloqueo doble del HER-2 con la asociación de
pertuzumab al trastuzumab. Fueron aleatorizadas 808 pacientes para
recibir terapia de primera línea con pertuzumab en combinación con
60 Cáncer de Mama
trastuzumab y docetaxel versus placebo con trastuzumab y docetaxel

(grupo control). El tiempo libre de progresión fue de 18.5 meses para el
grupo que recibió pertuzumab versus 12.4 meses para el grupo control
(HR=0.62; IC del 95%: 0.51-0.75; p<0.001) [N Engl J Med 366:109, 2012].
Un análisis interino de la SG – desenlace secundario – mostró fuerte
tendencia de aumento a favor del brazo del pertuzumab (HR=0.64;
IC del 95%: 0.47-0.88; p=0.005), pero no estadísticamente significativo,
pues no alcanzó el de O’Brien-Fleming stopping boundary. Creemos que
ese medicamento debe ser aprobado para el tratamiento del cáncer de
mama metastásico HER-2 positivo en un futuro próximo y, cuando esté
aprobado, será incorporado en la primera línea en combinación con
trastuzumab y taxanos.
Consejo. La insuficiencia cardiaca inducida por el trastuzumab es,

en general, reversible. En la experiencia del MD Anderson Cancer Center
(MDACC), entre 25 pacientes que tuvieron insuficiencia cardiaca inducida
por trastuzumab y fueron retratadas con el anticuerpo, solamente
3 (12%) tuvieron recurrencia, demostrando así que la mayoría de ellas
puede ser tratadas de nuevo con riesgo bajo [J Clin Oncol 23:7820, 2005].
Datos recientes del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
mostraron que trastuzumab en la dosis de hasta 6 mg/kg puede ser
administrado en 30 minutos [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 3150, 2009].
Después de 16 semanas de administración semanal, puede ser aplicado
cada 3 semanas, pues los niveles séricos son mantenidos en el rango
terapéutico [J Clin Oncol 21:3965, 2003].
HER-2 positivo, RH positivo
Recomendación. Trastuzumab con QT, conforme descrito

anteriormente. Después de máxima respuesta o toxicidad
a la QT, debe continuar con trastuzumab, 6 mg/kg IV, cada
3 semanas, e iniciar hormonoterapia de acuerdo con el estado
de menopausia.
Nota. No está claro si las pacientes con HER-2 positivo tienen

mejores respuestas a los inhibidores de aromatasa en comparación
al tamoxifeno. La literatura muestra resultados controvertidos. Por
ejemplo, dos estudios con pocas pacientes demostraron que las
portadoras de tumores positivos para HER-2 tuvieron mejor respuesta
a los inhibidores de aromatasa [J Clin Oncol 19:3808, 2001; J Clin Oncol
23:5108, 2005]. En contrapartida, un estudio con 305 pacientes (HER-2
positivo en el 9.2% delas) no mostró diferencia de respuesta a letrozol
neoadyuvante entre tumores HER-2 positivos y negativos (71% para
ambos los grupos) [J Clin Oncol 24:3019, 2006]. Es importante resaltar que
el bloqueo del HER-2 es crítico para obtener una mayor eficacia de la

hormonoterapia (conforme será discutido, a continuación, en Pacientes
con metástasis predominantemente óseas, partes blandas y/o enfermedad
indolente, HER-2 positivo, RH positivo).
Consejo. La definición exacta de menopausia varía en la literatura.

Recomendamos una opción más conservadora, como aquellas usadas
por el IBCSG: > 52 años, con por lo menos 1 año de amenorrea, o ≤ 52 año,
con por lo menos 3 años de amenorrea, o ≥ 56 años con histerectomía
(obviamente, sin ooforectomía) o, en caso de duda, evidencia hormonal
de insuficiencia ovárica (estradiol < 20 pg/mL y FSH > 20 mIU/mL)
[J Natl Cancer Inst 95:1833, 2003]. Esa definición más conservadora es
importante, pues los inhibidores de aromatasa sólo actúan cuando los
niveles estrogénicos sean mínimos. En la duda, por lo tanto, si la paciente
está o no en la menopausia, chequear los niveles de estradiol y FSH (ver
el capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante).
HER-2 negativo, RH negativo
Recomendación. La selección del esquema de QT a ser

empleado depende del tratamiento quimioterapéutico
previamente utilizado. Para pacientes sin QT anterior o que
recibieron esquema conteniendo antracíclico y/o taxano en la
adyuvancia hace más de 12 meses, recomendamos tratamiento
con paclitaxel, 90 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, en combinación
con bevacizumab, 10 mg/kg IV, los D1 y D15, cada 4 semanas.
Para aquellas que recibieron antracíclicos en la adyuvancia,
además de la combinación de paclitaxel y bevacizumab,
considerar el uso de poliquimioterapia con uno de los siguientes
regímenes: docetaxel, 75 mg/m² IV, el D1, y capecitabina,
2000 mg/m²/día, dividida en dos tomadas VO, del D1 al D14,
cada 3 semanas, o gemcitabina, 1250 mg/m² IV, los D1 y D8, y
paclitaxel, 175 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas, o gemcitabina,
1000 mg/m² IV, los D1 y D8, y docetaxel, 75 mg/m² IV, el D1, cada
3 semanas. Para pacientes que recibieron antracíclicos y taxanos
en la adyuvancia y tienen recurrencia trascurridos menos de
12 meses del final de la adyuvancia, recomendamos esquema
con capecitabina, 2000 mg/m²/día VO, en dos tomadas, del
D1 al D14, cada 3 semanas, aisladamente, o, si hay necesidad
de mayor tasa de respuesta objetiva, en combinación con
vinorelbina o gemcitabina (ver los esquemas a continuación
en Tratamiento de segunda o tercera línea).
62 Cáncer de Mama
Nota. No existe, hasta el momento, un estudio aleatorizado que haya

comparado, en la primera línea, la asociación de dos quimioterapéuticos
(por ejemplo, taxano + gemcitabina o capecitabina) versus la asociación
de bevacizumab y un agente quimioterapéutico. Por lo tanto, para
las situaciones que necesiten respuesta, ambas las estrategias son
aceptables. El papel del bevacizumab en el tratamiento de primera
línea del cáncer de mama metastásico fue evaluado en tres estudios de
fase III: ECOG 2100, AVADO y el RIBBON-1. En el primer, 722 pacientes con
cáncer de mama metastásico y sin tratamiento anterior para enfermedad
metastásica fueron aleatorizadas para paclitaxel aislado, 90 mg/m² IV,
los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, o paclitaxel (mismo esquema) en
combinación con bevacizumab, 10 mg/kg IV, cada 2 semanas. La adición
del bevacizumab resultó en aumento de la tasa de respuesta (48.9
versus el 22.2%, p=0.0001) y en aumento significativo del tiempo libre
de progresión (11.4 versus 5.8 meses; HR=0.42; IC del 95%: 0.34-0.52;
p<0.001), pero no en aumento de la SG [N Engl J Med 357:2666, 2007]. Vale
resaltar que los datos reportados por el ECOG 2100 fueron confirmados
por un comité de revisión independiente, ofreciendo aún más valor a los
resultados de ese estudio [J Clin Oncol 27:4966, 2009]. Esos datos llevaron
a la aprobación del bevacizumab tanto en la comunidad europea como
en los Estados Unidos. Sin embargo, en 12/2010 la FDA removió la
indicación de bevacizumab para cáncer de mama metastásico y la EMA
removió la indicación de bevacizumab con docetaxel, pero mantuvo
la indicación de bevacizumab con paclitaxel semanal y añadió,
recientemente, capecitabina en combinación con bevacizumab (ver
el estudio RIBBON-1, a continuación). La ANVISA mantiene la aprobación
del bevacizumab en combinación con paclitaxel para la primera
línea en cáncer de mama. El 29/06/2011 el Oncologic Drugs Advisory
Committee (ODAC) recomendó al FDA mantener su posición de retirar
la indicación de bevacizumab para cáncer de mama metastásico en los
EE.UU. La decisión final del director del FDA ocurrirá en futuro próximo.
El estudio AVADO, con 736 pacientes, comparó docetaxel, 100 mg/m²
IV, cada 3 semanas (en combinación con placebo), versus docetaxel
en la misma dosis en combinación con bevacizumab, 7.5 mg/kg o
15 mg/kg IV, cada 3 semanas. Después de un seguimiento mediano
de 25 meses, se observó aumento significativo de la tasa de respuesta
(46.4% para docetaxel y placebo, 55.2% para docetaxel y bevacizumab,
7.5 mg/kg, y 64.1% para docetaxel y bevacizumab, 15 mg/kg) y del
tiempo libre de progresión (8.1 meses para docetaxel y placebo, 9 meses
para docetaxel y bevacizumab, 7.5 mg/kg [HR ajustado=0.80; IC del
95%: 0.65-1.00; p=0.0450], y 10 meses para docetaxel y bevacizumab,
15 mg/kg [HR ajustado=0.67; IC del 95%: 0.54-0.83; p=0.0002]) [J Clin
Oncol 28:3239, 2010]. No hubo diferencia en la SG entre los brazos
del estudio. Mientras el RIBBON-1 aleatorizó 1,237 pacientes sin QT
previa para enfermedad metastásica para varios tipos de QT con o sin
bevacizumab, 15 mg/kg IV, cada 3 semanas [J Clin Oncol 29:1252, 2011].

El esquema quimioterapéutico era elegido por el médico dependiente
entre una de tres opciones: capecitabina como agente único, un taxano
(docetaxel o nab-paclitaxel) o régimen conteniendo antracíclico
(AC, EC, FAC o FEC). Cuando comparado con capecitabina aislada,
la adición de bevacizumab a la capecitabina mostró aumento en la
tasa de respuesta (23.6 versus 35.4%, p=0.0097) y en el tiempo libre
de progresión (5.7 versus 8.6 meses, HR=0.69; IC del 95%: 0.56-0.84;
p<0.001). Resultados semejantes fueron observados con la adición
de bevacizumab a las pacientes tratadas con taxanos y régimen
conteniendo antracíclico, con aumento tanto en la tasa de respuesta
(37.9 versus 51.3%, p=0.0054) como en el tiempo libre de progresión
(8.0 versus 9.2 meses; HR=0.64; IC del 95%: 0.52-0.80; p<0.001). En
suma, los tres estudios demuestran que la adición de bevacizumab
a taxanos aumenta significativamente la tasa de respuesta así como
como el tiempo libre de progresión, y el estudio RIBBON-1 demostró
que la adición de bevacizumab a otros agentes, como capecitabina,
y régimen conteniendo antracíclicos es también benéfica. De esta
forma, los tres estudios cumplieron el resultado de éxito primario,
que era tiempo libre de progresión. Los excelentes resultados de los
estudios AVADO y RIBBON-1 y E2100, muestran el beneficio importante
en términos de respuesta asi como de tiempo libre de progresion al
utilizar bevacizumab en combinacion con QT. A la luz de esos datos,
los autores están de acuerdo con la decisión del EMA y de ANVISA y
en desacuerdo con la decisión de la FDA. El metaanálisis de 2005 que
evaluó monoquimioterapia versus poliquimioterapia, mostró que ésta
último resulta en importante aumento en la tasa de respuesta objetiva
y en el tiempo libre de progresión, pero resulta en solamente en un
discreto aumento en la SG [Cochrane Database Syst Rev:CD003372, 2005].
En un metaanálisis más reciente, combinaciones basadas en taxanos
se mostraron superiores a combinaciones basadas en antracíclicos en
términos de respuesta y tiempo libre de progresión, pero no de SG [J Clin
Oncol 26:1980, 2008]. Vale resaltar que el aumento de la SG observado
en el metaanálisis de 2005 se debe en gran parte a la no disponibilidad
del agente experimental para el brazo control. Ese punto es corroborado
por la ausencia de aumento en la SG en cuatro estudios aleatorizados
en que los brazos de tratamiento tenían acceso a todas las drogas [J Clin
Oncol 21:588, 2003; J Clin Oncol 22:2587, 2004; Cancer 101:704, 2004;
J Clin Oncol 24:abstr 570, 2006]. Independientemente del impacto en
la SG, pacientes con enfermedad visceral agresiva y riesgo eminente
de muerte, la llamada crisis visceral (por ejemplo, metástasis hepáticas
extensas o linfangitis carcinomatosa), necesitan regímenes iniciales
con alta tasa de respuesta para paliación rápida y salida de la situación
crítica. Por lo tanto, en ese grupo de pacientes, favorecemos fuertemente
el tratamiento poliquimioterapéutico. En contrapartida, para aquellas
64 Cáncer de Mama
poco sintomáticas y con enfermedad más indolente, recomendamos el

uso de monoterapia administrada de modo secuencial, llevándose en
cuenta la toxicidad y la calidad de vida. En relación a pacientes tratadas
con antracíclicos (adyuvancia o enfermedad metastásica), estudios
aleatorizados de fase III en ese contexto mostraron que la combinación
de capecitabina con docetaxel es superior a docetaxel aislado [J Clin
Oncol 20:2812, 2002], la combinación de paclitaxel con gemcitabina es
superior a paclitaxel aislado [J Clin Oncol 26:3950, 2008], la combinación
de docetaxel con gemcitabina es superior a docetaxel aislado [J Clin
Oncol 27:abstr 1015, 2009] y la combinación de gemcitabina y docetaxel
tiene actividad semejante (pero es menos tóxica) a la de la combinación
de capecitabina y docetaxel [J Clin Oncol 27:1753, 2009; Ann Oncol
22:1094, 2011]. Esos regímenes, con tasas de respuestas del orden del
40%, representan sólidas opciones para pacientes previamente tratadas
con antracíclicos y que necesitan respuesta objetiva rápida.
Consejo. Pacientes en uso de bevacizumab deben ser

monitorizadas frecuentemente para el aparecimiento de hipertensión
(que generalmente responde bien a las medicaciones convencionales)
y proteinuria. Datos preliminares de un pequeño estudio de fase II
mostraron que cisplatino como agente único es muy activa en
portadoras de mutación del BRCA1 con tumores triple negativos
[Breast Cancer Res Treat 115:359, 2009]. Olaparib, un inhibidor de la
poli (ADP-ribosas) polimerase-1 (PARP-1) también se mostró activo
en tumores de portadores de mutación del BRCA1 ó 2 (incluyendo
mama, ovario y próstata) [N Engl J Med 361:123, 2009]. En contrapartida,
los datos de un estudio de fase III que evaluó la combinación de QT
con o sin iniparib en pacientes con tumores triple negativos fueron
desalentadores [J Clin Oncol 29:abstr 1007, 2011].
HER-2 negativo, RH positivo
Recomendación. Iniciar con QT, seleccionando el régimen de

acuerdo con la extensión y la agresividad de la enfermedad.
Cuando la paciente alcance la máxima respuesta o presente
toxicidad limitante, iniciar hormonoterapia de acuerdo con el
estado de menopausia, conforme será descrito a continuación.
Nota. Un metaanálisis que evaluó la duración de la QT de primera

línea en el tratamiento del cáncer de mama metastásico mostró que
tratamientos realizados por más tiempo presentan beneficio significativo
en la supervivencia libre de progresión, además de una tendencia en
beneficio en la SG de las pacientes. De esa forma, se recomienda mantener
la terapia hasta el control máximo de la enfermedad o toxicidad limitante
[J Clin Oncol 29: 2144, 2011]. En casos seleccionados de pacientes con
poca enfermedad visceral, se puede iniciar el tratamiento solamente con

hormonoterapia. El uso simultáneo de QT y hormonoterapia no ofrece
beneficio en términos de supervivencia y parece disminuir la eficacia del
tratamiento, cuando comparado al uso secuencial de esas modalidades
[J Clin Oncol 16:3439, 1998] (ver el capítulo 1, Mama. Tratamiento Adyuvante).
Pacientes con metástasis predominantemente óseas,

partes blandas y/o enfermedad indolente
HER-2 negativo, RH positivo
Recomendación. Hormonoterapia. Pacientes en

pre-menopausia: sin tratamiento previo, recomendamos
ablación ovárica (ooforectomía o goserrelina, 3.6 mg SC,
mensualmente, o 10.8 mg SC, cada 3 meses) en combinación
con tamoxifeno, 20 mg VO/día (primera opción), o con un
inhibidor/inactivador de la aromatasa (segunda opción).
En aquellas previamente tratadas con tamoxifeno en la
adyuvancia, recomendamos ablación ovárica (ooforectomía
o goserrelina) en combinación con inhibidor/inactivador de
aromatasa. Pacientes en pos-menopausia: sin tratamiento
previo o que tienen recurrencia más de 12 meses pos suspensión
de inhibidor/inactivador de la aromatasa, recomendamos un
inhibidor/inactivador de la aromatasa (anastrozol, 1 mg VO/día,
letrozol, 2.5 mg VO/día, o exemestano, 25 mg VO/día). En
aquellas previamente expuestas a tamoxifeno en la adyuvancia
inhibidor/inactivador de la aromatasa o fulvestranto, 500 mg
(1 ampolla de 250 mg en cada nalga) IM, los D1, D15 y D29,
y después mensualmente (régimen aprobado por la FDA). En
pacientes previamente tratadas con inhibidor de aromatasa
no esteroidal (anastrozol o letrozol) en la adyuvancia o como
primera línea para enfermedad metastásica recomendamos
tamoxifeno, exemestano o fulvestranto. En aquellas que
recibieron exemestano como tratamiento de primera línea,
recomendamos inhibidor de la aromatasa no esteroidal
(letrozol o anastrozol), fulvestranto o tamoxifeno. Para
pacientes en pre o pos-menopausia que malogran varias líneas
de hormonoterapia, considerar acetato de megestrol, 160 mg
VO, 1 vez al día, y estradiol, 2 mg VO, 3 veces al día. En aquellas en
la premenopausia, se debe mantener la ablación ovárica cuando
se use estradiol.
Nota. Pacientes con tumores positivos para receptor de estrógeno

y de progesterona, tienen tasas de respuestas mayores al tamoxifeno
que aquellas cuyo tumor tiene solamente uno de los receptores positivos
66 Cáncer de Mama
(aproximadamente 77 versus 30 al 40%) [Breast 14:458, 2005]. En

pacientes en la premenopausia, un estudio clásico que evaluó la
combinación de ablación ovárica (con análogo de LHRH) con tamoxifeno
versus tamoxifeno aislado, demostró un aumento significativo de SG
con la combinación de análogo de LHRH y tamoxifeno [J Natl Cancer
Inst 92:903, 2000]. Un metaanálisis de cuatro estudios aleatorizados que
comparó un análogo de LHRH más tamoxifeno versus LHRH aislado en
pacientes en la premenopausia, mostró aumento en la tasa de respuesta,
en el tiempo libre de progresión y en la SG [J Clin Oncol 19:343, 2001].
En una pequeña serie con 19 pacientes en la premenopausia que habían
progresado con análogo del LHRH y tamoxifeno, se observó beneficio
clínico en el 75% de ellas manteniendo el análogo de LHRH e iniciando
anastrozol [Br J Cancer 90:590, 2004]. En pacientes en la posmenopausia,
los inhibidores/inactivadores selectivos de la aromatasa, como
anastrozol, letrozol y exemestano, muestran eficacia un poco superior
a la del tamoxifeno en el tratamiento hormonal de primera línea, en
términos de RG y supervivencia libre de progresión [J Clin Oncol 18:3748,
2000; J Clin Oncol 18:3758, 2000; J Clin Oncol 19:2596, 2001; Am J Clin Oncol
26:317, 2003; J Clin Oncol 26:4883, 2008]. Después de la progresión con
inhibidores de la aromatasa en la primera línea (anastrozol), el
tamoxifeno en la segunda línea produjo RG del 10.1% (12 entre
119 pacientes tratadas) y estabilización de enfermedad en
aproximadamente el 50% de los casos [Eur J Cancer 39:2310, 2003]. Como
segunda línea, en pacientes en la posmenopausia que no responden al
tamoxifeno en la primera línea, los inhibidores de la aromatasa
demuestran eficacia semejante (RG variando del 10 al 24%) al acetato
de megestrol, pero con menor toxicidad [N Engl J Med 348:2431, 2003].
Fulvestranto es un supresor del receptor de estrógeno, aprobado para
tratamiento hormonal de segunda línea (después de progresión con
tamoxifeno), con base en dos estudios aleatorizados de fase III que lo
compararon al anastrozol, mostrando eficacia similar entre los dos
brazos [J Clin Oncol 20:3386, 2002; J Clin Oncol 20:3396, 2002]. Estudios
de fase II con fulvestranto en tercera o cuarta línea de hormonoterapia
mostraron respuesta objetiva del 5 al 14% [Eur J Cancer 41:2655, 2005;
J Clin Oncol 24:1052, 2006; Ann Oncol 18:64, 2007]. Un estudio de fase II
que evaluó la eficacia del exemestano (inhibidor esteroideo irreversible)
en la segunda o tercera línea en pacientes que progresaron con
anastrozol o letrozol (inhibidores no esteroideos reversibles) observó
una RG del 6.6% y estabilización de la enfermedad en cerca del 18% de
los casos [J Clin Oncol 18:2234, 2000]. Lo contrario también fue reportado
[Oncology 69:471, 2005]. Como tanto exemestano como fulvestranto
resultaban en beneficio clínico en aquellas que no respondían a
inhibidores no esteroidales, fue conducido un estudio de fase III (EFECT)
con 693 pacientes que comparó exemestano versus fulvestranto. Ese
estudio no mostró diferencia de actividad entre los medicamentos en
términos de RG (7.4 versus 6.7%), beneficio clínico (23.3 versus 18.5%),
tiempo libre de progresión (3.7 meses en ambos brazos) o SG [J Clin

Oncol 26:1664, 2008]. De esta forma, tanto exemestano como
fulvestranto representan opciones apropiadas de hormonoterapia
después de falla a los inhibidores de la aromatasa o esteroideos usados
en la primera línea. En relación a la base ideal de fulvestranto, el estudio
de fase III CONFIRM, con 736 pacientes que no responden a un inhibidor
de la aromatasa o un antiestrógeno, las aleatorizó para dosis estándar de
250 mg IM, mensualmente (F250), versus 500 mg (F500, 2 inyecciones
de 250 mg) IM, los D1, D15 y D29, y después mensualmente. El brazo
F500 resultó en un aumento en el tiempo libre de progresión de 5.5 para
6.5 meses (HR=0.80; IC del 95%: 0.68-0.94; p=0.006), el resultado de éxito
primario del estudio [J Clin Oncol 28:4594, 2010]. No hubo diferencia en
la tasa de respuesta (9.1 versus 10.2%) o en la SG. En el congreso de San
Antonio 2010, fueron actualizados los datos del FIRST, un estudio
aleatorizado de fase II con 205 pacientes que evaluó en la primera línea
la actividad de fulvestranto, 500 mg (F500) administrado de modo igual
al CONFIRM, versus anastrozol, 1 mg/día, en portadoras de cáncer de
mama metastásico. Después de un seguimiento mediano de 16.5 meses,
se observó un aumento significativo en el tiempo libre de progresión a
favor del fulvestranto (23.4 versus 13.1 meses; HR=0.66; p=0.01) [Cancer
Res (Suppl 24):abstr S1-3, 2010]. En conjunto, los estudios CONFIRM (en
la segunda línea) y FIRST (en la primera línea) demuestran que la dosis
de 500 mg de fulvestranto es más eficaz que la inicialmente
recomendada por el prospecto, llevando recientemente a su aprobación
por la FDA. Entre las estrategias para reversión de resistencia a
hormonoterapia está el uso de un inhibidor de la mTOR. En el congreso
de San Antonio 2010 fue presentado el estudio aleatorizado de fase II
TAMRAD, que evaluó el uso de tamoxifeno versus tamoxifeno en
combinación con everolimus (10 mg/día) en pacientes con cáncer de
mama metastásico refractarias a inhibidores de la aromatasa. El
desenlace primario fue tasa de beneficio clínico que aumentó del
42.1 para 61.1% (p=0.045). Se observó también aumento significativo
en el tiempo libre de progresión (HR=0.53; p=0.0026) y en la SG (HR=0.32;
p=0.0019) [Cancer Res (Suppl 24) 70:abstr S1-6, 2010]. Un análisis
exploratorio sugiere que pacientes con resistencia hormonal secundaria
son las que más se benefician de la adición de everolimus. Recientemente,
el estudio aleatorizado de fase III BOLERO-2, que evaluó exemestano
versus exemestano en combinación con everolimus (10 mg/día) en
724 pacientes con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor
de aromatasa no esteroideo, fue interrumpido después de que un
análisis interino mostró que el objetivo primario de supervivencia libre
de progresión fue alcanzado de manera significativa: 6.9 versus 2.8 meses
(análisis local, HR=0.43; IC del 95%: 0.35-0.54; p<0.0001). Una ventaja
en SG fue favorable a la combinación (no estadísticamente significativa),
y las tasas de beneficio clínico y respuesta (12 versus 1.3%, p<0.0001)
fueron muy superiores en el grupo que recibió la combinación. A pesar
68 Cáncer de Mama
de la mayor toxicidad observada con la adición de everolimus

(estomatitis, cansancio, neumonitis e hiperglucemia), no se observó
detrimento en la calidad de vida en relación al grupo que recibió
solamente exemestano [N Engl J Med, 2011, Epub ahead of print].
Creemos que el everolimus sea aprobado para esta indicación en un
futuro cercano y, por ahora, se puede considerarlo en casos seleccionados.
Los estrógenos en dosis altas, como DES y estradiol, empleados en el
tratamiento del cáncer de mama desde hace más de 30 años, son
también una opción a considerar. Recientemente, surgió el interés en
ese tipo de hormonoterapia. En el Congreso de San Antonio 2008, fueron
presentados dos trabajos sobre el uso de estrógenos en dosis altas como
tratamiento de rescate. El primero fue un estudio aleatorizado de fase II
que evaluó dos dosis de estradiol: 6 y 30 mg/día [JAMA 302:774, 2009].
Los pacientes eran elegibles si habían recibieron un inhibidor de la
aromatasa por al menos 6 meses en progresión o si presentaron
recurrencia después de por lo menos 2 años de tratamiento con un
inhibidor de la aromatasa en la adyuvancia. La tasa de beneficio clínico
fue del 25% en las 32 tratadas en la dosis de 30 mg/día y del 29% en las
34 tratadas en la dosis de 6 mg/día. El segundo estudio, retrospectivo,
evaluó la eficacia de DES, 15 mg/día, o estradiol (en general en la dosis
de 30 mg/día). Entre 25 pacientes evaluables, los autores reportaron
respuesta objetiva en 6 (24%), incluyendo una respuesta completa en
el hígado de 22 meses de duración [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr
6129, 2009]. La tasa de beneficio clínico fue del 40% con duración
mediana de 9 meses. Los efectos colaterales más comunes con
estrógenos en dosis altas incluyen sangrado vaginal, náusea, retención
hídrica y eventos trombóticos. En el caso que no exista contraindicación,
considerar el empleo de profilaxis de trombosis utilizando heparina de
bajo peso molecular o anticoagulante oral para pacientes tratadas con
estradiol.
Consejo. El empeoramiento de los síntomas, como dolor óseo

e hipercalcemia en las primeras 3 semanas después del inicio del
uso de tamoxifeno, o estrógenos en dosis altas puede significar
solamente un rebote (flair), no siendo indicación para suspender el
tratamiento hormonal [JAMA 240:2644, 1978]. Todas las pacientes
con metástasis óseas deben recibir denosumab (si está disponible),
120 mg SC mensualmente, o zoledronato, 4 mg IV, durante 15 minutos,
mensualmente, para disminuir la incidencia de complicaciones óseas. El
denosumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se conecta
al RANKL (receptor activator of nuclear factor-B ligand), un mediador
importante en la actividad osteoclástica aprobado en noviembre de
2010 por la FDA para pacientes con metástasis óseas. La superioridad
del denosumab fue demostrada en un estudio de fase III incluyendo
2,046 pacientes con metástasis óseas de cáncer de mama, en el cual
se observó significancia en la reducción de eventos relacionados al
esqueleto cuando comparado con zoledronato (HR=0.82; IC del 95%:

0.71-0.95; p=0.01) [J Clin Oncol 28:5132, 2010]. Tanto el zoledronato
como el denosumab están asociados a osteonecrosis de mandíbula
y maxila, principalmente después de manipulación dentaria [Lancet
Oncol 7:508, 2006]. En el estudio aleatorizado de denosumab versus
zoledronato la tasa de osteonecrosis fue semejante entre los brazos
(2.0 versus 1.4%, p=0.39). El tratamiento de esa complicación incluye
cirugía, antibioticoterapia y cámara hiperbárica, pero, en general, no
es muy eficaz [Cancer 104:83, 2005]. Un pequeño estudio retrospectivo
en pacientes con mieloma múltiple sugirió que, después de 1 año, el
cambio en la administración de zoledronato para cada 3 meses reduce
la incidencia de osteonecrosis [Leukemia 21:1545, 2007]. De esta forma,
después de 1 año, sugerimos cambiar la frecuencia de administración
para cada 3 meses. Un estudio aleatorizado para evaluación de esa
estrategia de administración está en marcha.
HER-2 positivo, RH negativo
Recomendación. Como primera opción, recomendamos tratar

como pacientes portadoras de metástasis viscerales. Como
segunda opción, recomendamos iniciar con trastuzumab como
agente único adicionando a QT cuando de la progresión de la
enfermedad.
Nota. A principio, el impacto en la supervivencia con el uso de

trastuzumab en combinación con QT justifica un abordaje agresivo
en esas pacientes, a despecho de la ausencia de metástasis viscerales.
Algunos autores, sin embargo, con base en datos preliminares y
experiencia personal, recomiendan para pacientes con enfermedad ósea
y asintomática, el uso de trastuzumab aislado con adición de QT cuando
de la progresión con esa droga [J Clin Oncol 23:4247, 2005]. Existen, sin
embargo, pocos y controvertidos datos en la literatura. En la ASCO
2008, fueron presentados datos de un pequeño estudio aleatorizado de
fase II llamado HERTAX. El estudio incluyó 101 pacientes aleatorizadas
para trastuzumab en combinación con docetaxel, 100 mg/m² IV,
cada 3 semanas, o trastuzumab aislado hasta progresión y después
docetaxel aislado (sin trastuzumab). Considerando todas las fases del
tratamiento, las tasas de respuesta, tiempo libre de progresión y SG
fueron del 73 versus el 50% (p=0.02), 9.4 versus 10.8 meses (p=0.42) y 30.5
versus 20.2 meses (p=0.15) para el brazo de trastuzumab más docetaxel
versus trastuzumab seguido de docetaxel, respectivamente [J Clin Oncol
26:abstr 1014, 2008]. Un estudio japonés de fase II, sin embargo, desafió
esos hallazgos [Breast Cancer Res Treat 119:127, 2010]. Diferentemente
del HERTAX, ese comparó docetaxel en combinación con trastuzumab
como terapia inicial versus trastuzumab como agente único seguido de
70 Cáncer de Mama
docetaxel en combinación con trastuzumab cuando de la progresión

con trastuzumab aislado. Vale resaltar que el estudio fue suspendido
por el comité de monitoreo después de la inclusión de solamente 105
pacientes (debido al mayor número de muertes por enfermedad en el
brazo con trastuzumab aislado). Como esperado, la tasa de respuesta
objetiva fue del 71 versus 15% y el tiempo libre de progresión fue de 445
versus 137 días a favor de la combinación usada inicialmente. No obstante,
cuando se analizó la tasa de respuesta con la adición de docetaxel al
brazo inicialmente tratado con trastuzumab aislado, no hubo diferencia
significativa entre los brazos, aunque haya habido una tendencia a
favor de la combinación usada inicialmente (67.9 versus 47.2%). A pesar
de la supervivencia mediana no haber sido alcanzada, ya se observó
aumento en la SG a favor del brazo de la combinación de trastuzumab y
docetaxel usada inicialmente (HR=2.72; IC del 95%: 1.03-7.18; p=0.0352),
lo que llevó a la interrupción del estudio por el comité de monitoreo. De
esta forma, preferimos la combinación de trastuzumab con QT como
tratamiento inicial, hasta que se demuestre que el tratamiento secuencial
versus concomitante sea mejor esclarecida, incluso en pacientes sin
enfermedad visceral importante. El uso de trastuzumab aislado sería,
por lo tanto, una opción secundaria. En estudios de fase II, la tasa de
respuesta al trastuzumab como agente único en pacientes con HER-2
3+ por Herceptest es del 15 y 35 % en aquellas con y sin QT previa,
respectivamente [J Clin Oncol 20:719, 2002; J Clin Oncol 17:2639, 1999].
HER-2 positivo, RH positivo
Recomendación. Se puede considerar dos opciones: a) tratar

inicialmente con hormonoterapia asociada al bloqueo del HER-2
con trastuzumab o lapatinib y, cuando exista progresión de
la enfermedad, tratar con QT y mantener el bloqueo del HER-2
con trastuzumab hasta la máxima respuesta. En ese punto,
suspender la QT y mantener el bloqueo del HER-2 hasta PD;
o b) tratar con QT en combinación con trastuzumab hasta
la máxima respuesta y después suspender la QT e iniciar la
hormonoterapia manteniendo el bloqueo del HER-2 hasta la
progresión de la enfermedad.
Nota. Dos estudios aleatorizados de fase III evaluaron el impacto del

bloqueo del HER-2 en combinación con un inhibidor de la aromatasa
en pacientes en posmenopáusicas. El estudio EGF30008 comparó la
hormonoterapia aislada con letrozol asociada o no a lapatinib tanto
para aquellas con HER-2 positivo como las con HER-2 negativo. En las
219 con HER-2 positivo, la adición de lapatinib a letrozol aumentó
la supervivencia libre de progresión de 3 para 8.2 meses (HR=0.71;
IC del 95%: 0.53-0.96; p=0.019), la tasa de respuesta del 15 para el
28% (p=0.021) y el beneficio clínico del 29 para 48% (p=0.003) [J Clin

Oncol 27:5538, 2009]. No hubo aumento de la SG en ese estudio; sin
embargo, hasta el momento del análisis, habían ocurrido menos del
50% de los eventos necesarios para un análisis definitivo. Un estudio
llamado TAnDEM comparó el anastrozol con trastuzumab versus
anastrozol aislado en pacientes con cáncer de mama metastásico y
HER-2 positivo. En un análisis basado en la intención de tratamiento
con 208 pacientes, la adición de trastuzumab a anastrozol aumentó la
supervivencia libre de progresión de 2.4 para 4.8 meses (HR=0.63; IC del
95%: 0.47-0.84; p=0.016); restringiéndose el análisis al grupo de aquellas
con confirmación en laboratorio central del receptor de estrógeno
(150 pacientes), ese aumento fue de 3.8 para 5.6 meses (p=0.006) [J Clin
Oncol 27:5529, 2009]. Hubo también aumento en el beneficio clínico con
la adición de trastuzumab a anastrozol (27.9 para el 42.7%, p=0.026).
Vale resaltar, sin embargo, que no está totalmente claro si el uso inicial
de trastuzumab con hormonoterapia y adición de QT cuando de la
progresión con la hormonoterapia tendría el mismo impacto en la SG
que el uso inicial de trastuzumab con QT seguido de hormonoterapia
(después de máxima respuesta con la QT). No existe ningún estudio
que oriente cual debe ser la estrategia después de la progresión en ese
grupo de pacientes; la adición de QT es la opción más razonable. Debido
a todas esas incertidumbres, la opción de iniciar con QT + trastuzumab
hasta la máxima respuesta y, a este punto, suspender la QT e iniciar la
hormonoterapia manteniendo el bloqueo del HER-2 se mantiene como
sólida, incluso en aquellas con enfermedad predominantemente ósea.
HER-2 negativo, RH negativo
Recomendación. Pacientes con más de 12 meses desde

la QT anterior o sin QT previa, recomendamos agentes
quimioterapéuticos aislados o en combinación, elegidos de
modo individualizado. Para aquellas con tiempo inferior a 12
meses desde la QT anterior, favorecemos régimen diferente
de lo usado en la terapia adyuvante. La elección del régimen
debe llevar en consideración la magnitud de la sintomatología
y la extensión de la enfermedad. Se puede considerar (si
está disponible) el uso de bevacizumab en combinación
con paclitaxel semanal, conforme fue descrito en la sección
Pacientes con metástasis predominantemente viscerales y/o
enfermedad agresiva sintomática, HER-2 negativo, RH negativo.
Nota. La elección del régimen quimioterapéutico de primera línea

tiene poco o ningún impacto en la supervivencia de portadoras de
cáncer de mama metastásico. Por lo tanto, el esquema elegido debe
ser individualizado. Por ejemplo, un estudio aleatorizado de fase III
72 Cáncer de Mama
con 325 mujeres mostró que capecitabina tiene tasa de respuesta

similar a la de CMF como primera línea (21 versus 18%), pero resultó en
un discreto aumento de la SG, siendo una buena opción en pacientes
con enfermedad poco agresiva [J Clin Oncol 25:abstr 1031, 2007]. Otro
medicamento interesante es la doxorrubicina liposomal pegilada.
Esa recomendación se basa en estudio aleatorizado con 509 pacientes
que comparó doxorrubicina liposomal pegilada con doxorrubicina
convencional y mostró semejanza en el tiempo libre de progresión
y en la SG. Hubo menor toxicidad cardiaca y mínima alopecia con la
doxorrubicina liposomal pegilada; sin embargo, se observó aumento
del síndrome mano-pie, mucositis e hiperpigmentación [Ann Oncol
15:440, 2004]. Un estudio de fase II multicéntrico mostró respuesta
objetiva del 38% y tiempo libre de progresión de 12.2 meses con la
combinación de doxorrubicina liposomal pegilada (35 mg/m²) con
ciclofosfamida (600 mg/m²) IV, cada 3 semanas, en pacientes pretratadas
hace más de 12 meses con doxorrubicina (y/o taxano) en la adyuvancia
[J Clin Oncol 27:5906, 2009]. En nuestra experiencia, la doxorrubicina
liposomal pegilada representa una opción interesante en pacientes en
las cuales la alopecia no es aceptable o en las más ancianas y con mayor
riesgo de cardiotoxicidad. Conforme fue discutido en el ítem Pacientes
con metástasis predominantemente viscerales y/o enfermedad agresiva
sintomática, HER-2 negativo, RH negativo, recomendamos la adición de
bevacizumab al paclitaxel, por eso aumenta la tasa de respuesta y el
tiempo libre de progresión de modo significativo.
TRATAMIENTO DE SEGUNDA O TERCERA LÍNEA
Tumores HER-2 positivos
Recomendación. Considerar una de las opciones a continuación:

1) suspender trastuzumab e iniciar lapatinib, 1250 mg/día
VO, en dosis única, en ayuno (5 comprimidos de 250 mg), en
combinación con capecitabina, 2000 mg/m² VO, del D1 al D14,
cada 3 semanas, o 2) continuar con trastuzumab y adicionar
capecitabina, 2000 mg/m², del D1 al D14, en dos tomadas
VO, cada 3 semanas. A despecho de la ausencia de estudios
aleatorizados, en las pacientes que progresan después de
la segunda línea con un agente anti-HER-2, recomendamos
mantener el bloqueo del HER-2 con trastuzumab y combinar
con otros agentes citotóxicos no usados anteriormente, como
vinorelbina, 25 mg/m² IV, semanalmente; gemcitabina,
1200 mg/m² IV, durante 30 minutos, los D1 y D8, cada
3 semanas;gemcitabina, 750 mg/m² IV, durante 30 minutos;
y cisplatino, 30 mg/m² IV, los D1 y D8, cada 3 semanas. Otra

opción a considerar es el bloqueo doble del HER-2 manteniendo
el trastuzumab en dosis plena y adicionando lapatinib,
1000 mg/día VO, en dosis única, en ayuno.
Nota. La justificativa para el mantenimiento del bloqueo del

receptor HER-2 en la segunda línea después de progresión con esquema
conteniendo trastuzumab se basa en dos estudios aleatorizados de fase III.
Uno de ellos evaluó la eficacia del lapatinib, una molécula que inhibe el
HER-1 (EGFR) y el HER-2, en pacientes refractarias tanto a trastuzumab
como a la QT, incluyendo antracíclicos y taxanos. Ellas fueron aleatorizadas
para capecitabina con o sin lapatinib. El brazo de la combinación mostró
aumento significativo del tiempo libre de progresión (8.4 versus 4.4
meses; HR=0.49; IC del 95%: 0.34-0.71; p<0.001), objetivo primario del
estudio [N Engl J Med 355:2733, 2006]. Ese estudio llevó a la aprobación de
lapatinib en combinación con capecitabina después de progresión con
trastuzumab y QT. Sin embargo, presentó una falla importante: la ausencia
de un tercer brazo que incluyese capecitabina y mantuviese el bloqueo
del HER-2 con trastuzumab. Diarrea, rash y síndrome mano-pie fueron
los efectos colaterales más importantes de la combinación. El otro estudio
(GBG 26), conducido por un grupo alemán, evaluó el mantenimiento de
trastuzumab en combinación con capecitabina versus capecitabina
aislada en pacientes con HER-2 positivo después de progresión en la
primera línea con esquema conteniendo trastuzumab [J Clin Oncol
27:1999, 2009]. De las 156 evaluadas, la mayoría tuvo progresión con
trastuzumab y taxanos en la primera línea. Después de un seguimiento
mediano de 15.6 meses, se observó aumento tanto en la tasa de respuesta
con capecitabina y trastuzumab (48 versus 27%) cuanto en el tiempo
libre de progresión (8.2 versus 5.6 meses; HR=0.69; p=0.0338), pero no
hubo diferencia estadística en la SG (25.5 versus 20.4 meses; HR=0.76;
p=0.26). En conjunto, esos dos estudios de fase III fundamentan el
mantenimiento del bloqueo del HER-2 con lapatinib o trastuzumab en
la segunda línea de tratamiento en pacientes que tuvieron progresión
de la enfermedad en la primera línea con esquemas conteniendo
trastuzumab. El lapatinib como agente único mostró modesta actividad
antitumoral en el SNC en aquellas previamente irradiadas y tratadas con
trastuzumab. En dos estudios de fase II, la tasa de respuesta objetiva
fue del 6% en 241 pacientes [Clin Cancer Res 15:1452, 2009] y del 2.6%
en 39 [J Clin Oncol 26:1993, 2008], respectivamente. En un protocolo de
extensión, las pacientes que progresaron con lapatinib como agente
aislado recibieron la adición de capecitabina. De las 40 tratadas, el
20% presentaron respuesta en metástasis cerebrales [Clin Cancer Res
15:1452, 2009]. Por lo tanto, esa combinación representa una opción a ser
considerada para portadoras de metástasis cerebrales que progresaron
74 Cáncer de Mama
con RT de cerebro total y trastuzumab y no son candidatas a la RT (ver

Consejo, a continuación, sobre las interacciones de anticonvulsivantes y
esteroides con lapatinib). El estudio de fase II LANDSCAPE, presentado
en la ASCO 2011, evaluó la combinación de lapatinib con capecitabina
en pacientes con cáncer de mama metastásico para el SNC que no fueron
sometidas a la RT previa. La tasa de respuesta en el SNC (usando el criterio
volumétrico) fue del 67%, lo que muestra ser esta una estrategia viable a
la RT de cráneo total [J Clin Oncol 29:abstr 509, 2011]. Aunque no existan
datos de estudios aleatorizados sobre si es o no benéfico mantener el
bloqueo del HER-2 después de la segunda línea, recomendamos, en
este contexto, su mantenimiento con trastuzumab [Clin Breast Cancer
9 (Suppl 2):S50, 2009]. En estudios de fase II, el trastuzumab se mostró
activo cuando fue combinado con varios agentes en la segunda o tercera
línea. Por ejemplo, en dos estudios de fase II conducidos en pacientes
extensamente pretratadas con esquemas conteniendo trastuzumab,
la combinación de gemcitabina y trastuzumab demostró respuesta
parcial (RP) en el 19 y el 32% de ellas [Clin Breast Cancer 5:142, 2004;
Cancer Chemother Pharmacol 62:903, 2008], mientras la combinación de
cisplatino, 30 mg/m², gemcitabina, 750 mg/m², ambas IV, los D1 y D8,
cada 3 semanas, y trastuzumab mostró respuesta del 40% en 20 tratadas
[Clin Oncol (R Coll Radiol) 17:630, 2005]. Otra estrategia evaluada en aquellas
que tuvieron progresión con antracíclicos, taxanos y trastuzumab
fue el bloqueo doble del HER-2 con la combinación de lapatinib con
trastuzumab. Un estudio de fase III con 296 pacientes comparó lapatinib
como agente único versus lapatinib en combinación con trastuzumab en
pacientes extensamente pretratadas con esquemas conteniendo QT con
trastuzumab. Aunque la tasa de respuesta haya sido semejante entre los
brazos (6.9 para lapatinib versus 10.3% para la combinación), se observó
un aumento significativo en la tasa de beneficio clínico (RC+RP+DS > 6
meses) del 12.4 para 24.7% (p=0.01), en el tiempo libre de progresión
(HR=0.73; IC del 95%: 0.57-0.93; p=0.008) [J Clin Oncol 28:1124, 2010] y en
la SG (9.5 para 14 meses [HR=0.76; IC del 95%: 0.57-0.97; p=0.026]) a favor
de la combinación [Cancer Res 69 (Suppl. 24):abstr 61, 2009]. A pesar de la
combinación de lapatinib con trastuzumab representar una opción más
a considerar en pacientes refractarias a varias líneas de tratamiento basado
en trastuzumab, la ausencia de un brazo que mantuviese terapia con
esa droga en combinación con otros agentes citotóxicos disminuye, en
parte, el valor del tratamiento. En la ASCO 2010, fueron presentados datos
preliminares de un estudio de fase II que evaluó el papel del everolimus
en reverter la resistencia a la combinación de paclitaxel con trastuzumab.
Pacientes fueron tratadas con la combinación de paclitaxel, 80 mg/m² IV,
los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, trastuzumab en las dosis habituales, y
everolimus, 10 mg VO/día. De las 25 pacientes evaluables para eficacia,
una RP fue observada en 5 (20%), con 14 de ellas (56%) con enfermedad
estable y toxicidad manejable [J Clin Oncol 28:abstr 1013, 2010]. Otro

estudio evaluó la combinación de everolimus mas trastuzumab en
47 pacientes previamente tratadas con trastuzumab y mostró tasas de
respuesta y de beneficio clínico del 15 y el 34%, respectivamente [J Clin
Oncol 29:3126, 2011]. Se puede considerar esa estrategia cuando no existen
más opciones de tratamiento. Entre los medicamentos experimentales
anti-HER-2 más prometedoras, actualmente en fases finales de evaluación
clínica, se incluyen pertuzumab y trastuzumab-DM-1 (TDM-1).
Consejo. La absorción del lapatinib es afectada por el tipo de

alimento ingerido. La orientación actual es que la medicación siempre
sea ingerida en ayuno. Al contrario del trastuzumab, el lapatinib es
extensamente metabolizado por el sistema P450 (específicamente las
enzimas CYP3A4 y CYP3A5). De esta forma, se debe tener gran cuidado
con la administración de medicamentos que inhiben o inducen esas
enzimas, intentando evitarlas, si es posible. Además, el jugo de toronja
(grapefruit) puede aumentar el nivel de lapatinib y también debe ser
evitado. En pacientes usando fuertes inhibidores, como ketoconazol,
itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona,
nelfinavir, tionavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol, es
recomendable la reducción de la dosis de lapatinib para 500 mg/día
(orientación de prospecto, una vez que no existen estudios clínicos). Si el
inhibidor es suspendido, se debe esperar 1 semana como período de
lavado washout antes de aumentar el lapatinib para dosis completas.
En aquellas usando inductores fuertes, como dexametasona, fenitoina,
carbamazepina, oxcarbazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital
e hierba de San Juan (St. John’s wort), las dosis de lapatinib deben ser
aumentadas de acuerdo con la tolerancia hasta 4500 mg/día (orientación
del prospecto, una vez que no hay estudios clínicos). A semejanza del
trastuzumab, se debe suspender el lapatinib en caso de reducción de
la fracción de eyección, pudiendo ser reiniciado si la función cardiaca
es normalizada y la paciente está asintomática. La diarrea inducida por
el lapatinib debe ser tratada agresiva y precozmente.
Tumores HER-2 negativos
Refractarios a antracíclicos
Recomendación. En las pacientes que no han tenido respuesta,

puede utilizarse paclitaxel, 80 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada
4 semanas, o docetaxel, 75 a 100 mg/m² IV, cada 3 semanas,
representa sólidas opciones. Sin embargo, otros agentes pueden
ser usados en ese contexto, y la decisión debe ser individualizada.
76 Cáncer de Mama
Por ejemplo, capecitabina representa una buena opción

en aquellas que no aceptan alopecia y no requieran de
respuesta objetiva. Mientras en las que si requieran respuesta,
recomendamos combinación de QT con uno de los esquemas
a continuación: docetaxel, 75 mg/m² IV, el D1, y capecitabina,
2000 mg/m²/día, dividida en dos tomadas VO, del D1 al D14,
cada 3 semanas, o gemcitabina, 1250 mg/m² IV, los D1 y D8, y
paclitaxel, 175 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas, o gemcitabina,
1000 mg/m² IV, los D1 y D8, y docetaxel, 75 mg/m² IV, el D1,
cada 3 semanas
Nota. En relación a la selección de los medicamentos que se deben

usar en la segunda línea, no existen reglas establecidas. En los estudios
clínicos, las más utilizadas, después de falla a los antracíclicos, son los
taxanos. La dosis y el modo de administración (schedule) incluyen en la
actividad de ellos. Por ejemplo, en estudio de fase III con 527 pacientes
que comparó docetaxel, 100 mg/m², versus 75 mg/m² versus 60 mg/m²
IV, cada 3 semanas, como QT de segunda línea, la tasa de RG fue de
36 versus 23.3 versus 22.1%, y la supervivencia libre de progresión fue
de 18.6 versus 13.9 versus 13.7 meses, respectivamente [J Clin Oncol
24:4963, 2006]. Un estudio aleatorizado conducido por el MDACC con
118 pacientes refractarias a antracíclicos en la enfermedad docetaxel,
75 mg/m² IV, cada 3 semanas, versus docetaxel, 35 mg/m² IV, los D1,
D8 y D15, cada 4 semanas, y mostró que la tasa de respuesta con
docetaxel cada 3 semanas fue superior (35.6 versus 20.3%), aunque
no hubo diferencia en el tiempo libre de progresión o en la SG [Cancer
112:1455, 2008]. Cuando se evalúan los datos tanto en la enfermedad
metastásica como en la adyuvancia, se observa que paclitaxel es más
activo cuando es administrado semanalmente, mientras que docetaxel
es más activo cuando es administrado cada 3 semanas. Como ya fue
enfatizado, la combinación de QT resulta en una tasa de respuesta
mayor que los agentes únicos. En relación a pacientes previamente
tratadas con antracíclicos (adyuvancia o enfermedad metastásica),
estudios aleatorizados de fase III en ese contexto mostraron que la
combinación de capecitabina con docetaxel es superior a docetaxel
aislado [J Clin Oncol 20:2812, 2002], la combinación de paclitaxel con
gemcitabina es superior a paclitaxel aislado [J Clin Oncol 26:3950,
2008], la combinación de docetaxel con gemcitabina es superior a
docetaxel aislado [J Clin Oncol 27:abstr 1015, 2009] y la combinación de
gemcitabina y docetaxel tiene actividad semejante a la combinación de
capecitabina y docetaxel [J Clin Oncol; 27:1753, 2009]. Otros esquemas
mostraron actividad en estudios de fase II en ese contexto clínico. Por
ejemplo, la combinación de paclitaxel infusional, 120 mg/m², durante
96 h, iniciado el D1, con vinorelbina, 30 mg/m² IV, los D8 y D15, cada

3 semanas, con soporte de G-CSF, demostró RG del 50% en 32 pacientes
tratadas [J Clin Oncol 17:1407, 1999]. Una serie con 30 pacientes mostró
RG del 30% con carboplatino, AUC 5, el D1, y gemcitabina, 1000 mg/m²
IV, los D1 y D8, cada 3 semanas [Clin Breast Cancer 5:117, 2004].
Refractarios a antracíclicos y taxamos
Recomendación. Para pacientes que no han tenido respuesta,

puede utilizarse capecitabina, 2000 mg/m²/día VO, en dos
tomadas, del D1 al D14, cada 3 semanas, y el medicamento
estándar. Otros agentes en monoterapia con actividad en ese
contexto incluyen: vinorelbina, 25 mg/m² IV, semanalmente,
gemcitabina, 1000 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas,
agentes platinados, irinotecán, 100 mg/m² IV, los D1 y D8,
cada 3 semanas (esquema modificado de la Mayo Clinic),
ixabepilona, 40 mg/m² IV, cada 3 semanas, y eribulina,
1.4 mg/m² EVP, los D1 y D8, cada 3 semanas. Para pacientes
que necesitan respuesta, recomendamos (si está disponible),
la combinación de ixabepilona, 40 mg/m² IV, el D1, con
capecitabina, 2000 mg/m²/día VO, en dos tomadas, del D1 al
D14, cada 21 días, o (como segunda opción) la combinación
de vinorelbina, 30 mg/m² IV, y gemcitabina, 1200 mg/m² IV
(después de vinorelbina), ambas los D1 y D8, cada 3 semanas
(ambas las combinaciones son basadas en estudios de
fase III). Otras combinaciones con actividad (basadas solamente
en estudios de fase II) incluyen capecitabina, 2000 mg/m²/día
VO, en dos tomadas, del D1 al D14, con vinorelbina, 25 mg/m²
IV, los D1 y D8, cada 3 semanas, o capecitabina, 1500 mg/m²/día
VO, en dos tomadas, del D1 al D14, con gemcitabina, 800 mg/m²
IV, los D1 y D8, cada 3 semanas, o cisplatino, 30 mg/m² IV, y
gemcitabina, 750 mg/m² IV, durante 30 minutos, los D1 y D8, cada
3 semanas, o gemcitabina, 1500 mg/m² IV, durante 30 minutos,
seguida de carboplatino, AUC 2.5, cada 2 semanas, o GEMOX
– gemcitabina, el D1, y 5-FU, 1000 mg/m² IV IC, del D1 al D4.
Nota. La capecitabina fue aprobada con base en un estudio

multicéntrico de fase II con 162 pacientes, el cual mostró RG del 20% y
duración de respuesta de 8.1 meses. Entre las 42 pacientes que fallaron
con antracíclicos y paclitaxel, la RG fue del 29% [J Clin Oncol 17:485,
1999]. Varios agentes únicos que mostraron actividad en pacientes
extensamente pretratadas incluyen vinorelbina (RG en segunda o
tercera línea varía entre 12 y 47% [Oncologist 4:17, 1999; Acta Oncol
78 Cáncer de Mama
47:735, 2008; Breast 17:180, 2008]), gemcitabina (RG del 19% en

26 pacientes [J Clin Oncol 13:2731, 1995]), docetaxel (RG del 18% en
46 pacientes [J Clin Oncol 16:3362, 1998]) e irinotecán (RG del 23%
en 52 tratadas con esquema semanal y del 14% en 51 tratadas con
esquema cada 3 semanas [J Clin Oncol 22:2849, 2004]). La ixabepilona,
un estabilizador del microtúbulo y la primera epotilona a entrar en
el mercado, mostró, como agente único, RG del orden del 10% en
pacientes resistentes a taxano [J Clin Oncol 25:3399, 2007], antracíclico y
capecitabina [J Clin Oncol 25:3407, 2007]. Ese mediamento fue aprobado
por la FDA como agente único en pacientes refractarias a antracíclicos,
taxanos y capecitabina. Fue aprobado también en combinación con
capecitabina, con base en dos estudios de fase III, los cuales compararon
ixabepilona y capecitabina versus capecitabina aislada. Los estudios
BMS 048 y BMS 046 [J Clin Oncol 25:5210, 2007] incluyeron 1,221 y
752 pacientes refractarias a antracíclicos y taxanos en la enfermedad
metastásica, respectivamente. Los resultados fueron actualizados en
el Breast Cancer Symposium de 2008 [Breast Cancer Symposium:abstr
186, 2008]. Tanto la tasa de respuesta objetiva (BMS 048, 43 versus
29%; BMS 046, 42 versus 23%) como el tiempo libre de progresión
(BMS 048, 6.2 versus 4.4 meses; BMS 046, 5.3 versus 3.8 meses) fueron
significativamente superiores en el brazo de la combinación en ambos
estudios. Hubo también una tendencia al aumento en la SG. Los más
importantes efectos colaterales de la ixabepilona son la neutropenia
y la neuropatía, clínicamente semejantes a las observadas con los
taxanos, pero con rápida resolución (en menos de 9 semanas) después
de la suspensión de la droga [Cancer Res 69 (Suppl. 2):abstr 6140, 2009].
Otra combinación que se basa en un estudio de fase III para pacientes
resistentes a antracíclicos y taxanos es vinorelbina con gemcitabina.
En estudios de fase II incluyendo pacientes refractarias a regímenes
conteniendo antracíclicos y taxanos (en la mayoría de ellas), las tasas de
respuesta reportadas fueron del orden del 50% [J Clin Oncol 20:37, 2002;
Breast Cancer Res Treat 78:29, 2003]. Recientemente, el Grupo Español
de Investigación en Cáncer de Mama (GEICAM) reportó los resultados
de un estudio de fase III que comparó vinorelbina, 30 mg/m² IV, y
gemcitabina, 1200 mg/m² IV, ambas los D1 y D8, cada 3 semanas, versus
vinorelbina aislada en 252 pacientes pre-tratadas con antracíclicos
y taxanos. El brazo de la combinación mostró aumento significativo
en el tiempo libre de progresión (6 versus 4 meses, p=0.0028) y una
tendencia a una mayor tasa de respuesta (36 versus 26%, p=0.093),
pero sin impacto en la SG [Lancet Oncol 8:219, 2007]. Esa combinación
representa una opción a ser considerada cuando se necesita respuesta
y la ixabepilona no está disponible. Todas las otras combinaciones de
medicamentos en pacientes pretratadas con antracíclicos y taxanos se
basan solamente en estudios de fase II. La combinación de capecitabina
con vinorelbina produjo una respuesta del orden del 50% en pequeños
estudios de fase II [J Korean Med Sci 19:547, 2004; Ann Oncol 16:64, 2005;
Clin Breast Cancer 8:149, 2008]. Resultados semejantes fueron observados
con la combinación de vinorelbina con 5-FU prolongado (en el lugar
de la capecitabina) [J Clin Oncol 18:3370, 2000; Clin Oncol (R Coll Radiol)
20:152, 2008]. La combinación de capecitabina con gemcitabina
mostró respuestas que varían del 10 al 48.7% [Clin Breast Cancer 6:158,
2005; Oncology 72:308, 2007]. La combinación de un agente platinado
gemcitabina fue también evaluada en el tratamiento del cáncer de
mama extensamente pretratado. Por ejemplo, la combinación de
cisplatino y gemcitabina mostró, en varias series, tasas de respuesta
del 26 al 50% (la mayoría de las pacientes había malogrado por lo
menos dos regímenes) [J Clin Oncol 18:2245, 2000; Cancer Chemother
Pharmacol 57:640, 2006; J Clin Oncol 25:abstr 1084, 2007; Invest New Drugs
26:363, 2008; Chemotherapy 55:155, 2009; J Clin Oncol 27:2163, 2009]. La
combinación de carboplatino con gemcitabina produjo RG del orden
del 30% en dos estudios de fase II y es mejor tolerado que la combinación
de cisplatino y gemcitabina [Oncology 73:407, 2007; Clin Breast Cancer
8:178, 2008]. El esquema GEMOX mostró RG que varía del 7.5 al 35% en
pacientes anteriormente tratadas con antracíclicos y taxanos [Breast
Cancer Res Treat 88:abstr 5062, 2004; Am J Clin Oncol 29:490, 2006;
Oncology 70:273, 2006; Breast J 13:165, 2007]. Un estudio de fase II con
60 pacientes refractarias a antracíclicos y taxanos, la combinación de
oxaliplatino con 5-FU mostró una tasa de respuesta del 27%, con un
tiempo mediano de progresión de 4.8 meses [J Clin Oncol 20:2551, 2002].
Resultados semejantes fueron observados por otros grupos con esa
combinación [Ann Oncol 14:537, 2003; Anticancer Drugs 14:549, 2003].
El estudio de fase III EMBRACE comparó eribulina (un no taxano que
inhibe el microtúbulo) versus el esquema elegido por el oncólogo en
762 pacientes que malograron por lo menos un antracíclico y un taxano.
Hubo un aumento significativo en la SG (13.1 versus 10.6 meses; HR=0.81;
IC del 95%: 0.66-0.99; p=0.04), el resultado de éxito primario del estudio,
así como en la tasa de respuestas objetivas (12.2 versus 4.7%, p=0.002) a
favor de la eribulina [Lancet 377:914, 2011]. Los efectos colaterales más
importantes fueron neutropenia y neuropatia. Basado en ese estudio, la
FDA aprobó en noviembre de 2010 la eribulina para el tratamiento del
cáncer de mama metastásico después de fallas a dos líneas de QT previas.
La trabectedina fue recientemente evaluada en un estudio de fase II,
el cual incluyó 122 pacientes con cáncer de mama metastásico triple
negativo, HER-2 positivo o con mutación del BRCA. Todas las pacientes
fueron previamente tratadas con antraciclinas, taxanos, otros agentes
y terapias anti-HER-2 (en el grupo HER-2 positivo). La trabectedina
mostró tasas de respuesta del 11 al 13.8% en la dosis de 1.3 mg/m², cada
3 semanas, en monoterapia [J Clin Oncol 29:abstr 1125, 2011].
II
Cáncer de Pulmón
4. Pulmón. Células No Pequeñas, 82

5. Pulmón. Células Pequeñas, 104
4.
Pulmón. Células No Pequeñas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira,
Marcelo Rocha Cruz y Antonio C. Buzaid
C34
ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2010)
TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia de tumor

primario; Tis: tumor in situ; T1: tumor ≤ 3 cm circundado por pulmón
o pleura visceral y sin evidencia broncoscópica de invasión más
proximal que el bronquio lobular; T1a: tumor ≤ 2 cm; T1b: tumor
> 2 cm y ≤ 3 cm; T2: tumor > 3 cm y ≤ 7 cm y/o comprometimiento
del bronquio principal 2 cm o más distal a la carina, y/o invasión de
la pleura visceral, y/o asociación con atelectasia o neumonitis que
se extiende a la región hilar, pero no compromete todo el pulmón;
T2a: tumor > 3 cm y ≤ 5 cm; T2b: tumor > 5 cm y ≤ 7 cm; T3: tumor
> 7 cm o tumor de cualquier tamaño que invade directamente la pared
torácica (incluyendo el tumor del surco superior), diafragma, nervio
frénico, pleura, mediastino, pericardio parietal, o tumor en el bronquio
principal a menos de 2 cm de la carina, pero sin comprometerla, o
presencia de atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón,
o nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo; T4: tumor de
cualquier tamaño que invade mediastino, corazón, grandes vasos,
tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, carina, cuerpo vertebral
(llamado T4 invasivo) o nódulos tumorales separados en diferentes
lóbulos ipsilaterales. NX: ganglios linfáticos no pueden ser evaluados;
N0: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales; N1: metástasis en
ganglios linfáticos peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales y ganglios
linfáticos intrapulmonares; N2: metástasis en mediastino ipsilateral
y/o ganglios linfáticos subcarinales; N3: metástasis en mediastino
contralateral, hilio contralateral, escaleno ipsilateral o contralateral
o ganglios linfáticos supraclaviculares. M0: ausencia de metástasis a
distancia; M1: metástasis a distancia; M1a: nódulos tumorales separados
en lóbulos colaterales, nódulos pleurales, o derrame pleura o pericárdico
maligno; M1b: metástasis a distancia.
Agrupamiento TNM simplificado
Carcinoma oculto: T0N0M0; 0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2aN0M0;

IIA: T2bN0M0, T2aN1M0; IIB: T2bN1M0, T3N0M0; IIIA: T3N1M0, T1-3N2M0,
T4N0-1M0; IIIB: qqTN3M0, T4N2M0; IV: qqTqqNM1.
Pulmón. Células No Pequeñas 83
Nota. La nueva estadificación y clasificación TNM del cáncer de

pulmón han sido adoptados en enero de 2010 y se basan en un banco
de datos internacional con más de 68,000 pacientes [J Thorac Oncol
2:706, 2007]. Se debe notar, sin embargo, que la gran mayoría de los
estudios discutidos en este capítulo se basan en la estadificación antigua
(AJCC 2002).
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Hemograma con plaquetas, deshidrogenase

láctica (DHL), fosfatasa alcalina, enzimas hepáticas, bilirrubinas
totales y fracciones, creatinina y calcio sérico, tomografía
computarizada (TC) de tórax y abdomen superior, resonancia
nuclear magnética (RNM) de cerebro (principalmente en
los adenocarcinomas) y gammagrafía ósea. Considerar la
tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC),
si está disponible, principalmente en los estadios clínicos II y III
(si el examen por PET-TC es realizado no son necesarias la TC y
gammagrafía ósea). La realización del examen por PET-TC no
elimina la necesidad de realización de la RNM de cerebro. En
los pacientes con adenopatía mediastínica sospechosa por TC
de tórax o PET-TC, hay necesidad de obtener comprobación
histológica de la presencia o ausencia del comprometimiento
ganglionar a través de la ultrasonografía (US) endoscópica
(bronquial o esofágica) con biopsia y/o mediastinoscopía.
Nota. Pacientes asintomáticos y candidatos a cirugía curativa tienen

una probabilidad de identificación de metástasis del 5% para el cerebro,
3% para los huesos, 2% para el hígado y 8% para as suprarrenales
[Am J Respir Crit Care Med 152:225, 1995; Thorax 49:14, 1994]. En los
estadios clínicos I y II, la posibilidad de metástasis cerebral varía de
acuerdo con la histología, siendo el 2% para el carcinoma epidermoide
y el 8% para el adenocarcinoma [Thorax 47:106, 1992]. La incidencia
de masa en suprarrenal encontrada en la TC de abdomen superior
en los pacientes con sospecha de cáncer es del 0.6%, y entre 70-95%
de esas masas son adenomas benignos y no funcionales [Surgery
110:1014, 1991; Endocr Rev 16:460, 1995]. La incidencia de metástasis
en suprarrenal en los pacientes con cáncer de pulmón candidatos a la
cirugía es menor del 10% cuando el tamaño de la lesión es < 2 cm, pero
la positividad aumenta para el 60% cuando el nódulo es > 2 cm y < 4 cm
[J Clin Oncol 9:1462, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 107:584, 1994]. Por
lo tanto, los pacientes con lesiones > 2 cm deben someterse a biopsia
por aguja fina guiada por TC o US. Además del tumor primario, nódulos
pulmonares pequeños,son encontrados entre 10-20% de los pacientes
84 Cáncer de Pulmón
potencialmente operables, y entre 60-80% de esos nódulos son benignos

[Cancer 70:1876, 1992; Clin Radiol 48:94, 1993]. Por lo tanto, la cirugía
nunca debe ser contraindicada en los pacientes con un segundo
nódulo pulmonar sin que sea realizada la evaluación histológica de
los nódulos pulmonares. La TC de tórax presenta sensibilidad del 86%
y especificidad del 67% para el diagnóstico de metástasis en ganglios
linfáticos mediastínicos, entretanto, el examen por PET-TC presenta
sensibilidad del 94% y especificidad del 59%. El uso de los dos métodos
en paralelo es capaz de excluir las metástasis ganglionares con relativa
seguridad si los dos exámenes son negativos; sin embargo, si cualquier
de los métodos demuestra sospecha de comprometimiento ganglionar,
se recomienda la comprobación histológica [J Clin Oncol 23:8348, 2005].
Los exámenes falsos positivos por PET-TC pueden ocurrir en cualquier
enfermedad inflamatoria, principalmente en las granulomatosas, tanto
en ganglios linfáticos como en el parénquima pulmonar [Semin Nucl Med
32:240, 2002; Semin Nucl Med 32:293, 2002]. Un estudio aleatorizado con
337 pacientes demostró la superioridad del examen por PET-TC asociado
a las imágenes cerebrales en relación a las imágenes convencionales
(TC de tórax y abdomen, gammagrafía ósea e imágenes cerebrales) en
la evaluación inicial de pacientes que presentaban, supuestamente,
estadios I-IIIA. El examen por PET-TC identificó correctamente el estadio
superior, evitando cirugías innecesarias en el 14% de los casos versus el 7%
con imágenes convencionales (p=0.046) y erróneamente subestadificó
el 15% de los casos versus el 30% con imágenes convencionales
(p=0.00003) [Ann Intern Med 151:221, 2009]. En la misma línea, un
estudio dinamarqués con 189 pacientes inicialmente candidatos a
cirugía, demostró que la adición de PET-TC al método de estadificación
convencional disminuye el número de toracotomías fútiles y el total de
toracotomías [N Engl J Med 361:32, 2009]. En un estudio con 113 pacientes
la US endoscópica ha sido un poco superior al examen por PET-TC en
la evaluación de adenopatía mediastínica (precisión del 93 versus 83%)
[Am J Respir Crit Care Med 175:345, 2007], y su uso es creciente. El estudio
ASTER demostró que en los pacientes potencialmente quirúrgicos, con
PET-TC sugestivo de adenopatía hiliar o mediastínica no voluminosa
y/o tumor central, el uso de US endoscópica (brónquial y esofágica)
seguida de mediastinoscopía presenta una sensibilidad superior a
la mediastinoscopía aislada en la detección de enfermedad N2/N3
(sensibilidad del 94 versus 79%, p=0.02) y ha reducido el número de
toracotomías fútiles (7 versus 18%, p=0.02) [JAMA 304:2245,2010].
Consejo. En los pacientes con foco único de captación

extrapulmonar, identificado por PET-TC, se recomienda la comprobación
histológica, una vez que en el 46% de las veces el diagnóstico de la
lesión no está correlacionado al tumor pulmonar primario (81% son
lesiones benignas y 19% son segundas neoplasias primarias) [J Clin Oncol
23:6846, 2005]. En los pacientes con carcinomas bronquiolo-alveolares,

ese examen tiene menor sensibilidad en la estadificación debido a su
baja captación de FDG; de esa forma, se debe tener bastante cautela
en su interpretación [Am J Med Sci 334:311, 2007].
TRATAMIENTO ADYUVANTE
Estadio patológico IA
Recomendación. Quimioterapia (QT) adyuvante no esta

indicada para los pacientes operados en estadio patológico IA.
Nota. Como no hay ningún estudio que incluyó específicamente

este grupo de pacientes, quienes conocidamente presentan un buen
pronóstico, no recomendamos ninguna forma de tratamiento adyuvante.
Estadios patológicos IB y II (sin

comprometimiento ganglionar)
Recomendación. Considerar QT adyuvante en los pacientes

con tumor > 4 cm, inclusive aquellos sin comprometimiento
ganglionar [ver esquemas en Estadios patológicos II (N1+) a IIIA].
Nota. Ni el metaanálisis Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)

[J Clin Oncol 26:3552, 2008], ni los estudios clínicos aleatorizados de
fase III International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), JBR.10, Adjuvant
Navelbine International Trialist Association (ANITA) o el Adjuvant Lung
Project Italy 33 (ALPI) han mostrado beneficio clínico significativo en la
supervivencia de este grupo de pacientes con tratamiento adyuvante
basado en cisplatino. El estudio CALGB 9633 que incluyó 344 pacientes,
todos en el antiguo estadio IB (antiguo T2N0), aleatorizados para
carboplatino y paclitaxel versus observación, no ha confirmado el
aumento de la supervivencia global (SG) inicialmente relatado en la
ASCO 2003 [J Clin Oncol 26:5043, 2008]. En la última actualización, ese
estudio no ha demostrado ni aumento en la supervivencia libre de
enfermedad (89 versus 56 meses; HR=0.80; IC del 90%: 0.62-1.02;
p=0.065), ni en la SG (95 versus 78 meses; HR=0.83; IC del 90%: 0.64-
1.08; p=0.125). No obstante ese estudio sea estadísticamente negativo,
el número reducido de pacientes (n=384) no permite la demostración de
pequeños beneficios. En un análisis de subgrupo sin planificación previa,
se observó beneficio estadísticamente significativo de la QT adyuvante
en la SG de pacientes con tumores ≥ 4 cm (HR=0.69; IC del 90%: 0.48-0.99;
p=0.043). De la misma forma, el análisis de subgrupo, también sin
planificación previa, el cual incluyó pacientes en el antiguo estadio IB

≥ 4 cm en el estudio JBR.10, demostró beneficio estadísticamente no
significativo de la QT adyuvante (HR=0.66; IC del 95%: 0.39-1.14; p=0.13)
[J Clin Oncol 28:29, 2010]. Por lo tanto, consideramos la utilización de la
QT adyuvante basada en cisplatino para esa subpoblación, conforme
será discutido para los estadios patológicos II a IIIA.
Estadios patológicos II (N1+) a IIIA
Recomendación. QT adyuvante por 4 ciclos, basada en

cisplatino y vinorelbina (cisplatino, 50 mg/m² IV, los D1 y D8,
cada 4 semanas, y vinorelbina, 25 mg/m² IV, semanalmente).
No hay evidencias directas basadas en estudios aleatorizados
de que otros regímenes sean eficaces. Sin embargo, en analogía
a la equivalencia de los diversos esquemas en la enfermedad
metastásica, se podría considerar por extrapolación los
siguientes regímenes: cisplatino, 75 mg/m² IV, el D1, y
gemcitabina, 1000 mg/m² IV, durante 30 minutos, los D1 y
D8, cada 3 semanas; cisplatino, 75 mg/m² IV, y docetaxel,
75 mg/m² IV, cada 3 semanas; cisplatino, 75 mg/m² IV, y
pemetrexate, 500 mg/m² IV, cada 3 semanas (ese esquema sólo
para la histología no escamosa). Favorecemos la radioterapia
(RT) adyuvante después del final de la QT en los pacientes con
márgenes positivos o exiguos, múltiples ganglios linfáticos
mediastínicos comprometidos, extravasamiento extracapsular
o disección mediastínica ganglionar inadecuada.
Nota. La recomendación de QT adyuvante sigue las directrices

publicadas por la ASCO [J Clin Oncol 25:5506, 2007] y se fundamenta
en el metaanálisis LACE [J Clin Oncol 26:3552, 2008] y en tres estudios
prospectivos y aleatorizados: IALT, JBR.10 y ANITA. El estudio IALT
aleatorizó 1,867 pacientes en los antiguos estadios I a IIIA [N Engl
J Med 350:351, 2004] para recibir QT basada cisplatino, 80 mg/m², cada
3 semanas, por 4 ciclos, ó 100 mg/m², cada 4 semanas, por 3 a 4 ciclos,
ó 120 mg/m², cada 4 semanas, por 3 ciclos, asociada a etopósido o a
un alcaloide de la vinca (vinblastina, vinorelbina o vindesina) o sólo
para observación después de la cirugía. La QT fue iniciada en el plazo
de 2 meses después de la cirugía. La mayoría de los pacientes (56%)
recibió cisplatino combinada con etopósido; el 27% recibió cisplatino
combinada con vinorelbina. La distribución por estadios (clasificación
antigua – AJCC, 2002) era del 37% para IB, 24% para II y el 39% para IIIA.
Aproximadamente el 74% de ellos recibieron una dosis acumulada de
cisplatino superior a 240 mg/m². El intervalo libre de enfermedad y
la SG fueron superiores en el grupo de la QT, con reducción del riesgo
relativo de recurrencia del 17% (HR=0.83; IC del 95%: 0.74-0.94; p<0.003)

y reducción del riesgo relativo de muerte del 14% (HR=0.86; IC del 95%:
0.76-0.98; p<0.03). En términos absolutos, la SG en 5 años fueron del
44.5 y 40.4% para el grupo de la QT versus observación, respectivamente.
Los resultados de largo plazo (7.5 años de seguimiento) del estudio
IALT han sido publicados en 2009. La reducción del riesgo relativo de
muerte fue del 9% (HR=0.91; IC del 95%: 0.81-1.02; p=0.10), con pérdida
del beneficio de supervivencia después de 5 años. La supervivencia
libre de enfermedad en el largo plazo permanece estadísticamente
superior en el brazo de la QT (HR=0.88; IC del 95%: 0.78-0.98; p=0.02).
Hubo aumento en el número de muertes no relacionadas al cáncer en
el grupo que recibió QT, especialmente después de 5 años [J Clin Oncol
28:35, 2009]. A pesar de desanimadores, esos resultados no modifican
la indicación de QT adyuvante, una vez que la supervivencia libre
de enfermedad permanece favorable en ese grupo, así como otros
estudios con largo tiempo de seguimiento (ANITA – 7 años, discutido
a continuación, y JBR.10 – análisis tras 9.3 años de seguimiento [J Clin
Oncol 28:29, 2010]) no mostraron pérdida de beneficio de la SG. El estudio
aleatorizado JBR.10, el cual incluyó 482 pacientes en estadios IB y II
antiguos (clasificación AJCC 2002), aleatorizó a los pacientes para recibir
cisplatino y vinorelbina versus observación. El tratamiento adyuvante
quimioterápico mostró una reducción significativa (p=0.04) del 30% del
riesgo relativo de muerte y aumento absoluto de la SG del 15% en
5 años (69 versus 54%) [N Engl J Med 352:2589, 2005]. El estudio ANITA
también evaluó el papel de la cisplatino y vinorelbina en la adyuvancia.
Después del acompañamiento de 840 pacientes por un tiempo mediano
de 76 meses, la supervivencia fue de 65.7 meses en el grupo tratado
con QT y de 43.7 meses en el grupo aleatorizado para observación.
Hubo una ganancia absoluta de la supervivencia del 8.6% a los 5 años,
mantenido después de 7 años (8.4%) [Lancet Oncol 7:719, 2006]. Esos
datos representan una reducción relativa del 20% en el riesgo de muerte
(HR=0.80; IC del 95%: 0.66-0.96; p=0.017). El mejor esquema a ser utilizado
en la adyuvancia no está claro. Sin embargo, favorecemos los regímenes
basados en cisplatino y vinorelbina, si el paciente puede tolerar la
toxicidad, considerándose que los estudios positivos han utilizado esa
combinación. La ausencia del aumento de supervivencia con el esquema
de carboplatino y paclitaxel en el estudio CALGB 9633 desfavorece su
indicación, salvo en las situaciones con contraindicaciones para el uso de
la cisplatino. El uso de QT adyuvante basada en cisplatino en pacientes
ancianos (> 65 a 70 años) es corroborado por los análisis de subgrupo
del estudio JBR.10 [J Clin Oncol 25:1553, 2007] y del meta-análisis LACE
[J Clin Oncol 26:3573, 2008]. En relación a la QT neoadyuvante, los
estudios clínicos disponibles fueron realizados con número reducido
de pacientes, sin embargo, demostraron, en general, un aumento en
la supervivencia [N Engl J Med 330:153, 1994 (resultados actualizados
después de 7 años en Lung Cancer 26:7, 1999); J Natl Cancer Inst 86:673,
1994 (resultados actualizados en Lung Cancer 21:1, 1998); J Clin Oncol
20:247, 2002 (resultados actualizados en J Clin Oncol 28:abstr 7003, 2010)].
El metaanálisis de QT neoadyuvante indica un aumento absoluto de
supervivencia global del 5% en 5 años [J Thorac Oncol 6(6 suppl 2):abstr
O23.01, 2011]. Esos resultados son de la misma orden de magnitud de
los observados con QT adyuvante. El papel de la RT adyuvante para
los pacientes completamente resecados todavía es controvertido. Un
estudio aleatorizado antiguo (de 1986), el cual incluyó 230 pacientes,
demostró una reducción significativa de las tasas de recurrencia local
sólo en el subgrupo de aquellos con enfermedad N2 que recibieron
RT posoperatoria versus observación, sin el aumento de la SG [N Engl J
Med 315:1377, 1986]. Un metaanálisis recién actualizado, el cual incluyó
2,232 pacientes, demostró un efecto deletéreo de la RT posoperatoria en
la SG de aquellos con enfermedad No o N1. Sin embargo, la enfermedad
N2 o estadio III obtuvieron un beneficio no significativo con la RT
adyuvante [Lancet 352:257, 1998; Lung Cancer 47:81, 2005]. Esos datos
han sido corroborados por un análisis retrospectivo en el banco de
datos SEER, NCI, USA, el cual incluyó 7,465 pacientes. Los que poseían
enfermedad No o N1 y recibieron RT externa adyuvante presentaron
aumento de la mortalidad en 5 años para N0: 31 versus 41% y para N1:
30 versus 34%). Para el estadio patológico N2, sin embargo, hubo un
aumento estadísticamente significativo de la supervivencia en 5 años
para el grupo que recibió RT en relación al grupo que no recibió esa
modalidad de tratamiento (27 versus 20%) [J Clin Oncol 24:2998, 2006].
Por lo tanto, no recomendamos la RT externa adyuvante de rutina para
todos los pacientes, especialmente porque los datos de la literatura
disponibles han sido obtenidos antes que la QT adyuvante se torne el
tratamiento estándar. Sin embargo, la RT secuencial a la QT puede ser
considerada para los individuos que presentan características de riesgo
alto después de la resección quirúrgica, tales como márgenes positivos
o exiguos, múltiples ganglios linfáticos mediastínicos comprometidos,
extravasamiento extracapsular o disección mediastínica ganglionar
inadecuada.
TRATAMIENTO DEFINITIVO
Estadios clínicos “N2 voluminosos”, N3 y “T4 invasivo”
Recomendación. Para los pacientes con índice de desempeño

bueno y relativamente jóvenes se indica la QT concomitante a
la RT. En nuestro servicio, adoptamos el esquema del SWOG
S9504, que consiste en cisplatino, 50 mg/m² IV, los D1, D8, D29
y D36,y etoposideo, 50 mg/m² IV, del D1 al D5 y del D29 al D33
(concomitante a la RT de 61 Gy). Otro régimen aceptable

consiste en carboplatino, AUC 2 IV, y paclitaxel, 40-50 mg/m²
IV semanalmente, concomitante con RT, seguidos de 2 ciclos de
consolidación con carboplatino, AUC 6 IV, el D1, y paclitaxel,
200 mg/m² IV, el D1, cada 21 días. Para los pacientes con índice
de desempeño bajo o ancianos, se recomienda QT de inducción,
seguida de RT de consolidación o RT aislada.
Nota. Los pacientes en estadios clínicos N2 voluminoso, N3 y

T2 invasivo pueden disfrutar de supervivencias prolongadas con el
tratamiento de RT y QT concomitantes. Sin embargo, la toxicidad
relacionada a la concomitancia es considerable, y el beneficio clínico está
íntimamente relacionado al índice de desempeño, a la edad y a la pérdida
de peso. Por lo tanto, se justifica la división de ese tratamiento en dos
subgrupos: Índice de desempeño adecuado y (2) índice de desempeño
bajo y/o ancianos. Además, esos pacientes deben ser extensamente
estadificados con exámenes de imágenes para descartar la presencia de
enfermedad metastásica (y, consecuentemente, contraindicación para
el tratamiento concomitante). Por ejemplo, la metástasis a distancia fue
detectada en el 24% de los pacientes en estadio III, candidatos a RT, con la
utilización del examen por PET-TC [Int J Radiat Oncol Biol Phys 50:287, 2001].
Por lo menos tres estudios aleatorizados, comparando la QT de inducción
seguida de RT (esquema secuencial) versus QT concomitante con RT,
mostraron un pequeño aumento en la supervivencia y en el control local
para el tratamiento concomitante [J Clin Oncol 17:2692, 1999; Lung Cancer
46:87, 2004; J Clin Oncol 23:5910, 2005]. El análisis de la supervivencia
en 4 años del estudio RTOG 9410, comparando los tratamientos
secuencial y concomitante, confirma el aumento de supervivencia para
el tratamiento concomitante en detrimento del secuencial (21 versus
12%) [Proc ASCO 22:abstr 2499, 2003]. Un estudio francés, el cual incluyó
205 pacientes, mostró supervivencia mediana de 14.5 meses para el
tratamiento secuencial versus 16.3 meses para el concomitante. La
supervivencia en 2, 3 y 4 años fue superior para el grupo concomitante
(39, 25 y 21 versus 26, 19 y 14%, respectivamente), no obstante no
hubo significancia estadística (p=0.24). Una posible explicación fue
el exceso de óbitos precoces en el grupo concomitante (25 versus 17),
particularmente las muertes por toxicidad (10 versus 3). Como esperado,
también hubo un exceso de esofagitis en el grupo concomitante
(32 versus 3%) [J Clin Oncol 23:5910, 2005]. Una actualización reciente del
metaanálisis originalmente publicado en 1995 confirma un beneficio de
supervivencia pequeño, sin embargo, real, de la QT y RT concomitantes.
Hubo una reducción absoluta del riesgo de muerte del 4.5% en 5 años a
favor del tratamiento concomitante cuando se le comparó a la estrategia
secuencial (p=0.004) [J Clin Oncol 28:2181, 2010]. Hasta hace poco tiempo,
el uso de docetaxel en la consolidación, después del término de QT

y RT concomitantes, era bastante popular debido a los estudios de
fase II realizados por el SWOG [J Clin Oncol 21:2004, 2003, actualizado en
Clin Lung Cancer 8:116, 2006]. Sin embargo, el Hoosier Oncology Group
(HOG) reportó los resultados de un estudio de fase III aleatorizado con
147 pacientes, demostrando la ausencia de beneficio de docetaxel
como consolidación, cuando la QT utilizada concomitante a la RT
está basada en cisplatino y etopósido [J Clin Oncol 26:5755, 2008]. La
adición de QT de inducción antes del tratamiento de radio-quimioterapia
concomitante fue evaluada en dos estudios aleatorizados y tampoco
demostró beneficio en relación a la radio-quimioterapia aislada. Por lo
tanto, no debe ser rutinariamente empleada [J Clin Oncol 25:1698, 2007;
J Clin Oncol 23:5883, 2005]. Es importante enfatizar que la carboplatino
concomitante a la RT no ha sido superior a la RT aislada en un estudio
aleatorizado [J Clin Oncol 17:4, 1999], y que los estudios con superioridad
del tratamiento quimioterápico emplearon cisplatino. Favorecemos, por
lo tanto, el uso del esquema extensamente empleado en los estudios
del SWOG, que incluye cisplatino y etopósido [J Clin Oncol 21:2004,
2003]. Recientemente, un estudio multicéntrico japonés demostró que
carboplatino y paclitaxel concomitantes a la RT fueron bien tolerados y
presentaron supervivencia similar en 5 años en comparación al esquema
de segunda generación MVP (supervivencia en 5 años del 19.8 versus
17.5%, respectivamente), considerado hasta entonces estándar en
Japón debido a los resultados de estudio anterior de fase III [J Clin Oncol
28:3739, 2010]. Aunque el estudio no haya alcanzado el objetivo de no
inferioridad, los estudios sugieren que la combinación de carboplatino
y paclitaxel es una opción aceptable. Se debe notar, sin embargo, que
todos los estudios empleando carboplatino y paclitaxel concomitantes
a la RT utilizaron 2 ciclos de consolidación con dosis plenas de QT tras
la RT, y recomendamos esa estrategia cuando se utiliza QT basada
en carboplatino y paclitaxel. El papel de la resección quirúrgica
después de la inducción con RT concomitante a la QT en los pacientes
en estadio IIIA N2 versus tratamiento exclusivo con RT concomitante
con QT fue evaluado en el estudio INT 0139 [Lancet 374:379, 2009]. En
los individuos sometidos a resección quirúrgica, hubo aumento del
periodo libre de progresión (12.8 versus 10.5 meses) y del porcentaje de
pacientes libres de progresión a los 5 años (22 versus 11%), sin aumento
de supervivencia. Sin embargo, la mortalidad en el grupo quirúrgico
fue mayor en comparación al grupo tratado sin cirugía (8 versus 2%).
Por lo tanto, no favorecemos el uso de QT concomitante a la RT para los
candidatos al tratamiento neoadyuvante, seguido de cirugía.
Consejo. Los esquemas de QT concomitante a la RT son altamente

tóxicos y demandan soporte nutricional adecuado durante el
tratamiento, así como una cuidadosa evaluación previa de la función
pulmonar y de la integración multidisciplinar. En los pacientes que

se quejan de disnea o “cansancio” 2 a 3 meses después de terminar el
tratamiento combinado, se debe pensar siempre en neumonitis como
primera hipótesis diagnóstica.
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Estadio IIIB incurable o estadio IV
Pacientes con índice de desempeño bueno (ECOG 0 a 2) y edad

< 70 años
Recomendación. Siempre que sea posible, es importante

obtener inicialmente una investigación del gen ALK (por el
teste break apart FISH) y mutación del EGFR en los pacientes
con tipo histológico no escamoso. Para los individuos con ALK
positivo, recomendamos tratamiento de primera línea con
crizotinib, 250 mg VO, 2 veces al día. Para los portadores de
mutación del EGFR, recomendamos el empleo de un inhibidor
de tirosina cinasa: erlotinib, 150 mg VO, 1 vez al día, o gefitinib,
250 mg VO, 1 vez al día. Para los pacientes en los cuales ALK es
negativo y la mutación del EGFR está ausente, o el status del
ALK y EGFR es desconocido, recomendamos el tratamiento
de primera línea con QT. Para aquellos con tipo histológico
no escamoso y sin hemoptisis, recomendamos QT asociada
con bevacizumab, 15 mg/kg ó 7.5 mg/kg IV, cada 3 semanas.
Sugerimos 4 a 6 ciclos de uno de los siguientes regímenes de
QT en combinación con bevacizumab: cisplatino, 75 mg/m²
IV, en 3 h, el D1, y gemcitabina, 1000 mg/m² IV, en 30 minutos,
los D1 y D8, cada 3 semanas; o carboplatino, AUC 6 IV, el D1,
y paclitaxel, 200 mg/m² IV, en 3 h, el D1, cada 3 semanas; o
carboplatino, AUC 6 IV, el D1, y docetaxel, 75 mg/m² IV, el D1,
cada 3 semanas; o pemetrexate, 500 mg/m² IV, en 10 minutos,
asociado a carboplatino, AUC 6, o la cisplatino, 75 mg/m² IV,
en 3 h, administrados el D1, cada 3 semanas. Después de 4 a 6
ciclos, continuar bevacizumab, 15 mg/kg ó 7.5 mg/kg IV, cada
3 semanas, de mantenimiento hasta la progresión. Para los
pacientes inelegibles para bevacizumab (el que incluye tipo
histológico escamoso), considerar QT asociada con cetuximab,
400 mg/m² IV (dosis de inicio), seguido de 250 mg/m²/semana.
Sugerimos 4 a 6 ciclos de uno de los siguientes esquemas de
QT en combinación con cetuximab: cisplatino, 75 mg/m² IV,
en 3 h, el D1, y vinorelbina, 25 mg/m² EV, los D1 y D8, cada
3 semanas; o carboplatino, AUC 6 EV, el D1, y paclitaxel,
200 mg/m² IV, en 3 h, el D1, a cada 3 semanas; o cisplatino,

75 mg/m² IV, en 3 h, el D1, e gemcitabina, 1000 mg/m² EV,
en 30 minutos, los D1 y D8, cada 3 semanas. Después de
4 a 6 ciclos, continuar cetuximab, 250 mg/m²/semana, de
mantenimiento hasta la progresión. En los pacientes para los
cuales bevacizumab y cetuximab no están indicados y/o
disponibles, recomendamos 3 a 4 ciclos de cisplatino, 75 mg/m²
IV, en 3 h, y docetaxel, 75 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas;
carboplatino, AUC 6 IV, el D1, y paclitaxel, 200 mg/m² IV, en
3 h, el D1, cada 3 semanas; carboplatino, AUC 6 EV, el D1, y
docetaxel, 75 mg/m² IV, el D1, a cada 3 semanas; carboplatino,
AUC 6 IV, el D1, y nab-paclitaxel, 100 mg/m² IV, los D1, D8 y D15,
cada 3 semanas; o pemetrexate, 500 mg/m² IV, en 10 minutos,
asociado a carboplatino, AUC 6, o a cisplatino, 75 mg/m²
IV, en 3 h, administrados el D1, cada 3 semanas (este último
régimen deberá ser empleado sólo en los portadores de tumores
no epidermoides). En los pacientes con tipo histológico no
escamoso, preferimos los esquemas conteniendo pemetrexate
en función de su eficacia y perfil de toxicidad.
Nota. El reordenamiento del gen ALK ocurre en aproximadamente

el 2-7% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La frecuencia es mayor en los pacientes jóvenes, no fumadors y ocurre
casi exclusivamente en los adenocarcinomas. Un estudio de fase I/II, el
cual evaluó el papel del crizotinib en 119 pacientes ALK positivos,
demostró una tasa de respuesta del 61% con una duración mediana del
tratamiento de 8 meses [N Eng J Med 363:1693, 2010]. En el estudio de
fase II PROFILE 1005, todavía no publicado, la tasa de respuesta a
crizotinib en 136 pacientes ALK positivos fue del 50%, con duración
mediana del tratamiento de 5.5 meses. Aunque la mayoría de los
pacientes en ese estudio recibió tratamiento sistémico previo, la FDA
aprobó el crizotinib en cualquier línea de tratamiento para los pacientes
ALK positivos, una vez que los resultados parecen ser superiores a los
obtenidos con QT estándar en esta población. Un estudio de fase III de
crizotinib en segunda línea versus pemetrexate o docetaxel está en
marcha. Recomendamos la utilización del teste break apart FISH
(laboratorio Abbott Molecular) para la identificación de pacientes ALK
positivos, una vez que este es el único teste aprobado actualmente por
la FDA. En relación a la importancia de la mutación del EGFR, el estudio
IPASS aleatorizó 1,217 pacientes asiáticos, no fumadores o ex-fumadores
leves, con gefitinib, 250 mg/día, o carboplatino y paclitaxel. La
supervivencia libre de progresión fue estadísticamente superior en el
grupo que recibió gefitinib (HR=0.74; IC del 95%: 0.65-0.85; p<0.001).
El análisis de subgrupo demostró que el beneficio en la supervivencia
libre de progresión ocurrió debido al efecto del inhibidor de la tirosina

cinasa en los portadores de la mutación del EGFR (supervivencia libre
de progresión mediana de 9.6 versus 6.3 meses para gefitinib versus
carboplatino y paclitaxel, respectivamente, p<0.001). En contrapartida,
los pacientes sin mutación del EGFR tuvieron una supervivencia libre
de progresión mediana de sólo 1.5 meses con gefitinib versus 5.5 meses
con QT (p<0.001). La SG fue semejante en los grupos que recibieron
gefitinib o QT, tanto para los pacientes con mutación del EGFR como
para aquellos sin esa mutación [N Engl J Med 361:947, 2009; J Clin Oncol
29:2866, 2011]. En ese estudio, quedó claro que la investigación de esa
mutación constituye la única forma adecuada de seleccionar pacientes
que no podrán recibir un inhibidor de tirosina cinasa en la primera línea.
Otros tres estudios asiáticos con gefitinib versus QT [N Engl J Med
362:2380, 2010; 13th World Conference on Lung Cancer: PRS.4, 2009; Lancet
Oncol 11:121, 2010] corroboran la superioridad, en la primera línea, de
inhibidores de tirosina cinasa en pacientes con mutación del EGFR, en
lo que se refiere a la supervivencia libre de progresión. Similarmente,
los estudios de fase III OPTIMAL (chino) y EURTAC (europeo) también
demostraron superioridad, en la supervivencia libre de progresión, de
erlotinib versus QT de primera línea en pacientes con mutación del
EGFR [Lancet Oncol 12:735, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 7503, 2011]. Otro
estudio occidental (español) evaluando el erlotinib en portadores de
mutación del EGFR (primera o segunda línea) ha demostrado altas tasas
de respuesta (71%), supervivencia mediana libre de progresión
(14 meses) y SG mediana (27 meses) sin diferencias entre los individuos
que recibieron el inhibidor de la tirosina quinasa como primera o
segunda línea [N Engl J Med 361:958, 2009]. En contrapartida, el estudio
TORCH (97% de no asiáticos) ha resultado en una peor supervivencia
mediana de pacientes no seleccionados aleatorizados para erlotinib
de primera línea versus cisplatino y gemcitabina (7.7 versus 10.8 meses,
p=0.002), demostrando que el uso de inhibidores de tirosina cinasa en
la primera línea está contraindicado en occidentales sin mutación del
EGFR o con status de mutación desconocido [J Clin Oncol 28:abstr 7508,
2010]. Un estudio reciente sugiere que la investigación de la mutación
del EGFR debe ser considerada en todos los individuos con
adenocarcinoma y que no se deben excluir los fumadores y/u hombres
[J Clin Oncol 29: 2066, 2011]. Dos estudios clínicos aleatorizados de fase III
evaluaron la eficacia de la asociación de bevacizumab a la QT de primera
línea [N Engl J Med 355:2542, 2006; J Clin Oncol 27:1227, 2009]. El estudio
del ECOG (E4599) comparó la combinación de carboplatino, paclitaxel
y bevacizumab a la misma combinación sin la tercera droga. El grupo
que recibió los tres medicamentos presentó aumento de la tasa de
respuesta global (RG) (15 versus 35%, p<0.001) y de la supervivencia
mediana (10.3 versus 12.3 meses; HR=0.79; IC del 95%: 0.67-0.92; p=0.003)
en relación al grupo tratado sólo con carboplatino y paclitaxel [N Engl
J Med 355:2542, 2006]. Los pacientes con tipo histológico escamoso no

fueron elegibles para el estudio debido al aumento del riesgo de
hemoptisis fatal previamente observado con bevacizumab en ese
grupo [J Clin Oncol 22:2184, 2004]. El estudio AVAIL comparó la
combinación de cisplatino, gemcitabina y bevacizumab EV en las
dosis de 15 mg/kg y 7.5 mg/kg cada 3 semanas (dos grupos) a la misma
combinación sin la tercera droga. Ambos grupos tratados con
bevacizumab tuvieron aumento de la tasa de RG [20 versus 34% para
7.5 mg/kg (p<0.001) y 30% para 15 mg/kg (p=0.0023)] y del período
libre de progresión [6.1 versus 6.7 meses para 7.5 mg/kg (p=0.003) y
6.5 meses para 15 mg/kg (p=0.03)] [J Clin Oncol 27:1227, 2009]. La SG
mediana superó el año, pero no fue diferente entre los tres grupos. Ese
estudio demostró que el brazo con bevacizumab fue superior al otro
sin bevacizumab independientemente de la dosis empleada; sin
embargo, el diseño del estudio no permite que sea realizada la
comparación entre las dos dosis de este agente. El uso de bevacizumab
en combinación con carboplatino y docetaxel [Cancer 116:2401, 2010]
o con carboplatino y pemetrexate es seguro y presenta resultados
promisorios en los estudios de fase II [J Clin Oncol 27:3284, 2009]. Datos
recientes de los estudios PASSPORT y ATLAS demostraron que
bevacizumab puede ser utilizado seguramente en los pacientes con
metástasis cerebrales, desde que sean tratados (con RT de cerebro total,
radiocirugía o neurocirugía), y que no presenten evidencia de progresión
clínica o por exámenes de imágenes por al menos 4 semanas después
del tratamiento de las metástasis [J Clin Oncol 26:abstr 8043, 2008; J Clin
Oncol 27:5255, 2009]. Un análisis retrospectivo que incluye varios estudios
de individuos con diferentes tipos de cáncer tratados con esquemas
basados en bevacizumab y que tenían comprometimiento del sistema
nervioso central (SNC), sin tratamiento previo, no mostró un riesgo
aumentado de sangramiento en el SNC cuando se le comparó a pacientes
sin comprometimiento del SNC [Clin Cancer Res 16:269, 2010]. Basado
en esos datos, la European Medicines Agency (EMEA) retiró del prospecto
que el comprometimiento del SNC, aunque sin tratamiento, sea una
contraindicación para tratamiento con bevacizumab. El papel del
cetuximab en el cáncer de pulmón de células no pequeñas ha sido
evaluado por el estudio FLEX, el cual aleatorizó 1,125 pacientes para QT
con cisplatino y vinorelbina versus QT en combinación con cetuximab.
Hubo un aumento significativo en la supervivencia mediana (11.3 versus
10.1 meses; HR=0.87; IC del 95%: 0.76-0.99; p=0.044) y en la tasa de RG
con la adición de cetuximab (36 versus 29%, p=0.010), pero no de la
supervivencia libre de progresión (4.8 meses en ambos los brazos)
[Lancet 373:1525, 2009]. Aunque pequeño, el aumento de SG es real y,
por lo tanto, cetuximab puede ser considerado en la primera línea en
combinación con QT, especialmente en los pacientes inelegibles
para bevacizumab. La asociación de cetuximab a otros esquemas
quimioterapéuticos ha sido analizada en otros estudios aleatorizados

utilizando carboplatino y paclitaxel/docetaxel, o cisplatino/carboplatino
y gemcitabina, los cuales demostraron un pequeño aumento de la
supervivencia libre de progresión con el uso del anticuerpo [J Clin Oncol
25:5777, 2007; J Clin Oncol 28:911, 2010]. Un metaanálisis que incluyó
cuatro estudios (n=2,018 pacientes) confirma el pequeño aumento de
la SG con la asociación de cetuximab a la QT de primera línea basada
en platino (HR=0.87; IC del 95%: 0.79-0.96; p=0.004) [Lung Cancer
70:57, 2010]. En los pacientes en los que los anticuerpos no serán
utilizados, normalmente no es posible determinar la superioridad entre
las diversas combinaciones de QT disponibles. Sin embargo, la eficacia
de los regímenes de QT puede sufrir influencia del tipo histológico del
tumor. Por ejemplo, un estudio de fase III comparó la eficacia de la
asociación de cisplatino con gemcitabina a la de cisplatino con
pemetrexate y no demostró diferencias estadísticamente significativas
entre cisplatino y pemetrexate en comparación con cisplatino y
gemcitabina en la SG (10.3 versus 10.3 meses), en el periodo libre de
progresión (4.8 versus 5.1 meses) y en la respuesta objetiva (31 versus
28%), respectivamente, cuando los individuos fueron analizados en
conjunto [J Clin Oncol 26:3543, 2008]. Sin embargo, un análisis de
subgrupo previamente planificado evaluó la eficacia de los esquemas
en función de los tipos histológicos y mostró una superioridad de la SG
para la combinación de cisplatino y pemetrexate versus cisplatino y
gemcitabina para el adenocarcinoma [n=847; 12.6 versus 10.9 meses
(HR=0.84; IC del 95%: 0.71-0.99; p=0.03)] y células grandes [n=153; 10.4
versus 6.7 meses (HR=0.67; IC del 95%: 0.48-0.96; p=0.03)]; y una
tendencia a la superioridad (p=0.05) en favor de la combinación con
gemcitabina para el tipo epidermoide [n=473; 9.4 versus 10.8 meses
(HR=1.23; IC del 95%: 1-1.51; p=0.05)]. Se observó beneficio con el uso
de pemetrexate en relación a la toxicidad hematológica y a la necesidad
de transfusión de eritropoyetina y G-CSF. Favorecemos el empleo de
esa combinación por su menor toxicidad y por su superior eficacia en
adenocarcinomas y carcinomas de grandes células. Otros cuatro grandes
estudios aleatorizados de fase III fueron publicados y no mostraron una
clara superioridad entre los esquemas de carboplatino/paclitaxel,
cisplatino/docetaxel, carboplatino/docetaxel, cisplatino/gemcitabina
y cisplatino/vinorelbina [J Clin Oncol 19:3210, 2001; J Clin Oncol 20:4285,
2002; N Engl J Med 346:92, 2002; J Clin Oncol 21:3016, 2003]. La tasa de
respuesta esperada en ese contexto varía entre 25-30% para el estadio IV
y el 50% para el estadio IIIB. Un estudio reciente de fase III, el cual
comparó carboplatino/paclitaxel versus carboplatino/nab-paclitaxel,
demostró una tasa de respuesta mayor en el brazo nab-paclitaxel
(especialmente en histología escamosa), pero que no se ha traducido
en el aumento de la supervivencia libre de progresión o SG [J Thorac
Oncol 6(6 suppl 2):abstr O32.06, 2011]. No existe una clara ventaja en
términos de respuesta y supervivencia con dosis de cisplatino superior

a 75 mg/m², existiendo sólo un aumento en la toxicidad. La sustitución
de cisplatino por carboplatino ciertamente reduce la toxicidad; sin
embargo, parece haber comprometimiento de la supervivencia en los
pacientes con índice de desempeño clínico bueno. Un metaanálisis de
ocho estudios clínicos (cinco de ellos conteniendo un agente platinado
con un quimioterápico de tercera generación) mostró un aumento en la
respuesta con el cisplatino en relación al carboplatino, pero sin el
aumento de la supervivencia (p=0.515) [J Clin Oncol 22:3852, 2004]. Sin
embargo, el análisis del subgrupo de las combinaciones incluyendo un
agente de tercera generación mostró una SG 11% mayor para la cisplatino
versus carboplatino, ambas combinadas al mismo agente de tercera
generación (p=0.039). En esos esquemas, de toxicidad elevada,
recomendamos sólo la realización de 3 a 4 ciclos de tratamiento. Esa
recomendación se basa en tres estudios aleatorizados de fase III. Un
estudio con 308 pacientes comparó 3 versus 6 ciclos de mitomicina C,
vinblastina y cisplatino y no mostró aumento de la supervivencia en
6 ciclos [J Clin Oncol 19:1336, 2001]. Otro estudio de fase III con 230 pacientes
comparó 4 ciclos de carboplatino y paclitaxel versus QT hasta la
progresión y tampoco mostró un aumento de la supervivencia [J Clin
Oncol 20:1335, 2002]. Sin embargo, se observó un aumento de la toxicidad
(p. ej., la tasa de neuropatía grados 2 a 4 aumentó del 20 para el 43% en
los pacientes que recibieron 4 versus 8 ciclos). En un tercer estudio
aleatorizado, el cual empleo carboplatino y vinorelbina, 3 ciclos también
no fueron superiores a 6 ciclos de QT en lo que se refiere a la calidad de
vida, supervivencia libre de progresión y SG [Br J Cancer 95:966, 2006].
Consejo. El uso de anti-coagulación, presencia de metástasis en

el SNC (previamente tratadas, o incluso sin tratamiento previo, pero
pequeñas, asintomáticas y sin señales de sangramiento activo) y
presencia de lesión central, no constituyen contraindicación para o
uso de bevacizumab. No recomendamos el uso de bevacizumab en
los pacientes con hemoptisis activa, presencia de tumor con invasión
de grandes vasos, tumor cavitado o disfunción cardíaca significativa.
Pacientes con índice de desempeño bajo, edad superior a 70 años

o contraindicación para el uso de análogos del platino
Recomendación. Siempre que sea posible, obtener el análisis

de la mutación del EGFR y del reordenamiento del gen ALK
(por el teste break apart FISH) antes de establecer la conducta
definitiva. Para los pacientes con ALK positivo, recomendamos
tratamiento de primera línea con crizotinib, 250 mg VO, 2 veces
al día. Para los individuos portadores de la mutación del EGFR,

recomendamos el tratamiento de primera línea con erlotinib,
150 mg VO, 1 vez al día, o gefitinib, 250 mg VO, 1 vez al día. Para
los pacientes ALK negativos o EGFR sin mutación, o aquellos
con status de ALK y EGFR desconocidos, recomendamos
tratamiento de primera línea con QT. Para los ancianos con
índice de desempeño bueno, recomendamos carboplatino,
AUC 6 IV, el D1, y paclitaxel, 90 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada
4 semanas. Otras opciones menos recomendadas incluyen un
agente aislado o combinaciones sin cisplatino. Los agentes y
los esquemas más frecuentemente utilizados en este caso son:
docetaxel, 60 mg/m² IV, cada 3 semanas; gemcitabina, 1000 a
1250 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, a cada 28 días; vinorelbina, 25 a
30 mg/m²/semana IV; vinorelbina, 25 a 30 mg/m² IV, seguida
de gemcitabina, 1000 a 1200 mg/m² IV, los D1 y D8, a cada
21 días, o vinorelbina, 20 mg/m² IV, seguida de gemcitabina,
800 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, a cada 4 semanas. La adición de
bevacizumab en esa población debe ser individualizada debido
al aumento de toxicidad y aparente menor beneficio clínico. Para
pacientes del sexo femenino no candidatas a la QT, considerar
erlotinib, 150 mg VO, 1 vez al día, o gefitinib, 250 mg VO, 1 vez
al día, aunque sin mutación del EGFR.
Nota. El papel del gefitinib en la primera línea en los pacientes

ancianos y/o con índice de desempeño bajo (incluyendo ECOG 3 y 4)
portadores de la mutación de EGFR fue evaluado en un estudio de
fase II japonés con 30 individuos. La tasa de respuesta y la SG mediana
fueron del 66% y 17.8 meses, respectivamente. Hubo una mejora del
índice de desempeño de ECOG ≥ 1 en el 68% de los casos [J Clin Oncol
27:1394, 2009]. El estudio TOPICAL evaluó erlotinib versus placebo en
670 pacientes no candidatos a QT de primera línea (el 84% con índice de
desempeño 2 o 3). No hubo diferencia en la SG en la población general.
Entretanto, en el análisis de subgrupo previamente planificado, hubo
un aumento de la SG en los individuos de sexo femenino (supervivencia
mediana de 4.3 meses para placebo versus 5.3 meses para erlotinib,
p=0.025), con beneficio clínico aparentemente mantenido en las mujeres
sin mutación de EGFR (93% de ellas, en el análisis preliminar) [J Clin
Oncol 28:abstr 7504, 2010]. El primer estudio aleatorizado de fase III,
específicamente restringido a pacientes ancianos (con más de 70 años),
fue conducido por el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Study Group (ELVIS).
Ese estudio comparó vinorelbina versus terapia de soporte y mostró
un aumento de la supervivencia y mejor calidad de vida para el brazo
de vinorelbina [J Natl Cancer Inst 91:66, 1999]. Gridelli et al. reportaron
el resultado del estudio Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly

Study (MILES), el cual comparó vinorelbina versus gemcitabina versus
vinorelbina combinada a gemcitabina. En ese estudio, con 698 pacientes,
también específicamente diseñado para ancianos, la combinación de
vinorelbina/gemcitabina no se mostró superior a los agentes aislados
[J Natl Cancer Inst 95:362, 2003]. Otro pequeño estudio italiano aleatorizado,
sin embargo, mostró superioridad de la combinación de gemcitabina y
vinorelbina sobre vinorelbina aislada [J Clin Oncol 18:2529, 2000]. Un
estudio francés comparó QT con dos agentes (carboplatino y paclitaxel)
versus agente único (vinorelbina o gemcitabina), incluyendo 451
pacientes con edad de 70-89 años e índice de desempeño 0-2. Hubo
un aumento en la supervivencia mediana en el brazo que recibió
carboplatino y paclitaxel (10.4 versus 6.2 meses, p=0.0001), con un
perfil de toxicidad tolerable, tornando ese esquema el nuevo estándar
para ancianos [Lancet 378:1079, 2011]. Un estudio japonés aleatorizó
182 individuos con edad mediana de 76 años para docetaxel, 60 mg/m²,
cada 3 semanas, o vinorelbina, 25 mg/m², los D1 y D8, cada 3 semanas.
La tasa de respuesta objetiva fue del 22.7% con docetaxel versus 9.9%
con vinorelbina (p=0.019), y hubo un aumento estadísticamente no
significativo de la SG en esa población (14.3 versus 9.9 meses, p=0.138)
[J Clin Oncol 24:3657, 2006]. Un análisis retrospectivo de varios estudios
aleatorizados de fase III mostró que la QT en ancianos (por encima de
70 años) con desempeño físico bueno tiene el mismo beneficio clínico que
en los pacientes jóvenes con índice de desempeño bueno [J Natl Cancer
Inst 95:341, 2003], pero con riesgo mayor de toxicidad, especialmente con
el uso de cisplatino. Preferimos el uso de la combinación para ancianos
con índice de desempeño bueno y de agentes aislados para los otros
pacientes. Se debe notar que, no obstante los regímenes basados en
agentes platinados sean popularmente empleados en la primera línea en
individuos con cáncer de pulmón metastático, un metaanálisis demostró
que no hay diferencia en la supervivencia en 1 año cuando se comparan
las combinaciones basadas en platino con combinaciones basadas en
agentes no platinados de tercera generación, siendo el perfil de toxicidad
más favorable cuando se utiliza esta última estrategia de tratamiento
[J Clin Oncol 23:2926, 2005]. En un análisis retrospectivo y no planificado,
realizado en el estudio ECOG 4599, el cual evaluó el papel de la adición
del bevacizumab a la QT con carboplatino y paclitaxel, se verificó el
aumento de toxicidad no acompañado del aumento de la supervivencia
en los pacientes con edad superior a 70 años [J Clin Oncol 26:60, 2008].
Así, recomendamos que la adición del bevacizumab en esa población
sea individualizada. Si el bevacizumab es considerado en este grupo,
recomendamos utilizarlo en combinación con carboplatino y paclitaxel
administrados semanalmente en razón de su toxicidad medular menor.
TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
Recomendación. El tratamiento de mantenimiento de rutina

no es recomendable para todos los pacientes. Sin embargo,
esa estrategia merece ser expuesta y discutida individualmente
con todos ellos. Los pacientes que han tenido enfermedad
estable o respuesta parcial/completa con 4 a 6 ciclos de QT
de primera línea, que presenten índice de desempeño bueno
y ausencia de toxicidad severa son candidatos potenciales
al empleo de esa estrategia. Las opciones de tratamiento
de mantenimiento incluyen: pemetrexate, 500 mg/m² IV,
en 10 minutos, cada 3 semanas (sólo en aquellos con tipo
histológico no escamoso), erlotinib, 150 mg VO, 1 vez al día,
como agente único, o erlotinib, 150 mg VO, 1 vez al día, asociado
a bevacizumab, 7.5 ó 15 mg/kg IV, cada 21 días (si bevacizumab
fue utilizado en el esquema de primera línea). Continuar el
tratamiento hasta la progresión o toxicidad excesiva.
Nota. La recomendación para el uso de pemetrexate en el

mantenimiento se basa en dos estudios aleatorizados de fase III: JMEN
y PARAMOUNT. En el estudio JMEN, con 663 pacientes, se demostró el
aumento tanto de supervivencia libre de progresión (4 versus 2 meses,
p<0.00001) como de la SG (13.4 versus 10.6 meses, p=0.012) en los
pacientes tratados con pemetrexate de mantenimiento después de
4 ciclos de QT basada en cisplatino (asociada a gemcitabina o taxano)
versus observación. El beneficio ocurrió casi exclusivamente en la
histología no escamosa. La SG en la histología no escamosa fue de
15.5 meses para pemetrexate versus 10.3 meses para observación
(HR=0.70; p=0.002). Sin embargo, sólo el 67% de los individuos en el
brazo aleatorizado para observación recibieron QT de segunda línea
después de la progresión y sólo el 18% con pemetrexate [Lancet
374:1432, 2009]. En el estudio PARAMOUNT, 462 pacientes con tumores
de histología no escamosa quienes recibieron 4 ciclos de QT de primera
línea con cisplatino y pemetrexate fueron aleatorizados para placebo
versus continuación con pemetrexate de mantenimiento hasta la
progresión de la enfermedad. La supervivencia libre de progresión fue
mayor en aquellos que recibieron pemetrexate de mantenimiento
(3.9 versus 2.6 meses, p=0.0002). Los datos de SG todavía son precoces
[J Clin Oncol 29:abstr CRA7510, 2011]. El estudio de fase III SATURN evaluó
el uso de erlotinib de mantenimiento o placebo en los pacientes sin
progresión después de 4 ciclos de QT de primera línea basada en platino.
Hubo un aumento de la supervivencia libre de progresión (HR=0.71;
IC del 95%: 0.62-0.82; p<0.0001) y de la SG (HR=0.81; p=0.0088) para

los pacientes aleatorizados para erlotinib [Lancet Oncol 11:521, 2010].
A semejanza del estudio JMEN, con pemetrexate, sólo el 72% de los
individuos en el grupo placebo recibió tratamiento de segunda línea
(el 21% con inhibidores de EGFR). El beneficio en la supervivencia
global fue mayor en aquellos con enfermedad estable después de la
QT de primera línea [Ann Oncol Epub ahead of print, 2011], lo que ha
llevado a la agencia regulatoria europea (European Medicines Agency
– EMEA) a restringir el uso de erlotinib de mantenimiento sólo a esa
población de pacientes. La combinación de erlotinib y bevacizumab
como tratamiento de mantenimiento fue evaluada en el estudio ATLAS,
de fase III, el cual comparó el uso de erlotinib y bevacizumab versus
placebo y bevacizumab en individuos que no progresaron con QT
de primera línea con el esquema basado en platino y bevacizumab.
Similarmente al SATURN, hubo el aumento de la supervivencia libre de
progresión en los pacientes aleatorizados para erlotinib (HR=0.722; IC
del 95%: 0.592-0.881; p=0.0012) [J Clin Oncol 27:abstr LBA8002, 2009]. En el
análisis final, hubo una tendencia al aumento de la SG, estadísticamente
no significativa (HR=0.9; IC del 95%: 0.74-1.09; p=0.2686) [J Clin Oncol
28:abstr 7526, 2010]. Sólo el 55.5% de los individuos en el grupo placebo
recibió tratamiento de segunda línea (el 39.7% con inhibidores de EGFR).
Aunque promisorios, los datos de los estudios JMEN, PARAMOUNT,
SATURN y ATLAS no permiten una fuerte recomendación para el uso
rutinero de la terapia de mantenimiento, una vez que la mayoría de
los pacientes aleatorizados para el grupo placebo no tuvo acceso al
mismo tratamiento experimental en la segunda línea después de la
progresión inicial. Se especula que los beneficios de la supervivencia
libre de progresión y de la SG serían minimizados en el caso que
el crossover en el grupo placebo hubiera sido mayor. Ese hecho es
confirmado por un pequeño estudio aleatorizado, el cual evaluó el
tratamiento de segunda línea docetaxel inmediato (o sea, en seguida
al final de la primera línea) versus docetaxel tardío (sólo en el momento
de la progresión). Hubo un pequeño aumento de la SG estadísticamente
no significativo para el grupo de docetaxel inmediato (12.3 versus
9.7 meses; p=0.853); sin embargo, esa diferencia ha sido disipada cuando
el análisis incluye sólo los pacientes del grupo docetaxel tardío que
realmente han recibido la droga en el momento de la progresión (12.3
versus 12.5 meses) [J Clin Oncol 27:591, 2009]. En conjunto, esos estudios
demuestran la importancia de ofrecer el tratamiento de segunda línea,
sea inmediatamente después de la QT de primera línea o después
de la documentación de progresión. De esa forma, los pacientes que
no reciban el tratamiento de mantenimiento inmediato deben ser
acompañados estrechamente, para que no se pierda la oportunidad de
ofrecer el tratamiento de segunda línea en el momento de la progresión.
TRATAMIENTO DE SEGUNDA O TERCERA LÍNEA
Recomendación. Pemetrexede, 500 mg/m² IV, en 10 minutos,

cada 3 semanas (recomendado sólo para pacientes con tipo
histológico no escamoso), o docetaxel semanal, 30 a 35 mg/m²
IV, los D1, D8 y D15, cada 28 días (recomendado para pacientes
con tipo histológico escamoso), o erlotinib, 150 mg VO, 1 vez
al día, o gefitinib, 250 mg VO, 1 vez al día. Si el pemetrexate
es utilizado, se debe iniciar ácido fólico, 0.4 a 1 mg VO, 1 vez
al día, y vitamina B12, 1000 mg IM, cada 9 semanas, por lo
menos durante 7 días antes de iniciar la QT. Para evitar el rash
cutáneo, usar dexametasona, 4 mg VO, 2 veces al dia, un
día antes, el día del pemetrexate y un día después. Para los
individuos que fallaron al tratamiento quimioterapéutico de
segunda línea, se indica el uso del erlotinib, 150 mg VO, 1 vez al
día, o gefitinib, 250 mg VO, 1 vez al día. Para pacientes ALK
positivos (por el teste break apart FISH), recomendamos el uso
de crizotinib, 250 mg VO, 2 veces al día, en cualquier línea de
tratamiento. Todavía no hay opciones específicas para pacientes
ALK positivo o EGFR mutado, tratados, respectivamente, con
crizotinib o erlotinib/gefitinib en la primera línea. Para tales
casos, recomendamos el uso de QT-estándar de primera línea
(ver Tratamiento de primera línea).
Nota. Dos estudios aleatorizados demostraron que el uso de

docetaxel como segunda línea de QT para pacientes con índice
de desempeño adecuado puede llevar a una mayor paliación de los
síntomas, produciendo un pequeño aumento en la supervivencia,
cuando se le compara sólo a los cuidados clínicos optimizados o al
régimen de ifosfamida con vinorelbina [J Clin Oncol 18:2095, 2000;
J Clin Oncol 18:2354, 2000]. Aunque la tasa de respuesta objetiva en esos
estudios es baja (alrededor del 10%), hubo beneficio clínico traducido
por el aumento de la supervivencia y mejora de la calidad de vida
en un estudio [J Clin Oncol 18:2095, 2000] y el aumento en el periodo
libre de progresión y supervivencia en 1 año en el otro [J Clin Oncol
18:2354, 2000]. Un importante estudio aleatorizado de fase III comparó
docetaxel a pemetrexate como segunda línea de tratamiento. La
tasa de respuesta (8.8 versus 9.1%), el tempo libre de progresión (2.9
versus 2.9 meses) y la SG (7.9 versus 8.3 meses) fueron semejantes en
los dos brazos, respectivamente [J Clin Oncol 22:1589, 2004]. El perfil de
toxicidad del pemetrexate, sin embargo, fue significativamente mejor:
neutropenia febril (2 versus 13%, p<0.0001), neuropatía grado ≥ 2 (3
versus 8%, p=0.014) y menor tasa de hospitalización por neutropenia
febril (2 versus 16%, p<0.0001). Además, pemetrexate no produce

alopecia. Confirmando los datos de primera línea, el análisis de subgrupo
del estudio de segunda línea demostró que pemetrexate fue inferior
a docetaxel en los pacientes con carcinoma escamoso (SG mediana
de 6.2 versus 7.4 meses, respectivamente, p=0.018), al paso que
pemetrexate fue superior a docetaxel en el subgrupo de histología
no escamosa (SG mediana de 9.3 versus 8 meses, respectivamente,
p=0.048) [Oncologist 14:253, 2009]. De esa forma, pemetrexate no
debe ser utilizado en los pacientes con tipo histológico escamoso.
Considerando la toxicidad hematológica (principalmente neutropenia
febril y sus consecuencias, como internación hospitalaria) como la
principal toxicidad del docetaxel en la segunda línea, un estudio
alemán planificado estadísticamente para mostrar equivalencia entre
docetaxel, 75 mg/m², cada 3 semanas, y docetaxel semanal, 30 a
35 mg/m² EV, los D1, D8 y D15, cada 28 días, confirmó igual eficacia y
mejor tolerabilidad para el brazo semanal [J Clin Oncol 23:8389, 2005]. Por
lo tanto, consideramos a ese esquema como una de las opciones en la
segunda línea. Esos resultados fueron recientemente corroborados por
un metaanálisis que evaluó cinco estudios de docetaxel semanal versus
cada 3 semanas [J Clin Oncol 25:1377, 2007]. Los inhibidores de tirosina
cinasa están indicados en la segunda y tercera líneas. Dignos de nota,
los inhibidores de tirosina cinasa son las únicas medicinas evaluadas
en la tercera línea en estudios aleatorizados. En estudio multicéntrico
aleatorizado (BR.21) conducido por el National Cancer Institute (NCI) de
Canadá con 731 pacientes anteriormente tratados con uno de los dos
esquemas de QT, el erlotinib fue comparado al placebo, demostrando
mejora en la calidad de vida y aumento significativo de la SG de esos
pacientes (6.7 meses para erlotinib versus 4.7 meses para el placebo; SG
en 1 año de 31 versus 22%, respectivamente). El aumento de la SG ocurrió
en casi todos los pacientes (incluyendo, por ejemplo, hombres de etnia
no asiática) [N Engl J Med 353:123, 2005]. El estudio aleatorizado de fase III
Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer – ISEL, el cual comparó gefitinib
versus placebo con pacientes refractarios a la QT, no mostró aumento
de la supervivencia [Lancet 366:1527, 2005]. Eso ha llevado a la retirada
del gefitinib de los mercados europeo y americano. Sin embargo, el
gefitinib mostró aumento de la supervivencia en dos subgrupos de
pacientes: orientales (9.5 versus 5.5 meses, reducción del risco de 34%,
p=0.01) y nunca fumadores (8.9 versus 6.1 meses, reducción del riesgo
de 33%, p=0.012). Recientemente fue reportado el mayor estudio
de segunda/tercera línea realizado en cáncer de pulmón de células
no pequeñas (INTEREST). Fueron aleatorizados 1,466 pacientes para
docetaxel versus gefitinib. Con un seguimiento mediano de 7.6 meses,
se observó una supervivencia mediana de 8 meses para el docetaxel y
de 7.6 meses para gefitinib (HR=1.02; IC del 96%: 0.905-1.15), alcanzado
significancia estadística para la no inferioridad. De esa forma, por primera

vez se demostró una eficacia semejante entre QT y un inhibidor de
tirosina cinasa en el tratamiento de rescate, con una mejora de la calidad
de vida a favor gefitinib. Esos datos corroboran el uso de gefitinib
como una opción a la QT citotóxica para los pacientes que fallaron a la
primera línea de tratamiento [Lancet 372:1809, 2008]. Un estudio griego
de fase III también demostró una eficacia comparable entre erlotinib
y pemetrexate en relación a la segunda o tercera línea [J Clin Oncol
28:abstr 7519, 2010]. La mutación del EGFR y/o la amplificación del EGFR
con el FISH también fueron relacionadas al aumento de la respuesta libre
de progresión de erlotinib y de gefitinib, sin reportar beneficio en la
SG hasta el momento [N Engl J Med 353:133, 2005; J Clin Oncol 28:744,
2010]. Sexo femenino, histología de adenocarcinoma, etnia oriental y
ausencia de exposición al tabaco también son características asociadas
a mayores tasas de respuesta en los individuos con gefitinib y erlotinib
[Lancet 366:1527, 2005; N Engl J Med 353:133, 2005]. Los resultados de
los estudios INTEREST e IPASS llevaron a la reaprobación en el 2009
de gefitinib en el mercado europeo para pacientes portadores de la
mutación del EGFR, en cualquier línea de tratamiento. Sin embargo,
enfatizamos que, con base en los estudios BR.21 e INTEREST, erlotinib
y gefitinib permanecen opciones aceptables para el tratamiento de
segunda o tercera línea, inclusive en los pacientes cuyo tumor no
presente mutación del EGFR. La eficacia de gefitinib y erlotinib parece
ser semejante en un estudio de fase II aleatorizado [Lung Cancer, 2011,
Epub ahead of print] y en un estudio retrospectivo [Cancer 116:3025,
2010]. Dos estudios de fase I/II corroboran el uso de crizotinib para
pacientes ALK positivos en cualquier línea de tratamiento (discutidos
en la sección Tratamiento de primera línea).
Consejo. La adición de ácido fólico y vitamina B12 al pemetrexate

confiere reducción de la toxicidad gastrointestinal y neutropenía
Recomendamos la suspensión del uso de los antiinflamatorios no
hormonales por los menos 5 días antes y hasta 2 días después del uso
del pemetrexate, una vez que esos medicamentos reducen su clearance
y aumentan la toxicidad.
5.
Pulmón. Células Pequeñas

William N. William Jr., Carlos Gil Ferreira,
Marcelo Rocha Cruz y Antonio C. Buzaid
C34
ESTADIFICACIÓN (VALCSG*)
Enfermedad limitada
Tumor confinado al hemitórax y ganglios linfáticos regionales

que pueden estar involucrados en un sólo campo de radioterapia
(RT ). Los ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales y
supraclaviculares ipsilaterales son generalmente clasificados
como enfermedad limitada. Un tercio de los casos se presentan
como enfermedad limitada, y la supervivencia mediana varía de
12 a 20 meses. Hasta el 20% de los pacientes pueden alcanzar una
supervivencia libre de progresión prolongada cuando son sometidos
a tratamiento combinado de quimioterapia (QT) y RT [J Thorac Oncol
1:270, 2006].
Enfermedad extensa
Enfermedad que no sea limitada. También incluye derrame pleural

maligno. Los ganglios linfáticos hiliares contralaterales y supraclaviculares
contralaterales son generalmente clasificados como enfermedad
extensa. Dos tercios de los casos se presentan con enfermedad extensa
y la supervivencia mediana varía de 7 a 11 meses.
Consejo. La estadificación AJCC utilizada para el cáncer de pulmón

de células no pequeñas no es, en general, utilizado en los casos de células
pequeñas, una vez que la mayoría de los pacientes no se presentan con
enfermedad potencialmente resecable. Sin embargo, en los pacientes
cuya enfermedad ha sido resecada, la estadificación AJCC (basado
en la misma clasificación TNM para el cáncer de pulmón de células
no pequeñas) puede diferenciar subgrupos con distintos pronósticos
[J Thorac Oncol 4:1049, 2009].
*Veterans Administration Lung Cancer Study Group

Pulmón Células Pequeñas 105
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Hemograma, función hepática, deshidrogenase

láctica (DHL), creatinina, sodio, tomografía computarizada
(TC) del tórax, abdomen y pelvis, mapeo óseo y resonancia
nuclear magnética (RNM) del cerebro. Si estos exámenes son
negativos, se recomienda realizar una biopsia de médula ósea.
Si la tomografía computarizada por emisión de positrones
(PET-TC) está disponible, se debe realizar la RNM del cerebro
para estadificación.
Nota. La determinación de la extensión de la enfermedad es

importante, pues los pacientes con enfermedad limitada son tratados
con intención curativa y/o excelentes resultados, mientras que los
pacientes con enfermedad extensa son tratados con intención paliativa.
La presencia de comprometimiento aislado de la medula ósea es baja
(5%), y, por lo tanto, la biopsia de médula ósea debe ser el último
examen a realizarse, ya que en la mayoría de los pacientes la enfermedad
metastática será identificada en los otros exámenes [Oncology 12:647,
1998]. Varios estudios que comparan el PET-TC con la estadificación
convencional (TC, gammagrafía ósea y biopsia de médula ósea) indican
que, además de simplificar potencialmente la estadificación, ese examen
puede aumentar su exactitud [J Clin Oncol 22:3248,2004; Ann Oncol
18:338, 2007; Clin Lung Cancer 9:30, 2008]. En conjunto, sugieren que
la estadificación podría ser realizada con un examen por PET-TC y
complementado por RNM de cerebro. La evaluación de respuesta con
PET-TC después de la QT de inducción en pacientes con enfermedad
limitada parece tener importancia pronostica. Por ejemplo, en un
estudio, la supervivencia mediana después de la QT de los pacientes con
PET-TC negativo y positivo fueron de 29 y 10.3 meses, respectivamente
[Clin Med Res 6:72, 2008].
TRATAMIENTO
Enfermedad limitada
Recomendación. Cisplatino, 60 mg/m² IV, el D1, y etopósido,

120 mg/m² IV, del D1 al D3, cada 3 semanas, por 4 ciclos, con
RT concomitante hiperfraccionada acelerada (1.5 Gy 2 veces
al día en 30 tratamientos en un período de 3 semanas, dosis
total de 45 Gy), durante el primer ciclo de QT. Premedicar con
granisetrón, 3 mg, y dexametasona, 20 mg IV, del D1 al D3. En
el caso de disfunción renal, neuropatía o contraindicación para
hidratación, se puede sustituir el cisplatino por carboplatino,
AUC 5 a 6 IV, el D1, y etopósido, 100 mg/m² IV, del D1 al D3,

cada 3 semanas. Los pacientes que obtienen respuesta parcial o
completa deben realizar RT profiláctica de cráneo (PCI) después
de la QT. En los pacientes debilitados y ancianos (> 70 años),
sugerimos carboplatino (en vez de cisplatino), AUC 5 IV, el D1, y
etopósido, 100 mg/m² IV, del D1 al D3, en combinación con RT.
Nota. Varios estudios aleatorizados y metaanálisis evaluaron el

papel de la RT torácica en el tratamiento del carcinoma de células
pequeñas con enfermedad limitada. Tres metaanálisis publicados en
el inicio de la década del ‘90, muestran que la RT contribuye para el
aumento de la supervivencia de estos pacientes [N Engl J Med 327:1618,
1992; J Clin Oncol 10:890, 1992; Anticancer Res 14:333, 1994]. En seguida,
se realizaron otros cuatro metaanálisis (uno de ellos ya publicado dos
veces), tratando de definir el mejor momento de la introducción de
la RT en la estrategia de tratamiento de estos pacientes [Cancer Treat
Rev 33:461, 2007; J Clin Oncol 24:1057, 2006; Ann Oncol 17:543, 2006;
J Clin Oncol 22:4837, 2004; Oncologist 9:665, 2004]. Es evidente que la
introducción temprana de la RT (de preferencia iniciada en los primeros
30 días del inicio de la QT) contribuye en gran medida para obtener
mejores resultados y aumentar la supervivencia. El análisis de subgrupo
conducido en uno de los metaanálisis sugirió que el mayor beneficio
del tratamiento combinado ocurre en pacientes con edad inferior a
55 años (HR=0.72), en comparación con los pacientes con edad superior
a 70 años (HR=1.07) [N Engl J Med 327:1618, 1992]. Entretanto, otros dos
estudios sugirieron que el beneficio proporcionado por el tratamiento
combinado ocurre independiente de la edad del paciente [J Clin Oncol
14:821, 1996; Cancer 89:1953, 2000]. La RT hiperfraccionada se mostró
superior a la RT convencional en el estudio aleatorizado de fase III.
Ese estudio, que comparó a la QT con EP y RT convencional versus la
misma QT con la RT hiperfraccionada en 417 pacientes, mostró un
aumento de la supervivencia global (SG) (19 versus 23 meses, p=0.04)
[N Engl J Med 340:265, 1999]. Sin embargo, la RT hiperfraccionada está
asociada a un aumento de los efectos colaterales, siendo la esofagitis la
toxicidad limitante. Aunque los resultados de los estudios aleatorizados
demuestren una consistente reducción de la incidencia de metástasis
cerebrales en los pacientes que recibieron PCI, el impacto en términos
de supervivencia es modesto. Un metaanálisis demostró aumento
absoluto de la supervivencia del 5.4% en 3 años con una reducción de la
incidencia de metástasis cerebrales del 58.6% en el grupo control versus
el 33.3% en el grupo de la RT [N Engl J Med 341:476, 1999]. En relación
a la mejor QT a utilizarse en combinación con la RT, consideramos que
EP constituye el esquema estándar. La administración concomitante
de dosis plenas de esas dos drogas y RT proporciona una supervivencia
mediana superior a 20 meses, supervivencia a los 2 años superior al

40% y supervivencia a los 5 años del 20% [J Clin Oncol 20:3054, 2002].
La importancia de esos dos medicamentos en el tratamiento de esa
neoplasia también fue documentada en un metaanálisis publicado
por el European Lung Cancer Working Party [Lung Cancer 30:23, 2000].
Adicionalmente, en los pacientes con enfermedad limitada, EP fue
superior a la combinación de ciclofosfamida, epirrubicina y vincristina
en un estudio noruego aleatorizado de fase III, así como en el análisis
retrospectivo del National Cancer Institute incluyendo otros esquemas
basados en ciclofosfamida [J Clin Oncol 20:4665, 2002; Mayo Clin Proc
72:901, 1997]. La modificación del esquema de quimioterapia con el
aumento de la intensidad de la dosis o con la adición de un tercer agente
compromete la capacidad de administrar el tratamiento concomitante
de manera apropiada, en función de la elevada toxicidad hematológica,
pulmonar y/o esofágica. Por ejemplo, un estudio reciente del Radiation
Therapy Oncology Group, el cual evaluó la asociación de paclitaxel a
EP, concomitantemente a la RT, administrada 2 veces al día (45 Gy en
3 semanas), mostró resultados semejantes en términos de supervivencia,
pero ocasionó toxicidad esofágica significativa (36% con grados 3/4) y
6% de muertes relacionadas al tratamiento [J Clin Oncol 23:4991, 2005].
Se debe notar que la imposibilidad de administrar la QT en dosis
plenas, concomitantemente a la RT, impacta negativamente en la
supervivencia alcanzada [J Clin Oncol 24:3823, 2006]. El uso de factores de
crecimiento durante la radioquimioterapia incluyendo el mediastino está
contraindicado debido a un riesgo mayor de plaquetopenia prolongada
y mortalidad por toxicidad (principalmente pulmonar) observado en
estudio aleatorizado de EP +/-GM-CSF [J Clin Oncol 13:1632, 1995]. Otra
cuestión relevante se refiere al tratamiento de pacientes portadores
de enfermedad limitada acompañada de derrame pleural ipsilateral.
Un grupo japonés reportó el análisis retrospectivo del tratamiento
de pacientes en esa situación, en el cual los autores sugieren que los
pacientes en los cuales ocurra la resolución del derrame pleural después
de la QT de inducción pueden no sólo tener supervivencia mediana
mayor si son tratados en seguida con esquema concomitante de QT
y RT, como incluso pueden lograr supervivencia prolongada (10% en
3 años) [J Thorac Oncol 3:723, 2008].
Consejo. En el caso raro que se presenta con nódulo periférico

y cuya biopsia por aguja demostró cáncer de pulmón de células
pequeñas, recomendamos la realización de mediastinoscopía. Si es
negativa, recomendamos la resección quirúrgica, una vez que en
muchos de esos casos puede haber un tumor mixto o la patología
puede estar equivocada (confusión con tumor carcinoide). Si se confirma
el carcinoma de células pequeñas, esos pacientes deben recibir, después
de la cirugía, 4 ciclos de EP adyuvante. El pronóstico de los pacientes
que no tienen comprometimiento ganglionar mediastínico es bueno,

con supervivencia del orden del 50% en 5 años [J Clin Oncol 6:832,
1988; J Thorac Oncol 3:1267, 2008]. En los pacientes sometidos a cirugía
sin diagnóstico, en los cuales se observa la presencia de carcinoma de
células pequeñas con comprometimiento ganglionar, se debe, después
de la cirugía, realizar tratamiento adyuvante con QT y RT mediastínica.
Enfermedad diseminada
Recomendación. Solamente QT. Sugerimos una de las siguientes

opciones como tratamiento de primera línea: cisplatino,
60 mg/m² IV, el D1, y etopósido, 120 mg/m² IV, del D1 al D3,
repetidos cada 3 semanas, por 4 ciclos, o cisplatino, 60 mg/m² EV,
el D1, e irinotecán, 60 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas,
por 4 ciclos, o cisplatino, 30 mg/m² EV, e irinotecán, 65 mg/m²
IV, ambos los D1 y D8, cada 3 semanas, por 4 ciclos. Otras dos
opciones incluyen carboplatino, AUC 4, e irinotecán, 175 mg/m²,
cada 21 días, por 4 ciclos, carboplatino, AUC 5 a 6, y etopósido,
100 mg/m² IV, del D1 al D3, cada 3 semanas, y carboplatino, AUC
6, y paclitaxel, 200 mg/m² IV, en 3 h, cada 3 semanas, por 4 ciclos.
En los pacientes que obtuvieron respuesta parcial o completa a la
QT y no desarrollaron enfermedad en el sistema nervioso central,
se debe proseguir con PCI (iniciar, máximo, 5 semanas después
del final de la QT).
Nota. El EP es considerado el tratamiento estándar en pacientes

no asiáticos con enfermedad extensa. Un reciente estudio británico
de fase III (n=280, enfermedad limitada o extensa), el cual comparó EP
versus ACE (doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido) demostró una
SG mediana semejante en los dos brazos de tratamiento (10.6 versus
9.7 meses, respectivamente, p=0.45). Sin embargo, ACE fue asociado a
mayores tasas de infección y hospitalización. Además, en los pacientes
con enfermedad limitada, ACE mostró una tendencia a supervivencia
mediana inferior (10.9 meses) en relación a EP (12.6 meses, p=0.51)
[Br J Cancer 99:442, 2008]. Dos estudios aleatorizados de fase III no
demostraron aumento de la supervivencia con el esquema EP versus
CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina) o CAV alternado
con EP en la enfermedad extensa [J Clin Oncol 10:282, 1992; J Natl
Cancer Inst 83:855, 1991]. Sin embargo, el metaanálisis publicado en el
año 2000 sugirió un pequeño beneficio de los esquemas basados en
cisplatino en relación a los regímenes que no contenían platinados [Br J
Cancer 83:8, 2000]. El metaanálisis COCIS, que comparó los esquemas
basados en cisplatino versus carboplatino en la primera línea para el
tratamiento de la enfermedad extensa (663 pacientes), no demostró
diferencias en las tasas de respuesta, supervivencia libre de progresión
o supervivencia global [J Clin Oncol 29:abstr 7022, 2011]. Un estudio de

fase III con 219 pacientes comparó 4 ciclos de carboplatino y paclitaxel
versus 4 ciclos de CAV y mostró una tasa de respuesta semejante
(61 versus el 59%), pero aumento en la supervivencia en 1 año (6 versus
el 13%, p=0.014), con una menor incidencia de infecciones grados 3 ó 4
en favor del esquema carboplatino y paclitaxel (35 versus el 56%)
[J Clin Oncol 24:abstr 7059, 2006]. Diversos estudios clínicos intentaron
mejorar los resultados alcanzados por los esquemas mencionados
anteriormente. La adición de ifosfamida al esquema EP resultó en
una pequeña ganancia en términos de supervivencia. Sin embargo, en
función de la toxicidad mayor, ese régimen no ha sido rutineramente
incorporado a la práctica clínica [J Clin Oncol 13:2594, 1995]. La adición de
paclitaxel al esquema EP resultó en toxicidad mayor sin ganancia en la
supervivencia, siendo, por lo tanto, contraindicada [J Clin Oncol 23:3752,
2005]. El metaanálisis que evaluó el papel de la intensidad de dosis, así
como otros estudios aleatorizados de intensificación de dosis fueron
consistentemente negativos [J Clin Oncol 9:499, 1991; Br J Cancer 85:1444,
2001]. De esta forma, se concluye que, actualmente, la intensificación
de dosis de los regímenes de QT y la adición de una tercera droga
quimioterapéutica a los esquemas consagrados no presentan respaldo
científico para su incorporación en la práctica clínica diaria. Un estudio
japonés aleatorizado con 154 pacientes comparó EP versus cisplatino
e irinotecán y reportó un aumento significativo tanto de la respuesta
global (RG) (89 versus el 67%, p=0.013) como de la SG (12.8 versus
9.4 meses, p=0.002) a favor de cisplatino e irinotecán [N Engl J Med
346:85, 2002]. En contraste, dos estudios multicéntricos norteamericanos
con 221 y 671 pacientes, los cuales compararon cisplatino e irinotecán
versus cisplatino y etopósido, no demostraron diferencias en la
supervivencia mediana entre los dos brazos de tratamiento [J Clin Oncol
24:2038, 2006; J Clin Oncol 27:2530, 2009]. Los autores concluyeron que,
para la población norteamericana, la combinación de etopósido y
cisplatino sigue siendo el esquema de referencia en el tratamiento
de los portadores de carcinoma de pulmón de células pequeñas con
enfermedad diseminada. Recientemente, un estudio escandinavo
de fase III demostró que la combinación de carboplatino, AUC 4, e
irinotecán, 175 mg/m² cada 21 días, es superior a la combinación de
carboplatino, AUC 4, y etopósido oral, 120 mg/m²/día, del D1 al D5, cada
21 días, proporcionando una supervivencia mediana significativamente
más prolongada (8.5 versus 7.1 meses). El estudio se destaca por haber
sido conducido en una proporción significativa de pacientes ancianos
(35% con más de 70 años) y con índice de desempeño baj o (45%
de los pacientes con índice de desempeño 2 a 4) y representa una
opción interesante para esa población [J Clin Oncol 26:4261, 2008]. Un
estudio reciente conducido por el European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) evaluó el papel de la PCI en pacientes
con enfermedad diseminada. Los pacientes que alcanzaron cualquier
respuesta a la QT de inducción fueron aleatorizados para recibir o no PCI.

Aquellos que recibieron PCA presentaron una reducción significativa del
riesgo de metástasis cerebrales sintomáticas (15 versus 40% en 1 año,
HR=0.27; IC del 95%: 0.16-0.44; p<0.001) y aumento de la supervivencia
en 1 año (27 versus 13%). Vale resaltar que más del 90% de los pacientes
tenían el índice de desempeño inicial de 0 ó 1. Consecuentemente, no
sabemos si esa estrategia trae beneficio para los pacientes con índice
de desempeño bajo y que presentan respuesta modesta a la QT de
inducción [N Engl J Med 357:664, 2007]. Los resultados de corto plazo (de
hasta 3 meses de seguimiento) mostraron detrimento significativo en
algunos aspectos de la calidad de vida en aquellos que recibieron PCI,
especialmente en lo que se refiere a fatiga y alopecia [J Clin Oncol 27:78,
2009]. Los pacientes con enfermedad diseminada y respuesta completa
a 3 ciclos de QT en los sitios de metástasis extratorácicos pueden
beneficiarse de radioquimioterapia concomitante de consolidación para
el tórax (supervivencia de 9.1% en 5 años) [J Clin Oncol 17:2092, 1999].
Consejo. Varios estudios muestran que, en los pacientes con

metástasis cerebrales sincrónicas y sin tratamiento previo con QT, la tasa
de respuesta de las metástasis cerebrales a la QT es semejante a la tasa de
respuesta sistémica a la QT [Eur J Cancer Clin Oncol 24:545, 1988; J Clin Oncol
7:916, 1989; Med Oncol Tumor Pharmacother 6:207, 1989; Br J Cancer 61:147,
1990; Ann Oncol 4:579, 1993]. En contrapartida, una serie que incluyó
22 pacientes asintomáticos y con metástasis cerebrales sincrónicas mostró
una tasa de respuesta en el cerebro de sólo el 27% comparada a una tasa
de respuesta sistémica del 73% [J Clin Oncol 24:2079, 2006]. En nuestro
servicio, recomendamos, para los pacientes con metástasis cerebrales
sincrónicas, el uso inicial de QT aislada y seguimiento estrecho. Si no hay
respuesta en el sistema nervioso central, iniciamos RT para el cerebro total.
REGIMENES DE RESCATE
Aunque utilizado desde hace muchos años, la QT de segunda

línea tuvo su valor demostrado sólo en un reciente estudio europeo
de fase III. En éste, los pacientes con enfermedad extensa previamente
tratados y considerados inelegibles para QT endovenosa fueron
aleatorizados para recibir topotecán oral, 2.3 mg/m²/día, del D1 al
D5, cada 21 días, o el mejor tratamiento de soporte. La SG, objetivo
primario del estudio, fue de 13.9 semanas para los pacientes tratados
sin QT y de 25.9 semanas para los pacientes tratados con topotecán
oral, una diferencia altamente significativa. Además, la calidad de vida
de aquellos tratados con QT fue significativamente mejor. Se puede
utilizar el tratamiento quimioterapéutico incluso en la tercera línea,
permitiendo alcanzar, aún en ese contexto, respuestas en el 25% de los
pacientes [Lung Cancer 52:339, 2006]. El régimen con QT de segunda o

tercera línea debe ser individualizado de acuerdo con la agresividad
de la enfermedad y con la condición clínica del paciente. Sólo en los
pacientes con un índice de desempeño bueno o que necesiten respuesta
rápida, recomendamos utilizar combinaciones. Para los otros, sugerimos
utilizar agentes aislados. Los pacientes que no responden a QT o tienen
recurrencia dentro de 3 meses después del inicio de ese tratamiento son
llamados refractarios, mientras aquellos que responden inicialmente y
tienen recurrencia después de 3 meses son llamados de sensibles a la
QT. Las alternativas incluyen a los agentes únicos y las combinaciones
descritas a continuación.
Agentes Aislados
Topotecán, 1.5 mg/m² IV, del D1 al D5, cada 3 semanas, o topotecán,

4 mg/m² IV semanalmente. En el primer estudio aleatorizado de fase III
en la segunda línea (211 pacientes que presentaron recurrencia después
de un mínimo de 60 días del final de la QT inicial), 107 pacientes fueron
aleatorizados para recibir topotecán, 1.5 mg/m²/día IV, por 5 días, cada
3 semanas, y 104 para recibir CAV. Las tasas de RG (24.3 versus el 18.3%)
y supervivencia mediana (25 versus 24.7 semanas) no fueron diferentes
entre los dos grupos, pero hubo una mayor proporción de pacientes
con mejora sintomática en el brazo de topotecán [J Clin Oncol 17:658,
1999]. El uso del topotecán en la dosis de 4 mg/m² IV en 30 minutos,
semanalmente, demostró una tasa de respuesta del 13% entre los
47 pacientes sensibles y del 3% entre los 34 refractarios, pero con menor
toxicidad hematológica que el esquema de 5 días consecutivos [J Clin
Oncol 24:abstr 7083, 2006]. Una alternativa al topotecán EV es el uso de
topotecán oral, 2.3 mg/m²/día, del D1 al D5, cada 21 días [J Clin Oncol
24:5441, 2006].
Anrubicina, 40 mg/m² IV, del D1 al D3, cada 3 semanas. En un

estudio de fase III que comparó anrubicina versus topotecano EV, no
hubo diferencia en la supervivencia mediana global para la población
en general (7.5 meses versus 7.8 meses, p=0.701), o para los pacientes
con enfermedad sensible (9.2 versus 9.9 meses p=0.6164). Sin embargo,
en aquellos con enfermedad refractaria, hubo un pequeño aumento de
la supervivencia mediana global en favor de la anrubicina (6.2 versus
5.7 meses, p=0.0469). La RG fue de 31.1 versus el 16.9% para anrubicina
y topotecán, respectivamente, en la población general. Anrubicina
también produjo un mejor control de síntomas [J Clin Oncol 29:abstr
7000, 2011]. Esa medicina está comercialmente disponible en Japón.
Gemcitabina, 1000 mg/m² IV, en el D1, D8 y D15, cada 4 semanas

(RG de 13%, n=38, refractarios) [Ann Oncol 12:557, 2001].
Paclitaxel, 175 mg/m² IV, en 3 h, cada 3 semanas (RG del 29%,

n=24, refractarios) [Br J Cancer 77:347, 1998]. El paclitaxel semanalmente
(80 mg/m²) mostró respuestas parciales en 11 pacientes con enfermedad
sensible y dos respuestas parciales en 10 pacientes con enfermedad
refractaria [Anticancer Res 26:777, 2006].
Etopósido, 50 mg/m²/día VO, por 21 días, cada 28 días (RG del 45.5%,
n=22) [J Clin Oncol 8:1613, 1990].
Combinaciones quimioterapéuticas
Cisplatino, 30 mg/m² IV, e irinotecán, 60 mg/m² IV, ambos los D1,

D8 y D15, cada 4 semanas (RG del 80%, n=25, refractarios o sensibles)
[Lung Cancer 44:121, 2004].
Carboplatino, AUC 5, el D1, e irinotecán, 50 mg/m², los D1 y

D8, cada 3 semanas (RG del 68.2%, n=22, refractarios o sensibles; en
pacientes con enfermedad sensible, respuesta del 92.3%) [Lung Cancer
40:333, 2003], o carboplatino, AUC 5 IV, el D1, e irinotecán 150 mg/m²
IV, el D1, cada 3 semanas (RG del 50%, n=40, sensibles) [J Clin Oncol
27:1401, 2009].
Gemcitabina, 1000 mg/m² IV, los D1 y D8, paclitaxel, 80 mg/m² IV,

los D1, D8 y D15, cada 3 semanas (RG del 20%, n=10, refractarios; RG
del 29%, n=21, sensibles) [Cancer Chemother Pharmacol 58:203, 2006].
Paclitaxel, 200 mg/m² IV, el D1, y carboplatino, AUC 6 IV, el D2, cada
4 semanas (RG del 25%, n=32, refractarios) [Ann Oncol 12:193, 2001], o
paclitaxel, 175 mg/m² IV, y carboplatino, AUC 7, cada 3 semanas, por
5 ciclos (RG del 73%, n=35, refractarios) [J Clin Oncol 17:927, 1999].
Etopósido, 80 mg/m² IV, del D1 al D3, e irinotecán, 70 mg/m² IV,

los D1, D8 y D15, cada 28 días, con G-CSF, del D4 al D21, excepto los
días del irinotecán (RG del 71%, n=24, la mayoría sensible) [J Clin Oncol
16:3329, 1998].
Irinotecán, 80 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, e ifosfamida, 15 g/m² IV,

del D1 al D3, cada 28 días (RG del 52.9%, n=34, refractarios y sensibles)
[Chemotherapy 49:200, 2003].
Irinotecán, 100 mg/m² IV, el D1, y gemcitabina, 1000 mg/m² IV,

los D1 y D8, cada 3 semanas (RG del 21%, n=35, refractarios y sensibles)
[Clin Lung Cancer 7:133, 2005].
III
Cáncer Gastrointestinal
6. Esófago, 114
7. Estómago, 128
8. Intestino Delgado, 143
9. Recto, 149
10. Colon, 160
11. Páncreas Exocrino, 187
12. Ano, 199
13. Hepatocarcinoma, 208
14. Vías Biliares, 222
6.
Esófago
Gabriel Prolla y Caio M. Rocha Lima
C15
TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia de lesión

primaria; Tis: displasia de grado alto; T1a: el tumor invade la lámina
propia o la muscular de la mucosa; T1b: el tumor invade la submucosa;
T2: el tumor invade la muscular propia; T3: el tumor invade la adventicia;
T4a: tumor resecable que invade estructuras adyacentes, como pleura,
pericardio o diafragma; T4b: tumor irresecable que invade otras
estructuras adyacentes, como aorta, cuerpo vertebral, tráquea etc.
NX: ganglios linfáticos regionales no evaluables; N0: sin metástasis
en ganglios linfáticos regionales; N1: con metástasis en uno a dos
ganglios linfáticos regionales; N2: con metástasis en tres a seis ganglios
linfáticos regionales N3: con metástasis en siete o más ganglios linfáticos
regionales. M0: sin metástasis a distancia; M1: con metástasis a distancia.
Estadio (supervivencia en 5 años): Carcinoma Epidermoide – 0:

TisN0M0Gr1qqL (70%); IA: T1N0M0Gr1qqL (70%); IB: T1N0M0Gr2-
3qqL, T23N0M0Gr1distal (60%); IIA:T2-3N0M0Gr1superior/medio,
T2-3N0M0Gr23distal (53%); IIB: T2-3N0M0Gr2-3superior/medio, T1-
2N1M0qqGrqqL (40%); IIIA: T1-2N2M0qqGrqqL, T3N1M0qqGrqqL,
T4aN0M0qqGrqqL (25%); IIIB: T3N2M0qqGrqqL (18%); IIIC: T4aN1-
2M0qqGrqqL, T4bqqNM0qqGrqqL, qqTN3M0qqGrqqL (14%); IV:
qqTqqNM1 (0%). Adenocarcinoma – 0: TisN0M0Gr1 (82%); IA:
T1N0M0Gr1-2 (77%); IB: T1N0M0Gr3, T2N0M0Gr1-2 (64%); IIA:
T2N0M0Gr3 (50%); IIB: T3N0M0qqGr, T1-2N1M0qqGr (40%); IIIA: T1-
2N2M0qqGr, T3N1M0qqGr, T4aN0M0qqGr (25%); IIIB: T3N2M0qqGr
(18%); IIIC: T4aN1-2M0qqGr, T4bqqNM0qqGr, qqTN3M0qqGr (15%);
IV: qqTqqNM1qqGr (0%).
Nota. Para el agrupamiento en estadios, el TNM de 2010 identificó

como variables importantes el tipo histológico, el grado histológico
y la localización (en los estadios I y II). La diferencia en supervivencia
entre adenocarcinoma y carcinoma epidermoide fue manejada con
agrupamientos en estadios distintos. En los estadios de carcinoma
epidermoide se utiliza (L) localización (esófago superior, medio y distal),
(Gr) grado histológico (grados 1 a 3) junto con el TNM. En los casos de
adenocarcinoma, se añade sólo el Gr. Los ganglios linfáticos regionales
Esófago 115
fueron redefinidos e incluyen ganglios linfáticos periesofágicos,

desde los ganglios linfáticos cervicales hasta los ganglios linfáticos
celíacos. Cuanto mayor el número de ganglios linfáticos resecados y
evaluados por la patología, mejor la supervivencia [Ann Surg 248:549,
2008]. La relación entre el número de ganglios linfáticos resecados y
la supervivencia es más acentuada cuanto mayor el estadio T, excepto
los situados en los extremos (pTisN0M0, tumores bien diferenciados
pN0M0 y ≥ 7 ganglios linfáticos positivos). Ese estudio sugiere que la
extensión de la linfadenectomía depende de la clasificación del T: lo
recomendado es 10 ganglios linfáticos para T1, 20 ganglios linfáticos
para T2 y ≥ 30 ganglios linfáticos para T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010]. Los
datos de supervivencia por estadio presentados anteriormente fueron
extrapolados de las curvas de supervivencia de 4,627 pacientes tratados
con resección solamente y analizados para elaboración del TNM [Cancer
116:3763, 2010; Ann Surg Oncol 17:1721, 2010]. Los datos para el estadio
IV fueron mantenidos en la edición del AJCC anterior. En la estadificación
por el AJCC de 2010, el esófago es dividido en tres porciones: el esófago
superior, del manubrio esternal al borde inferior de la vena ácigos; el
esófago medio, del borde inferior de la vena ácigos hasta las venas
pulmonares inferiores; y el esófago distal, de las venas pulmonares
inferiores hasta el estómago. Anatómicamente, el esófago cervical
va de la hipofaringe hasta el manubrio esternal. Las dos histologías
más frecuentes son el carcinoma epidermoide (esófago superior y
medio) y el adenocarcinoma (distal). Los adenocarcinomas tienden a
originarse en pacientes obesos y con reflujo gastroesofágico, mientras
los carcinomas epidermoides están asociados al tabaquismo y al etilismo.
Los adenocarcinomas están localizados debajo de la bifurcación de la
carina en el 94% de los pacientes, mientras los carcinomas epidermoides
tienen contacto con el árbol traqueobronquial en el 75% de los casos
[Semin Radiat Oncol 17:38, 2007]. Una serie alemana con 1,059 pacientes
demostró mayor supervivencia en aquellos con adenocarcinoma cuando
fueron comparado a aquellos con carcinoma epidermoide [Ann Surg
234:360, 2001].
Consejo. Endoscópicamente, las tres porciones del esófago

presentan la siguiente distancia aproximada de la arcada dentaria: el
esófago superior está entre 20 y 25 cm; el esófago medio entre 25 y
30 cm; y el esófago distal entre 30 y 45 cm. Los tumores localizados en la
unión gastroesofágica (UGE) están divididos en tres tipos: AEGI, tumores
do esófago distal que invaden la unión gastroesofágica; AEGII, tumores
verdaderamente de la cardias gástrica; y AEGIII, tumores gástricos
subcárdicos. El TNM de 2010 agrupa los adenocarcinomas de esófago y
los tres tipos de AEG, incluyendo los adenocarcinomas de cardias, dentro
de los 5 cm de estómago que se extienden a la unión gastroesofágica.
116 Cáncer Gastrointestinal
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Después del diagnóstico endoscópico,

la evaluación mínima consiste en examen físico completo,
tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y evaluación
de laboratorio. El esofograma y la ecografía endoscópica
(EE) son útiles en la evaluación, en la estadificación y en el
acompañamiento. La EE tiene gran valor en los candidatos
a tratamiento conservador. Ocasionalmente, si la aguja del
endoscopio no tiene que atravesar el tumor primario, lo que
puede llevar a su contaminación, se puede utilizar la EE para la
biopsia por punción con aguja fina (PAAF) de ganglios linfáticos
sospechosos. En los tumores localizados en el esófago medio,
por encima de la carina, la broncoscopia es obligatoria para
excluir el comprometimiento bronquial. Si está disponible, la
tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC)
es recomendada, siendo muy útil tanto en la estadificación
como en la planificación terapéutica y en la evaluación de
respuesta. El examen por PET-TC y la EE no tienen valor en la
estadificación de los pacientes que ya fueron diagnosticados
con enfermedad metastásica por otros métodos. En individuos
no estadificados con PET-TC y con adenocarcinoma de la
unión gastroesofágica, se puede considerar complementar la
evaluación con laparoscopia.
Nota. La EE presenta sensibilidad y especificidad elevadas para las

estadificaciones T y N, principalmente cuando asociada a la PAAG de
ganglios linfáticos sospechosos [World J Gastroenterol 14:1479, 2008].
Una revisión demostró que la estadificación con EE es capaz de cambiar
el manejo terapéutico en cerca del 25% de los pacientes [Int J Technol
Assess Health Care 24:25, 2008]. El examen por PET-TC es más sensible
que la TC para la evaluación de la enfermedad metastásica, no revelada
por otros métodos, en una proporción considerable de individuos, con
cambio en la conducta en hasta el 20% de los casos en algunas series
[J Clin Oncol 18:3202, 2000; J Nucl Med 49:480, 2008; Oncol Rep 20:857, 2008;
Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:354, 2009; Clin Radiol 64:699, 2009]. Para la
enfermedad ganglionar ese examen tiene precisión baja, ya que muchas
veces los ganglios linfáticos son eclipsados por la captación elevada
en el tumor primario [Br J Cancer 98:547, 2008]. La captación elevada
de fluorodeoxiglucosa (FDG) está correlacionada a peor pronóstico
[Cancer 94:921, 2002; Nucl Med Commun 29:628, 2008]. En los pacientes
candidatos a quimioterapia (QT) y radioterapia (RT), el examen por
PET-TC demuestra beneficio en el cambio del campo de la RT en el 56 al
61% de los casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 63:340, 2005; Radiother Oncol
93:447, 2009; Dis Esophagus 23:493, 2010]. Ese también es un marcador
Esófago 117
potencial de respuesta al tratamiento con QT y RT, tanto por la reducción

del standardized uptake value (SUV), como por la reducción del volumen
de la lesión detectada [Ann Oncol 13:361, 2002; J Thorac Cardiovasc
Surg 136:205, 2008; Ann Thorac Surg 86:1131, 2008]. No existe aún una
definición estándar de respuesta metabólica después de la terapia
de inducción. Adicionalmente, no se debe utilizar ese examen como
predictor de respuesta patológica, debido a que presenta especificidad
baja (44%) y valor predictivo negativo bajo (35%) [J Am Coll Surg 206:879,
2008]. El estudio MUNICON indica la posibilidad del examen por PET-TC
predecir un grupo de mejor pronóstico después de un ciclo de QT (con
reducción del ≥ 35% en el SUV entre los D1 y D14) en los individuos
con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica sometidos a la QT
neoadyuvante [Lancet Oncol 8:797, 2007].
Consejo. El esofagograma es bastante útil para la evaluación de la

extensión de la lesión esofágica y de la respuesta objetiva durante el
tratamiento no quirúrgico Los niveles elevados de proteína C reactiva
indican riesgo mayor de morbilidad quirúrgica y pronóstico peor [Br J
Cancer 94:1568, 2006; World J Gastroenterol 12:3746, 2006].
TRATAMIENTO
Estadios 0 y I (Tis y T1a)
Recomendación. La mucosectomía endoscópica definitiva, con

márgenes libres, u otras técnicas ablativas (por ejemplo, terapia
fotodinámica) son las opciones preferenciales de tratamiento
primario para ese grupo de pacientes. Se debe realizar el
tratamiento en servicios especializados y por profesionales con
experiencia en ese tipo de procedimiento. No existe necesidad
de tratamiento neoadyuvante o adyuvante.
Nota. La mucosectomía endoscópia o el uso de braquiterapia

exclusiva o en combinación con RT externa son opciones terapéuticas
con resultados excelentes en individuos con tumores T1N0 [World J
Surg 25:424, 2001; Surg Endosc 21:820, 2007; Gastroenterology 118:670,
2000; Endoscopy 39:779, 2007; Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:623, 1999;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 43:525, 1999; Gastrointest Endosc Clin N Am
10:595, 2000; Surg Endosc 25:543, 2011]. Un estudio retrospectivo con
742 pacientes con cáncer de esófago en estadio temprano (0 ó I) del
banco de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER),
demostró supervivencia por cáncer específico semejante entre pacientes
sometidos al tratamiento endoscópico (n=99) o a la resección quirúrgica
(n=643) [Am J Gastroenterol 103:1340, 2008]. La ocurrencia de displasia
de grado alto en el esófago de Barrett está asociada a riesgo elevado
de adenocarcinoma de esófago. Terapia endoscópica de ablación por

radiofrecuencia resultó en erradicación completa de la metaplasia
intestinal en el 77.4% de los casos en estudio aleatorizado con reducción
significativa en la incidencia de cáncer (1.2 versus 9.3%, p=0.045) [N Engl
J Med 360:2277, 2009].
Estadio I (>T1a)
Esófago superior (o cervical)
Recomendación. Tratamiento definitivo con RT y QT,

consistiendo en 5040 cGy en 25 fracciones por 5 semanas, en
asociación con paclitaxel, 50 mg/m2 IV, en 1 h, seguido de
carboplatino, AUC 2 IV, semanalmente, durante la RT. Otras
opciones de QT incluyen cisplatino, 75 mg/m2 IV, en 3 h, el D1
de las semanas 1 y 5, y 5-FU, 1000 mg/m2/día IV en infusión
continua (IC), del D1 al D4, durante las semanas 1 y 5, o
cisplatino, 30 mg/m2 IV, seguido de irinotecán, 65 mg/m2 IV,
ambos los D1, D8, D22 y D29, combinados a la RT, o 3 ciclos de
FOLFOX4 (oxaliplatino, 85 mg/m2 IV, el D1, DL-leucovorina,
400 mg/m2 [o L-leucovorina, 200 mg/m2]* IV, los D1 y D2, 5-FU,
400 mg/m2 IV bolus, los D1 y D2 [luego después de leucovorina],
seguido de 5-FU, 600 mg/m2 IV, en infusión continua, por 22 h,
los D1 y D2, cada 2 semanas), concomitantes a la RT, seguidos
de 3 ciclos después de la RT.
*Las dosis nominales de leucovorina en el MOC son dadas para la

forma D (dextrógira). Como las dosis nominales de la forma D son dos
veces mayores que las de la forma L (levógira), se deben administrar dosis
de ésta última, que correspondan a la mitad de las dosis para la forma D.
Ambas formas son igualmente eficaces cuando son empleadas en dosis
equipotentes [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].
Nota. Los tumores localizados en el tercio superior del esófago

están asociados a mayor mortalidad quirúrgica [Br J Surg 92:1029, 2005],
y los paciente con carcinoma invasivo inicial, que no son candidatos a la
resección quirúrgica, presentan resultados semejantes cuando tratados
de forma combinada o con cirugía [Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:269,
1998; J Clin Oncol 25:1160, 2007]. La opción de paclitaxel, 50 mg/m2 IV,
en 1 h, seguido de carboplatino, AUC 2 IV, semanalmente, durante las
5 semanas de RT, se basa en los resultados de ese esquema en un
estudio de fase III, en la neoadyuvancia, en el que hubo aumento de la
supervivencia global (SG) e índice bajo de toxicidad grados 3 y 4 [J Clin
Oncol 28:abstr 4004, 2010]. El régimen con cisplatino e irinotecán, no
estudiado en el ámbito de fase III, representa otra opción debido a su
Esófago 119
toxicidad baja cuando se le compara a 5-FU y cisplatino y con índices

buenos de respuesta completa (RC) y supervivencia mediana (SM)
[Oncology 18:22, 2004; Br J Cancer 95:705, 2006]. La opción de QT con
FOLFOX4, 3 ciclos concomitantes a la RT seguido de 3 ciclos después
de la RT, se basa en un estudio de fase II aleatorizado, en el cual esa
combinación fue comparada al esquema de cisplatino y 5-FU del
RTOG 85-01. En ese estudio, la tasa RC endoscópica y la SG mediana
fueron, respectivamente, del 45% y 22,7 meses en el brazo del FOLFOX4
comparadas al 29% y 15.1 meses en el brazo control [Br J Cancer
103:1349, 2010]. En los individuos ancianos y con desempeño bajo, una
posibilidad es 5-FU, 750-1000 mg/m2/día IV IC, por 4 días, las semanas
1 y 5, combinado a la mitomicina C, 7-10 mg/m2 IV, los D1 y D29, y a la
RT [Br J Cancer 96:1823, 2007]. La tasa de SG en 2 años alcanzada con ese
régimen en ancianos en estadios II y III fue del 64%. El uso de RT exclusiva
también puede ser considerado en los pacientes con T1N0 restricto a la
mucosa y con menos de 5cm de extensión (debidamente estadificados
con EE). En ellos, la SG y la supervivencia libre de recurrencia local fueron
del 82 y 86%, respectivamente [J Clin Gastroenterol 39:495, 2005].
Esófago medio
Recomendación. La resección quirúrgica es la modalidad

curativa estándar para pacientes con tumor resecable de
esófago medio. En aquellos que declinan o no son candidatos
a la esofagectomía, recomendamos el tratamiento combinado
definitivo de RT y QT (ver Esófago superior).
Nota. La cirugía es el tratamiento de elección en los pacientes con

tumores T1N0. La mucosectomía endoscópica y la terapia fotodinámica
son opciones a considerar en casos altamente seleccionados [ver Estadios
0 y I (Tis y T1a)]. La presencia de diseminación ganglionar por lesiones T1
limitadas a la mucosa es bastante infrecuente. Sin embargo, en tumores
que alcancen la submucosa, la incidencia es del 36% para el carcinoma
epidermoide y 20% para los adenocarcinomas. La supervivencia para
lesiones T1 también es diferente, siendo del 62 y 83% a los 5 años,
respectivamente [Ann Surg 242:566, 2005]. Otro estudio demostró que
la probabilidad de comprometimiento ganglionar en los individuos sin
invasión de submucosa es baja en comparación a aquellos con invasión
de submucosa (1 versus 38%, respectivamente) [World J Surg 25:424,
2001]. Una serie reciente del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) demostró que una extensión mayor de la linfadenectomía
está asociada a supervivencia mejor en todos los pacientes, excepto
los situados en los extremos (pTisN0M0, tumores bien diferenciados
pN0M0 y ≥ 7 ganglios linfáticos positivos). Ese estudio sugiere que la
extensión de la linfadenectomía depende de la clasificación del T: lo
recomendado es 10 ganglios linfáticos para T1, 20 ganglios linfáticos

para T2 y ≥ 30 ganglios linfáticos para T3/T4 [Ann Surg 251:46, 2010].
Esófago distal
Recomendación. La resección quirúrgica es la modalidad

curativa estándar para pacientes con tumor resecable de
esófago distal utilizándose la técnica de resección transhiatal
o resección de Lewis; anastomosarse por tracción del estómago
en el segmento torácico o cervical; interposición de alza yeyunal
o colónica en el segmento torácico o cervical.
Nota. En las últimas dos décadas, se observó aumento de la

incidencia del adenocarcinoma de esófago [Br J Cancer 101:855, 2009;
Cancer 83:2049, 1998]. La cirugía es el tratamiento de elección para
los pacientes que presentan tumores T1N0 o con displasia de Barrett
de grado alto con focos de carcinoma invasivo, con supervivencia a
5 años en más del 80%. Los factores asociados a mayor morbilidad
quirúrgica son: edad de 75 versus 55 anos, volumen espiratorio forzado
en 1 s (VEF1) < 60%, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad
arterial coronariana, enfermedad vascular periférica, hipertensión
diabetes mellitus dependiente de insulina, riesgo anestésico por la
American Society of Anesthesiology, tabaquismo y el uso de corticoides.
La mortalidad perioperatoria en centros de volumen bajo de
esofagectomías es de cerca del 10%, pero en centros especializados es
del 2.7% [J Thorac Cardiovasc Surg 137:587, 2009]. La resección por vía
torácica o transhiatal parece conferir resultados semejantes en el largo
plazo [Ann Thorac Surg 85:424, 2008; J Gastrointest Surg 12:1907, 2008].
La mucosectomía endoscópica y la terapia fotodinámica son opciones
a considerar en casos seleccionados [ver Estadios 0 y I (Tis y T1a)].
Estadios T1b-4a e N0/N+ (I a IIIC)
Esófago superior (o cervical)
Recomendación. Tratamiento definitivo con RT y QT, consistiendo

en 5040 cGy en 25 fracciones por 5 semanas, en asociación con
paclitaxel, 50 mg/m2 IV, en 1 h, seguido de carboplatino, AUC 2
IV, semanalmente, durante la RT. Otras opciones de QT incluyen
cisplatino, 75 mg/m2 IV, en 3 h, el D1 de las semanas 1 y 5, y 5-FU,
1000 mg/m2/día IV IC, del D1 al D4, durante las semanas 1 y 5,
o cisplatino, 30 mg/m2 IV, seguido de irinotecán, 65 mg/m2 IV,
ambos los D1, D8, D22 y D29, combinados a la RT, o 3 ciclos de
FOLFOX4 (oxaliplatino, 85 mg/m2 IV, el D1, DL-leucovorina,
Esófago 121
400 mg/m2 [o L-leucovorina, 200 mg/m2]* IV, los D1 y D2, 5-FU,

400 mg/m2 IV bolus, los D1 y D2 [luego después de leucovorina],
seguido de 5-FU, 600 mg/m2 IV, en infusión continua, por 22 h,
los D1 y D2, cada 2 semanas), concomitantes a la RT, seguidos
de 3 ciclos después de la RT.

Nota. Ver Estadio I, Esófago superior (o cervical).
Esófagos medio y distal
Recomendación. Tratamiento combinado con QT y RT, seguido

por cirugía (trimodalidad), particularmente en los pacientes
con tumores epidermoides. Ese tratamiento consiste en
5040 cGy en 25 fracciones por 5 semanas, en asociación con
paclitaxel, 50 mg/m2 IV, en 1 h, seguido de carboplatino,
AUC 2 IV, semanalmente, durante la RT. Otras opciones de QT
incluyen cisplatino, 75 mg/m2 IV, en 3 h, el D1 de las semanas
1 y 5, y 5-FU, 1000 mg/m²/día IV IC, del D1 al D4, durante las
semanas 1 y 5, o cisplatino, 30 mg/m² IV, seguido de irinotecán,
65 mg/m² IV, ambos los D1, D8, D22 y D29, combinados a la
RT, o 3 ciclos de FOLFOX4 (oxaliplatino, 85 mg/m2 IV, el D1,
DL-leucovorina, 400 mg/m2 [o L-leucovorina, 200 mg/m2]* IV,
los D1 y D2, 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus, los D1 y D2 [luego después
de leucovorina], seguido de 5-FU, 600 mg/m2 IV, en infusión
continua, por 22 h, los D1 y D2, cada 2 semanas), concomitantes
a la RT, seguidos de 3 ciclos después de la RT. En pacientes con
adenocarcinoma, particularmente del esófago distal y de la
unión gastroesofágica, se puede considerar la trimodalidad o
la QT perioperatoria en los moldes del adenocarcinoma gástrico
(ECF por 3 ciclos, seguido de cirugía, seguida de ECF por 3 ciclos)
(véase el capítulo 7, Estómago). En nuestro servicio, favorecemos
la QT perioperatoria.


Nota. La justificación para el uso de QT + RT en el lugar de RT aislada

en el tratamiento de cáncer de esófago se basa en el estudio RTOG 85-01,
conducido por el Therapy Oncology Group, el cual comparó, en pacientes
con tumores T1-3N0-1, tratamiento combinado de QT (cisplatino y 5-FU)
con RT versus RT exclusivamente, demostrando un aumento significativo
de la supervivencia en 5 años (26 versus 0%) en favor del tratamiento
combinado [JAMA 281:1623, 1999; N Engl J Med 326:1593, 1992]. La opción
de QT con FOLFOX4, por 3 ciclos concomitantes a la RT, seguidos de
3 ciclos después de la RT, se basa en un estudio de fase II aleatorizado,
en el cual esa combinación fue comparada al esquema de cisplatino
y 5-FU del RTOG 85-01. En ese estudio, la tasa RC endoscópica y la SG
mediana fueron, respectivamente, del 45% y 22.7 meses en el brazo
del FOLFOX4 comparadas al 29% y 15.1 meses en el brazo control
[Br J Cancer 103:1349, 2010]. Basados en tres estudios aleatorizados
recomendamos, en individuos seleccionados y con desempeño bueno,
las tres modalidades de tratamiento combinadas: QT + RT seguidas
por cirugía. Realizado por el Cancer and Leukemia Group B, el estudio
CALGB 9781, limitado por el bajo reclutamiento, aleatorizó 56 pacientes
tratamiento neoadyuvante con QT combinada a la RT seguida de cirugía
versus cirugía solamente. Se observó el aumento significativo de SG en
5 años a favor del tratamiento multimodal (39 versus 16%, p=0.002) [J Clin
Oncol 26:1086, 2008]. Un estudio aleatorizado irlandés demostró aumento
significativo de la SG en 3 años en individuos con adenocarcinoma
predominantemente del esófago distal (32 versus el 6%, p=0.01),
favoreciendo el grupo tratado con QT y RT neoadyuvante, seguido de
cirugía versus cirugía exclusiva [N Engl J Med 335:462, 1996]. El estudio
CROSS aleatorizó 363 pacientes resecables con ambas las histologías
(74% con adenocarcinoma) para QT combinada a la RT seguida por
cirugía versus cirugía. La QT consistía en paclitaxel, 50 mg/m2 IV, en 1 h,
y carboplatino, AUC 2 IV, los D1, D8, D15, D22 y D29 durante la RT (41.4
Gy en 23 fracciones de 1.8 Gy). Se observó beneficio para el brazo de la
trimodalidad en resecciones completas R0 (92.3 versus 67%, p<0.002), en
la SG mediana (49 versus 26 meses (HR=0.67; IC del 95%: 0.49-0.91) y en la
SG a los 3 años (59 versus 48%). No hubo diferencia en la morbimortalidad
entre ambos brazos y hubo una incidencia baja de toxicidades grados
3 y 4 en el brazo de la QT combinada a la RT [J Clin Oncol 28:abstr 4004,
2010]. En el caso de optarse por tratamiento neoadyuvante combinado,
se debe realizar resección quirúrgica entre 4 y 6 semanas después del
final del tratamiento combinado para minimizar la morbimortalidad
quirúrgica [J Thorac Cardiovasc Surg 124:270, 2002; Chest 122:1302, 2002;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:328, 2003]. No existe esquema estándar de
QT combinada a la RT neoadyuvante. Aunque el régimen de cisplatino
y 5-FU utilizado clásicamente por el RTOG aún sea muy empleado,
Esófago 123
basado en los resultados del estudio CROSS, preferimos el esquema de

carboplatino y paclitaxel semanales durante la RT. Los pacientes con
carcinoma epidermoide pueden tener más morbilidad al tratamiento
de QT + RT seguido de cirugía. Factores como respuesta patológica
completa al tratamiento combinado indican mayor posibilidad de
resecciones R), menos recurrencias y mejor supervivencia en 5 años
[Ann Surg 241:810, 2005]. El papel de la QT neoadyuvante exclusiva es
una opción, por lo menos para pacientes con adenocarcinomas. Un
estudio conducido por el grupo inglés Medical Research Council (MRC),
con 802 pacientes aleatorizados para recibir 2 ciclos preoperatorios de
cisplatino y 5-FU o sólo la resección quirúrgica, demostró una reducción
del 21% en la mortalidad con el uso de la QT [Lancet 359:1727, 2002].
En el estudio multiinstitucional americano CALGB, con 467 pacientes,
no hubo beneficio con 3 ciclos preoperatorios de cisplatino y 5-FU o
apenas con la resección quirúrgica. El estudio MAGIC, el cual aleatorizó
503 pacientes con adenocarcinoma operable del estómago o esófago
distal (25% de los individuos) para ECF por 3 ciclos preoperatorios,
seguidos de 3 ciclos posoperatorios, demostró una reducción en el riesgo
de muerte del 25% a favor del brazo con QT [N Engl J Med 355:11, 2006].
El papel de la QT preoperatoria en los casos de carcinoma epidermoide
está menos definido. Un estudio cooperativo japonés (JCOG 9204)
aleatorizó 330 pacientes para QT neoadyuvante versus adyuvante y
observó ganancia de SG a favor del tratamiento neoadyuvante (HR=0.64;
IC del 95%: 0.45-0.91; p=0.014) [J Clin Oncol 26:abstr 4510, 2008]. No existe
un estudio definitivo que haya comparado QT + RT neoadyuvante versus
QT neoadyuvante sin RT. Un estudio de fase III alemán, con sólo 126
pacientes con adenocarcinoma de transición esófago-gástrica (TEG),
aleatorizó para QT neoadyuvante versus QT + RT neoadyuvante, ambos
brazos seguido de esofagectomía. Ese estudio demostró una mayor
tasa de RC en el brazo de QT + RT (2 versus 15.6%; p=0.03), pero sin
diferencia en los índices de resecabilidad o toxicidad entre los brazos.
Se observó un aumento de SG a favor de la QT + RT (33.1 versus 21.1
meses), pero sin diferencia estadística (HR=0.67; IC del 95%: 0.41-1.07;
p=0.1) posiblemente debido al pequeño número de pacientes
[J Clin Oncol 27:851, 2009]. No existe consenso sobre la curación de los
individuos con tumor del esófago distal con ganglios linfáticos celíacos
comprometidos. Aunque muchos centros los traten como estadio IV, la
estadificación TNM de 2010 define esos pacientes como N1, y no más
como M1a, como en la estadificación TNM de 2002. No obstante el mal
pronóstico, varios centros consideran esas lesiones resecables después
del tratamiento neoadyuvante [J Thorac Cardiovasc Surg 115:660, 1998].
En una serie, la supervivencia de 2 años en esos individuos fue de sólo
el 10% [Ann Thorac Surg 72:212, 2001]. Recientemente, fue publicada
una experiencia de un centro único, sugiriendo que los pacientes con
histología epidermoide de esófago y estadio IVA, por en TNM 2002
(sin metástasis viscerales, pero con ganglio linfático no regional),
sometidos a tratamiento con intención curativa (QT + RT +/- cirugía),

pueden alcanzar tasas de SG semejantes a aquellos en estadio III (SG
del 23.9 y 33% en 2 años, respectivamente) [J Clin Oncol 27:abstr e15659,
2009]. Aunque recomendamos la QT/RT neoadyuvante en el carcinoma
epidermoide o solamente QT neoadyuvante en los adenocarcinomas,
existe una serie de estudios que contraindican esas opciones [N Engl J
Med 337:161, 1997; J Clin Oncol 19:305, 2001; Lancet Oncol 6:659, 2005;
J Clin Oncol 25:3719, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4005, 2010]. Por lo tanto,
es importante seleccionar los pacientes (índice de desempeño bueno
y sin comorbilidades excesivas) y conocer la mortalidad quirúrgica del
medio antes de elegir tratamientos combinados.
Consejo. La colocación de enterostomía por punición durante la

esofagectomía proporciona introducción inmediata de nutrición enteral
después de la resección [J Surg Oncol 91:276, 2005]. Considerar pasaje
de sonda de Dobbhoff o gastrostromía en los pacientes en los que se
espera o que presenten esofagitis limitante durante el tratamiento, ya
que se debe mantener cuidadosamente el estado nutricional de aquellos
sometidos a tratamiento combinado [Chest Surg Clin N Am 7:551, 1997].
Estadio IV
Recomendación. QT sistémica con cisplatino, 75 mg/m2 IV,

el D1, y 5-FU, 1000 mg/m2/día IV IC, del D1 al D5, cada 28 días,
o oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, en 2 h, el D1, y capecitabina,
1700 mg/m2 VO, en 2 tomadas, por 14 días, cada 3 semanas,
o cisplatino, 30 mg/m2 IV, e irinotecán, 65 mg/m2 IV, en 90
minutos, los D1 y D8, cada 3 semanas. Considerar paclitaxel
semanalmente, 80 mg/m2 IV, en pacientes con índice de
desempeño malo. Los individuos con adenocarcinoma de la
unión gastroesofágica deben ser tratados como neoplasia
gástrica (ver el capítulo 7, Estómago, estadio IV).
Nota. Los adenocarcinomas son tratados en analogía a los tumores de

estómago (ver Estómago). Por otro lado, en los carcinomas epidermoides
puede ser utilizada la combinación de cisplatino e irinotecán debido
a su tolerabilidad buena e índice de respuesta elevado (respuesta global
[RG] del 57%, RC del 6%) [J Clin Oncol 17:3270, 1999]. La administración los
D1 y D8, cada 3 semanas, es más tolerable que la administración los D1,
D8, D15 y D22, cada 6 semanas [Oncology (Williston Park) 18:22, 2004].
El uso de oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, en 2 h, y capecitabina, 1700 mg/m2
VO, en 2 tomadas, por 14 días, cada 3 semanas, demostró, en estudio de
fase II, una tasa de respuesta objetiva en el 35% de pacientes tratados
en primera línea [Ann Oncol 17:29, 2006]. Esquema semejante al FOLFOX
Esófago 125
(5-fluorouracil, oxaliplatino y leucovorina) también es una opción

[Ann Oncol 16:1320, 2005]. En los individuos con mala condición clínica,
sugerimos paclitaxel semanal (RG del orden del 15%) [Ann Oncol 18:898,
2007]. El uso de terapias moleculares presenta resultados prometedores,
pero todavía son considerados experimentales. Un estudio de fase II
aleatorizado comparó la adición de cetuximab a tres esquemas de QT:
ECF, FOLFOX o CI (cisplatino e irinotecán). El régimen elegido para
seguir adelante en estudio de fase III fue la combinación de cetuximab y
FOLFOX, con una tasa de respuesta del 53.6%, SM de 12.4 meses y mejor
perfil de toxicidad [J Clin Oncol 28:abstr 4006, 2010]. Estudio de fase II con
47 pacientes evaluó la combinación de irinotecán, 65 mg/m2, los D1 y
D2, cisplatino, 30 mg/m2, los D1 y D8, y bevacizumab, 15 mg/kg, el D1,
cada 21 días. Los tumores gástricos y de la unión gastroesofágica fueron
reclutados. Resultados prometedores, incluyendo tasa de respuesta del
65% y SM de 12.3 meses, fueron observados [J Clin Oncol 24:5201, 2006].
Sin embargo, un estudio de fase III AVAGAST, el cual evaluó la asociación
de bevacizumab a la QT con cisplatino y capecitabina, e incluyó 13%
de individuos con adenocarcinomas de la unión gastroesofágica, fue
negativo para su objetivo primario, que era SG [J Clin Oncol 29:3968,
2011]. El estudio ToGA, el cual evaluó la incorporación de trastuzumab
a la QT, fue positivo en todos sus objetivos (tasa de respuesta,
supervivencia libre de progresión y SG) e incluyó 18% de pacientes
con adenocarcinoma de la unión esofagogástrica. El paciente debe
tener inmunohistoquímica positiva 3+ para Her-2 o FISH +, el cual es más
frecuente en el adenocarcinoma de tipo intestinal [Lancet 376:687, 2010].
SITUACIONES ESPECIALES
Paliación de disfagia
Recomendación. La QT sistémica es la primera opción para

el tratamiento de la disfagia en los pacientes que presentan
enfermedad metastásica y sin QT anterior (ver Estadio IV). Para
individuos con disfagia y enfermedad localmente avanzada,
preferimos el uso de QT combinada a la RT o QT sistémica en
adenomarcinoma del esófago distal y de la UGE [ver Estadios
T1b-4a y N0/N+ (I a IIIC)]. Otras opciones de tratamiento deben
ser individualizadas e incluyen stent, láser, terapia fotodinámica y
braquiterapia. Para obtener mejores resultados, principalmente
en pacientes con estado general bueno, consolidar con RT.
Nota. En términos de mejora de la disfagia, la QT sistémica tiene

un índice de respuesta elevado, con eficiencia de cerca del 90% [J Clin
Oncol 17:3270, 1999]. Los stents, que ofrecen resultado inmediato con
baja morbilidad, son ideales para lesiones del tercio medio del esófago
o aquellas asociadas a fístula bronquial. Ellos son menos tolerados en
lesiones del esófago cervical y, en el esófago distal, pueden migrar para
el estómago. Cinco pequeños estudios aleatorizados, que compararon
stents plásticos y metálicos, favorecieron estos últimos, en virtud de la
permanencia menor en el hospital, con tendencia a una calidad de vida
mejor y mortalidad menor [N Engl J Med 329:1302, 1993; Gastrointest
Endosc 43:478, 1996; Br J Surg 89:985, 2002]. Existe evidencia acumulada
sugiriendo que los stents pueden ser considerados la primera opción
de tratamiento en pacientes con tumores avanzados de esófago
irresecables, con una expectativa de vida inferior a 3 meses, sobretodo
por la rápida paliación de la disfagia con índices de complicación bajos y
costo-efectividad [Lancet Oncol 10:240, 2009]. La principal complicación
del stent metálico es el crecimiento del tumor para su interior. El láser y
la terapia fotodinámica pueden ser considerados en las lesiones de los
esófagos cervical y distal que no sean candidatos de un de tratamiento
combinado o colocación de stent. Cuando sea posible, la braquiterapia
también produce buenos resultados en pacientes con lesiones en los
tercios medio e inferior [Int J Radiat Oncol Biol Phys 53:127, 2002]. La
esofagectomía paliativa no es indicada, ya que está asociada a altos
índices de morbilidad y mortalidad.
Margen de resección positiva
Recomendación. Considerar la RT combinada a la QT, si no

realizada en el preoperatorio (ver Esófago medio).
Nota. A pesar del argumento relacionado a los beneficios de la RT

combinada a la QT en pacientes con enfermedad visible, la recomendación
de ese tratamiento, después de la cirugía, para individuos con margen
positiva, debe ser analizada en relación a otros factores de riesgo, como
el índice de desempeño, complicaciones posoperatorias etc. Algunos
estudios retrospectivos sugieren que la mayoría de esos pacientes tiene
recurrencia sistémica, lo que limita el papel de la RT adyuvante [Am J
Surg 139:711, 1980; Ann Thorac Surg 83:1993, 2007]. La QT adyuvante
aislada y/u observación son alternativas aceptables en la ausencia de
mejores datos en la literatura.
Fístula traqueoesofágica
Recomendación. Colocación de stent esofágico, seguido de

tratamiento quimioterapéutico sistémico exclusivo (ver Estadio IV)
o tratamiento combinado [ver Estadios T1b-4a y N0/N+ (I a IIIC)].
Esófago 127
Nota. Aunque el tratamiento combinado haya sido considerado

contraindicado en el pasado, su uso parece no agravar esa condición
de pronóstico reservado [Cancer 72:1513, 1993].
Recidiva local
Recomendación. Tratamiento combinado con QT y RT [ver

Estadios T1b-4a y N0/N+ (I a IIIC)]. La QT sistémica exclusiva es
recomendada para los pacientes tratados anteriormente con
RT (ver Estadio IV).
Nota. Los pacientes que desarrollan recurrencia local tienen un

mal pronóstico, pero el tratamiento agresivo local es justificado para
la paliación y control regional. La esofagectomía de rescate es un
procedimiento de alta morbilidad y mortalidad cuando es efectuado
en los individuos tratados anteriormente con QT combinada a la RT.
En un estudio fue sugerido que ese procedimiento debe ser reservado
solamente para aquellos con tumor inicialmente de buen pronóstico
(T1-2N0M0), con período libre de progresión prolongado y en los cuales la
resección completa podrá ser realizada [J Thorac Cardiovasc Surg 123:175,
2002]. Sin embargo, un estudio reciente demostró que, después de la QT +
RT definitiva (50.4 Gy), la supervivencia en 5 años de la esofagectomía de
rescate después de la falla al tratamiento (persistencia de enfermedad) o
recidiva local, aunque asociada a una mayor morbimortalidad quirúrgica
inmediata, fue comparable a la de pacientes con cirugía planificada
después de la neoadyuvancia [GI ASCO:abstr 7, 2009].
SEGUIMIENTO
Recomendación. Aunque no exista comprobación del beneficio

para la detección temprana de la recurrencia, en nuestro servicio
recomendamos el examen físico y exámenes de laboratorio
cada 3 meses, por 2 años, y, en seguida, semestralmente, por
3 años más. Los exámenes de imágenes y el esofograma o la
endoscopia son opcionales, pero se pueden realizar en visitas
alternadas. Si está disponible, se debe utilizar el examen por
PET-TC cuando existe sospecha de recurrencia por los exámenes
de laboratorio o de imagen convencional.
Nota. No existe consenso en la literatura. Las recomendaciones se

basan en la experiencia de los autores.
Consejo. El estadio nutricional de esos pacientes merece atención

constante e intervención especializada.
7.
Estómago
Gabriel Prolla, Antonio C. Buzaid y Caio M. Rocha Lima
C16
pTis: carcinoma in situ; pT1a: tumor que invade la lámina propia

o muscular de la mucosa; pT1b: tumor que invade la submucosa;
pT2: tumor que invade la muscular propia; pT3: tumor que penetra
el tejido conjuntivo subseroso, pero no invade peritoneo visceral o
estructuras adyacentes; pT4a: tumor que invade serosa (peritoneo
visceral); pT4b: tumor que invade estructuras adyacentes; pN0: sin
metástasis ganglionares; pN1: metástasis en uno a dos ganglios
linfáticos regionales; pN2: metástasis en tres a seis ganglios linfáticos
regionales; pN3a: Metástasis en siete a 15 ganglios linfáticos regionales;
pN3b: metástasis en 16 o más ganglios linfáticos regionales. M0: sin
metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.
Agrupamiento (TNM)
0: pTispN0M0 (76%); IA: pT1pN0M0 (71%), IB: pT2N0M0 (60%);

IIA: pT1pN2M0, pT2pN1M0, pT3N0M0 (46%); IIB: pT1pN3M0, pT2pN2M0,
pT3pN1M0, pT4apN0M0 (31%); IIIA: pT2pN3M0, pT3pN2M0, pT4apN1M0
(19%); IIIB: pT3pN3M0, pT4apN2M0, pT4bpN1M0, pT4bpN0M0 (14%);
IIIC: pT4apN3M0, pT4bpN3M0, pT4bpN2M0 (8%); IV: qqpTqqNM1 (2%).
Supervivencia en 5 años de acuerdo con los datos del SEER Database
en 7,233 pacientes sometidos a gastrectomía entre 1998 y 2006. Sin
embargo, la mayoría de los individuos en esa serie tenía menos de
16 ganglios linfáticos examinados [J Clin Oncol 28:abstr 4023, 2010]. Eso
puede explicar una tasa de supervivencia peor cuando se le compara a
otras series. Por ejemplo, la supervivencia en 5 años en pacientes con
pT2pN0 en otras tres grandes series fue del 68% [Eur J Surg Oncol 37:779,
2011], 75% [World J Surg, 2011, Epub ahead of print] y 93% [J Surg Oncol,
2011, Epub ahead of print].
Nota. Aunque el estadificación TNM sea bastante reproducible y

represente el factor pronóstico más importante en el cáncer gástrico,
por lo menos 15 ganglios linfáticos evaluables son necesarios para una
correcta previsión. Se obtiene todavía mejor estratificación pronóstica
de supervivencia cuando el análisis es basado en por lo menos
30 ganglios linfáticos [Br J Surg 89:1405, 2002; World J Surg 27:330, 2003;
Am J Surg 186:23, 2003]. La presencia de células tumorales aisladas en
Estómago 129
ganglios linfáticos por inmuno-histoquímica no parece influenciar en

el pronóstico de los pacientes sometidos a la resección D2 [Ann Surg
Oncol 16:609, 2009; Am J Surg Pathol 29:1135, 2005]. La citología positiva
para células cancerosas en el lavado peritoneal es clasificada como
enfermedad M1.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Estadificación preoperatoria con endoscopia,

tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis.
CEA, CA 19-9 y CA 125 son de valor cuestionable. En paciente
sin evidencia de metástasis a distancia, recomendamos
ultrasonografía (US) endoscópica. Favorecemos la laparoscopia
perioperatoria con colecta del lavado peritoneal en los
individuos candidatos a la cirugía (excepto en aquellos con
tumores T1-2N0 diagnosticados por la US endoscópica).
Nota. La estadificación cautelosa es fundamental para la

determinación del tratamiento definitivo, pudiéndose separar los
pacientes potencialmente resecables en riesgo bajo (estadio clínico
T1-2N0) y riesgo alto (estadio clínico T3-4 o N+) [J Clin Oncol 11:2380,
1993]. La US endoscópica tiene precisión (entre 76-85%) superior a la
TC convencional para determinar el estadio T. La TC y la US endoscópica
tienen precisión entre 60-79% en la detección de metástasis ganglionares.
Los dos exámenes son complementarios para la estadificación de la
enfermedad localizada [Surg Endosc 14:951, 2000; World J Gastroenterol
9:254, 2003; World J Gastroenterol 14:4011, 2008]. Una comparación entre
la US endoscópica y TC multislice sugiere una precisión semejante para
determinar los estadios T (74.7 y 76.9%, respectivamente) y N (66 y 62,8%,
respectivamente) [J Gastroenterol Hepatol 25:512, 2010]. La laparoscopía
pre o perioperativa altera el plan de tratamiento en el 40% de los casos
y detecta metástasis a distancia en cerca del 23% de los individuos
con enfermedad considerada localizada, evitándose así una cirugía
innecesaria [Ann Surg 225:262, 1997; Am J Surg 191:134, 2006]. El beneficio
de la laparoscopía perioperatoria con coleta del lavado peritoneal se
restringe a los pacientes con tumores por lo menos T3-4 diagnosticados
por US endoscópica (tasa de detección de enfermedad peritoneal del
25 versus el 4% para T1/T2) [J Am Coll Surg 208:173, 2009]. La presencia
de lavado peritoneal positivo para células neoplásicas es indicación
de enfermedad metastásica y de pronóstico malo [Ann Surg Oncol
5:411, 1998; Ann Surg Oncol 12:347, 2005]. La tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET-TC) tiene detección baja en los
tumores del tipo difuso y precisión inferior a la TC en el diagnóstico
de involucramiento ganglionar y carcinomatosis peritoneal, no siendo
recomendable en la rutina [Gastric Cancer 9:192, 2006; Korean J Radiol
7:249, 2006; Cancer 103:2383, 2005]. Además, el examen por PET-TC no

muestra captación en aproximadamente el 30% de los tumores gástricos
y su sensibilidad es todavía menor en los tumores del tipo anillo de sello
[Eur J Nucl Med Mol Imaging 29:525, 2002; Eur J Nucl Med Mol Imaging
30:288, 2003]. Existe, sin embargo, un papel potencial de ese examen
en la evaluación temprana de la respuesta durante la neoadyuvancia
[Clin Cancer Res 14:2012, 2008]. La elevación preoperatoria del CA 125 es
un fuerte predictor de diseminación peritoneal [Cancer 83:2488, 1998;
Endoscopy 34:569, 2002].
Consejo. En los pacientes con poca distensibilidad gástrica durante

el examen endoscópico y que presenten biopsias superficiales negativas
para malignidad, se debe levantar la hipótesis de linitis plástica. En esos
casos, el examen contrastado del estómago puede ser bien característico
(estómago en forma de cantil de cuero) y la biopsia endoscópica
profunda es obligatoria, pudiendo ser auxiliada por la US endoscópica.
TRATAMIENTO
Estadio patológico TisN0M0
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva o mucosectomía.
Nota. Los resultados obtenidos con la resección quirúrgica curativa

(resección completa de la lesión) confieren índices de cura superiores
al 90%, con morbilidad baja. Los japoneses publicaron resultados
excelentes con resección endoscópica en pacientes seleccionados
[Gut 48:225, 2001; Surgery 129:714, 2001; Gastrointest Endosc 56:708, 2002].
Sin embargo, las resecciones endoscópicas exigen gran experiencia y
cuidadosa selección de los casos, debiendo estar restrictas a centros
especializados.
Estadio clínico o patológico T1N0M0
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva.
Nota. La resección quirúrgica exclusiva confiere índices de cura

de más del 80% para el estadio I, con morbilidad baja. Las resecciones
subtotales con márgenes negativas promueven menor morbilidad
perioperatoria, y sus resultados generalmente son equivalentes a los
de gastrectomías totales, siendo preferibles en la mayoría de los casos.
Aunque microscópicamente, las márgenes positivas confieren peor
pronóstico [Ann Surg Oncol 16:2738, 2009]. La cirugía laparoscópica
tiene resultados semejantes a los de la cirugía abierta en términos de
Estómago 131
morbilidad y mortalidad [Ann Surg 251:417, 2010]. Sin embargo, para

que la cirugía laparoscópica se torne rutina, se deben aguardar los
resultados a largo plazo. Aunque el nivel de resección estándar no esté
definido, la resección completa de los ganglios linfáticos perigástricos
(D1) es lo mínimo aceptable. La estadificación se torna más precisa con la
resección de los ganglios linfáticos del segundo escalón (D2), operación
rutinera en Japón, donde son registrados los mejores resultados [J Clin
Oncol 14:2289, 1996; J Clin Oncol 22:2767, 2004]. Sin embargo, dos
grandes estudios aleatorizados occidentales no demostraron aumento
significativo de la supervivencia global (SG) con la resección (D2) cuando
se le comparada a la resección D1; en esos estudios, se observó una
mayor morbilidad quirúrgica, especialmente en los pacientes con más de
70 años o sometidos a esplenectomía y/o pancreatectomía distal [Lancet
Oncol 11:439, 2010; N Engl J Med 340:908, 1999; Br J Cancer 79:1522, 1999;
J Clin Oncol 22:2069, 2004]. Adicionalemente, la actualización de uno de
esos estudios (estudio holandés) después de 15 años de seguimiento,
mostró que la muerte relacionada al cáncer gástrico recurrente fue
mayor en los pacientes sometidos a la cirugía D1 (48%) en comparación
a la D2 (37), pero esa diferencia no fue suficiente para llevar a una mejor
SG (D1 del 21% y D2 del 29%, p=0.34) [Lancet Oncol 11:439, 2010].
Comparada a la resección D2 clásica, la resección D2 acompañada de
resección de los ganglios linfáticos paraaórticos no mejoró los índices
de SG [N Engl J Med 359:453, 2008].
Estadio clínico cT2-4 o cN+M0
Recomendación. Quimioterapia neoadyuvante por 3 ciclos,

seguida de resección quirúrgica y quimioterapia (QT) adyuvante
por 3 ciclos adicionales. Recomendamos el uso de ECF – 5-FU,
200 mg/m²/día IV IC, durante 3 semanas, cisplatino, 60 mg/m²
IV, el D1, epirrubicina, 50 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas. Sin
embargo, consideramos altamente aceptables variaciones del
ECF, como EOX – epirrubicina, 50 mg/m² IV, el D1, oxaliplatino,
130 mg/m² IV, el D1, y capecitabina, 1250 mg/m²/día VO, en
dos tomadas, por uso continuado cada 3 semanas. Las opciones
secundarias incluyen los regímenes basados en 5-FU y platinos,
taxanos o irinotecán.
Nota. La justificativa para el uso de la QT neoadyuvante en cáncer

gástrico se basa en el estudio MAGI. Ese estudio aleatorizó 503 pacientes
con adenocarcinoma operable del estómago (74%), esófago distal (15%)
y la unión gastroesofágica (11%) para ECF por 3 ciclos preoperatorios,
seguido de cirugía, seguida de 3 ciclos posoperatorios (90.7% recibieron
toda QT preoperatoria, pero sólo el 41.6% de los individuos recibieron
QT posoperatoria planificada) versus cirugía aislada (brazo control).
No se observó diferencia en la morbilidad quirúrgica entre los dos

brazos (45.7 versus 45.3%), pero hubo mayor incidencia de cirugía
considerada curativa (79.3 versus 70.3%, p=0.003) y de tumores T1 y T2
(51.7 versus 36.8%, p=0.002) en los pacientes tratados con QT. Después
de un seguimiento mediano de 4 años, se observó un aumento de
la supervivencia libre de progresión (HR=0.66; IC del 95%: 0.53-0.81;
p<0.001) y de la SG (HR=0.75; IC del 95%: 0.6-0.93; p=0.009) a favor del
brazo con QT [N Engl J Med 355:11, 2006].
Estadio patológico pT3-4N0 ó qqTpN+M0
Recomendación. En los pacientes tratados inicialmente con

resección quirúrgica curativa, recomendamos tratamiento
adyuvante con QT y radioterapia (RT), en los moldes del
estudio INT-0116, con inicio entre la tercera y la sexta semanas
después de la cirugía. El tratamiento consiste de 1 ciclo de
DL-leucovorina, 20 mg/m² (o L-leucovorina, 10 mg/m²)* IV,
en bolus, seguido de 5-FU, 425 mg/m² IV, en bolus, ambos del
D1 al D5; a partir del D28, RT con 4500 cGy por 5 semanas,
combinada al DL-leucovorina, 20 mg/m² (o L-leucovorina,
10 mg/m²)* IV, en bolus, seguido de 5-FU, 400 mg/m² IV, en
bolus, ambos por 4 días en la semana 1 de RT y por 3 días
en la semana 5 de RT; 1 mes después del fin de la RT, fueron
administrados 2 ciclos adicionales de DL-leucovorina, 20 mg/m²
(o L-leucovorina, 10 mg/m²)* IV, en bolus, seguido de 5-FU,
425 mg/m² IV, en bolus, ambos del D1 al D5, cada 4 semanas.
La comparación de la quimiterapia del INT-0116 con ECF no
demostró beneficio en la supervivencia libre de enfermedad
con SG con el régimen ECF y, por lo tanto, el régimen del
INT-0116 sigue siendo el estándar. En las situaciones en que la
RT no es posible, considerar el tratamiento adyuvante con QT
exclusiva con XELOX (capecitabina, 2000 mg/m²/día, divididos
en 2 tomadas cada 12 h, por 14 días, y oxaliplatino, 130 mg/m²
IV, el D1, repetidas cada 3 semanas por 8 ciclos). Sin embargo,
estudiado como adyuvancia sólo en Japón, el uso de S-1 oral,
30 mg/m², 2 veces al día, del D1 al D21, cada 4 semanas, por
1 año, es una opción aceptable.

Estómago 133
Nota. En el estadificación presentado en la 7a edición del AJCC, T2

(invasión hasta la muscular propia) y T3 (invasión hasta la subserosa)
corresponden respectivamente a la clasificación T2a y T2b de la 6a
edición del AJCC. Varias series demostraron la importancia pronóstica
de la clasificación actual de T2 y T3 (SG en 5 años: 67.3-92.5% versus
52.3-63.4%) [Eur J Surg Oncol 37:779, 2011; World J Surg, 2011, Epub ahead of
print; J Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Para los pacientes sometidos
a resección curativa con disección D2 y con pT2N0, no recomendamos el
tratamiento adyuvante. Para los pacientes con pT2N0 con disección D0
o D1 (principalmente con menos de 16 ganglios linfáticos resecados),
se debe considerar el tratamiento adyuvante. El papel del tratamiento
adyuvante con QT y RT fue abordado por el estudio aleatorizado
intergrupo INT-0116. Ese estudio incluyó 556 pacientes portadores
de adenocarcinoma gástrico (80%) o de la junción gastroesofágica
(20%) resecados y demostró el aumento mediano de la supervivencia
(36 versus 27 meses, p=0.005) en los casos tratados con el esquema
combinado de 5-FU y RT, en comparación a los sometidos solamente a
la observación [N Engl J Med 345:725, 2001]. La actualización con 10 años
de seguimiento mediano confirmó el mantenimiento del beneficio
de la radioquimioterapia en términos de SG (HR=1.32; p=0.004) y
supervivencia libre de enfermedad (HR=1.51; p<0.001). Ese beneficio
se extendió a todos los grupos de pacientes independientemente del
estadio T o N, disección D1 o D2, excepto histología difusa, predominante
en mujeres (análisis de subgrupo) [J Clin Oncol 27:abstr 4515, 2009]. El
régimen de quimioterapia del INT-0116 es hoy considerado ultrapasado,
y por eso el estudio CRITICS está comparando la radioterapia adyuvante
con cisplatino y capecitabina (cisplatino, 20 mg/m² IV semanalmente,
y capecitabina, 1150 mg/m²/día) [Ann Oncol 21:530, 2010], seguida
de QT adyuvante con una variante del esquema ECF conteniendo
cisplatino, epirrubicina y capecitabina. Sin embargo, el estudio
del CALGB que comparó 5-FU y leucovorina, como fue reportado
en el esquema INT-0116, con ECF (1 ciclo antes de la RT y 2 después)
fue negativo, sin diferencias en la supervivencia libre de enfermedad
o SG [J Clin Oncol 29:abstr 4003, 2011]. Por lo tanto, en ese momento
no es posible recomendar el cambio de 5-FU y leucovorina por
esquemas considerados más eficaces en la enfermedad metastásica.
En las situaciones en que la neoadyuvancia no fue realizada y la RT no
es posible, considerar el tratamiento adyuvante con QT exclusiva con
XELOX. Esta recomendación se basa en el estudio CLASSIC con 520
pacientes que evaluó el XELOX adyuvante versus observación después
de la resección tipo D2 y demostró beneficio en la supervivencia libre
de enfermedad en 3 años (74 versus 60%; HR=0.56; p<0.0001) y fuerte
tendencia a mejora en la SG (HR=0.74; p=0.0775) [J Clin Oncol 29:
LBA4002, 2011]. Otras opciones de QT adyuvante incluyen FOLFOX,
ECF o una de sus variantes, como EOX. El papel de la radioquimioterapia
en los pacientes sometidos a la resección D2 es foco de gran discusión y

no está bien definido en la literatura [Br J Cancer 91:11, 2004; Ann Oncol
15:356, 2004]. El estudio ARTIST está evaluando específicamente el papel
de la QT y RT adyuvantes posoperatorias en pacientes sometidos a la
resección D2 [J Clin Oncol 27:abstr 4537, 2009]. Es importante subrayar
que en otros dos estudios aleatorizados anteriores (el estudio inglés con
436 pacientes y el estudio de la European Organisation for Research and
Treatment of Cancer [EORTC] con 115 pacientes) no se observó beneficio
de la supervivencia con la inclusión de RT adyuvante [Lancet 343:1309,
1994; Eur J Surg Oncol 15:535, 1989]. En relación a la QT adyuvante
exclusiva, un estudio aleatorizado japonés que incluyó 529 pacientes
después de la gastrectomía tipo D2 comparó la observación versus S-1
adyuvante por 1 año y reportó un aumento de la supervivencia en 3 años
(81 versus 71%, p=0.002) [N Engl J Med 357:1810, 2007]. Resaltamos que
la dosis utilizada en Occidente es menor que la dosis tolerada por los
japoneses [Cancer Chemother Pharmacol 59:285, 2007]. Por lo tanto, en
los locales donde la combinación de RT y QT no sea factible o cuando el
individuo fue sometido a una resección D2, juzgamos apropiado discutir
sólo el uso de QT adyuvante con XELOX o monoterapia por 1 año. En
el caso de optarse por monoterapia, se debe utilizar preferiblemente el
S-1 [Clin Cancer Res 9:134, 2003] o, en su ausencia, UFT y leucovorina o
capecitabina, una vez que ambos también son fluoropirimidinas orales
[Br J Surg 94:1468, 2007; Int J Clin Oncol 14:85, 2009]. En cuanto al impacto
de la QT adyuvante después de la cirugía, existen varios metaanálisis
que dan soporte a su uso. Un metaanálisis que incluyó 23 estudios de
QT adyuvante con 4,919 pacientes, demostró una reducción del riesgo
de muerte para el brazo QT (diferentes esquemas) versus observación
del 15% (HR=0.85; IC del 95%: 0.8-0.9), además de beneficios en otros
resultados, como en la supervivencia libre de enfermedad y riesgo de
recurrencia [Eur J Surg Oncol 34:1208, 2008]. Otro metaanálisis, el cual
incluyó 17 estudios con 3,838 pacientes y obtuvo datos individuales de
los pacientes, demostró una reducción del riesgo de muerte del 18%
(HR=0.82; IC del 95%: 0.76-0.90; p<0.001) a favor del brazo de la QT
(basada en fluoropirimidinas) [JAMA 303:1729, 2010]. Para los pacientes
debilitados, que no se recuperaron bien de la cirugía, creemos apropiado
ofrecer solamente la observación.
Consejo. En los pacientes para los cuales se ha definido inicialmente

la cirugía, la colocación de clips metálicos en el intraoperatorio puede
auxiliar en la definición del campo de irradiación. Debido a la alta
toxicidad, la cuidadosa planificación del campo de irradiación y de la
dosimetría es fundamental. La combinación de RT y QT exige cuidados
para que no se causen más maleficios que beneficios, y sólo deben
realizarla médicos con bastante experiencia en ese tipo de tratamiento.
Es importante iniciar el tratamiento sólo cuando el paciente esté
Estómago 135
ingiriendo por lo menos 1500 kilocalorías/día y se premedique con

de antieméticos, suplementos alimenticios y fraccionamiento de la
dieta para mantener un estado general bueno del individuo durante el
tratamiento. En el caso que eso no funcione, considere la colocación de
sonda para alimentación enteral.
Estadio clínico cT4 ó cN3M0 (aparentemente irresecable)
Recomendación. QT como tratamiento inicial. Favorecemos la

adición de trastuzumab en los pacientes con hiperexpresión
de HER-2 (ver Estadio clínico M1). Considerar la posibilidad de
cirugía en individuos con enfermedad localmente avanzada que
se tornan operables después de la QT, con o sin RT.
Nota. El tratamiento preoperatorio puede tornar irresecables hasta

el 40 al 50% de los pacientes con enfermedad localmente avanzada,
inicialmente considerada irresecable [Ann Surg Oncol 7:45, 2000; World
J Surg 26:1155, 2002], y el rescate quirúrgico de esos individuos parece
resultar en el aumento de la supervivencia [Am J Clin Oncol 23:53, 2000;
Cancer 91:918, 2001]. Sin embargo, se debe tener gran cautela con esa
estrategia, pues el uso de QT preoperatoria puede estar asociado a la
mortalidad inducida por el tratamiento, dependiendo de la agresividad
del régimen utilizado. No existe ningún régimen estándar, pero varias
opciones son aceptables, incluyendo, entre otros, DCF, FLOT, ECF, EOX y
5-FU con uno de los platinos o irinotecán (ver Estadio Patológico pT3-4N0
ó qqTpN+M0). El uso de QT seguida por QT/RT neoadyuvante puede ser
considerado, pero su beneficio real es todavía incierto [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 75:1430, 2009]. El papel del trastuzumab en los pacientes con
HER-2 positivos será discutido en el estadio clínico M1, a continuación.
Estadio clínico M1
Recomendación. Iniciar el tratamiento sistémico,

independientemente del paciente presentar o no los síntomas
de la enfermedad, pues esa acción resulta en el aumento
significativo de la supervivencia. Revisar el status del HER-2
(IHQ o FISH). En los pacientes con hiperexpresión de HER-2
(3+ por la IHQ o FISH positivo), administrar trastuzumab,
8 mg/kg (dosis de inicio), seguido por 6 mg/kg, cada 21 días,
en combinación con los regímenes de QT basados en platino y
fluoropirimidinas. Sugerimos como primera opción uno de los
siguientes esquemas de QT sistémico sin antracíclicos: XELOX

(capecitabina, 2000 mg/m²/día, divididos en 2 tomadas
cada 12 h, por 14 días, y oxaliplatino, 130 mg/m² IV, el D1,
repetidas cada 3 semanas), CF (cisplatino, 75 mg/m², el D1, y
5-FU, 1000 mg/m²/día IV IC, del D1 al D4, cada 28 días), XP
(capecitabina, 2000 mg/m²/día, divididos en 2 tomadas, cada
12 h, por 14 días, y cisplatino, 80 mg/m² IV, el D1, repetidas cada
3 semanas), FOLFOX (oxaliplatino, 85 mg/m² IV, durante 2 h, el
D1, combinada a DL-leucovorina, 400 mg/m² [o L-leucovorina,
200 mg/m²]* IV, durante 2 h, seguido por 5-FU, 400 mg/m² IV
en bolus, y 5-FU, 2400 mg/m² IV IC, de 46 h, cada 2 semanas),
DCF (docetaxel, 75 mg/m² IV, cisplatino, 75 mg/m² IV, ambos
el D1, y 5-FU, 750 mg/m² IV IC, del D1 al D5, cada 3 semanas)
o FLOT (oxaliplatino, 85 mg/m² IV, docetaxel, 50 mg/m²,
DL-leucovorina, 200 mg/m² [o L-leucovorina, 100 mg/m²]*
IV, seguido de 5-FU, 2600 mg/m² IV, en 24 h, cada 2 semanas).

Nota. En relación al impacto de la QT versus el mejor soporte clínico

en la enfermedad metastásica, en un metaanálisis reciente demostró
aumento en la SG en los pacientes sometidos a QT (HR=0.37; IC del 95%:
0.24-0.55) así como una superioridad de esquemas de poliquimioterapia
sobre 5-FU monoterapia, aunque a expensas de una toxicidad mayor
[Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. Cuando fueron
comparados los esquemas conteniendo cisplatino/5-FU con o sin
antracíclicos (HR=0.82; IC del 95%: 0.62-0.95) y regímenes conteniendo
5-FU/antracíclicos con o sin cisplatino (HR=0.82; IC del 95%: 0.73-0.2),
existió beneficio de la SG para los esquemas que incluyeron 5-FU,
antracíclicos y cisplatino. Tanto las comparaciones entre los regímenes
con y sin irinotecán como en aquellos con y sin docetaxel demostraron
beneficio no significativo a favor de aquellos con docetaxel o irinotecán
[Cochrane Database Syst Rev 3:CD004064, 2010]. Existen varios estudios
aleatorizados que evaluaron diferentes combinaciones para el
tratamiento de la enfermedad metastásica. El régimen CF (cisplatino y
5-FU) sigue popular en Europa continental y todavía es usado como
brazo control en diversos estudios. El estudio REAL-2 aleatorizó 1,002
pacientes para cuatro regímenes, sustituyendo cisplatino por
oxaliplatino y el 5-FU por capecitabina: ECF (epirrubicina, cisplatino
Estómago 137
y 5-FU), ECX (epirrubicina, cisplatino y capecitabina), EOF

(epirrubicina, oxaliplatino y 5-FU) y EOX (epirrubicina, oxaliplatino
y capecitabina). Las tasas de respuesta fueron semejantes en los cuatro
brazos, pero el EOX mostró una tasa mayor de supervivencia en 1 año
(46.8 versus 37.7%, p=0.02) y SG superior (11.2 versus 9.9 meses, p=0.02)
cuando se le comparó al ECF [N Engl J Med 358:36, 2008]. Además, el
análisis exploratorio de los datos de pacientes del REAL-2 sugerió una
incidencia menor de eventos troboembólicos en los esquemas que
contenían oxaliplatino en comparación a aquellos con cisplatino
(EOF/EOX versus ECF/ECX 7.6 versus 15.1%; p=0.0003), siendo cisplatino
identificado como factor de riesgo para tromboembolismo en el análisis
multivariado (HR=0.51; IC del 95%: 0.34-0.76; p=0.001) [J Clin Oncol
27:3786, 2009]. Los regímenes que incluyeron irinotecán o docetaxel
también fueron evaluados en estudios aleatorizados en pacientes con
enfermedad avanzada. En el estudio de fase III, la combinación del
irinotecán, leucovorina y 5-FU infusional (ILF) mostró actividad
semejante a la combinación de 5-FU y cisplatino (CF) tanto en términos
de respuesta objetiva (CF 25.8 versus ILF 31.8%) como de SG (CF
8.7 versus ILF 9 meses) [Ann Oncol 19:1450, 2008]. En un estudio
aleatorizado de fase II, la adición de cisplatino al esquema de irinotecán,
5-FU y leucovorina no confirió beneficio adicional al ILF [Ann Oncol
19:729, 2008]. Un estudio de fase III con 457 pacientes demostró la
superioridad del régimen DCF (docetaxel, cisplatino, 5-FU) versus CF
en relación a la respuesta objetiva (37 versus 25%), tempo libre de
progresión (5.6 versus 3.7 meses) y SG (9.2 versus 8.6 meses) [J Clin Oncol
24:4991, 2006]. Sin embargo, DCF es un esquema que implica toxicidad
elevada, demanda el uso de G-CSF para reducir la tasa de neutropenia
febril y debe ser utilizado sólo en pacientes relativamente jóvenes y con
índice de desempeño óptimo. Varias modificaciones del DCF fueron
evaluadas. Por ejemplo, un estudio de fase II aleatorizado con
87 pacientes, comparó el mDCF (docetaxel, 40 mg/m² IV, el D1,
cisplatino, 40 mg/m² IV, el D1, leucovorina, 400 mg/m² IV, el D1, y 5-FU,
2000 mg/m² IV IC, en 48 h, cada 14 días) al DCF con G-CSF. La tasa de
respuesta (52 versus 32%), el tiempo para falla del tratamiento (8.6 versus
5.9 meses) y la SG (15.1 versus 12.6 meses) fueron todos favorables al
mDCF, aunque no sean estadísticamente diferentes. Además, las
toxicidades hematológica y no hematológica fueron menores en el brazo
del mDCF [J Clin Oncol 28:abstr 4014, 2010]. El esquema FLOT
(oxaliplatino, 85 mg/m² IV, docetaxel, 50 mg/m², ambos IV el D1,
leucovorina, 200 mg/m² EVB, seguido de 5-FU, 2600 mg/m² IV, en 24 h,
cada 2 semanas), también una variante del DCF, fue evaluada en 59
individuos con cáncer gástrico metastásico y mostró tasa de RG del 58%
y tolerancia buena [Ann Oncol 19:1882, 2008]. Tanto mDCF como FLOT
representan opciones buenas para sustituir al DCF. El régimen FOLFOX
demostró respuesta objetiva del 43% en el tratamiento de primera línea,
consistente con otros esquemas de primera línea [Am J Clin Oncol 29:371,
2006]. En comparación directa al régimen IROX (irinotecán y oxaliplatino),
el FOLFOX demostró superioridad en términos de tiempo libre de
progresión y SG [J Clin Oncol 27:abstr 4536, 2009]. Cuando se le compara
al FLP (cisplatino bisemanal con 5-FU y leucovorina semanales),
oxaliplatino combinada a 5-FU y leucovorina resultaron en toxicidad
menor (excepto neuropatía) sin diferencia en la SG. En los pacientes con
edad > 65 años, el régimen con oxaliplatino resultó en respuesta objetiva
mayor (41.3 versus 16.7%), supervivencia libre de progresión (6 versus
3.1 meses) y SG (13.9 versus 7.2 meses) cuando se le compara al FLP [J Clin
Oncol 26:1435, 2008]. La no inferioridad del esquema XP (cisplatino +
capecitabina) en relación a CF fue corroborada en un estudio de fase III
[Ann Oncol 20:666, 2009]. Un estudio de fase III aleatorizado, el cual
comparó cisplatino y S-1 con cisplatino y 5-FU no demostró beneficio
en la supervivencia con cisplatino y S-1, pero confirmó la toxicidad menor
de esa combinación [J Clin Oncol 28:1547, 2010]. Aproximadamente 5-20%
de los tumores gástricos presentan hiperexpresión de her-2, que es
mucho más frecuente en el cáncer gástrico de tipo intestinal que en el
del tipo difuso o mixto [Cell Oncol 32:57, 2010; Lancet 376:687, 2010]. Un
estudio brasileño que analizó 221 casos de cáncer gástrico, demostró
hiperexpresión de HER-2 en 12% de los casos por IHQ (9% con escore del
2+ y 3% con 3+) y el 8% por FISH [J Clin Oncol 29:3030, 2011]. Un estudio
de fase III aleatorizado, denominado ToGa, evaluó el papel de la adición
de trastuzumab a la QT en primera línea en el cáncer gástrico. En ese
estudio, 594 pacientes de 3,807 evaluados con cáncer gástrico avanzado
tuvieron positividad de 3+ en IHC o positividad por FISH para HER-2 y
fueron aleatorizados para QT basada en cisplatino combinada a una
fluoropirimidina (5-FU o capecitabina) o a la misma QT más trastuzumab.
Después de un seguimiento mediano de aproximadamente 18 meses, se
observó un aumento en la tasa de respuesta objetiva (47.3 versus 34.5%,
p=0.0017), así como en la SG en favor del brazo con trastuzumab
(13.8 versus 11.1 meses; HR=0.74; IC del 95%: 0.6-0.91; p=0.0048). El
beneficio en la supervivencia en el brazo trastuzumab fue todavía mayor
en los pacientes con IHC 3+ o IHC 2+ FISH+ (16 versus 11.8 meses; HR=0.65;
IC del 95%: 0.51-0.83) [Lancet 376:687, 2010]. Ese estudio establece el uso
de trastuzumab en combinación con un platino y una fluoropirimidina
como nuevo estándar en los pacientes con tumor HER-2 positivo. El
estudio de fase III denominado AVAGAST evaluó el papel de la adición de
bevacizumab al esquema de cisplatino y capecitabina. Los resultados
no demostraron beneficio en la SG, que era el objetivo primario, con un
aumento no significativo de la mediana de la SG de 10.1 para 12.1 meses
(p=0.1) en el brazo con bevacizumab. No obstante, los objetivos
secundarios fueron alcanzados, con un aumento de la tasa de respuesta
(37 versus 46%, p=0.0315) y supervivencia libre de progresión (5.3 versus
6.7 meses, p=0.0037) favoreciendo el brazo con bevacizumab [J Clin Oncol
29:3968, 2011].
Estómago 139
Consejo. Considerando la naturaleza paliativa del tratamiento, se

debe dar preferencia a los regímenes de toxicidad baja y razonable tasa
de respuesta global con el cual el oncólogo esté familiarizado. Se debe
considerar esa opción principalmente en los casos que comprometen
pacientes con índice de desempeño bajo.
Tratamiento de segunda línea
Recomendación. En los pacientes con índice de desempeño

bueno, considerar el uso de irinotecán, 150-180 mg/m² IV
(aislado o combinado con fluoropirimidina), cada 2 semanas, o
docetaxel, 60 mg/m² IV, cada 21 días. Se puede también optar
por paclitaxel, 80 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas.
En la elección de los medicamentos, se debe dar preferencia
a aquellas activas que no hayan sido utilizadas en la primera
línea, con excepción de las fluoropirimidinas (que pueden ser
reutilizadas).
Nota. La justificativa para el uso de QT de segunda línea en el cáncer

gástrico se basa en dos estudios aleatorizados de fase IIII. Un estudio
incluyó 202 pacientes y comparó la QT de segunda línea (docetaxel
irinotecán) versus el mejor tratamiento de soporte, en los pacientes
que habían fallado a cisplatino y 5-fluorouracil. La mediana de la SG
favoreció al brazo de QT (5.1 meses versus 3.8 meses; HR=0.63; p=0.004)
[J Clin Oncol 29:abstr 4004, 2011]. El beneficio en la SG fue independiente
de la edad, sexo, índice de desempeño, número de sitios metastásicos,
número de tratamientos previos, respuesta previa a la QT y hemoglobina.
El beneficio en SG de QT de segunda línea también fue demostrado en
otro pequeño estudio que fue suspendido en forma temprana debido
al reclutamiento bajo de pacientes. En este estudio fueron aleatorizados
sólo 40 individuos para irinotecán monoterapia o soporte clínico
exclusivo. La supervivencia mediana favoreció al irinotecán: 123 días
comparado con 72.5 días para el tratamiento de soporte (HR=2.85; IC
del 95%: 1.41-5.79; p=0.0027). También hubo mejora de los síntomas
asociados al tumor en el 44% de los pacientes tratados con irinotecán
comparado al 4% de ellos en soporte clínico exclusivo [Eur J Cancer
47:2306,2011]. Un estudio de fase II con esquemas semejantes a
FOLFIRI en la segunda línea demostró tasas de respuesta entre 17-21%,
supervivencia libre de progresión de 2.5 a 3.2 meses y supervivencia
mediana de 7.6 a 9.1 meses [Br J Cancer 92:1850, 2005; Jpn J Clin Oncol
38:589, 2008]. La actividad en la segunda o en la tercera línea también
fue demostrada con taxanos y oxaliplatino [Anticancer Res 23:4219, 2003;
Cancer Chemother Pharmacol 63:433, 2009; Gastric Cancer 12:206, 2009;
Cancer Res Treat 42:24, 2010]. El FOLFOX-4 fue evaluado en un estudio
de fase II con 42 pacientes con índice de desempeño bueno, siendo
utilizado en segunda, tercera o cuarta línea. La tasa de respuesta fue del

21%, con mediana de supervivencia libre de progresión y supervivencia
mediana de 3 y 6.2 meses, respectivamente [Cancer Res Treat 42:24,
2010]. Dos estudios de fase II evaluaron el uso de paclitaxel semanal y
reportaron tasas de respuesta entre el 16 y el 24%, supervivencia libre
de progresión de 2.6 a 4.2 meses y supervivencia mediana de 7.8 a
8 meses [Anticancer Res 27:2667, 2007; Anticancer Res 29:2863, 2009]. La
decisión sobre tratar los individuos que progresan durante o después
del tratamiento de primera línea debe basarse en la selección cuidadosa
de los casos llevándose en consideración el índice de desempeño,
respuesta a la primera línea, histórico de medicamentos utilizados y
volumen de la enfermedad metastásica. Los pacientes con enfermedad
que responde poco a la primera línea, desempeño clínico bajo y volumen
de enfermedad metastásica mayor, tienen buena chance de obtener
beneficio y pueden presentar toxicidad acumulativa en los tratamientos
[Lancet Oncol 10:903, 2009].
SITUACIONES ESPECIALES
Enfermedad residual o irresecable posgastrectomía
Recomendación. Considerar RT combinada a QT (ver el Estadio

Patológico pT3-4N0 ó qqTpN+M0) o QT sistémica paliativa (ver
Estadio clínico M1).
Nota. El uso de RT combinada a QT (generalmente con

fluoropirimidinas) puede controlar la enfermedad localmente y mejorar
la supervivencia de pacientes seleccionados [Semin Oncol 23:390, 1996;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000]. Sin embargo presenta resultados
promisorios en individuos operados con intención curativa, el papel de
la RT intraoperatoria en la enfermedad residual o irresecable todavía
está mal definido.
Consejo. La colocación de clips metálicos en el intraoperatorio

puede auxiliar en la definición del campo de irradiación.
Recidiva
Recomendación. QT sistémica paliativa, como descrito

anteriormente. Considerar RT (aislada o combinada a la QT)
sólo en los pacientes con recidiva local exclusivamente (ver el
Estadio Patológico pT3-4N0 ó qqTpN+M0).
Estómago 141
Nota. El diagnóstico de la recidiva confiere un pronóstico bastante

reservado a los pacientes, independientemente de la presencia de
síntomas [Hepatogastroenterology 47:1489, 2000]. Los pacientes
con factores pronósticos inicialmente adversos, como enfermedad
localmente avanzada, ganglios linfáticos positivos e invasión vascular
y/o linfática, tienen riesgo mayor de recidiva precoz (< 2 años) [Cancer
89:255, 2000]. El tratamiento local de la recidiva parece no tener impacto
significativo en la supervivencia de los individuos, excepto en raros casos
de recidiva local exclusiva, los cuales pueden beneficiarse de la RT [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 46:109, 2000].
Carcinomatosis peritoneal
Recomendación. QT sistémica paliativa (ver Estadio clínico M1).

En pacientes altamente seleccionados, considerar cirugía de
citorreducción con QT intraperitoneal hipertérmica.
Nota. Algunos grupos reportaron una supervivencia extendida

con cirugía citorreductora agresiva seguida de QT intraperitoneal
hipertérmica en pacientes con carcinomatosa peritoneal por cáncer
gástrico, particularmente en aquellos en los que se consigue una cirugía
citorreductora completa (tasa de cura del orden del 20%) [J Clin Oncol
21:799, 2003; Cancer Radiother 12:653, 2008; Eur J Surg Oncol 34:1246,
2008; Ann Surg Oncol 17:2370, 2010; J Surg Oncol 101:457, 2010; J Surg
Oncol 102:361, 2010]. Considerando la morbilidad elevada (del orden
del 30%) y la mortalidad (del orden del 5%) con peritonectomía y QT
intraperitoneal hipertérmica, favorecemos ese tipo de abordaje sólo en
individuos relativamente jóvenes y sin comorbilidades. Es de destacar
que no existen estudios aleatorizados para confirmar esos resultados y
auxiliar en la selección de los pacientes.
Tumor de Krukenberg
Recomendación. Resección de la lesión metastásica por

panhistectomía, seguida de QT sistémica paliativa (ver Estadio
clínico M1).
Nota. En las series de tumores metastásicos para los ovarios de

origen no ginecológico, el estómago es el primario más frecuente, con
casi el 50% de los casos [Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 149:97, 2010].
Caracterizado por lesión metastásica ovárica de tumor compuesto de
células en el anillo de sello, el tumor de Krukenberg representa cerca
del 30% de las lesiones metastásicas ovárica de tumores de origen no

ginecológico. La resección quirúrgica completa parece conferir aumento
de la supervivencia [Gynecol Oncol 89:314, 2003]. Como la diseminación
peritoneal parece ser la evolución final en esos pacientes [Int J Clin Oncol
8:67, 2003], recomendamos la quimioterapia paliativa después de la
cirugía. Existe un racional para la QT intraperitoneal en los moldelos de
la enfermedad de ovario o para la citorreducción con peritonectomía y
QT intraperitoneal hiper-térmica. Sin embargo, son necesarios estudios
para una mejor definición del papel de ese abordaje.
8.
Intestino Delgado
Ricardo Carvalho, Antonio C. Buzaid y Caio M. Rocha Lima
C17
TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencia de

tumor primario; Tis: carcinoma in situ; T1a: el tumor invade la lámina
propia; T1b: el tumor invade la submucosa; T2: el tumor invade la
muscular propia; T3: tumor invade la subserosa o el tejido perimuscular
no peritonizado (mesenterio o retroperitoneo) con hasta 2 cm de
extensión; T4: el tumor perfora el peritoneo visceral o invade otras
estructuras u órganos (incluyendo otras asas del intestino delgado
y de la pared abdominal), o invade más de 2 cm del mesenterio o
retroperitoneo. NX: los ganglios linfáticos regionales no pueden ser
evaluados; N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales;
N1: metástasis uno a tres ganglios linfáticos regionales; N2: metástasis
en cuatro o más ganglios linfáticos regionales. MX: las metástasis
a distancia no pueden ser evaluadas; M0: ausencia de metástasis a
distancia; M1: presencia de metástasis a distancia.
Agrupamiento (TNM)
Estadio 0: TisN0M0; Estadio I: T1N0M0 o T2N0M0; Estadio IIA:

T3N0M0; Estadio IIB: T4N0M0; Estadio IIIA: qqTN1M0; Estadio IIIB:
qqTN2M0; Estadio IV: qqTqqNM1.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) de abdomen,

tránsito intestinal, preferiblemente con técnica de doble
contraste, además de endoscopia digestiva alta (lesiones
duodenales) y colonoscopia (lesiones del íleo terminal). Lesiones
en áreas de difícil acceso o localización incierta pueden ser
evaluadas por endoscopia con cápsula de video, cuando
disponible.
Nota. Los tumores del intestino son raros y frecuentemente

metastásicos. Los síntomas más comunes son: dolor abdominal,
obstrucción intestinal, sangre oculta positiva, ictericia o pérdida de peso.
Debido a la presentación clínica inespecífica, la mayoría de los pacientes

son diagnosticados con enfermedad localmente avanzada o metastásica
[Cancer 86:2693, 1999]. Históricamente, el adenocarcinoma (discutido
en este capítulo) representaba la mayor parte de los tumores malignos
primarios de intestino delgado [J Natl Cancer Inst 78:653, 1987], sin
embargo datos más actualizados muestran un cambio en ese escenario.
De los tumores malignos primarios de intestino delgado, cerca del 44%
son tumores neuroendocrinos, 33% son adenocarcinomas, 15% son
linfomas y 7% son tumores estromales gastrointestinales (GIST) [Am J
Gastroenterol 89:699, 1994; Int J Oncol 33:1121, 2008; Gastrointest Cancer
Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. Los adenocarcinomas duodenales
pueden ser divididos histológicamente en pancreatobiliar e intestinal,
siendo el primer subtipo más común y de peor pronóstico [Jpn J Cancer
Res 85:161, 1994; Am J Surg Pathol 28:875, 2004; Am J Surg Pathol 29:359,
2005; BMC Cancer 8:170, 2008]. El subtipo intestinal tiene mayor expresión
de CDX2 (86 versus el 21.3%) y MUC2 (74.4 versus 23.4%), al paso que
los tumores pancreatobiliares expresan más MUC1 (82.9 versus 53.5%)
[Hepatogastroenterology 54:1641, 2007; J Gastrointest Surg 14:719, 2010].
Debido a la amplitud de los posibles diagnósticos, la confirmación
patológica de las lesiones es imprescindible. En los tumores duodenales,
la endoscopia digestiva alta es fundamental para la obtención de tejido
tumoral, pudiendo ser un procedimiento curativo en las lesiones benignas
[Am J Surg 151:654, 1986]. Las neoplasias primarias del intestino delgado
son preferiblemente localizadas en el duodeno (56%), seguidas por el
yeyuno (16%) e íleo (13%), no siendo identificadas en el 15% de los casos
[Gastrointest Cancer Res 3:90, 2009; Ann Surg 249:63, 2009]. En general, la
colonoscopia posibilita realizar la biopsia de las lesiones localizadas en
el íleo terminal [Gastrointest Endosc 33:390, 1987]. La TC es importante
en la estadificación, una vez que, en general, los adenocarcinomas se
presentan clínicamente como enfermedad avanzada (carcinomatosa,
metástasis hepática y/o comprometimiento ganglionar regional). El
estudio del intestino delgado con doble contraste parece ser más sensible
que el estudio contrastado convencional para la detección de tumores
del intestino delgado [AJR 153:741, 1989]. La endoscopia por cápsula de
video presenta resultados bastante superiores al estudio contrastado,
particularmente en los casos de sangrado oculto [Endoscopy 37:960,
2005], y fue utilizada con éxito en la detección de tumores pequeños del
intestino delgado [Dig Dis Sci 52:1026, 2007]. La tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET-TC) es muy utilizada en la evaluación de
linfomas y tumores de estroma (GIST) de esa región, pero todavía no es
parte rutinera de la evaluación de adenocarcinomas del intestino delgado
[Ann Surg Oncol 9:799, 2002].
Consejo. Pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn,

enfermedad celíaca (enteropatía inducida por gluten), poliposis
Intestino Delgado 145
adenomatosa familiar y HNPCC (síndrome de Lynch) presentan mayor

riesgo de desarrollar neoplasia primaria de intestino delgado asociada
a pólipos adenomatosos o displasia [J Gastroenterol 35:856, 2000].
Tratamiento
Estadios I y II

Duodenopancreatectomía para tumores en la primera y segunda
porciones del duodeno. Duodenectomía parcial para lesiones
en la tercera y cuarta porciones del duodeno; y resección parcial
en las lesiones intestinales.
Nota. La resección quirúrgica curativa en los pacientes en estadios I

y II confiere índices de supervivencia superiores al 75% [Ann Surg Oncol
1:290, 1994; Am J Gastroenterol 89:699, 1994]. La duodenopancreatectomía
radical (con gastrectomía distal) parece no causar impacto negativo
en la calidad de vida de los pacientes, cuando se le compara a la
pancreatoduodenectomía estándar [J Gastrointest Surg 7:1, 2003].
Estadio III
Recomendación. Resección quirúrgica. La utilización de

tratamiento adyuvante en los pacientes con ganglios linfáticos
positivos no está definida. Aunque no exista literatura que
fundamente el uso de QT sistémica adyuvante en los tumores
de intestino delgado, ésta es frecuentemente utilizada en el
estadio III. En este caso, recomendamos para los tumores de
intestino delgado los mismos regímenes usados en la adyuvancia
en el colon: mFOLFOX6 o XELOX (ver el capítulo 10, Colon).
Nota. La presencia de metástasis ganglionar, estadio avanzado

(tumor T3 a T4) y margen positiva de resección son factores de
peor pronóstico, los cuales apuntan para una eventual utilización
de tratamiento adyuvante. Los estudios retrospectivos demuestran
supervivencia global (SG) de apenas entre 22-35% en 5 años en los
pacientes con invasión ganglionar [Cancer 86:2693, 1999; Gastrointest
Cancer Res 3:90, 2009]. Se cree, sin embargo, que existe en realidad una
subestadificación y consecuentemente subtratamiento de esos tumores
[Cancer, 116:5374, 2010]. Un estudio retrospectivo del Surveillance,
Epidemiology, and End Results (SEER) que incluyó 1,444 pacientes
demostró que el número de ganglios linfáticos resecados es un
factor pronóstico, con mayor SG en 5 años en los individuos con ≥ 10

ganglios linfáticos evaluados [Ann Surg Oncol 17:2728, 2010]. La rareza
de esos tumores, sin embargo, torna inviable la realización de estudios
prospectivos y, por lo tanto, no existe ni se esperan estudios de fase III que
basen tal recomendación [Arch Surg 135:635, 2000; Cochrane Database
Syst Rev:CD005202, 2007]. No obstante la ausencia de evidencia, el uso
de quimioterapia (QT) adyuvante en estos casos creció en las últimas
décadas, del 8.1% en 1985 para el 23.8% en 2005 [Ann Surg 249:63,
2009]. Pero los datos son contradictorios. Un análisis retrospectivo que
incluyó 54 pacientes tratados en el MD Anderson Cancer Center (MDACC)
demostró beneficio de la supervivencia libre de enfermedad a favor
del uso de tratamiento adyuvante (QT sistémica, en la mayoría de los
casos asociada a la radioterapia [RT], con HR=0.27; IC del 95%: 0.07-0.98;
p=0.05) en la población total, con aparente beneficio de la supervivencia
global (SG) en el subgrupo de pacientes con riesgo alto de recidiva
(definido por tasa de acometimiento ganglionar ≥ 10%) [Acta Oncol
49:474, 2010]. En contraste, un estudio retrospectivo de la Mayo Clinic
con 491 pacientes con tumores de duodeno no presentó impacto en
la supervivencia con el uso de QT adyuvante [Am J Surg 199:797, 2010].
Tumor irresecable o estadio IV
Recomendación. No existe un régimen considerado estándar

en la primera línea. Preferir los esquemas que incluyan un agente
platinado. Recomendamos el régimen XELOX (capecitabina,
750 mg/m2, 2 veces al día, del D1 al D14, y oxaliplatino,
130 mg/m2, el D1, cada 21 días) o mFOLFOX6 (oxaliplatino,
85 mg/m2 IV, durante 2 h, el D1, DL-leucovorina, 400 mg/m2
[o L-leucovorina, 200 mg/m2]* IV, el D1 [conjuntamente con
oxaliplatino], y 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus [en seguida de
leucovorina], seguido de 5-FU, 2400 mg/m2 IV, en infusión
continua, por 46 h). Considerar cirugía paliativa con derivación
digestiva en los pacientes con síntomas obstructivos.

Nota. El desarrollo de síntomas obstructivos en los pacientes con

neoplasia proximal irresecable es una de las complicaciones más serias,
siendo tratada con derivación quirúrgica o, en centros con experiencia,
Intestino Delgado 147
con la colocación de stent [Endoscopy 39:784, 2007]. Las neoplasias

avanzadas de duodeno y yeyuno proximal parecen comportarse
como las de estómago, mientras las neoplasias más distales tienden
a comportarse como las de colon [Asian J Surg 13:204, 1990]. En el
pasado, los tratamientos sistémicos semejantes a los descritos para las
neoplasias de estómago eran utilizados en los casos de neoplasias más
proximales; y tratamiento semejante al de neoplasia de colon en los
casos más distales. Más aún, el uso de uno de los platinos combinados
con 5-FU parece conferir beneficio de supervivencia para esos pacientes
con cáncer de intestino delgado [Oncology 69:290, 2005]. En análisis
retrospectivo con 80 pacientes, aquellos tratados con esquemas
basados en cisplatino y 5-FU presentó mayor índice de respuesta y
supervivencia libre de progresión (SLP), sin diferencias, sin embargo,
en la SG [Cancer 113:2038, 2008]. Un estudio de fase II, conducido por
el MDACC, evaluando la combinación de capecitabina y oxaliplatino
(XELOX) en individuos con adenocarcinoma periampolar (12) y de
intestino delgado (18), demostró una tasa de respuesta objetiva del 50%,
con tiempo para progresión de 11.3 meses y supervivencia mediana de
20.4 meses [J Clin Oncol 27:2598, 2009]. Por esa razón, las combinaciones
que incluyen oxaliplatino y 5-FU o capecitabina son preferidas. Un
estudio retrospectivo francés multicéntrico evaluó la eficacia de varios
esquemas incluyendo FOLFOX (48 pacientes), 5-FU infusional (10),
FOLFIRI (19) y 5-FU infusional con cisplatino (16). La SLP fue de 7.7, 6.9,
6 y 4.8 meses, mientras la supervivencia mediana fue de 13.5, 17.8, 10.6 y
9.3 meses, respectivamente. En esa serie, el régimen FOLFOX se destaca
con las mayores medianas de SG y tasas de respuesta [Ann Oncol 21:1786,
2010]. Un estudio de fase II del Cancer and Leukemia Group B que evaluó
el esquema FAM en primera línea (5-FU, 600 mg/m2, los D1, D8, D29 y
D36; doxorrubicina, 30 mg/m2, los D1 y D29, y mitomicina C, 10 mg/m2,
el D1) demostró una tasa de respuesta del 18.4%, con 2 completas y
5 parciales, además de una mediana de supervivencia de 8 meses, similar
a las tasas de respuesta observadas en pequeñas series de pacientes
tratados con regímenes diversos, utilizados en cáncer de estómago y
colon [Oncologist 10:132, 2005]. Un estudio retrospectivo francés evaluó
la eficacia del esquema FOLFIRI como segunda línea en 28 pacientes
que presentaron progresión o toxicidad limitante al FOLFOX o 5-FU,
demostrando tasa de respuesta objetiva del 20%, mediana de SLP de
3.2 meses y mediana de SG de 10.5 meses [Cancer 117:1422, 2011]. De
esa forma, en la segunda línea consideramos razonable la utilización
de regímenes comúnmente utilizados en el tratamiento de tumores
de estómago y colon. El uso de gemcitabina como monoterapia en
segunda línea es limitado, demostrando actividad en 1 de 2 pacientes
tratados [Cancer 113:2038, 2008]. Recientemente fue mostrado que en
aquellos con adenocarcinoma del intestino delgado la expresión de
VEGF-A y EGFR es alta (96 y el 71%, respectivamente), pero el papel de
los medicamentos contra esos objetivos moleculares todavía no fue

estudiado en ese escenario [Br J Cancer 102:144, 2010]. Un relato de caso
bevacizumab en conjunto con gemcitabina y oxaliplatino en pacientes
con enfermedad avanzada sugiere que el bevacizumab debe ser
estudiado en el tratamiento del adenocarcinoma del intestino delgado
[Gut 57:1631, 2008]. Un estudio de fase II será iniciado brevemente
con bevacizumab, capecitabina y oxaliplatino en adenocarcinoma
del intestino delgado y ámpula de Vater (www.clinicaltrials.gov). La
frecuencia de la mutación del KRAS puede ser similar a la del cáncer
colorrectal [Dig Dis Sci 41:115, 1996]. Una pequeña casuística con
6 pacientes demostró que 5 presentaron mutación en el cordón 12 [Dig
Dis Sci 41:115, 1996]. Dos estudios en marcha investigan la efectividad
y la viabilidad de agentes inhibidores del EGFR: un estudio de fase II
evalúa la combinación de panitumumab, capecitabina y oxaliplatino
en tumores KRAS salvajes y un estudio de fase I evalúa la asociación de
gemcitabina, oxaliplatino y erlotinib (www.clinicaltrials.gov).
9.
Recto
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima y Antonio C. Buzaid
C20
ESTADIFICACIÓN
Ver el capítulo 10, Colon.
Nota. Anatómicamente, el recto es la proporción del intestino

grueso delimitada inferiormente por la línea pectínea. Se extiende
superiormente por cerca de 15 cm, cuando la tenia desaparece,
formando la musculatura longitudinal del recto. Es dividido en recto
bajo (hasta 5 cm del borde anal), recto medio (entre 5 y 10 cm del borde
anal) y recto alto (entre 10 y 15 cm del borde anal). Sólo el recto alto es
peritonizado en su porción anterior y lateral. Sin embargo la definición
anatómica y quirúrgica de la extensión del recto pueda variar de acuerdo
con el cirujano; un panel de especialistas propuso, como delimitación
entre el recto y el colon, la distancia de 12 cm a partir del borde anal
(por proctoscopía rígida) [J Natl Cancer Inst 93:583, 2001]. Es importante
determinar la distancia entre el límite inferior del tumor y el borde
anal. En las lesiones localizadas en el recto bajo, la determinación de
esa distancia es decisiva en la indicación de amputación del recto y
colostomía definitiva.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La misma presentada en el capítulo 10, Colon,

con la adición de ultrasonografía (US) endoscópica o resonancia
nuclear magnética (RNM) del recto.
Nota. La estadificación define grupos de riesgo para la recidiva local,

conforme el grado de penetración del tumor y la existencia de ganglios
linfáticos regionales. Tanto la US endorrectal [Cancer Invest 16:572,
1998] como la RNM con técnica de doble contraste [Ann Surg Oncol
7:732, 2000] son eficaces en la estadificación, con precisión alrededor
del 80% para determinar el estadio T y el 60% para el estadio N. El uso
del espiral endorrectal no fue superior a técnicas menos invasivas de
RNM [Am J Surg 185:328, 2003; Int J Colorectal Dis 18:385, 2003]. Un
metaanálisis que evaluó la sensibilidad y la especificidad entre los
métodos de US endorrectal, tomografía computarizada (TC) y RNM
en la estadificación concluyó que la estimativa de comprometimiento

ganglionar y de órganos adyacentes es comparable entre los métodos.
En relación al grado de invasión local del tumor, la US endorrectal es el
método más sensible (90%) [Radiology 232:773, 2004]. La sensibilidad
y especificidad bajas en la evaluación de los ganglios linfáticos son
explicadas por la presencia de metástasis incluso en ganglios linfáticos
de 2 mm. En las mujeres, la adición de la US transvaginal puede ser
útil en la estadificación, especialmente cuando existen dificultades de
evaluación con US endorrectal como en los tumores estenosantes, de
localización muy alta o muy baja [AJR Am J Roentgenol 187:90, 2006;
AJR Am J Roentgenol 190:1495, 2008]. Tanto la US endorrectal como la
RNM y TC son insatisfactorias para reestadificar pacientes sometidos a
tratamiento neoadyuvante y se correlacionan poco con los hallazgos
operatorios [Dis Colon Rectum 48:722, 2005; J Am Coll Surg 207:7,
2008]. Sin embargo, el estudio de cohorte prospectivo denominado
MERCURY, con 111 pacientes con enfermedad localmente avanzada,
sometidos a tratamiento neoadyuvante combinado, demostró
correlación entre respuesta radiológica por RNM e ypT. Además,
la respuesta radiológica fue predictiva de supervivencia libre de
enfermedad (SLD) y supervivencia global (SG) [J Clin Oncol, 2011, Epub
ahead of print]. La tomografía computarizada por emisión de positrones
(PET-TC) también puede ser útil para evaluar la respuesta patológica
al tratamiento preoperatorio combinado [J Nucl Med 47:1241, 2006;
AJR Am J Roentgenol 187:W202, 2006; Ann Oncol 22:650, 2011; Am J Clin
Oncol, 2011, Epub ahead of print].
Consejo. Después del tratamiento neoadyuvante con quimioterapia

(QT) y radioterapia (RT), el TNM de la estadificación debe ser precedido
por la letra y. Por ejemplo, paciente que tenía un tumor de recto en
estadio clínico T3N0 (cT3N0) y que tiene respuesta patológica completa
(pRC) después del tratamiento neoadyuvante es descrito como ypCR.
TRATAMIENTO INICIAL
La introducción de la resección total del mesorrecto claramente

influenció los resultados observados en el cáncer del recto, convirtiendo
al cirujano en un factor pronóstico de relevancia elevada [Br J Surg
89:1142, 2002; Ann Surg 235:449, 2002; Eur J Cancer 44:1710, 2008]. Un
análisis de 3,791 pacientes sometidos a estudios clínicos multicéntricos
estadounidenses los clasificó en cuatro grupos de riesgo, de acuerdo
con el porcentaje de supervivencia en 5 años: bajo (T1-T2N0), 90%;
intermedio (T1-T2N1 y T3N0), entre 65-73%; moderadamente alto
Recto 151
(T1-2N2, T3N1 y T4N0), entre 48-58%; y alto (T3N2, T4N+), entre 30-36%
[J Clin Oncol 22:1785, 2004]. Recientemente, el SEER Database, en una
revisión de 35,829 pacientes con cáncer del recto, validó el análisis
anterior, aunque con tasas entre 7-10% menores en supervivencia para
la mayoría de las categorías TN, y resaltó la importancia de la relación
entre número de ganglios linfáticos positivos y pronóstico [J Clin Oncol
28:256, 2010]. Basándose en un pool de cinco estudios europeos que
incluyeron 2,795 pacientes, fue elaborado un nomograma que permite
definir con razonable precisión la tasa de recurrencia local, metástasis a
distancia y SG [J Clin Oncol 29:3163, 2011].
Tumores de riesgo bajo (T1-2N0)
Estadios clínicos 0 y I. Lesión bien o moderadamente diferenciada,

SIN invasión vascular, linfática o perineural, SIN componente mucinoso
y ausencia de budding.
Recomendación. Recto bajo – resección local transanal.

El uso de tratamiento adyuvante en estos casos debe ser
individualizado. Algunos grupos favorecen la aplicación
adyuvante de RT, combinada o no con QT. Recto medio y
alto – resección anterior baja con resección total del mesorreto,
buscando una margen proximal de 5 cm y distal de 2 cm. En este
caso, no existe necesidad de tratamiento adyuvante.
Nota. En los pacientes con adenocarcinomas bien o

moderadamente diferenciados, sin invasión vascular, linfática o
perineural y sin componente mucinoso, se puede realizar la resección
local transanal con seguridad, desde que sea alcanzado la margen
negativa después de la resección local [Cancer 73:2716, 1994; World
J Gastroenterol 9:871, 2003]. El seguimiento es importante, una vez
que la incidencia de recidiva local, en este subgrupo, es alrededor del
15% [Dis Colon Rectum 42:881, 1999]. Un estudio retrospectivo grande
que utilizó el National Cancer Database, evaluó 2,124 pacientes con
tumores pT1-pT2, tratados exclusivamente con cirugía convencional
o resección local. Después de un seguimiento mediano de 8 años, la
recurrencia local fue del 14.3% para la resección local y del 8.5% para la
resección convencional, pero la morbilidad quirúrgica fue menor para
la resección local (5.6 versus 14.6%, p<0.001) [Ann Surg 245:726, 2007].
Un estudio retrospectivo del SEER Database con más de 2,000 pacientes
demostró que la SG y el control local de los pacientes sometidos a
la amputación o resección transanal + RT fueron semejantes para
los individuos tanto con lesión T1 como T2N0. Aquellos con lesión
T1N0 presentan buen pronóstico y pueden ser tratados con resección

exclusiva; mientras los T2N0 parecen beneficiarse de RT adyuvante
[J Clin Oncol 27:abstr 4032, 2009]. El tratamiento combinado de RT y QT
basada en capecitabina y oxaliplatino neoadyuvante a la resección
local en pacientes con estadio ecográfico T2N0, aunque con resultados
preliminares promisorios con pRC del 44%, presentó toxicidad excesiva,
requiriendo la modificación del protocolo con reducción de la dosis
de la QT. Esta estrategia todavía debe ser considerada en fase de
investigación [Ann Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print]. La experiencia
del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) demostró que el
uso solo de la RT neoadyuvante en pacientes con tumor T2 bajo, puede
aumentar la resecabilidad, con preservación de esfínter. Los índices de
respuesta completa fueron del 15%, y los de preservación esfinteriana,
del 78% [J Clin Oncol 23:4905, 2005]. El uso de US endorrectal puede
auxiliar en la detección de hasta un tercio de los casos de recidivas
asintomáticas no diagnosticadas por toque rectal o exámenes
proctológicos [Dis Colon Rectum 47:818, 2004].
Estadios clínicos 0 y I. Lesión poco diferenciada o indiferenciada,

o CON invasión vascular, linfática o perineural, o CON componente
mucinoso o presencia de budding.
Recomendación. Recto bajo – considerar la resección local

transanal seguida de tratamiento adyuvante [ver los Estadios II y
III (T3N0 o T1-4N1-2)]. A principio, evitar al máximo la amputación
del recto. Recto medio y alto – resección anterior baja con
resección total del mesorrecto, buscando margen proximal
de 5 cm y distal de 2 cm. En este caso, no existe necesidad de
tratamiento adyuvante.
Nota. Las técnicas más antiguas de resección confieren peor

pronóstico debido al mayor índice de margen positiva y perforación del
tumor [J Clin Oncol 23:9257, 2005]. A excepción de la amputación del recto,
las opciones quirúrgicas exclusivas, como la resección local transanal,
la fulguración y la abrasión con láser, tienen resultados inferiores
en relación al control local. La presencia de budding, definido como
pequeño aglomerado de células indiferenciadas en la frontera invasiva
del tumor, confiere peor pronóstico [Dis Colon Rectum 36:627, 1993;
Dis Colon Rectum 45:628, 2002; Hepatogastroenterology 50:388, 2003;
Anticancer Res 25:1269, 2005]. Una revisión japonesa con 244 pacientes en
estadio T2 identificó tumores poco diferenciados e invasión linfovascular
como factores de riesgo independientes para el comprometimiento
ganglionar [Dis Colon Rectum 53:1393, 2010].
Recto 153
Estadios II y III (T3N0 o T1-4N1-2)
Recomendación. Tratamiento neoadyuvante seguido, después

de 6 a 8 semanas, de resección anterior baja con resección
total del mesorrecto. La margen de la resección distal ideal
deberá ser de por lo menos 2 cm, siendo 1 cm el mínimo
aceptable. Se debe objetivar la preservación del esfínter anal,
siempre que sea posible. El tratamiento neoadyuvante consiste
en RT (4500 cGy + boost de 540 cGy) combinada a la QT.
Recomendamos capecitabina, 1650 mg/m2/día VO, en dos
tomadas, 5 días por semana, en todos los días de RT, o UFT,
300 mg/m2/día VO, y leucovorina, 90 mg/día VO, ambos en tres
tomadas, durante 5 días por semana, o 5-FU, 225 mg/m2/día, IV,
en infusión continua concomitantemente a todas las dosis de
RT. Una opción es DL-leucovorina, 20 mg/m2 (o L-leucovorina,
10 mg/m2)* IV, seguido de 5-FU, 350 mg/m2/día IV en bolus, por
5 días, en las semanas 1 y 5 de RT. Considerar el curso corto de
RT de alta fracción para los pacientes en los cuales el tratamiento
combinado no es factible o de logística difícil. El tratamiento
quimioterapéutico adyuvante (sugerimos 4 meses para aquellos
que reciban tratamiento preoperatorio combinado y 6 meses
para los que reciban tratamiento preoperatorio con RT de alta
fracción sin la QT) debe ser considerado después de la cirugía
definitiva. Como existe fuerte correlación entre el estadio
patológico TNM después del tratamiento neoadyuvante y
el pronóstico, en relación a la QT adyuvante, adoptamos en
nuestro servicio un abordaje basado en el riesgo de recurrencia
(extrapolación del cáncer de colon). En los pacientes con
ganglio linfático positivo en el espécimen quirúrgico (ypN+),
recomendamos el uso de QT adyuvante con mFOLFOX6 o
XELOX. En aquellos con ypCR, ypT1N0 e ypT2N0, recomendamos
sólo el uso de una fluoropirimidina aislada. En los pacientes
con ypT3N0, la conducta debe ser individualizada. Sugerimos
el uso de fluoropirimidina aislada en individuos en los cuales
el anatomopatológico de la pieza quirúrgica muestre un efecto
antitumoral significativo QT + RT y un esquema basado en
oxaliplatino en aquellos cuyo anatomopatológico muestre un
efecto antitumoral poco expresivo.


Nota. A partir del consenso del National Institutes of Health (NIH),

de 1990, el tratamiento combinado pasó a ser indicado a todos los
pacientes en estadios II y III [JAMA 264:1444, 1990]. El mejor momento
para el tratamiento combinado en el cáncer de recto fue establecido
por dos estudios aleatorizados: un alemán y el estudio NSABP R-03. El
estudio alemán incluyó 823 pacientes en estadio clínico T3-4 o N+ y
comparó el tratamiento combinado de RT (50.4 Gy) y QT con 5-FU
aplicado en el preoperatorio versus en el posoperatorio. El tratamiento
preoperatorio resultó en reducción de la recidiva local (6 versus 13%,
p=0.006), menor tasa de toxicidad aguda grados 3 y 4 (27 versus 40%,
p=0.001) y tardía (14 versus 24%, p=0.01) y aumento de las posibilidades
de preservación del esfínter anal (39 versus 19%, p=0.004). No hubo
diferencia de supervivencia entre los grupos [N Engl J Med 351:1731,
2004]. No obstante las ventajas documentadas en el estudio alemán, no
existe consenso en relación a la necesidad de tratamiento neoadyuvante
para pacientes T3N0 en la era de la resección del mesorrecto. La
desventaja es que una parcela de individuos que no necesitan
tratamiento acaba recibiendo QT y RT neoadyuvantes. Por ejemplo, en
el estudio alemán ya mencionado, el 18% de los pacientes estadificados
clínicamente como T3, T4 o N+ en el preoperatorio y aleatorizados para
cirugía inmediata (seguida de QT y RT adyuvantes) tuvieron estadio
patológico pT1 o pT2. En contrapartida, una serie retrospectiva con 188
pacientes en estadio T3N0 previamente determinado por US endorrectal
y RNM, reveló que el 22% de ellos presentaron ganglios linfáticos
positivos en la pieza quirúrgica después de tratamiento combinado.
Además, la incidencia de ganglio linfático positivo en la pieza quirúrgica
fue tanto mayor cuanto más alto el estadio patológico T. Los pacientes
en estadio pT3-4 tuvieron tasa de comprometimiento ganglionar del
36% [J Clin Oncol 26:368, 2008]. Por lo tanto, recomendamos el tratamiento
preoperatorio para todos los pacientes T3N0 una vez que no existe como
seleccionar aquellos potencialmente subtratados. El estudio NSABP R-03
también evaluó la cuestión del tratamiento combinado neoadyuvante
versus adyuvante, aleatorizando 267 pacientes. No obstante un
reclutamiento menor que lo planificado, hubo beneficio en SLD (64.7
versus 53.4%, p=0.011) y tendencia a mayor SG en 5 años (74.5 versus
65.6%, p=0.065), a favor de los pacientes sometidos a la neoadyuvancia.
La tasa de pRC fue del 15% [J Clin Oncol 27:5124, 2009]. La pRC después
de tratamiento neoadyuvante es el factor pronóstico más importante
para SLD en 5 años, el cual en estos casos excede el 90% [J Clin Oncol
23:8688, 2005; Ann Surg 241:829, 2005; Ann Surg Oncol 13:1047, 2006;
Recto 155
Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:665, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys
72:99, 2008]. Es importante resaltar que la recomendación actual todavía
es la cirugía, incluso para los pacientes con respuesta clínica completa
después de tratamiento neoadyuvante [Dis Colon Rectum 51:10, 2008].
En relación al tipo de tratamiento neoadyuvante, la combinación de RT
y QT es superior a la RT o QT exclusivas para el control local, así como
en la supervivencia por causa específica [J Clin Oncol 26:3687, 2008;
Colorectal Dis, 2011, Epub ahead of print]. No obstante, dos estudios
aleatorizados de fase III, un polaco y un australiano, con resultados
semejantes, demostraron que el tratamiento neoadyuvante con sólo
5 fracciones de dosis alta de RT (5 x 5 Gray) tienen eficacia semejante al
tratamiento de RT (4500 cGy + boost de 540 cGy) combinada a la QT
[Radiother Oncol 72:15, 2004; Br J Surg 93:1215, 2006; J Clin Oncol 28:abstr
3509, 2010]. La cirugía fue realizada 5 días después del final de la RT de
curso corto y después de 4 a 8 semanas del final de la RT tradicional + QT.
No hubo diferencia estadística en la tasa de recidiva local o en la tasa
de supervivencia en ninguno de los dos estudios, no obstante la mayor
tasa de pRC en el brazo de RT + QT en el estudio polaco (15 versus 1%,
p<0.001), así como también la mayor tasa de respuesta parcial. El estudio
australiano todavía no reportó la respuesta patológica. La toxicidad
aguda fue mayor en el brazo de RT + QT en ambos estudios. Basados
en esos resultados, se sugiere, de preferencia, RT + QT, principalmente
en los pacientes que necesitan respuesta para posibilitar la resección,
como en los estadios T4. Todavía, en aquellos con alguna imposibilidad
para esta modalidad, la opción de RT 5x5 Gy puede ser una buena
alternativa. En los individuos sometidos a la RT de curso corto que
necesitan de downstage para resecabilidad o preservación del esfínter,
se recomienda realizar la cirugía en 4 a 8 semanas después del final del
tratamiento, y no en los habituales 5 días posfinal. En el estudio
Stockholm 3, con 303 pacientes aleatorizados en tres grupos (5x5 Gy,
seguido de cirugía inmediata, o 5x5 Gy, seguido de cirugía 4 a 8 semanas
después del tratamiento, o 25x2 Gy, seguido de cirugía 4 a 8 semanas
después del tratamiento), los resultados preliminares revelaron tasas
de pRC de 0.8 versus 12.5 versus 5%, respectivamente (el valor de “p” no
fue documentado) [Br J Surg 97:580, 2010]. Cuanto a la sustitución del
5-FU por la capecitabina, un estudio aleatorizado alemán incluyendo
401 pacientes (392 evaluables) comparó la capecitabina versus 5-FU,
asociado a la RT neoadyuvante, seguido de capecitabina o 5-FU
adyuvantes después de la cirugía por aproximadamente 4 meses. La
capecitabina demostró menor índice de desarrollo de metástasis (18.8
versus 27.7%, p=0.037), mejor supervivencia libre de progresión (75.2%
versus 66.6%, p=0.034) y tendencia a mejor SG (p=0.053). Hubo también
mejor tolerabilidad con la capecitabina, excepto para síndrome
mano-pie, fatiga y diarrea. En suma, la capecitabina puede sustituir el
5-FU con beneficios en el tratamiento perioperatorio de la enfermedad

localmente avanzada [J Clin Oncol 29:abstr 3504, 2011]. El estudio NSABP
R-04 aleatorizó 1,608 pacientes en estadios II y III para cuatro brazos:
5-FU versus capecitabina asociados a la RT, con o sin adición del
oxaliplatino. Los resultados preliminares apuntan para una equivalencia
de la capecitabina y 5-FU en relación a la tasa de downstaging,
preservación de esfínter e índice de ypRC. No fue observado beneficio
en la adición del oxaliplatino, solamente el aumento de la toxicidad
[J Clin Oncol 29:abstr 3503, 2011]. En relación al beneficio de la adición
de oxaliplatino, dos estudios de fase III (ambos con el mismo diseño),
el ACCORD [J Clin Oncol 28:1638, 2010] y el STAR [J Clin Oncol 29:2773,
2011], con 1,345 pacientes aleatorizados en el total, también demostraron
que el uso de un régimen basado en oxaliplatino concomitante a la RT
neoadyuvante no es recomendable. Aunque la mayoría de los estudios
que evaluaron el papel del tratamiento neoadyuvante con QT y RT, los
pacientes recibieron QT adyuvante después de la cirugía definitiva, este
tema permanece en intenso debate. El estudio europeo aleatorizado
EORTC 22921, con cuatro brazos que incluyeron 1,011 pacientes con
lesiones T3qqN ó T4N0, evaluó la RT (45 Gy) preoperatoria combinada
o no a 5-FU, 350 mg/m2/día, y DL-leucovorina, 20 mg/m2/día (o
L-leucovorina, 10 mg/m2) IV en bolus, por 5 días, en las semanas 1 y 5
de RT, seguido de una segunda aleatorización para el mismo régimen
de QT por 4 ciclos en el posoperatorio u observación [N Engl J Med
355:1114, 2006]. El tratamiento combinado preoperatorio presentó un
mayor índice de reducción tumoral (p<0.001) y reducción de la
estadificación (p<0.001) cuando se le comparó a la RT exclusiva. Los
índices de resecabilidad (95.4%) y de preservación del esfínter (52.8
versus 50.5%, p=0.47) fueron semejantes en los dos brazos, pero con el
costo de mayor toxicidad grado 3 en el brazo combinado (13.9 versus
7.4%, p<0.001). No hubo diferencia de la SG en los cuatro brazos,
independientemente de la aplicación o no de la QT combinada o
adyuvante [N Engl J Med 355:1114, 2006]. Adicionalmente, se observó
una tendencia a favor de la QT adyuvante en la SLD en 5 años (58 versus
52%, HR=0.87; IC del 95%: 0.72-1.04; p=0.13) y en la SG (67 versus 63%,
HR=0.85; IC del 95%: 0.68-1.04; p=0.12) a favor de la adyuvancia. Es
importante subrayar que el estudio tuvo un número pequeño de
pacientes por brazo, disminuyendo así su poder estadístico. Un análisis
de subgrupo posterior, no planificado, en 785 pacientes que tuvieron
resección R0 y ausencia de enfermedad metastásica después de la
cirugía, mostró mejora en la SG en los pacientes que tuvieron reducción
del estadio después del tratamiento para pT0-2, pero no para pT3-4
[J Clin Oncol 25:4379, 2007]. Esos datos sugieren que la respuesta al
tratamiento preoperatorio sea predictiva al beneficio del tratamiento
Recto 157
adyuvante. Algunos estudios retrospectivos sugieren que el uso de QT

adyuvante después de tratamiento combinado con QT + RT
neoadyuvante tiene beneficio en la SG [Am J Clin Oncol 24:107, 2001;
Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:S297, 2004], particularmente en los
individuos con respuesta preoperatoria al tratamiento combinado
[Am J Clin Oncol 24:107, 2001; Ann Surg Oncol 17:1758, 2010]. Un análisis
retrospectivo del banco de datos SEER Medicare con 1,363 pacientes
sometidos a cirugía después de tratamiento combinado neoadyuvante
mostró el beneficio de la QT adyuvante en los subgrupos pN+ y
estadios II y III AJCC. Ese estudio sugiere que la QT adyuvante puede ser
evitada en individuos seleccionados de riesgo bajo [J Clin Oncol 29:abstr
e14032, 2011]. Vale resaltar que existe una escasez de estudios
prospectivos y aleatorizados que evaluaron el papel de la QT adyuvante
después de tratamiento neoadyuvante con QT y RT. No obstante, existe
fuerte correlación entre el estadio patológico después de QT y RT
neoadyuvantes y el pronóstico. Por ejemplo, en la mayor serie de la
literatura, procedente del estudio alemán de QT y RT neoadyuvantes
[N Engl J Med 351:1731, 2004], 385 pacientes fueron detalladamente
analizados para el grado de regresión tumoral y estadificación TNM
postratamiento [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. En los pacientes con ypCR
o yp<T2N0, la SLE superó el 85% en 5 años, mientras en aquellos con
ypqqTN+, la SLE fue de sólo 46% en 5 años. El pronóstico del grupo
ypT3N0 es heterogéneo. Aunque la SLE para todo el grupo fue del 82%
en 5 años, la SLE para los individuos con efecto antitumoral poco
expresivo después del tratamiento combinado fue del 69% en 5 años,
cuando se le compara a una SLE del 88% en 5 años, para aquellos con
significativo efecto antitumoral [J Clin Oncol 23:8688, 2005]. A la luz de
esos datos, sugerimos QT adyuvante por 4 meses, totalizando 6 meses
de tratamiento, basado en la estadificación patológica después del
tratamiento combinado, seleccionando los esquemas por extrapolación
de los estudios de adyuvancia en el cáncer de colon.
Consejo. Cuando se desea preservar el esfínter anal, es importante

evaluar su función durante la planificación terapéutica, pues la aplicación
de tratamiento combinado puede llevar a una deterioración significativa
de esa función [Arch Surg 138:257, 2003]. Después de la resección
completa del mesorrecto, el análisis minucioso de la pieza quirúrgica
es fundamental para evaluar la calidad técnica de la resección, siendo
también importante el pronóstico en la decisión terapéutica. Como
opción a los pacientes con sospecha de deficiencia de dihidropirimidina
deshidrogenasa (DPD), sugerimos RT de 4500 cGy + 540 cGy y raltitrexed,
2.6 mg/m2 IV, durante 15 minutos, cada 3 semanas, durante y después
de la RT, por 6 meses [Ann Oncol 11:1023, 2000].
Estadio IV
Recomendación. En pacientes con metástasis sincrónicas

resecables o potencialmente resecables, recomendamos
inicialmente el tratamiento sistémico (ver el capítulo 10,
Colon, Enfermedad resecable) seguido de RT + QT para el recto
[ver los Estadios II y III (T3N0 o T1-4N1-2)]. Habitualmente no
se recomienda tratamiento con esquemas de QT incluyendo
biológicos, oxaliplatino o irinotecán combinados a RT,
una vez que la intensidad del tratamiento sistémico puede
ser comprometida con esa asociación. Una alternativa sería
el uso de RT de corta duración y dosis alta (5x5 Gy) seguida
de tratamiento sistémico administrado. Cuando sea posible,
considerar a la cirugía para enfermedad metastásica y recto. En
los pacientes incurables, considerar el tratamiento objetivando
el control pélvico (radioterápico y/o quirúrgico) asociado al
tratamiento sistémico. En aquellos en los que la cirugía implica la
amputación del recto, considerar el tratamiento exclusivo con RT
combinada a QT para aumentar el control pélvico. En individuos
seleccionados, se recomienda el tratamiento sistémico como
modalidad única, principalmente cuando el volumen de la
enfermedad metastásica es importante.
Nota. No existen directrices estándar para los pacientes con cáncer

de recto que se presentan con metástasis a distancia. Juzgamos de gran
importancia el control de la enfermedad pélvica en lo que concierne a la
calidad de vida de los individuos sintomáticos. Nuestra recomendación
se basa en el buen criterio y experiencia personal de los autores.
TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA LOCAL
Recomendación. Resección quirúrgica agresiva combinada a

RT intraoperatoria, cuando es posible. Recomendamos el uso
de QT neoadyuvante agresiva (usando los mismos esquemas
del cáncer de colon metastásico y de acuerdo con el status
del KRAS), seguido de cirugía. La RT puede ser combinada
a la neoadyuvancia en los pacientes que no recibieron
anteriormente dosis máxima de RT pélvica [ver los Estadios II
y III (T3N0 o T1-4N1-2)].
Nota. Cerca del 10% de los pacientes presentan recidiva local del
tumor de recto después del tratamiento curativo inicial. Este cuadro, si
no es controlado, en general evoluciona para una situación clínica de
Recto 159
difícil manejo y asociada a gran morbilidad (dolor, secreción fétida e

infección recurrente). El diagnóstico temprano es importante. La biopsia
guiada por US endorrectal, el examen por PET-TC y la TC helicoidal y la
RNM pueden auxiliar en el diagnóstico de los casos sospechosos de
recidiva local [Surgery 129:164, 2001; Radiology 182:549, 1992; Int J Oncol
20:691, 2002]. En los pacientes seleccionados, el manejo quirúrgico
agresivo puede proporcionar, además de la mejora de los síntomas, un
potencial curativo [Dis Colon Rectum 40:150, 1997]. La recurrencia pélvica
aislada es una entidad potencialmente curable con cirugía solamente;
sin embargo, los índices de curación son bajos, del orden de apenas
entre 20-36% en 5 años [J Clin Oncol 21:3623, 2003; Ann Oncol 16:756,
2005]. La RT intraoperatoria puede ayudar en el control local [Ann Surg
223:177, 1996]. Por otro lado, la RT como tratamiento exclusivo de la
recidiva local proporciona control local y de los síntomas solamente
por período limitado [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:427, 1998]. Como
el riesgo de metástasis a distancia es elevado, recomendamos la QT
neoadyuvante, semejante a la usada en el estadio IV de colon (con o sin
RT) con el objetivo de seleccionar mejor a los pacientes que recibirán
tratamiento quirúrgico agresivo.
SEGUIMIENTO
Ver el capítulo 10, Colon, Seguimiento sugerido, con la adición de la

proctoscopía en las visitas de rutina con el cirujano.
10.
Colon
Anelisa K. Coutinho, Caio M. Rocha Lima y Antonio C. Buzaid
C18
TX: tumor evaluable; T0: sin evidencia de tumor primario; Tis: carcinoma
in situ: intraepitelial o con invasión de lámina propia; T1: el tumor infiltra
la submucosa; T2: el tumor infiltra la muscular propia; T3: el tumor se
infiltra a través de la muscular propia hasta los tejidos pericolorrectales;
T4a: el tumor penetra la superficie del peritoneo visceral; T4b: el tumor
invade directamente o está adherido a otros órganos o estructuras.
Obs.: se debe usar las clasificaciones V y L para identificar la presencia o
ausencia de invasión vascular o linfática, respectivamente, mientras PN para
invasión perineural de sitio específico. NX: ganglios linfáticos regionales no
evaluables; N0: sin metástasis ganglionares; N1: metástasis en uno a tres
ganglios linfáticos regionales; N1a: Metástasis en uno ganglio linfático
regional; N1b: metástasis en dos a tres ganglios linfáticos regionales; N1c:
presencia de tumor (PT) en la subserosa, en el mesenterio, o en los tejidos
pericólicos no peritonizados o perirrectales y, sin metástasis ganglionares
regionales. N2: metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos regionales;
N2a: metástasis en cuatro a seis ganglios linfáticos regionales; N2b:
metástasis en siete o más ganglios linfáticos regionales. M0: sin metástasis
a distancia; M1: metástasis a distancia; M1a: metástasis confinada(s) a un
órgano o sitio (por ejemplo: hígado, pulmón, ovario, ganglio linfático no
regional); M1b: metástasis en más de 1 órgano; sitio o en el peritoneo.
Agrupamiento (TNM)
La estadificación del tumor de colon es quirúrgica y define el

pronóstico (AJCC, 2010). La supervivencia (por enfermedad específica)
estimada en 5 años, de acuerdo con el banco de datos del Surveillance,
Epidemiology, and End Results (SEER) y está colocada entre paréntesis
[J Clin Oncol 28:264, 2010].
0: TisN0M0; I: T1-2N0M0 (> 95%); IIA: T3N0M0 (85.5%); IIB: T4aN0M0

(79.6%); IIC: T4bN0M0 (58.4%); IIIA: T1-2 N1/N1cM0 (87.6%) o T1N2aM0
(68.5%); IIIB: T3-T4aN1/N1cM0 o T2-3N2aM0 o T1-2N2bM0 (60 al 68.7%);
IIIC: T4aN2aM0 oT3-4aN2bM0 o T4bN1-2M0 (19.7 al 34.9%); IVA:
qqTqqNM1a; IVB: qqTqqNM1b (< 20%, datos no incluidos en el banco
de datos del SEER).
Colon 161
Consejo. Como mencionados, la estadificación inicial del cáncer

de colon es quirúrgica, y el número de ganglios linfáticos analizados
e informados por el patólogo es un factor importante. Por definición
el estadio N0 requiere como mínimo el informe histopatológico de
12 ganglios linfáticos negativos [J Clin Oncol 21:2912, 2003; Ann Surg
Oncol 16:3080, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 3608, 2010]. También en el
estadio III el número de ganglios linfáticos negativos en el reporte es
un factor pronóstico importante [J Clin Oncol 24:3570, 2006].
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tacto rectal, colonoscopia, radiografía de

tórax o tomografía computarizada (TC) del tórax, de abdomen
total y pelvis, función hepática, deshidrogenase láctica (DHL) y
antígeno carcinoembrionario (CEA). Considerar el uso de TC de
tórax y de tomografía computarizada por emisión de positrones
(PET-TC) especialmente en la estadificación preoperatoria en
pacientes con metástasis potencialmente resecables.
Nota. Cuando se comparan otros estudios de imagenologia con

el PET-TC este es particularmente útil en la detección de metástasis
hepáticas potencialmente resecables [J Clin Oncol 20:388, 2002; J Natl
Compr Canc Netw 5 (Suppl 1):S1, 2007]. La ecografía (ECO) intraoperatoria
aumenta el índice de detección de metástasis hepáticas no sospechadas
en pacientes con tumores localmente avanzados [Arch Surg 129:431, 1994].
Consejo. En los pacientes operados como emergencia o con

lesiones sub-oclusivas, es importante la realización de colonoscopia
completa en el posoperatorio, para que se compruebe la ausencia de
tumores o pólipos sincrónicos [J Clin Oncol 18:3586, 2000]. Se puede
usar la resonancia nuclear magnética en lugar de la TC en individuos
con contraindicación al contraste yodado.
TRATAMIENTO
Estadios 0 y I
Recomendación. Resección quirúrgica oncológica exclusiva.
Nota. La probabilidad de cura de esos pacientes es alta y no existe

indicación de tratamiento adyuvante.
Estadio II
Recomendación. Resección quirúrgica oncológica, con

disección completa de los ganglios linfáticos, seguida de
quimioterapia (QT) adyuvante si está indicada. Los pacientes
sin factores de riesgo y con instabilidad de microsatélites de
alta frecuencia (MSI-H) tienen riesgo bajo de recurrencia y
no recomendamos la QT adyuvante. Pacientes con factores
de riesgo (como tumores primarios perforados u obstruidos,
T4, con células en el anillo de sello, aneuploides, pobremente
diferenciados, con invasión linfovascular o perineural, así como
casos con menos de 12 ganglios linfáticos regionales analizados
en el espécimen quirúrgico) deben ser considerados candidatos
al uso de QT adyuvante por 6 meses. El uso de fluoropirimidina
oral es recomendable: capecitabina en la dosis de 2000 mg/m2
VO, en 2 tomas, del D1 al D14, cada 3 semanas, por 8 ciclos, o
UFT, 300 mg/m2/día VO, dividido en 3 tomas, + leucovorina,
90 mg/día VO, del D1 al D28, cada 5 semanas, por 5 ciclos.
El régimen del Roswell Park – DL-leucovorina, 500 mg/m2 (o
L-leucovorina, 250 mg/m2)* IV, durante 2 h, seguido de 5-FU,
500 mg/m2 IV, 1 h después del inicio del leucovorina, 1 vez
por semana, por 6 semanas, cada 8 semanas, por 3 ciclos, así
como LV5FU2 compuesto por DL-leucovorina, 200 mg/m2
(o L-leucovorina, 100 mg/m2)*, en 2 h de infusión, seguido
por 5-FU, 400 mg/m2 bolus, y 600 mg/m2, en 22 h de infusión
continua, por 2 días, cada 14 días, por 12 ciclos, son opciones
para los pacientes que no son candidatos a la terapia oral. Si la
opción es la monoterapia con fluoropirimidina, este tratamiento
solamente debe ser indicado en los casos con estabilidad de
microsatélites (MSS) o instabilidad de microsatélite de baja
frecuencia (MSI-L). En la presencia de MSI-H y uno o más
factores de riesgo alto, juzgamos adecuado evaluar el uso de
esquema basado en oxaliplatino (ver Estadio III) una vez que
fluoropirimidina aislada no parece beneficiar este subgrupo.
Resaltamos, sin embargo, que la inclusión de oxaliplatino en
el tratamiento adyuvante no es rutinariamente recomendada
en los pacientes en estadio II.

Colon 163
Nota. El beneficio de la QT adyuvante en el estadio II todavía es

controvertido. Un metaanálisis con 3,302 pacientes, en 1,440 enfermos
con estadio II que recibieron esquemas de quimioterapia basados en
5-FU, se demostró un beneficio absoluto significativo en supervivencia
libre de enfermedad del orden del 4% [J Clin Oncol 22:1797, 2004]. La
actualización de otro metaanálisis con 37 estudios, evaluando 20,317
pacientes, 4,187 en estadio II, mostró reducción relativa del riesgo
de muerte del 14% con 5-FU/leucovorina sistémico en el grupo de
estadio II, pero sin significancia estadística [J Clin Oncol 22:3395, 2004].
Los resultados del estudio QUASAR con QT adyuvante, basada en 5-FU
(2,963 pacientes en estadio II), recomiendan este tratamiento [Lancet
370:2020, 2007]. Después de un seguimiento mediano de 5.5 años, ese
estudio mostró una reducción relativa del riesgo de recurrencia del
22% (p=0.001) y del 18% del riesgo de muerte (p=0.008). En términos
absolutos, hubo un aumento de la supervivencia del 3-6% en el grupo
que recibió adyuvancia. Para pacientes en estadio II, se debe verificar
la presencia o no de instabilidad de microsatélite de alta frecuencia
(MSI-H). Portadores de MSI-H, identificados en cerca del 10 al 15%, tienen
mejor pronóstico [J Clin Oncol 23:609, 2005]. Los pacientes en estadio II,
con MSI-H y sin otros factores de riesgo parecen no beneficiarse de
QT adyuvante [N Engl J Med 349:247, 2003; J Clin Oncol 28:3380, 2010].
Un análisis de 457 pacientes demostró incluso disminución en la
supervivencia en sujetos con estadio II portadores de MSI-H tratados
con 5-FU como medicamento aislado [J Clin Oncol 28:3219, 2010] y
por lo tanto no está indicada la monoterapia con fluoropirimidinas
en este subgrupo. Los criterios de riesgo alto para el estadio II son:
tumores primarios perforados u obstruidos, T4, tumores con células en
anillo de sello, aneuploides, pobremente diferenciados, con invasión
linfovascular o perineural [J Clin Oncol 27:5131, 2009; J Surg Oncol
104:45, 2011], y casos con menos de 12 ganglios linfáticos regionales
analizados en el espécimen quirúrgico [Ann Surg 235:458, 2002; J Clin
Oncol 21:2912, 2003]. Algunas series identificaron CEA preoperatorio
elevado como factor de riesgo alto [World J Surg 23:721, 1999; Dis Colon
Rectum 51:503, 2008]. El escore de recurrencia 12-gen (oncotype DX
colon) se correlaciona con el riesgo de recurrencia en estadio II en
el análisis de la muestra del estudio QUASAR y fue validado cuando
aplicado también en la muestra del estudio CALGB 9581 [J Clin Oncol
29:abstr 3518, 2011]. Algunos algoritmos que usan firma genética están
siendo estudiados para evaluar el pronóstico y beneficio terapéutico,
aunque todavía no estén validados para uso clínico rutinario [J Clin Oncol
28:3937, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3513, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 3503,
2010]. Entre los estudios que compararon una fluoropirimidina oral
versus intravenosa en la adyuvancia, tenemos los resultados publicados
del estudio X-ACT con 1,987 pacientes en estadio III (individuos en
estadio II no participaron del estudio) aleatorizados para capecitabina,
2500 mg/m2/día VO, por 14 días, cada 3 semanas, o 5-FU/leucovorina

(régimen de la Mayo Clinic), ambos por 24 semanas. Después de 3.8 años
de seguimiento mediano, se observó una fuerte tendencia de mejor
supervivencia libre de progresión y supervivencia global (SG) (p=0.052
y p=0.076, respectivamente) y menor tasa de recurrencia a favor de
la capecitabina (p=0.04) [N Engl J Med 352:2696, 2005]. El estudio
NSABP C-06, del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
Protocol, con 1,608 pacientes en estadios II y III, aleatorizados para UFT,
300 mg/m2/día, divididos en 3 tomas, + leucovorina, 90 mg/día, versus
5-FU/leucovorina (régimen del Roswell Park), demostró, después de
62.3 meses de seguimiento mediano, beneficio semejante para los
dos esquemas en supervivencia libre de progresión y SG [J Clin Oncol
24:2059, 2006]. Considerándose las ventajas de un medicamento oral y
la reducción de la recurrencia tumoral, preferimos la capecitabina o el
UFT + leucovorina en el tratamiento adyuvante de los pacientes en
estadios II. Aunque estándar y más benéfico en los pacientes en estadio III
[Cancer 109:1082, 2007; Curr Oncol 17:17, 2010], el uso de oxaliplatino en
estadio II no confiere beneficio de SG. El estudio MOSAIC (ver Estadio III,
a continuación) demostró que la probabilidad de SG en 6 años en los
individuos en estadios II tratados con FOLFOX4 o 5-FU/leucovorina es
idéntica (86.8%; HR=1.0; p=0.986) [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. Incluso en
el análisis exploratorio del estudio MOSAIC con pacientes en estadio II de
riesgo alto, la SG en 6 años demostró reducción absoluta de sólo el 1.7%
en el riesgo de muerte (85 y 83.3%; HR=0.91; p=0.648). La actualización
del estudio NSABP C-07 demostró que no hubo diferencia significativa en
supervivencia libre de progresión en 5 años en los pacientes en estadio II
tratados con FLOX o 5-FU/leucovorina con HR=0.94, p=0.67, ni en SG
con HR=1.04 y p=0.84 [J Clin Oncol 25:2198, 2007; J Clin Oncol29:3768,
2011]. Un análisis exploratorio retrospectivo evaluó 3,000 pacientes en
estadio II, incluidos en 4 estudios del NSAB y tratados con regímenes
basados en 5-FU o 5-FU asociado al oxaliplatino. Ese análisis demostró
que, independientemente del status de riesgo, no hubo beneficio
significativo de la adición del oxaliplatino en ese estadio [J Clin Oncol
29:abstr 3507, 2011]. También una revisión en el banco de datos del
SEER Medicare en 24.847 pacientes en estadio II concluyó ausencia de
beneficio del tratamiento adyuvante en ese estadio incluyendo los
pacientes de riesgo alto [J Clin Oncol 29:3381, 2011]. Además, en los
pacientes en estadio II MSI-H, pero perteneciente al subgrupo de riesgo
alto por la presencia de otros factores, el tratamiento con FOLFOX
puede ser considerado, una vez que el uso de una fluoropirimidina
aisladamente no mostró beneficio en este contexto clínico.
Consejo. La capecitabina y el UFT pueden provocar grandes

aumentos de INR en pacientes anticoagulados con warfarina, pudiendo
causar serios sangrados [J Clin Oncol 23:4719, 2005]. En esos casos,
Colon 165
recomendamos el uso de heparina de bajo peso molecular. Sospeche

de deficiencia de di-hidropirimidina deshidrogenasa (DPD) cuando la
toxicidad observada con el uso de 5-FU, UFT o capecitabina sea grave
(alopecia, neumonitis, mucositis, neutropenia y diarrea). Debido al riesgo
alto de muerte, esos pacientes NO podrán ser re-tratados con 5-FU, UFT
o capecitabina, [Clin Cancer Res 7:1149, 2001]. En el tratamiento de las
diarreas grados 3 y 4, usar loperamida, dosis inicial de 4 mg VO, seguida
de 2 mg cada 2 h, hasta la resolución [J Clin Oncol 22:2918, 2004]. Si la
diarrea persiste, iniciar una una quinolona VO, seguida de octreotida,
100 mcg SC, 3 veces al día, hasta la resolución [J Clin Oncol 11:148, 1993;
J Clin Oncol 22:2918, 2004]. De los medicamentos comúnmente usados
en el tratamiento adyuvante de colon, solamente la capecitabina es
predominantemente eliminada por los riñones. Una reducción en el
25% de la dosis es sugerida para pacientes con función glomerular entre
30 a 50 mL/min. En pacientes con función glomerular < 30 mL/min, el uso
de la capecitabina es contraindicado (www. gene.com/gene/products/
information/xeloda/pdf/pi.pdf).
Estadio III
Recomendación. Resección quirúrgica oncológica seguida

de QT adyuvante por 6 meses. Recomendamos mFOLFOX6,
que consiste en oxaliplatino, 85 mg/m2 IV, durante 2 h, el D1,
DL-leucovorina, 400 mg/m2 (o L-leucovorina, 200 mg/m2)* IV, el
D1 (conjuntamente con oxaliplatino), y 5-FU, 400 mg/m2 IV bolus
(luego después leucovorina), seguido de 5-FU, 2400 mg/m2 IV,
en infusión continua por 46 h, el D1, cada 2 semanas, por 12
ciclos. Otras opciones aceptables incluyen FOLFOX4, FLOX
(oxaliplatino, 85 mg/m2, en las semanas 1, 3 y 5, cada 8 semanas,
combinada con 5-FU, 500 mg/m2, y DL-leucovorina, 500 mg/m2
[o L-leucovorina, 250 mg/m2]* IV en bolus, semanalmente, por 6
semanas, cada 8 semanas, por 3 ciclos) o XELOX (capecitabina,
2000 mg/m2/día, divididos en 2 tomas, cada 12 h, por 14 días,
y oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, el D1, repetidas cada 3 semanas,
por 8 ciclos). Los regímenes con mono droga (ver Estadio II)
pueden ser considerados en situaciones especiales, como en
pacientes con comorbilidades o en adultos mayores (> 60 años).
Con el paciente ya recuperado de la cirugía, se debe iniciar la
QT adyuvante lo más precozmente posible, de preferencia en
el plazo de 4 semanas después.


Nota. El tratamiento adyuvante confiere beneficio en la reducción de

recurrencia predominantemente en los 2 primeros años de seguimiento,
resultando en un incremento de la SG, principalmente en el estadio III
[J Clin Oncol 25:4569, 2007; J Clin Oncol 27:872, 2009]. El estudio MOSAIC,
con 2,246 pacientes en estadios II y III, comparó el tratamiento adyuvante
de FOLFOX4 con 5-FU/leucovorina (5-FU/leucovorina en infusión de
48 h) en la adyuvancia [N Engl J Med 350:2343, 2004] y demostró que la
probabilidad de SG en 6 años, en los individuos en estadio III tratados con
FOLFOX4 o 5-FU/leucovorina, fue del 72.9 y 68.7%, respectivamente
[HR=0.80; IC del 95%: 0.65-0.97; p=0.023], representando un beneficio
absoluto en la SG del 4.2% [J Clin Oncol 27:3109, 2009]. La neutropenia
de grados 3 y 4 fue observada en el 41% de los participantes, llevando
a los grupos cooperativos estadounidenses a adoptar el esquema
mFOLFOX6, el cual evita el bolus de 5-FU y leucovorina en el D2,
como régimen estándar en sus estudios. Un segundo estudio, NSABP
C-07, con 2,409 pacientes en estadios II (29%) y III (71%), tuvo resultados
similares a los del MOSAIC. En ese estudio, la dosis de oxaliplatino
correspondió al 75% de la dosis total acumulada en el MOSAIC, y se
usó un esquema con 5-FU en bolus (FLOX) [J Clin Oncol 25:2198, 2007].
En su actualización más reciente, la probabilidad de supervivencia
libre de progresión en 5 años en los pacientes tratados con FLOX o
5-FU/leucovorina fue del 69.4 y 64.2% (p=0.002) respectivamente,
demostrando una reducción de riesgo absoluto de recurrencia del 5.2%,
mientras la SG fue del 80.2 y 78.4% recomendando FLOX (HR=0.88),
pero sin diferencia estadística significativa [J Clin Oncol 29:3768, 2011]. El
índice de mortalidad observado en el esquema FLOX en la adyuvancia
fue del 1.2% (semejante al del 5-FU/leucovorina), y la toxicidad global
de grados 3 y 4 fue del 50% (diarrea, principalmente). En análisis de
3 años, el estudio N016968 demostró que el régimen XELOX presenta
beneficio en la reducción de recurrencia (HR=0.80; p=0.0045), cuando
fue comparado con 5-FU/leucovorina, semejante a los esquemas
FOLFOX y FLOX [Eur J Cancer 7:LBA 5, 2009; J Clin Oncol 29:1465, 2011].
En contraste a los estudios con oxaliplatino, aquellos que evaluaron el
uso de irinotecán en el tratamiento adyuvante con cáncer de colon en
estadio III fueron todos negativos [J Clin Oncol 25:3456, 2007; J Clin Oncol
27:3117, 2009; Ann Oncol 20:674, 2009]. Aunque exista una sugerencia
de beneficio en la supervivencia libre de recurrencia en pacientes con
MSI-H tratados con irinotecán (HR=0.76; IC del 95%: 0.64-0.88; p=0.07),
el consenso es que el uso de ese medicamento está contraindicado en
el tratamiento adyuvante [J Clin Oncol 27:1814, 2009]. El bevacizumab
tampoco es recomendable en el tratamiento adyuvante de colon, una
Colon 167
vez que tanto el estudio NSABP C-08, el cual aleatorizó pacientes en

estadios II Y III para mFOLFOX6 o mFOLFOX6 + bevacizumab [J Clin
Oncol 29:11, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 3508, 2011], como el estudio
AVANT, el cual aleatorizó pacientes en estadios II de riesgo alto y III para
FOLFOX versus FOLFOX o XELOX + bevacizumab, no demostraron
beneficio. Por el contrario, presentaron una tendencia a una menor
supervivencia libre de enfermedad con la adición de ese medicamento
[J Clin Oncol 29:abstr 3509, 2011]. La adición del cetuximab al mFOLFOX6
en el tratamiento adyuvante de individuos con cáncer de colon en
estadio III, con KRAS salvaje, también fue negativo y, por lo tanto, no
es recomendado [J Clin Oncol 28:abstr 3508, 2010]. Pacientes adultos
mayores (> 60 años) presentan el mismo beneficio relativo de la QT
adyuvante con fluoropirimidinas [N Engl J Med 345:1091, 2001], pero
la duración del tratamiento debe ser superior a 5 meses para que se
obtenga beneficio en la reducción de mortalidad [J Clin Oncol 24:2368,
2006]. El impacto de esquemas conteniendo oxaliplatino en la
adyuvancia en pacientes con más de 70 años parece menor o inexistente.
El estudio ACCENT no demostró beneficio con regímenes conteniendo
oxaliplatino en esos pacientes [J Clin Oncol 27:abstr 4010, 2009]. Sin
embargo, el análisis no consideró variables como toxicidad, reducción
de dosis, retardo en el tratamiento o riesgo de muerte por otras causas
que no cáncer de colon entre adultos > 60 años o más jóvenes. El estudio
MOSAIC también presentó menor beneficio de la adyuvancia con
FOLFOX en los pacientes con más de 70 años [J Clin Oncol 28:abstr 3522,
2010]. En contrapartida, el estudio N016968, que evaluó el XELOX en la
adyuvancia, mostró ventaja en la SLD independientemente de la edad
[J Clin Oncol 28:abstr 3521, 2010]. Recientemente fueron publicados los
resultados del estudio NSABP C–07, el cual evaluó subgrupos de paciente
con más de 70 años o, menores. Hubo beneficio en la SG en 5 años en
aquellos con menos de 70 años que recibieron el esquema FLOX (81.8
versus 78.8%; HR=0.80; p=0.013), pero no fue observado beneficio en
aquellos con más de 70 años (HR=1.18; p=0.30). En ese estudio, la tasa de
toxicidad grados 4 y 5 fue elevada, y la dosis acumulativa de oxaliplatino
fue reducida por toxicidad en adultos mayores [J Clin Oncol 29:3768,
2011]. A la luz de esos datos controvertidos, la decisión en relación al
esquema quimioterapéutico adyuvante en el grupo de pacientes por
encima de 70 años, debe considerar no solamente la edad cronológica,
sino también el índice de desempeño y las comorbilidades asociadas.
Consejo. El tiempo de inicio del tratamiento adyuvante después de

la cirugía parece tener un papel importante en la eficacia del tratamiento
[Clin Colorectal Cancer 9:144, 2010]. Estudios retrospectivos recientes
sugieren mayor beneficio a favor de un inicio más precoz. El inicio del
tratamiento adyuvante con menos de 8 semanas después de cirugía fue
superior al inicio con 8 semanas o más [Eur J Cancer 46:1049, 2010; Cancer
117:3833, 2011]. Un metaanálisis con 15,410 pacientes demostró que

cada 4 semanas de retraso en el inicio del tratamiento adyuvante hay
empeoramiento acumulativo en la supervivencia. Después de 3 meses
de la cirugía, el beneficio del tratamiento adyuvante puede ser nulo
[JAMA 305:2335, 2011]. Aunque haya sido inicialmente asociada a la caída
en las tasas de respuesta en análisis preliminar, la infusión de gluconato
de calcio y de sulfato de magnesio, pre y post-infusión de oxaliplatino,
promovió la reducción de la neuropatía, sin alterar las tasas de respuesta,
progresión de enfermedad o SG después del análisis final de los datos,
volviendo a ser recomendada [J Clin Oncol 26:abstr 4009, 2008; J Clin Oncol
26:abstr 4010, 2008; J Clin Oncol 26:1188, 2008; J Clin Oncol 27:abstr 4025,
2009]. Un estudio pequeño, doble ciego, aleatorizó 48 pacientes para uso
de venlafaxina o placebo durante el tratamiento con oxaliplatino. Fue
observada mejora de la neurotoxicidad aguda inducida por oxaliplatino
en el 31.3 versus 5.3% (p=0.03), favoreciendo la venlafaxina [Ann
Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Un análisis retrospectivo con 1,587
pacientes mostró que la probabilidad de desarrollar neuropatía sensorial
periférica relacionada a la dosis cumulativa de oxaliplatino es similar
entre individuos portadores o no de diabetes mellitus, previamente
asintomáticos [Ann Oncol 21:754, 2010]. En aquellos tratados con el
esquema FOLFOX y que reciben warfarina, se debe monitorizar el
tiempo de protrombina, pues en aproximadamente un tercio de los
casos existe elevación de INR [J Clin Oncol 21:736, 2003].
Estadio IV
Varios factores influencian el resultado del tratamiento de pacientes

en estadio IV. El beneficio de la resección quirúrgica para remoción
del tumor primario en pacientes en estadio IV todavía es una cuestión
controvertida. Algunos estudios retrospectivos sugieren que, en la
enfermedad sincrónica, el tratamiento sistémico exclusivo, es decir, sin
resección del tumor primario, es seguro cuando no existen signos de
obstrucción o sangrado [J Clin Oncol 27:3379, 2009; J Clin Oncol 28:abstr
3527, 2010]. Sin embargo, otro análisis retrospectivo con 12,329 pacientes
en estadio IV tratados con QT, estratificados en grupos sometidos o no
a resección quirúrgica del tumor primario, apuntó superioridad en la
SG de 17 versus 8 meses (p<0.0001), favoreciendo el grupo sometido a
cirugía [J Clin Oncol 29:abstr 3564, 2011]. Seguramente, en los individuos
en que se considera la resección de las lesiones metastásicas, la resección
con intención curativa del tumor primario es imprescindible [Ann Surg
Oncol 16:361, 2009]. La resecabilidad de metástasis es factor asociado
a ganancias significativas en supervivencia y debe ser considerada
Colon 169
en la elección de la estrategia terapéutica en pacientes en estadio IV.

Aunque se observe un aumento real en la supervivencia de pacientes
seleccionados sometidos a la resección hepática (supervivencia en
5 años del orden del 60%), el índice de recurrencia puede llegar al
80% de los casos [Ann Surg 240:644, 2004; J Clin Oncol 27:3677, 2009].
Otros factores que deben influenciar la elección de tratamiento son: el
índice de desempeño, la presencia de comorbilidades y el estado del
KRAS en el tumor. Cerca del 40% de los individuos presentan tumores
con mutaciones de KRAS, lo que lleva a la resistencia a tratamientos
dirigidos a la vía del CGFR, incluyendo cetuximab y panitumumab.
Por lo tanto, solamente aquellos con KRAS salvaje deben ser tratados
con eses medicamentos [J Clin Oncol 26:374, 2008]. Por lo tanto, para una
planificación terapéutica más precisa, se recomienda la evaluación de
status KRAS al momento del diagnóstico de la enfermedad metastásica.
Enfermedad irresecable: KRAS salvaje (sin posibilidad de cirugía

curativa)
Recomendación. Recomendamos el tratamiento con

bevacizumab, cetuximab o panitumumab en combinación
con FOLFIRI o mFOLFOX6. Sin embargo, en la asociación con
anticuerpos monoclonales, preferimos el esquema FOLFIRI,
que consiste en irinotecán, 180 mg/m2 IV, durante 90 minutos,
seguido de DL-leucovorina, 400 mg/m2 (o L-leucovorina,
200 mg/m2)* IV, durante 2 h, con irinotecán, seguido por
5-FU, 400 mg/m2 IV bolus, seguido por 5-FU, 2400 mg/m2 IV,
en infusión continua, por 46 h, cada 2 semanas. El régimen
mFOLFOX6 consiste en oxaliplatino, 85 mg/m2 IV, durante
2 h, el D1, DL-leucovorina, 400 mg/m2 (o L-leucovorina,
200 mg/m2)* IV, durante 2 h (junto al oxaliplatino el D1), y
5-FU, 400 mg/m2 IV bolus, el D1 (luego después de leucovorina),
seguido de 5-FU, 2400 mg/m2 IV, en infusión continua, por
46 h cada 2 semanas. Se debe administrar el cetuximab con
una dosis de inicio de 400 mg/m2 IV, seguido por 250 mg/m2
IV semanales o, alternativamente, en la dosis de 500 mg/m2 IV
cada 2 semanas. La dosis de panitumumab es de 6 mg/kg IB
y la dosis de bevacizumab es de 5 mg/kg IV en 10 minutos,
ambos administrados cada 2 semanas. En caso que no se
disponga de la bomba de infusión, considerar el esquema
XELOX (capecitabina, 2000 mg/m2/día, divididos en 2 tomas,
cada 12 h, por 14 días, y oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, el D1,
repetidas cada 3 semanas), pero se debe evitar esa combinación
con cetuximab. En individuos en los cuales el uso de bomba
de infusión o de capecitabina no es posible, considerar la

aplicación de 5-FU en bolus combinado con oxaliplatino,
Nordic FLOX (oxaliplatino, 85 mg/m2 IV, durante 2 h, el D1,
5-FU, 500 mg/m2 IV en bolus, + DL-leucovorina, 60 mg/m2
[o L-leucovorina, 30 mg/m2]* IV en bolus, los D1 y D2, cada 2
semanas). Los pacientes deben ser tratados hasta la máxima
respuesta o toxicidad. En ese punto, recomendamos la
continuación de la fluoropirimidina con el anticuerpo
monoclonal durante la suspensión temporal del otro agente
quimioterapéutico.

Nota. El estudio N9741, que evaluó tres combinaciones

quimioterapéuticas, FOLFOX4, IFL e IROX (oxaliplatino e irinotecán),
demostró aumento de respuesta para FOLFOX4 (45 versus 31 versus el
35%, respectivamente) y del tiempo libre de progresión, en comparación
con IFL (8.7 versus 6.9 meses, p=0.0014). En relación a la supervivencia,
FOLFOX4 fue también significativamente superior al IFL (19.5 versus
15 meses, p=0.0001) [J Clin Oncol 22:23, 2004]. El esquema mFOLFOX6
es más conveniente para el paciente, pues no existe necesidad de bolus
de 5-FU el D2 [J Clin Oncol 26:3523, 2008]. El régimen combinando
capecitabina y oxaliplatino, el cual no exige el uso de bomba de
infusión, presenta resultados bastante similares a los obtenidos con el
uso de FOLFOX [J Clin Oncol 26:2006, 2008]. El esquema Nordic FLOX
también es una opción para la aplicación en bolus del 5-FU, cuando no
existe la posibilidad de uso de bomba de infusión [Acta Oncol 42:827,
2003; J Clin Oncol 22:31, 2004]. Dos estudios aleatorizados de fase II
conducidos por el grupo GECOR evaluaron la estrategia de suspensión
temporal de la QT. El OPTIMOX1, con 620 pacientes tratados con
FOLFOX4 continuamente versus FOLFOX7 por 6 ciclos, seguido de
5-FU/leucovorina por 12 ciclos hasta la progresión, demostró que la
suspensión del oxaliplatino no impactó la SG [J Clin Oncol 24:394, 2006].
Mientras el OPTIMOX2 demostró que la descontinuación completa de
la QT (oxaliplatino y 5-FU/leucovorina) se asocio a una menor SG,
cuando fue comparada a la suspensión sólo del oxaliplatino,
manteniéndose el 5-FU/leucovorina [J Clin Oncol 27:5727, 2009]. Por
esa razón, no recomendamos la suspensión completa de la QT
rutineramente. El estudio aleatorizado CONcePT, factorial 2 X 2, evaluó
Colon 171
el uso de FOLFOX más bevacizumab con oxaliplatino continuo versus

intermitente (cada 8 ciclos) hasta la progresión de la enfermedad o
toxicidad. La segunda aleatorización testó la suplementación de calcio
y magnesio en la prevención de la neurotoxicidad por oxaliplatino. Ese
estudio fue descontinuado precozmente debido a la recomendación
del comité de monitorización en virtud de observación preliminar de
que la administración de calcio y magnesio resultaba en menor tasa de
respuesta al FOLFOX + bevacizumab [J Clin Oncol 25:4028, 2007]. Esa
preocupación, sin embargo, no fue confirmada cuando el estudio fue
mejor analizado y los datos fueron revisados por un panel externo [J Clin
Oncol 29:421, 2011]. No obstante el pequeño número de pacientes,
solamente 139 analizados, el uso de oxaliplatino intermitente resultó
en un tiempo libre de progresión superior al uso del oxaliplatino
continuo (25 versus 18 semanas, HR=0.58; IC del 95%: 0.41-0.83;
p=0.0025) [J Clin Oncol 26:abstr 4010, 2008]. El estudio BICC-C con
430 pacientes, mostró que FOLFIRI presenta menor toxicidad que IFL
(modificado) y aumento en el tiempo libre de progresión (7.6 versus
5.9 meses, p=0.004) [J Clin Oncol 25:4779, 2007], superando al IFL como
tratamiento de primera línea. Un estudio de fase III comparó FOLFIRI
versus FOLFOX6 como tratamiento de primera línea, seguido de
crossover después de progresión. Los regímenes mostraron eficacia
semejante en términos de respuesta (56 versus 54%), supervivencia libre
de progresión (8.5 versus 8 meses) y SG (21.5 versus 20.6 meses) [J Clin
Oncol 22:229, 2004], confirmando que ambas combinaciones son
igualmente activas. La importancia de las terapias de blanco molecular
en el tratamiento del cáncer de colon es creciente. El primer estudio de
fase III, el cual evaluó la adición de bevacizumab (anticuerpo contra el
factor de crecimiento del endotelio vascular – VEGF) al régimen IFL en
pacientes sin tratamiento anterior, demostró aumento en la tasa de
respuesta (45 versus 35%, p=0.004), del tiempo libre de progresión
(10.6 versus 6.2 meses, p<0.001) y de la SG (20.3 versus 15.6 meses,
p<0.001), se comparo al IFL asociado a placebo [N Engl J Med 350:2335,
2004]. Ese estudio resultó en la aprobación del bevacizumab por la
agencia FDA en el tratamiento del estadio IV de colon. El tercer brazo
de ese estudio, 5-FU, leucovorina y bevacizumab, fue interrumpido
pronto después del primer análisis previamente planificado, y tuvo
sus resultados reportados separadamente, demostrando eficacia similar
al IFL y perfil de toxicidad aceptable [J Clin Oncol 23:3502, 2005].
Recientemente, a pesar de incluir sólo 117 pacientes aleatorizados en
el periodo 2 del estudio BICC, la combinación de FOLFIRI con
bevacizumab presentó mejor SG cuando comparada con IFL más
bevacizumab (28 versus 19.2 meses; HR=1.79; IC del 95%: 1.12-2.88;
p=0.037) [J Clin Oncol 26:689, 2008]. La asociación de bevacizumab a
regímenes conteniendo oxaliplatino es menos alentadora. Un estudio
de fase III aleatorizado, con 1,401 pacientes, mostró que el tiempo libre
de progresión aumenta cuando el bevacizumab es combinado con

XELOX/FOLFOX (8 versus 9.4 meses; HR=0.83; IC del 97.5%: 0.72-0.95;
p=0.0023), pero sin impacto significativo en la tasa de respuesta (38%)
o en la SG (19.9 versus 21.3 meses, p=0.076) [J Clin Oncol 26:2013, 2008].
Un factor que puede haber influenciado negativamente el resultado de
ese estudio fue la descontinuación precoz de la QT y del bevacizumab.
Aunque este sea un análisis de subgrupo, cuando sólo los pacientes que
continuaron en tratamiento después de 6 meses fueron evaluados, la
diferencia en el tiempo de progresión se tornó mucho más significativa
(7.9 versus 10.4 meses; HR=0.63; p<0.0001), sugiriendo que la
continuación del tratamiento, hasta la progresión, puede aumentar el
beneficio de ese esquema. El estudio MACRO, que incluyó 480 pacientes
y comparó XELOX más bevacizumab hasta la progresión versus XELOX
más bevacizumab por 6 ciclos, seguidos de bevacizumab aislado en
el mantenimiento, no logró probar la superioridad del bevacizumab
aislado [J Clin Oncol 28:abstr 3501, 2010]. Por lo tanto, en ese momento,
no recomendamos el mantenimiento del bevacizumab aisladamente.
Todavía, recomendamos el mantenimiento del bevacizumab
combinado con una fluoropirimidina hasta la progresión [J Clin Oncol
26:abstr 4010, 2008; J Clin Oncol 28:3191, 2010]. Otros estudios, en marcha,
contestarán mejor esa cuestión. La combinación de cetuximab
(anticuerpo contra receptor de factor de crecimiento epidérmico – EGFR)
con FOLFIRI en individuos sin tratamiento anterior demostró, en estudio
aleatorizado con 1,198 pacientes (CRYSTAL), en el subgrupo de individuos
KRAS salvaje, aumento significativo en la respuesta objetiva (57.3 versus
el 39.7%, p<0.001), en el tiempo libre de progresión (9.9 versus 8.4 meses;
HR=0.696; p=0.0012) y en la SG (23.5 versus 20 meses; HR=0.796;
p=0.0093) [N Engl J Med 360:1408, 2009; J Clin Oncol 29:2011, 2011]. La
evaluación del tipo de KRAS en ese estudio fue realizada de manera
retrospectiva. El cetuximab también fue evaluado en combinación con
regímenes basados en oxaliplatino en primera línea en tres estudios:
el OPUS (fase II aleatorizado), el MRC COIN (fase III aleatorizado) y el
NORDIC VII (fase III aleatorizado). En el OPUS, con 337 pacientes, el grupo
de tumores con KRAS salvaje presentó aumento en la respuesta objetiva
(61 versus 37%, p=0.011) y modesto aumento en el tiempo libre de
progresión (7.7 versus 7.2 meses, p=0.0163), favoreciendo el brazo que
recibió el cetuximab [J Clin Oncol 27:663, 2009]. El MRC COIN incluyó
1,630 pacientes que fueron aleatorizados para cetuximab combinado
o no al esquema XELOX u OxMdG (variación de oxaliplatino + 5-FU
infusional/leucovorina) [Br J Cancer 100:251, 2009; Lancet 377:2103, 2011].
Aunque se observó un aumento en la tasa de respuesta favoreciendo
la combinación con cetuximab en los individuos con KRAS salvaje
(64 versus 57%, p=0.049), no fue observada una diferencia en la
supervivencia libre de progresión y en la SG en esos casos. Sin embargo,
se evidenció una diferencia de supervivencia libre de progresión en los
Colon 173
pacientes tratados con XELOX u OxMdG cuanto a la combinación con

el cetuximab a favor de la combinación OxMdG. El análisis de toxicidad
demostró que la combinación de XELOX + cetuximab resultó en
aumento significativo de toxicidad grados 3/4, principalmente diarrea
y náusea, necesitando de una reducción significativa de dosis en la mitad
de los pacientes. Eso probablemente explica el impacto negativo del
cetuximab combinado a XELOX y, por lo tanto, no se recomienda esa
combinación. El NORDIC VII aleatorizó 571 pacientes para tratamiento
con FLOX asociado o no a cetuximab. Ese estudio también no demostró
beneficio de la adición del cetuximab en el subgrupo KRAS salvaje, en
términos de tasa de respuesta, supervivencia libre de progresión o SG
[J Clin Oncol 29:abstr 365, 2011]. El panitumumab (anticuerpo anti-EGFR
totalmente humanizado) también fue evaluado en combinación con
FOLFOX4 en primera línea en estudio de fase III aleatorizado (PRIME),
con 1,183 pacientes. A semejanza de los datos con cetuximab, también
se observó, en el grupo con tumores de KRAS salvaje, aumento en la
respuesta objetiva (55 versus el 48%) y en el tiempo libre de progresión
(10 versus 8.6 meses, p=0.01), favoreciendo a los individuos que
recibieron panitumumab, además de tendencia a aumento de
supervivencia en ese grupo (23.9 versus 19.7 meses; HR=0.83; p=0.17)
[J Clin Oncol 28:4697, 2010; J Clin Oncol 29:abstr 3510, 2011]. En razón de
los resultados de estudios que evaluaron la combinación de un
anticuerpo monoclonal con un régimen basado en oxaliplatino haber
sido menos robustos que en los estudios con esquemas basados en
irinotecán, tendemos a favorecer el régimen FOLFIRI cuando son
combinados a anticuerpos monoclonales. Sin embargo, ambas
combinaciones de poliquimioterapia mencionadas son aceptadas en
esta situación. Dos estudios aleatorizados de fase III, PACCE [J Clin Oncol
27:672, 2009] y CAIRO2 [N Engl J Med 360:563, 2009], demostraron que
no existe beneficio en el uso de anticuerpos combinados en la primera
línea. Por lo tanto, la combinación de anticuerpos está contraindicada
en la primera línea.
Consejo. En el tratamiento basado en oxaliplatino, orientar a

los pacientes a no tomar líquidos helados o tocar superficies frías
durante y después de 1 semana de la infusión. Después de algunos
ciclos de oxaliplatino, puede ocurrir reacción de hipersensibilidad.
Esa reacción debe ser prontamente atendida, y en general el uso de
corticoides y anti-histaminas es efectivo. Se debe hacer una evaluación
a respecto de nueva exposición a la droga - y, en este caso, considerar
protocolos específicos de desensibilización [Eur J Cancer 41:2262, 2005;
Oncologist 9:546, 2004; Ann Pharmacother 39:966, 2005] (para fórmula
de desensibilización, consulte el sitio del MOC, Fórmulas Médicas).
La combinación de oxaliplatino y 5-FU debe ser considerada como
primera línea en los pacientes con ictericia e insuficiencia hepática
inducidas por neoplasia, el irinotecán en individuos con ictericia. La

capecitabina también puede ser usada en aquellos con insuficiencia
hepática moderada [Clin Cancer Res 5:1696, 1999].El oxaliplatino puede
ser utilizado, sin reducción de la dosis, en pacientes con insuficiencia
renal (depuración de creatinina > 20 mL/min) y hepática [J Clin Oncol
21:2664, 2003; Clin Cancer Res 13:3660, 2007]. Recomendamos el uso de
premedicación con atropina, 0.5 mg IV o SC, antes del irinotecán, para
minimizar la incidencia de diarrea aguda durante su infusión (debido al
efecto colinérgico) [Curr Med Chem 12:1343, 2005]. Una elevación inicial
del CEA, llamada CEA surge, puede alcanzar el pico en hasta 56 días
después del primer ciclo y ser observada en el 15% de los pacientes
tratados que, eventualmente, alcanzaron respuesta objetiva [J Clin
Oncol 21:4466, 2003]. Por lo tanto, toda elevación inicial de CEA debe
ser confirmada por exámenes de imágenes para detectar progresión
de enfermedad. La colocación de Port en los pacientes usando
bevacizumab no presenta complicaciones significativas, excepto, tal
vez por una mayor incidencia de dehiscencia en aquellos casos en que
esa colocación fue muy próxima a la dosis del bevacizumab. En una
serie de 195 Ports colocados pacientes que recibieron bevacizumab
dentro de 10 días, el 3.1% presentaron dehiscencia, y debieron ser
retirados. Los individuos que no tuvieron esta complicación tenían
un intervalo mediano de 17 días entre la intervención y la dosis del
anticuerpo (p=0.015) [J Vasc Interv Radiol 20:624, 2009]. El bevacizumab
aumenta la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales,
hipertensión y, aunque rara, perforación gastrointestinal [Semin Oncol
33(5 Suppl 10):S26, 2006]. Un análisis retrospectivo que incluyó 6,055
pacientes, no mostró aumento del riesgo de tromboembolismo
venoso con la asociación de QT y bevacizumab, cuando comparado
con QT aislada [J Clin Oncol 28:abstr 3604, 2010]. En el caso de un
evento tromboembólico venoso, la adición de anticoagulación plena
concomitante al uso de bevacizumab no parece aumentar de modo
significativo el riesgo de hemorrágia incluso en el SNC [Neuro Oncol
10:355, 2008]. Se recomienda no realizar una gran cirugía electiva
hasta 42 días del último tratamiento con bevacizumab y no reiniciarlo
hasta 28 días después del procedimiento, debido al aumento en la
incidencia de complicaciones de cicatrización o sangrado [J Surg Oncol
91:173, 2005; J Clin Oncol 26:5254, 2008]. El cetuximab puede resultar
en reacciones alérgicas graves, principalmente durante la primera
infusión; por lo tanto, los pacientes deben ser siempre premedicados
y monitoreados de cerca [J Clin Oncol 28:abstr 3561, 2010]. La incidencia
de reacciones alérgicas es menor en ciclos subsecuentes. En contraste, la
posibilidad de reacción alérgica infusional es ínfima con panitumumab,
una vez que ese anticuerpo es totalmente humanizado. Un estudio
español de fase I demostró que el cetuximab puede ser administrado
Colon 175
cada 2 semanas en la dosis de 500 mg/m2 [Oncologist 13:113, 2008].

Por conveniencia, adoptamos ese esquema de administración en
nuestra práctica.
Enfermedad irresecable: KRAS mutado (sin posibilidad de cirugía

curativa)
Recomendación. QT sistémica con FOLFIRI en combinación

con bevacizumab, en la dosis de 5 mg/kg IV, el D1, cada
2 semanas. Alternativamente, recomendamos la combinación
de mFOLFOX6 con bevacizumab. En el caso que la bomba
de infusión no esté disponible, considerar el régimen XELOX
con bevacizumab (los esquemas están descritos en el ítem
anterior). El paciente debe ser tratado hasta la máxima respuesta
o toxicidad. En ese punto, recomendamos la continuación de
la fluoropirimidina con el anticuerpo monoclonal durante la
suspensión temporal del otro agente quimioterapéutico.
Nota. Pacientes que presentan tumores con mutaciones de KRAS

no deben recibir cetuximab o panitumumab. Sin embargo, datos
recientes provenientes de análisis retrospectivos apuntan para un
posible beneficio del tratamiento con cetuximab, asociado o no la
QT, en individuos portadores de mutación tipo G13D del KRAS [JAMA
304:1812, 2010; J Clin Oncol 29:abstr 3511, 2011]. No obstante, esos datos
todavía requieren validación con estudios prospectivos. El bevacizumab
actúa indirectamente en las células tumorales. En pacientes con
mutaciones de KRAS, el bevacizumab sigue como el agente blanco de
elección para casos tratados con FOLFIRI. La adición de bevacizumab
a FOLFOX o a XELOX no resultó en beneficio de la SG en el tratamiento
de primera línea en pacientes no seleccionados de acuerdo con el KRAS
[J Clin Oncol 26:2013, 2008]. Un factor que puede haber influenciado
negativamente el resultado de ese estudio fue la descontinuación de
la QT y del bevacizumab antes de la progresión de la enfermedad.
Puede ser considerado el mantenimiento del bevacizumab hasta la
progresión, incluso después de la suspensión del quimioterapéutico
responsable por la toxicidad.
Enfermedad resecable
Recomendación. En enfermedad resecable, uno de los

principales objetivos de la neoadyuvancia es evaluar la
quimiosensibilidad, motivo por el cual se recomienda la QT
por sólo 2 a 3 meses, sin adición de anticuerpos monoclonales,
seguida de resección quirúrgica, seguida de QT adyuvante por

3 a 4 meses (hasta completar 12 ciclos incluyendo QT neo y
adyuvante). Otra sólida opción a considerar, principalmente
cuando las lesiones son muy pequeñas o si hubo recidiva con
lesión única después de algunos años del tratamiento del tumor
primario, es simplemente la resección quirúrgica seguida de QT
adyuvante por 12 ciclos.
Nota. La recomendación de QT perioperativa en pacientes con

metástasis hepáticas se basa en el estudio European Organisation
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 40983 (estudio EPOC).
Ese estudio aleatorizó 364 pacientes con enfermedad metastásica
hepática resecable para cirugía inmediata versus 6 ciclos de FOLFOX4
seguidos de cirugía, seguida de 6 ciclos de FOLFOX4. Los índices de
resecabilidad fueron del 83% en los dos brazos. Cuando se analizan los
resultados, sólo para los pacientes elegibles, la supervivencia libre de
progresión en 3 años fue superior para el brazo conteniendo QT (36.2
versus 28.1%, p=0.041) [Lancet 371:1007, 2008]. Ese estudio establece
el valor del tratamiento sistémico perioperatorio en individuos con
metástasis hepáticas resecables. Creemos que esos datos puedan ser
extrapolados a otros sitios de enfermedad (por ejemplo, pulmonar)
[Ann Thorac Surg 70:380, 2000; Ann Thorac Surg 66:231, 1998; Ann Intern
Med 129:27, 1998; Clin Colorectal Cancer 4:101, 2004]. El CEA normal es
uno de los principales factores de impacto pronóstico en la resección
de metástasis pulmonares, además del número pequeño de metástasis
(≤ 3), ausencia de ganglios linfáticos hilares o mediastinales y metástasis
metacrónicas [Jpn J Clin Oncol 36:643, 2006; Ann Thorac Surg 84:324, 2007;
Br J Surg 96:1058, 2009; Interact Cardiovasc Thorac Surg 9:640, 2009].
Hasta el momento, 6 ciclos deben ser considerados el límite en la
neoadyuvancia para pacientes con enfermedad resecable debido al
potencial riesgo de toxicidad hepática inducido por la QT [J Clin Oncol
24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. Los
individuos con respuesta al tratamiento deben ser encaminados a la
cirugía después de 2-3 meses de neoadyuvancia, pues la desaparición
de las lesiones hepáticas secundarios al tratamiento sistémico no indica
cura, una vez que existe persistencia de la enfermedad en el 83% de las
veces, en el sitio de la enfermedad original [J Clin Oncol 24:3939, 2006].
Terapia de conversión en enfermedad inicialmente irresecable
Recomendación. QT sistémica, combinada o no a anticuerpo

monoclonal, hasta que las lesiones se vuelvan resecables, con
intención curativa. Cuando la pretensión es instituir tratamiento
Colon 177
con anticuerpo monoclonal combinado a QT, la selección del

tratamiento depende del estado del KRAS. En aquellos con KRAS
salvaje, y cuando la tasa de respuesta es un ítem importante,
recomendamos el uso de mFOLFOX6 o FOLFIRI, ambos con
cetuximab o panitumumab. Debido a la mayor posibilidad
de esteato-hepatitis con los esquemas conteniendo irinotecán,
preferimos el régimen mFOLFOX6 con cetuximab. Evitar el
uso de XELOX con cetuximab [ver los resultados del MRC
COIN en Enfermedad irresecable: KRAS salvaje (sin posibilidad
de cirugía curativa)] Para pacientes con mutaciones de KRAS,
recomendamos el esquema FOLFOXIRI, que consiste en
irinotecán, 165 mg/m2 IV, durante 60 minutos, el D1, seguido
luego después por oxaliplatino, 85 mg/m2 IV, durante 2 h, el
D1, DL-leucovorina, 400 mg/m2 (o L-leucovorina, 200 mg/m2)*
IV, el D1, seguidos de 5-FU, 3200 mg/m2 IV, durante 48 h,
cada 2 semanas, o la combinación de mFOLFOX6 o FOLFIRI
con bevacizumab. Vale resaltar que bevacizumab debe
suspenderse por al menos 6 semanas antes de la cirugía.
Después de la cirugía, recomendamos QT sistémica adyuvante
con mFOLFOX6 hasta completar 12 ciclos de tratamiento,
incluyendo el pre y posquirúrgico.

Nota. La QT preoperatoria se mostró eficaz en la conversión de

la enfermedad inicialmente irresecable en resecable. En evaluación
retrospectiva del grupo francés (Hospital Paul Brousse) con 1,104 pacientes
con metástasis hepáticas, el 70% fueron tratados con regímenes
incluyendo oxaliplatino y 138 (12.5%) fueron convertidos en resecables.
La supervivencia de ese grupo fue del 33% en 5 años [Ann Surg 240:644,
2004]. Los individuos curados tenían tres o menos metástasis hepáticas,
menores que 3 cm, y tuvieron respuesta a la QT de primera línea
[J Clin Oncol 27:1829, 2009]. Es importante subrayar que los pacientes
sometidos a la resección quirúrgica en progresión tumoral después
de QT sistémica presentan supervivencia significativamente inferior
cuando comparados a aquellos con respuesta [Ann Surg 240:1052, 2004].
Por esa razón recomendamos esquemas de tratamiento con tasa de
respuesta objetiva alta, como el FOLFOXIRI. La recomendación para el
uso de FOLFOXIRI en individuos que necesitan respuesta se basa en
estudio conducido por el grupo italiano GONO, con 244 pacientes, el

cual comparó FOLFOXIRI con FOLFIRI y demostró aumento significativo
de la tasa de respuesta (66 versus 41%, p=0.0002) y de la SG (22.6 versus
16.7 meses, p=0.032). El FOLFOXIRI también resultó en aumento del
número de pacientes con metástasis hepáticas irresecables que fueron
eventualmente operados (36 versus 12%, p=0.017) [J Clin Oncol 25:1670,
2007]. Un estudio que evaluó la combinación de FOLFOXIRI más
bevacizumab está en marcha y debemos aguardar los resultados. En
los pacientes no candidatos a FOLFOXIRI, y en la opción de QT aislada,
el FOLFOX puede ser la modalidad preferencial de tratamiento, una
vez que la tasa de resecabilidad de metástasis parece mayor con el uso
de regímenes basados en oxaliplatino [J Clin Oncol 22:229, 2004; J Clin
Oncol 20:2651, 2002; J Clin Oncol 25:1670, 2007; Ann Oncol 20:1842, 2009].
Un pequeño estudio de fase II que incluyó solamente 111 pacientes,
llamado CELIM, evaluó la asociación de cetuximab con FOLFOX o
FOLFIRI en individuos con metástasis hepáticas irresecables. La tasa de
respuesta confirmada en casos de tumor KRAS salvaje fue del 70%, con
tasa de resecabilidad R0 del 38 y del 30% para los brazos de FOLFOX y
FOLFIRI, respectivamente [Lancet Oncol 11:38, 2010]. Otro estudio, muy
pequeño, de fase II, llamado BOXER, incluyó 46 pacientes con metástasis
hepáticas de riesgo algo e improbable posibilidad de resección inicial,
para tratamiento con CapOx más bevacizumab. Hubo respuesta
objetiva en el 78%, y el 40% de los inicialmente considerados irresecables
fueron posteriormente convertidos para cirugía [Ann Oncol 22:2042,
2011]. En el estudio observacional BEAT, el bevacizumab combinado
con FOLFOX/XELOX o FOLFIRI también confirió aumento de la tasa de
resecabilidad hepática [Ann Oncol 20:1842, 2009]. Además, un estudio
retrospectivo del MD Anderson Cancer Center (MDACC) que evaluó 219
pacientes con resección de metástasis hepáticas después de tratamiento
neoadyuvante con FOLFOX con o sin bevacizumab mostró que la
adición de bevacizumab aumentó la tasa de respuesta patológica. Sin
embargo, el aumento en el número de ciclos de QT neoadyuvante (< 8
versus > 9 ciclos) no impactó favorablemente en la respuesta patológica
[Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. La resección de metástasis pulmonares y
hepáticas puede conferir supervivencia larga en un grupo de individuos
con enfermedad relativamente limitada y con índice de desempeño
bueno [Ann Surg Oncol 13:1538, 2006; J Am Coll Surg 203:408, 2006].
Consejo. La QT está asociada al desarrollo de toxicidad hepática,

generalmente reversible después de la suspensión del tratamiento. El
oxaliplatino está asociado a un síndrome similar al venooclusivo y a
la esplenomegalia, y el irinotecán a la esteatohepatitis especialmente
en pacientes con IMC > 27 o que desarrollan hiperglucemia [J Clin
Oncol 24:2065, 2006; Surgery 145:362, 2009]. El síndrome de obstrucción
sinusoidal relacionado al oxaliplatino parece estar asociado a una
Colon 179
mayor recurrencia y menor supervivencia, en relación a los pacientes

que no lo desarrollaron [Ann Surg Oncol 18:421, 2011]. Algunos estudios
demostraron una reducción significativa de la incidencia y severidad
del síndrome de obstrucción sinusoidal inducida por oxaliplatino, en
los casos tratados con esquema asociado a bevacizumab, sugiriendo
el efecto protector de ese anticuerpo [Cancer 110:2761, 2007; Eur J
Surg Oncol 35:515, 2009]. Un estudio retrospectivo del MDACC sugiere
que individuos tratados con más de 9 ciclos de FOLFOX con o sin
bevacizumab tienen mayor riesgo de insuficiencia hepática después
de cirugía [Ann Surg Oncol 17:2870, 2010]. Hasta ahora, no existen datos
concretos del índice de toxicidad hepática del FOLFOXIRI [J Clin Oncol
24:4983, 2006; J Clin Oncol 24:2065, 2006]. El uso de oxaliplatino está
comúnmente asociado a la trombocitopenia transitoria por supresión
de médula. Sin embargo, una parte sustancial de individuos presenta
esplenomegalia, un 24% presento aumento mayor al 50% en el volumen
del bazo y trombocitopenia persistente. La esplenomegalia en esos casos
fue correlacionada a un mayor grado de daño sinusoidal hepático por
oxaliplatino. La identificación de esos pacientes es importante, pues,
ocasionalmente, la esplenectomía o embolización esplénica es necesaria
para que el tratamiento continúe en aquellos que todavía presentan
beneficio con el uso de la medicación [J Clin Oncol 28:2549, 2010].
Regímenes quimioterapéuticos de rescate
Recomendación. Como regla general, pacientes con progresión

después de tratamiento de primera línea deben recibir un
régimen quimioterapéutico todavía no utilizado (basado
en oxaliplatino o irinotecán). Para aquellos con tumores
con KRAS salvaje no tratados en la primera o segunda línea
con agente anti-EGFR, recomendamos la introducción de
cetuximab 400 mg/m2 IV, durante 120 minutos (dosis de inicio
en la primera semana), seguido por 250 mg/m2 IV, durante 60
minutos, semanalmente, o, como alternativa, 500 mg/m2 IV
cada 2 semanas, o panitumumab, 6 mg/kg cada 2 semanas,
como agentes únicos o asociados a la QT con irinotecán, o
con FOLFIRI en pacientes previamente tratados con FOLFOX
y bevacizumab en la primera línea. El bevacizumab también
puede ser usado en la segunda línea (en caso que no haya
sido utilizado previamente). El mantenimiento de los mismos
anticuerpos monoclonales empleados en primera línea después
de la progresión no debe ser indicación de rutina en la segunda
línea. Oxaliplatino y bevacizumab no deben ser usados como
agentes únicos en segunda línea. En los individuos resistentes al
tratamiento sistémico y con metástasis predominantemente o

exclusivamente hepáticas, se puede considerar QT intraarterial
o, si está disponible, radioembolización con itrio-90, como
tratamiento de rescate (ver el esquema a continuación).
Nota. Pacientes que reciben oxaliplatino, irinotecán y 5-FU en

algún momento de su evolución presentan aumento significativo de
SG (p=0.0008) [J Clin Oncol 22:1209, 2004], lo que enfatiza la necesidad
de exposición al mayor número posible de terapias activas como forma
de maximizar el tiempo de supervivencia. El uso de bevacizumab en
la segunda línea se basa en estudio aleatorizado de fase III (E3200, con
829 pacientes anteriormente tratados con QT basada en irinotecán y
5-FU, pero que no habían recibido bevacizumab en la primera línea)
que comparó el esquema FOLFOX + bevacizumab, 10 mg/kg, versus
FOLFOX aislado versus bevacizumab aislado como tratamiento de
segunda línea. Ese estudio mostró un aumento significativo a favor de
la combinación en la respuesta objetiva (22.7 versus 8.6%, p<0.0001), en
el tiempo libre de progresión (7.3 versus 4.7 meses; HR=0.61; p<0.0001) y
en la SG (12.9 versus 10.8 meses; HR=0.75; p=0.0011) [J Clin Oncol 25:1539,
2007]. Pacientes tratados con bevacizumab como agente único tuvieron
tasa de respuesta de sólo el 3.3% y no presentaron beneficio en el tiempo
libre de progresión. Aunque dos estudios observacionales (ARIES y
BRiTE) apunten para beneficio del mantenimiento del bevacizumab
después de progresión con régimen conteniendo este en la primera
línea (esa práctica no es considerada estándar) [J Clin Oncol 26:5326,
2008; J Clin Oncol 28:abstr 3595, 2010]. El estudio ML18147 aleatorizó
820 pacientes para el mantenimiento o no del bevacizumab después
de progresión, asociado a QT, y debe tener sus resultados divulgados
en breve. Sin embargo, el estudio SWOG S0600/iBET, que también
evaluaría la cuestión del beneficio del mantenimiento del bevacizumab
post progresión, fue cerrado precozmente. El estudio de fase III EPIC
(el análisis de KRAS no fue realizada para seleccionar los pacientes)
demostró que la adición de cetuximab a irinotecán en segunda línea,
después de régimen con oxaliplatino, resulta en aumento significativo
en la respuesta objetiva (16.4 versus 4.2%, p<0.0001), en la supervivencia
libre de progresión (4 versus 2.6 meses, p<0.0001) y mejora en la calidad
de vida, pero sin beneficio en la SG [J Clin Oncol 26:2311, 2008]. El crossover
fue permitido, y la mitad de los pacientes que no fueron inicialmente
tratados con cetuximab, recibieron ese tratamiento de tercera línea. Los
mismos resultados fueron obtenidos con panitumumab combinado al
esquema FOLFIRI comparado a FOLFIRI apenas, en estudio de fase III,
con un aumento significativo en la respuesta objetiva (35 versus 10%,
p=0.0001), en la supervivencia libre de progresión (5.9 versus 3.9 meses,
p=0.004), pero sin beneficio significativo en la SG. También en ese estudio
Colon 181
hubo crossover en el 31% dos pacientes [J Clin Oncol 28:4706, 2010].

Recientemente, un medicamento más demostró beneficio en segunda
línea, el aflibercept, otro anti-VEGF. En el estudio VELOUR, 1.226 pacientes
fueron aleatorizados para recibir FOLFIRI asociado o no al aflibercept,
después de la progresión con un esquema basado en oxaliplatino. Los
resultados mostraron beneficio en la SG (13.5 versus 12.06 meses), en
la supervivencia libre de progresión (6.9 versus 4.67 meses) y en la tasa
de respuesta objetiva (19.8 versus 11%), siendo todos los parámetros
favorables a la adición del aflibercept y estadísticamente significativos
[Ann Oncol 22:abstr O-0024, 2011]. El estudio BOND (el análisis de KRAS
no fue realizado para seleccionar los pacientes), el cual evaluó el uso
de cetuximab como agente único o en combinación con irinotecán
en pacientes refractarios a ese medicamento, reportó tasa de respuesta
del 10.8 y 23%, respectivamente, con aumento significativo del tempo
libre de progresión (HR=0.54; p<0.001), pero sin impacto en la SG
[N Engl J Med 351:337, 2004]. Esos datos sugieren que el cetuximab
tiene capacidad de revertir la resistencia al irinotecán en un grupo
pequeño de individuos tratados, independientemente de la línea en
que es utilizado. El cetuximab presenta actividad propia en cerca del
10% de los casos, pudiendo ser utilizado en pacientes que no toleran
QT. El estudio NCI-C/AGITG, de fase III, demostró que el cetuximab
aumenta la supervivencia libre de progresión y la SG cuando comparado
al soporte clínico [N Engl J Med 357:2040, 2007]. En los casos con KRAS
salvaje, el cetuximab resultó en 9.5 meses de SG versus 4.8 meses en
el brazo de soporte clínico (HR=0.55; IC del 95%: 0.41-0.74; p<0.0001)
[N Engl J Med 359:1757, 2008]. Es interesante notar que, al contrario
de la QT convencional, el beneficio en el uso del cetuximab parece
mantenerse idéntico, independiente de la línea de tratamiento utilizada.
El panitumumab, anticuerpo monoclonal totalmente humano contra
EGFR, tiene actividad semejante al cetuximab, pero con menor incidencia
de reacción alérgica grave, pudiendo ser utilizado en individuos que
tuvieron reacción al cetuximab [Cancer Chemother Pharmacol 63:1017,
2009]. El panitumumab también funciona solamente en pacientes
con KRAS salvaje [Clin Colorectal Cancer 7:162, 2008; Clin Colorectal
Cancer 7:184, 2008] y no existe evidencia de que sirva para rescatar
aquellos cuyos tumores tenían progresado con cetuximab. Cuando
son comparado al mejor tratamiento de soporte clínico en pacientes
politratados, refractarios, el panitumumab aislado también demostró
beneficio en supervivencia libre de progresión (HR=0.54; p<0.0001) y
respuesta objetiva del 10% (p<0.0001) [J Clin Oncol 25:1658, 2007]. No
existen regímenes claramente activos después del uso de las terapias
descritas anteriormente. Sin embargo, el grupo inglés reportó una
respuesta objetiva del 15% y supervivencia mediana de 9 meses con
el uso de mitomicina C, 7 mg/m2, cada 42 días, con capecitabina,
1250 mg/m2, en dos tomadas, en ciclos de 14 días, seguidos por 7 días
de descanso [Br J Cancer 93:510, 2005]. Por otro lado, en una serie
retrospectiva con 109 pacientes refractarios a por lo menos 2 líneas
de tratamiento, que fueron tratados con mitomicina C asociada o no
a capecitabina, el beneficio observado fue similar al esperado con
solamente la mejor terapia de soporte, desestimulando el uso de ese
régimen [J Clin Oncol 29:abstr 3577, 2011]. Un estudio italiano de fase II
con 50 pacientes con metástasis hepáticas irresecables, politratados
con por lo menos tres líneas de terapia sistémica, evaluó la eficacia
de la radioembolización hepática con microesferas de itrio-90. La tasa
de respuesta fue del 24%, con una supervivencia libre de progresión
de 3.7 meses y una SG de 12.6 meses [Br J Cancer 103:324, 2010]. Otro
estudio de fase III, que comparó 5-FU infusional aislado versus 5-FU
combinado a la radioembolización con microesferas de itrio-90 en
46 pacientes extensamente pretratados con enfermedad metastásica
hepática, demostró aumento en el tiempo para progresión hepática a
favor de la terapia combinada (5.5 versus 2.1 meses; HR=0.38; p=0.003)
[J Clin Oncol 28:3687, 2010]. Aunque el itrio-90 todavía no esté disponible
en Brasil, puede ser una modalidad terapéutica interesante para un
subgrupo restringido de pacientes.
Consejo. La toxicidad dermatológica ocurre en cerca del 80% de

los pacientes tratados con cetuximab, y su presentación se da entre las
semanas 1 y 3 de tratamiento. La presencia de reacción intensa en la piel
eleva significativamente los índices de respuesta objetiva del cetuximab
como agente único, así como la SG en el orden de 1.9 para 9.5 meses,
cuando fue comparada a la ausencia de reacción [J Clin Oncol 22:1201,
2004; J Clin Oncol 24:4914, 2006]. Basado en esa observación, un estudio
sugiere que, en los individuos con ausencia de reacción cutánea o en
aquellos que la desarrollaron en grado leve, el escalonamiento de las
dosis del cetuximab hasta 500 mg/m2, semanalmente, puede aumentar
las tasas de respuesta [J Clin Oncol 25:abstr 4037, 2007]. Pacientes que
presentan reacción severa al cetuximab deben interrumpir su uso por
1 a 2 semanas, hasta la mejora del cuadro. En el caso que el cuadro se
repita con la reintroducción del medicamento, considere la reducción
de la dosis en el 20% después de una nueva suspensión del tratamiento.
El uso tópico de gel de clindamicina 1%, 2 veces al día, y vibramicina,
100 mg VO, 2 veces al día (o minociclina), en uso continuo, parece
tener beneficio en el control de los síntomas [J Clin Oncol 25:5390,
2007]. El uso del crema de vitamina K1, tópico, profiláctico, redujo la
frecuencia y la incidencia de toxicidad cutánea en individuos tratados
con cetuximab [Ann Oncol 21:abstr PD-0016, 2010]. En aquellos que
reciben cetuximab, recomendamos monitorear los niveles séricos de
magnesio, ya que, en aproximadamente el 17% de ellos, puede haber
hipomagnesemia severa [J Natl Cancer Inst 97:1221, 2005].
Colon 183
Situaciones Especiales
Deficiencia de DPD
Pacientes que presentan toxicidad inusitada con el uso de 5-FU u

otras fluoropirimidinas pueden tener deficiencia de DPD, una enzima
esencial para el metabolismo del 5-FU. En general, la toxicidad observada
incluye alopecia, neumonitis, mucositis, neutropenia y diarrea. Esos
pacientes NO podrán ser retratados con 5-FU, UFT o capecitabina,
debido al riesgo de letalidad. La incidencia global en la población
caucásica es de aproximadamente 1 al 2% [Clin Cancer Res 7:1149, 2001;
Clin Cancer Res 9:4363, 2003]. Para esos individuos, la mejor opción es
el uso de raltitrexed, un inhibidor directo de la timidilato sintetasa,
no metabolizado por la DPD. Su toxicidad es similar a la del 5-FU, pero
menos frecuente [J Clin Oncol 16:2943, 1998]. No debe ser utilizado en
pacientes con depuración de creatinina inferior a 60 mL/min, debido a
los riesgos de toxicidad (incluso letalidad) [Eur J Cancer 38:1204, 2002].
El raltitrexed puede ser combinado con oxaliplatino y el irinotecán.
Metástasis hepáticas y pulmonares
Recomendación. Tratamiento quimioterapéutico sistémico

neoadyuvante, con resección de las metástasis pulmonares
y hepáticas, en caso de enfermedad relativamente localizada
y buena respuesta a la QT inicial. Considerar el tratamiento
adyuvante después de la resección, completando 6 meses de
QT (ver Regímenes quimioterapéuticos de rescate).
Nota. La resección de metástasis pulmonares y hepáticas puede

ofrecer supervivencia prolongada en una proporción pequeña y altamente
seleccionada de pacientes. Pueden beneficiarse de resección agresiva
individuos con niveles normales de CEA pretoracotomía, lesiones
pulmonares metacrónicas y metástasis pulmonar solitaria combinada
a una pequeña cantidad de lesiones hepáticas [J Thorac Cardiovasc Surg
118:1090, 1999; Ann Thorac Surg 66:214, 1998; Ann Intern Med 129:27, 1998].
Recidiva locorregional
Recomendación. Resección quirúrgica del local de recurrencia,

seguida de radioterapia (RT) (en casos seleccionados). Considerar
tratamiento quimioterapéutico sistémico neoadyuvante o
adyuvante, en analogía a los pacientes con metástasis hepáticas
(ver los Regímenes quimioterapéuticos de rescate).
Nota. La resección de la recidiva intraabdominal, cuando ese es el

único local de enfermedad, está asociada a índices de cura del orden del
10 al 20%. Debido al elevado riesgo de recurrencia sistémica, se debe
considerar tratamiento quimioterapéutico sistémico neoadyuvante
o adyuvante, en analogía a los pacientes con metástasis hepáticas
(ver Regímenes quimioterapéuticos de rescate). El uso de RT después
de la resección es recomendable, especialmente en lesiones limitadas
a la pelvis o, en casos seleccionados, donde ese tratamiento pueda ser
aplicable. Datos retrospectivos sugieren aumento en el control regional
y en el tiempo libre de progresión [Ann Intern Med 129:27, 1998; J Clin
Oncol 11:1112, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1019, 1997]. Considerar
la RT intraoperatoria, cuando está disponible.
CEA en elevación, sin enfermedad

detectable por métodos convencionales
Recomendación. Intentar identificar el sitio de metástasis con TC

de tórax, abdomen y pelvis. El examen por PET-TC está indicado,
si disponible. En el caso contrario, repetir exámenes de imágenes
regularmente. No considerar el inicio de la QT sistémica hasta
que exista prueba de recurrencia por confirmación patológica
o examen de imagen.
Nota. Estudios retrospectivos sugieren que el CEA es el examen más

eficaz en la detección precoz de metástasis [Ann Surg 228:59, 1998]. En
los pacientes con elevación consecutiva del CEA y sin evidencia de lesión
metastásica en el examen físico, en la TC de tórax, abdomen y pelvis y
en la colonoscopia, el uso del examen por PET-TC se mostró útil en la
detección de lesiones metastásicas [Ann Surg Oncol 4:610, 1997; Arch
Surg 134:503, 1999; Hepatogastroenterology 53:348, 2006]. En individuos
con elevación de CEA y sin evidencia de metástasis por imágenes, se
recomienda que se evalúe la presencia de disfunción renal o hepática,
así como la presencia de otros tumores que puedan ser la fuente del
CEA, por ejemplo, la presencia de un carcinoma medular de tiroides.
No existe indicación para el inicio de QT en pacientes con CEA elevado,
pero sin prueba de recurrencia del tumor.
Carcinomatosa peritoneal exclusiva
Recomendación. Considerar el tratamiento sistémico (ver

Estadio IV). En los pacientes con índice de desempeño bueno,
volumen tumoral pequeño y que pueden ser sometidos a la
resección completa de los implantes, considerar tratamiento
Colon 185
quimioterapéutico intraperitoneal con mitomicina C, 17.5 mg/m2,

seguida de 8.8 mg/m2, cada 30 minutos, en 2 dosis (no ultrapasar
dosis total de mitomicina C de 70 mg), asociada a la hipertermia,
después de la resección completa. La peritonectomía es un
procedimiento con morbilidad alta y mortalidad significativa,
debiendo ser realizada sólo por cirujanos con gran experiencia.
Nota. El tratamiento combinado para carcinomatosis peritoneal está

relativamente bien definido en la literatura. Los pacientes deben ser muy
bien seleccionados y la enfermedad peritoneal debe ser, potencialmente,
resecable por completo [Semin Oncol 38:568, 2011]. Un estudio de
fase III holandés, con 105 pacientes que presentaron metástasis peritoneal,
comparó QT sistémica versus QT sistémica en combinación con cirugía
de citorreducción y QT hipertérmica intraperitoneal con mitomicina C.
Después de un seguimiento mediano de 21.6 meses, el estudio demostró
aumento de la SG de 22.3 versus 12.6 meses (p=0.032), siendo el beneficio
más significativo en los individuos con citorreducción completa [J Clin
Oncol 21:3737, 2003]. La neutropenia es la toxicidad más frecuente en ese
régimen, ocurriendo en aproximadamente el 39% de los casos [Ann Surg
Oncol 16:2181, 2009]. Dos grandes estudios retrospectivos con cirugía
citorreductora y QT hipertérmica corroboran el potencial curativo de esa
estrategia, el cual es del orden del 10 al 20%, primariamente en pacientes
que consiguen cirugía R0 [J Clin Oncol 22:3284, 2004; Ann Surg 251:896, 2010].
Es importante resaltar que ese tipo de cirugía es realizada en pocos centros,
debe ser hecha por cirujanos con gran experiencia en ese procedimiento
y tiene una morbilidad alta y una mortalidad del orden del 4%.
SEGUIMIENTO SUGERIDO*
1er al 2º año – examen físico y evaluación de laboratorio incluyendo

CEA de 3 en 3 meses*, radiografía o TC de tórax de 6 en 6 meses y TC de
abdomen y pelvis de 6 en 6 meses. Colonoscopía entre el 1er Y EL 2º años.
3º al 5º año – examen físico y evaluación de laboratorio incluyendo

CEA de 6 en 6 meses*, radiografía o TC de tórax y TC de abdomen y
pelvis anual. Colonoscopia de 3 en 3 años. El seguimiento más intensivo
está asociado a mejor pronóstico, principalmente en los pacientes en
estadio II y con tumor rectal [J Clin Oncol 24:386, 2006].
*La ASCO publicó directrices de seguimiento [J Clin Oncol 23:8512,

2005] y recomienda la evaluación clínica cada 3 a 6 meses en los
primeros 3 años y cada 6 meses en el 4° y 5° años, CEA cada 3 meses
en los primeros 3 años, TC de tórax, abdomen y pelvis anualmente en
los primeros 3 años, colonoscopia 3 años después de la cirugía inicial y
cada 5 años si es normal, y rectosigmoidoscopía flexible cada 6 meses

para pacientes con cáncer de recto no irradiados.
Nota. Aproximadamente el 85% de las recurrencias ocurren en

los primeros 3 años después del diagnóstico [J Clin Oncol 26:2336,
2008]. El papel de un seguimiento intensivo en pacientes con cáncer
colorrectal permanece controvertido [N Engl J Med 350:2375, 2004]. Un
metaanálisis con 1,342 pacientes, evaluó el valor de un seguimiento
intensivo con exámenes de imágenes y CEA en comparación con el
grupo control, mostró una reducción de la mortalidad del 19% (p=0.007).
Esa reducción fue todavía mayor (27%) en individuos que fueron
seguidos con TC y evaluación frecuente del CEA [BMJ 324:813, 2002].
Un segundo estudio prospectivo confirma la detección de metástasis
asintomáticas en aquellos seguidos con RT y CEA, principalmente en los
2 primeros años, proporcionando índices de hasta el 23% de resección
curativa [J Clin Oncol 22:1420, 2004]. El beneficio del seguimiento es
igual en los pacientes en estadio precoz (I y IIA) o avanzado (IIB y III)
[J Clin Oncol 27:3671, 2009]. A la luz de esos datos, recomendamos un
seguimiento intensivo en nuestros pacientes. El examen por PET-TC no
está establecido en el seguimiento de rutina.
11.
Páncreas Exocrino
Rodrigo Guedes, Anelisa K. Coutinho,
Antonio C. Buzaid y Caio M. Rocha Lima
C25
TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia de lesión

primaria; Tis: carcinoma in situ, incluso PanIn III (pancreatic intraepithelial
neoplasia); T1: tumor limitado al páncreas y ≤ 2 cm; T2: tumor limitado
al páncreas y > 2 cm; T3: el tumor se extiende más allá del páncreas,
pero no invade el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica superior;
T4: el tumor invade el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica
superior (tumor primario irresecable). NX: ganglios linfáticos regionales
no evaluables; N0: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales;
N1: metástasis en ganglio(s) linfático(s) regional(es). MX: metástasis a
distancia no evaluable; M0: sin metástasis a distancia; M1: con metástasis
a distancia.
Agrupamiento por estadios, simplificado
0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T1-3N1M0;

III: T4qqNM0; IV: qqTqqNM1.
Nota. Clínicamente el tumor de páncreas es clasificado como lesión

“resecable” e “irresecable”, una vez que la resecabilidad es la condición
de mayor relevancia pronóstica en relación a la supervivencia global
(SG) – hasta 20% en 5 años versus < 1% en 5 años, respectivamente. El
nomograma desarrollado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
(MSKCC) predice la supervivencia de pacientes con cáncer de páncreas
en 1, 2 y 3 años (www.mskcc.org) [Ann Surg 240:293, 2004]. Las lesiones
se encuentran, en la mayoría de los casos, en la cabeza del páncreas.
Lesiones en el cuerpo o en la cola se presentan, mayoritariamente, en
fases más avanzadas y son comúnmente irresecables.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación mínima consiste en examen físico

completo, radiografía de tórax y tomografías computarizadas
(TCs) helicoidales, o preferiblemente con múltiples detectores
de abdomen y pelvis. Además, la evaluación de laboratorio

(incluyendo CA 19-9 y CEA) complementa la investigación.
En los pacientes con lesión localizada, los exámenes como
ecografía (ECO) endoscópica, resonancia nuclear magnética
(RNM) y tomografía computarizada por emisión de positrones
(PET-TC), objetivan identificar a los individuos no elegibles de
resección potencialmente curativa. En el preoperatorio de
aquellos pacientes con enfermedad resecable por estudios
radiológicos, se recomienda la laparoscopia convencional, o con
ECO intraoperatoria, particularmente en pacientes con tumores
del cuerpo o cola del páncreas. La citología oncológica del
lavado peritoneal viene siendo realizada con menor frecuencia
como parte de la estadificación preoperatoria.
Nota. La TC de abdomen con protocolo para páncreas (trifásica y

con cortes finos) tiene eficacia superior al 80% en la demostración de
resecabilidad, definida por la ausencia de lesiones extrapancreáticas,
viabilidad de la confluencia entre la vena mesentérica superior y la
vena porta y ausencia de extensión del tumor al tronco celíaco o a
la arteria mesentérica superior [Am J Surg 167:104, 1994]. Una serie
sugiere que el uso de la TC helicoidal asociada a la ECO endoscópica
tiene precisión del 83% en la determinación de resecabilidad y del 65%
en la previsión de implicación ganglionar [Am J Gastroenterol 99:492,
2004] y que sería suficiente para la estadificación de la mayoría de
los pacientes [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. También
la asociación de la TC helicoidal a la TC angiografía puede ser útil,
aumentando el valor predictivo negativo para la resecabilidad del
70% para el 96% [Am J Roentgenol 168:971, 1997]. Un esquema de
graduación escalonada correlaciona los hallazgos en la TC angiografía
con probabilidad de irresecabilidad [HPB (Oxford) 12:115, 2010]. El papel
del examen por PET-TC en el algoritmo diagnóstico del páncreas todavía
no está definido. Un potencial beneficio del examen sería proporcionar
la identificación de lesiones metastásicas de pequeño volumen no
visualizadas por la TC o cuando los hallazgos por TC sean cuestionables.
No obstante con datos conflictivos, consideramos a la PET-TC un examen
complementario de estadificación, siendo útil cuando existen dudas
con relación a los hallazgos en los otros exámenes de imagen [Best Pract
Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006; Semin Nucl Med 36:248, 2006; World
J Gastroenterol 14:64, 2008; HPB (Oxford) 11:4, 2009]. La confirmación
histopatológica de neoplasia es fundamental para guiar el tratamiento
y prever el pronóstico, fundamentalmente en pacientes clínicamente
irresecables [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Aunque cerca
del 90% de los tumores de páncreas sean adenocarcinomas (ductal
o variantes), existen individuos con otros tipos histológicos, como el
Páncreas Exocrino 189
tumor de los islotes pancreáticos, tumores carcinoides (< 10% de los

casos) [ver el capítulo 50, Tumores Neuroendocrinos] o, más raramente,
neoplasias papilíferas mucinosas del páncreas, cuyo pronóstico es
significativamente mejor, con supervivencia entre 43-77% en 5 años
[Ann Surg 239:788, 2004; Arch Surg 125:1502, 1990; Ann Surg 212:432,
1990]. Otras entidades incluyen: pancreatitis crónica, pseudotumor
pancreático, pancreatitis autoinmune y linfoma. Sugerimos biopsia tipo
core guiada por TC o ECO (percutánea o endoscópica). En los pacientes
con enfermedad clínicamente resecable o potencialmente resecable y
que no serán sometidos a tratamiento neoadyuvante, se puede proceder
directamente a la cirugía, sin confirmación patológica preoperatoria. En
aquellos que son potenciales candidatos a la intervención quirúrgica
después del tratamiento neoadyuvante, se debe preferir el diagnóstico
histológico pretratamiento por biopsia realizada con ECO endoscópica
[Am J Gastroenterol 95:2248, 2000]. La ECO con biopsia tiene menor riesgo
“teórico” de contaminación peritoneal por células cancerosas [J Clin
Oncol 15:1439, 1997] que la biopsia por vía percutánea [Am J Surg 161:26,
1991]. La laparoscopía convencional o asociada a la intraoperatoria
permite la identificación de pacientes con enfermedad irresecable en
aproximadamente el 30% de los individuos [J Am Coll Surg 208:87, 2009],
particularmente los tumores de cuerpo y cola de páncreas, en pacientes
con pérdida de peso o con hallazgos sospechosos en los estudios
radiológicos, y puede ser utilizada selectivamente en esas situaciones
[J Gastrointest Surg 1:245, 1997; Hepatogastroenterology 40:430, 1993]. Los
niveles elevados de CA 19-9 (> 100 U/mL) y tumor de cabeza del páncreas
> 3 cm también pueden ser considerados parámetros para indicación de
laparoscopia en pacientes con enfermedad radiológicamente resecable
[Ann Surg Oncol 16:1727, 2009]. Los niveles de CA 19-9 se encuentran
elevados en cerca del 90% de los individuos con cáncer de páncreas,
pero no tienen valor diagnóstico [Cancer 57:779, 1986]. Vale resaltar
que pacientes negativos para el antígeno Lewis a ó b son incapaces
de sintetizar CA 19-9 incluso en el estadio avanzado de la enfermedad.
El CA 19-9 puede ser útil como biomarcador predictivo de respuesta
y de supervivencia en los pacientes con enfermedad irresecable en
tratamiento quimioterapéutico y para la detección precoz de recidiva de
la enfermedad [Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol 26:5918, 2008].
TRATAMIENTO
Enfermedad clínicamente resecable (T1-3N0-1M0)
Recomendación. Para los tumores de la cabeza del

páncreas, el procedimiento quirúrgico de elección es la
duodenopancreatectomia (Whipple) y la pancreatectomía

distal (en la lesión cuerpo - cola). Las maniobras quirúrgicas
que garanticen mejor drenaje de las vías biliares y vaciamiento
gástrico deben ser consideradas en casos seleccionados. En
los pacientes sometidos a resección completa, recomendamos
quimioterapia (QT) sistémica adyuvante con gemcitabina,
1000 mg/m2, durante 30 minutos, los D1, D8 y D15, cada
4 semanas, por 6 meses. Discutir, en casos seleccionados de
riesgo alto, adyuvancia con radioterapia (RT) al final de la QT
adyuvante, 4500 cGy + 540 cGy en boost, asociada a 5-FU,
500 mg/m2/día IV, en bolus, por 3 días consecutivos, en el inicio
y al final de la RT; o RT, 4500 cGy + 540 cGy en boost, con 5-FU,
375 mg/m2/día, por 5 días consecutivos, en las semanas 1 y 5 de
RT. Una alternativa consiste en administrar QT adyuvante con
gemcitabina, 1000 mg/m2, durante 30 minutos, los D1, D8 y
D15, cada 4 semanas, por 1 ciclo, seguido de radioquimioterapia
con 5-FU, 250 mg/m2/día IV IC, durante toda la RT (50.4 Gy)
adyuvante, seguido de 3 ciclos adicionales de gemcitabina.
En nuestro servicio, recomendamos el uso de la capecitabina,
1600 mg/m2/día, en dos veces, de lunes a viernes, durante la
RT, en el lugar del 5-FU.
Nota. La resección quirúrgica todavía es el único tratamiento curativo,

pero con supervivencia de sólo el 15 y el 8% en 3 a 5 años, respectivamente
[Arch Surg 139:718, 2004; Eur J Cancer 40:549, 2004; Semin Oncol 34:311,
2007]. En centros de referencia, la duodenopancreatectomia está asociada
al 4% de mortalidad y cerca del 45% de tasa de complicaciones [Arch Surg
139:718, 2004]. Un análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology,
and End Results (SEER) con 1,915 pacientes demostró que la realización
de una linfadenectomía con más de 10 ganglios linfáticos examinados
está asociada a la mayor supervivencia en individuos con enfermedad
N0 [Pancreas 37:19, 2008]. No existe consenso sobre la mejor estrategia
de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de páncreas. El uso
de RT adyuvante, combinada a la QT, se basa en un estudio pequeño
aleatorizado del Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG), con sólo 43
pacientes, el cual sugirió que la RT combinada al 5-FU lleva a un aumento
del control local y de la SG de los individuos sometidos a resección
completa, principalmente en los tumores T1N0 [Arch Surg 120:899, 1985;
Cancer 59:2006, 1987]. Por otro lado, un estudio aleatorizado del European
Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), con 114
pacientes, mostró un aumento no significativo de supervivencia (p=0.099)
[Ann Surg 230:776, 1999], y el análisis del estudio ESPAC-1, del European
Study Group for Pancreatic Cancer, el cual incluyó 289 pacientes, sugirió una
reducción de la supervivencia de los individuos que recibieron RT [N Engl
J Med 350:1200, 2004]. Actualmente, muchos servicios no aplican RT de

rutina, reservándola para situaciones de riesgo alto de recurrencia local,
como metástasis a ganglios linfáticos y márgenes quirúrgicos con tumor
residual. Los regímenes con gemcitabina combinada a la RT son muy
tóxicos y cayeron en desuso. El uso de RT con intensidad modulada de haz
(IMRT) combinada a la capecitabina, 1600 mg/m2/día, de lunes a viernes,
durante la RT, parece ser efectivo y menos tóxico (7% de toxicidad G3/4)
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:454, 2004]. El papel de la RT intraoperatoria
es incierto. Un análisis retrospectivo de 99 pacientes con cáncer de
páncreas no demostró beneficio en el control local ni supervivencia con
esa modalidad [Ann Surg Oncol 16:2116, 2009]. En relación al papel de la QT
adyuvante, tanto el ESPAC-1 [N Engl J Med 350:1200, 2004] como el estudio
alemán CONKO 001 demostraron aumento de la supervivencia para los
individuos con tumores de páncreas resecados que se sometieron a QT
adyuvante con 5-FU/leucovorina o gemcitabina, respectivamente, en
comparación a la observación. Un estudio alemán evidenció aumento del
tiempo libre de progresión de la enfermedad favoreciendo a gemcitabina
(13.4 versus .6.9 meses; p<0.001) y tendencia para un aumento de la SG a
favor del brazo con gemcitabina, pero no alcanzó significancia estadística
(22.8 versus 20.2 meses; p=0.06). La supervivencia con gemcitabina fue
del 36.5 y 21% en 3 y 5 años, respectivamente, versus 19.5 y el 9% en
el brazo control [J Clin Oncol 26:abstr LBA4504, 2008]. Recientemente,
fueron publicados los datos del ESPAC-3 [JAMA 304:1073, 2010],
estudio que aleatorizó 1,088 pacientes para 6 meses de gemcitabina
o 5-FU/leucovorina (5-FU, 425 mg/m2, y leucovorina, 20 mg/m2 IV, del
D1 al D5) adyuvante. El análisis de los resultados no demostró diferencia
estadísticamente significativa en relación a la SG (23 versus 23.6 meses para
5-FU/leucovorina y gemcitabina, respectivamente, p=0.56). Aunque
ambos regímenes demuestren la misma eficacia en la adyuvancia,
recomedamos el uso de gemcitabina debido al perfil de toxicidad más
favorable, en comparación a 5-FU. El Radiation Therapy Oncology Group
condujo el estudio de fase III RTOG-9704, en el cual 451 pacientes fueron
aleatorizados para gemcitabina o 5-FU por infusión, ambos por un
período de 3 semanas (1 ciclo) pre y por 12 semanas (3 ciclos) pos-RT
combinada a 5-FU administrado por infusión continua. En los individuos
con tumores de cabeza, se observó diferencia en la SG (20.5 versus
16.9 meses) y en la supervivencia en 3 años (31 versus 22%) a favor de
la gemcitabina, aunque no significativa (p=0.09) [JAMA 299:1019, 2008].
Datos colectados de 1,092 pacientes sometidos a resección quirúrgica
en la Mayo Clinic y en el Johns Hopkins Hospital y de 2,877 pacientes
del Florida Cancer Registry señalaron un beneficio significativo de la QT
+ RT adyuvante cuando se compararon con cirugía aislada [Ann Surg
Oncol 17:981, 2010; Arch Surg 145:49, 2010]. Una opción adoptada por
algunos grupos es el tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) de los
individuos con enfermedad clínicamente resecable, desde el momento
de la confirmación anatomopatológica y la visualización del tumor por

TC [J Clin Oncol 26:3496, 2008]. En esos casos, el esquema utilizado es
variable, pero centrado en el uso de la gemcitabina como agente único
o combinado con otros medicamentos citotóxicos. El uso de FOLFIRINOX
(ver el tratamiento de pacientes en Estadio IV) en la neoadyuvancia todavía
no ha sido evaluado en estudios de fase III. Los datos superiores de eficacia
del FOLFIRINOX en comparación a la gemcitabina en pacientes con
enfermedad metastásica, incluyendo la tasa superior de respuesta
(31 versus 9.4%), sugieren que ese régimen puede ser útil en pacientes
seleccionados. En la ASCO de 2011 se presentó un estudio retrospectivo
pequeño incluyendo 12 pacientes con enfermedad localmente avanzada
e irresecable, sometidos a tratamiento neoadyuvante con FOLFIRINOX,
demostrando una tasa de resección quirúrgica (RQ) en el 33% de ellos,
con toxicidad manejable [J Clin Oncol 29:abstr 324, 2011]. Todavía no
recomendamos ese esquema en la neoadyuvancia en individuos resecables
debido a la ausencia de estudios. Prospectiva y retrospectivamente,
incluyendo tratamiento quimioterapéutico asociado o no a la radioterapia,
la neoadyuvancia parece estar asociado a un beneficio pequeño en la
resecabilidad [Am Surg 64:686, 1998; Cancer 89:314, 2000; Int J Gastrointest
Cancer 34:121, 2003; J Clin Oncol 29:abstr 239, 2011; J Clin Oncol 29:abstr
259, 2011]. El grupo del MD Anderson Cancer Center (MDACC) propone
el uso de esquemas más cortos de RT (3000 cGy por 2 semanas) en la
neoadyuvancia, el cual parece tener menor toxicidad e igual eficacia
[J Clin Oncol 15:928, 1997; Ann Surg Oncol 8:123, 2001; J Clin Oncol 26:3487,
2008; J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Estudios aleatorizados comparando los
tratamientos neoadyuvante y adyuvante están en marcha. En los pacientes
tratados de forma neoadyvuante, la colocación de stents biliares por vía
endoscópica es segura [J Clin Oncol 18:860, 2000].
Consejo. Después de la cirugía, la suplementación con enzimas

pancreáticas puede auxiliar en la reducción de síntomas gastrointestinales
y en el mantenimiento del estado nutricional del paciente. Se debe iniciar
creon en la dosis de 1 comprimido VO en el desayuno, 2 en el almuerzo
y 2 en la cena, y aumentar la dosis conforme la necesidad. La obstrucción
biliar puede aumentar el CA 19-9, cuya medida fidedigna se debe hacer
después de la descompresión [Gut 35:707, 1994]. En los centros donde
el servicio de RT no tiene experiencia en el tratamiento de neoplasia de
páncreas, no se debe indicar el tratamiento combinado en virtud de su
potencial efecto deletéreo.
Enfermedad clínicamente irresecable (T3-4N0-1M0)
Recomendación. Considerar tratamiento sistémico exclusivo

con gemcitabina o sus combinaciones, o, en pacientes
relativamente jóvenes y sin comorbilidades, el esquema

FOLFIRINOX (ver el Estadio IV). Se debe considerar la RT
combinada a la QT como tratamiento de consolidación después
de la QT sistémica exclusiva sólo en aquellos con enfermedad
restringida al páncreas y no candidatos a la cirugía (enfermedad
localmente irresecable).
Nota. Un estudio aleatorizado pequeño conducido por el GITSG

sugiere que la RT combinada a la QT confiere un aumento de supervivencia
en pacientes con tumores irresecables en comparación a la RT sola
[Cancer 48:1705, 1981]. Un estudio francés aleatorizado con 119 pacientes
comparó la gemcitabina, como agente único, con la combinación de
5-FU, cisplatino y RT. El estudio fue interrumpido precozmente, ya
que se identificó una diferencia sustancial en la supervivencia a favor
del grupo tratado solamente con gemcitabina (13 versus 8.6 meses;
p=0.03) [Ann Oncol 19:1592, 2008]. El Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) recientemente reportó los resultados del estudio E4201,
inicialmente diseñado para 316 pacientes, pero cerrado precozmente
por reclutamiento bajo. Después de la inclusión de 74 individuos, el
estudio demostró beneficio significativo de supervivencia mediana
(11.1 versus 9.2 meses [p=0.017]), no obstante la ausencia de impacto
en el tiempo libre de progresión de enfermedad (6.7 versus 6 meses)
en el grupo sometido a la combinación de RT con gemcitabina en
relación a la gemcitabina aislada en tumores irresecables [J Clin Oncol
29:4105, 2011]. En contrapartida, un estudio de fase II aleatorizado
demostró mayor toxicidad y ausencia de beneficio de la asociación
de gemcitabina, cisplatino y RT comparada a 5-FU y RT [Br J Cancer
101:1853, 2009]. El grupo francés Groupe d’Etude et de Recherche Clinique
en Oncologie et Radiothérapie (GERCOR) hizo un análisis retrospectivo
de 181 pacientes incluidos en estudios prospectivos de fases II y III y
concluyó que la estrategia de tratamiento quimioterapéutico inicial,
seguido de RT combinada a la QT de consolidación, puede aumentar
la supervivencia de individuos que no presentaron progresión durante
la QT [J Clin Oncol 25:326, 2007]. En conclusión, los datos de la literatura
son escasos y controvertidos, pero algunos estudios sugieren que, en la
enfermedad localmente avanzada, puede ser benéfica la combinación
de QT + RT, precedida o no de gemcitabina aislada [Br J Cancer 96:1183,
2007; Cancer 110:47, 2007; J Clin Oncol 27:2269, 2009].
Estadio IV
Recomendación. El tratamiento es paliativo, siendo

fundamental el control del dolor y de otros síntomas. Como
tratamiento de primera línea, para pacientes relativamente
jóvenes con funciones hepática (incluyendo bilirrubina < 1.5 veces

el límite superior de la normalidad), renal y hematológica
preservadas y excelente índice de desempeño, recomendamos
el esquema FOLFIRINOX (oxaliplatino, 85 mg/m2, en 2 h,
DL-leucovorina, 400 mg/m2 [o L-leucovorina, 200 mg/m2]*,
en 2 h, irinotecán, 180 mg/m2, en 90 minutos, 5-FU, 400 mg/m2
bolus, seguido de 2400 mg/m2 en 46 h). Para pacientes en
buena condición clínica y no candidatos al FOLFIRINOX,
recomendamos gemcitabina, 1000 mg/m2 IV, en 30 minutos,
los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, como agente único o en
combinación con erlotinib, 100 mg VO/día, continuamente, o
en combinación con capecitabina, 1660 mg/m2/día VO, en dos
tomas, por 21 días, cada 4 semanas (régimen GemCap). Como
tratamiento de segunda línea, recomendamos (para individuos
previamente tratados con gemcitabina con o sin erlotinib) el
esquema mFOLFOX6 o XELOX (ver el capítulo 10, Colon, para
las dosis). Procedimientos quirúrgicos y prótesis endoscópicas
pueden paliar síntomas en los pacientes con ictericia obstructiva
u obstrucción gástrica por el tumor. La resección de metástasis
no confiere beneficio al paciente. El uso de la RT combinada
a la QT debe ser reservado a casos seleccionados, cuando es
necesario mejor control local [ver la Enfermedad clínicamente
irresecable (T3-4N0-1m0)].

Nota. El uso de la gemcitabina aislada está asociado a una respuesta

objetiva de sólo el 5 y 9% y a una tasa de beneficio clínico del 24%.
Apenas 18% de los pacientes están vivos en 1 año; esos resultados,
aunque desalentadores, fueron superiores en términos de SG cuando
fueron comparados a los obtenidos con la utilización de 5-FU en bolus
en un estudio de fase III [J Clin Oncol 15:2403, 1997]. La justificativa para
el uso del esquema FOLFIRINOX en el cáncer de páncreas metastásico
se basa en el estudio de fase III PRODIGE 4, que incluyó 342 pacientes
con enfermedad metastásica aleatorizados para recibir FOLFIRINOX
o gemcitabina. Los resultados favorecieron significativamente el
grupo FOLFIRINOX en términos de respuesta parcial (31 versus 9.4%;
p=0.0001), supervivencia global mediana (11.1 versus 6.8 meses;
p<0.0001) y supervivencia libre de progresión (6.4 versus 3.3 meses;
p<0.0001). No obstante la mayor toxicidad en el grupo FOLFIRINOX,

con neutropenia grados 3 y 4 en más del 45% y neutropenia febril
en el 5.4%, la toxicidad fue manejable, y el esquema resultó en
mayor duración en el mantenimiento de la calidad de vida cuando
fue comparado con la gemcitabina (p=0.001) [N Engl J Med 364:1817,
2011]. Se recomienda seleccionar individuos con índice de desempeño
ECOG 0-1, bilirrubinas, 1.5 veces el límite superior de la normalidad
e incrementar la terapia de soporte incluyendo uso de factores
estimulantes de colonias de granulocitos. El papel de la adición de la
capecitabina a la gemcitabina fue evaluado en estudio aleatorizado
de fase III con 533 pacientes con enfermedad avanzada que comparó la
gemcitabina aislada, 1000 mg/m2/semana, por 7 semanas consecutivas,
cada 8 semanas, o combinada a capecitabina (GemCap, gemcitabina,
1000 mg/m2, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, y capecitabina,
1660 mg/m2/día VO, en dos tomas, por 21 días, cada 4 semanas) [J Clin
Oncol 27:5513, 2009]. Los individuos del grupo combinado tuvieron
tasas significativamente mayores de respuesta objetiva (19.1 versus
12.4%) y supervivencia libre de progresión (HR=0.78) con tendencia
para el aumento de SG (HR=0.86; p=0.08) y un mínimo aumento de la
toxicidad grados 3 ó 4. El beneficio fue observado en todos los grupos
analizados. Adicionalmente, en análisis de subgrupo de pacientes con
índice de desempeño bueno (KPS 90 ó 100%), un estudio suizo con
319 pacientes demostró beneficio significativo en la supervivencia
mediana para la combinación gemcitabina, 1000 mg/m2, los D1 y D8,
y capecitabina, 1300 mg/m2/día VO, en dos tomas, por 14 días cada
3 semanas, comparada con gemcitabina sola [J Clin Oncol 25:2212,
2007]. Los metaanálisis que evaluaron la combinación gemcitabina
y capecitabina versus gemcitabina aislada también recomiendan la
asociación [J Clin Oncol 25:2607, 2007; J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Aunque
la combinación de gemcitabina con oxaliplatino presentó buenos
resultados en estudios iniciales, esos resultados no se confirmaron
en el estudio E6201, del ECOG, con 832 pacientes en tres brazos
[J Clin Oncol 27:3778, 2009]. El grupo control recibió gemcitabina sola
(1000 mg/m2/semana, durante 30 minutos), y los brazos experimentales
recibieron GEMOX (gemcitabina, 1000 mg/m2, durante 100 minutos,
el D1, y oxaliplatino, 100 mg/m2, el D2, cada 2 semanas) o un esquema
de infusión lenta de gemcitabina (1500 mg/m2, durante 150 minutos,
semanalmente), no se observó diferencias significativas en los resultados.
Un estudio italiano que aleatorizó 400 pacientes con carcinoma de
páncreas avanzado o metastásico para recibir gemcitabina sola o
en combinación semanal de gemcitabina con cisplatino tampoco
demostró superioridad en el grupo de la asociación (SG de 8.3 versus
7.2 meses a favor de gemcitabina; HR=1.1, p=0.38) [J Clin Oncol 28:1645,
2010]. Un metaanálisis reciente evaluando el papel de esquemas
combinando gemcitabina a otros medicamentos reveló un beneficio
en la supervivencia libre de progresión y respuesta objetiva, aunque con

aumento de la toxicidad [Br J Cancer 99:6, 2008]. Un estudio de fase III
presentado en la ASCO 2011 que incluyó 834 pacientes exclusivamente
asiáticos comparó el uso de gemcitabina versus S-1 versus gemcitabina
combinada a S-1, demostrando igual eficacia entre gemcitabina y S-1,
aunque con mayor supervivencia libre de progresión (4.1 versus 5.7
meses, p<0.0001) y mejor calidad de vida en el grupo de la combinación
en relación a gemcitabina sola. No hubo diferencia en la SG entre los
brazos [J Clin Oncol 29:abstr 4007, 2011]. La adición de agentes biológicos
a la gemcitabina (axitinib, bevacizumab, cetuximab, tipifarnib,
marimastat) no resultó en beneficio en la SG en comparación con
gemcitabina sola [Lancet Oncol 12:256, 2011; J Clin Oncol 28:3617, 2010;
J Clin Oncol 28:3605, 2010; J Clin Oncol 22:1430, 2004; Br J Cancer 87:161,
2002]. La excepción fue el estudio de fase III presentado por el National
Cancer Institute of Canada (NCIC), con 569 pacientes portadores de
adenocarcinoma avanzado de páncreas, el cual comparó gemcitabina,
1000 mg/m2 IV, semanalmente por 3 semanas, cada 4 semanas,
combinada al erlotinib, 100 mg VO/día, o con placebo. El brazo de
gemcitabina y erlotinib demostró superioridad en términos de SG
(mediana de 6.24 versus 5.91 meses; HR=0.82; p=0.038) y supervivencia
libre de progresión (mediana de 3.75 versus 3.55 meses; HR=0.77;
p=0.004) [J Clin Oncol 25:1960, 2007]. La tasa de respuesta fue del 8.6%
para los pacientes tratados con gemcitabina y erlotinib versus 8% para
los tratados con gemcitabina sola . Basados en esos datos, erlotinib
fue aprobado en el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico. En
relación al esquema de segunda línea, el estudio CONKO-3 aleatorizó
168 pacientes refractarios a gemcitabina para el tratamiento con
leucovorina y 5-FU (FF) u oxaliplatino, leucovorina y 5-FU (OFF).
La supervivencia mediana fue superior para OFF en relación a FF (4.8
y 2.3 meses, respectivamente, p=0.007; HR=0.45; IC del 95%: 0.24-0.83;
p=0.008) [Eur J Cancer 47:1676, 2011]. Basado en ese estudio y en varios
estudios de fase II, consideramos razonable el tratamiento de rescate
basado en la combinación de oxaliplatino con leucovorina y 5-FU o
capecitabina (FOLFOX o XELOX) [Ann Oncol 18:vi124, 2007; Br J Cancer
101:1658, 2009]. No existe un esquema estándar de segunda línea para
individuos refractarios al FOLFIRINOX. Una opción a ser considerada es
el uso de la gemcitabina. El grupo alemán presentó los resultados del
estudio AIO-PL 0104, que evaluó el tratamiento secuencial de segunda
línea. Los pacientes fueron agrupados para iniciar gemcitabina y
erlotinib seguidos de capecitabina en segunda línea, o capecitabina
y erlotinib seguidos de gemcitabina en segunda línea. No hubo
diferencia significativa en el tiempo para la recurrencia después de la
segunda línea. Por lo tanto, el uso de capecitabina es aceptable en esa
indicación [J Clin Oncol 28:LBA4011, 2010].
Consejo. El tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV

es esencialmente paliativo. Se debe atender el control del dolor con el
uso de opioides. La neurolisis percutánea del plexo celiaco también
puede promover el control del dolor por algunos meses [Cancer 78:605,
1996]. La neurolisis por vía endoscópica es también muy eficaz y puede
ser realizada durante el procedimiento de biopsia para diagnóstico
citológico de la masa pancreática [J Clin Oncol 29:3541, 2011]. La atención
debe estar redoblada a los aspectos nutricionales y de síntomas que
apunten un vaciamiento gástrico deficiente, presencia de esteatorrea
o sangrado del tubo digestivo alto por infiltración tumoral. Si el drenaje
endoscópico de las vías biliares es indicado, recomendamos dar
preferencia a los stents metálicos en relación a los stents plásticos, pues
están relacionados a menor índice de complicaciones, principalmente
en pacientes sometidos a tratamientos quimioterapéuticos más
mielotóxicos [J Clin Oncol 29:abstr e14665, 2011]. El cáncer de páncreas
está asociado a la alta incidencia de accidentes tromboembólicos, que
varía del 17 al 57% de los casos [Lancet Oncol 5:655, 2004]. El estudio
CONKO-004 (Charité Onkologie-004) aleatorizó 312 pacientes con cáncer
avanzado de páncreas para QT con o sin adición de enoxaparina,
1 mg/kg SC/día, los primeros 3 meses, seguida de 40 mg SC/día [J Clin
Oncol 28:abstr 4033, 2010]. La incidencia de eventos tromboembólicos
fue significativamente menor en el brazo de la enoxaparina, con
reducción del 9.87 para 1.25% en 3 meses y del 15.3 para el 5% en
12 meses. No obstante el estudio haber alcanzado su objetivo principal,
no recomendamos el uso profiláctico de heparina de bajo peso una vez
que no hubo impacto en el TLP y en la SG, además del elevado costo y de
la inconveniencia al paciente. Los pacientes anteriormente tratados con
RT y que, subsecuentemente, recibieron QT con gemcitabina pueden
presentar inflamación de tejidos del tipo radiation-recall, principalmente
en órganos internos [Cancer 100:1793, 2004].
SEGUIMIENTO
Recomendación. Examen físico, exámenes de laboratorio

(incluyendo CA 19-9 en los pacientes con elevación del
marcador) y radiografía de tórax cada 6 y 8 semanas.
Nota. La caída de los niveles de CA 19-9 (> 20 ó > 50%) después de

QT basada en gemcitabina se correlaciona al aumento de supervivencia
[Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer 32:35, 2002; J Clin Oncol
20:1182, 2002; Clin Cancer Res 16:986, 2010; J Clin Oncol 27:abstr e15637, 2009;
J Clin Oncol 29:abstr 4071, 2011]. Un análisis retrospectivo de 308 pacientes
sometidos a resección potencialmente curativa, el surgimiento de síntomas
y/o elevación del CA 19-9 precedió o fue concomitante a la recurrencia

de enfermedad en el 85% de los casos [J Clin Oncol 28:abstr 4113, 2010].
Consejo. En pacientes tratados con gemcitabina y que presenten

disnea de causa no definida, con o sin fiebre, se debe pensar siempre
en neumonitis medicamentosa. Una TC de tórax de cortes finos es el
mejor examen para el diagnóstico. La disnea es tratada con la suspensión
transitoria del fármaco y el uso de corticosteroides sistémicos.
12.
Ano
Ricardo Carvalho, Fernando C. Maluf,
Antonio C. Buzaid y Caio M. Rocha Lima
C21
DESCRIPCIÓN
La mayoría de los cánceres anales tiene origen epidérmico

(epidermoides, cloacogénicos, basaloides, células transicionales),
frecuentemente son curables y sensibles a la quimioterapia (QT) y
radioterapia (RT) y están asociados a la infección por el virus del papiloma
humano (VPH). Los factores pronósticos más importantes son el tamaño,
el grado de diferenciación, la localización (canal anal medial o lateral,
margen anal) y la presencia de metástasis inguinales sincrónicas. El
adenocarcinoma del canal anal es una condición rara que debe ser
tratada como adenocarcinoma de recto bajo (ver el capítulo 9, Recto).
El carcinoma espinocelular del margen anal tiene pronóstico bueno y
debe ser tratado como tumor de piel.
TNM. TX: tumor primario que no puede ser evaluado; T0: sin
evidencia de tumor primario; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor ≤ 2 cm;
T2: tumor > 2 cm y ≤ 5 cm; T3: tumor > 5 cm; T4: tumor de cualquier
tamaño que invade órgano(s) adyacente(s), por ejemplo, vagina, uretra,
vejiga; (compromiso aislado del músculo esfinteriano, pared del recto,
tejido subcutáneo o piel adyacente no son considerados T4). NX: los
ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados; N0: ausencia de
metástasis en ganglios linfáticos; N1: metástasis en ganglio(s) linfático(s)
perirrectal(es) N2: metástasis en ganglio(s) linfático(s) unilateral(es)
ilíaco(s) interno(s) y/o inguinal(es); N3: metástasis en ganglio(s) linfático(s)
perirrectal(es) y/o ilíaco(s) interno(s) y/o inguinal(es) bilateral(es). MX: no
pueden ser evaluadas metástasis a distancia; M0: ausencia de metástasis
a distancia; M1: metástasis a distancia.
Agrupamiento (TNM)
Supervivencia en 5 años. Estadio 0: TisN0M0 (~ 100%); Estadio I:

T1N0M0 (~ 100%); Estadio II: T2-3N0M0 (~ 90%); Estadio IIIA: T1-3N1M0
y T4N0M0 (~ 70%); Estadio IIIB: T4N1M0, qqTN2M0, qqTN3M0 (~ 50%);
Estadio IV: qqTqqNM1 (~ 0%).
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación inicial del cáncer anal requiere

cuidadosos exámenes rectales e inguinales. En las mujeres
también se indica el examen ginecológico como screening para
el cáncer del cuello de útero, teniendo en vista su asociación
con el VPH. Si está disponible, realizar el examen endoscópico
y ultrasonografía (US) endorrectal. Después de la biopsia
incisional diagnóstica, sugerimos la tomografía computarizada
(TC) o resonancia nuclear magnética (RNM) de abdomen y pelvis
y, si está disponible, tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-TC) para la evaluación de ganglios linfáticos
(frecuente metastásicos si el tumor inicial es mayor que 2 cm)
y del hígado. Los ganglios linfáticos inguinales sospechosos
deben ser aspirados con aguja fina; si el resultado histológico
no es concluyente, realizar una biopsia (no practicar disección
ganglionar). Las metástasis a distancia son infrecuentes
al momento del diagnóstico inicial (< 15%); sin embargo,
sugerimos realizar una TC de tórax. Sugerimos como rutina
solicitar serología para el VIH en pacientes con factores de riesgo.
Nota. En la evaluación de la extensión del cáncer del canal anal, el

examen endoscópico y la US endorrectal son de gran valor [Acta Radiol
29:337, 1988; Eur Radiol 21:776, 2011]. Dos series que incluyeron 21 y 41
pacientes sugieren que la adición del examen por PET-TC a la estadificación
convencional permite la detección de metástasis ganglionares o en el
20 al 24% de los pacientes cuyas TCs fueron normales [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 65:720, 2006; Mol Imaging Biol 7:309, 2005]. En una series
británica con 61 pacientes, la sensibilidad del examen por PET-TC para
la detección de enfermedad ganglionar regional fue superior a la TC (89
versus 62%). Ese estudio refuerza el papel del examen por PET-TC en la
evaluación inicial al demostrar una modificación en la estadificación
TNM en el 23% de los casos (incluso en los tumores T1 con alteración
del status ganglionar en el 14% de los casos) y resulta en la modificación
del plan de tratamiento en el 3% y del campo de la RT en el 13% de los
individuos [Br J Cancer 100:693, 2009]. En otra serie, el examen por PET-TC
modificó la planificación terapéutica en el 12.5% de los casos [Colorectal
Dis 13:532, 2011]. En un estudio retrospectivo la respuesta metabólica
en el examen por PET-TC postratamiento fue un fuerte predictor para la
supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG), con
peor supervivencia para aquellos con respuesta metabólica incompleta
[Br J Cancer 105:498, 2011]. Sin embargo, los estudios prospectivos son
necesarios para confirmar esos datos y definir el mejor momento para
la realización de ese examen antes de incorporarlo definitivamente en
nuestros protocolos de estadificación y planificación terapéutica.
Ano 201
TRATAMIENTO INICIAL
Lesión superficial (Tis-1 N0)
Recomendación. Resección transanal con márgenes negativas

o RT aislada.
Nota. La escisión local implica márgenes de seguridad de 1 cm,

sin la necesidad de injerto de piel. Sin embargo, debido al frecuente
comprometimiento de toda el área (field defect) por el VPH, las recurrencias
locales son muy comunes después de tratamiento quirúrgico [Br J Surg
86:1063, 1999], tornando la RT, con su tasa elevada de control local
(89%), una opción más atractiva. Si el tumor del margen anal ocupa más
de la mitad de la circunferencia del ano, la preservación de la función
esfinteriana no será posible, debiéndose optar por el tratamiento con
RT aislada o QT y RT combinadas [Am J Surg 149:95, 1985]. Vale resaltar
que las recurrencias tardías no son raras en esos pacientes, los cuales
deben, por lo tanto, ser seguidos por períodos prolongados [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 62:479, 2005].
Lesión T2-4N0 ó N+
Recomendación. RT externa con 45 a 54 Gy totales (T2) y 54 a

59.4 Gy (T3 y T4) durante 5 semanas, asociada a QT sistémica. Entre
los esquemas de quimioterapia más utilizados, recomendamos
el régimen modificado de Nigro, con mitomicina C, 10 mg/m2
(no exceder más de 20 mg por dosis) IV, el D1, seguida de
5-FU, 1000 mg/m2/día IV, en infusión continua del D1 al D4,
ambos en las semanas 1 y 5 de la RT. Si el paciente desarrolla
neutropenia grave después del primer ciclo de mitomicina C,
no administrarla en la quinta semana. Se puede aplicar dosis
reducidas de mitomicina C en la quinta semana según la
toxicidad hematológica de la primera dosis: 7.5 mg/m2 si el
valor más bajo de leucocitos se ubica entre 1000 y 2400/mm3 y
el de plaquetas entre 50,000 y 85,000/mm3; 5 mg/m2 si el valor
más bajo de leucocitos se ubica abajo de 1000/mm3 y el de
plaquetas, abajo de 50,000/mm3. En el caso que no exista acceso
a bomba de infusión del 5-FU, recomendamos sustituirlo por
capecitabina, 825 mg/m2, dos veces al día (media hora después
del desayuno y media hora después de la cena), sólo los días
de tratamiento radioterápico. En el régimen con capecitabina,
la dosis de la mitomicina C IV y de 12 mg/m2 solamente el D1,
y no se repite en la quinta semana. Una segunda opción sería
cisplatino, 75 mg/m2 IV, el D1, seguida de 5-FU, 1000 mg/m²

IV, en infusión continua del D1 al D4, en las semanas 1 y 5 de
la RT. No es necesaria la resección de lesión residual mínima
postratamiento inicial (ver Enfermedad residual mínima
postratamiento inicial).
Nota. Dos grandes estudios aleatorizados europeos compararon

el tratamiento radioterápico asociado a 5-FU y mitomicina C versus
RT exclusiva, demostrando una mayor tasa de respuesta patológica
completa (80 versus 54%), además de una reducción significativa en
la tasa de recidiva local (36 versus 59%; HR=0.46; p<0.001) y en la tasa
de colostomía (HR=0.76; p=0.004) a favor del tratamiento combinado,
sin embargo, sin impacto significativo en la SG (HR=0.86; p=0.12)
[J Clin Oncol 15:2040, 1997; Lancet 348:1049, 1996]. En el estudio ACT-I,
recientemente actualizado, se observó una mayor toxicidad precoz en
el grupo del tratamiento combinado (p=0.001), sin embargo, no hubo
diferencia en las tasas de morbi-mortalidad tardías entre los grupos
Después de 13 años de follow-up, los beneficios inicialmente relatados
aún se mantenían [Br J Cancer 102:1123, 2010]. En un estudio aleatorizado
del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 87-04), el tratamiento
radioterápico combinado de 5-FU con mitomicina C se mostró superior
al tratamiento radioterápico combinado con 5-FU aislada, tanto para
el control local como para la reducción de la necesidad de colostomía,
aunque no haya demostrado impacto en la SG en 4 años [J Clin Oncol
14:2527, 1996]. En varios estudios, el promedio de respuesta completa
(RC) observada fue del 84% (90% en T1/T2, 50% en T3/T4), control local
del 73% y supervivencia del 77% en 5 años [J Clin Oncol 14:2527, 1996;
Cancer J Sci Am 2:205, 1996; Ann Surg 215:150, 1992; Int J Radiat Oncol Biol
Phys 21:1115, 1991]. Un estudio multicéntrico de fase II con 31 pacientes
evaluó la combinación de capecitabina y mitomicina C a la RT, con
el 77% dos individuos alcanzando RC después de 4 semanas del final
del tratamiento. Aunque necesitan ser comprobados en estudios de
fase III, esos resultados hacen de ese esquema una alternativa para los
pacientes que no tienen acceso al 5-FU infusional [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 72:119, 2008]. La combinación de 5-FU y cisplatino fue evaluada
en varios estudios retrospectivos y de fase II, con resultados favorables
[J Clin Oncol 14:3121, 1996; Ann Oncol 8:575, 1997; Eur J Cancer 45:2782
2009; BMC Cancer 11:55, 2011; Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:490, 2011].
El estudio aleatorizado ACT-II (fase III, n=940), que comparó el papel de
cisplatino y 5-FU combinados a RT versus el tratamiento combinado
estándar de 5-FU y mitomicina C con RT, fue presentado en ASCO
2009. En éste, no existió diferencia estadística en relación a los índices
de RC a los 6 meses – objetivo primario – (95.4 versus 94.5%, p=0.53)
con mejor perfil de toxicidad hematológica G3/G4 en el brazo de
Ano 203
cisplatino (13.4 versus 24.7%, p<0.001) y sin diferencia estadística para

la toxicidad hematológica G3/G4 (64,6 versus 60.2%, p=0.17). En el mismo
estudio también fue evaluado el uso de cisplatino de mantenimiento
por 2 meses después de una segunda aleatorización, siendo los datos
de supervivencia libre de recurrencia (HR=0.89; IC del 95%: 0.68-1.18;
p=0.42) y SG (HR=0.79; IC del 95%: 0.56-1.12; p=0.19) negativos para
el mantenimiento. Ese estudio confirma el esquema de Nigro como
el tratamiento estándar y soporta la indicación de cisplatino en el
tratamiento combinado en situaciones en las cuales la mitomicina C no
pueda ser administrada [J Clin Oncol 27:abstr LBA4009, 2009]. El uso de QT
de inducción con 2 ciclos de cisplatino y 5-FU, seguida de RT combinada
a cisplatino y 5-FU, presentó resultados promisorios en pacientes con
enfermedad localmente avanzada (T4 o N+) en los estudios de fase II
[Ann Oncol 8:575, 1997]. Basado en esos estudios, el RTOG condujo un
estudio aleatorizado (RTOG 98-11) con 682 pacientes reclutados, el cual
comparó el régimen estándar de RT combinada con mitomicina C y
5-FU versus QT de inducción con 2 ciclos de cisplatino y 5-FU, seguidos
de RT combinada a cisplatino y 5-FU. En la publicación inicial de ese
estudio, con seguimiento de 2.5 años, no mostró beneficio significativo
a favor del brazo estándar sólo en términos de supervivencia libre de
colostomía en 5 años [JAMA 299:1914, 2008]. En la ASCO 2011, ese estudio
fue actualizado, con un seguimiento mediano de 5.4 años, mostró un
beneficio estadísticamente significativo a favor del brazo estándar en
términos de SG en 5 años (78.2 versus 70.5%; p=0.021) y supervivencia
libre de enfermedad (SLE) en 5 años (67.7 versus 57.6%; p=0.004), con
beneficio borderline en la supervivencia libre de colostomía en 5 años
(p=0.075) [J Clin Oncol 29: abstr 4005, 2011]. Varios estudios demostraron
que el diámetro tumoral parece ser un factor predictivo independiente
pretratamiento del tiempo para colostomía y tasa de colostomía en
5 años [J Clin Oncol 27:1116, 2009; J Clin Oncol 29:3535, 2011]. Un análisis
conjunto de los estudios RTOG 87-04 y 98-11 demostraron que existe
una tendencia para la asociación entre la duración total del tratamiento
y la falla para colostomía (HR=1.57; IC del 95%: 0.98-2.50; p=0.06) y una
asociación estadísticamente significativa con la falla en el control local
(HR=1.96; IC del 95%: 1.34-2.87; p=0.0006). No hubo asociación con la
duración de la RT o la intensidad de la RT [J Clin Oncol 28:5061, 2010].
Ese estudio no recomienda el uso de la QT de inducción, que al ampliar
el tiempo de tratamiento puede asociarse a una menor tasa de control
local. Por lo tanto, el esquema clásico de Nigro permanece como el
tratamiento estándar en el cáncer del canal anal, incluso en los pacientes
con riesgo alto. La incidencia de metástasis inguinales sincrónicas varía
entre 10-25%, estando asociadas a una mala supervivencia y mayor
tasa de recurrencia local [J Clin Oncol 15:2040, 1997; Cancer 92:77,
2001]. El porcentaje de falla local, después de la terapia inicial en los
pacientes N0, es del 19 versus 36% para N1 a N3 [Cancer 79:2329, 1997],
y la supervivencia de pacientes N0 y N1 a N3 es del 81 y 57% en 5 años,

respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991]. Los datos
preliminares sugieren que la toxicidad del tratamiento es reducida por
el uso de la RT de intensidad modulada (IMRT), que podrá tornarse en
breve en el tratamiento estándar en el cáncer de canal anal [J Clin Oncol
2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 78:1413, 2010; Cancer 117:3342, 2011].
Consejo. Si el paciente ya fue sometido a una escisión local, por

ejemplo, cáncer del canal anal descubierto incidentalmente durante
una hemorroidectomía, se debe aplicar RT combinada a la QT, pero una
dosis entre 30 y 34 Gy es suficiente [J Surg Oncol 70:71, 1999]. Individuos
con más de 75 años pueden beneficiarse del tratamiento combinado
con RT y QT con dosis más bajas (5-FU, 600 mg/m², del D1 al D4 y del
D29 al D32 y mitomicina C, 9.5 mg/m² IV, el D1 sólo) sin aparente
perjuicio de la eficacia – supervivencia del 54% en 5 años y control
local del 79% [Cancer 85:26, 1999]. Sugerimos siempre el examen para
el VIH en individuos jóvenes y que estén expuestos o que presenten
factores de riesgo. Evaluando 167 pacientes retrospectivamente, el MD
Anderson Cancer Center (MDACC) identificó, en el análisis multivariado,
a la infección por el VIH (junto con el estado ganglionar) como factor
predictivo independiente de SG baja [Int J Radiat Oncol Biol Phys 68:794,
2007]. En general, los individuos VIH positivos y negativos deben ser
tratados de manera similar; sin embargo, se hace necesario un monitoreo
estrecho de los parámetros inmunológicos [Int J Radiat Oncol Biol Phys
76:1425, 2010]. Diversas pequeñas series retrospectivas, demostraron
que la tolerancia a la terapia combinada es menor en los pacientes VIH
positivos con CD4 < 200/mm³, historia de infecciones oportunistas,
complicaciones relacionadas a la inmunodeficiencia que recibieron dosis
mayores que 30 Gy de radiación; requiriendo, a veces, modificaciones de
las dosis de QT y RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:1101, 1997; Int J Radiat
Oncol Biol Phys 44:127, 1999; Radiat Oncol 1:29 2006; Ann Oncol, 2011,
Epub ahead of print]. La eficacia y la tolerancia al tratamiento en los
pacientes VIH positivos parece ser semejante a la de los VIH negativos
[J Clin Oncol 26:474, 2008; Dis Colon Rectum 51:73, 2008; Int J Radiat
Oncol Biol Phys 75:143, 2009; Clin Transl Oncol 11:609, 2009; Clin Colorectal
Cancer. 9:238, 2010; Am J Clin Oncol 34:135, 2011]. En contrapartida, un
estudio que comparó 40 pacientes VIH positivos y 81 VIH negativos
observó que los primeros presentaron mayor toxicidad cutánea grados
3-4 (25 versus 17%, p=0.04) y hematológica (33 versus 12%, p=0.08),
además de menor tasa de control local (38 versus 87%, p=0.008), con
tendencia a una peor supervivencia por cáncer específico (diferencia
absoluta del 11% en 5 años, 68 versus 79%, p=0.09), y menor tasa de
preservación de esfínter en 5 años (38 versus 74%, p=0.035), aunque sin
diferencia en la SG en 5 años [J Clin Oncol 26:2550, 2008].
Ano 205
Metástasis a distancia (M1)
Recomendación. QT paliativa.
Nota. En vista del número limitado de casos, pocos son los estudios
a respeto del tratamiento de enfermedad metastásica. El hígado y
pulmón son los órganos más frecuentemente afectados. No existe un
tratamiento estándar. Sugerimos el uso de la combinación de 5-FU
con cisplatino [Am J Clin Oncol 16:536, 1993; Acta Oncol 32:33, 1993;
Bull Cancer 86:861, 1999], pero agentes únicos, tales como cisplatino
[Cancer Treat Rep 69:891, 1985] y carboplatino [Clin Oncol (R Coll Radiol)
5:57, 1993], también pueden ser empleados. Existen relatos de respuesta
a irinotecán [Tumori 87:58, 2001], cetuximab aislado – con correlación
de respuesta al status de KRAS [Oncology 77:293, 2009] – y cetuximab
con irinotecán [Dis Colon Rectum 50:395, 2007]. Recientemente, el
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) reportó los resultados de
un estudio de fase II con mitomicina C, doxorrubicina y cisplatino
(MAP). De 20 pacientes tratados, de los cuales sólo 4 recibieron QT
previa con mitomicina C, 14 (60%) tuvieron respuesta parcial [Invest
New Drugs 24:447, 2006]. La Mayo Clinic realizó un pequeño estudio
piloto con CCNU/bleomicina y reportó una respuesta objetiva en 3
de 7 individuos tratados [Invest New Drugs 24:447, 2006]. El papel de las
terapias regionales en pacientes con enfermedad metastásica limitada
fue objeto de estudio en la evaluación de la resección hepática, ablación
o ambas. En un subgrupo de 27 individuos con carcinoma anal, la SLD y
SG fueron de 9.6 y 22.3 meses, respectivamente; por lo tanto, la terapia
regional puede ser una opción si existe una indicación individual con
criterio [Ann Surg Oncol 14:2807, 2007]. No hay evidencias de beneficio
que sustenten la resección de la enfermedad metastásica.
Enfermedad residual mínima postratamiento inicial
Recomendación. Solamente observación, sin biopsias de

rutina, con seguimiento estrecho cada 6 a 8 semanas, examen
físico, anoscopía y TC de abdomen y pelvis. Realizar resección
transanal sólo si existen señales de progresión local.
Nota. Todavía existe mucha controversia en relación a cuando

y como evaluar la enfermedad residual postratamiento primario no
quirúrgico. Un estudio demostró que los tumores anales pueden
seguir involucionando por 3 a 12 meses después de completado el
tratamiento inicial. En ese estudio, no se instituyó terapia de rescate
en los pacientes cuyo tumor continuaba involucionando, solamente se
realizó seguimiento [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1115, 1991].
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECURRENTE
Canal anal
Recomendación. Realizar biopsia y re-estadificación antes de

recurrir a la cirugía. Considerar el uso de PET-TC para excluir
enfermedad metastásica. Resección abdominoperineal y
linfadenectomía inmediata o tratamiento de rescate con
cisplatino, 100 mg/m² IV, el D1, y 5-FU, 1000 mg/m²/día IV, en
infusión continua, del D1 al D4, con un refuerzo de radiación
(9 Gy). Si existe progresión (50% de los casos), proseguir con
resección abdominoperineal asociada a linfadenectomía.
Nota. En un estudio aleatorizado del RTOG, el cual incluyó QT sistémica

con cisplatino y 5-FU rescató 50% de los pacientes con progresión local pos
mitomicina C y 5-FU combinados con RT [J Clin Oncol 14:2527, 1996]. Como
terapia de rescate de primera línea, la resección abdominoperineal resultó
en una supervivencia del orden del 40% en 5 años (variando de 33 a 69.4%)
y, en general, tiene una tasa de complicación quirúrgica relativamente alta
[Ann Surg Oncol 1:105, 1994; Dis Colon Rectum 35:574, 1992; Dis Colon Rectum
41:1488, 1998; Cancer 86:405, 1999; J Gastrointest Surg 5:383, 2001; Br J Surg
89:1425, 2002; Dis Colon Rectum 47:1136, 2004; Dis Colon Rectum 48:16, 2005;
Ann Surg Oncol 14:2780, 2007; J Gastrointest Surg 11:1744, 2007; Ann Surg Oncol
14:478, 2007; J Clin Oncol 27:abstr e15635, 2009]. De acuerdo con la experiencia
del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) con 62 pacientes, y la
presencia de margen positiva y/o ganglio linfático positivo, resultaron en una
mala evolución [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004]. En los individuos operados
con intención curativa, el 79% de las recurrencias ocurrieron en los primeros
2 años y eran locoregionales.en el 74% de los casos.
Metástasis inguinal metacrónica aislada
Recomendación. Disección de ganglios linfáticos inguinales

seguida de RT combinada a QT de rescate (ver en tratamiento
de la enfermedad recurrente, Canal anal).
Nota. La presencia de metástasis metacrónica es un evento rato

(~ 8% de los casos). La literatura es, por lo tanto, relativamente escasa. En
la mayor serie ya publicada, entre 19 pacientes con recurrencia inguinal
metacrónica (que no recibieron RT anterior en la región inguinal) y
que habían sido tratados con cirugía y radioquimioterapia, el 41.4%
presentaron supervivencia en 5 años [Cancer 92:77, 2001]. En una serie
Ano 207
del MSKCC con 62 pacientes, 5 pacientes tuvieron recurrencia inguinal

y fueron operados y 3 permanecieron sin enfermedad a los 21, 82 y
84 meses de seguimiento [Dis Colon Rectum 47:1136, 2004].
Seguimiento
Evaluar inicialmente 6 a 8 semanas después del final de la

radioquimioterapia; después, cada 6 semanas, con toque rectal y
anoscopía hasta obtener remisión completa; después, cada 3 meses, por
2 años; después, cada 6 meses, en los 3 años siguientes; y anualmente,
después de 5 años.
13.
Hepatocarcinoma
Carolina Kawamura, Anelisa K. Coutinho,
Gilberto Lopes y Caio M. Rocha Lima
C22.0
Tumor primario (T). TX: el tumor primario no puede ser evaluado;

T0: sin evidencia de tumor primario; T1: tumor solitario sin invasión
vascular; T2: tumor solitario con invasión vascular o múltiples tumores,
ninguno > 5 cm; T3a: múltiples tumores > 5 cm; T3b: Tumor solitario o
múltiples tumores de cualquier tamaño, envolviendo ramo principal de
la vena porta o vena hepática; T4: invasión directa de órganos adyacentes
(excepto la vesícula biliar) o perforación del peritoneo visceral. Ganglios
linfáticos regionales (N). NX: los ganglios linfáticos regionales no
pueden ser evaluados; N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos
regionales; N1: presencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales.
Metástasis distantes (M). M0: ausencia de metástasis a distancia;
Agrupamiento (TNM)
Estadio I: T1N0M0; Estadio II: T2N0M0; Estadio IIIA: T3aN0M0;

Estadio IIIB: T3bN0M0; Estadio IIIC: T4N0M0; Estadio IVA: qqTN1M0;
Estadio IVb: qqTqqNM1.
Como estadificar
Recomendación. Hemograma, pruebas de función hepática

incluyendo a la deshidrogenasa láctica (DHL) y albúmina,
coagulograma, alfafetoproteína (AFP), serología para hepatitis
B y C, endoscopia digestiva alta, tomografía computarizada
(TC) y resonancia nuclear magnética (RNM) de abdomen y/o
ecografía (ECO) hepática con contraste (si está disponible) y TC
de tórax (para la evaluación de metástasis). La gammagrafía ósea
está indicada en pacientes con síntomas óseos y en aquellos
candidatos a trasplante hepático.
Nota. La RNM define mejor el volumen tumoral, en el caso que el

paciente necesite planificación quirúrgica o radioterapéutica, siendo,
Hepatocarcinoma 209
por lo tanto, complementario a la TC helicoidal en esos casos. En los

individuos con lesiones sospechosas de hepatocarcinoma (HCC), el
uso de TC helicoidal multifásica aumenta la sensibilidad de detección
en hasta 98%, siendo bastante dependiente de la técnica usada (fases
arterial, portal y poscontraste) [Radiology 226:543, 2003; Radiology 226:79,
2003; AJR 180:1593, 2003]. La presencia de trombosis de la vena porta
usada por el HCC es importante en la decisión terapéutica y puede ser
diagnosticada por TC, RNM y ECO con Doppler [AJR 165:573, 1995; AJR
168:719, 1997]. La endoscopia digestiva alta define la presencia de várices
de esófago, siendo importante en la evaluación de la hipertensión portal
y del riesgo de hemorragia digestiva alta. En la última actualización de
la American Association for Study of Liver Disease, la presencia de AFP >
200 ng/mL no es más necesaria para establecer el diagnóstico de HCC.
La presencia de lesión > 2 cm y de aspecto típico en la imagen, es decir,
con hipervascularización arterial caracterizada por la captación precoz
de contraste en la fase arterial y liberación tardía en la fase venosa, es
suficiente para establecer el diagnóstico. Aunque la RNM se muestre
superior para la caracterización de lesiones de HCC, especialmente
en aquellas < 2 cm, no existe recomendación especial en relación a
la TC para este fin. Sin embargo, frente a una imagen típica en la TC
o en la RNM, o si existe lesión típica entre 1 y 2 cm, se recomienda la
realización de un segundo examen de imagen (RNM o TC) en el intento
de caracterizar la lesión de modo adecuado. Si no es posible cerrar el
diagnóstico después de la realización de la TC y de la RNM, se debe
proseguir con la biopsia. Para las lesiones < 1 cm, aunque la mayoría de
ellas sea benigna, fue demostrado que dos tercios de los pacientes con
cirrosis moderada asociada a los virus B o C tienen HCC. Por lo tanto,
en esos casos, se recomienda el seguimiento en intervalos cortos (3 a
6 meses) con el mejor método de imagen disponible. Otros métodos
de imagen vienen siendo utilizados en este contexto – como la ECO
contrastada y la RNM con doble contraste -, aunque no estén disponibles
fuera del mercado estadounidense, siendo restringidos a pocos centros
[Int J Hepatol 2011:363151, 2011]. En una revisión sistemática y en un
metaanálisis, el riesgo de implantación en el trayecto de la aguja fue del
2.7% [GUT 57:1592, 2008]. Los métodos de imágenes para evaluar lesiones
pequeñas (< 2 cm) confieren sensibilidad y especificidad del orden del
20%. Eso se debe a las características de hipovascularidad de las lesiones,
que son comunes a nódulos de regeneración, displásicos o HCC bien
diferenciado [Radiology 219:445, 2001]. En esos casos, arteriografía y
portografía, ambas por TC, presentan sensibilidad bastante superior
en la caracterización de las lesiones [AJR 178:885, 2002]. La tomografía
computarizada por emisión de positrones (PET-TC) tiene valor limitado
en el diagnóstico de HCC [Ann Nucl Med 14:121, 2000]. Aunque el grado
de captación de fluordesoxiglicosa (FDG) sea muy variable en los
carcinomas hepatocelulares, el examen por PET-TC puede ser útil en
la estadificación para la detección de metástasis extrahepáticas. No

obstante, en la mayor serie de la literatura, se observó una elevada
tasa de falsos positivos, lo que contraindica la inclusión de ese examen
en la práctica clínica [Oncology 72:104, 2007]. La adición del marcador
11C-acetato al 18F-FDG aumenta la sensibilidad para la detección de la
lesión primaria con PET-TC [J Nucl Med 49:1912, 2008]. El uso de ECO con
contraste de microburbujas puede auxiliar en el diagnóstico de lesiones
focales en el hígado cirrótico [Eur Radiol 17:F73, 2007].
Consejo. La definición de la etiología de nódulos pequeños

(generalmente < 2 cm) en hígado cirrótico es aún bastante limitada
por métodos de imágenes. Muchas veces, la experiencia de cada servicio
con métodos de imágenes y la evolución del paciente son importantes
en la decisión terapéutica de cada caso.
EVALUACIÓN PRONÓSTICA DEL PACIENTE
La evaluación pronóstica de los pacientes con HCC es fundamental en

la decisión terapéutica. Las clasificaciones pronósticas más comúnmente
utilizadas son el índice de Child-Pugh (de A a C) [Br J Surg 60:646, 1973], la
clasificación de Okuda (de 1 a 3) [Cancer 56:918, 1985], el índice del Cancer
of the Liver Italian Program (CLIP) (de 1 a 6) [Hepatology 28:751, 1998;
Hepatology 31:840, 2000], el cual incorpora las otras dos clasificaciones
anteriores, el Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC, de A a D) [Semin Liver
Dis 19:329, 1999] y el sistema de estratificación creado por la Mayo Clinic,
llamado Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) [Hepatology 33:464, 2001].
Un análisis retrospectivo de pacientes con HCC avanzado tratados en el
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) en el período de 5 años
mostró que las clasificaciones CLIP, Chinese University Prognostic Index
(CUPI) (en ese estudio la hepatitis B fue el principal agente etiológico) y
el Groupe d’Etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire (GETCH)
tuvieron la mayor capacidad en predecir el pronóstico [J Clin Oncol
28:2889, 2010]. Otro análisis reciente que incluyó 1,713 pacientes eligió el
CLIP como el mejor modelo pronóstico en HCC [Cancer 116:3006, 2010].
El índice de Child-Pugh – el cual lleva en consideración los niveles de
bilirrubina, tiempo de protrombina (TP), albúmina, el grado de ascitis
y encefalopatía – divide los pacientes en tres grupos distintos (A, B y C)
de acuerdo con la gravedad de la insuficiencia hepática. La clasificación
del BCLC sirve fundamentalmente para orientación terapéutica,
clasificando el paciente en cinco estadios e integra las clasificaciones
de Child-Pugh, Okuda, TNM y el índice de desempeño [Lancet 362:1907,
2003]. El consenso de la American Hepato-Pancreato-Biliary Association
(AHPBA) de 2010 apuntó la clasificación BCLC como apropiada para
recomendación terapéutica y la usaremos en este capítulo para este fin
[HPB (Oxford) 12:289, 2010]. El sistema MELD de evaluación pronóstica,
Hepatocarcinoma 211
desarrollado para candidatos a trasplante hepático, fue creado por

la Mayo Clinic después de la evaluación de sus pacientes en la lista
de trasplante entre 1990 y 1999. Por medio de ese sistema, ellos son
posicionados en la lista conforme la gravedad de su enfermedad
[Hepatology 33:464, 2001].
Consejo. La variante fibrolamelar es rara, pero presenta mejor

pronóstico, siendo asociada a tumores bien circunscritos, con 50 al
75% de resecabilidad, poca elevación de la AFP (5% de los casos) y
poca asociación a la cirrosis y a la hepatitis B [Cancer 106:1331, 2006;
Am J Gastroenterol 104:2617, 2009]. En comparación, la variante mixta
o combinada con el colangiocarcinoma tienen peor pronóstico [World
J Surg 33:1916, 2009]. Las clasificaciones pronósticas son clínicas y de
fácil reproducción y utilización. Este capítulo se basa fuertemente en
los siguientes criterios de selección:
CHILD-PUGH:
Bilirrubina (mg/dL): 1-1.9: 1; 2-2.9: 2; > 2.9: 3
TP (INR): < 1.7: 1; 1.7 a 2.3: 2; > 2.3: 3
Albúmina (g/dL): > 3.5: 1; 2.8-3.5: 2; < 2.8: 3
Ascitis: ausente: 1; pequeña: 2; moderada: 3
Encefalopatía: ausente: 1; grado 1 ó 2: 2; grado 3 ó 4: 3
Suma de los puntos: 5 a 6: A; 7 a 9: B; 10 a 15: C
Supervivencia en 1 año: A: 67%; B: 37%; C: 18%
OKUDA:
Tamaño del tumor: ≥ 50% del hígado – positivo; < 50% – negativo
Ascitis: detectable – positivo; ausente – negativo
Albúmina: ≤ 3 g/dL – positivo; > 3 g/dL – negativo
Bilirrubina: ≥ 3 mg/dL – positivo; < 3 mg/dL – negativo
Estadio: I: sin criterio positivo; II: 1 ó 2 criterios positivos; III: 3 ó
4 criterios positivos
Supervivencia en 1 año: I: 82%; II: 36%; III: 14%
BCLC:
Estadio 0: tumor único < 2 cm; Child A, Okuda I
Estadio A: asintomático; tumor único < 5 cm o tres tumores < 3 cm;
Okuda I; pudiendo presentar hipertensión portal o bilirrubina
aumentada
Estadio B: asintomático; Child A-B; tumor multinodular, sin invasión
vascular o metástasis, Okuda I-II
Estadio C: sintomático, Child A-B; tumor invasivo o metástasis
ganglionares o a distancia presentes, Okuda I-II
Estadio D: síntomas importantes o Child C o Okuda III
Supervivencia: A: 50 al 75% en 5 años; B: 50% en 3 años; C: 50%

en 6 meses; D: 50% < 3 meses
MELD:
9.57 × loge (creatinina mg/dL) + 3.78 × loge (bilirrubina mg/dL)
+ 11.20 × loge (INR) + 6.43.
El score va de 6 a 40. Seis indica el paciente “menos enfermo” y
40 representa el paciente “más comprometido”.
TRATAMIENTO
El diagnóstico de HCC generalmente está asociado a cirrosis

hepática (en cerca del 80% de los casos, inducida por diferentes
causas y en diferentes fases de evolución [Hepatology 7:122, 1987].
La determinación de la función hepática de pacientes cirróticos y su
evolución es el paso inicial fundamental que definirá la agresividad del
tratamiento para el HCC. Actualmente, las únicas estrategias terapéuticas
curativas para el HCC son el trasplante hepático y la resección quirúrgica.
En los raros casos de HCC en hígado no cirrótico, la resección quirúrgica es
la mejor opción curativa. Las estrategias radioablativas pueden ser
consideradas curativas en individuos seleccionados y son superiores a
las técnicas de inyección de etanol [Hepatology 49:453, 2009]. En aquellos
con condiciones clínicas, la cirugía es recomendada en la mayoría de los
centros [J Hepatobiliary Pancreat Surg 8:397, 2001]. Todavía, dos estudios
aleatorizados sugieren que la ablación por radiofrecuencia y la resección
quirúrgica resultan en supervivencia global (SG) y supervivencia libre
de recurrencia similares, aunque la ablación por radiofrecuencia haya
sido asociada a menor morbilidad [Ann Surg 243:321, 2006; Hepatology
47:82, 2008]. Una estrategia en pacientes candidatos a la resección
quirúrgica es hacerla inicialmente y reservar el trasplante para el rescate
de aquellos con recurrencia o progresión para insuficiencia hepática
[Ann Surg Oncol 14:541, 2007]. Se debe considerar para el trasplante
hepático todos los pacientes con cirrosis hepática y en condiciones
clínicas compatibles con enfermedad restringida al hígado y sin signos
de invasión vascular macroscópica. Conforme al Criterio de Milán,
individuos con lesión única < 5 cm o hasta tres lesiones de hasta 3 cm
son los mejores candidatos [N Engl J Med 334:693, 1996] [ver en Pacientes
operables, enfermedad resecable (BCLC 0 y A)]. Es evidente que la selección
de pacientes, en relación a los riesgos de recurrencia y de morbilidad/
mortalidad con el procedimiento, es fundamental para optimizar el uso
de los pocos órganos disponibles, siendo la aplicación del sistema MELD
importante en esa estrategia [Liver Transpl 10:36, 2004]. Recientemente
Hepatocarcinoma 213
fue incorporado en Brasil el sistema MELD para la priorización de

pacientes en lista de espera para un órgano de donador muerto. Como
la lista es larga, las estrategias para el control temporal de la enfermedad
hepática deben ser consideradas. En esa situación, recomendamos la
ablación por radiofrecuencia, alcoholización o quimioembolización,
conforme fue descrito a continuación: En un estudio retrospectivo,
pacientes con enfermedad inicial, MELD ≤ 8 y sin evidencia de hepatitis,
no presentaron diferencia estadística (p=0.21) en relación a la resección
quirúrgica versus trasplante (supervivencia en 5 años del 41 versus 69%,
respectivamente) [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008]. Pacientes cirróticos,
elegibles para trasplante hepático y que presentan lesiones resecables,
además de criterios clínicos favorables para la resección (presión de
la vena porta < 10 mmHg, ausencia de trombocitopenia y función
hepática preservada), también deben ser considerados inicialmente para
resección hepática curativa [Semin Liver Dis 25:181, 2005; Liver Transpl
11:1242, 2005; Ann Surg Oncol 16:1560, 2009]. La utilización de fuentes
alternativas de órganos de donadores vivos permanece controvertida,
debiendo ser considerada sólo en los mejores candidatos. En aquellos
con pronóstico más reservado, la posibilidad de trasplante dominó
puede ser considerada. La edad es factor limitante para trasplante
hepático, el cual debe ser restringido a pacientes con buena condición
física y edad inferior a 70 años. El uso de terapia antiviral en individuos
con el virus de la hepatitis B y diagnóstico reciente de HCC aumenta la
posibilidad de cirugía curativa y la supervivencia global [J Clin Oncol
28:abstr 4028, 2010].
Terapia antiviral
Varios estudios describieron la reactivación del virus de hepatitis B

en pacientes realizando tratamiento quimioterapéutico. El riesgo de
reactivación es de aproximadamente 20 al 50% en individuos HBsAg
positivos [Ann Oncol 15:1661, 2004; J Med Virol 62:299, 2000]. Un número
creciente de estudios mostró que uso de lamivudina profiláctica
reduce la incidencia de reactivación del virus y su severidad en esos
pacientes. En un metaanálisis de 14 estudios incluyendo 275 pacientes
que recibieron quimioterapia (QT) y lamivudina, se observó que el uso
de lamivudina profiláctica reduce el riesgo de reactivación y hepatitis
relacionada a HBV en aproximadamente 80% [Ann Intern Med 148:519,
2008]. La duración ideal del tratamiento profiláctico con lamivudina no
está clara. Sugerimos que se mantenga por al menos 6 meses después
del final de la QT, conforme el guideline publicado por la American
Association for the Study of Liver Diseases [Hepatology 45:507, 2007].
Nuevos antivirales están siendo utilizados en el lugar de la lamivudina,
como el entecavir, el cual se mostró más eficaz en relación a la mejora
histológica, virológica y bioquímica [N Engl J Med 354:1001, 2006;

Hepatology 49:72, 2009]. Un estudio con 231 pacientes con hepatitis B
crónica, entre los cuales 71 tenían HCC, mostró que el tratamiento en
primera línea con entecavir es efectivo para aquellos con y sin HCC,
con una rápida mejora de la función hepática [J Gastroenterol Hepatol
26:1380, 2011]. El uso del entecavir parece tener beneficio también
en los individuos con hepatitis B crónica con resistencia a lamivudina
[Gastroenterology 130:2039, 2006].
Pacientes operables, enfermedad resecable (BCLC 0 y A)
Recomendación. Cuando la lista de espera es inferior

a 6 meses, se recomienda el trasplante hepático como
modalidad de tratamiento inicial en pacientes elegibles,
particularmente los cirróticos y los Child-Pugh B(8/9). Considerar
procedimientos de ablación por radiofrecuencia, alcoholización
o quimioembolización en aquellos listados para trasplante y
que tienen tiempo de espera superior a 6 meses. Considerar
la hepatectomía parcial con margen negativa restringida a los
pacientes Child-Pugh A y B(7) y sin hipertensión portal.
Nota. Los mejores pacientes para trasplante hepático son aquellos

con cirrosis hepática y tumor único < 5 cm o hasta tres tumores < 3 cm,
sin signosde invasión vascular o enfermedad extrahepática (Criterios de
Milán – Mazzaferro). La SG de ese grupo de trasplantados fue del 85%
en 4 años [N Engl J Med 334:693, 1996]. Cuando fueron comparados a los
individuos con hepatectomía parcial, aquellos tratados con trasplante
hepático presentaron SG similar en 5 años (32 versus el 31%), pero la
supervivencia libre de recurrencia en 5 años fue superior (60 versus
14 al 20%) [J Hepatol 26:1274, 1997; Hepatology 31:899, 2000]. Cuando
se evalúan el impacto del costo del tratamiento propuesto y su eficacia,
el trasplante hepático es benéfico si es realizado entre 6 y 12 meses
de espera. Mientras la resección hepática es positiva en aquellos cuyo
trasplante tiene una previsión de espera de más de 18 meses [N Engl
J Med 339:380, 1998]. Un reciente análisis del International Registry of
Hepatic Tumors in Transplant demostró que en los últimos 20 años
hubo un aumento en la tasa de cura, asociada a la reducción de la
morbilidad y de la recurrencia [Liver Transpl 15:574, 2009]. Factores como
función hepática, tumor único o múltiple y hepatitis viral parecen no
interferir en los resultados observados con el trasplante hepático para
el tratamiento de HCC. Mientras la presencia de tumor > 5 cm, invasión
vascular, tumores poco diferenciados y metástasis ganglionares son
factores predictivos negativos importantes que contraindican trasplante
hepático convencional [Ann Surg 228:479, 1998; Cancer 86:1151, 1999].
La resección quirúrgica seguida de trasplante hepático confiere la
Hepatocarcinoma 215
mejor estrategia de rescate para los individuos que sufren recurrencia

manteniendo los Criterios de Milán [J Gastrointest Surg 12:1699, 2008; Ann
Surg Oncol 15:1383, 2008; Transplantation 86:641, 2008; Ann Surg Oncol
16:1560, 2009]. Los mejores candidatos a la resección quirúrgica exclusiva
son los pacientes Child-Pugh A, con valores normales de bilirrubina,
ausencia de signos clínicos de hipertensión portal (plaquetopenia,
esplenomegalia y várices de esófago), tumor único, con diámetro < 5 cm
(sin invasión vascular), asintomáticos y MELD < 8 [Gastroenterology
111:1018, 1996; Hepatology 30:1434, 1999; J Gastrointest Surg 12:1699,
2008]. Hiperbilirrubinemía, hipertensión portal y deterioración clínica
deben ser consideradas criterios de inoperabilidad, aunque el HCC
sea resecable [World J Surg 29:124, 2005]. La extensión de la resección
depende de la función hepática del paciente, evaluada por los criterios
pronósticos y/o por la prueba de depuración de indocianina verde. En
los casos de ausencia de cirrosis, hasta dos tercios del hígado pueden
ser retirados quirúrgicamente. La supervivencia en 5 años con cirugía
es del 37 al 41% [Am J Surg 169:28, 1995; J Clin Oncol 19:3037, 2001;
Ann Surg Oncol 16:1832, 2009]. La embolización de la vena porta puede
ser útil en la inducción de la hipertrofia hepática, cuando el volumen
estimado del hígado remaneciente es insuficiente. El mayor impacto de
ese procedimiento se da en la reducción de la mortalidad [Ann Surg 247:49,
2008; Surgery 145:399, 2009; HPB (Oxford) 12:289, 2010]. Los resultados con
hepatectomía parcial en individuos con cirrosis por el virus de la hepatitis B
(Child-Pugh A y B) o sin cirrosis son semejantes [J Clin Oncol 18:1094, 2000].
La recurrencia tumoral en aquellos sometidos a la hepatectomía parcial
es predominantemente hepática y en general ocurre en los 3 primeros
años de seguimiento [Arch Surg 129:738, 1994]. El tratamiento adyuvante
posthepatectomía parcial sigue siendo controvertido [Cochrane
Database Syst Rev:CD001199, 2009]. Sin embargo, existen tres estrategias
ocasionalmente utilizadas: la primera es la administración postoperatoria
de una dosis de 1850 a 2400 MBq (50 a 60 mCi) de lipiodol I-131
intraarterial, con reducción de la tasa de recurrencia y aumento de la
supervivencia libre de enfermedad, pero con beneficio dudoso en la SG en
comparación con la observación [Lancet 353:797, 1999; J Nucl Med 49:362,
2008; Ann Surg 247:43, 2008]. La segunda es el uso de interferón, el cual
parece reducir la recurrencia y la mortalidad en 2 años en pacientes con
hepatitis C poshepatectomía parcial [Hepatology 32:228, 2000; Hepatol
Res 20:301, 2001; Intervirology 48:71, 2005; Br J Surg 96:975, 2009]. El uso
de quimioembolización intrahepática poshepatectomía ofreció beneficio
en la supervivencia libre de progresión (p=0.004) y en la SG (p=0.048) en
un estudio de fase III con 115 pacientes en estadio IIIA [J Cancer Res Clin
Oncol 135:1437, 2009]. El rescate quirúrgico es una modalidad eficaz y debe
ser considerado para individuos con carcinoma fibrolamelar recurrente
[Cancer 106:1331, 2006] o en aquellos con HCC en hígado no cirróticos
[J Gastroenterol 44:1190, 2009].
Pacientes inoperables, enfermedad localizada (BCLC A)
Recomendación. Inyección percutánea de alcohol (IPA) o

ablación por radiofrecuencia (RFA).
Nota. IPA o FRA guiada por ECO o TC es indicada preferiblemente para

pacientes con tumores < 3 cm, menos de tres tumores y en la ausencia de
ascitis [Hepatology 16:353, 1992; Eur J Ultrasound 13:107, 2001; J Hepatol
42:535, 2005]. La supervivencia en 5 años es próxima del 33% [World J Surg
19:801, 1995]. Un estudio que comparó 102 pacientes aleatorizados para
RFA o IPA (n=52 y n=50, respectivamente), demostró que la supervivencia
en 2 años fue similar en ambos los grupos (98 versus 88%, p=0.14), pero
la supervivencia libre de enfermedad en 2 años fue mejor en el grupo de
RFA (64 versus 43%, p=0.012) [Radiology 228:235, 2003]. Esos resultados
fueron confirmados por otros tres estudios aleatorizados para RFA e IPA
[Gastroenterology 129:122, 2005; Gut 54:1151, 2005; Scand J Gastroenterol
43:727, 2008] y, recientemente, por un metaanálisis [BMC Gastroenterol
9:31, 2009]. Sin embargo, la IPA es preferible a la FRA en lesiones adyacentes
a ductos biliares (principalmente lesiones localizadas en el segmento IV)
o alzas intestinales debido al riesgo de lesiones biliares o intestinales
[Eur J Ultrasound 13:159, 2001]. Aunque exista un pequeño estudio
prospectivo que compare IPA versus resección quirúrgica apoyando su
uso en pacientes con una o dos lesiones de hasta 3 cm, no consideramos
la IPA una modalidad curativa. Existe inclusive el riesgo de sembrar células
tumorales y dificultad en la localización de todos los nódulos existentes
con IPA o RFA [Ann Surg 242:36, 2005]. El uso de radioterapia (RT) externa,
sea con fotones o 3DCRT, parece ser una estrategia prometedora en
individuos altamente seleccionados [J Clin Oncol 23:1839, 2005; Clin Cancer
Res 11:3799, 2005; Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1152, 2006].
Consejo. El seguimiento radiológico después de RFA es difícil,

debiéndose tomar cuidado para no confundir la reacción inflamatoria
periférica con el tumor residual [Eur J Ultrasound 13:73, 2001].
Pacientes operables, enfermedad irresecable (BCLC B)
Recomendación. Considerar el tratamiento neoadyuvante

con quimioembolización intraarterial (QEAH) con lipiodol
I-131 asociado al cisplatino, 50 mg, y/o doxorrubicina,
25 a 50 mg intraarterial, seguida de gelfoam selectivo o, si
está disponible, quimioembolización neoadyuvante utilizando
microesferas cargadas con doxorrubicina. Considerar la
posibilidad de hepatectomía parcial o trasplante hepático en
Hepatocarcinoma 217
los pacientes con respuesta clínica buena [ver en Pacientes

operables, enfermedad resecable (BCLC 0 y A)]. En los individuos
con riesgo alto para QEAH o que recusan el procedimiento, se
puede considerar sorafenib neoadyuvante [ver en Pacientes
inoperables, enfermedad irresecable, trombosis de vena porta o
enfermedad metastásica (BCLC C)].
Nota. En los pacientes con tumores que exceden los Criterios de

Milán, se puede considerar el tratamiento multimodal. El uso de QEAH
y embolización intraarterial (EAH) se basa en el suministro bivascular
del hígado, siendo que la arteria hepática perfunde, preferiblemente, el
HCC mientras la vena porta perfunde, preferiblemente, el parénquima
hepático. Los agentes quimioterapéuticos más frecuentemente usados
en la quimioembolización son cisplatino, doxorrubicina y mitomicina C,
solos o en combinación con lipiodol I-131, seguido de gelfoam. Datos
recientes sugieren que el uso de nueva partícula embolizante, que
consiste de microesferas cargadas con doxorrubicina, parece conferir
mejores resultados que los agentes embolizantes convencionales [J Clin
Oncol 27:abstr 4524, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 4523, 2009; J Surg Oncol
101:476, 2010]. Los individuos con mayor posibilidad de beneficio son
los que presentan módulos únicos, menores que 5 cm y sin invasión
vascular [J Clin Oncol 25:abstr 4541, 2007]. Dos estudios aleatorizados
demostraron el beneficio de la QEAH sobre el tratamiento sintomático. El
primer incluyó pacientes con enfermedad irresecable y Child-Pugh A y B
que fueron aleatorizados con la quimioembolización con doxorrubicina
versus embolización versus tratamiento conservador. Ese estudio
fue suspendido después de la inclusión de 112 pacientes debido a la
superioridad de supervivencia de la quimioembolización en relación
al tratamiento conservador (HR=0.45; p=0.02). La supervivencia en
1 y 2 años fue del 82 y 63% para quimioembolización, 75 y 50% para
embolización, y 63 y 27% para tratamiento conservador (p=0.009),
respectivamente [Lancet 359:1734, 2002]. Un segundo estudio mostró
resultados semejantes con QEAH con cisplatino [Hepatology 35:1164,
2002]. Sin embargo, otros estudios aleatorizados reportados en la década
de 1990 no demostraron mejora de supervivencia cuando QEAH fue
comparada a tratamiento de soporte [J Hepatol 11:181, 1990; Gut 34:1598,
1993; N Engl J Med 332:1256, 1995]. Un metaanálisis con 2,466 pacientes
concluyó que QEAH es eficaz en la reducción de la mortalidad en 2 años
cuando comparada con tratamiento de soporte (HR=0.54; p=0.015). En
ese mismo metaanálisis, QEAH no fue superior a EAH simple [Radiology
224:47, 2002]. Otro metaanálisis y una revisión sistemática no demostraron
superioridad en supervivencia entre los diversos tratamientos locales para
el hígado [Ann Oncol 8:117, 1997; Aliment Pharmacol Ther 12:111, 1998]. Un
estudio prospectivo aleatorizado en marcha, está comparando EAH versus
QEAH (microesferas versus microesferas cargadas con doxorrubicina)

y va a definir el papel de la QEAH sobre la EAH en individuos con HCC
no quirúrgicos. El estudio PRECISION V evaluó 212 pacientes alocados
para QEAH “convencional”, con doxorrubicina, 50-75 mg/m², o QEAH
con microesferas cargadas con doxorrubicina. A pesar de una mejor
respuesta objetiva y mayor tolerabilidad hepática y sistémica en el grupo
de QEAH con microesferas, no hubo superioridad estadística [Cardiovasc
Intervent Radiol 33:41, 2010]. La embolización utilizando materiales con
radioisótopos, tales como esferas cubiertas con Ytrio90 o lipiodol I-131,
no es considerada estándar, pero representa una opción razonable de
tratamiento en pacientes seleccionados, basándose sólo en estudios de
fase II [Gastroenterology 138:52, 2010; Eur Radiol 19:951, 2009; Q J Nucl Med
Mol Imaging 53:348, 2009]. El uso secuencial del sorafenib, después de una
a dos quimioembolizaciones, no mostró aumento significativo del tiempo
para progresión, debiendo ser considerado todavía experimental en ese
contexto [ASCO GI:LBA128, 2010]. Sin embargo, algunos estudios evalúan la
combinación concomitante de sorafenib con QEAH (con doxorrubicina),
que se muestra una opción segura y prometedora [J Clin Oncol 28:abstr TPS
178, 2010; J Clin Oncol 28:abstr 4026, 2010; ASCO GI:abstr 254, 2010; ASCO
GI:abstr 216, 2010]. Los resultados de los estudios de fase II sugieren que
el uso del sorafenib deba ser continuo con las quimioembolizaciones o
seguido de intervalo corto de interrupción de estas [J Clin Oncol 29:3949,
2011]. La QEAH, en casos seleccionados, puede llevar a la reducción del
tumor a fin de volverlo elegible para trasplante en cerca del 33% de los
pacientes en estadio III, confiriendo resultados semejantes a los observados
en el estadio II [Ann Surg 248:617, 2008]. En las directrices del consenso
de la American Hepato-Pancreato-Biliary Association (AHPBA) de 2010,
la quimioembolización figura entre las opciones citorreductoras previas
al tratamiento [HPB (Oxford) 12:302, 2010]. Controvertida en relación al
aumento de supervivencia, la QEAH parece conferir mejora significativa de
la supervivencia libre de enfermedad en individuos sometidos a trasplante
hepático posteriormente, en especial en aquellos que presentan extensa
necrosis tumoral con el procedimiento [Ann Surg 226:688, 1997; Am J
Transplant 6:2644, 2006; Liver Transpl 13:272, 2007].
Consejo. La reducción de por lo menos el 50% en los niveles basales

de AFP después del tratamiento con QEAH está asociada a beneficio de
la supervivencia libre de progresión y SG [J Clin Oncol 27:5734, 2009]. La
QEAH es un procedimiento de alta complejidad y se debe realizarla sólo
en centros de referencia. Pacientes de riesgo para el procedimiento son
aquellos con manipulación anterior de vías biliares (absceso hepático),
diabetes, reducción de filtración glomerular (insuficiencia renal) y
trombosis parcial de la vena porta (insuficiencia hepática). Considerar
siempre hidratación vigorosa con SF 0.9% (superior a 100 mL/h) por al
menos 12 h antes del procedimiento. Considerar profilaxis con quinolona
Hepatocarcinoma 219
o cefalosporina de tercera generación en los individuos sometidos a

grandes áreas de embolización o con manipulación anterior de las vías
biliares. Favorecemos embolización superselectiva, siempre que sea
posible. Considerar embolización restringida a un lóbulo hepático por
procedimiento, con intervalos no inferiores a 30 días.
Pacientes inoperables, enfermedad irresecable, trombosis

de vena porta o enfermedad metastásica (BCLC C)
Recomendación. Sorafenib, 400 mg VO 2 veces al día (en

ayuno), hasta la presencia de signos evidentes de progresión.
En los pacientes para los cuales el sorafenib no está disponible,
considerar QT sistémica o solamente tratamiento de soporte.
Nota. En un estudio de fase II con 137 pacientes Child-Pugh A (72%)

y B (28%), sorafenib demostró respuestas objetivas en el 2.2%, respuesta
mínima en el 5.8% y estabilización de enfermedad por 16 semanas
en el 33.6% [J Clin Oncol 24:4293, 2006]. El estudio de fase III SHARP
con 602 pacientes Child-Pugh A confirmó el beneficio significativo de
aumento de SG (10.7 versus 7.9 meses, HR=0.69; p<0.001) y supervivencia
libre de progresión (5.5 versus 2.8 meses, HR=0.58; p<0.001) cuando el
sorafenib, 400 mg VO 2 veces al día, fue comparado a placebo. Los índices
de respuesta objetiva confirmaron los datos del estudio de fase II, con
respuesta parcial del 2.3% [N Engl J Med 359:378, 2008]. El sorafenib es
la única opción de tratamiento sistémico con beneficio comprobado de
supervivencia, incluso cuando es aplicado en población asiática [Lancet
Oncol 10:25, 2009]. Un estudio de fase II con 98 pacientes Child-Pugh A
y 38 Child-Pugh B tratados con sorafenib sugiere un perfil de toxicidad
similar, sin embargo, con peor evolución y mayor deterioración de la
cirrosis en el grupo Child-Pugh B [J Clin Oncol 26:abst 4518, 2008]. Es
importante subrayar que el beneficio de ese medicamento en aquellos
con cirrosis avanzada (Child-Pugh B 8/9) no está claro y, por lo tanto,
la extrapolación de los datos debe ser cuidadosa. La QT sistémica no
parece ofrecer ventaja de supervivencia versus la terapia de soporte
[J Hepatol 11:181, 1990]. No obstante, en los individuos que no tengan
acceso al tratamiento con sorafenib o que no puedan tolerarlo, se puede
considerar el uso de QT sistémica. Doxorrubicina como agente único
o en combinación fue la sustancia más estudiada. Un estudio de fase III
con 170 pacientes comparó el esquema PIAF (cisplatino, interferón,
doxorrubicina y 5-FU) con doxorrubicina aislada y no mostró
aumento significativo de respuesta (20.9 versus 10.5%) o SG (8.67 versus
6.83 meses) [J Natl Cancer Inst 97:1532, 2005]. El estudio EACH comparó
FOLFOX4 con doxorrubicina y mostró una mayor tasa de respuesta
(8 versus 3%), aumento significativo en el tiempo libre de progresión
(TLP) y una tendencia a mejor supervivencia para FOLFOX4, pero no

estadísticamente significativo [J Clin Oncol 28:abstr 4008, 2010]. En el
análisis final, presentado en la ASCO GI 2011, la supervivencia mediana
global con FOLFOX4 (n=184) fue de 6.4 meses (IC del 95%: 5.30-7.03) y de
4.97 meses (IC del 95%: 4.23-6.03) con doxorrubicina [n=187; p=0.0695
usando log-rank estratificado (p=0.0425)], conducida 7 meses después
del final del estudio [ASCO GI:abstr 160, 2011]. Otra opción aceptable como
agente único es la capecitabina, con respuesta del 11% en 37 pacientes
tratados [Cancer 101:578, 2004]. Entre las combinaciones analizadas,
un estudio de fase II evaluando el esquema GEMOX (gemcitabina y
oxaliplatino) mostró respuesta del orden del 20%, con buena tolerancia,
pudiendo ser usado sin necesidad de reducción de dosis en pacientes
ictéricos [Cancer 109:1384, 2007]. Combinaciones de quimioterapéuticos
parecen conferir mayores índices de respuesta objetiva cuando son
comparadas a un único fármaco, pero sin beneficio evidente en la
supervivencia. Por lo tanto, la combinación de quimioterapéuticos
debe ser considerada sólo cuando se hace necesaria una respuesta
rápida para el control de los síntomas. Además del sorafenib, existen
actualmente un número considerable de terapias de blanco molecular
en estudio, algunas con resultados preliminares prometedores como
droga única o en combinación con agentes quimioterapéuticos. Entre
los diversos medicamentos estudiados, el bevacizumab, como agente
único, presentó respuesta en el 13% y estabilización de la enfermedad
en 6 meses del 65% en 46 pacientes tratados [J Clin Oncol 26:2992, 2008].
La combinación de GEMOX con bevacizumab resultó en el 20% de
respuesta objetiva en 33 pacientes evaluados [J Clin Oncol 24:1898, 2006];
y GEMOX con cetuximab también alcanzó el 20% de respuesta objetiva
en 45 individuos estudiados [Cancer 112:2733, 2008]. La combinación
de XELOX con bevacizumab resultó en el 11% de respuesta objetiva
en 30 pacientes [J Clin Oncol 25:abstr 4574, 2007], y la combinación de
capecitabina y bevacizumab demostró una respuesta objetiva del 9%
en 45 individuos analizados [Br J Cancer 102:981, 2010]. En un estudio
de fase II, la combinación de erlotinib y bevacizumab resultó en una
tasa de respuesta del 28% en 57 pacientes tratados [J Clin Oncol 27:843,
2009; J Clin Oncol 27:abstr 4522, 2009]. Un estudio de fase II aleatorizó
96 pacientes Child-Pugh A para sorafenib asociado a doxorrubicina, en
la dosis de 60 mg/m² cada 21 días, o placebo asociado a doxorrubicina.
Los resultados favorecieron la combinación sorafenib y doxorrubicina
en tiempo para progresión (6.4 versus 2.8 meses), supervivencia libre
de progresión (6.0 versus 2.7 meses) y supervivencia global mediana
(13.7 versus 6.5 meses, p=0.0129) [JAMA 304:2154, 2010]. En algunos
individuos con enfermedad asintomática y comportamiento indolente,
la opción por observación y soporte clínico puede ser justificada. En la
ASCO 2011, fueron reportados datos de un pequeño estudio que evaluó
el uso de lenalidomida en la dosis de 25 mg VO del D1 al D21 cada
Hepatocarcinoma 221
28 días, en 25 pacientes después de falla al sorafenib. Del grupo de

pacientes con AFP > 200 ng/mL, el 35% presentaron > 50% de reducción
del marcador. De los 25 pacientes, 4 (16%) presentaron respuesta
radiológica parcial, y de estos, 3 presentaron respuesta prolongada
mantenida después de 24, 21 y 10 meses, con buen perfil de tolerancia
[J Clin Oncol 29:abstr 4048, 2011].
Consejo. Se debe restringir el uso de bevacizumab en pacientes con

hipertensión portal y várices esofágicas debido al aumento de eventos de
sangramiento [J Clin Oncol 26:2992, 2008]. El uso de sorafenib, en individuos
con disfunción renal o hepática, está asociado a baja tolerabilidad del
medicamento. Por esa razón, sugerimos iniciarlo escalonando la dosis
en las 2 primeras semanas de tratamiento [J Clin Oncol 27:1800, 2009]. Los
inductores de la CYP3A4, como fenitoína, carbamazepina, rifampicina,
hierba de San Juan y dexametasona, entre otros, pueden reducir los
niveles séricos de sorafenib y deben ser evitados.
Child-Pugh C (BCLC D)
Recomendación. Soporte clínico.
Nota. Aunque exista reducción de la morbilidad en el trasplante

hepático y ésta sea la única modalidad curativa conocida para los pacientes
con HCC y descompensación hepática grave, su utilización en individuos
con función hepática limítrofe debe ser considerada con mucha cautela.
Recomendamos solamente soporte clínico para esos pacientes. Aunque
el sorafenib no presente problemas de biodisponibilidad en aquellos con
función hepática limítrofe [Gastrointest Cancer Res 4:40, 2011], los datos
de seguridad y beneficio clínico no están disponibles para ese grupo.
Por esa razón, recomendamos mucha cautela en la extrapolación de los
datos del estudio SHARP para aquellos con Child-Pugh C.
SEGUIMIENTO DE PACIENTES DE RIESGO
El HCC está asociado a lesiones hepáticas crónicas, como hepatitis B

y C, alcoholismo y exposición a toxinas como aflatoxina, por ejemplo. En
los individuos con hepatitis viral activa o con lesión hepática establecida
(cirrosis), la incidencia de HCC es del 1 al 4% al año. Aquellos que presentan
factores de riesgo deben ser seguidos rutinariamente con métodos de
imágenes y AFP, objetivando el diagnóstico precoz del HCC. Nomogramas
fueron elaborados para predecir el riesgo que tienen los pacientes con
hepatitis crónica para desarrollar HCC y pueden ser utilizados en la práctica
clínica [J Clin Oncol 28:1660, 2010; J Clin Oncol 28:2437, 2010].
14.
Vías Biliares
Carolina Kawamura y Caio M. Rocha Lima
C22.1
CONSIDERACIONES GENERALES
Los tumores del árbol biliar pueden originarse de la vesícula biliar,

del conducto cístico (carcinoma de vesícula biliar) o del epitelio de
los conductos biliares (colangiocardinomas) Los colangiocarcinomas,
a su vez, pueden ser intra o extrahepáticos (hilares y distales). La
resección quirúrgica es la estrategia principal en el tratamiento de
esas neoplasias, y, debido a diferencias en ese procedimiento, los
colagiocarcinomas extrahepáticos son divididos en hilares (o tumor de
Klatskin), comprometen la unión de los conductos hepáticos derecho
e izquierdo, y distales, ubicados en el conducto hepático común o
conducto del colédoco. La clasificación de Bismuth-Corlette divide
los tumores hilares en cinco tipos conforme su disposición anatómica
y auxilia en la determinación de la resecabilidad [Ann Surg 215:31,
1992]. Los colangiocarcinomas intrahepáticos pueden originarse de
los pequeños conductos biliares (colangiocarcinomas periféricos) o
de conductos intrahepáticos mayores, proximales a la bifurcación
(colangiocarcinomas intrahepáticos propiamente dichos). Aunque no
sean exactamente tumores de las vías biliares, los tumores de la ámpula
de Vater también serán discutidos en este capítulo.
Carcinoma de vesícula biliar

tumor primario; Tis: tumor in situ; T1a: el tumor invade la lámina propia;
T1b: el tumor invade la capa muscular; T2: el tumor invade el tejido
conjuntivo perimuscular sin extensión a la serosa; T3: el tumor perfora
la serosa o invade el hígado y/o un órgano o estructura adyacente T4:
el tumor invade vena porta o la arteria hepática o invade múltiples
órganos o estructuras extrahepáticas. NX: los ganglios linfáticos
regionales no pueden ser evaluados; N0: ausencia de metástasis en
ganglios linfáticos; N1: presencia de metástasis en ganglios linfáticos de
la región del conducto cístico, conducto biliar común, arteria hepática
y/o vena porta N2: presencia de metástasis en ganglios linfáticos
periaórticos, pericavales, arteria mesentérica superior y/o tronco
Vías Biliares 223
celíaco. MX: las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas; M0:

ausencia de metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia. Estadio 0:
TisN0M0; Estadio I: T1N0M0; Estadio II: T2N0M0; Estadio IIIA: T3N0M0;
Estadio IIIB: T1-3N1M0; Estadio IVA: T4N0-1M0; Estadio IVB: qqTN2M0
ó qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma intrahepático
TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencia

de tumor primario; Tis: tumor in situ (tumor intraductal); T1: tumor
solitario sin invasión vascular; T2a: tumor solitario con invasión
vascular; T2b: múltiples tumores, con o sin invasión vascular;
T3: tumor con perforación del peritoneo visceral o que compromete
las estructuras extrahepáticas locales por invasión directa; T4:
tumor con invasión periductal. NX: los ganglios linfáticos regionales
no pueden ser evaluados; N0: ausencia de metástasis en ganglios
linfáticos regionales; N1: presencia de metástasis en ganglios linfáticos
regionales. MX: metástasis a distancia no pueden ser evaluadas; M0:
ausencia de metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia. Estadio
0: TisN0M0; Estadio I: T1N0M0; Estadio II: T2N0M0; Estadio III: T3N0M0;
Estadio IVA: T4N0M0 ó qqTN1M0; Estadio IVB: qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extrahepático (perihilar)
TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin evidencia

de tumor primario; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor histológicamente
confinado al conducto biliar con extensión hasta la pared muscular o tejido
fibroso; T2a: invasión más allá de la pared del conducto biliar hasta el tejido
adiposo vecino; T2b: invasión de parénquima hepático adyacente; T3:
invasión de rama unilateral de la vena porta o arteria hepática; T4: invasión
de la vena porta principal o de sus ramas bilateralmente o de la arteria
hepática común o ramificación biliar de segundo orden bilateralmente
o ramificación biliar de segundo orden unilateral con participación de la
vena porta contralateral o de la arteria hepática. NX: los ganglios linfáticos
ganglios linfáticos regionales; N1: presencia de metástasis en ganglios
linfáticos regionales (a lo largo del conducto cístico, conducto biliar común,
arteria hepática y vena porta); N2: presencia de metástasis en ganglios
linfáticos periaórticos, pericavales, arteria mesentérica superior y/o
ganglios linfáticos del tronco celíaco. MX: metástasis a distancia no pueden
ser evaluadas; M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: metástasis a
distancia. Estadio 0: TisN0M0; Estadio I: T1N0M0; Estadio II: T2a-bN0M0;
Estadio IIIA: T3N0M0; Estadio IIIB: T1-3N1M0; Estadio IVA: T4N0-1M0;
Estadio IVB: qqTN2M0 ó qqTqqNM1.
Colangiocarcinoma extrahepático (distal)
TX: el tumor primario no puede ser evaluado; T0: sin

evidencia de tumor primario; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor
histológicamente confinado al conducto biliar; T2: invasión más allá
de la pared del conducto biliar; T3: invasión de vesícula biliar, páncreas,
duodeno u otros órganos adyacentes sin participación del plexo celíaco
o de la arteria mesentérica superior; T4: invasión del plexo celíaco o de
la arteria mesentérica superior. NX: los ganglios linfáticos regionales no
pueden ser evaluados; N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos
regionales; N1: presencia de metástasis en ganglios linfáticos regionales.
MX: las metástasis a distancia no pueden ser evaluadas; M0: ausencia de
metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia. Estadio 0: TisN0M0;
Estadio IA: T1N0M0; Estadio IB: T2N0M0; Estadio IIA: T3N0M0;
Estadio IIB: T1-3N1M0; Estadio III: T4qqNM0; Estadio IV: qqTqqNM1.
Ámpula de Vater

tumor primario; Tis: carcinoma in situ; T1: tumor limitado a la ámpula
de Vater o esfínter de Oddi; T2: el tumor invade la pared del duodeno;
T3: el tumor invade el páncreas; T4: el tumor invade tejidos blandos
peripancreáticos u otros órganos/estructuras adyacentes. NX: los
ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados; N0: ausencia
de metástasis en ganglios linfáticos; N1: metástasis en ganglios
linfáticos regionales. MX: las metástasis a distancia no pueden ser
evaluadas; M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: metástasis a
distancia. Estadio 0: TisN0M0; Estadio IA: T1N0M0; Estadio IB: T2N0M0;
Estadio IIA: T3N0M0; Estadio IIB: T1-3N1M0; Estadio III: T4qqNM0;
Estadio IV: qqTqqNM1.
DIAGNÓSTICO
Recomendación. Biopsia guiada por ecografía endoscópica

(ECOE) es el método diagnóstico preferido. La citología puede ser
diagnóstica, pero tiene sensibilidad baja. Biopsias percutáneas
o laparoscópicas deben ser evitadas una vez que ocasionar
siembra de células neoplásicas en su trayecto.
Nota. El diagnóstico patológico del colangiocarcinoma es

desafiante. Los tumores son frecuentemente hipocelulares, de difícil
acceso y presentes en el enmarañado de tejido fibroso. La necesidad
de diagnóstico prequirúrgico en pacientes con enfermedad localizada
Vías Biliares 225
y masa tumoral de la vesícula biliar detectada por método de imagen

es cuestionable. En nuestra institución, individuos en esas condiciones
son llevados directamente a la cirugía. En los casos en que el diagnóstico
preoperatorio es necesario, el estudio citológico del líquido biliar
por colangiografía percutánea o endoscópica es el método más
frecuentemente utilizado, pero presenta sensibilidad baja. La biopsia
guiada por ECOE debe ser el método diagnóstico preferido, cuando
está disponible, con sensibilidad de hasta el 89% [Am J Gastroent
99:45, 2004; Cytopathology 17:42, 2006]. Los carcinomas de vesícula
biliar iniciales (T1-2N0M0) son, en general, diagnosticados durante o
después de la colecistectomía para lesión benigna, siendo, por lo tanto,
estadificados quirúrgicamente [Surgery 124:831, 1998]. En las lesiones
T1, la evaluación del compromiso del conducto cístico es importante.
Mientras en las lesiones T2, la evaluación del peritoneo y de los ganglios
linfáticos regionales es necesaria debido al índice elevado de invasión
neoplásica de esas estructuras [Cancer 42:330, 1978; Cancer 64:98,
1989; Cancer 83:423, 1998]. La mayoría de los tumores de la ámpula
es detectada por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
Adicionalmente, la biopsia inicial, cuando es negativa (hasta en 50% de
los casos), es insuficiente para excluir cáncer [Gastrointest Endosc 36:588,
1990]. La realización de estudios moleculares (mutación KRAS, PCR o
inmunohistoquímica para p53), biopsias múltiples y biopsia 48 h o más
después de la esfinterotomía puede aumentar la sensibilidad del método.
La utilización de ECOE aumenta la sensibilidad diagnóstica y auxilia en la
estadificación [Cancer 105:289, 2005]. En centros especializados, la ECOE
intraductal demostró mayor precisión que la común en la evaluación
de la invasión ductal y en el estadio T [Gastrointest Endosc 66:740, 2007].
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La resonancia nuclear magnética (RNM) con

colangioresonancia (CRNM) es preferido para la estadificación
de los tumores de vías biliares y se debe realizar antes del drenaje
biliar, pues la evaluación de la patología de las vías biliares por
CRNM es complicada si ocurre el colapso de éstas después del
drenaje. Tomografía computarizada (TC) de abdomen es una
alternativa en locales donde la CRNM no esté disponible. La
ECOE puede ser útil. Considerar la estadificación laparoscópica
en los pacientes con colangiocarcinoma extrahepático pasible
de resección quirúrgica. Incluir TC de tórax, pruebas de función
hepática, CEA, CA 19-9 y, si está disponible, la tomografía
computarizada por emisión de positrones (PET- TC).
Nota. La precisión de los métodos de imagen en 3D por TC o CRNM

es semejante a la del examen de colangiografía contrastada directa
[Surgery 142:666, 2007]. La CRNM es el examen radiológico preferido
para los tumores de vías biliares y puede auxiliar en el diagnóstico
y en la estadificación [J Magn Reson Imaging 7:696, 1997; J Comput
Assist Tomogr 26:405, 2002]. En los tumores perihilares, la CRNM y la
colangiopancreatomografía retrógrada endoscópica (CPRE) fueron
comparadas y se observó la superioridad de la CRNM en la definición
de la extensión del tumor y de la causa de la ictericia [Am J Gastroenterol
95:432, 2000]. La TC de abdomen, preferiblemente con la metodología
de colangiografía por TC, es una alternativa en pacientes que no
puedan someterse a la CRNM o en centros en el cual el examen no esté
disponible. El examen por PET-TC debe ser considerado como parte
de la estadificación en individuos con enfermedad localizada antes
de la consideración quirúrgica, ya que, en cerca del 30% de los casos
estudiados, hubo cambio en el plan terapéutico debido a la detección
de metástasis a distancia [J Gastrointest Surg 8:90, 2004]. Sin embargo,
ese examen presenta precisión baja en la detección de metástasis a
ganglios linfáticos regionales o de carcinomatosis peritoneal [Nucl Med
Commun 22:1277, 2001; Hepatology 33:1029, 2001; J Surg Oncol 84:74,
2003; J Surg Oncol 98:438, 2008]. El examen por PET-TC presenta
sensibilidad del 85% en la detección de colangiocarcinomas del tipo
nodular, sin embargo, en el colangiocarcinoma de tipo infiltrante,
la sensibilidad es de sólo el 18%. Para tumores de vesícula biliar, la
sensibilidad está en aproximadamente el 78% [J Gastrointest Surg 8:90
2004]. En los pacientes con pólipos en la vesícula biliar y sospecha de
neoplasia inicial, la evaluación por ECOE puede ser de gran valor para
el diagnóstico a fin de mejor evaluar el grado de invasión tumoral
[Am J Surg 181:65, 2001; Gastrointest Endosc 50:659, 1999]. En aquellos
portadores de colangiocarcinoma extrahepático es posible la resección
quirúrgica, la estadificación quirúrgica laparoscópica puede detectar
metástasis hepáticas, implantes peritoneales y presencia de ganglios
linfáticos N2, que contraindican procedimiento quirúrgico [Ann Oncol
10 (Suppl 4):20, 1999]. En los casos potencialmente resecables, el estudio
de volumetría hepática, de los vasos hepáticos y de la necesidad
de drenaje biliar preoperatorio debe ser cuidadosamente realizado.
No existen estándares definidos en relación a los criterios de
irresecabilidad local para los colangiocarcinomas, una vez que algunos
autores consideran ganglios linfáticos hilares e invasión portal como
pasibles de resección curativa [J Hepatobiliary Pancreat Surg 15:41,
2008; Cancer 112:2417, 2008].
Vías Biliares 227
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD NO METASTÁSICA
Carcinoma de vesícula biliar
Lesión T1NXM0
Recomendación. Colecistectomía simple en los pacientes

con sospecha clínica de neoplasia estadio T1a. Individuos con
conducto cístico comprometido debe realizarse remoción del
colédoco, seguido de reconstrucción del árbol biliar. En aquellos
en estadio T1b, los datos son controvertidos. Recomendamos, en
eses casos, la colecistectomía radical con disección ganglionar
extensa cuando el diagnóstico y el estadio sean realizados en el
preoperatorio. No está indicado tratamiento adyuvante.
Nota. El hallazgo incidental de neoplasia en colecistectomías

laparoscópicas es de cerca del 1%. Los pacientes con pT1a o pT1b
sometidos a colecistectomía simple con margen negativa tienen índice
de supervivencia próximo al 90% en 10 años. No existe, en general,
metástasis ganglionares o enfermedad residual en esos casos durante
la reexploración [Br J Surg 88:675, 2001]. Por lo tanto, los individuos sin
evidencia de invasión transmural no necesitan obligatoriamente de
complementación quirúrgica adicional [Int Surg 88:175, 2003]. Todavía,
si en el preoperatorio existe sospecha de tumor de la vesícula biliar
por método de imagen, se recomienda una evaluación adicional de
la profundidad de la invasión tumoral con ECOE. En casos de T1a, la
colecistectomía abierta o laparoscópica son los métodos curativos
recomendados. Tratándose de T1b, se recomienda la colecistectomía
con disección hepatoduodenal [Ann Surg 247:835, 2008]. En una serie,
las metástasis ganglionares después de la disección ganglionar radical
estuvieron presentes en el 24% de los pacientes [J Gastrointest Surg
13:722, 2008]. Un análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology,
and End Results (SEER) sugiere beneficio para la disección ganglionar en
tumores T1b y T2, con supervivencia global (SG) de 123 versus 22 meses,
favoreciendo la disección ganglionar (p<0.0001) [Surgery 146:706, 2009].
En esa misma serie no hubo beneficio para la resección del lecho hepático.
En tumores incidentales T2, fue encontrada enfermedad residual durante
la reexploración quirúrgica en el 25% de los casos, siendo ésta asociada
a un aumento en la supervivencia en 5 años en pacientes N0 (35 versus
55%, p=0.03) [Ann Surg 247:104, 2008; Arch Surg 144:441, 2009]. El uso
de cirugía laparoscópica en individuos con sospecha de carcinoma de
vesícula biliar es controvertido y está asociado a la recurrencia en el área
del Port [Eur J Surg Oncol 26:95, 2000; Surg Endosc 14:712, 2000].
Lesión T2-4N0-1M0
Recomendación. Colecistectomía radical con disección

ganglionar extensa y resección del lecho vesical hepático,
objetivando la resección completa siempre que sea posible.
Considerar el tratamiento adyuvante con 5-FU y radioterapia
(RT) externa de 54 Gy para el lecho tumoral y la región
ganglionar, como descrito en el cáncer de páncreas (ver el
capítulo 11, Páncreas Exocrino), particularmente en los pacientes
sometidos a resección radical curativa con ganglios linfáticos
positivos e invasión del parénquima hepático. Después de
terminar el tratamiento con 5-FU y RT, recomendamos, ante
la ausencia de datos, quimioterapia (QT) adyuvante con
cisplatino/gemcitabina o capecitabina/gemcitabina por 6
ciclos (ver los esquemas al final del capítulo en Tratamiento de
la Enfermedad Metastásica o Irresecable).
Nota. Aunque el pronóstico para esos pacientes sea reservado (10 al

15% de supervivencia en 5 años), las cirugías radicales parecen conferir
un aumento de supervivencia para algunos de ellos, incluso habiendo
metástasis ganglionar o invasión del parénquima, factores que confieren
peor pronóstico. No existe, sin embargo, consenso sobre el tipo de
cirugía ideal [Eur J Surg Oncol 26:160, 2000; J Gastrointest Surg 8:183, 2004;
Hepatogastroenterology 51:215, 2004; World J Gastroenterol 11:748, 2005].
La invasión del árbol biliar con elevación de enzimas hepáticas no impide
la realización de resección radical del tumor [World J Surg 29:72, 2005].
Aunque sea un procedimiento muy discutido ejecutar nuevamente la
resección radical con la intención de obtener márgenes negativas, parece
conferir beneficio de supervivencia. Debido a la poca frecuencia de la
enfermedad, no existen estudios aleatorizados de fase III que demuestren
beneficio con el tratamiento adyuvante. Incluso después de la resección
completa, las tasas de recurrencia locorregional son altas, elevando el
interés en el beneficio potencial de la RT. Un análisis retrospectivo del
SEER Database con cerca de 3,000 pacientes sugiere beneficio de la SG
a favor de aquellos sometidos a la RT adyuvante (8 versus 14 meses;
p<0.001) [J Surg Oncol 96:8, 2007]. Todavía, el uso de RT exclusiva para el
tumor de vesícula biliar, no obstante la morbilidad, presenta resultados
inferiores en comparación a la resección quirúrgica radical [Can Med
Assoc J 118:59, 1978; Am Surg 67:277, 2001]. La experiencia de la Mayo
Clinic con 73 pacientes sometidos a la radioquimioterapia adyuvante
(50.4 Gy) con 5-FU sugiere beneficio en SG (HR=0.3; IC del 95%: 0.13-
0.69; p=0.004) después de ajuste para variables pronósticas [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 75:150, 2009]. Existe un reporte de la experiencia de
institución única en pacientes con resección completa y márgenes
Vías Biliares 229
negativas, tratados con RT externa y QT con 5-FU después de la cirugía

con el 64% de supervivencia en 5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:167,
2002]. Sin embargo, es importante subrayar que los carcinomas de la
vesícula biliar tienden a recurrir precozmente y a la distancia, cuando
son comparados a los colangiocarcinomas [Cancer 98:1689, 2003]. En
relación a la QT adyuvante exclusiva, un pequeño estudio aleatorizado
que incluyó sólo 112 pacientes con carcinoma de vesícula biliar demostró
beneficio significativo para el uso de mitomicina C y 5-FU adyuvante, en
comparación a la observación (p=0.04) [Cancer 95:1685, 2002]. Aunque no
existan estudios prospectivos evaluando el papel de QT adyuvante con
gemcitabina/cisplatino o gemcitabina/capecitabina, recomendamos
su uso en pacientes con riesgo alto de recurrencia, es decir, individuos
con ganglios linfáticos positivos y/o invasión del parénquima hepático,
en analogía al cáncer de páncreas.
Colangiocarcinoma intrahepático
Lesión qqTN0-1M0
Recomendación. Hepatectomía parcial con 2 cm de margen

negativa. Considerar el tratamiento adyuvante con 5-FU y RT
externa de 54 Gy para el lecho tumoral y la región ganglionar,
como descrito en el cáncer de páncreas (ver el capítulo 11,
Páncreas Exocrino). Después que el paciente terminó el
tratamiento con 5-FU y RT, recomendamos, en la ausencia
de datos, QT adyuvante con cisplatino/gemcitabina o
capecitabina/gemcitabina por 6 ciclos (ver los esquemas en
el final del capítulo en Tratamiento de la Enfermedad Metastásica
o Irresecable).
Nota. Aunque sea la mejor opción terapéutica cuando factible, la

hepatectomía parcial es realizada en menos del 20% de los pacientes. La
presencia de márgenes negativas, ausencia de metástasis ganglionares
y el grado bajo de diferenciación del tumor son factores pronósticos
importantes después de la resección [Ann Surg 245:755, 2007]. Sin
embargo, la margen quirúrgica como hecho aislado parece ser menos
importante como predictor de recurrencia cuando la resección completa
es factible [Ann Surg Oncol 15:2787, 2008]. El uso de RT adyuvante parece
conferir beneficio de la SG (11 versus 6 meses, p=0.0138) en un análisis
retrospectivo de 3,839 pacientes en el SEER database [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 72:1495, 2008]. Evidentemente, esa recomendación debe
ser limitada a pacientes seleccionados y centros de referencia. El uso
de trasplante hepático presenta resultados variados, probablemente
relacionados a la selección de individuos [HPB (Oxford) 9:98, 2007]. No
obstante la experiencia positiva de la Mayo Clinic [Surgery 140:331, 2006],

el uso de trasplante hepático en el tratamiento de colangiocarcinoma
intrahepático todavía presenta índices elevados de recurrencia
[Transplantation 69:1633, 2000; Am J Gastroenterol 96:1164, 2001]. La
supervivencia después de trasplante ortotópico es del 74 y el 38% en 1
y 5 años, respectivamente [J Gastrointest Surg 12:117, 2008]. En el Brasil,
el trasplante en caso de colangiocarcinoma no es considerado estándar
y es restricto a donadores vivos.
Colangiocarcinoma hilar
Lesión qqTN0-1M0
Recomendación. Resección radical, incluyendo la extirpación

del conducto biliar extrahepático, resección hepática ampliada
(segmentectomías o lobectomía), disección ganglionar
y reconstrucción biliar y vascular para obtener margenes
negativos. Considerar el tratamiento adyuvante, como se ha
indicado en el cáncer de páncreas (ver el capítulo 11, Páncreas
Exocrino). Después de terminado el tratamiento con 5-FU y RT,
recomendamos, en la ausencia de datos, QT adyuvante con
cisplatino/gemcitabina o capecitabina/gemcitabina por
6 ciclos (ver los esquemas en el final del capítulo en Tratamiento
de la Enfermedad Metastásica o Irresecable).
Nota. La resección completa es la única modalidad curativa con

impacto en la supervivencia. Actualmente, las resecciones amplias
son posibles en centros de referencia con mortalidad inferior al 10%
[Arch Surg 128:871, 1993; Ann Surg 228:385, 1998; J Am Coll Surg 187:358,
1998; Hepatogastroenterology 48:994, 2001]. La definición intraoperatoria
de los márgenes quirúrgicospuede no corresponder al análisis final de la
pieza quirúrgica [Ann Surg Oncol 15:2104, 2008]. En los pacientes en que
se planifican resecciones hepáticas voluminosas, como hepatectomía
derecha, la embolización de la rama portal derecha posibilita la hipertrofia
del volumen hepático remanente en 3 a 4 semanas [Hepatology 21:434,
1995]. El uso de RT adyuvante combinada a la QT fue considerado en
individuos seleccionados en analogía a otros tumores gastrointestinales
y presenta resultados promisorios [HPB (Oxford) 7:278, 2005]. La RT
externa exclusiva parece tener poco beneficio en el colangiocarcinoma
hilar [J Hepatobiliary Pancreat Surg 7:115, 2000]. Un estudio retrospectivo
con 192 pacientes portadores de colangiocarcinoma sugirió que la
aplicación de tratamiento adyuvante con QT combinada a la RT
mejora la supervivencia de individuos con colangiocarcinoma distal
(p=0.04) [Am Surg 67:839, 2001]. Un segundo estudio retrospectivo
Vías Biliares 231
con 94 pacientes confirmó esos hallazgos (p=0.05), y el beneficio fue

independiente de la estadificación [Am Surg 70:743, 2004]. El uso de 5-FU
o capecitabina combinado con RT es bien tolerado en pacientes con
colangiocarcinoma [Radiat Oncol 1:41, 2006]. Debido a la respuesta baja
con QT sistémica, el uso exclusivo de QT adyuvante fue desalentador
[J Clin Oncol 11:1286, 1993; Hepatogastroenterology 47:644, 2000], sin
embargo un estudio retrospectivo reciente, con 115 pacientes, sugiere
el potencial beneficio del uso de QT adyuvante [Ann Surg Oncol 15:2113,
2008]. A despecho de los datos controvertidos, preferimos, en nuestro
servicio, el tratamiento adyuvante combinando RT y QT, en los mismos
moldes descritos para los tumores de páncreas [ver el capítulo 11,
Páncreas exocrino, Enfermedad clínicamente resecable (T1-3N0-1M0)].
Colangiocarcinoma distal
Tumor resecable (qqTN0-1M0)
Recomendación. Duodenopancreatectomía para alcanzar

márgenes quirúrgicos negativos. Considerar el tratamiento
adyuvante, como usado en el cáncer de páncreas (ver el
capítulo 11, Páncreas Exocrino). Después que el paciente
terminó el tratamiento con 5-FU y RT, recomendamos, en
ausencia de datos, QT adyuvante con cisplatino/gemcitabina
o capecitabina/gemcitabina por 6 ciclos (ver los esquemas en
el final del capítulo en Tratamiento de la Enfermedad Metastásica
o Irresecable).
Nota. La resección completa es la única modalidad curativa con

impacto en la supervivencia [Arch Surg 128:871, 1993]. Los resultados
obtenidos con resecciones hepáticas expandidas (R0) confieren índices
de supervivencia del 26% en 5 años, presentando índices elevados de
recidiva local. Se hace necesaria una consideración sobre el tratamiento
adyuvante [Arch Surg 139:514, 2004]. La supervivencia de los pacientes
con esa técnica es superior a la de aquellos con neoplasia de páncreas
sometidos a la resección completa y que presentan ganglios linfáticos
negativos [Br J Surg 83:1712, 1996]. El uso de radioquimioterapia
perioperatoria parece conferir beneficio en casos seleccionados
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 73:148, 2009].
Tumor irresecable
Recomendación. Considerar tratamiento combinado de QT

y RT en los pacientes con colangiocarcinomas extrahepáticos
(distales). Considerar QT sistémica en aquellos con carcinoma de

vesícula biliar (ver el Tratamiento de la Enfermedad Metastásica o
Irresecable). Reconsiderar la cirugía radical en los casos pasibles
de resección después de tratamiento inicial. El tratamiento
con quimioembolización hepática (TACE) en los individuos con
colangiocarcinoma intrahepático e hilar todavía es considerado
de investigación, pero puede ser una opción en instituciones
con larga experiencia.
Nota. El efecto de TACE en pacientes con colangiocarcinomas

intrahepáticos parece semejante al obtenido en pacientes con carcinoma
hepatocelular [Cancer 113:1614, 2008; J Gastrointest Surg 12:129, 2008].
Estudios retrospectivos sugieren que el uso de RT combinada con QT
para enfermedad localmente avanzada e irresecable parece producir
respuestas significativas, con la posibilidad de resección con márgenes
negativas en casos seleccionados [Br J Surg 76:448, 1989; Am J Surg
174:605, 1997]. Aunque no existan datos definitivos que fundamenten
tal práctica, recomendamos el uso de tratamiento combinado de RT
y QT en los mismos moldes descritos para los tumores de páncreas
[ver el capítulo 11, Páncreas exocrino, Enfermedad clínicamente resecable
(T1-3N0-1M0)]. El uso de ablación por radiofrecuencia puede ser
justificado en individuos altamente seleccionados con enfermedad
irresecable [World J Gastroenterol 14:4540, 2008].
Ámpula de Vater
Tumor resecable (qqTN0-1M0)
Recomendación. La cirugía de Whipple (con preservación del

píloro) es el tratamiento de elección. Considerar el tratamiento
adyuvante, como el usado en el cáncer de páncreas (ver el
capítulo 11, Páncreas Exocrino), para tumores en estadio > T2 o
ganglios linfáticos comprometidos.
Nota. En pacientes estadificados como T1N0 por ECOE y con

tumores < 6 mm, la ampulectomía puede ser considerada una
opción terapéutica en los tumores bien diferenciados. Otras técnicas,
incluyendo la resección endoscópica (endoscopic snare) [J Gastrointest
Surg 8:932, 2004], ablación por láser [Endoscopy 31:745, 1999] y terapia
fotodinámica [Gut 36:853, 1995], pueden ser consideradas en pacientes
de riesgo quirúrgico alto; sin embargo, la cirugía de Whipple todavía es
el tratamiento de elección. Los portadores de adenocarcinoma de la
ámpula Vater presentan pronóstico bastante favorable, con índices de
Vías Biliares 233
SG del 64% en 5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:735, 2008]. Pacientes
sometidos a cirugía con intención curativa deben ser considerados para
tratamiento adyuvante. Un estudio retrospectivo con 137 pacientes
mostró aumento del control local en 3 años en el grupo que recibió
radioquimioterapia adyuvante en relación al grupo tratado sólo con
cirugía (88 versus 55%, p=0.001), con tendencia a aumento de SG
(62 versus 46%, p=0.074) [J Clin Oncol 29:abstr 254, 2011].
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
METASTÁSICA O IRRESECABLE
Recomendación. QT paliativa con la combinación de

gemcitabina, 1000 mg/m2 IV, infundidos en 30 minutos, y
cisplatino, 25 mg/m2, ambas IV, los D1 y D8, a cada 21 días. En
los pacientes que no pueden recibir cisplatino, considerar el
esquema GEMOX (gemcitabina, 1000 mg/m2 IV, infundidos
en 100 minutos, el D1, y oxaliplatino, 100 mg/m2 IV, el D2),
cada 2 semanas. Otras combinaciones basadas en gemcitabina
y/o fluoropirimidinas son opciones aceptables: CAPOX
(oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, el D1, y capecitabina, 1000 mg/m2
VO, 2 veces al día, del D1 al D14, cada 3 semanas) o GemCap
(gemcitabina, 1000 mg/m2 IV, los D1 y D8, y capecitabina,
650 mg/m2 VO, 2 veces al día, del D1 al D14, cada 3 semanas).
Nota. Un metaanálisis reciente, el cual incluyó 104 estudios clínicos

(1,368 pacientes) sugirió diferencias en el comportamiento biológico
de los tumores del tracto biliar, siendo los carcinomas de vesícula
biliar más sensibles a la QT sistémica que los colangiocarcinomas
(respuesta objetiva de 36 versus 18%), pero con tendencia a una
menor supervivencia mediana (7.2 versus 9.3 meses). También quedó
demostrada la superioridad de regímenes conteniendo gemcitabina,
sobretodo en combinación con agentes platinados [Br J Cancer 96:896,
2007]. Un estudio grande de fase III multicéntrico aleatorizado, el
ABC-02, con 410 pacientes con carcinoma metastásico de vesicular biliar,
colangiocarcinoma y papila, confirmó la superioridad de la combinación
de gemcitabina con cisplatino (GemCis) sobre gemcitabina aislada.
La supervivencia libre de progresión fue superior en el brazo de la
combinación (8 versus 5 meses; p<0.001), así como la supervivencia
mediana global (11.7 versus 8.1 meses; HR=0.64, IC del 95%: 0.52 a 0.80,
p<0.001), resultando en reducción del riesgo de óbito del 30%. No fueron
observadas diferencias significativas entre las tasas de respuesta objetiva,
y el beneficio del tratamiento fue semejante entre los diferentes tipos
de tumores del tracto biliar [N Engl J Med 362:1273, 2010]. La sustitución
del cisplatino por la oxaliplatino (GEMOX) en varios estudios de
fase II sugiere una actividad semejante al esquema GemCis con tasas

de respuesta del 30% y tiempo mediano de progresión de 6 meses,
además de representar una opción en pacientes que no pueden tolerar el
cisplatino [Ann Oncol 15:1339, 2004; Ann Oncol 17:vii68, 2006; Br J Cancer
95:848, 2006]. También con base en estudio de fase II, otra opción es la
sustitución del cisplatino por la carboplatino (AUC5 el D1) en asociación
con gemcitabina [HPB (Oxford) 12:418, 2010]. Esquemas basados en
fluoropirimidinas demostraron el beneficio de la QT sobre el tratamiento
de soporte exclusivo, con tasas de respuesta del 10% y supervivencia
mediana de cerca de 6 meses [Ann Oncol 7:593, 1996; Am J Clin Oncol
23:425, 2000; Oncologist 13:415, 2008]. A semejanza de lo que ocurre con
los regímenes basados en gemcitabina, la adición de agentes platinados
a esquemas con fluoropirimidinas parece aumentar la supervivencia y
tasas de respuesta. Dos estudios de fase II de capecitabina con cisplatino
demostraron tasas de respuesta del 21 y el 40% y SG de 9.1 e 12.4 meses,
respectivamente [Ann Oncol 14:1115, 2003; Cancer Chemother Pharmacol
60:321, 2007]. Un estudio reciente de fase II reportó una tasa de respuesta
del 27% con CAPOX en pacientes con carcinoma de vesícula biliar,
colangiocarcinoma hilar y extrahepático. Ese régimen parece ser menos
activo en los colangiocarcinomas intrahepáticos [Br J Cancer 98:309,
2008]. La combinación de gemcitabina y capecitabina (GemCap)
también demostró ser activa, con tasas de respuesta alrededor del
30% y SG de 12 meses en dos otros estudios de fase II [J Clin Oncol
23:2332, 2005; Ann Surg Oncol 14:3202, 2007; Cancer 110:1307, 2007]. El
irinotecán demostró apenas actividad modesta en estudios de fase II,
con tasas de respuesta de cerca del 10% y tiempo para progresión
< 4 meses en combinaciones con 5-FU y gemcitabina [Oncology
17 (9 Suppl 8):23, 2003; Am J Clin Oncol 30:319, 2007]. La híperexpresión
del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) fue observada
en tumores avanzados del trato biliar, sugiriendo que la combinación
con cetuximab puede aumentar la eficacia de la QT. Un estudio de
fase II con 30 pacientes, 18 con colangiocarcinoma intrahepático, 9 con
colangiocarcinoma extrahepático y 3 con carcinoma de la vesícula biliar,
el cual evaluó la actividad de GEMOX en combinación con cetuximab
(500 mg/m2, cada 2 semanas), mostró una tasa de respuesta objetiva del
63% (19 individuos, incluyendo 3 respuestas completas). Después de la
respuesta al tratamiento con GEMOX y cetuximab, 9 pacientes fueron
sometidos a procedimiento quirúrgico con intuito curativo. La SG fue
de 15.2 meses (SG todavía no alcanzada para aquellos sometidos a la
resección secundaria) y de 11.6 meses en los pacientes no quirúrgicos.
La eficacia del tratamiento fue independiente de la detección de
mutación del KRAS (12% KRAS mutado) [Lancet Oncol 11:1142, 2010].
En la ASCO 2009, fueron reportados los resultados de toxicidad y de
eficacia del estudio de fase II aleatorizado BINGO, con 101 pacientes
Vías Biliares 235
aleatorizados para GEMOX con o sin cetuximab. El estudio demostró

que la combinación tiene toxicidad aceptable. Los resultados de
eficacia iniciales demostraron progresión libre de enfermedad en
4 meses (objetivo principal) del 61 y el 44%, respectivamente. Todavía
no fueron divulgados los datos finales de eficacia de ese estudio [J Clin
Oncol 27:abstr 4520, 2009]. En la ASCO 2011, fue presentado un estudio
de fase III que comparó el uso de GEMOX con o sin erlotinib en
268 pacientes con adenocarcinoma de vías biliares, ámpula de Vater y
de vesícula biliar metastásico. Aunque el estudio no alcanzó su objetivo
primario, un análisis de subgrupo demostró que los pacientes con
adenocarcinomas solamente de las vías biliares, tuvieron beneficio
estadísticamente significativo en el grupo tratado con la combinación
de GEMOX y erlotinib (supervivencia libre de progresión de 5.8 versus
3 meses, p=0.049) [J Clin Oncol 29:LBA 4032, 2011].
IV
Cáncer Ginecológico
15. Ovario. Epitelial, 238

16. Ovario. Tumores Germinativos, 253
17. Ovario. Cordón Sexual, 261
18. Carcinomas Uterinos, 265
19. Sarcomas Uterinos, 278
20. Cuello Uterino, 289
21. Enfermedad Trofoblástica Gestacional, 305
22. Vulva, 318
15.
Ovario. Epitelial
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C56
ESTADIFICACIÓN (FIGO)/TNM (AJCC, 2010)
Estadio I: tumor limitado a los ovarios; IA/T1a: tumor limitado a

un ovario, con ausencia de células malignas en el lavado peritoneal o
líquido ascítico, ausencia de tumor en superficie externa de ovario y
cápsula ovárica intacta; IB/T1b: igual a IA sólo que tumor limitado a los
dos ovarios; IC/T1c: estadio IA o IB con tumor en la superficie externa
del ovario, ruptura de cápsula ovárica, presencia de células malignas en
el lavado peritoneal o líquido ascítico. Estadio II/T2: el tumor invade
uno o dos ovarios, con extensión a cavidad pélvica; IIA/T2a: invasión
de las trompas uterinas o útero con ausencia de células malignas en el
lavado peritoneal o líquido de ascitis ; IIB/T2b: extensión a otros órganos
pélvicos con ausencia de células malignas en el lavado peritoneal y
líquido de ascitis ; IIC/T2c: estadio IIA o IIB, con células malignas en el
lavado peritoneal o líquido de ascitis . Estadio III: el tumor invade uno
o dos ovarios, con metástasis peritoneales extrapélvicas, a ganglios
linfáticos retroperitoneales o inguinales; IIIA/T3a: invasión microscópica
del peritoneo abdominal, sin tumor en ganglios linfáticos; IIIB/T3b:
implantes en peritoneo abdominal ≤ 2cm, ausencia de tumor en ganglios
linfáticos; IIIC: implantes en peritoneo abdominal > 2 cm (IIIC/T3c) o
presencia de metástasis a los ganglios linfáticos retroperitoneales o
inguinales (IIIC/N1). Estadio IV/M1: invasión a distancia excluyendo
metástasis peritoneal, invasión de parénquima hepático; invasión de
la pleura solamente si es positiva para células malignas.
Agrupamiento TNM (AJCC)
I: T1N0M0; IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; IC: T1cN0M0; II: T2N0M0;

IIA: T2aN0M0; IIB: T2bN0M0; IIC: T2cN0M0; III: T3N0M0; IIIA: T3aN0M0;
IIIB: T3bN0M0; IIIC: T3cN0M0; T1-T3N1M0; IV: T1-3N0-1M1.
Consejo. En algunas circunstancias, la capsula es rota por el cirujano.

Un análisis retrospectivo de estudios más antiguos no mostró que
la ruptura de la capsula durante la cirugía afectara adversamente el
pronóstico [Int J Gynaecol Obstet 56:147, 1997; J Clin Oncol 14:2968, 1996].
Sin embargo, estudios más recientes sugieren que el pronóstico es
desfavorable en el caso que ocurra la ruptura [Oncology 65:29, 2003;
Ovario. Epitelial 239
Lancet 357:176, 2001; Obstet Gynecol 113:11, 2009; Gynecol Oncol 122:83,
2011]. En esos casos, recomendamos el tratamiento adyuvante en
las pacientes con tumores en estadio superior a IA grado 1. El valor
absoluto del CA 125 en pacientes en estadio I parece correlacionarse
con la supervivencia global (SG) en 5 años (≤ 30 U/mL - 95% versus >
30 U/mL - 82%, p=0.028) y puede ser usado en la decisión terapéutica
sobre el tratamiento adyuvante [J Clin Oncol 23:5938, 2005]. Además,
un resultados de CA 125 >12 U/mL después del final de la adyuvancia
está asociado a un mayor riesgo de recurrencia, con una supervivencia
libre de progresión (SLP) de apenas 37.5% en 5 años [Gynecol Oncol
116:57, 2010].
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Obtener radiografía de tórax, tomografía

computarizada (TC) del abdomen y de la pelvis y CA 125 para
definir si la paciente es candidata a citorreducción primaria
o neoadyuvancia. Aunque la estadificación del tumor de
ovario debería ser patológica, no siempre es posible realizar
la citorreducción primaria. En los casos en que se planifica
tratamiento neoadyuvante, se debe obtener biopsia guiada
por imagen o por laparoscopía antes de iniciar el tratamiento
quimioterapéutico.
Nota. La estadificación quirúrgica incluye la colecta de líquido

ascítico o lavado peritoneal, inspección de toda la cavidad peritoneal,
histerectomía total salpingooforectomía bilateral, omentectomía,
revisión ganglionar pélvica bilateral y paraaórtica, remoción de áreas
sospechas o, en el caso que no existan, biopsias aleatorias de la superficie
peritoneal incluyendo las goteras parietocólicas y región diafragmática.
Se debe realizar apendisectomía en el caso de tumores mucinosos, ya
que un apéndice macroscópicamente normal puede ser el sitio de un
tumor mucinoso primario de apéndice con metástasis para ovario.
Aunque todo ganglio linfático sospechoso debería ser removido, el
papel de la linfadenectomía sistemática permanece controvertido. Un
análisis retrospectivo del banco de datos del Surveillance, Epidemiology,
and End Results (SEER) demostró que la retirada de 0, 1-9 ó ≥ 10 ganglios
linfáticos está asociado de supervivencias por causa específica en el
37, 62 y 71% en 5 años, respectivamente (p<0.001) [BJOG 117:1451, 2010].
Sin embargo, dos estudios prospectivos aleatorizados no demostraron
impacto en la SG con ese procedimiento ni en la enfermedad precoz
estadios I y II [Br J Cancer 95:699, 2006], ni en la enfermedad avanzada
estadios III y IV [J Natl Cancer Inst 97:560, 2005]. La citorreducción
óptima es definida cuando todos los tumores residuales son ≤ 1 cm,
240 Cáncer Ginecológico
y la citorreducción subóptima es definida cuando existe cualquier

tumor residual > 1 cm. La citorreducción tiene influencia directa en
la SG. También parece ser benéfica en pacientes con enfermedad en
estadio IV, particularmente en aquellas con derrame pleural [J Clin
Oncol 26:83, 2008]. Aunque no sean validados, algunos criterios pueden
ser sugestivos de irresecabilidad, el hallazgo de CA125 ≥ 500 U/mL,
enfermedad visceral o estadio IV, ascitis > 1000 mL, implante en el piso
superior > 1-2 cm, enfermedad diafragmática y en la raíz de mesenterio,
carcinomatosis peritoneal extensa y adenomegalia suprarrenal [J Surg
Oncol 101:13, 2010; Gynecol Oncol 108:271, 2008]. La laparoscopia permite
la obtención de biopsia y evaluación de la resecabilidad, pero se debe
tener cuidado para evitar el desarrollo de implantes en los sitios de acceso
del laparoscopio [Am J Obstet Gynecol 199:642, 2008]. En las pacientes
con enfermedad en estadio I y edad fértil, es seguro preservar el útero
y el ovario contralateral, manteniéndose los otros mismos principios de
la cirugía citorreductora. No se recomienda realizar biopsia en el ovario
contralateral macroscópicamente normal. Uno de los mayores estudios,
el cual incluyó 211 pacientes, reveló una tasa de recurrencia después de
la cirugía conservadora en apenas 8.5% de ellas, y 96.8% aún presentaban
menstruaciones regulares independientemente de la exposición a la
quimioterapia (QT) adyuvante [J Clin Oncol 28:1727, 2010]. Los estudios
retrospectivos que compararon la evolución de pacientes en estadio I
tratadas con cirugía conservadora, no demostraron efecto perjudicial
en relación a aquellas en las cuales el útero y ovario contralateral fueron
removidos [Int J Gynecol Cancer 19:1199, 2009; Cancer 115:4118, 2009].
TRATAMIENTO INICIAL
Estadio patológico I
Recomendación. Administrar QT adyuvante en pacientes con

enfermedad en estadio IA grado 3, IB grado 2 ó 3, IC de cualquier
grado y en todos los estadios con carcinomas de células claras.
Recomendamos preferencialmente carboplatino, AUC 6 IV, el
D1, con paclitaxel, 80 mg/m2 IV, los D1, D8 y D15, repetidos
cada 3 semanas, o carboplatino, AUC 6 IV, con paclitaxel,
175 mg/m2 IV, ambos los D1, repetidos cada 3 semanas, por
6 ciclos. En pacientes con comorbilidades o que no toleran el
tratamiento, la opción es carboplatino como agente único,
AUC 6 IV, cada 3 semanas.
Nota. El papel de la QT adyuvante basada en platino en pacientes

con cáncer de ovario en estadios iniciales de riesgo alto (IA grado 3, IB,
grado 2 ó 3, IC y IIA) y en todas aquellas con carcinoma de células claras
está bien establecido y se fundamenta, principalmente, en los resultados

de dos estudios de fase III de QT adyuvante versus observación, con
925 pacientes. Esos estudios fueron conducidos por el International
Collaborative Ovarian Neoplasm (ICON) y por la European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) a través del estudio Adjuvant
ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm (ACTION). En conjunto, mostraron
el aumento significativo tanto en la supervivencia libre de recurrencia
en 5 años (HR=0.64; IC del 95%: 0.50-0.82; p=0.001), como en la SG en
5 años (HR=0.67; IC del 95%: 0.50-0.90; p=0.008) a favor del brazo
conteniendo el régimen basado en platino [J Natl Cancer Inst 95:105,
2003]. La actualización del estudio ICON 1, con seguimiento mediano
de 9 años, el cual comparó QT basada en platino inmediatamente
después de la cirugía versus cuando de la recidiva en 477 pacientes
con enfermedad precoz, demostró beneficio absoluto en 10 años del
8% de SG a favor de la QT inmediata (HR=0.74; IC del 95%: 0.53-1.02;
p=0.066) y del 10% de supervivencia libre de recurrencia (HR=0.70;
IC del 95%: 0.52-0.95; p=0.023) [J Clin Oncol 25:abstr 5509, 2007]. Un
metaanálisis reciente que incluyó 1.277 pacientes provenientes de
cinco estudio aleatorizado reportó aumento de la SLP (HR=0.67; IC
del 95%: 0.53-0.84) y reducción del riesgo de muerte (HR=0.71; IC del
95%: 0.53-0.93) en mujeres que recibieron QT adyuvante. El beneficio,
según ese metaanálisis, fue restringido a las pacientes con estadificación
incompleta y a aquellas con características patológicas de riesgo alto
[Cochrane Database Syst Rev:CD004706, 2009]. La recomendación del uso
del paclitaxel semanal se basa en estudio un positivo en la enfermedad
más avanzada (ver a continuación) [Lancet 374:1331, 2009] y se debe
considerar en pacientes con estadio precoz de riesgo alto. El número
de ciclos de QT fue evaluado por el estudio de fase III conducido por
el Gynecologic Oncology Group (GOG), en el cual 427 pacientes en
estadios I de riesgo alto y II fueron aleatorizadas para 3 versus 6 ciclos
de carboplatino y paclitaxel. Después de un seguimiento mediano
de 6.8 años, se observó reducción relativa en la tasa de recurrencia del
24% (p=0.18) con probabilidad de recurrencia estimada, en 5 años, del
20.1 versus 25.4% para 6 versus 3 ciclos, respectivamente [Gynecol Oncol
102:432, 2006]. En una actualización reciente, la supervivencia libre de
recurrencia en 5 años en las mujeres con histología seroso-papilífera
fue superior en el brazo que recibió 6 ciclos (83 versus 60%, p=0.007)
[Gynecol Oncol 116:301, 2010]. De esta forma, recomendamos 6 ciclos
de QT adyuvante para pacientes en estadio I de riesgo alto. En aquellas
con índice de desempeño bajo o con comorbilidades que colocan
riesgo alto de toxicidad con poliquimioterapia, recomendamos
carboplatino, AUC 6 IV, durante 30 minutos, como agente único. En
estudio aleatorizado con 2,074 pacientes, la carboplatino fue similar,
en términos de SG, a los esquemas de ciclofosfamida, doxorrubicina
y cisplatino o carboplatino y paclitaxel [Lancet 360:505, 2002].
Estadios II a IV
Pacientes que clínicamente tienen volumen bajo de enfermedad
Definición. Pacientes que no tienen ascitis y tienen poco volumen

tumoral por TC de abdomen y pelvis y en las cuales, de acuerdo con el
ginecólogo oncólogo, probablemente sería posible una citorreducción
quirúrgica óptima con morbilidad baja.
Recomendación. Cirugía realizada por ginecólogo oncólogo o

cirujano oncólogo, con la intención de alcanzar citorreducción
óptima, seguida de 6 ciclos de QT con carboplatino, AUC 6 IV,
el D1, con paclitaxel, 80 mg/m2 IV, los D1, D8 y D15, repetidos
cada 3 semanas. En pacientes en estadio III con citorreducción
óptima (residuo < 1 cm), sin co-morbilidades relevantes y en
centros con experiencia, otra opción es la QT IP e IV, que consiste
en cisplatino, 75 mg/m2 (estudio original utilizó 100 mg/m2),
diluido en 2 litros de SF calentado e infundido tan rápido como
sea posible vía IP el D1, y paclitaxel, 175 mg/m2 IV, durante
3 h, el D1, y 60 mg/m2 por vía IP, el D8 (diluido en 2 litros de
SF calentado), por 6 ciclos. En pacientes en estadio II a IV en
mala condición general y que no pueden recibir taxanos,
recomendamos carboplatino como agente único, AUC 6 IV,
durante 30 minutos, por 6 a 9 ciclos.
Nota. Un estudio aleatorizado japonés de fase III con 637 pacientes

en estadios II a IV comparó el esquema convencional de carboplatino,
AUC 6 IV, con paclitaxel, 180 mg/m2 IV, ambos el D1, cada 3 semanas, por
6 ciclos, versus carboplatino, AUC 6 IV, el D1, con paclitaxel, 80 mg/m2
IV, los D1, D8 y D15, repetidos cada 3 semanas, también por 6 ciclos.
La tasa de SLP del brazo de paclitaxel semanal fue superior (28 versus
17.2 meses, p=0.001), así como la tasa de SG en 3 años (72 versus 65%,
p=0.03) [Lancet 374:1331, 2009]. La justificación para la utilización de
QT IP en pacientes en estadio III que tuvieron citorreducción óptima
se basa principalmente en un estudio conducido por el GOG [N Engl
J Med 354:34, 2006]. En él, 429 mujeres en estadio III y con tumor
residual ≤ 1 cm fueron aleatorizadas para paclitaxel, 135 mg/m2 IV,
durante 24 h, el D1, y cisplatino, 75 mg/m2 IV, el D2, versus paclitaxel,
135 mg/m2 IV, durante 24 h, el D1, y cisplatino, 100 mg/m2 IP, el D2,
seguida de paclitaxel, 60 mg/m2 IP, el D8, por 6 ciclos. Aunque solamente
42% de las pacientes del brazo de la QT IP recibieron el tratamiento
designado, en general por problemas de catéter, se observó un aumento
del intervalo libre de progresión (18.3 versus 23.8 meses, HR=0.80; IC
del 95%: 0.64-1.0; p=0.05) así como de la SG (49.7 versus 65.6 meses,
HR=0.75; IC del 95%: 0.58-0.97; p=0.03) a favor de la QT IP. El brazo

de la QT IP tuvo mayor toxicidad en términos de dolor, así como
toxicidad hematológica, gastrointestinal, metabólica y neurológica,
con el consecuente empeoramiento de la calidad de vida durante
el tratamiento. En función del perfil de toxicidad más acentuado de ese
tratamiento, recomendamos solamente el tratamiento IV para mujeres
con co-morbilidades relevantes o aquellas con adherencias intestinales
severas [N Engl J Med 354:34, 2006]. Además, debido a la elevada toxicidad
del cisplatino en la dosis de 100 mg/m2, utilizamos, como sugerido
por Markman y Walker [J Clin Oncol 24:988, 2006], una dosis menor
(75 mg/m2) de cisplatino IP. La administración del paclitaxel IV semanal
combinado a carboplatino IV y el régimen intraperitoneal/intravenoso
fueron los únicos esquemas que presentaron un beneficio significativo
en la SLP y SG en relación al tratamiento convencional de carboplatino
IV y paclitaxel IV, ambos el D1, cada 3 semanas. Como no existe una
comparación directa entre ellos, la elección del régimen de tratamiento
depende de factores como la condición clínica y experiencia del servicio.
Un estudio de fase II con 26 portadores de cáncer de ovario en estadios III
y IV sometidas a citorreducción máxima (< 2.5 mm de enfermedad
residual) evaluó el papel de la QT intraperitoneal hipertérmica con
cisplatino y doxorrubicina seguida de 6 ciclos de carboplatino y
paclitaxel IV en régimen convencional. La tasa de SLP fue de 30 meses
y la SG fue del 60.7% en 5 años; ocurrió solamente 1 óbito en el
posoperatorio. Aunque promisoria, esa técnica todavía necesita ser
validada en estudios prospectivos y aleatorizados y debe ser usada de
rutina [Gynecol Oncol 122:215, 2011]. Se puede sustituir el paclitaxel
con seguridad por el docetaxel, de acuerdo con las comorbilidades de
la paciente, como la neuropatía [J Natl Cancer Inst 96:1682, 2004]. Como
mencionado en el estadio I, en mujeres con índice de desempeño
bajo o co-morbilidades que impongan riesgo alto de toxicidad con
poliquimioterapia, recomendamos carboplatino como agente único
[Lancet 360:505, 2002]. El tratamiento de mantenimiento con QT en el
cáncer de ovario no se mostró benéfico en términos de SG además de
una mayor toxicidad, en particular, neuropatía periférica [Gynecol Oncol
114:195, 2009; J Clin Oncol 27:4642, 2009]. Dos estudios aleatorizados
evaluaron la adición de bevacizumab en primera línea, el GOG 218 y
el ICON 7 [N Engl J Med 365:2473, 2011; N Engl J Med 365:2484, 2011]. En
ambos, hubo aumento de la SLP con la combinación de carboplatino
y paclitaxel asociados a bevacizumab durante las fases de inducción y
mantenimiento, aunque sin beneficio en la SG. Esos datos, no obstante
alentadores, no colocan la adición de bevacizumab a la QT como parte
del tratamiento estándar en la primera línea. En el caso que la histología
sea de carcinoma mucinoso, siempre se debe evaluar el apéndice y
realizar un estudio cuidadoso de la expresión de citoqueratina para
auxiliar en la diferenciación del local primario (citoqueratina 20 + y
CDX2 + sugieren sitio primario intestinal). Los carcinomas mucinosos

tienen una evolución peor y parece que responden menos a la QT
basada en platino con o sin taxanos [Gynecol Oncol 117:491, 2010; Ann
Oncol 21:2377, 2011]. Por ejemplo, una serie que incluyó 27 pacientes
con carcinoma mucinoso y 54 pacientes con histología seroso-papilífera
y endometrioide, la tasa de respuesta a la QT en aquellas con carcinoma
mucinoso fue de apenas el 26 % comparada con el 54.9% para las
histologías usuales. Además, esas mujeres presentaron peores tasas de
SLP (5.7 versus 14.1 meses, p<0.001), así como SG (12 versus 36.7 meses,
p<0.001) [J Clin Oncol 22:1040, 2004]. Sin embargo, todavía no está
definido el esquema ideal de QT para esos tipos de tumor. El GOG está
evaluando el esquema XELOX en ese grupo de pacientes. Responsable
por entre 4-12% de los tumores epiteliales de ovario, el carcinoma de
células claras también tiene comportamiento más agresivo que los otros
subtipos más comunes y parece que responden menos a la combinación
de carboplatino y taxano. En varias series retrospectivas, la tasa de
respuesta varió entre 22-56% para carcinoma de células claras versus
70% para otras histologías [Gynecol Oncol 121:407, 2011]. Un pequeño
estudio aleatorizado japonés de fase II con 99 pacientes, el cual comparó
carboplatino y paclitaxel versus cisplatino e irinotecán, demostró
similares tasas de SLP [Int J Gynecol Cancer 20:240, 2010]. Sin embargo,
debido a la ausencia de estudios que identifiquen el mejor esquema,
la combinación de carboplatino y paclitaxel todavía es considerada el
régimen de elección en la histología de células claras. La combinación de
mitomicina C con irinotecán también se mostró activa en las pacientes
con carcinoma de células claras y mucinoso [Ann Acad Med Singapore
27:650, 1998; Gynecol Oncol 97:893, 2005].
Consejo. El cisplatino administrado por vía IP es bien absorbido y,

por lo tanto, se deben tomar los mismos cuidados que para cisplatino IV,
como hidratación y uso de antieméticos. Se debe, durante 2 h, asegurar
que la paciente, cada 15 minutos, cambie de posición (decúbito lateral
derecho e izquierdo, posición supina y Trendelenburg) y que el suero
administrado vía peritoneal esté entre 40 y 42°C de temperatura.
Debido a tasas mayores de obstrucciones e infecciones, se debe evitar
los catéteres fenestrados y con cuffs Dracon en la administración de la QT
intraperitoneal. Se recomienda la instalación de Port implantable de luz
única con catéter de silicona de tamaño grande [J Clin Oncol 24:988, 2006].
Pacientes que clínicamente tienen volumen grande de enfermedad
Definición. Pacientes que tienen ascitis identificada clínicamente

o compromiso peritoneal identificado por TC de abdomen y pelvis y en
quienes, probablemente, no sería posible una citorreducción quirúrgica
óptima o, en el caso de ser realizada, podría asociarse a una morbilidad
quirúrgica elevada.
Recomendación. En pacientes con enfermedad de volumen

grande o en aquellas sometidas a la citorreducción inicial
subóptima (enfermedad residual > 1 cm), recomendamos QT
neoadyuvante con carboplatino, AUC 6 IV, durante 30 minutos,
el D1, con paclitaxel, 80 mg/m2 IV, durante 1 h, los D1, D8 y D15,
cada 3 semanas, por 3 ciclos, seguida de cirugía de citorreducción
(llamada de citorreducción de intervalo en las mujeres en que
el abordaje inicial fue subóptimo). Recomendamos 3 ciclos
adicionales de QT después de la cirugía. En casos seleccionados,
en los cuales se obtuvo citorreducción óptima con la cirugía
(incluyendo la cirugía de intervalo) considerar tratamiento con
QT IP, como descrito anteriormente.
Nota. La recomendación de la QT neoadyuvante por 3 ciclos seguida

de citorreducción quirúrgica se basa en un estudio grande de fase III,
conducido por la European Organisation for Research and Treatment of
Cancer – Gynecological Cancer Group (EORTC-GCG 55971) en asociación
con el National Cancer Institute of Canada (NCIC). Fueron aleatorizadas
670 pacientes en estadios IIIC y IV para cirugía de citorreducción inicial
seguida de 6 ciclos de QT con un esquema basado en platino (en
general carboplatino/paclitaxel) o para 3 ciclos de QT neoadyuvante
seguidos de cirugía de intervalo seguida de 3 ciclos de QT después de
cirugía. Después de un seguimiento mediano de 4.7 años, el estudio no
mostró ninguna diferencia entre los brazos, en relación a la SLP (ambos
12 meses) o en la SG (29 versus 30 meses). Sin embargo, la tasa de
complicación quirúrgica fue mucho menor en las mujeres que recibieron
QT neoadyuvante seguida de cirugía de intervalo, incluyendo menor
mortalidad posoperatoria (0.7 versus 2.5%), infección (1.7 versus 8.1%)
y hemorragia de grado 3/4 (4.1 versus 7.4%) [N Engl J Med 363:943, 2010].
Ese estudio demuestra de modo definitivo que la QT neoadyuvante
es, por lo tanto, el mejor abordaje en pacientes con volumen grande
de enfermedad y no candidatas a la citorreducción óptima y/o
potencialmente expuestas a una cirugía de elevada morbilidad. En
relación a la QT, recomendamos como esquema sistémico de primera
línea la combinación de carboplatino y paclitaxel semanal, descrita
anteriormente. Además, en pacientes relativamente jóvenes, motivadas
y sometidas a citorreducción óptima (enfermedad residual ≤ 1 cm),
sugerimos discutir tratamiento con QT IP. Esa extrapolación se basa en
los datos favorables de la QT IP y en datos de estudios de fase II que
sugieren potencial beneficio de esa estrategia [Gynecol Oncol 112:444,
2009], no obstante estudios retrospectivos comparativos cuestionen
ese beneficio [Gynecol Oncol 121:451, 2011]. Estudios de fase III están
en marcha a fin de responder a esa importante cuestión.
Consejo. Es importante confirmar la histología primaria ovárica

antes de iniciar el tratamiento neoadyuvante en el intento de descartar
tumores originarios del trato gastrointestinal, linfoma o metástasis de
neoplasia mamaria. Una opción, además de la laparoscopia, es la biopsia
de peritoneo guiada por TC o por ecografía (ECO), capaz de determinar
el sitio primario en más del 90% de los casos [BJOG 114:46, 2007].
Seguimiento después de tratamiento inicial para estadios I a IV
El seguimiento clínico debe ser realizado cada 3 meses en los

primeros 2 años, cada 6 meses en los 3 años adicionales, después
anualmente. La solicitud del CA 125 en las visitas médicas debe ser a
criterio del médico y de la paciente, ya que el tratamiento de la recidiva
en el momento del aumento de los niveles de CA 125 solamente no
se mostró benéfico en términos de SG en comparación al tratamiento
iniciado cuando de la progresión clínica [Lancet 376:1155, 2010]. Basados
en esos datos, recomendamos tratamiento en la recurrencia al momento
de los síntomas y/o progresión radiológica. Se debe solicitar exámenes
de imágenes incluyendo la TC o resonancia nuclear magnética (RNM)
en el momento de la sospecha clínica de la recurrencia.
TRATAMIENTO DE RESCATE
Enfermedad sensible al platino (intervalo del último

tratamiento basado en platino > 6 meses)
Recomendación. Iniciar tratamiento en la recidiva clínica

(síntomas y/o progresión radiológica). Recomedamos el
tratamiento con carboplatino, AUC 5 IV, durante 30 minutos,
con doxorrubicina liposomal pegilada, 30 mg/m2 IV, en 3 h,
cada 4 semanas, por 6 ciclos. Una opción es la combinación de
carboplatino AUC 4 IV el D1, gemcitabina, 1000 mg/ m2 IV, los
D1 y D8, y bevacizumab, 15 mg/kg IV, el D1, cada 3 semanas
por 6 ciclos, seguida de monoterapia con bevacizumab hasta
la progresión o toxicidad. En pacientes con comorbilidades
significativas, considerar carboplatino como agente único,
AUC 5 a 6 IV, cada 3 semanas, por 6 ciclos. En aquellas con
contraindicación a platino, considerar trabectedina,
1.1 mg/m2, IV el D1, con doxorrubicina liposomal pegilada,
30 mg/m2, IV el D1, ambas cada 3 semanas. Considerar la
citorreducción de rescate, previamente al inicio del tratamiento
sistémico sugerido anteriormente, en mujeres seleccionadas
(según las características descritas a continuación) y cuya
evaluación prequirúrgica por imágenes (incluyendo tomografía

computarizada por emisión de positrones [PET-TC], si está
disponible) sugiera que se pueda alcanzar citorreducción
completa. Reservar otros agentes quimioterapéuticos (ver el
final del capítulo), en el caso que exista progresión durante o
en menos de 6 meses del último ciclo del tratamiento basado
en platino.
Nota. La justificativa para iniciar el tratamiento al momento de

la recidiva clínica y no en función de los niveles del CA 125 se basa
en los estudios de fase III MRC OV05 y EORTC 55955, en los cuales se
evaluó el momento ideal del tratamiento sistémico en la recurrencia.
De las 1,442 pacientes con carcinoma epitelial de ovario en remisión
completa después de QT basada en platino, que fueron aleatorizadas
para el tratamiento precoz (paciente y médico informados sobre
el resultado del CA 125) o tratamiento tardío cuando clínicamente
indicado (paciente y medico NO informados sobre el resultado del CA
125), 529 presentaron elevación de CA125 dos veces por encima del
límite superior de la normalidad. Como esperado, el tiempo mediano
para iniciar el tratamiento en el brazo de la QT precoz y tardía fue del
0.8 y 5.6 meses, respectivamente (p<0.00001). Sin embargo, la tasa
de SG fue similar en los dos brazos (p=0.98), siendo que las pacientes
tratadas en el momento de la recidiva bioquímica experimentaron
mayor toxicidad y peor calidad de vida (p=0.001) [Lancet 376:1155, 2010].
Basado ese estudio, tanto para mujeres como enfermedad resistente
al platino cuanto para aquellas con enfermedad sensible a platino,
se recomienda tratamiento cuando esté clínicamente indicado por
síntomas o imágenes y no basado solamente en los niveles del CA 125.
Aunque el retratamiento con carboplatino y paclitaxel es una opción
válida, un estudio aleatorizado llamado CALYPSO conducido por el
Gynecologic Cancer Intergroup introdujo la doxorrubicina liposomal
pegilada en este contexto. Las 976 pacientes con carcinoma epitelial
de ovario recurrente después de ≥ 6 meses del último tratamiento con
platino y previamente tratadas con taxano (en la primera o segunda
recurrencia) fueron aleatorizadas para 6 ciclos de carboplatino,
AUC 5 IV, el D1, con paclitaxel, 175 mg/m2 IV, cada 3 semanas, versus
carboplatino, AUC 5 IV, el D1, con doxorrubicina liposomal pegilada,
30 mg/m2 IV, cada 4 semanas. La tasa de SLP (objetivo primario) fue del
11.3 meses en el brazo conteniendo doxorrubicina liposomal pegilada
comparada a 9.4 meses en el brazo del paclitaxel (HR=0.82; IC del 95%:
0.72-0.94; p=0.005) [J Clin Oncol 28:3323, 2010]. Como esperado, el perfil
de toxicidad fue bastante distinto entre los brazos. Hubo más mucositis y
síndrome mano-pie en el brazo conteniendo doxorrubicina liposomal
pegilada, mientras el brazo con paclitaxel tuvo más neuropatía y
alopecia, y la tasa de descontinuación por toxicidad fue mayor en aquel

con paclitaxel (15 versus 6%, p<0.001). El estudio OCEANS evaluó el
papel del bevacizumab en la enfermedad recurrente [J Clin Oncol
29:abstr LBA5007, 2011]. Fueron aleatorizadas 484 pacientes con cáncer
epitelial de ovario recurrente sensible a platino, tratadas con régimen
previo, para 6 ciclos de carboplatino y gemcitabina con bevacizumab
o placebo, mantenidos hasta la progresión. La SLP fue del 12.4 meses en
el brazo del bevacizumab comparado a 8.4 meses en el brazo placebo
(HR=0.48; IC del 95%: 0.38-0.60; p<0.0001) y la tasa de respuesta fue del
78.5 versus el 57.4% (p<0.0001), respectivamente. Esos datos demuestran
que esa combinación es una sólida opción de tratamiento para mujeres
con cáncer epitelial de ovario recurrente sensible a platino. Un estudio de
fase III que incluyó 672 pacientes con enfermedad sensible o resistente a
platino demostró que la combinación de trabectedina, 1.1 mg/m2, IV el
D1, con doxorrubicina liposomal pegilada, 30 mg/m2, IV el D1, ambas
cada 3 semanas, fue superior en relación a las tasas de SLP (9.2 versus
7.5 meses, HR=0.73; IC del 95%: 0.56-0.95; p=0.017) y de respuesta
(35.3 versus 22.6%; p=0.0042) cuando se le comparó a la monoterapia con
doxorrubicina liposomal pegilada, 50 mg/m2, IV el D1, cada 4 semanas,
en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible a platino. Este
beneficio no fue demostrado en el subgrupo con enfermedad resistente
a platino [J Clin Oncol 28:3107, 2010]. El papel de la QT intraperitoneal
hipertérmica en el tratamiento del cáncer de ovario recurrente no está
todavía bien establecido y requiere estudios prospectivos y aleatorizados
que demuestren su real eficacia [Eur J Gynaecol Oncol 31:256, 2010].
Para pacientes con importantes comorbilidades o contraindicación
para poliquimioterapia, carboplatino como agente único permanece
como una opción a ser considerada en virtud de la menor toxicidad en
comparación a la combinación. Varios estudios sugieren que cuanto más
distante del tratamiento inicial, es decir, cuanto mayor el intervalo libre
del agente platinado, mayor la tasa de respuesta con la reintroducción
de la carboplatino. Por ejemplo, en el estudio clásico de Markman et al.,
hubo respuesta del 27% entre las 26 pacientes con intervalo libre de
5 a 12 meses, 33% entre las 23 con intervalo libre de 13 a 24 meses y 59%
entre las 33 con intervalo libre mayor que 24 meses [J Clin Oncol 9:389,
1991]. El papel de la citorreducción de rescate permanece controvertido,
pero favorecemos esa estrategia en mujeres con características
favorables para una citorreducción completa. En un metaanálisis reciente
que incluyó 2,019 pacientes, la citorreducción de rescate parece estar
asociada a beneficio en la supervivencia, siendo éste casi restringido a
aquellas que tienen resección completa del tumor recurrente [Gynecol
Oncol 112:265, 2009]. El DESKTOP II fue un estudio prospectivo para
la validación de tres factores predictores de resecabilidad: resección
completa en la primera cirugía, buen performance status y ausencia de
ascitis. La presencia de los tres factores fue asociada a resección completa
en el 76% de las 129 pacientes operadas [Int J Gynecol Cancer 21:289,

2011] El uso de QT posoperatoria basada en platino está asociado a tasas
superiores de SG (p=0.01) [Ann Surg Oncol 13:1702, 2006] y, por lo tanto,
debe hacer parte del tratamiento después de la cirugía. Las mujeres
que presenten solamente algunos de los criterios favorables, se puede
proceder con la laparoscopia de estadificación para evaluar la posibilidad
o no de citorreducción, con la intención de resección macroscópica
completa. En el contexto de la evaluación de la resecabilidad de la cirugía
del rescate, el examen por PET-TC parece útil en la estadificación de las
candidatas a la citorreducción de rescate. Por ejemplo, en un estudio
prospectivo que incluyó 90 pacientes con enfermedad recurrente por
el CA 125, ese examen detectó nuevos sitios de enfermedad en el 68%
de ellas, la mayoría debajo del diafragma (en particular en el peritoneo y
en los ganglios linfáticos), en comparación a los exámenes de imágenes
convencionales. Hubo cambio en el manejo en 60% de los casos [Gynecol
Oncol 112:462, 2009]. El examen por PET-TC también es capaz de detectar
otros sitios de enfermedad en el 69% de los casos de recidiva aislada
por ECO y en el 42% de los casos vistos en la TC [Int J Gynecol Cancer
19:600, 2009].
Consejo. La hipersensibilidad al carboplatino es relativamente

común en pacientes retratadas con ese medicamento (es decir, aquellas
que recibieron más de 6 ciclos de terapia), principalmente cuando el
retratamiento ocurre por más de 12 meses versus menos de 12 meses
después del tratamiento anterior (incidencia del 56.5 versus el 26%,
respectivamente) [Gynecol Oncol 105:81, 2007]. Existen dos opciones
para tratar esas mujeres: substituir el carboplatino por otro platino,
como cisplatino (y, de manera menos establecida, oxaliplatino), o
desensibilizar la paciente. En pequeñas series, menos del 30% de las
pacientes que habían demostrado hípersensibilidad al carboplatino
y fueron tratadas con cisplatino presentaron reacción [Gynecol
Oncol 84:378, 2002; Anticancer Res 23:3465, 2003; Int J Gynecol Cancer
15:780, 2005]. En la mayor serie de la literatura, entre 24 mujeres con
historia previa de hipersensibilidad al carboplatino y que fueron
subsecuentemente tratadas con cisplatino, 16 (75%) no tuvieron
ninguna reacción de hipersensibilidad y 6 tuvieron reacción considerada
no seria [Am J Obstet Gynecol 197:199, 2007]. En conjunto, esas
series, no obstante pequeñas, demuestran que el cisplatino puede
ser usado en la mayoría de las pacientes que tuvieron reacción de
hipersensibilidad al carboplatino. No obstante, se debe tener bastante
cautela y usar todas las medidas necesarias para disminuir el riesgo
de hipersensibilidad (esteroides, bloqueadores anti-H1 y H2), ya que
reacciones severas, incluyendo muertes, no fueron descritas. En un
relato de caso de 2 pacientes con historia de hipersensibilidad severa al
carboplatino tratadas con oxaliplatino, no se observó ninguna reacción
alérgica [J Clin Oncol 20:353, 2002]. Otro abordaje es desensibilizar la

paciente al carboplatino. En una serie, se observaron reacciones de
hipersensibilidad, la mayoría de grado moderado a grave, en 23 del
57 (40%) pacientes retratadas con carboplatino [Cancer 104:640, 2005].
Los autores consiguieron retratar con éxito 20 de las 23 pacientes (87%)
con un esquema de desensibilización administrado en 6 h de duración.
Una serie del Dana-Farber Cancer Institute que utilizó un protocolo de
desensibilización de 12 pasos obtuvo una tasa de éxito semejante,
confirmando el valor de esa técnica [Gynecol Oncol 99:393, 2005]. Un
modelo del protocolo de desensibilización utilizado en nuestro servicio
está disponible en el sitio del MOC, Fórmulas Médicas
Enfermedad refractaria o resistente al platino (intervalo

del último tratamiento basado en platino > 6 meses)
Recomendación. Iniciar tratamiento en la recidiva clínica. Las

opciones incluyen doxorrubicina liposomal pegilada, 30 a
40 mg/m2 IV, cada 4 semanas; gemcitabina, 1000 mg/m2 IV,
en 30 minutos, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas; topotecan,
1.25 mg/m2 IV, del D1 al D5, cada 3 semanas, o 4 mg/m2 IV, los
D1, D8 y D15, cada 4 semanas; paclitaxel semanal, 80 mg/m2
IV, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas; etopósido oral, 30 a
50 mg/m2/día, del D1 al D21, cada 4 semanas; vinorelbina,
25 mg/m2 IV, semanalmente; ifosfamida, 1.5 g/m2 IV, del
D1 al D3 (con mesna, 750 mg/m2 VO, pre y 4 h después de
ifosfamida), cada 3 semanas; pemetrexate, 500 mg/m2 IV, el D1,
cada 3 semanas, y bevacizumab, 10 mg/kg IV, cada 2 semanas,
con o sin ciclofosfamida oral, 50 mg/día, continuamente. En
pacientes poco sintomáticas, considerar hormonoterapia
con tamoxifeno, 20 a 40 mg/día, inhibidor de la aromatasa
o fulvestranto, 250 mg IM, mensualmente. La elección del
medicamento debe ser individualizada.
Nota. En esas pacientes, las tasas de respuesta con cisplatino

o carboplatino son muy pequeñas. Por lo tanto, otros agentes
quimioterapéuticos están indicados. La doxorrubicina liposomal
pegilada fue evaluada en estudio de fase III con 474 pacientes, las cuales
fueron aleatorizadas para ese medicamento en la dosis de 50 mg/m2 IV,
cada 4 semanas, o topotecán, 1.5 mg/m2 IV, del D1 al D5, a cada 21 días.
En ese estudio, se observó reducción del 18% en el riesgo de muerte
con la doxorrubicina liposomal pegilada [Gynecol Oncol 95:1, 2004].
Vale resaltar que la dosis de 50 mg/m2 de ese medicamento usada en
el estudio de fase III y en estudios de fase II está asociada a una elevada
incidencia de síndrome mano-pie. Como no es establecida una clara
relación de dosis-respuesta de doxorrubicina liposomal pegilada, en

general, son recomendadas dosis menores, es decir, 30 a 40 mg/m2, cada
4 semanas. Medidas profilácticas primarias para reducir la incidencia
del síndrome mano-pie incluyen el uso de calzados confortables, evitar
contacto con agua caliente y uso tópico profiláctico de hidratantes
en las manos y en los pies. Cuando existe presencia de signos del
síndrome en el día de la víspera del ciclo siguiente, se recomienda no
administrar doxorrubicina liposomal pegilada hasta la resolución
completa del cuadro clínico, aumentándose los intervalos entre los
ciclos y/o reduciendo las dosis. Como ese medicamento está asociado
a reacciones alérgicas graves en el 7% de las pacientes, se recomienda
premedicación con dexametasona, 20 mg IV, cimetidina, 300 mg IV,
y difenhidramina, 50 mg IV. Otra característica de ese agente es el
tiempo más extendido para observar la respuesta clínica, comparando
a otros agentes citotóxicos. Por lo tanto, se debe esperar por lo menos
3 ciclos para evaluar la respuesta. Dos estudios aleatorizados que
compararon, en la segunda línea, doxorrubicina liposomal pegilada
versus gemcitabina demostraron tasas similares de SLP y SG [J Clin Oncol
26:890, 2008; J Clin Oncol 25:2811, 2007]. Estudios de fase II sugieren que el
etopósido administrado vía oral sea más eficaz que por vía intravenosa
[J Cancer Res Clin Oncol 119:55, 1992]. La administración de etopósido VO
está, sin embargo, contraindicada en pacientes con comprometimiento
significativo de trato gastrointestinal, debido a la absorción errática
en esos casos. La dosis de topotecán recomendada por el estudio de
fase II fue asociada a una elevada incidencia de leucopenia, anemia y
plaquetopenia. Como no fue establecida una relación de dosis-respuesta,
se recomienda 1.25 mg/m2 IV, del D1 al D5, ó 1.5 mg/m2 IV, del D1 al D4,
cada 3 semanas. Una opción menos tóxica y de eficacia discretamente
inferior en relación a la posología convencional es el uso del topotecán
administrado semanalmente en la dosis de 4 mg/m2 IV, los D1, D8 y D15,
cada 4 semanas [J Clin Oncol 29:242, 2011]. Debido a la posibilidad de la
existencia de diferentes mecanismos de acción (antiangiogénesis), la
administración semanal de paclitaxel puede ser una alternativa para
mujeres que progresan con paclitaxel o docetaxel cada 3 semanas
[Semin Oncol 24:S15, 1997]. En una serie con 24 pacientes resistentes
a platino, se observó una RG del 21% con vinorelbina semanal como
agente único [J Clin Oncol 14:2546, 1996]. Un estudio de fase II con 51
pacientes resistentes/refractarias a platino, se observó RG del 21% y
SLP 2.9 meses con pemetrexate [J Clin Oncol 27:2686, 2009]. Un estudio
de fase II no demostró diferencia entre las dosis de pemetrexate de
500 mg/m2 ó 900 mg/m2, aunque ésta última fue asociada a toxicidad
mayor [Eur J Cancer 45:1415, 2009]. Tres estudios de fase II, los cuales
incluyeron 176 pacientes con enfermedad resistente o sensible al platino,
tratadas con bevacizumab, 10 mg/kg IV, cada 2 semanas, o 15 mg/kg IV,
cada 3 semanas (dos estudios como agente único y uno en combinación
con ciclofosfamida, 50 mg VO/día), reportaron RP entre 16-24% de los

casos [J Clin Oncol 25:5165, 2007; J Clin Oncol 25:5180, 2007; J Clin Oncol
26:76, 2008]. Pacientes con más de dos tratamientos sistémicos previos
están en mayor riesgo de perforación o fístula gastrointestinal, pudiendo
llegar hasta el 23.8%. Por otro lado, las tasas de perforación o fístula
gastrointestinal fueron muy bajas en aquellas que recibieron hasta dos
tratamientos previos [J Clin Oncol 25:5180, 2007]. Otro factor que parece
estar asociado a mayor riesgo de complicaciones gastrointestinales
es la presencia de masas infiltrando asas intestinales con algún grado
de oclusión. En vista de eso, recomendamos la realización de TC de
abdomen previamente al uso de bevacizumab a fin de evaluar mejor
el riesgo de posibles complicaciones [Gynecol Oncol 107:118, 2007]. De
esta forma, en el caso que se pretenda administrar bevacizumab en
mujeres con cáncer de ovario resistente al platino, se debe considerar su
usarlo más precozmente. Una opción para pacientes con recurrencia es
la hormonoterapia. En un estudio aleatorizado que incluyó 241 pacientes
con enfermedad refractaria o resistente al platino, se observó RG del 7%
con tamoxifeno, 24% con paclitaxel semanal y 15% con doxorrubicina
liposomal pegilada. Aunque el tiempo libre de progresión haya sido
mayor en los brazos de QT (62 versus 84 y 99 días, respectivamente),
no hubo diferencia significativa en la SG entre los brazos [J Clin Oncol
26:abstr 5508, 2008]. En un estudio de fase II que evaluó fulvestranto
en 31 pacientes en la dosis de 500 mg IM, el D1, seguido de 250 mg
IM, los D15 y D29, y después mensualmente, fueron observadas
RG y enfermedad estable en 8 y 35% de los casos, respectivamente
[Gynecol Oncol 113:205, 2009]. Los inhibidores de la aromatasa también
mostraron actividad como agente único. En un estudio de fase II que
evaluó el letrozol en 42 pacientes, fueron observadas RP y enfermedad
estable en el 17 y el 26% de los casos, respectivamente [Clin Cancer Res
13:3617, 2007]. Otro estudio de fase II, el cual incluyó 31 mujeres con
enfermedad resistente a platino y taxano, tratadas con letrozol, reportó
RP y enfermedad estable en 3 y 33% de los casos, respectivamente
[Gynecol Oncol 110:56, 2008]. Un estudio que evaluó el exemestano en
24 pacientes, mostró enfermedad estable en 36% de ellas por más de
14 semanas [J Clin Oncol 24:abstr 5026, 2006]. La RT puede ser útil en
aquellas con recurrencia pélvica predominante [Gynecol Oncol 69:36,
1998; Gynecol Oncol 80:213, 2001].
16.
Ovario. Tumores Germinativos

Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C56
ESTADIFICACIÓN (FIGO)
La estadificación es la misma empleada para los tumores de ovario

de linaje epitelial.
Estadio I: tumor limitado a los ovarios; IA: tumor limitado a un ovario,

con ausencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico,
ausencia de tumor en la superficie externa del ovario y cápsula ovárica
intacta; IB: tumor limitado a los dos ovarios, con ausencia de células
malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico, ausencia de tumor
en la superficie externa del ovario y cápsula ovárica intacta; IC: estadio
IA o IB con tumor en la superficie externa del ovario o ruptura de capsula
ovárica o presencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido
ascítico. Estadio II: el tumor invade uno o dos ovarios con extensión
para la cavidad pélvica; IIA: invasión de las trompas uterinas o útero con
ausencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico;
IIB: extensión para otros órganos pélvicos con ausencia de células
malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico; IIC: estadio IIA o IIB
con presencia de células malignas en el lavado peritoneal o líquido ascítico.
Estadio III: el tumor invade uno o dos ovarios con compromiso peritoneal
extrapélvico o metástasis a de ganglios linfáticos retroperitoneales o
ganglios linfáticos inguinales o metástasis en la superficie hepática; IIIA:
invasión microscópica del peritoneo de la cavidad abdominal, ausencia de
tumor en ganglios linfáticos; IIIB: implantes en el peritoneo de la cavidad
abdominal ≤ 2cm, ausencia de tumor en ganglios linfáticos; IIIC: implantes
en el peritoneo de la cavidad abdominal > 2cm, o comprometimiento de
ganglio linfático retroperitoneal o inguinal. Estadio IV: invasión a distancia,
invasión de parénquima hepático, invasión de la pleura, solamente si es
positivo para células malignas.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La estadificación del tumor de ovario debe

ser patológica, es decir, por laparotomía, ya que ésta permite
la estadificación precisa y el tratamiento citorreductor. Antes
de la cirugía, obtener tomografía computarizada (TC) de tórax,
abdomen y pelvis. Los marcadores tumorales, incluyendo

alfafetoproteína (AFP), la subunidad beta de la gonadotropina
coriónica humana (GCH beta) y deshidrogenasa láctica (DHL),
deben ser solicitados en el caso que exista sospecha diagnóstica.
La cirugía recomendada consiste en salpingooforectomía
unilateral en las pacientes en estadio I y que desean preservar
la fertilidad por no tener prole constituida. La opción de la
salpingooforectomía bilateral e histerectomía abdominal total
debe ser considerada en aquellas con enfermedad más avanzada
al momento del diagnóstico. También se recomienda, en cualquier
estadio, la biopsia del peritoneo pélvico unilateral en las áreas de
los ligamentos infundíbulo-pélvicos, ligamento redondo, del
fondo de saco de Douglas y adyacente a la vejiga, omentectomía
infracólica, lavado peritoneal para citología y muestra de
ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. La realización de la
linfadenectomía unilateral pélvica y retroperitoneal debe ser
individualizada.
Nota. El pronóstico de las pacientes depende de la histología,

del estadio, de la calidad de la citorreducción y de la elevación de los
marcadores tumorales. El disgerminoma es el equivalente al seminoma
en el sexo masculino. Un estudio con 37 pacientes observadas después
de la cirugía demostró tasas de recurrencia del 22% para el disgerminoma
y del 36% para otros tipos histológicos. Se observó, adicionalmente, que
todas las recurrencias ocurrieron dentro de 13 meses y que más del
90% pudieron ser curadas con quimioterapia (QT) basada en platino
[Int J Gynecol Cancer 18:43, 2008]. Dos estudios retrospectivos, con 93 y
114 pacientes, sugieren que pacientes con disgerminoma o teratoma
inmaduro presentan mayores tasas de supervivencia global (SG) en
comparación a las que presentan otros tipos histológicos, incluyendo
las del seno endodérmico, tumores germinativos mixtos, coriocarcinoma
primario de ovario (no gestacional) o carcinoma embrionario (p<0.0001)
[Gynecol Oncol 96:784, 2005; J Clin Oncol 26:abstr 16105, 2008]. Los niveles
elevados de ambos marcadores tumorales (GCH beta y AFP) parecen
conferir peor pronóstico a las pacientes. Un estudio retrospectivo con
113 pacientes se observó SG del 50.4% 1 año cuando los dos marcadores
estaban elevados. En ese estudio, la SG de las pacientes en 5 años, de
acuerdo con los estadios, fue la siguiente: IC del 100%; II del 85%; III del
79%; y IV del 71% [J Clin Oncol 24:4862, 2006]. La presencia de ascitis
en mujeres con tumores del saco vitelino representa el factor de peor
pronóstico [Eur J Cancer 47:175, 2010]. En relación al tratamiento, la
citorreducción óptima es definida, como los tumores epiteliales de ovario,
cuando todos los tumores residuales son ≤ 1 cm. La citorreducción parece
tener influencia directa en la tasa de supervivencia libre de recurrencia,
Ovario. Tumores Germinativos 255
pero el beneficio parece ser menor que lo observado en los tumores

epiteliales de ovario, ya que los tumores germinativos son altamente
sensibles a la QT. El subtipo histológico que parece beneficiarse más de
la citorreducción agresiva es el teratoma inmaduro, debido al riesgo de
desarrollo de teratoma maduro, conocido por su falta de sensibilidad
a la QT [Obstet Gynecol 84:598, 1994]. El comprometimiento ganglionar
es un predictor independiente de peor pronóstico, con incremento del
riesgo de muerte en 2.9 veces cuando está presente. La tasa global de
prevalencia de ese hallazgo tiene relación directa con el tipo histológico;
siendo del 28% para los disgerminomas, 16% para los tumores mixtos
y 8% para los teratomas inmaduros [Gynecol Oncol 110:125, 2008]. No
obstante eso, el papel de la linfadenectomía sistemática en los tumores
germinativos, por ser extremamente quimiosensibles, todavía es incierto
[Eur J Gynaecol Oncol 21:605, 2000].
ESTADIOS PATOLÓGICOS I A IV
Tratamiento adyuvante sistémico
Recomendación. Administrar QT adyuvante en pacientes con

disgerminoma en estadio IB-III, teratoma inmaduro en estadio
IAG2-IV y tumor del seno endodérmico, carcinoma embrionario
y coriocarcinoma en estadios I a IV. Recomendamos bleomicina,
30 U IV, en bolus, los D1, D8 y D15, cisplatino, 20 mg/m2 IV, durante
30 minutos, del D1 al D5, y etopósido, 100 mg/m2 IV, del D1 al
D5 (BEP), repetido cada 3 semanas, en un total de 3 ciclos, en el
caso que exista citorreducción óptima, o 4 ciclos, en el caso de
citorreducción subóptima. Para pacientes con disgerminoma
en estadio IB-III o eventualmente tumores no seminomatosos
con alguna contraindicación a cisplatino y/o bleomicina, una
opción es el uso de carboplatino, 400 mg/m2, el D1, y etopósido,
120 mg/m2, del D1 al D3 IV, cada 4 semanas, por 3 ciclos.
Nota. Las únicas situaciones en que el tratamiento adyuvante no

parece ser necesario debido a las tasas bajas de recurrencia incluyen:
disgerminomas en estadio IA (tasa de recurrencia entre 15-25%) y
teratoma inmaduro en estadio IAG1 (tasa de recurrencia ≤ 10%) [Semin
Oncol 25:407, 1998; J Clin Oncol 9:1950, 1991]. Los pacientes con teratoma
inmaduro en estadios IAG2 y IAG3 presentan posibilidades de recidiva entre
25-42.9%, respectivamente. A pesar de esos números ser relativamente
elevados, todas las mujeres que tuvieron recurrencia en un estudio con
24 pacientes, presentaron remisión completa, después del tratamiento de
primera línea o de rescate [Gynecol Oncol 119:48, 2010]. No obstante, en
nuestro servicio recomendamos la QT adyuvante para esas pacientes. El
número de ciclos de QT adyuvante varía de acuerdo con la extensión de

la citorreducción. Aunque arbitraria, esa recomendación se basa, en parte,
en la experiencia del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) y
del MD Anderson Cancer Center (MDACC). Para las pacientes con ausencia
de enfermedad residual después de la citorreducción, se recomiendan
3 ciclos y para aquellas con citorreducción subóptima, 4 ciclos [J Clin
Oncol 17:2670, 1999; Cancer Treat Rev 34:427, 2008]. El uso de BEP se basa
en el estudio GOG-78, el cual presenta resultados de eficacia elevada
con 89 de las 93 pacientes tratadas, libres de la enfermedad, con tiempo
prolongado de seguimiento. Dos pacientes presentaron pequeños
focos de teratoma inmaduro constatados en la cirugía de second-look,
permaneciendo sin enfermedad después de la cirugía, lo que resulta
en una tasa libre de enfermedad del 97.8% (91 de 93 pacientes). Dos
pacientes presentaron una segunda neoplasia maligna, atribuida al uso
del etopósido (leucemia mielomonocítica aguda y linfoma, 22 y 69 meses
después del tratamiento, respectivamente) [J Clin Oncol 12:701, 1994].
En otro estudio, con 20 pacientes con tumores del seno endodérmico
que utilizó el BEP modificado adyuvante, la tasa de supervivencia fue
del 90%, con seguimiento mediano de 70 meses [Gynecol Oncol 111:106,
2008]. Carboplatino y etopósido son una alternativa para mujeres con
disgerminoma en estadio IB-III con alguna contraindicación al cisplatino
y/o bleomicina. Un estudio conducido por el grupo del Indiana University
Cancer Center (n=42) mostró que el uso de carboplatino y etopósido
por 3 ciclos fue bien tolerado y bastante eficaz, sin ninguna recurrencia
documentada después de 7.8 años de seguimiento. Se trata de esquema
a ser considerado cuando se desea minimizar la toxicidad a largo plazo
(neurotoxicidad y toxicidad pulmonar de la bleomicina) o encortar el
tiempo del tratamiento quimioterapéutico [Gynecol Oncol 95:496, 2004].
En los pacientes en estadios III de volumen elevado y IV, se puede iniciar
QT neoadyuvante seguida de cirugía (después de una documentación
apropiada histológica), a fin de aumentar la eficacia de la citorreducción
y minimizar la morbilidad quirúrgica [J Obstet Gynaecol 30:53, 2010]. En
relación a los efectos colaterales secundarios a la QT en la función ovárica,
un estudio con 132 mujeres sometidas a la salpingooforectomía unilateral
con citorreducción seguida de QT adyuvante basada en platino demostró
que el 87.3% de ellas permaneció con ciclos menstruales regulares a largo
plazo [J Clin Oncol 25:2792, 2007]. En otro estudio, todas las 15 pacientes
tratadas con cirugía con preservación de la fertilidad seguida de QT
adyuvante presentaron ciclos menstruales regulares después del final
del tratamiento, siendo que 2 de ellas se embarazaron y llegaron al final
del embarazo con éxito [Gynecol Oncol 111:106, 2008]. El uso de QT no
parece estar asociado a la mayor incidencia de abortos o malformaciones
fetales [J Clin Oncol 19:1015, 2001]. El uso de marcadores tumorales es
útil en el diagnóstico, en el monitoreo de la respuesta a la QT y en el
seguimiento de las pacientes en remisión [J Clin Oncol 25:2938, 2007;
Eur J Pediatr Surg 19:96, 2009].
Laparatomía de segunda vista
Recomendación. La cirugía de segunda vista está solamente

indicada en pacientes seleccionadas con tumores germinativos
que contengan componentes de teratoma y que se sometieron
a citorreducción subóptima.
Nota. No es recomendada de rutina en mujeres sin evidencia de

enfermedad clínica, radiografía o de laboratorio, y en aquellas en las
cuales el tumor primario no contenga un componente de teratoma [Semin
Oncol 25:407, 1998]. La cirugía parece beneficiar aproximadamente un
tercio de las pacientes que se sometieron a la citorreducción subóptima
seguida de QT y cuyo tumor presentaba componente de teratoma. En
ellas hubo la posibilidad de resección del teratoma inmaduro o maduro
residual [Gynecol Oncol 52:287, 1994; J Postgrad Med 52:262, 2006].
Seguimiento
Recomendación. Examen físico y marcadores tumorales (AFP,

GCH beta y DHL), cada 4 a 6 semanas, y radiografía de tórax,
cada 3 meses, en el primer año. Examen físico y marcadores
tumorales son recomendados cada 2 y 3 meses en el segundo
año, cada 3 y 4 meses en el tercer año, cada 6 meses en el
cuarto y quinto años y anualmente en los años adicionales. Se
recomienda TC de abdomen y pelvis cada 3 y 4 meses, en los
dos primeros años, y cada 6 meses del tercer al quinto años, en
el caso que el seguimiento a través de los marcadores tumorales
no sea confiable.
Nota. No existen directrices. En el caso que la paciente presente

niveles normales de marcadores tumorales pretratamiento o en el caso
que éstos no sean evaluados antes de la cirugía y se revelen dentro
de los niveles de la normalidad en el posoperatorio, se recomienda
seguimiento por TC de abdomen y pelvis.
ENFERMEDAD PERSISTENTE O RECURRENTE
El tratamiento es sistémico con QT de rescate. Basado en los datos

de pacientes con tumores germinativos de testículo, el esquema
quimioterapéutico a ser recomendado depende directamente del grado
de respuesta previa al cisplatino.
Enfermedad sensible al platino
Definición. Recurrencia 8 semanas después del final de la QT basada

en cisplatino.
Recomendación. TIP: paclitaxel, 250 mg/m2 IV, durante 24 h,

el D1, ifosfamida, 1.2 g/m2 IV, durante 4 h, del D2 al D6, con
mesna, 400 mg/m2, antes de la infusión de ifosfamida y cada
4 h (total de 3 dosis diarias), del D2 al D6, y cisplatino, 20 mg/m2
IV, durante 30 minutos, del D2 al D6, cada 3 semanas, en un total
de 4 ciclos. G-CSF, en la dosis de 5 mcg/kg, es administrado
del D7 al D18, o VeIP: vinblastina, 0.1 mg/kg IV, los D1 y D2,
ifosfamida, 1.2 g/m2 IV, durante 4 h, del D1 al D5, con mesna,
400 mg/m2, antes de la infusión de ifosfamida y 4 y 8 h después
de la ifosfamida, del D1 al D5, y cisplatino, 20 mg/m2 IV, durante
30 minutos, del D1 al D5, cada 3 semanas, en un total de 4 ciclos,
o VIP: etopósido, 75 mg/m2 IV, del D1 al D5, ifosfamida, 1.2 g/m2
IV, durante 4 h, del D1 al D5, con mesna, 400 mg/m2, antes de la
infusión de ifosfamida y 4 y 8 horas después de la ifosfamida,
del D1 al D5, y cisplatino, 20 mg/m2 IV, durante 30 minutos, del
D1 al D5, cada 3 semanas, en un total de 4 ciclos. G-CSF, en la
dosis de 5 mcg/kg, es administrado del D6 al D15.
Nota. Los esquemas elegidos están basados en la literatura del

tumor de testículo. TIP es asociada a una tasa de respuesta completa
(RC) del 77% en los pacientes con tumores germinativos de testículo,
previamente tratados con esquemas basados en cisplatino. La
supervivencia de 30 pacientes tratados con TIP fue del 85% en 2 años
[J Clin Oncol 18:2413, 2000]. El VeIP es asociado a la tasa de respuesta
completa del 36% en pacientes con tumores germinativos de testículo
anteriormente tratados con esquemas basados en cisplatino. Además,
el 23% de los pacientes no presentaron evidencia de recurrencia en
un seguimiento mediano de 52 meses [J Clin Oncol 15:2559, 1997]. Las
pacientes que fueron sometidas solamente al procedimiento quirúrgico
sin necesidad de QT adyuvante (disgerminoma estadio IA o teratoma
inmaduro estadio IAG1) y que progresan pueden ser tratadas con
esquemas basados en platino, preferiblemente BEP, con tasas elevadas
de cura [Eur J Gynaecol Oncol 29:635, 2008].
Enfermedad resistente al platino
Definición. Recurrencia en menos de 8 semanas después del final

de la QT basada en cisplatino.
Recomendación. QT en dosis altas con rescate de células madre

hematopoyéticas periféricas. Para pacientes refractarias a esa
estrategia, considerar QT con una de las combinaciones a
continuación: oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, el D1, y paclitaxel,
175 mg/m2 IV, el D1, cada 3 semanas; gemcitabina, 1000 mg/m2,
y paclitaxel, 100 mg/m2 IV, en 1 h, ambos los D1, D8 y D15,
cada 4 semanas; gemcitabina, 1000 mg/m2 IV, los D1 y D8, y
oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, los D1, cada 3 semanas.
Nota. No existe un abordaje estándar para ésta situación. El manejo

es también basado en la literatura de los tumores germinativos de
testículo. Una serie que incluyó paclitaxel e ifosfamida, seguidos de
dosis altas de carboplatino y etopósido con rescate de células madre
hematopoyéticas periféricas en un total de 3 ciclos, reportó una tasa de RC
del 57% y remisión duradera en el 41% de los pacientes en un seguimiento
mediano de 30 meses (individuos con tumores germinativos de testículo
y ovario) [J Clin Oncol 18:1173, 2000]. Para pacientes que fallaron a más
de un esquema basado en platino (incluso QT de dosis altas con rescate
de células madre), las opciones incluyen combinaciones conteniendo
oxaliplatino, gemcitabina y paclitaxel. La combinación de oxaliplatino,
130 mg/m2, asociado a paclitaxel, 175 mg/m2, ambos el D1, administrados
a cada 21 días (régimen OP), fueron evaluado en un estudio de fase II con
27 pacientes con tumores germinativos (25 hombres y 2 mujeres, siendo
16 pacientes refractarios al platino), el cual demostró respuesta parcial
através de marcadores en apenas 1 paciente [Ann Oncol 19:1465, 2008].
El grupo de Indiana evaluó la eficacia de la combinación de gemcitabina,
1000 mg/m2 IV, los D1, D8 y D15, y paclitaxel, 100 mg/m2 IV, en 1 h el D1,
cada 4 semanas, en estudio de fase II con 32 pacientes, de los cuales en
el 78% ese régimen fue de tercera línea y en el 19% de cuarta línea. La
tasa de respuesta fue del 31% (10 pacientes), incluyendo 4 respuestas
parciales (con duración de 2 a 6 meses) y 6 RCs (4 pacientes sin evidencia
de enfermedad después de 20, 40, 44 y 57 meses, respectivamente) La
supervivencia mediana observada fue de 8 meses [J Clin Oncol 25:513,
2007]. La asociación de gemcitabina, 1000 mg/m2 IV, los D1 y D8, y
oxaliplatino, 130 mg/m2, repetida cada 3 a 4 semanas, fue evaluada en
un estudio de fase II que incluyó 35 pacientes con tumores germinativos
refractarios (89% habían recibido QT en dosis altas previamente). En ese
estudio, se observó una tasa de respuesta del 46%, siendo que 3 pacientes
(8.5%) alcanzaron remisión completa [J Clin Oncol 22:108, 2004].
Cirugía de rescate
El valor no está establecido debido a la incidencia baja de esos

tumores y los índices elevados de cura obtenida con la citorreducción
seguida de QT basada en cisplatino. Series retrospectivas con pequeño

número de pacientes sugieren que la citorreducción óptima en mujeres
con teratoma inmaduro o disgerminoma puede ser benéfica en términos
de suprervivencia [Gynecol Oncol 55:217, 1994; Gynecol Oncol 105:769,
2007]. Después de la realización de la cirugía de rescate, sugerimos la
realización de QT de rescate. En ese escenario, sugerimos esquemas
diferentes de los utilizados inicialmente, como TIP o VeIP, en el caso
que las pacientes hayan recibido BEP o EP en la primera línea.
17.
Ovario. Cordón Sexual

C56
ESTADIFICACIÓN (FIGO)
Ver el capítulo 16, Ovario. Tumores Germinativos.
Como estadiFICAR
Recomendación. La estadificación es eminentemente

quirúrgica, pudiendo variar desde la salpingooforectomía
unilateral en las pacientes con tumores en estadio IA y con
deseo de preservar la fertilidad, hasta la salpingooforectomía
bilateral e histerectomía abdominal total en aquellas con
enfermedad más avanzada al momento del diagnóstico o con
prole ya constituida. Biopsia de peritoneo pélvico ipsilateral a
la lesión en las áreas de los ligamentos infundíbulo-pélvicos y
redondos, fondo de saco de Douglas y adyacente a la vejiga,
omentectomía infracólica y lavado peritoneal para citología
son preconizados en todos los estadios. La linfadenectomía
unilateral pélvica y retroperitoneal es opcional, una vez que la
incidencia y comprometimiento tumoral ganglionar son bajos.
Nota. Los tumores de ovario del cordón sexual representan entre

5-8% de todas las neoplasias de ovario y, diferentemente de lo que
ocurre con los tumores invasivos de linaje epitelial, en la mayor parte de
las veces, el diagnóstico ocurre en estadios iniciales de la enfermedad.
La correcta estadificación quirúrgica es el principal factor determinante
del pronóstico y de la necesidad de tratamientos complementarios
posoperatorios [Cancer 79:1951, 1997]. En las pacientes que deseen
preservar la fertilidad, la biopsia del ovario contralateral no es
recomendable en el caso que no esté clínicamente comprometido
por el tumor. El riesgo de enfermedad contralateral es pequeño (3%)
versus el riesgo de infertilidad secundaria al trauma quirúrgico [Gynecol
Oncol 56:338, 1995; Obstet Gynecol 55:231, 1980]. La citorreducción
óptima y definida, como en los tumores epiteliales de ovario, cuando
todos los tumores residuales son ≤ 1 cm, y citorreducción subóptima,
cuando existe cualquier tumor residual > 1 cm. El riesgo de metástasis
ganglionar es bajo de acuerdo con los datos de un estudio retrospectivo
con 262 pacientes, 58 de las cuales fueron sometidas a linfadenectomía

y en ninguna se detectó metástasis ganglionar [Gynecol Oncol 113:86,
2009; Gynecol Oncol 103:31, 2006]. Corroborando esos datos, un
estudio retrospectivo que incluyó 87 pacientes, 47 de las cuales fueron
sometieron a disección ganglionar, reportó que en ninguna de ellas se
detectó comprometimiento ganglionar [Gynecol Oncol 122:242, 2011].
Por lo tanto, se puede prescindir de la disección ganglionar.
ESTADIOS PATOLÓGICOS IA (RIESGO ALTO) A IV
Tratamiento adyuvante sistémico
Recomendación. Administrar la quimioterapia (QT) adyuvante

en las pacientes en estadios II a IV. Recomendamos bleomicina,
20 U/m² (máximo de 30 U) IVP, el D1 solamente, cisplatino,
20 mg/m² IV, durante 1 hora, del D1 al D5, y etopósido, 100 mg/m²
IV, del D1 al D5 (BEP modificado), repetido cada 3 semanas en
un total de 3 ciclos, en el caso que exista resección completa,
o 4 ciclos, en el caso de citorreducción sub-óptima. Considerar
la QT adyuvante en las pacientes en estadio I de riesgo alto
caracterizado por la presencia de atipia nuclear, presencia
de aneuploidía, índice mitótico mayor que 4 a 10 mitosis por
campo, ausencia de cuerpos de Call-Exner para tumores de la
granulosa, tumor mayor que 10 a 15 cm, ruptura de la cápsula
tumoral y edad superior a 50 años.
Nota. El valor de la QT en el estadio I es controvertido, pero puede

ser considerada en pacientes de riesgo alto [J Clin Oncol 25:2944, 2007].
Se define como riesgo alto: presencia de núcleo atípico [Eur J Gynaecol
Oncol 14:118, 1993; Tumori 84:60, 1998], índice mitótico mayor que 4 a
10 mitosis por campo [Gynecol Oncol 52:50, 1994; Acta Obstet Gynecol
Scand 80:1069, 2001; Anticancer Res 24:1223, 2004], ausencia de cuerpos
de Call-Exner [Cancer 79:1951, 1997], tumor mayor que 10 a 15 cm [Cancer
35:231, 1975; Gynecol Oncol 11:261, 1981; Obstet Gynecol 55:231, 1980] o
ruptura de la cápsula tumoral [Gynecol Oncol 11:261, 1981]. En relación
al tamaño del tumor, un estudio retrospectivo que incluyó 87 pacientes
demostró un aumento del riesgo relativo de recurrencia del orden del
20% para cada aumento de 1 cm del tumor [Gynecol Oncol 122:242, 2011].
Otro estudio retrospectivo, el cual incluyó 48 pacientes, reportó que la
presencia de aneuploidía se asocia negativamente a la supervivencia
global (SG) [Int J Gynecol Pathol 26:154, 2007]. La edad también es un
factor adverso, conforme fue demostrado en un análisis multivariante en
de estudio retrospectivo con 83 pacientes [Gynecol Oncol 96:204, 2005].
No se recomienda el tratamiento adyuvante en los tumores en estadio I
Ovario. Cordón Sexual 263
de riesgo bajo, ya que la tasa de recurrencia es pequeña (< 10%), además

del hecho de que esos tumores posiblemente presentan mayor grado de
resistencia a la QT que lo observado en los tumores epiteliales de ovario
[Gynecol Oncol 56:338, 1995]. La tasa de respuesta patológica completa
obtenida con el BEP en los pacientes en estadio II a IV es del 37% (14 de
38 mujeres que fueron sometidas a una segunda vista) [Gynecol Oncol
72:131, 1999]. El papel de la radioterapia (RT) adyuvante no está bien
establecido [Gynecol Oncol 56:338, 1995]. De la misma forma, la cirugía
de segunda vista no es rutina en la práctica clínica.
Seguimiento
Recomendación. Examen físico, marcadores tumorales

(inhibina B) y tomografía computarizada (TC) abdominal y
pélvica cada 3 meses en los primeros 2 años, cada 4 a 6 meses
del tercer al quinto año y después anualmente.
Nota. No existen directrices en relación al seguimiento de estas

pacientes. La inhibina puede ser una prueba útil en el monitoreo de la
recurrencia [N Engl J Med 329:1539, 1993]. Un estudio reciente sugiere que
la inhibina B presenta especificidad superior a la inhibina A y debe ser
preferida como marcador de seguimiento [Gynecol Oncol 105:365, 2007].
Consejo. Los tumores de cordón sexual tienen comportamiento

biológico indolente y comúnmente las recurrencias son tardías,
sobrepasando los 5 años [Obstet Gynecol 55:231, 1980].
ENFERMEDAD PERSISTENTE O RECURRENTE
Recomendación. El tratamiento es sistémico, con QT

u hormonoterapia, dependiendo de la extensión de la
enfermedad. La selección del tratamiento se basa en la
exposición o no al platino. En los pacientes sin exposición previa
a esa quimioterapia, sugerimos BEP por 4 ciclos. En aquellas
anteriormente tratadas con cisplatino, sugerimos taxanos con
o sin cisplatino, alquilantes u hormonoterapia con análogo de
LHRH o acetato de megestrol y bevacizumab.
Nota. La tasa de respuesta obtenida con el BEP o PVB (cisplatino,

vinblastina y bleomicina) en series con menos de 15 pacientes
excede el 50% en los casos de enfermedad recurrente y no tratada
anteriormente con cisplatino [J Clin Oncol 25:2944, 2007]. En la mayor
serie conducida por el Gynecologic Oncology Group (GOG), la cual
incluyó 75 pacientes tratadas con el esquema BEP, entre 25 mujeres

con enfermedad mensurable, 6 obtuvieron respuesta completa (2.7+;
10.9; 22.9; 35.9; 39.1+; 58.6+ meses) y 4 obtuvieron respuesta parcial
para una tasa de respuesta global del 40% [Gynecol Oncol 72:131,
1999]. Además, entre 38 sometidas al second-look, 14 (27%) obtuvieron
respuesta patológica completa [Gynecol Oncol 72:131, 1999]. Un estudio
retrospectivo que incluyó 55 pacientes con enfermedad mensurable
avanzada y/o recurrente evaluó los resultados de los tratamientos
basados en taxanos (en general asociados al platino) versus el BEP. Las
tasas de SG y supervivencia libre de progresión tanto en el tratamiento
inicial como en la recurrencia fueron similares en ambos brazos.
Las pacientes que recibieron taxanos presentaron menor toxicidad
hematológica y pulmonar [Gynecol Oncol 97:489, 2005]. Otros agentes
con actividad incluyen dactinomicina, 5-fluorouracil y ciclofosfamida
[Semin Surg Oncol 10:290, 1994]. Entre las opciones hormonales, el
acetato de leuprolida mostró respuesta parcial en 2 de 5 pacientes
tratadas (duración de 3 y 11 meses) y, debido a la toxicidad baja, puede
ser considerada en mujeres con tolerancia baja a la QT o en aquellas
asintomáticas [J Reprod Med 41:393, 1996]. Otras opciones incluyen el
acetato de megestrol [Ann Oncol 8:811, 1997] y los inhibidores de la
aromatasa [Int J Gynecol Cancer 19:830, 2009]. Considerar la RT en los
tumores recurrentes o persistentes del cordón sexual, confinados a
determinada área. Un estudio retrospectivo que incluyó 14 pacientes
con enfermedad mensurable mostró tasas de respuesta del 43% con
esa estrategia. Tres pacientes alcanzaron remisiones de 10 años o más.
Sin embargo, la RT no está exenta de complicaciones, y el 14% de ellas
desarrolló obstrucción intestinal [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Debido a los
resultados modestos obtenidos con la RT aislada, algunos investigadores
sugieren la combinación, en casos seleccionados, de QT con platino,
taxano y RT [Gynecol Oncol 73:35, 1999]. Medicamentos con blanco
molecular vienen siendo estudiadas en el escenario de los tumores
persistentes o recurrentes del cordón sexual. Un análisis retrospectivo
de 8 pacientes con tumor de la granulosa evidenció una respuesta
completa, dos parciales y enfermedad estable en 5 pacientes con el
uso de bevacizumab aislado o en asociación a esquemas diversos de
QT [Gynecol Oncol 114:431, 2009].
18.
Carcinomas Uterinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf, Elias Abdo Filho y Antonio C. Buzaid
C54
IA/T1a: tumor limitado al endometrio o a ≤ mitad del miometrio;

IB/T1b: invasión tumoral > mitad del miometrio o tumor que se extiende
hasta las glándulas cervicales exclusivamente. II/T2: el tumor compromete
el estroma cervical, pero no se extiende más allá del útero. III: el tumor
se extiende más allá del útero, pero está confinado a la pelvis verdadera;
IIIA/T3a: invasión de la serosa y/o anexos; IIIB/T3b: metástasis vaginales o
involucro de parametrios; IIIC: metástasis para ganglios linfáticos pélvicos
(IIIC1/N1) y/o paraaórticos (IIIC2/N2). IVA/T4: invasión de la vejiga y/o
mucosa intestinal; IVB/M1: enfermedad a distancia.
Nota. La citología peritoneal positiva, de acuerdo con la nueva

clasificación de la FIGO, debe ser reportada por separado, sin
alteración en el estadio final [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].
Los carcinomas uterinos de endometrio se dividen en G1: ≤ 5% con
patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular; G2: 6 al 50%
con patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular; G3: >
50% con patrón de crecimiento sólido no escamoso o no morular.
La histología serosa, células claras o tumor mesodérmico mixto son
considerados grado 3.
Agrupamiento TNM (AJCC, 2010)
IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; IIIA: T3aN0M0; IIIB: T3bN0M0;
IIIC1: T1-3N1M0; IIIC2: T1-3N2M0; IVA: T4N1-2M0; IVB: T1-4N1-2M1.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Examen pélvico (ginecológico y rectal)

realizado por ginecólogo especializado en oncología, CA 125 y
radiografía de tórax. En casos seleccionados, en los que exista
sospecha de enfermedad avanzada, o en los cuales el riesgo
quirúrgico sea alto, se recomienda tomografía computarizada
(TC) o resonancia nuclear magnética (RNM) de abdomen y
pelvis. Solicitar cistoscopía y rectosigmoidoscopía si existe
sospecha de extensión vesical o colorrectal.
Nota. Aunque la estadificación sea quirúrgica, la utilización de

métodos de imágenes para la evaluación de las cavidades abdominal
y pélvica es recomendable para las pacientes con sospecha clínica de
enfermedad avanzada, o en aquellas con comorbilidades significativas
asociadas a riesgo quirúrgico elevado [J BUON 15:382, 2010]. La utilización
del CA 125 puede ser útil como marcador de enfermedad extrauterina
en el periodo preoperatorio [Obstet Gynecol 90:441, 1997; J Gynecol Oncol
20:181, 2009], marcador pronóstico en el pre y postoperatorio [J Clin
Oncol 29:abstr e15573, 2011] y en la detección de recurrencia después
de tratamiento locorregional [Obstet Gynecol 84:12, 1994].
TRATAMIENTO
Clasificación de riesgo de las pacientes con

carcinoma de endometrio estadio I
IA restringido
IA por
Riesgo al IB
invasiónmiometrial
endometrio
Bajo Todas Grado 1, sin ILV -
Intermedio - Grado 2 ó 3, sin ILV Grado 1, sin ILV

Grado 2 ó 3 o ILV
Alto - ILV presente
presente
Abreviatura: ILV: Invasión linfovascular.
Estadio patológico I de riesgos bajo e intermedio (no incluye a

los tipos seroso-papilar y células claras)
Definición. Las pacientes de riesgo bajo son aquellas con

enfermedad estadio IA grado 1 y sin invasión linfovascular. Las de riesgo
intermedio incluyen a las pacientes en estadio IA grado 2 ó 3 y aquellas
en estadio IB grado 1. La presencia de invasión linfovascular clasifica a
la paciente en riesgo alto.
Recomendación. Histerectomía total y salpingooforectomía

bilateral. Considerar linfadenectomía pélvica y paraaórtica y
braquiterapia posoperatoria en las pacientes de riesgo intermedio.
Nota. La cirugía convencional consiste en histerectomía total y

salpingooforectomía bilateral. La cirugía laparoscópica está asociada
a menor tiempo de internación, menos dolor y pérdida sanguínea, no
obstante el mayor tiempo quirúrgico si se le compara a la laparotomía
Carcinomas Uterinos 267
en estadios iniciales. Los resultados oncológicos son semejantes entre las

dos estrategias [Lancet Oncol 11:772, 2010; Gynecol Oncol 112:415, 2009;
Int J Gynecol Cancer 19:400, 2009]. Del mismo modo, la cirugía robótica
se equipara a la cirugía laparoscópica, sin embargo, según un análisis
de ocho estudios, se asocia a menor pérdida sanguínea [Obstet Gynecol
116:1422, 2010]. El papel de la linfadenectomía pélvica/paraaórtica,
como será discutido en la sección a continuación, es controvertido. En
pacientes de riesgo bajo no se recomienda la linfadenectomía pélvica
y paraaórtica por la incidencia baja de metástasis ganglionares. Por
ejemplo, un estudio retrospectivo que incluyó 110 pacientes en estadio
precoz reportó que no hubo casos de compromiso ganglionar en
aquellas con tumores bien diferenciados, invasión miometrial superficial
o ausente de acuerdo con la RNM y los bajos niveles del CA 125
[Int J Gynecol Cancer 20:1350, 2010]. Aunque dos estudios aleatorizados
no demuestren beneficio en términos de supervivencia global (SG)
para las pacientes sometidas a linfadenectomía pélvica y paraaórtica
[Lancet 373:125, 2009; J Natl Cancer Inst 100:1707, 2008], los estudios
retrospectivos restringidos a las pacientes de riesgos intermedio y alto
sugieren ganancia en la SG (HR=0.53; IC del 95%: 0.38-0.76; p=0.0005)
[Lancet 375:1165, 2010]. El manejo conservador viene siendo evaluado
tanto para mujeres con enfermedad precoz y deseosas de embarazos
futuros como para aquellas que temen, con la remoción de los ovarios,
iniciar precozmente la menopausia [J Clin Oncol 29:abstr 5106, 2011]. Un
estudio retrospectivo con 3,269 pacientes en estadio I (402 que no se
sometieron a la ooforectomía) evaluó la seguridad de preservar el ovario
de mujeres en la premenopausia. Los resultados de supervivencia por
causa específica y SG fueron semejantes a despecho de la remoción o no
de los ovarios en pacientes jóvenes y con tumores de grado bajo [J Clin
Oncol 27:1214, 2009]. Una conducta todavía más conservadora adoptada
por algunos grupos en pacientes jóvenes con deseo de embarazo y que
presentan tumores endometrioides de grado I y sin invasión miometrial
es el tratamiento inicial con progestágenos seguido de cirugía después
del embarazo. Algunos estudios demuestran tasas de respuesta
completa (RC) entre 60-70% con posibilidad de embarazo exitoso en
alrededor del 30%. Se sugiere la realización de histerectomía postparto
para evitar recurrencia [J Clin Oncol 25:2798, 2007; BJOG 116:114, 2009;
J Clin Oncol 28:abstr 5091, 2010; Gynecol Oncol 120:43, 2011]. No existe
indicación de tratamiento adyuvante radioterápico en la población de
pacientes de riesgo bajo, ya que menos del 5% de ellas presentarán
recurrencia [Int J Gynecol Cancer 19:873, 2009]. Del mismo modo, no existe
indicación de linfadenectomía pélvica en ese grupo [Int J Gynecol Cancer
19:657, 2009]. Por otro lado, aquellas de riesgo intermedio presentan
posibilidad de recidiva local mayor que el 10% si no son tratadas
[Gynecol Oncol 92:744, 2004]. Para evitar los efectos deletéreos de la RT
externa a largo plazo [J Clin Oncol 29:1692, 2011], se puede considerar la
braquiterapia endovaginal adyuvante. Esa recomendación se basa en un

estudio aleatorizado que incluyó 427 pacientes con tumores en estadios I
a IIA, el cual comparó la braquiterapia con RT externa y demostró tasas de
recidiva locorregional (vaginal y pélvica) del orden del 5.1 versus el 2.1%
en 5 años (p=0.17), respectivamente. Las tasas de supervivencia libre
de enfermedad y de SG fueron similares entre los brazos. Las mujeres
sometidas a braquiterapia endovaginal postoperatoria presentaron
mejores índices de calidad de vida en relación a diarrea y bienestar
general [Lancet 375:816, 2010; J Clin Oncol 27:3547, 2009; Gynecol Oncol
121:169, 2011]. En aquellas no candidatas a la cirugía, la braquiterapia
intracavitaria es una opción terapéutica, de acuerdo con un estudio
retrospectivo que incluyó 44 pacientes en estadio I, el cual reportó
supervivencias por causa específica del 87.7 y 79.7% en 5 y 10 años,
respectivamente [Brachytherapy 8:278, 2009].
Consejo. Un estudio prospectivo que incluyó 1,236 pacientes en

estadios I y II, tratadas con cirugía, demostró que la reposición hormonal
es segura en lo que se refiere a la recidiva locorregional y sistémica,
debiendo, por lo tanto, ser discutida con todas las pacientes [J Clin
Oncol 24:587, 2006].
Estadio patológico I de riesgo alto y estadio patológico II

(excluyendo los tipos no seroso-papilar y células claras)
Definición. Las pacientes en estadio I de riesgo alto son aquellas con

estadio IA grado 2 ó 3 con invasión linfovascular y aquellas con estadio IB
grado 2 ó 3 independiente de la invasión linfovascular.
Recomendación. Histerectomía total asociada a

salpingooforectomía bilateral y estudio del lavado peritoneal
con linfadenectomía pélvica/paraaórtica opcional seguida
de braquiterapia endovaginal o radioterapia (RT) externa. En
pacientes jóvenes y sin comorbilidades relevantes ofrecer
quimioterapia (QT) basada en platino antes de la RT. Entre los
esquemas más utilizados se incluyen cisplatino, 50 mg/m² IV,
el D1, y doxorrubicina, 60 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas,
por 4 ciclos, o carboplatino, AUC 5 IV, el D1, y paclitaxel,
175 mg/m² IV, durante 3 h, el D1, cada 3 semanas, por 4 ciclos.
Alternativamente, para las pacientes con comorbilidades
relevantes y con enfermedad en estadio IB, recomendamos
solamente braquiterapia endovaginal, y para aquellas con el
mismo perfil y con enfermedad en estadio II, RT externa aislada.
Nota. El tratamiento inicial del carcinoma de endometrio de riesgo

alto incluye la histerectomía total asociada a la salpingoogorectomía
bilateral. El papel de la linfadenectomía pélvica/paraaórtica es altamente
cuestionable. Dos estudios aleatorizados más recientes evaluaron esa
cuestión: el estudio ASTEC, que incluyó 1,408 pacientes [Lancet 373:125,
2009], y el estudio italiano, con 514 pacientes [J Natl Cancer Inst 100:1707,
2008]. En ambos, la superveivencia libre de enfermedad y la SG fueron
similares, independientemente de la realización o no de la linfadenectomía
pélvica. La ausencia de beneficio de la linfadenectomía en el carcinoma de
endometrio en estadios iniciales, además del aumento de la morbilidad,
fue confirmada por metaanálisis reciente [Cochrane Database Syst Rev
20:CD007585, 2010]. La consideración a ser realizada en esos estudios
es que la mayor parte de las mujeres no presentaba enfermedad precoz
de riesgo alto, lo que puede, eventualmente diluir el impacto de la
linfadenectomía pélvica/paraaórtica. Corroborando esa hipótesis, varios
estudios retrospectivos [Cancer 107:1823, 2006; Ann Surg Oncol 17:2951,
2010] y en especial uno de ellos, que incluyó 671 pacientes, y comparó
la linfadenectomía pélvica aislada (n=325) a la linfadenectomía pélvica y
paraaórtica, demostró que la linfadenectomía extendida fue asociada a
un beneficio en la SG (HR=0.53; IC del 95%: 0.38-0.76; p=0.0005), siendo
ese beneficio restringido a las pacientes de riesgos intermedio y alto
(p=0.0009) [Lancet 375:1165, 2010]. Basados en eso, consideramos que la
linfadenectomía pélvica ± paraaórtica debe ser considerada en pacientes
de riesgo alto. A despecho de la cirugía, las tasas de recidiva pueden
llegar hasta el 30%. Cuanto al papel de la RT pélvica, un metaanálisis
incluyendo 1,770 pacientes demostró disminución de los riesgos relativo
y absoluto de recidiva locorregional en el 72% (HR=0.28; IC del 95%:
0.17-0.44; p<0.00001) y del 6%, respectivamente. Lamentablemente,
el tratamiento adyuvante con RT pélvica externa no ofreció ventaja en
términos de SG [Ann Oncol 18:1595, 2007]. Con el objetivo de aumentar
las tasas de supervivencia, dos estudios aleatorizados recientes evaluaron
el papel de la poliquimioterapia basada en platino seguida de RT externa
versus RT externa aislada. El estudio europeo NSGO-EC-9501/EORTC 55991,
con 383 pacientes en estadios I-IIIC (la mayoría en el estadio I), evaluó en
el brazo multimodal el impacto de 4 ciclos de QT adyuvante basada en
platino (cisplatino con antracíclico o carboplatino, paclitaxel con o sin
antracíclico) [J Clin Oncol 25:abstr 5503, 2007; Eur J Cancer 46:1422, 2010].
De modo semejante, el estudio ManGO ILIADE-III, con 157 pacientes en
estadios IIB-IIIC, evaluó en el brazo multimodal el impacto de 3 ciclos
de QT adyuvante con cisplatino y doxorrubicina [Eur J Cancer 46:1422,
2010]. El análisis de esos dos estudios en conjunto demuestran beneficio
significativo en la supervivencia por causa específica (HR=0.55; IC del 95%:
0.35-0.88; p=0.01), en la supervivencia libre de enfermedad (HR=0.63; IC
del 95%: 0.44-0.89; p=0.009) y tendencia para aumento de la SG (HR=0.69;
IC del 95%: 0.46-1.03; p=0.07) a favor del brazo de la QT seguida de RT
[Eur J Cancer 46:1422, 2010]. Debido a la edad avanzada y/o comorbilidades,

ni todas las pacientes son candidatas al tratamiento con QT y RT. En
ese grupo, para el mejor control local, recomendamos el tratamiento
radioterápico adyuvante aislado con braquiterapia endovaginal, ya que,
de acuerdo con un estudio aleatorizado, fue igualmente eficaz a la RT
externa y menos tóxica que ella [Lancet 375:816, 2010].
Estadios patológicos I y II (excepto IA restringido al

endometrio sin enfermedad residual en la pieza de
histerectomía) seroso-papilar o células claras
Recomendación. Histerectomía total asociada a la

salpingooforectomía bilateral con linfadenectomía
pélvica/paraaórtica, omentectomía, biopsias del peritoneo y
lavado peritoneal, seguida de QT basada en platino seguida
de braquiterapia endovaginal (IA restricta al endometrio)
o RT externa o ambos. Entre los esquemas recomendamos
carboplatino, AUC 5 IV, el D1, y paclitaxel, 175 mg/m² IV, durante
3 h, el D1, cada 3 semanas, por 4 ciclos. Alternativamente, para
las pacientes con comorbilidades relevantes y enfermedad
en estadio IB, recomendamos solamente braquiterapia
endovaginal, y para aquellas con el mismo perfil y con
enfermedad en estadio II, RT externa aislada.
Nota. La histología seroso-papilar y de células claras son responsables

entre 3-10% y 1-3% de los tumores de endometrio, respectivamente, y
representan factores pronósticos adversos con altas tasas de recurrencias,
incluso en estadios patológicos precoces, como IA. Los estándares de
recurrencia se asemejan a los del cáncer epitelial de ovario y por eso
deben ser sometidos a cirugía más agresiva incluyendo la remoción del
omento y evaluación peritoneal [Gynecol Oncol 77:55, 2000; Gynecol Oncol
121:581, 2011]. Según dos grandes series, las tasas de supervivencia libre
de recurrencia en 5 años para las pacientes en estadio patológico I de
histología seroso-papilar varían entre 65-70%, valores claramente inferiores
a la supervivencia de aquellas con histologías más comunes, como el
carcinoma endometrioide [Gynecol Oncol 91:463, 2003; Gynecol Oncol
91:470, 2003]. El papel de la QT adyuvante en mujeres con histología
seroso-papilar y células claras se basa solamente en estudios retrospectivos.
Por ejemplo, en un estudio retrospectivo que incluyó 74 pacientes con
histología seroso-papilar en estadio patológico I, aquellas que presentaban
estadio IA restringido al endometrio y ausencia de tumor residual en la
pieza de la histerectomía no tuvieron recurrencias, independientemente
del tratamiento adyuvante (n=12). En contrapartida, pacientes con
enfermedad en estadio IA y enfermedad residual en la pieza de
histerectomía presentaron tasas de recurrencia del 43% (6 de 14 mujeres) y

0% (0 de 7), cuando fueron manejadas con observación exclusiva versus QT
basada en platino y braquiterapia endovaginal, respectivamente [Gynecol
Oncol 98:353, 2005]. A semejanza de las pacientes con tumor restringido al
endometrio y con enfermedad residual en la pieza quirúrgica, aquellas con
invasión miometrial < 50% presentaron tasas de recurrencia del 77% (10
de 13 mujeres) y 0% (0 de 15), cuando fueron manejadas con observación
exclusiva versus QT basada en platino con o sin RT, respectivamente.
En ese estudio no hubo recidiva (0/48) en el manguito vaginal de las
pacientes sometidas a la braquiterapia endovaginal en comparación
con el 19% (6/31) de aquellas que fueron tratadas de modo adyuvante
con braquiterapia endovaginal. Los mismos hallazgos ocurrieron con
las pacientes en estadio IB [Gynecol Oncol 98:353, 2005]. Otro estudio
retrospectivo que incluyó 97 pacientes con histología seroso-papilar en
estadios I-IV sometidas a cirugía también sugiere que la combinación QT
y RT adyuvante sea superior a la RT aislada adyuvante en términos de SG
(HR=3.6; IC del 95%: 1.3-9.8; p=0.01) [Int J Gynecol Cancer 16(Suppl 1):278,
2006]. El análisis del banco de datos del SEER con 1,333 portadores de
carcinoma de células claras o seroso-papilar de endometrio estadios I-IIB
demostró aumento en la SG con la RT adyuvante comparada a la cirugía
solamente (151 versus 106 meses, respectivamente, p=0.006) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 81:e639, 2011]. Basados en esos datos y en el hecho de esos
tipos histológicos raros (seros-papilífero y células claras) presentan estándar
de recidiva pélvica y a distancia, sugerimos el tratamiento multimodal
posoperatorio, preferiblemente QT basada en platino seguida de RT
externa (± braquiterapia endovaginal) en pacientes en estadios I a IVA
(excepto en aquellas con tumor restringido al endometrio y sin enfermedad
residual en la pieza de la histerectomía). Como esos subtipos histológicos
tienen conducta clínica semejante a los tumores de ovario, sugerimos
para QT adyuvante la combinación de carboplatino y paclitaxel [Gynecol
Oncol 115:142, 2009]. La elección de esa combinación se basa en pequeños
estudios de fase II y análisis retrospectivos [Gynecol Oncol 108:201, 2008;
Int J Gynecol Cancer 19:662, 2009].
Estadio patológico III
Recomendación. Cisplatino, 50 mg/m² IV, el D1, y

doxorrubicina, 60 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas, por
8 ciclos (el último ciclo sólo con cisplatino), o carboplatino,
AUC 5 IV, el D1, y paclitaxel, 175 mg/m² IV, durante 3 h, el D1,
cada 3 semanas, por 6 a 8 ciclos. Después del final de la QT,
recomendamos, en pacientes jóvenes y sin comorbilidades
relevantes, RT externa adyuvante (incluso en el campo de los
ganglios linfáticos paraaórticos en estadio IIIC2).
Nota. El beneficio del esquema de cisplatino y doxorrubicina fue

demostrado en estudio aleatorizado del Gynecologic Oncology Group
(GOG) que incluyó 396 pacientes evaluables en estadios III y IV (teniendo
el máximo de 2 cm de enfermedad residual). Ellas fueron aleatorizadas
para QT versus RT de abdomen total en la dosis 30 Gy con boost para
región de pelvis en la dosis de 15 Gy, con o sin boost paraaórtico.
Después de un seguimiento mediano de 74 meses, se observó reducción
en el riesgo de progresión (HR ajustada para estadio=0.71; IC del
95%: 0.55-0.91; p<0.01) y en el riesgo de muerte (HR ajustada para
estadio=0.68; IC del 95%: 0.52-0.89; p<0.01) [J Clin Oncol 24:36, 2006].
En términos absolutos, a los 5 años, el 50% de las pacientes tratadas con
QT estaban vivas y libres de enfermedad, en comparación con el 38%
para el brazo tratado con RT. En ese estudio, sin embargo, las recidivas
locorregionales fueron altas en el brazo de la QT adyuvante (18%),
reforzando la importancia de la RT adyuvante. Esos datos fueron en parte
corroborados por un estudio japonés aleatorizado en el cual la QT basada
en platino fue superior a la RT en términos de SG en 5 años en el subgrupo
de pacientes de riesgo alto (89.7 versus 73.6%, HR=0.24; IC del 95%:
0.09-0.69; p=0.006) [Gynecol Oncol 108:226, 2008]. La recomendación de
la combinación de carboplatino/paclitaxel está basada en pequeños
estudios que sugieren similar eficacia y mejor perfil de toxicidad de esa
combinación comparada a cisplatino y doxorrubicina [Gynecol Oncol
103:451, 2006; J Obstet Gynaecol Res 32:330, 2006; Gynecol Oncol 114:94,
2009; J Obstet Gynaecol Res 36:598, 2010] Por lo tanto, en pacientes
en estadios patológicos III a IV recomendamos QT adyuvante con
cisplatino y doxorrubicina o con carboplatino y paclitaxel, por
6 a 8 ciclos, con consideración, en pacientes jóvenes, motivadas y sin
comorbilidades relevantes, de RT externa (RT pélvica ± paraaórtica) ±
braquiterapia endovaginal después del final del tratamiento sistémico
(aunque ese brazo no esté contemplado en el estudio del GOG). En
pacientes ancianas, con importantes comorbilidades o índice de
desempeño limitado, recomendamos solamente RT adyuvante, la cual
incluye RT externa complicando la pelvis con o sin región paraaórtica y
braquiterapia endovaginal. Esa estrategia resultó en supervivencia de
aproximadamente el 60% en 5 años en dos series retrospectivas [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 17:371, 1989; Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:1019,
1991]. El uso de hormonoterapia adyuvante no demostró mejora de la
SG [Curr Oncol 15:126, 2008].
Estadios clínicos III y IVA
Recomendación. RT externa paliativa y braquiterapia

endovaginal o RT neoadyuvante, seguida de cirugía para
pacientes con respuesta clínica buena. En pacientes relativamente
jóvenes y sin comorbilidades, sugerimos QT neoadyuvante

con cisplatino, 50 mg/m² EV, el D1, doxorrubicina, 45 mg/m²
IV, el D1, y paclitaxel, 160 mg/m² IV, durante 3 h, el D2, con
G-CSF, 5 mcg/kg SC, del D3 al D12, repetido cada 3 semanas,
por 6 ciclos, o, alternativamente, si existe contraindicación al
régimen con tres medicamentos, el esquema de paclitaxel,
175 mg/m² IV, durante 3 h, el D1, y carboplatino, AUC 5 IV, el
D1, cada 3 semanas.
Nota. Debido a la escasez de pacientes con esa presentación clínica,

contamos solamente con pequeñas series retrospectivas que evaluaron
el papel de la RT en ese estadio. Uno de esos estudios, incluyendo
26 mujeres tratadas con RT externa y braquiterapia endovaginal, reveló
SG en 5 años del 26% [AJR Am J Roentgenol 126:148, 1976]. Análisis
retrospectivo sugiere que la RT seguida de cirugía para las pacientes con
buena respuesta puede ser benéfica en aquellas en estadio clínico III [Int
J Radiat Oncol Biol Phys 17:35, 1989]. La adición de QT a la RT como
estrategia neoadyuvante presenta buenos resultados en otros tumores
ginecológicos [N Engl J Med 340:1137, 1999], así como en tumores de
endometrio en estadio patológico III [J Clin Oncol 19:4048, 2001], pero
su valor en el cáncer avanzado de endometrio no es definido [Gynecol
Oncol 81:53, 2001]. No obstante, juzgamos que esa estrategia deba ser
considerada en pacientes jóvenes que sean potenciales candidatas a
la cirugía. La combinación de tres drogas es justificada por 2 estudios
aleatorizados. Uno de ellos demostró que ese régimen aumenta la tasa
de respuesta del 34 para el 57% (p<0,01) cuando comparado a cisplatino
y doxorrubicina [J Clin Oncol 22:2159, 2004]. El otro estudio incluyó
659 pacientes operadas e irradiadas para carcinoma de endometrio
avanzado. La adición de paclitaxel a cisplatino y doxorrubicina fue
capaz de reducir en el 50% el riesgo de recurrencia o muerte en mujeres
con enfermedad residual macroscópica (HR=0.50; IC del 95%: 0.26-0.92)
[Gynecol Oncol 112:543, 2009].
Estadio clínico IVB
Pacientes con grado histológico I o II y oligosintomáticas y/o

enfermedad indolente con receptores de progesterona presentes
Recomendación. Hormonoterapia inicialmente. Preferimos

tratamiento con acetato de megestrol, 160 mg VO/día, o el uso
alternado de acetato de megestrol, 160 mg VO/día, durante
3 semanas, seguido de tamoxifeno, 40 mg VO/día, durante
3 semanas.
Nota. La respuesta obtenida con progestágenos, considerando

todos los grados histológicos, varía del 15 al 25% (RC del 9 al 17%). El
tiempo libre de progresión es corto, en general inferior a 4 meses, en
parte explicado por el down regulation de los receptores de progesterona
durante el tratamiento [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. Las tasas de respuesta
con progestágenos se correlacionan con el grado del tumor: el 37% en
tumores de grado 1 versus el 23% en tumores de grado 2 versus sólo el
8% en los de grado 3 [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. La tasa de respuesta
también varía de acuerdo con el estado del receptor de progesterona.
En pacientes con tumores positivos para receptores de progesterona,
esa tasa fue del 37% en comparación a solamente el 8% cuando no había
expresión de éstos [J Clin Oncol 17:1736, 1999]. La tasa de respuesta con
tamoxifeno es semejante a aquella obtenida con progestágenos y no
está claro cual tipo de hormonoterapia es más eficaz [Cancer Treat Rep
64:805, 1980; Cancer Treat Rep 68:809, 1984; Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 17:285, 1984; J Clin Oncol 19:364, 2001; Gynecol Oncol 106:325, 2007].
La combinación de tamoxifeno y progestágenos es una estrategia
interesante, fundamentada en la observación de que este medicamentos
se une predominantemente al receptor de estrógeno, provocando
regulación positiva de los receptores de progesterona, lo que llevará
a una mayor sensibilidad a los progestágenos [Gynecol Oncol 72:331,
1999]. Basado en esa hipótesis, el GOG condujo un estudio de fase II
con tamoxifeno alternado con acetato de megestrol en 61 pacientes
(sin tratamiento sistémico anterior) y observó tasa de respuesta global
del 27% (38% para pacientes con tumores de grado 1, 24% para
tumores de grado 2 y 22% para tumores de grado 3), mitad de ellas
con respuesta mantenida por más de 20 meses [Gynecol Oncol 92:10,
2004]. En aproximadamente del 5 al 10% de las mujeres pretratadas
con progestágenos y/o tamoxifeno, los inhibidores de la aromatasa
resultan en respuestas objetivas y deben ser considerados en aquellas
con enfermedad indolente [Gynecol Oncol 78:212, 2000; Int J Gynecol
Cancer 14:650, 2004; Gynecol Oncol 94:832, 2004; J Clin Oncol 24:abstr
5042, 2006]. En un estudio de fase II, el fulvestranto, 250 mg IM, cada
4 semanas, reveló tasas de respuesta del 0 y el 16% en pacientes con
carcinoma de endometrio avanzado con receptores de estrógeno
negativo y positivo, respectivamente [Gynecol Oncol 120:185, 2011].
Pacientes con grado histológico 3, síntomas importantes,

enfermedad de comportamiento agresivo, receptores de progesterona
ausentes, y/o progresión a la primera o segunda línea hormonal
Recomendación. Cisplatino, 50 mg/m² IV, el D1, doxorrubicina,

45 mg/m² IV, el D1, y paclitaxel, 160 mg/m² IV, durante 3 h, el D2,
con G-CSF, 5 mcg/kg SC, del D3 al D12, repetido cada 3 semanas

o, alternativamente, la combinación de paclitaxel, 175 mg/m²
IV, durante 3 h, el D1, y carboplatino, AUC 5 IV, el D1, cada
3 semanas. En pacientes que malogran esos agentes, considerar
la QT de segunda línea con ifosfamida o topotecán en aquellas
previamente tratadas con taxanos, y el uso de paclitaxel en
aquellas previamente tratadas con platino y antracíclico.
Nota. Un estudio aleatorizado GOG 177, que incluyó 273 pacientes

con cáncer de endometrio avanzado o recurrente, comparó cisplatino
asociada a doxorrubicina con o sin paclitaxel (con soporte
hematopoyético). Aquellas que recibieron los tres agentes presentaron
beneficio en las tasas de supervivencia libre de progresión (8.3 versus
5.3 meses, HR=0.60; IC del 95%: 0.46-0.78; p<0.001) y de SG (15.3 versus
12.3 meses, HR=0.75; IC del 95%: 0.57-0.98; p=0.037) [J Clin Oncol
22:2159, 2004]. Una opción, particularmente en las pacientes con
contraindicación al cisplatino y/o doxorrubicina, es la combinación
de paclitaxel y carboplatino. Los estudios demuestran tasa de
respuesta entre 40-62% y SG entre 13-29 meses [Int J Gynecol Cancer
17:197, 2007; Int J Gynecol Cancer 18:803, 2008; Gynecol Oncol 109:250,
2008]. Altas tasas de respuesta (30% de RC y 40% de respuesta parcial)
también fueron demostradas en un estudio reciente de fase II con
40 portadoras de carcinoma endometrial avanzado o recurrente tratada
con carboplatino, AUC 5, y paclitaxel, 135 mg/m², cada 3 semanas; la
SG en dos años fue del 71,8% [J Clin Oncol 29:abstr e15580, 2011]. El uso
de paclitaxel, 175 mg/m², después de progresión con doxorrubicina y
cisplatino, produjo una respuesta global alrededor del 30% [Ann Oncol
7:861, 1996]. Considerar el uso de ifosfamida en pacientes que fallan QT
basada en platinos, taxanos y antracíclicos. Un estudio prospectivo que
incluyó 37 pacientes con tumores avanzados o recurrentes reveló tasas
de respuesta global del 24% con el uso de ifosfamida, 1.2 g/m2/día,
por 5 días [Gynecol Oncol 63:25, 1996]. De acuerdo con un estudio de
fase II incluyendo 42 pacientes, el topotecán representa una opción que
puede ser utilizada en el tratamiento paliativo con tasa de respuesta del
20% [J Clin Oncol 21:2110, 2003]. Un estudio retrospectivo que incluyó
46 pacientes tratadas con gemcitabina, 800 mg/m² semanal, reportó
una tasa de respuesta parcial del 10.9% [J Clin Oncol 29:abstr 5098, 2011].
El bevacizumab, 15 mg/kg, cada 3 semanas, presentó 135% de tasa de
respuesta y el 40.4% de supervivencia libre de progresión en 6 meses
en un estudio de fase II con 46 pacientes [J Clin Oncol 29:2259, 2011].
Otra opción para las no candidatas a doxorrubicina es doxorrubicina
liposomal pegilada, con tasas de respuesta del 11%, según un estudio
de fase II con 53 pacientes [Gynecol Oncol 98:294, 2005].
Enfermedad recurrente local exclusiva
Recomendación. En casos seleccionados, RT de rescate

en pacientes no expuestas a ese tipo de tratamiento. En
aquellas relativamente jóvenes y con índice de desempeño
bueno, considerar la administración de QT (preferimos la
combinación de carboplatino, AUC 2, y paclitaxel, 45 mg/m²
IV, durante 1 hora, ambos semanales), concomitantemente a
la RT. Recomendamos cirugía de rescate en recidivas vaginales
aisladas en el área irradiada y sin comprometimiento de la pared
pélvica y retroperitoneo.
Nota. La RT en el tratamiento de la enfermedad recurrente local

después de la cirugía resulta en tasas de SG entre 25-43% en 5 años [Int
J Radiat Oncol Biol Phys 48:405, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 56:1366,
2003]. La adición de QT a la RT parece estar asociada al aumento del
control locorregional cuando se le compara a la RT aislada, tanto en
pacientes con carcinomas serosos, como en aquellas con carcinomas
no seroso-papilar [Curr Oncol Rep 1:47, 1999; J Clin Oncol 19:4048,
2001]. Aunque las series sean pequeñas, preferimos la combinación de
carboplatino, AUC 2, y paclitaxel, 45 mg/m² IV, durante 1 h, ambos
semanales, basados en la actividad de los dos agentes en los tumores
de endometrio y en la buena tolerancia observada en esquemas que
incluyen dos medicamentos asociados a la RT concomitante en otras
neoplasias [Cancer 89:534, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:49, 2000].
La cirugía también parece benéfica en mujeres seleccionadas. Un
estudio retrospectivo que incluyó 35 pacientes con recidiva local aislada
sometidas a resección completa en el rescate reportó supervivencia
mediana de 39 meses frente a 13 meses de aquellas sometidas a cirugía
no completa o de aquellas sometidas al tratamiento no quirúrgico (n=26)
(p=0.0005). En un seguimiento de 40 meses, el 54% de las mujeres
sometidas a cirugía de rescate completa permanecían sin evidencia de
enfermedad [Gynecol Oncol 103:281, 2006].
Seguimiento
Recomendación. En las pacientes en estadios I y II,

recomendamos examen ginecológico cada 6 meses, en los
3 primeros años, seguido de exámenes anuales y Papanicolaou
cada 6 a 12 meses. Añadir el CA 125 en el monitoreo, en el caso
este esté elevado antes del tratamiento. En las pacientes en
estadios III y IV, recomendamos examen ginecológico y CA 125
cada 3 meses, en los primeros 2 años, cada 6 meses, en los 3 años

adicionales, y después anualmente. En el caso que el CA 125 no
esté elevado antes del tratamiento, considerar los parámetros de
control y monitoreo a los exámenes de imágenes (por ejemplo,
TC o RNM de abdomen y pelvis).
Nota. No existen directrices. Esas recomendaciones se basan en

nuestra experiencia personal.
19.
Sarcomas Uterinos
Rafael Schmerling, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C54
ESTADIFICACIÓN, 2010 [Int J Gynaecol Obstet 104:177, 2009]
Carcinosarcomas (también llamados tumores

müllerianos mixtos malignos)
Son estadificados como carcinomas de endometrio (ver el

capítulo 18, Carcinomas Uterinos).
Leiomiosarcomas
Estadio I: tumor limitado al útero; IA: tumor menor que 5 cm; IB:
tumor mayor que 5 cm. Estadio II: tumor con extensión pélvica; IIA:
comprometimiento anexial; IIB: extensión al tejido pélvico extrauterino.
Estadio III: el tumor invade tejidos abdominales (no solamente
proyectándose); IIIA: un sitio único de afectado; IIIB: afectación de
más de un sitio; IIIC: metástasis para ganglios linfáticos pélvicos y/o
paraaórticos. Estadio IVA: invasión de la vejiga y/o recto; IVB: metástasis
a distancia.
Sarcomas estromales endometriales y adenosarcomas
Estadio I: tumor limitado al útero; IA: tumor limitado al endometrio/

endocervix sin invasión del miometrio; IB: invasión tumoral menor
o igual a la mitad del miometrio; IC: invasión tumoral mayor que la
mitad del miometrio. Estadio II: tumor con extensión pélvica; IIA:
comprometimiento anexial; IIB: extensión al tejido pélvico extrauterino.
Estadio III: el tumor invade tejidos abdominales (no solamente
proyectándose); IIIA: un único sitio de afectado; IIIB: afectación de
más de un sitio; IIIC: metástasis para ganglios linfáticos pélvicos y/o
paraaórticos. Estadio IVA: invasión de la vejiga y/o recto; IVB: metástasis
a distancia.
Los sarcomas uterinos representan entre 2-3% de todas las

neoplasias malignas uterinas [Eur J Cancer 27:1095, 1991]. Los cuatro
subtipos de sarcomas más comúnes, en orden de frecuencia, con su
Sarcomas Uterinos 279
respectivo promedio de edad, son los siguientes: carcinosarcoma (65 a

67 años), leiomiosarcoma (53 a 56 años), sarcoma estromal endometrial
(41 a 48 años) y adenosarcoma (57 a 58 años) [Am J Cancer 3:13, 2004;
Curr Opin Oncol 16:324, 2004; Obstet Gynecol Clin North Am 23:457,
1996]. Los sarcomas estromales endometriales fueron recientemente
reclasificados. La clasificación que separaba sarcomas estromales
entre grados bajo y alto fue sustituida, de forma que, actualmente,
son conocidos como sarcomas estromales endometriales, aquellos
tumores antiguamente denominados sarcomas estromales de grado
bajo. Los anteriormente denominados sarcomas estromales de
grado alto son ahora llamados sarcomas uterinos indiferenciados.
Los carcinosarcomas vienen siendo abordados como tumores epiteliales
en virtud de su comportamiento distinto en relación a la respuesta
terapéutica y a aspectos moleculares [Gynecol Oncol 98:274, 2005; J Natl
Compr Canc Netw 7:550, 2009]. El estándar de diseminación preferencial
de los sarcomas, con excepción del leiomiosarcoma, es inicialmente
ganglionar (pelvis y retroperitonio). La exposición previa a la radioterapia
(RT) pélvica [Cancer 58:2003, 1986], así como al tamoxifeno [N Engl J
Med 346:1832, 2002], están asociados al desarrollo de sarcomas uterinos,
este último preferiblemente relacionado a los sarcomas estromales y a
los carcinosarcomas [J Clin Oncol 20:2758, 2002; Lancet 356:881, 2000].
Además de la caracterización histológica, es esencial la definición
del grado histológico, ya que este puede predecir comportamientos
distintos entre los diferentes tumores. Un análisis retrospectivo de 249
sarcomas uterinos definió como factores independientes de pronóstico
el recuento mitótico, el tipo histológico y la estadificación [Eur J Gynaecol
Oncol 23:295, 2002; Histopathology 54:355, 2009]. Por lo tanto, reforzamos
la necesidad de diagnóstico preciso y recomedamos siempre la revisión
de láminas realizada por un patólogo especializado.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Examen pélvico (ginecológico y rectal)

realizado por un ginecólogo especializado en oncología.
En casos seleccionados de enfermedad de grado alto en los
cuales exista sospecha de enfermedad localmente avanzada
y metastásica o en las pacientes de elevado riesgo quirúrgico,
se recomienda tomografía computarizada (TC) o resonancia
nuclear magnética (RNM) de abdomen y pelvis asociadas a la
TC de tórax. Realizar cistoscopia y retosigmoideoscopia, en el
caso que exista sospecha de extensión vesical y/o colorrectal. Se
recomienda también el análisis de las funciones hematopoyética,
renal y hepática.
Nota. No existen directrices para la estadificación preoperatoria.

Recomendamos la estadificación en las pacientes con enfermedad de
volumen grande y/o lesiones de grado alto y en aquellas con riesgo
quirúrgico elevado (por comorbilidades o edad avanzada), objetivando
eventuales alteraciones en la planificación quirúrgica [Am J Cancer 3:13,
2004]. Es importante resaltar que, así como en los tumores epiteliales,
la estadificación de los sarcomas uterinos en estadios clínicos I y II es
primariamente quirúrgica.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PRECOZ
Sarcomas de grado bajo
Definición. Adenosarcoma, sarcoma estromal endometrial y

leiomiosarcoma de características favorables (lesiones circunscritas,
recuento mitótico bajo y ocurrencia en mujeres jóvenes).
Estadio patológico I
Recomendación. Histerectomía total, salpingooforectomía

bilateral, linfadenectomía pélvica (con o sin paraaórtica) y citología
oncótica. La linfadenectomía y la salpingooforectomía bilateral
no parecen ser necesarias en las pacientes con leiomiosarcomas
(en el caso que los ovarios estén macroscópicamente íntegros,
en particular en las mujeres premenopáusicas). Para aquellas
que desean preservar la fertilidad y en el caso que el tumor
sea de volumen pequeño, se puede considerar solamente la
resección del nódulo. Considerar RT pélvica posoperatoria (con
o sin braquiterapia) en las pacientes con tumores en estadio I.
Nota. Se recomienda realizar la histerectomía en todas las pacientes

con enfermedad localmente avanzada y/o en aquellas que no desean
preservar la fertilidad. La realización de la linfadenectomía y de la
salpingooforectomía debe ser particularizada de acuerdo con el subtipo
histológico. La incidencia de metástasis ganglionar en las pacientes con
leiomiosarcoma es baja, variando entre 3.5-11% [Gynecol Oncol 89:460,
2003; Cancer 71:1702, 1993; Cancer 112:820, 2008], y aparentemente no
existe impacto en la supervivencia libre de progresión, en el caso que la
linfadenectomía pélvica sea realizada [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer
112:820, 2008]. En contrapartida, la incidencia de comprometimiento
ganglionar en los carcinosarcomas varía entre 13-31% [Int J Gynecol Pathol
9:1, 1990; Cancer 88:2782, 2000; Cancer 91:1437, 2001]. Del mismo modo,
los sarcomas estromales e indiferenciados tienen comprometimiento
ganglionar relativamente frecuente [Gynecol Oncol 96:402, 2005; Obstet
Gynecol 112:1102, 2008; Gynecol Oncol 121:319, 2011]. En los sarcomas

estromales, la salpingooforectomía bilateral parece tener impacto positivo
en la reducción de las recidivas locales, aunque el beneficio del incremento
de supervivencia global (SG) no sea claro [Gynecol Oncol 36:60, 1990; Br J
Cancer 97:1194, 2007; Gynecol Oncol 108:306, 2008]. Varias series reportan
incidencia baja de comprometimiento de ovario (3.7%) en las pacientes
con leiomiosarcoma [Gynecol Oncol 91:209, 2003] y no sugieren beneficio
en realizar ooforectomía [Gynecol Oncol 89:460, 2003; Cancer 112:820, 2008].
No existen datos suficientes en la literatura sobre los adenosarcomas, para
una recomendación en relación a la realización de la linfadenectomía y de
la ooforectomía bilateral; debiéndose recordar, sin embargo, que el único
componente maligno de ese subtipo de sarcoma es el mesenquimatoso,
diferente de lo observado en los carcinosarcomas, cuyo comportamiento
maligno es dictado por el componente epitelial [J Clin Pathol 55:321,
2002; J Pathol 189:338, 1999]. Los sarcomas estromales endometriales y
adenosarcomas son considerados, en su gran mayoría, como lesiones
de grado bajo [Gynecol Oncol 36:113, 1990; Hum Pathol 21:363, 1990].
Por otro lado, la minoría de los leiosarcomas son lesiones de grado
bajo (definidas como lesiones circunscritas y de recuento mitótico
bajo) [Gynecol Oncol 74:196, 1999; Cancer 88:1425, 2000]. Una conducta
de excepción para las mujeres que desean preservar la fertilidad y que
presentan enfermedad en estadio precoz y de grado bajo es solamente
la resección del nódulo tumoral. Un análisis retrospectivo de 14 pacientes
con leiomiomas (mitóticamente “activos”), sometidas a miomectomía,
reveló que 13 de ellas no presentaron recurrencia en un seguimiento que
varió de 23 meses a 15 años. Una paciente presentó recidiva después de
8 años de la miomectomía, lo que sugiere la necesidad del seguimiento
prolongado [Hum Pathol 21:223, 1990]. La literatura, sin embargo, no
es uniforme. Una serie retrospectiva pequeña reciente sugiere que
pacientes sometidas a histerectomía como el “primer procedimiento”
tuvieron supervivencia y tiempo hasta la recurrencia más prolongados
cuando son comparados a aquellas que se sometieron inicialmente a
procedimientos más “conservadores” [Int J Gynecol Cancer 19:257, 2009]. Es
importante resaltar que esa conducta conservadora debe ser acompañada
de un seguimiento riguroso con TC o RNM de útero, histeroscopia y
examen pélvico. Se debe considerar la histerectomía después de la paridad
satisfecha. El papel de la RT adyuvante en las pacientes en estadio I es
controvertido, y el procedimiento debe ser individualizado. Según series
retrospectivas, la RT posoperatoria puede incrementar el control pélvico
en las pacientes con sarcomas estromales y leiomiosarcomas [Cancer
66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003; Int J
Radiat Oncol Biol Phys 76:728, 2010; Ann Oncol 21:2102, 2010]. Un estudio
aleatorizado con pacientes en estadios I y II mostró reducción en el riesgo
de recidiva (p=0.004), aunque sin impacto en la SG o en la supervivencia
libre de enfermedad [Eur J Cancer 44:808, 2008].
Estadios patológicos II a IV
Recomendación. Histerectomía total, salpingooforectomía

bilateral, linfadenectomía pélvica (con o sin paraaórtica) y citología
oncológica. La linfadenectomía y la salpingooforectomía bilateral
no parecen ser necesarias en las pacientes con leiomiosarcomas
(en el caso que los ovarios estén macroscópicamente íntegros,
en particular en las mujeres premenopáusicas). Considerar la RT
pélvica posoperatoria. En relación a los sarcomas estromales,
discutimos, en nuestro servicio, además de la RT externa para
pelvis (con o sin braquiterapia), hormonoterapia con acetato de
megestrol en la dosis de 160 mg/día por un período arbitrario
de 5 años.
Nota. Un estudio aleatorizado mencionado anteriormente,

demostró disminución de las tasas de recurrencia con RT pélvica
posoperatoria en las pacientes en estadios I y II (14 versus 24%, p=0.004)
[Eur J Cancer 44:808, 2008]. El papel de la RT adyuvante en las mujeres
con enfermedad extrauterina está mucho menos establecido, pero
parece, particularmente en los sarcomas estromales, que está asociado
a la reducción de las tasas de recurrencia locorregional [Obstet Gynecol
64:173, 1984; Am J Surg Pathol 14:415, 1990; Int J Radiat Oncol Biol Phys
76:728, 2010]. Aunque no existan estudios aleatorizados evaluando el
papel del tratamiento con progestágenos en la adyuvancia, discutimos
su uso en las pacientes con sarcomas estromales en caso de que no
existan contraindicaciones. Esa recomendación se basa en su eficacia en
la enfermedad metastásica (tasas de respuesta y de enfermedad estable
del 46%), durabilidad en las respuestas y costo bajo [Gynecol Oncol 36:60,
1990]. Un análisis retrospectivo francés sugirió que pacientes tratadas
con RT o hormonoterapia tuvieron menor riesgo de recidiva (p=0.005),
aunque no tuvieron resultado en la reducción de mortalidad debido al
bajo número de muertes en esta serie [Ann Oncol 21:2102, 2010]. El uso
de inhibidores de la aromatasa proviene de descripciones de respuesta
en reportes de caso [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003;
Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir 24:69, 2007]. Basado en
esos datos, se puede extrapolar que tal beneficio pueda también ser
observado en la enfermedad irresecable o incluso en la adyuvancia.
Sarcomas de grado alto
Definición. Sarcoma indiferenciado y la mayoría de los

leiomiosarcomas.
Estadios patológicos I a IV
Recomendación. Cirugía igual a la de las pacientes con

tumor de grado bajo en estadios II a IV (ver el tópico
anterior, Estadios patológicos II a IV). En las pacientes con
excelente índice de desempeño, relativamente jóvenes y, en
particular en los estadios II a IV, considerar quimioterapia (QT)
adyuvante de acuerdo con el tipo histológico. Para aquellas
con leiomiosarcomas, recomendamos la combinación
de docetaxel y gemcitabina, cada 3 semanas, por 3 a 4
ciclos; para mujeres con carcinosarcoma, la combinación de
carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas, por 3 a 4 ciclos,
o cisplatino e ifosfamida por 3 ciclos; y para pacientes con
sarcomas indiferenciados, recomendamos la combinación de
ifosfamida y epirrubicina cada 3 semanas, por 4 ciclos (ver
los esquemas de QT en el siguiente ítem, Tratamiento de la
enfermedad metastásica y recurrente). Considerar RT pélvica
adyuvante (con o sin braquiterapia) después del tratamiento
quimioterapéutico de los estadios patológicos I y II. En el caso
de enfermedad irresecable, considerar la RT pélvica con o sin QT.
Nota. No existen datos sólidos para la utilización de QT

adyuvante en las pacientes con sarcomas uterinos. La literatura es
escasa y, excepto por raros estudios de fase III que son limitados en
términos de número de pacientes, la justificación para su uso es una
extrapolación de la enfermedad metastásica. Así, los esquemas de
tratamiento que recomendamos son los más activos en la enfermedad
metastásica en sus respectivos tipos histológicos. Un estudio de
fase III antiguo, que incluyó 156 pacientes con leiomiosarcoma o
carcinosarcoma en estadios I y II, no demostró beneficio en el brazo
del tratamiento adyuvante con doxorrubicina después de cirugía en
comparación con cirugía aislada [J Clin Oncol 3:1240, 1985]. Ese estudio,
sin embargo, se caracterizó por un número pequeño de pacientes,
población heterogénea y QT subóptima para los estándares actuales.
Recientemente, el Gynecologic Oncology Group (GOG) reportó un estudio
de fase III que incluyó 206 pacientes evaluables con carcinosarcoma en
los estadios I a IV y enfermedad residual de hasta 1 cm (citorreducción
óptima), el cual comparó RT de abdomen en la dosis de 3000 cGy con
boost pélvico hasta la dosis de 4980 cGy versus QT con cisplatino,
20 mg/m² IV, del D1 al D4, asociada a la ifosfamida, 1500 mg/m² IV,
del D1 al D4 (con mesna), ambas administradas cada 3 semanas, por
3 ciclos. Después de un seguimiento mediano de 5 años y 3 meses, se
observó una tendencia de reducción de la tasa de recidiva del 21%
(HR=0.789; IC del 95%: 0.53-1.176; p=0.245; bicaudado) y de mortalidad
del 29% (HR=0.712, IC del 95%: 0.484-1.048; p=0.085; bicaudado) a favor

del brazo de la QT adyuvante [Gynecol Oncol 107:177, 2007]. Una serie
retrospectiva reciente que incluyó 146 pacientes con carcinosarcoma
uterino sugirió que la QT adyuvante resulta en el aumento de la SG,
fundamentando su utilización [J Clin Oncol 27:abstr 5516, 2009]. En las
mujeres con leiomiosarcomas uterinos, el grupo del Memorial Sloan-
Kettering Cancer Center (MSKCC) reportó los resultados de un estudio
piloto en el cual 25 pacientes en estadios I a IV recibieron QT adyuvante
con gemcitabina y docetaxel por 4 ciclos. Después de un seguimiento
mediano de 49 meses, los autores observaron supervivencia libre
de progresión favorable cuando fue comparado al control histórico
[Gynecol Oncol 112:563, 2009]. La literatura sobre la QT adyuvante en las
pacientes con sarcomas indiferenciados es aún más escasa, sugiriendo,
sin embargo, que la combinación de ifosfamida y antracíclicos puede
resultar en beneficio en términos de SG [Gynecol Oncol 108:306, 2008].
El papel de la RT adyuvante fue evaluado en estudio prospectivo
aleatorizado conducido por la European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC). En ese estudio, 224 pacientes con
sarcomas uterinos de grados bajo y alto en estadios patológicos I y II
(103 leiomiosarcomas, 91 carcinosarcomas, 28 sarcomas estromales)
fueron aleatorizadas para cirugía, seguida de RT posoperatoria (51 Gy)
versus observación. Aunque no se observó diferencia de SG entre los
brazos, la RT pélvica posoperatoria proporcionó disminución de las
tasas de recurrencia locorregional (14 versus 24%, p=0.004), siendo
ese beneficio mayor en las mujeres con carcinosarcomas [Eur J Cancer
44:808, 2008]. La RT posoperatoria, según series retrospectivas, puede
también incrementar el control pélvico en las pacientes con sarcomas
estromales y leiomiosarcomas [Cancer 66:35, 1990; Gynecol Oncol 36:60,
1990; Gynecol Oncol 89:460, 2003; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:728,
2010]. En contrapartida, el papel de la RT en estadios más avanzados
es menos claro, tal vez por el hecho infrecuente que las recidivas sean
exclusivamente locales [Gynecol Oncol 94:191, 2004]. En las pacientes con
enfermedad locamente avanzada e irresecable, se favorece la RT externa
(con o sin braquiterapia) como tratamiento de elección. La elección de
la asociación con QT, así como la secuencia entre las dos modalidades,
debe ser individualizada.
METASTÁSICA O RECURRENTE
Leiomiosarcoma
Recomendación. Gemcitabina, 900 mg/m² IV, los D1 y D8, y

docetaxel, 75 a 100 mg/m² IV, el D8, cada 3 semanas, asociados
a G-CSF, 300 mcg SC, del D9 al D15. En caso de RT anterior,
gemcitabina, 675 mg/m² IV, los D1 y D8, y docetaxel, 75 mg/m²

IV, el D8, cada 3 semanas, asociados a G-CSF, 300 mcg SC, del
D9 al D15. Como tratamiento de segunda línea, recomendamos
ifosfamida, 1800 mg/m² IV, del D1 al D5 (con mesna, 360 mg/m²
IV pre, 4 h y 8 h después de ifosfamida), con epirrubicina,
60 mg/m² IV, los D1 y D2, cada 3 semanas (reducción de las
dosis entre 25-50% en el caso de RT anterior). Recomendamos
el uso de G-CSF con ese esquema. Las opciones de tercera
línea incluyen topotecán, etopósido, temozolomida y
trabectedina.
Nota. El MSKCC reportó originalmente los resultados de la

combinación de docetaxel con gemcitabina en 34 pacientes con
leiomiosarcoma metastásico, de las cuales 29 tenían leiomiosarcoma
uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. La respuesta global (RG) fue del 53% y
la respuesta en 16 pacientes anteriormente tratadas con doxorrubicina,
con o sin ifosfamida, fue del 50%. En una actualización de esa serie,
con 52 mujeres tratadas (42 con leiomiosarcoma uterino), 40% tuvieron
RG [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. En estudio de fase II conducido
por el GOG, el cual incluyó 42 pacientes con leiomiosarcoma uterino
que recibieron la combinación de gemcitabina y docetaxel como
tratamiento de primera línea, se observó tasas de respuesta completa
(RC) y de RG del 4.8 y 35.8% con supervivencia libre de progresión
mediana de 4.4 meses. [Gynecol Oncol 109:329, 2008]. Las tasas de
respuesta con gemcitabina [Gynecol Oncol 92:644, 2004] o taxanos
[Gynecol Oncol 89:48, 2003], ambos aislados, parecen ser menores que
las observadas con la combinación. Un estudio de fase II que incluyó
34 pacientes reportó RG del 30% con la combinación de ifosfamida y
doxorrubicina [Gynecol Oncol 62:226, 1996]. Doxorrubicina liposomal
pegilada en la dosis 50 mg/m² IV, el D1, cada 4 semanas, produjo
tasas de RC y RG del 3 y el 13%, respectivamente, en 31 pacientes
con leiomiosarcoma avanzado sin tratamiento sistémico anterior.
Las toxicidades de piel y gastrointestinal fueron elevadas, siendo
recomendable el uso de ese agente en dosis de 35 a 40 mg/m² IV, el
D1, cada 4 semanas [Gynecol Oncol 96:749, 2005]. El topotecán en la
dosis de 1.25 mg/m² IV, del D1 al D5, cada 3 semanas [Am J Clin Oncol
23:355, 2000], y etopósido en la dosis de 50 mg/m² (30 a 40 mg/m² en
el caso de RT anterior) VO, del D1 al D21, cada 4 semanas [Gynecol Oncol
70:267, 1998], produjo respuestas en aproximadamente el 10% de las
mujeres de acuerdo con estudios de fase II. Un estudio retrospectivo que
incluyó 25 pacientes con diagnóstico de leiomiosarcoma (expuestas a
doxorrubicina) demostró tasas de respuesta objetiva y RC del 32 y el
8%, respectivamente, con temozolomida, 75 a 100 mg/m²/día VO, por
6 semanas, cada 9 semanas [J Clin Oncol 23:abstr 9030, 2005]. En otra
serie con 24 pacientes, se observó respuesta parcial en el 10% de las
tratadas con temozolomida y talidomida [Sarcoma 2008:412503, 2008].

Existen varios relatos de caso con descripción de respuestas duraderas
con el uso de trabectedina en pacientes con leiomiosarcoma uterinos
previamente tratados [Gynecol Oncol 102:421, 2006; Int J Gynecol Cancer
19:245, 2009; Gynecol Oncol 121:416, 2011].
Carcinosarcoma
Recomendación. Carboplatino, AUC 6 IV, el D1, y paclitaxel,

175 mg/m² IV en 3 h, el D1, cada 3 semanas (primera opción), o
ifosfamida, 1.6 g/m² IV, del D1 al D3 (con mesna, 320 mg/m² IV
pre, 4 h y 8 h después de ifosfamida), y paclitaxel, 135 mg/m²
IV, en 3 h, el D1, cada 3 semanas (segunda opción). No es claro el
papel de la combinación de tres medicamentos. En las pacientes
tratadas con carboplatino y paclitaxel en la primera línea,
recomendamos como tratamiento de segunda línea ifosfamida,
1500 mg/m² IV, del D1 al D5, cada 3 semanas (con mesna,
300 mg/m² IV pre, 4 h y 8 h después de ifosfamida).
Nota. Aunque la combinación de carboplatino con paclitaxel no

haya sido evaluada en estudio de fase III, un estudio de fase II conducido
por el GOG mostró RG del 54% (RC 13%) en una evaluación de 46 pacientes
con carcinosarcoma con tiempo libre de progresión de 7.6 meses y SG de
14.7 meses [J Clin Oncol 28:2727, 2010]. Considerando el perfil de toxicidad,
recomendamos ese esquema como primera opción. La recomendación
de ifosfamida con paclitaxel se basa en un estudio de fase III conducido
por el GOG con 179 pacientes, el cual comparó ifosfamida versus
ifosfamida con paclitaxel y mostró aumento de la tasa de respuesta
(29 versus 45%), del tiempo libre de progresión (3.6 versus 5.8 meses)
y de la SG (8.4 versus 13.5 meses), lo que corresponde a una reducción
relativa del riesgo de muerte del 31% (HR=0.69; IC del 95%: 0.49-0.97;
p=0.03) [J Clin Oncol 25:526, 2007]. Otro estudio de fase III, el cual incluyó
224 pacientes (194 evaluables), comparó ifosfamida con o sin cisplatino
administrados cada 3 semanas, por 8 ciclos, y demostró que el tratamiento
con ifosfamida y cisplatino fue asociado a un aumento de la tasa de
respuesta (36 versus 54%, p=0.03), mejor supervivencia libre de progresión
(HR=0.73; p=0.02) y tendencia de incremento de la SG (HR=0.8; p=0.071)
[Gynecol Oncol 79:147, 2000]. Dos estudios de fase II evaluaron el papel
de la combinación de tres medicamentos. Uno evaluó la combinación de
carboplatino, AUC 5, paclitaxel, 175 mg/m², y doxorrubicina liposomal
pegilada, 25 mg/m² IV, cada 3 semanas, y, de las 29 pacientes tratadas,
el 62% obtuvieron respuesta objetiva (38% de RC) con supervivencia
mediana libre de progresión de 8.2 meses [Gynecol Oncol 110:299, 2008].
El otro estudio incluyó 32 pacientes tratadas con paclitaxel, 175 mg/m²,
el D1, ifosfamida, 2 g/m² con mesna, los D1 y D2, y carboplatino, AUC 5,
el D2, y soporte con G-CSF por 5 días, cada ciclo, y mostró RC en el 28%
y RP en el 40% con tiempo mediano hasta progresión de 13 meses y SG
mediana de 18 meses (4 a 48 meses) [Br J Cancer 105:897, 2011]. Aunque
esos estudios con tres medicamentos muestren resultados alentadores,
es necesario esperar los resultados de estudios de fase III.
Sarcoma estromal endometrial
Recomendación. Hormonoterapia. En las pacientes en la

premenopausia, recomendamos acetato de megestrol, 160 mg
VO/día. En las pacientes en la posmenopausia, se puede usar
acetato de megestrol o un inhibidor de la aromatasa. Considerar
RT externa asociada al tratamiento hormonal en mujeres con
recidiva pélvica aislada irresecable y, eventualmente, cirugía
precediendo la estrategia multimodal si la recidiva pélvica es
resecable. Considerar la citorreducción o metastasectomía
seguida de hormonoterapia en casos seleccionados.
Nota. Los sarcomas estromales endometriales presentan, casi en su

totalidad, receptores de progesterona y frecuentemente de estrógeno
[Br J Cancer 82:1030, 2000]. Las series con tratamiento hormonal son
caracterizadas por un número limitado de pacientes, pero demuestran que
la hormonoterapia es el tratamiento más eficaz para ese tipo de sarcoma
uterino, con posibilidad de respuestas duraderas [Obstet Gynecol 64:173,
1984; J Clin Oncol 27:abstr e16576, 2009; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol
144:80, 2009]. Aunque los progestágenos sean la clase de hormonoterapia
más evaluada en la literatura, varios relatos de casos fundamentan el uso
de un inhibidor de la aromatasa con resultados bastante comparables y
con toxicidad menor [Gynecol Oncol 82:384, 2001; Med Oncol 20:87, 2003;
Gynecol Oncol 95:769, 2004; Rev Mal Respir2 4:69, 2007]. La resección de
metástasis o citorreducción parece ser benéfica en casos seleccionados
de sarcomas estromales de grado bajo, en particular en las pacientes
con intervalo prolongado entre el diagnóstico del tumor primario y el
surgimiento de la recidiva [Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol
36:60, 1990; Gynecol Oncol 36:113, 1990; Cancer 50:1888, 1982; Gynecol Oncol
35:275, 1989]. Aunque no existan datos en la literatura, se puede considerar
el tratamiento adyuvante con inhibidor de la aromatasa o progestágenos
en mujeres sin evidencia de enfermedad después de resección.
Consejo. Recomendamos la ooforectomía bilateral en las pacientes

con recidiva, en el caso que la cirugía inicial se haya resumido sólo a la
histerectomía simple, ya que la ablación hormonal puede resultar en
respuestas objetivas [Obstet Gynecol 40:487, 1972]. En el caso que la
paciente no desee someterse a la ooforectomía bilateral, recomendamos
el uso de análogos de LHRH [Gynecol Oncol 71:458, 1998].
Sarcomas indiferenciados y sarcoma estromal

endometrial refractario a hormonas
Recomendación. QT con ifosfamida, 1800 mg/m² IV, del

D1 al D5 (con mesna, 360 mg/m² IV pre, 4 y 8 h después de
ifosfamida), con epirrubicina, 60 mg/m² IV, los D1 y D2, cada
3 semanas (reducción de dosis del 25 al 30% en caso de RT
anterior). Recomendamos fuertemente el uso de G-CSF con ese
esquema. En las pacientes con importantes comorbilidades y/o
índice de desempeño limitado, considerar monoquimioterapia
con doxorrubicina, 50 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas, o
ifosfamida, 1500 mg/m² IV, del D1 al D5 con mesna, cada
3 semanas. Como tratamiento de segunda línea, recomendamos
gemcitabina, 900 mg/m² IV, los D1 y D8, y docetaxel, 75 a
100 mg/m² IV, el D8, cada 3 semanas, asociados a G-CSF, 300 mcg
SC, del D9 al D15. En el caso de RT anterior, gemcitabina,
675 mg/m² IV, los D1 y D8, y docetaxel, 75 mg/m² IV, el D8,
cada 3 semanas, asociados a G-CSF, 300 mcg SC, del D9 al D15.
Nota. La literatura sobre QT en el sarcoma estromal endometrial

es bastante escasa. Series pequeñas indican que la doxorrubicina es
un medicamento activo en el sarcoma estromal endometrial [Obstet
Gynecol 64:173, 1984; Gynecol Oncol 36:60, 1990; Gynecol Oncol 97:624,
2005]. Un estudio prospectivo con 21 pacientes diagnosticadas con
sarcomas estromales endometriales tratadas con ifosfamida reportó
tasas de RG y RC del 33 y el 14%, respectivamente, pero la duración de
respuesta fue de solamente 3.7 meses [Obstet Gynecol 87:747, 1996].
La actividad de la combinación de antracíclicos con ifosfamida en las
mujeres con sarcomas estromales se resume solamente a relatos de caso
[Gynecol Oncol 75:495, 1999; Gynecol Oncol 64:265, 1997]. Recomendamos
la poliquimioterapia en pacientes en las cuales la mayor tasa de
respuesta pueda traducirse en superior paliación de los síntomas. La
combinación de docetaxel y gemcitabina no fue formalmente evaluada
en aquellas con sarcomas estromales, y la recomendación para su uso
después de falla al tratamiento quimioterapéutico inicial se basa en la
extrapolación de los datos reportados con ese esquema en las pacientes
con diagnóstico de leiomiosarcoma uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002].
Dos relatos de caso recientes mostraron respuesta objetiva al imatinib
en 1 paciente con sarcoma estromal de grado alto y en 1 con tumor
de grado bajo, ambas con positividad inmunohistoquímica para KIT
[Gynecol Oncol 101:545, 2006; Cancer Chemother Pharmacol 63:555, 2009].
20.
Cuello Uterino
Juliana Martins Pimenta, Aknar Calabrich,
Elias Abdo Filho y Fernando C. Maluf
C53
0: carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial grado III. IA/T1a: carcinoma

invasivo diagnosticado solamente por la microscopia; la invasión del
estroma cervical debe ser ≤ 5 mm y la extensión ≤ 7 mm; IA1/T1a1: invasión
del estroma ≤ 3 mm y extensión ≤ 7 mm; IA2/T1a2: invasión del estroma
> 3 mm y ≤ 5 mm y extensión ≤ 7 mm; IB/T1b: lesión clínica confinada al
cuello uterino o lesión macroscópica mayor que la del estadio IA; IB1/T1b1:
lesión clínica ≤ 4 cm; IB2/T1b2: lesión > 4 cm. II/T2: el tumor invade más allá
del útero, pero no la pared pélvica o tercio inferior de la vagina; IIA/T2a: sin
invasión de parametrios; IIA1/T2a1: lesión clínica ≤ 4 cm; IIA2/T2a2: lesión
clínica > 4 cm; IIB/T2b: con invasión obvia de parametrios. III/T3: el tumor se
extiende hasta la pared pélvica y/o compromete el tercio inferior de la vagina
y/o causa hidronefrosis o riñón no funcionante IIIA/T3a: comprometimiento
del tercio inferior de la vagina, sin extensión para la pared pélvica; IIIB/T3b:
extensión hasta la pared pélvica y/o hidronefrosis o riñón no funcionante;
IIIB/N1: metástasis para los ganglios linfáticos regionales. IV: extensión más
allá de la pelvis verdadera o invasión (confirmada por biopsia) de la mucosa
de la vejiga o recto. La presencia de edema ampollar vesical no permite
que un caso sea clasificado en el estadio IV; IVA/T4: invasión de órganos
adyacentes; IVB/M1: enfermedad a distancia.
Agrupamiento TNM (AJCC)
I: T1N0M0; IA: T1aN0M0; IA1: T1a1N0M0; IA2: T1a2N0M0;

IB: T1bN0M0; IB1: T1b1N0M0; IB2: T1b2N0M0; II: T2N0M0; IIA: T2aN0M0;
IIA1: T2a1N0M0; IIA2: T2a2N0M0; IIB: T2bN0M0; III: T3N0M0; IIIA:
T3aN0M0; IIIB: T3bN0-1M0, T1-3N1M0; IVA: T4N0-1M0; IVB: T1-3N0-1M1.
Nota. La estadificación FIGO fue modificada en mayo de 2009 [Int

J Gynaecol Obstet 105:103, 2009].
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Examen pélvico (ginecológico y rectal) bajo

anestesia a ser realizado por un ginecólogo especializado en
oncología; radiografía de tórax, hemograma, fosfatasa alcalina,

deshidrogenasa láctica (DHL), urea y creatinina para todos
los estadios. Recomendamos la evaluación con resonancia
nuclear magnética (RNM) o tomografía computarizada (TC) de
abdomen y pelvis con contraste para evaluar uréteres, ganglios
linfáticos pélvicos y retroperitoneales a partir del estadio IB. En
las pacientes que presenten signos sugestivos de invasión de
la vejiga o del recto por los exámenes de imágenes, se debe
realizar cistoscopía y rectosigmoidoscopía, respectivamente.
Nota. La estadificación del cáncer de cuello del útero preconizado

por la FIGO viene siendo tradicionalmente realizado con exámenes de
bajo costo, considerándose las condiciones sociales de los locales de
mayor incidencia. Sin embargo, la discrepancia entre la estadificación
pélvica clínica versus patológica puede llegar al 47% en los estadios IB-IIB
[Aust N Z J Obstet Gynaecol 49:542, 2009]. La detección de ganglios
linfáticos paraaórticos con el uso de TC tiene sensibilidad alrededor
del 35% y una especificidad de aproximadamente 90% [JAMA 278:1096,
1997]; la sensibilidad para detectar ganglios linfáticos pélvicos está
alrededor del 25% [Gynecol Oncol 30:209, 1988]. La RNM ofrece más
detalles que la TC en términos de definición de estadificación, tamaño
de la lesión primaria y adenomegalia [Br J Radiol 71:819, 1998; J Clin Oncol
24:5687, 2006; Radiology 245:491, 2007; Gynecol Oncol 112:95, 2009]. Una
revisión sistemática con 57 estudios comparó la RNM a la TC y determinó
uns sensibilidad mayor para la detección de metástasis ganglionar
(60 versus 43%), así como para detección de invasión de parametrios,
vejiga y recto con la RNM, pero con una especificidad igual, del 92%
[Gynecol Oncol 91:59, 2003]. La tomografía computarizada por emisión
de positrones (PET-TC) parece ser un método diagnóstico y pronóstico
prometedor en pacientes con cáncer de cuello uterino, particularmente
para metástasis ganglionares paraaórticas [Radiol 66:297, 2011; Gynecol
Oncol 120:270, 2011]. Sin embargo, el impacto en la estadificación todavía
es incierto para recomendarlo en la rutina y merece más estudios [J Nucl
Med 51:360, 2010; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:477, 2010]. La cistoscopía
y la rectosigmoidoscopía son importantes en la estadificación, pero
solamente en pacientes que presenten signos sugestivos de invasión
de vejiga o recto en los exámenes de imágenes [Int J Gynecol Cancer
20:368, 2010].
Consejo. Las recomendaciones anteriores se refieren tanto

a los carcinomas de cuello uterino del tipo epidermoide como a
los no epidermoides, incluyendo particularmente os carcinomas
adenoescamosos y los adenocarcinomas, ya que varios estudios
retrospectivos y prospectivos que evaluaron el papel de la cirugía, de
Cuello Uterino 291
la radioterapia (RT) y de la quimioterapia (QT) abarcaron los tres subtipos

histológicos. Aunque algunas series hayan sugerido pronósticos
semejantes entre los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas
de cuello uterino [Int J Gynecol Cancer 9:18, 1999; Cancer 53:2649, 1984;
J Clin Oncol 18:1606, 2000], otros estudios demostraron una evolución
más desfavorable en las pacientes con adenocarcinomas o carcinomas
adenoescamosos [Obstet Gynecol 77:912, 1991; Gynecol Oncol 107:458,
2007; J Clin Oncol 27:abstr 5585, 2009; Gynecol Oncol 120:439, 2011].
CLASIFICACIÓN PATOLÓGICA DEL RIESGO
Definición. Las pacientes sometidas a la cirugía deben ser

clasificadas en riesgo bajo, intermedio o alto a depender de los hallazgos
anatomopatológicos. Esa clasificación es importante en la selección de
la terapia complementar.
Riesgo bajo: pacientes que no presentan criterios de riesgo

intermedio o alto.
Riesgo intermedio: pacientes que no tienen criterios de riesgo alto
y presentan las siguientes características:
Invasión linfática
Invasión estromal Tamaño del tumor
o vascular
- > 1/3 ≥ 4.0 cm
+ > 2/3 Independiente
+ > 1/3 y < 2/3 ≥ 2.0 cm
+ < 1/3 ≥ 5.0 cm
Riesgo alto: pacientes con comprometimiento de ganglios linfáticos

pélvicos y/o márgenes quirúrgicas y/o comprometimiento microscópico
de parametrios.
TRATAMIENTO
Estadio clínico IA1
Recomendación. Histerectomía total, histerectomía radical o

traquelectomía vía vaginal o conización, estos dos últimos en
particular para pacientes que desean preservar la fertilidad. Para
mujeres sin condiciones quirúrgicas se recomienda braquiterapia
aislada. Recomendamos realizar la investigación del ganglio
linfático centinela (GLC) en los casos con invasión vascular.
Nota. La cura con cirugía en el estadio I está alrededor del 95%.

La histerectomía total es el tratamiento recomendado para pacientes
que presentan tumor con invasión de hasta 3 mm, sin invasión linfática
y vascular y sin disección ganglionar, ya que el riesgo de metástasis
ganglionares es < 1% [Gynecol Oncol 33:265, 1989; Cancer 70:2121,
1992]. Para tumores con invasión por encima de 3 mm o con invasión
linfática y vascular, el tratamiento debe ser la histerectomía radical
asociada a la técnica del GLC (ver nota a continuación) o linfadenectomía
pélvica bilateral, ya que el riesgo de metástasis ganglionares es de
aproximadamente el 5% [Gynecol Oncol 35:314, 1989]. La conización
puede ser una opción para pacientes que desean mantener la fertilidad,
pero que presentan tumores con invasión menor que 3 mm, sin invasión
linfática y vascular, y márgenes libres [Cancer 67:1037, 1991; Gynecol
Oncol 51:193, 1993; Int J Gynaecol Obstet 113:72, 2011]. En estudio
retrospectivo que incluyó 1,409 portadoras de carcinoma de cuello de
útero en estadio IA1, la supervivencia global (SG) en 5 años fue similar en
aquellas que se sometieron a conización (n=568, 98%) en comparación a
la histerectomía (n=841, 99%) [Obstet Gynecol 115:585, 2010]. Una opción
para ese grupo de pacientes con enfermedad precoz en estadios IA1,
IA2 y IB1 (tumores < 2 cm) y sin invasión vascular es la traquelectomía
vía vaginal, asociada con tasa de recurrencia del 5% y mortalidad del 3%
[Nat Clin Pract Oncol 4:353, 2007]. Todas las mujeres que sean sometidas
a ese procedimiento deben realizar RNM de pelvis para la planificación
quirúrgica [Int J Gynecol Cancer 17:629, 2007]. Los estudios comparando
traquelectomía con histerectomía radical no demostraron diferencia en
relación a las complicaciones quirúrgicas, al riesgo de recurrencia o a la
SG [Gynecol Oncol 106:132, 2007; Gynecol Oncol 110:168, 2008; Gynecol
Oncol 121:565, 2011]. La traquelectomía también parece ser una opción
segura para las pacientes con adenocarcinoma de cuello del útero en
estadios precoces [Gynecol Oncol 123:95, 2011]. En dos series, el 70 al
79% de las mujeres lograron embarazar [Gynecol Oncol 99:S152, 2005;
Gynecol Oncol 108:214, 2008]. En otro estudio, incluyendo 125 pacientes
sometidas a la traquelectomía, 58 embarazaron, con un total de 106
gestaciones. En ese estudio el principal factor asociado a riesgo mayor
de recurrencia fue la presencia de tumores mayores de 2 cm [Gynecol
Oncol 121:290, 2011]. Una revisión de la literatura con 200 mujeres que
se embarazaron después de la traquelectomía demostró el 64% de
nacidos vivos y una tasa de prematuridad del 25% [Nat Clin Pract Oncol
4:353, 2007]. La braquiterapia puede ser una opción para pacientes sin
condiciones quirúrgicas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 21:375, 1991].
Estadios clínicos IA2 y IB1
Recomendación. Histerectomía total con investigación del

GLC y, en el caso que la técnica no esté disponible, realizar
Cuello Uterino 293
linfadenectomía pélvica bilateral o tratamiento definitivo con

RT externa seguido de braquiterapia. Para las pacientes en
estadios IA2 y IB1 (tumores < 2 cm y sin invasión vascular) y que
desean mantener la fertilidad, considerar la traquelectomía con
investigación del GLC o linfadenectomía pélvica.
Nota. La cura para las pacientes en esos estadios está alrededor del
85 al 90%, y parece que los resultados obtenidos con la cirugía o RT son
sobreponibles. Un único estudio prospectivo y aleatorizado comparó
cirugía versus RT [Lancet 350:535, 1997]. El periodo libre de enfermedad
para tumores con hasta 4 cm fue del 82 y 80% en 5 años, y para tumores
por encima de 4 cm, del 63 y 57%, respectivamente. Es digno de nota
que, en el grupo tratado con cirugía, 54% de los tumores con hasta
4 cm y 84% de los tumores por encima de 4 cm fueron sometidas a
RT adyuvante posoperatoria en función del comprometimiento del
parametrio, márgenes quirúrgicas positivas, ganglios linfáticos pélvicos
positivos o invasión estromal profunda [Lancet 350:535, 1997]. Sin
embargo, un metaanálisis reciente que incluó 12 estudios retrospectivos
y un prospectivo y aleatorizado sugiere que la cirugía es superior a RT
aislada en portadoras de adenocarcinoma de cuello del útero en estadios
precoces [Cochrane Database Syst Rev:CD006248, 2010]. Así, en nuestro
servicio recomendamos la cirugía como tratamiento de elección para los
adenocarcinomas y los carcinomas adenoescamosos. Estudios recientes
demostraron que la técnica del GLC en el cáncer cervical parece útil en
pacientes en estadios precoces [J Clin Oncol 29:1686, 2011; Gynecol Oncol
117:266, 2010; Gynecol Oncol 120:347, 2011]. Un estudio prospectivo y
multicéntrico con 139 portadores de carcinoma espinocelular (CEC)
o adenocarcinoma de cuello del útero en estadios IA1 (con invasión
vascular) a IB1 sometidas a la técnica del GLC, se observó una sensibilidad
del 92% y valor predictivo negativo del 98.2%. En el 20% de las pacientes,
el GLC fue detectado en una región inesperada (fuera de la región
íleo-obturatoria). La presencia de embolización vascular fue el factor
que ofreció mayor riesgo de comprometimiento ganglionar (HR=8.1;
IC del 95%: 2.2-30.6; p=0.002) [J Clin Oncol 29:1686, 2011]. En otra serie,
sin embargo, la sensibilidad de la técnica del GLC fue de sólo el 77.4%
cuando fue empleada en 590 portadoras de cáncer de cuello uterino
en todos los estadios [J Clin Oncol 26:2943, 2008].
Consejo. En los casos seleccionados de pacientes embarazadas que

presentan tumores < 2 cm y ausencia de comprometimiento clínico
ganglionar, y cuyo periodo de gestación ya está al final del segundo
trimestre o en el tercer trimestre, se puede retrasar el tratamiento
definitivo. Ellas deben ser acompañadas rigurosamente y, después
del parto, iniciar el tratamiento indicado. El embarazo aparentemente
no está asociado al pronóstico desfavorable [Ann Oncol 16:397, 2005].
Estadios clínicos IB2 y IIA
Recomendación. La histerectomía total con linfadenectomía

pélvica bilateral y tratamiento adyuvante a depender de la
presencia de criterios de riesgo intermedio o alto (ver el estadio
patológico); una opción de tratamiento inicial y definitivo es la RT
externa concomitante a la QT con cisplatino, 40 mg/m²/semana
IV, durante 6 semanas (iniciando el primer día de RT), seguida
de braquiterapia.
Nota. La cirugía aisladamente ofrece posibilidades de cura superiores

al 70% con supervivencia libre de progresión (SLP) de aproximadamente
el 80% en 5 años [Gynecol Oncol 80:3, 2001]. Es importante subrayar que la
extensión del comprometimiento ganglionar pélvico se correlaciona con las
tasas de supervivencia libre de enfermedad [Int J Gynecol Cancer 15:498, 2005].
Un estudio retrospectivo proveniente del banco de datos del Surveillance,
Epidemiology and End Results (SEER), el cual incluyó 4,559 pacientes con
carcinoma de cuello uterino sometidas a cirugía, demostró que, entre otros
factores, el número de ganglios linfáticos resecados presentó una asociación
con la SG (p=0.001) [Am J Clin Oncol 32:411, 2009]. Esos datos sugieren
fuertemente el beneficio de una disección ganglionar agresiva en mujeres
sin enfermedad ganglionar clínica extensa y con enfermedad localizada de
riesgo alto. Una alternativa al tratamiento quirúrgico también considerada
estándar es la estrategia que utiliza radioquimioterapia como tratamiento
de primera línea [N Engl J Med 340:1137, 1999; N Engl J Med 340:1154, 1999].
Diversos estudios que evaluaron el papel de la radioquimioterapia como
tratamiento primario incluyeron pacientes en estadios I y II. Un metaanálisis
con más de 3,000 pacientes demostró que la adición de QT a la RT ofreció
reducción en el riesgo de muerte del 30%; la mayor ganancia fue encontrada
en los estudios que incluyeron más pacientes en estadios I y II [Lancet
358:781, 2001].
Estadios patológicos IA2 y IB de riesgo bajo
Recomendación. Observación.
Nota. La cura para las pacientes en estos estadios está alrededor

del 90% y no existe indicación de tratamiento posoperatorio [Cancer
97:1904, 2003].
Estadio patológico IB de riesgo intermedio
Recomendación. Tratamiento adyuvante con RT externa ±

braquiterapia. Para pacientes con tumores > IB1 de histología
Cuello Uterino 295
adenenocarcinoma o carcinoma adenoescamoso (en particular

con invasión linfática y/o vascular), considerar el tratamiento
con radioquimioterapia seguido de QT, como recomendado
para aquellas de riesgo alto (véase los esquemas de Estadio
patológico IB de riesgo alto y IIB).
Nota. Algunos estudios demostraron el beneficio de la RT adyuvante

en portadoras de carcinoma de cuello del útero en estadios precoces y
con criterios de riesgo intermedio [Gynecol Oncol 73:177, 1999; Gynecol
Oncol 123:225, 2011]. Un estudio prospectivo que incluyó 277 pacientes
con carcinoma de cuello uterino en estadio IB, de riesgo intermedio (ver
tabla anterior), sometidas a histerectomía total y linfadenectomía pélvica,
evaluó el papel de la RT externa adyuvante versus observación. Las tasas
de recurrencia locorregional fueron significativamente menores en las
sometidas a la RT adyuvante (15 versus el 28%; HR=0.53; p=0.008) [Gynecol
Oncol 73:177, 1999]. La actualización de ese estudio demostró reducción
del riesgo relativo de progresión o muerte del orden del 42% (HR=0.58; IC
del 95%: 0.40-0.85; p=0.009). El beneficio de la RT posoperatoria fue más
evidente en los casos de adenocarcinoma y carcinoma adenoescamoso,
cuyo control locorregional fue del 56 versus el 92% en las mujeres
observadas e irradiadas, respectivamente [Int J Radiat Oncol Biol Phys
65:169, 2006]. No existen estudios aleatorizados prospectivos que
comparen la RT aislada a la radioquimioterapia adyuvante en pacientes
de riesgo intermedio, pero estudios retrospectivos sugieren mayor
beneficio del tratamiento adyuvante con radioquimioterapia en relación
al radioterapéutico aislado [Cochrane Database Syst Rev:CD002225, 2005;
Gynecol Oncol 96:721, 2005; Eur J Cancer Care 17:174, 2008; Eur J Surg
Oncol 35:192, 2009]. En este contexto, el mayor estudio retrospectivo,
incluyendo 172 pacientes de riesgo intermedio, evaluó el papel de
observación, RT aislada y radioquimioterapia posoperatoria. Las tasas de
supervivencia libre de recurrencia fueron del 67.5, 90.5 y 97.5%, en 3 años,
respectivamente (p<0.05), favoreciendo el tratamiento multimodal.
Las tasas de toxicidad hematológica y gastrointestinal grados 3 y 4 del
tratamiento con radioquimioterapia no fueron mayores en relación a la
RT aislada (13.4 versus 6.1%) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 79:794, 2011].
Estadios patológicos IB de riesgo alto y IIB
Recomendación. Tratamiento adyuvante con RT externa ±

braquiterapia concomitantemente a la QT basada en platino. Los
esquemas aceptables incluyen cisplatino, 70 mg/m² IV, el D1, y
5-FU, 1000 mg/m²/día IV, en infusión continua, del D1 al D4, cada
3 semanas, por 4 ciclos (2 ciclos durante la RT y 2 ciclos después),
o cisplatino, 40 mg/m²/semana, durante 6 semanas (iniciando
el primer día de la RT externa). Una opción en pacientes que

no presenten condición clínica del tratamiento concomitante
es el tratamiento secuencial con carboplatino, AUC 5 IV, el D1,
y paclitaxel, 175 mg/m² IV, durante 3 h, el D1, cada 3 semanas,
por 4 ciclos, seguidos de RT externa ± braquiterapia.
Nota. Un estudio prospectivo que incluyó 268 pacientes con

tumores que reúnen características potencialmente más desfavorables,
como comprometimiento de ganglios linfáticos pélvicos, márgenes
quirúrgicas o parametrio, fue el primero a demostrar que el tratamiento
con QT (en ese estudio, cisplatino y 5-FU por 4 ciclos), siendo los dos
primeros ciclos concomitantes a la RT en la adyuvancia, aumentó la SLP
(80 versus el 63%, HR=2.01; p=0.003) y la SG en 4 años (81 versus el 71%,
HR=1.96; p=0.007), cuando se le compara a la RT aislada después de la
cirugía radical [J Clin Oncol 18:1606, 2000]. En un análisis de subgrupo, las
mujeres que más se beneficiaron del tratamiento multimodal en relación
a la RT aislada fueron aquellas con tumores > 2 cm (beneficio absoluto de
supervivencia del 19% en 5 años) y con ≥ dos ganglios linfáticos pélvicos
comprometidos (beneficio absoluto de supervivencia en 5 años del
20%). En contrapartida, el beneficio absoluto de la supervivencia para
aquellas con tumores ≤ 2 cm o con solamente un ganglio linfático pélvico
comprometido fue sólo del 5 y 4% en 5 años, respectivamente [Gynecol
Oncol 96:721, 2005]. El uso de cisplatino semanal aislado durante la RT es
una opción menos tóxica basada en estudios con enfermedad localmente
avanzada [Gynecol Oncol 108:195, 2008]. El beneficio del tratamiento
posoperatorio multimodal en relación a la RT aislada fue confirmado
en otros estudios que incluyeron pacientes con comprometimiento
ganglionar [Gynecol Oncol 120:94, 2011]. Otro estudio de fase III evaluó
el papel del tratamiento con QT y RT adyuvantes en 271 pacientes
sometidas a histerectomía y disección ganglionar por carcinoma cervical
IIB o IB-IIA que presentaban por lo menos uno de los factores de riesgo
adverso: ganglio linfático positivo, presencia de invasión linfática,
invasión vascular, histología de adenocarcinoma o > T1b1. Ellas fueron
aleatorizadas para RT concomitante a cisplatino, 40 mg/m² semanal,
versus 4 ciclos de carboplatino, AUC 5, y paclitaxel, 175 mg/m², cada
3 semanas, seguidos de RT en la dosis total de 50.4 Gy administrada en
5 semanas [J Clin Oncol 28:abstr 5005, 2010]. No hubo diferencia en la
SLP (81.8 versus el 87.2%; HR=0.67; IC del 95%: 0.37-1.21; p=0.180) y en
la SG (77.4 versus 84.2%; HR=0.73; IC del 95%: 0.38-1.40; p=0.340). Sin
embargo, el brazo secuencial fue asociado a una mejor tolerancia al
tratamiento en términos de menor toxicidad hematológica, vómitos y
elevación de creatinina, no obstante la mayor incidencia de alopecia y
neurotoxicidad. Las mayores críticas a ese estudio se refieren al pequeño
número de pacientes incluidas para un estudio aleatorizado, con bajo
Cuello Uterino 297
poder estadístico e incluyendo sólo centros alemanes. Por lo tanto,

en mujeres no candidatas al tratamiento adyuvante con RT externa
concomitantemente a la QT (2 ciclos durante la RT y 2 ciclos después),
favorecemos el tratamiento de QT con carboplatino y paclitaxel seguida
de RT. La braquiterapia no fue utilizada en esos estudios. No obstante,
recomendamos discutir individualmente la necesidad de braquiterapia
para ese grupo de pacientes, principalmente para aquellas con tumores
primarios de tamaño voluminoso, margen positiva y comprometimiento
de parametrio [Gynecol Oncol 75:328, 1999].
Estadios clínicos IIB, III y IVA
Recomendación. Favorecemos en casos seleccionados

RT externa (50.4 Gy) concomitante a QT con cisplatino,
40 mg/m²/semana, asociada a gemcitabina, 125 mg/m² IV,
durante 6 semanas (iniciando el primer día de la RT externa),
seguida de braquiterapia (30-35 Gy), seguida de 2 ciclos
adicionales adyuvantes de cisplatino, 50 mg/m² IV, el D1, y
gemcitabina, 1000 mg/m² IV, los D1 y D8, cada 21 días. Sin
embargo, en pacientes con comorbilidades, desempeño físico
bajo o en servicios radioterápicos que no disponen de RT 3D o
RT con intensidad modulada de haz (IMRT), favorecemos la RT
externa concomitante a la QT con cisplatino, 40 mg/m²/semana,
durante 6 semanas (iniciando el primer día de la RT externa).
Nota. Un metaanálisis que incluyó 13 estudios aleatorizados

demostró beneficio absoluto del 6% en la tasa de SG en 5 años con
radioquimioterapia en comparación a la RT aislada (HR=0.81; p<0.001)
al costo de mayor toxicidad hematológica y gastrointestinal [Cochrane
Database Syst Rev:CD008285, 2010]. Los esquemas quimioterapéuticos
conteniendo cisplatino son superiores a los esquemas con hidroxiurea
[J Clin Oncol 17:1339, 1999; N Engl J Med 340:1144, 1999; J Clin Oncol 25:2804,
2007] o 5-FU infusional [J Clin Oncol 23:8289, 2005]. Hasta hace poco
tiempo, el tratamiento estándar consistía en RT externa concomitante
a la QT con cisplatino, 40 mg/m²/semana, durante 6 semanas (iniciando
el primer día de la RT externa), asociada a la braquiterapia. Sin embargo,
un importante estudio recién publicado estableció un nuevo estándar.
En ese estudio, 515 portadoras de carcinoma de cuello del útero en
estadios IIB a IVA sin evidencia de comprometimiento de ganglio linfático
paraaórtico fueron aleatorizadas para cisplatino con gemcitabina
semanales por 6 semanas concomitante a la RT externa, seguida de
braquiterapia, seguida de 2 ciclos adicionales adyuvantes de cisplatino
más gemcitabina (brazo A) versus cisplatino semanal durante RT externa
por 6 semanas, seguida de braquiterapia (brazo B) [J Clin Oncol 29:1678,
2011]. El brazo A fue superior al brazo B en relación a la SLP en 3 años

(74.4 versus el 65%; HR=0.68; IC del 95%: 0.49-0.95; p=0.029), tiempo
de progresión (HR=0.54; IC del 95%: 0.37-0.77; p=0.001) y SG (HR=0.68;
IC del 95%: 0.49-0.95; p=0.022). El impacto ocurrió principalmente en
la reducción de recidiva a distancia (8.1 versus 16.4%; HR=0.45; IC del
95%: 0.26-0.78; p=0.005). Hubo un importante aumento en la toxicidad
y casi el 86.5% de las pacientes del brazo A presentaron por lo menos
un episodio de toxicidad de grados 3 ó 4 en comparación al 46.3%
de las tratadas con monoterapia (p<0.001). Además, en el brazo A,
hubo la necesidad de interrupción del tratamiento en 18 mujeres, con
ocurrencia de dos óbitos relacionados a él, al paso que en el brazo
B ocurrió la necesidad de discontinuidad en solamente 1 de ellas y
ningún óbito. Los beneficios alcanzados superan la toxicidad, que
es manejable, y tornaron ese tratamiento nuestra elección actual.
Sin embargo, la combinación de dos agentes quimioterapéuticos
a la RT debe ser reservada para pacientes seleccionados. Todavía
no está definido el papel de la histerectomía postratamiento con
radioquimioterapia. Algunos estudios no aleatorizados sugieren buenos
resultados con esa estrategia de tratamiento multimodal [Gynecol Oncol
119:404, 2010; Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 155:188, 2011]. El único
estudio aleatorizado que evaluó esa cuestión incluyó 256 pacientes
con enfermedad IB2 voluminosa tratadas con RT o RT seguida de
histerectomía y no demostró diferencia estadísticamente significativa
en los desenlaces clínicos, excepto por tendencia de menor recurrencia
local en el grupo tratado con cirugía (27 versus 14%). En ese estudio, sin
embargo, ninguno de los brazos incluyó QT radiosensibilizante [Gynecol
Oncol 89:343, 2003]. No existe esquema estándar para pacientes que
presentan contraindicación al cisplatino. Algunas evidencias sugieren
que el carboplatino sea discretamente inferior al cisplatino. En los
casos en que exista contraindicación a la administración de cisplatino, la
conducta debe ser individualizada. Un estudio de fase II con 60 pacientes
que presentaban enfermedad localmente avanzada demostró tasa
de respuesta completa (RC) y respuesta parcial (RP) del 80 y 8.3%,
respectivamente, con el tratamiento con capecitabina, 825 mg/m² VO,
de lunes a viernes, durante la RT, seguida de 6 ciclos de capecitabina,
1000 mg/m², por 14 días, cada 21 días [Oncologist 14:828, 2009]. Una
opción a considerar es la combinación de carboplatino, AUC 2, y
paclitaxel, 40 mg/m², ambos semanales, asociados a la RT, seguidos de
braquiterapia, el cual mostró, en un estudio de fase II, una tasa de RC del
91% [Am J Obstet Gynecol 197:205, 2007]. La QT neoadyuvante solamente
debe ser empleada en el contexto de protocolos de investigación, ya
que los resultados de estudios prospectivos aleatorizados y metaanálisis
no demostraron impacto favorable ni de supervivencia ni de control
locorregional en el esquema secuencial [Int J Radiat Oncol Biol Phys
40:889, 1998; J Clin Oncol 28:abstr 5047, 2010]. El tipo de RT empleada
Cuello Uterino 299
parece influenciar la toxicidad. Por ejemplo, un pequeño estudio

retrospectivo con 96 pacientes comparó el uso de IMRT al de RT
convencional, demostrando una reducción significativa en la toxicidad
gastrointestinal de grados 3 y 4 (4 versus 21%, p<0.01), genitourinaria
(2 versus el 11%, p<0.01) y dermatológica (0 versus 9%, p<0.01) [J Clin
Oncol 26:abstr 5562, 2008; Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:1438, 2007;
Gynecol Oncol 122:9, 2011]. Un estudio retrospectivo con 555 pacientes
(de varios estudios del Gynecologic Oncology Group – GOG) tratadas con
RT concomitantemente a esquemas conteniendo cisplatino evaluó el
valor pronóstico del comprometimiento ganglionar paraaórtico. Las
que tenían ganglios linfáticos paraaórticos patológicamente negativos
determinados quirúrgicamente fueron comparadas a aquellas con
ganglios linfáticos paraaórticos clínicamente negativos por exámenes
de imagen. El grupo evaluado radiológicamente presentaba mejor
condición clínica, edad más joven y tumor de menor tamaño. Aunque
ese grupo presente características más favorables, las tasas de SLP en
4 años (36.2 versus 48.9%, p=0.055) y SG (40 versus 54.3%, p=0.038) en
mujeres en estadios III y IV fueron inferiores cuando comparadas a las
estadificadas quirúrgicamente, probablemente porque los exámenes
de imágenes utilizados no detectaron ganglios linfáticos positivos en
algunas de ellas [Cancer 112:1874, 2008]. El examen por PET-TC todavía
está siendo evaluado en ese contexto y no es considerado estándar. Un
estudio con 60 pacientes en estadios IB2-IVA comparó prospectivamente
la estadificación ganglionar por PET-TC con la estadificación quirúrgica
con linfadenectomía paraaórtica. La sensibilidad y especificidad de ese
examen en detectar ganglios linfáticos paraaórticos positivos cuando
eran negativos por TC o RNM fueron del 36 y 96%, respectivamente. Once
(18.3%) pacientes tuvieron sus tratamientos modificados con base en los
hallazgos quirúrgicos [Cancer 117:1928, 2011]. En el caso que la paciente
presente tumor voluminoso, pero sin adenopatía en los exámenes de
rutina, se puede discutir la estadificación ganglionar quirúrgica, la cual,
además de definir mejor el pronóstico, puede influenciar en la decisión
terapéutica, especialmente en la determinación del campo de RT.
Consejo. Pacientes con insuficiencia renal debido exclusivamente

a hidronefrosis deben ser evaluadas por urólogos con la perspectiva
de colocación de catéter doble J y una posible normalización de la
función renal para el tratamiento con cisplatino. En ese sentido, un
estudio retrospectivo que incluyó 539 portadores de carcinoma de
cuello del útero en estadio IIIB sugiere que la desobstrucción del riñón
acometido a través de catéter doble J o la nefrostomía se asocia a
superiores tasas de SG [Gynecol Oncol 117:270, 2010]. Un estudio con
más de 3,400 pacientes sugieren que mujeres tabaquistas, en particular
las que consumen 20 o más cigarrillo/día, presentan mayor número
de complicaciones actínicas, principalmente del trato gastrointestinal
y vesical, cuando son tratadas con RT pélvica [J Clin Oncol 20:2651,

2002], además del aumento en el riesgo de muerte [Gynecol Oncol
103:853, 2006]. Por lo tanto, ellas deben ser fuertemente estimuladas a
interrumpir el consumo de cigarrillos en el momento del diagnóstico.
Otro estudio sugiere que pacientes con IMC < 18.5 kg/m² con carcinoma
de cuello del útero localmente avanzado tienen peor SG y mayor número
de complicaciones asociadas al tratamiento que aquellas con peso
anormal u obesas [Cancer 117:948, 2011], denotando la importancia del
apoyo nutricional. Un importante diagnóstico diferencial en pacientes
con dolor del sacro severo después de tratamiento radioterapéutico
es, además de la recidiva de la enfermedad, la presencia de fractura
inducida por RT, la cual ocurre en aproximadamente 10% de ellas [Cancer
116:625, 2010].
Estadio IVB o recidiva
Pacientes oligosintomáticas, con índice de desempeño bajo o con

importantes comorbilidades asociadas
Recomendación. QT paliativa con agentes únicos (cisplatino,

50 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas, en el caso que no exista
exposición previa, excepto si es usada como radiosensibilizante).
Los siguientes agentes pueden ser considerados para paliación
después de la falla o contraindicación a cisplatino: paclitaxel,
80 mg/m² IV, semanalmente; vinorelbina, 25 a 30 mg/m² IV,
semanalmente; ifosfamida, 1.2 g/m² (con mesna) IV, del D1 al
D5, cada 3 semanas; irinotecán, 350 mg/m² IV, cada 3 semanas
(o alternativamente 125 mg/m² IV, los D1 y D8, cada 3 semanas);
gemcitabina, 800 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas;
y pemetrexate, 500 mg/m² IV, cada 3 semanas.
Nota. Aunque el uso de cisplatino como agente único resulte

en tasas de respuesta inferiores a las de los regímenes con múltiples
fármacos, la SG, de acuerdo con varios estudios, es semejante a la
obtenida en combinaciones basadas en cisplatino, como cisplatino
e ifosfamida; cisplatino, ifosfamida y bleomicina; cisplatino y
mitolactol; y cisplatino y paclitaxel [J Clin Oncol 15:165, 1997; J Obstet
Gynaecol Res 24:401, 1998; J Clin Oncol 22:3113, 2004]. Dosis más altas
de cisplatino, como 100 mg/m², cada 3 semanas, no parecen ofrecer
beneficio adicional sobre la dosis de 50 mg/m², cada 3 semanas, en
términos de paliación [J Clin Oncol 3:1079, 1985]. En el caso que la paciente
presente contraindicación al cisplatino, se puede usar carboplatino, el
cual es asociado a tasas de respuesta del 16% [J Clin Oncol 7:1462, 1989],
u otros agentes que tengan excreción preferiblemente no renal, como
Cuello Uterino 301
será descrito a continuación. En las mujeres anteriormente irradiadas, es

necesaria la reducción de la dosis inicial de QT en aproximadamente el
20 al 30%, con escalonamiento, en el caso que exista buena tolerancia.
Los siguientes agentes tienen actividad en carcinoma de células
escamosas de cuello uterino: paclitaxel, 170-250 mg/m² IV, cada
3 semanas, o 80 mg/m² IV, durante 1 h, semanalmente (n=126, RC:
5%, respuesta global [RG]: 24%) [J Clin Oncol 14:792, 1996; Clin Cancer
Res 2:1285, 1996], vinorelbina, 30 mg/m² IV, semanalmente (n=33, RC:
3%, RG: 18%) [J Clin Oncol 16:1094, 1998], ifosfamida, 1.2 g/m²/día,
del D1 al D5, IV cada 4 semanas (caso función renal normal) (n=91,
RC: 3%, RG: 15%) [Am J Obstet Gynecol 168:805, 1993; Gynecol Oncol
49:48, 1993], irinotecán, 350 mg/m² IV, cada 3 semanas (n=55, RC: 2%,
RG: 16%) [J Clin Oncol 17:3136, 1999], gemcitabina, 800 mg/m² IV, los
D1, D8 y D15, cada 4 semanas (n=27, RC: 0%, RG: 8%) [Gynecol Oncol
76:204, 2000], pemetrexate, 500 mg/m² IV, cada 3 semanas (n=43, RC:
0%, RG: 13.9%) [Ann Oncol 21:61, 2010], pemetrexate, 900 mg/m² IV,
cada 3 semanas (n=51, RC: 2%, RG: 21%) [J Clin Oncol 27:2686, 2009]
y bevacizumab, monoterapia, 15 mg/kg, cada 21 días (n=46, RP:
10.9%) [J Clin Oncol 27:1069, 2009]. Es importante enfatizar que la mayor
parte de los agentes, como paclitaxel, irinotecán, gemcitabina y
pemetrexate, tienen mínima actividad en la enfermedad recurrente
o persistente en el área anteriormente irradiada [J Clin Oncol 14:792,
1996; J Clin Oncol 16:1094, 1998; Gynecol Oncol 110:65, 2008; Gynecol
Oncol 76:204, 2000]. El paclitaxel presenta actividad en portadoras
de cáncer de cuello uterino del tipo no epidermoide. Un estudio de
fase II que incluyó 42 pacientes en esa situación, tratadas con paclitaxel,
170 mg/m² (135 mg/m² para aquellas con tratamiento radioterápico),
en infusión de 24 horas, demostró tasas de RG del 31%, siendo el 10%
de RCs dentro y fuera de los portales de RT [J Clin Oncol 19:1275, 2001].
Ifosfamida también presenta actividad en esa situación, con RG del
15% [Gynecol Oncol 49:48, 1993].
Pacientes con índice de desempeño bueno y/o síntomas intensos

y/o comprometimiento visceral y/o recidiva locorregional no pasible
de tratamiento local en área previamente irradiada.
Recomendación. QT paliativa con combinación de agentes.

Damos preferencia a uno de los siguientes esquemas: paclitaxel,
175 mg/m² IV, durante 3 h, seguido de cisplatino, 50 mg/m² IV, el
D1, cada 3 semanas; o TIP – paclitaxel, 175 mg/m² IV, en infusión
de 3 h, el D1, cisplatino, 70 mg/m² IV, el D2, e ifosfamida,
1.5 g/m² IV, del D1 al D3, con soporte de G-CSF del D7 al D11,
cada 4 semanas. Alternativas incluyen vinorelbina, 30 mg/m²,
los D1 y D8, con cisplatino, 50 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas;
o gemcitabina, 1000 mg/m², los D1 y D8, con cisplatino,
50 mg/m², el D1, cada 3 semanas; o topotecan, 0.75 mg/m²,

los D1, D2 y D3, con cisplatino, 50 mg/m², el D1. En pacientes
que presentan contraindicación al cisplatino, favorecemos
carboplatino, AUC 5 IV, el D1, y paclitaxel, 175 mg/m² IV, en
infusión de 3 h, el D1, cada 3 semanas.
Nota. El GOG 204 condujo un estudio de fase III aleatorizado

que comparó cuatro brazo de tratamiento: paclitaxel, 135 mg/m², en
24 h, el D1, y cisplatino, 50 mg/m², el D2; vinorelbina, 30 mg/m², los D1 y
D8, y cisplatino, 50 mg/m², el D1; gemcitabina, 1000 mg/m², los D1 y D8,
y cisplatino, 50 mg/m², el D1; y topotecán, 0.75 mg/m², los D1, D2 y D3, y
cisplatino, 50 mg/m², el D1, todos repetidos cada 3 semanas. Aunque no
haya habido diferencia en relación a la SG entre los brazos, la combinación
de paclitaxel con cisplatino fue el tratamiento que resultó en tendencia
a mayor tiempo libre de progresión, tasa de respuesta y calidad de vida,
además de discreta ganancia mediana de supervivencia [J Clin Oncol
27:4649, 2009]. Un estudio de fase II aleatorizado con 153 portadoras
de carcinoma de cuello de útero metastásico o recurrente evaluó el
papel de la adición del paclitaxel al esquema conteniendo cisplatino
e ifosfamida. El uso de tres medicamentos fue asociado a mayor tasa de
respuesta (59 versus 33%, p=0.002), SLP (7.9 versus 6.3 meses, p=0.023) y
SG (15.4 versus 13.2 meses) [Ann Oncol 20:1362, 2009]. Como la toxicidad
hematológica es importante, G-CSF fue usado rutineramente con ese
régimen. La combinación de carboplatino y paclitaxel, una opción a ser
considerada en mujeres con disfunción renal, también se mostró activa
en dos estudios, con tasa de RC de aproximadamente el 20% y RG entre
el 40 y el 68% [Gynecol Oncol 98:54, 2005; Gynecol Oncol 113:200, 2009].
En el caso que la paciente presente neuropatía durante la QT, se puede
sustituir el paclitaxel por docetaxel sin influenciar, aparentemente,
en la efectividad del esquema [Gynecol Oncol 96:805, 2005; Int J Gynecol
Cancer 20:1563, 2010].
Recidiva locorregional después de tratamiento con intención

curativa
Recomendación. Exenteración pélvica para recurrencia

locorregional, caso la paciente haya recibido RT definitiva
anterior, o RT externa concomitante a la QT basada en
cisplatino, en el caso que la recurrencia se presente en el área no
irradiada (véase los Estadios clínicos IIB, III y IVA para esquemas).
En los casos de contraindicación al cisplatino, se favorecen
regímenes conteniendo capecitabina o carboplatino y
paclitaxel (ver los Estadios clínicos IIB, III y IVA para esquemas).
Cuello Uterino 303
Nota. Casos seleccionados de pacientes con recurrencia locorregional

pueden ser tratados con exenteración pélvica. El comprometimiento
de la pared pélvica contraindica la exenteración; la tríade que incluye
edema de miembro inferior, dolor ciática e hidronefrosis unilateral, casi
invariablemente, sugiere comprometimiento de la pared pélvica. Las
recurrencias centrales tienen tasas de cura alrededor del 20 al 40% con
la exenteración [Obstet Gynecol 73:1027, 1989]. Un estudio retrospectivo
que incluyó 130 pacientes en edad entre 30 y 50 años, con enfermedad
recurrente (la mayoría con cáncer de cuello uterino), ausencia de
infiltración de la pared pélvica y ausencia de comprometimiento
ganglionar, reportó una tasa de supervivencia del 42% en 5 años con
exenteración pélvica [J Surg Oncol 95:476, 2007]. Otro estudio también
retrospectivo con portadores de tumores ginecológicos (la mayoría
con carcinoma de cuello del útero) sometidas a exenteración pélvica
después de tratamiento con radioquimioterapia, mostró una tasa de
recurrencia del 50% y menor tiempo de SG para aquellas que necesitaron
de cirugía menos de 2 años después del tratamiento inicial (8 versus 33
meses, p=0.016) [Gynecol Oncol 121:131, 2011]. Para las pacientes con
recurrencia después de la cirugía, la RT ofrece tasa de control local a largo
plazo entre 20-40% [Gynecol Oncol 70:241, 1998; Clin Oncol (R Coll Radiol)
19:763, 2007]. Un estudio retrospectivo que incluyó 130 pacientes con
recidiva locorregional después de la cirugía evaluó el papel de la RT
externa y/o braquiterapia sin QT. La SLP en 5 años de mujeres con recidiva
en manguito vaginal fue bastante alentadora cuando comparada a
aquellas con recidiva ganglionar (55.4 versus 12.5%) [Clin Oncol (R Coll
Radiol) 19:763, 2007]. Estudios retrospectivos sugieren que la adición
de QT administrada de forma concomitante a la RT es asociada a un
beneficio de la supervivencia en relación a la RT aislada [Am J Obstet
Gynecol 181:518, 1999].
Consejo. Un estudio prospectivo con 103 pacientes tratadas

con radioquimioterapia definitiva evaluó el papel del examen por
PET-TC en detectar recurrencia. De las 25 mujeres con síntomas en la
reevaluación, ese examen demostró recurrencia en 21 de ellas. Habían
78 asintomáticas, y el examen por PET-TC demostró enfermedad en
9 (8 con recurrencia local y 1 a distancia). Todas fueron tratadas por
la recurrencia y la supervivencia por causa específica fue del 19% en
3 años para las recurrencias sintomáticas y del 59% para las sintomáticas
(p=0.09), demostrando el potencial beneficio de ese examen en detectar
recurrencias asintomáticas pasibles de cura [Gynecol Oncol 112:104,
2009]. El examen por PET-TC también puede influenciar la decisión
terapéutica, como fue demostrado en estudio con 40 pacientes con
sospecha de enfermedad recurrente, en las cuales ese examen modificó
la decisión terapéutica en más de la mitad [Eur J Nucl Med Mol Imaging
37:1270, 2010].
Recidiva paraaórtica (área no irradiada) después de tratamiento

con intención curativa
Recomendación. RT externa concomitantemente a la QT

basada en cisplatino (véase los Estadios clínicos IIB, III y IVA
para esquemas).
Nota. Un análisis retrospectivo incluyendo 84 portadoras de

carcinoma de cuello uterino recurrente solamente en área paraaórtica,
tratadas con RT (34 pacientes recibieron QT adyuvante), reportó tasa de
supervivencia en 5 años del 31.3%. En ese mismo estudio, las mujeres
que recibieron dosis superiores a 5000 cGy presentaron tendencia a
mayor ganancia de supervivencia en 3 años (58 versus el 42.8%, p=0.007)
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:1366, 2006]. La adición de QT basada en
cisplatino a la RT para recurrencias paraaórticas mostró resultados
alentadores, como sugerido por un pequeño estudio retrospectivo con
14 pacientes que mostró tasas de supervivencia en 5 años del 51%. En
esa serie, el tratamiento aislado con QT o RT no fue asociado a ninguna
superviviente en 5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys 51:442, 2001].
21.
Enfermedad Trofoblástica Gestacional

Marcos André Costa, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C58
Enfermedades trofoblásticas gestacionales (ETGs) incluyen un grupo

heterogéneo de patologías raras que se originan en la proliferación
atípica del epitelio trofoblástico placentario y se caracterizan por tener
como marcador a la subunidad beta de la gonadotrofina coriónica
humana (GCH-beta). Pertenecen a los grupos de las ETGs las lesiones
trofoblásticas benignas, la mola hidatidiforme – 80% (completa, parcial
e invasiva) y las neoplasias trofoblásticas gestacionais (NTG) – 20%
(coriocarcinoma, neoplasia de sitio placentario y tumor trofoblástico
epitelioide). Las molas hidatidiformes son normalmente benignas, pero
pueden adquirir potencial maligno en algunas circunstancias, como en
las molas invasivas. Pacientes con gestación molar se presentan con
sangrado durante en el primer trimestre del embarazo y la ecografía
(ECO) falla muchas veces en detectarla. Se estima una y tres gestaciones
molares completa y parcial en cada 1,000 gestaciones, respectivamente.
La edad materna avanzada parece ser un factor de riesgo importante.
El riesgo de nuevo embarazo molar, en el caso de uno anterior, es del
1-2%, subiendo para el 15-10% existen dos previamente. Ese riesgo
no disminuye con el cambio de compañero. Existen importantes
diferencias entre las molas completas y las parciales, las cuales reflejan
comportamientos biológicos distintos. Las molas completas son
generalmente diploides (46XX o 46XY) y no existe tejido fetal presente
por la fertilización de un óvulo vacío (ausencia de cromosoma materno).
Las molas parciales son generalmente triploides (69XXX o 69XXY o
69XYY) y existe tejido fetal presente por la fertilización de un óvulo
por dos espermatozoides. Ambas molas (completas y parciales) no
son invasivas, lo que las difiere de la mola invasiva, que se caracteriza
por la presencia de la proliferación de trofoblastos penetrando en la
profundidad del miometrio. En los casos de mola invasiva, diferente
de los coriocarcinomas, podemos observar regresión espontánea.
Después de la evacuación, la enfermedad persistente ocurre en el 41%
de las pacientes con molas completas y en hasta el 11% con molas
parciales, siendo sospechada por la persistencia de la elevación de
GCH-beta después de la evacuación de la gestación molar. En esos
casos, la enfermedad persistente es definida como NTG (mola invasiva
– 75%, y coriocarcinoma o neoplasia de sitio placentario – 25%).
Contrariamente, todos los casos de GCH-beta persistentemente elevados
y no relacionados al embarazo molar (embarazo a término y pretérmino,

ectópico, aborto) son debidos a coriocarcinomas o tumores del sitio
placentario.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Después de la evacuación de una mola

hidatidiforme, se debe repetir el GCH-beta semanalmente
hasta obtener tres valores consecutivos negativos. Se debe
sospechar de coriocarcinoma cuando existe aumento de
GCH-beta, o una meseta GCH-beta por más de 3 semanas o
persistencia de GCH-beta elevado por más de 16 semanas. En
las pacientes con persistencia de enfermedad o diagnóstico
de NTG, realizar estadificación, la cual debe incluir exámenes
de laboratorio (GCH-beta, hemograma completo y funciones
hepática y renal) y exámenes radiológicos (ECO pélvica e
imagen del tórax, preferiblemente tomografía computarizada
[TC] de tórax). TC o resonancia nuclear magnética (RNM) de
cerebro son recomendadas particularmente para pacientes
con síntomas neurológicos, en aquellas con diseminación de la
enfermedad para vagina y/o pulmón y en todas con diagnóstico
de coriocarcinoma.
Nota. La ocurrencia de metástasis cerebral y hepática es rara en la

ausencia de afección pulmonar y vaginal (excepto en el coriocarcinoma).
Por lo tanto, en pacientes asintomáticas y sin compromiso torácico
o vaginal, no es imprescindible la realización de otros exámenes de
imágenes [Obstet Gynecol 103:1365, 2004]. La TC de tórax demuestra
presencia de metástasis pulmonares en el 43% de las mujeres con
radiografía de tórax normal, representando, por lo tanto, es un método
de imagen superior y necesario en la estadificación [J Reprod Med
49:411, 2004].
ESTADIFICACIÓN E ÍNDICE PRONÓSTICO

DE ACUERDO CON EL AJCC
Estadio I: persistencia de GCH-beta elevado y enfermedad confinada

al útero.
Estadio II: enfermedad más allá del útero, pero limitada a la pelvis
(ovario, tuba uterina, vagina).
Estadio III: metástasis pulmonares con o sin compromiso uterino,
vaginal o pélvico.
Estadio IV: otros sitios de enfermedad metastásica (cerebro, hígado,
riñón, trato gastrointestinal).
Enfermedad Trofoblástica Gestacional 307
Tabla de factores pronósticos de acuerdo con el AJCC
Factores
0 1 2 3
Pronósticos
Edad (años) < 40 ≥ 40
Antecedente
Mola Aborto Termino
gravídico
Intervalo (meses) <4 4-6 7-12 > 12
Mayor tumor
(incluyendo < 3 cm 3-5 cm > 5 cm
útero)
Sitio de Bazo, Cerebro,
Pulmón Gastrointestinal
metástasis riñón hígado
Número de
los sitios de 1a4 5a8 >8
metástasis
Falla a
Dos o más
quimioterapia Un agente
agentes
previa
GCH-beta
pretratamiento < 103 103-104 104-105 > 105
(mU/mL)
Pacientes con puntuación ≥ 7 con consideradas de riesgo alto

y candidatas a poliquimioterapia. En contrapartida, aquellas con
puntuación < 7 son clasificadas como de riesgo bajo y candidatas a
quimioterapia (QT) con agente único. La clasificación de acuerdo con la
AJCC es mejor aplicada a las mujeres con enfermedad en estadios II y III,
ya que raramente las que presentan enfermedad en estadio I serán
clasificadas como de riesgo alto. Del mismo modo, raramente pacientes
en estadio IV serán consideradas de riesgo bajo [J Reprod Med 43:37, 1998].
TRATAMIENTO INICIAL
Mola hidatidiforme
Recomendación. Dilatación y curetaje (evacuación). Si la ya tiene

paridad satisfecha, también se puede realizar histerectomía.
Nota. Cerca del 95% de las pacientes con mola hidatidiforme que
desarrollan neoplasia son clasificadas como riesgo bajo (puntuación
de 0-6). Deben ser manejarlas por ginecólogos con experiencia en
esa enfermedad [Obstet Gynecol 103:1365, 2004]. Aproximadamente

el 20% de aquellas con mola completa presentan NTG después
de evacuación [Am J Obstet Gynecol 145:591, 1983], siendo que,
en esa circunstancia, aproximadamente el 15% son confinadas al
útero y el 4% son metastásicas. Por otro lado, solamente del 2 al 4%
de las mujeres con mola parcial presentan NTG generalmente no
metastásico [Lancet 335:1074, 1990]. Los factores pronósticos para
NTG después de evacuación de mola completa incluyen niveles de
GCH-beta > 100,000 mU/mL, signos clínicos y patológicos de elevada
proliferación trofoblástica y edad materna superior a 35 años [J Reprod
Med 41:591, 1996]. Los niveles de GCH-beta deben ser monitorizados
rigurosamente después de la evacuación de la mola, así como el tiempo
mediano para negativación después de 99 a 59 días de la dilatación
y curetaje de las molas completa y parcial, respectivamente [Obstet
Gynecol 62:467, 1983]. Un estudio retrospectivo con 1,029 pacientes
sugiere que los niveles de GCH-beta después de la evacuación de la mola
hidatidiforme completa representan importante factor pronóstico
para predecir la existencia de enfermedad persistente. Pacientes
con niveles de GCH-beta < 50 mU/mL (irrespectivo de la semana),
< 200 mU/mL (hasta la cuarta semana después del procedimiento)
o < 100 mU/mL (hasta la sexta semana después del procedimiento),
y > 2000 mU/mL (hasta la cuarta semana después del procedimiento)
presentaron tasas de enfermedad persistente menor que 1.1; 9 y 64%,
respectivamente [Obst Gynecol 104:551, 2004; Obstet Gynecol 106:548,
2005; Obst Gynecol 108:393, 2006]. Otros criterios para se sospechar de
NTG son: plató del GCH-beta sérico (declinación menor que el 10%
en por lo menos cuatro valores en un periodo mínimo de 3 semanas),
aumento del GCH-beta sérico (mayor que el 10% en dos valores en
un periodo de 2 semanas) y persistencia de niveles detectables de
GCH-beta en un periodo mayor que 6 meses de la evacuación de la
mola. El uso de QT adyuvante en pacientes con mola hidatidiforme
consideradas de riesgo alto (nivel de GCH-beta >100,000 mU/mL
o presencia de quistes tecaluteínicos > 6 cm o aumento uterino
significativo) es controvertido. Un estudio que incluyó mujeres con
diagnóstico de mola completa de riesgo alto, aleatorizó 72 pacientes
después de la evacuación en dos grupos: 39 fueron tratadas con 1 ciclo
de QT adyuvante (MTX) y 32 fueron acompañadas. Se observó una
reducción de la incidencia de neoplasia trofoblástica molar en el grupo
de pacientes tratadas en relación a las no tratadas (14.3-pos versus
47.4%). En aquellas de riesgo bajo, no fue observada diferencia entre
los grupos (5.6 versus 7.7%) [Obstet Gynecol 67:690, 1986]. Se puede
considerar esa estrategia en situaciones en las que el seguimiento de
la paciente es perjudicado por limitaciones sociales.
Mola invasiva
Recomendación. Evacuación en las pacientes que no no tienen

paridad satisfecha e histerectomía si la paciente ya la completó.
Nota. La mola invasiva es un proceso localmente invasivo y

raramente presenta metástasis.
Neoplasia de sitio placentario
Recomendación. Histerectomía si la enfermedad está localizada.

No está indicada QT adyuvante si no existe metástasis. En los
estadios II-IV, utilizar EMA-EP – etopósido, 100 mg/m2 IV, el D1;
metotrexate, 100 mg/m2 IV bolus, el D1, seguido de 200 mg/m2
IV durante 12 h, y actinomicina-D, 0.5 mg (no por m2) IV bolus,
el D1; DL-leucovorina, 15 mg IM o IV o VO (o L-leucovorina,
7.5 mg IV)*, cada 12 h, por 4 dosis, empezando 24 h después del
inicio de la administración de metotrexate; actinomicina-D,
0.5 mg (no por m2) IV, el D2; etopósido, 150 mg/m2 IV, el D8,
cisplatino, 75 mg/m2 IV, durante 12 h, el D8, cada 2 semanas.

Nota. La neoplasia de sitio placentario es un tumor raro, originado

de las células del citotrofoblasto. Generalmente se desarrolla después de
meses o años del embarazo a término y suele presentar invasión vascular
y linfática, pero la ocurrencia de metástasis es infrecuente. Los niveles
de GCH son menos elevados que los del coriocarcinoma [J Reprod Med
47:337, 2002; J Reprod Med 47:460, 2002; Lancet 374:48, 2009]. Raramente la
neoplasia de sitio placentario ocurre después de aborto o mola [J Reprod
Med 47:337, 2002; J Reprod Med 47:460, 2002]. La histerectomía tiene papel
crítico en el tratamiento de la neoplasia de sitio placentario, en particular
en los estadios I y II, debido a su mayor grado de quimiorresistencia
[J Reprod Med 43:53, 1998; Eur J Gynaecol Oncol 16:290, 1995]. Debido a la
ausencia de proliferación de sinciciotrofoblastos, esos tumores pueden no
expresar GCH-beta. Los síntomas más comunes se refieren a la enfermedad
local e incluyen sangramiento vaginal y aumento del tamaño uterino.
Aproximadamente el 30% de las pacientes se presentaron con metástasis
al diagnóstico [J Reprod Med 47:337, 2002]. A veces, el diagnóstico de la

neoplasia de sitio placentario es difícil, pero la dosificación de la fracción
libre del GCH-beta auxilia en la diferenciación entre esa patología y el
coriocarcinoma o ETG benigna. De acuerdo con un estudio retrospectivo,
el cutt-off > 35% de esa fracción está presente en todas las pacientes (n=12)
con neoplasia de sitio placentario y en ninguna de las 82 y 69 pacientes
con diagnóstico de coriocarcinoma o ETG benigna, respectivamente
[Gynecol Oncol 102:160, 2006]. Según la mayor revisión de la literatura, no
está indicado el uso de QT adyuvante para NTG placentaria no metastásica
de riesgo bajo. Entretanto, en pacientes en estadios II y III-IV, además del
tratamiento quirúrgico, la QT está formalmente indicada, ofreciendo tasas
de supervivencia global (SG) del 52 y el 49% en 10 años, respectivamente
[Lancet 374:48, 2009]. Sin embargo, se debe individualizar esa conducta
en mujeres con factores de riesgo alto, que incluyen periodo mayor que
2-4 años del último embarazo y número de mitosis > 5/10 CGA [Gynecol
Oncol 82:415, 2001; Lancet 374:48, 2009]. En casos de falla terapéutica
después de cirugía, el pronóstico de esas pacientes es malo, ya que es
un tumor relativamente quimiorresistente [Clin Cancer Res 2:897, 1996].
Un estudio utilizó dosis altas de carboplatino y etopósido, seguidas de
trasplante autólogo de células-madre periféricas como rescate, sin éxito
[Gynecol Obstet Invest 47:214, 1999]. Otro estudio utilizó la combinación
quimioterapéutica EMA-EP y su mantenimiento por 8 semanas después
de la normalización del GCH [Lancet 374:48, 2009] para pacientes con NTG
placentaria metastásica (n=8), con el 50% de remisión y supervivencia
en 12.5 años [J Clin Oncol 18:854, 2000]. Resultados semejantes fueron
observados por otros grupos [J Reprod Med 49:443, 2004].
Coriocarcinoma no metastásico (estadio I)
Recomendación. Metotrexate, 1 mg/kg IM, los D1, D3, D5 y

D7, DL-leucovorina, 0.1 mg/kg (o L-leucovorina, 0.05 mg/kg)
IM*, los D2, D4, D6 y D8, cada 2 semanas (continuar por 2 ciclos
después de la normalización del GCH-beta), o actinomicina-D,
1.25 mg/m2 IV, el D1, cada 2 semanas. La actinomicina-D puede
ser usada como tratamiento de primera línea en casos de
contraindicación al metotrexate. Realizar histerectomía si hay
paridad satisfecha o si existe enfermedad residual.

Nota. La QT administrada antes de la histerectomía reduce la

posibilidad de metástasis ocultas y evita la diseminación intraoperatoria.
El metotrexate es el medicamento de elección para los coriocarcinomas
no metastásicos y de riesgo bajo, una vez que las respuestas son altas
(~ 90%) y duraderas en estadio I [Gynecol Oncol 23:111, 1986]. La
histerectomía puede tener el papel de eliminar potenciales células
resistentes a la QT, disminuir el número de ciclos y, eventualmente, atenuar
el número de agentes empleados. El metotrexate está contraindicado
en la vigencia de disfunción hepática o renal grave y de derrame pleural
o ascitis importantes. En esos casos, se debe usar la actinomicina-D.
Un metaanálisis que incluyó tres estudios con 392 pacientes apunta
para un beneficio en términos de remisión completa, a favor de la
actinomicina-D sobre metotrexate sin asociarse a mayor toxicidad
[Cochrane Database Syst Rev 1:CD007102, 2009]. Corroborando esos
hallazgos, un estudio de fase III con 216 pacientes mostró mejores tasas
de respuesta completa (RC) de actinomicina-D, 1.25 mg/m2 IV, cada
2 semanas, sobre metotrexate, 30 mg/m2 IM, semanalmente (70 versus
53%, p=0.01) [J Clin Oncol 29:825, 2011]. En la práctica, sin embargo, el
ECOo de metotrexate sigue siendo recomendado como primera línea.
Consejo. En pacientes en las cuales el diagnóstico diferencial

de coriocarcinoma se confunde con ETG benigna, la dosificación del
porcentaje hiperglucosilado del GCH-beta, comúnmente elevado
en el coriocarcinoma en relación a las ETGs benignas, auxilia en la
diferenciación diagnóstica entre esas entidades. De acuerdo con un
estudio retrospectivo que incluyó 30 pacientes con coriocarcinoma y 69
con ETGs benignas, aunque de niveles de GCH-beta sean semejantes entre
esos grupos, la medición del porcentaje hiperglucosilado del GCH-beta
fue significativamente mayor en las mujeres con coriocarcinoma
(p<0.000001). Ese estudio reportó sensibilidad del porcentaje
hiperglucosilado del GCH-beta del 100% para casos de coriocarcinoma.
Además, ese marcador parece útil en el seguimiento de las pacientes y
en la detección de recurrencia [Gynecol Oncol 102:151, 2006].
Coriocarcinoma de riesgo bajo en estadios II y III
Recomendación. Metotrexate y DL-leucovorina, como se

describió anteriormente, el actinomicina-D, 1.25 mg/m2 IV, el
D1, cada 2 semanas, que puede ser usda como tratamiento de
primera línea en casos de contraindicación a metotrexate. En
caso de falla del metotrexate en pacientes con enfermedad de
riesgo bajo y con nivel de GCH-beta < 100 mU/mL, recomendamos
actinomicina-D, 10 mcg/kg/día (máx. 0.5 mg/día) IV, por 5 dias,
cada 2 semanas (esquema más tóxico).
Nota. Enfermedad metastásica de riesgo bajo (estadios II y III,

puntuación < 7) puede ser tratada con esquema de monoterapia,
resultando en una supervivencia elevada [Am J Obstet Gynecol 204:11, 2011].
La respuesta al metotrexate y actinomicina-D está alrededor del 85 al
90% [J Reprod Med 43:60, 1998; Gynecol Oncol 23:111, 1986]. El metotrexate
es el medicamento de elección para el tratamiento de los coriocarcinomas
metastásicos de riesgo bajo una vez que la tasa de respuesta en los
estadios II y III de riesgo bajo está alrededor del 70 al 80% [Gynecol
Obstet Invest 46:5, 1998; Cancer 50:2024, 1982; Gynecol Oncol 23:111, 1986;
Cancer 60:2173, 1987; Br J Cancer 89:2197, 2003; J Clin Oncol 24:52, 2006].
En pacientes resistentes al metotrexate y con enfermedad de riesgo
bajo y marcador bajo (GCH-beta ≤ 100 mU/mL), la tasa de rescate con
actinomicina-D gira alrededor del 85% [J Clin Oncol 20:1838, 2002].
En una serie reciente, el esquema de actinomicina-D, 1.25 mg/m2 IV,
el D1, cada 2 semanas, después del uso de metotrexate, propició la
remisión completa en 6 de 10 pacientes con enfermedad progresiva
[Gynecol Oncol 94:204, 2004]. Debido a las tasas de remisión relativamente
bajas en ese escenario, el régimen de actinomicina-D, 10 mcg/kg/día
(máx. 0.5 mg/día) IV, por 5 dias, cada 2 semanas, es preferido en mujeres
previamente tratadas con metotrexate [Gynecol Oncol 85:36, 2002; J Clin
Oncol 20:1838, 2002]. En pacientes de riesgo bajo, la estrategia de iniciar el
tratamiento con metotrexate y DL-leucovorina y, en caso de falla, seguir
con actinomicina-D parece bastante razonable, con base en un estudio
retrospectivo incluyendo 92 portadoras de enfermedad de riesgo bajo,
reveló tasas de remisión completa con metotrexate en el 67% de ellas.
De 22 mujeres, 10 fueron tratadas con actinomicina-D por resistencia o
toxicidad al metotrexate. Todas fueron curadas y solamente 1 de ellas
necesitó poliquimioterapia de rescate [Obstet Gynecol 174:1917, 1996].
Consejo. Los criterios de falla al tratamiento quimioterapéutico

incluyen ausencia de caída del GCH-beta por encima de un log en un
periodo de 18 días; meseta o aumento de los niveles del GCH-beta,
después de su normalización, en un periodo superior a 2 semanas, por
medio de tres determinaciones consecutivas semanales; y detección de
nuevas metástasis [Obstet Gynecol 72:413, 1988; J Clin Oncol 20:1838, 2002].
Por otro lado, la remisión completa es definida a partir de tres valores
consecutivos de GCH-beta < 5 mU/mL por 14 a 21 días.
Coriocarcinoma de riesgo alto en estadios II y III o

todas las pacientes en estadio IV (excepto aquellas con
comprometimiento de sistema nervioso central)
Recomendación. EMA-CO – etopósido, 100 mg/m2 IV, los D1

y D2; metotrexate, 100 mg/m2 IV bolus, seguido de 200 mg/m2
IV, durante 12 h, el D1; actinomicina-D, 0.5 mg (no por m2) IV,

los D1 y D2; DL-leucovorina, 15 mg IV o VO (o L-leucovorina,
7.5 mg IV)*, cada 12 h, por 4 dosis, empezando 24 h después
de la administración de metotrexate; vincristina, 1 mg/m2
(máximo de 2 mg) IV, el D8, y ciclofosfamida, 600 mg/m2 IV, el
D8, cada 2 semanas. Continuar terapia por 3 ciclos después de
normalización del GCH-beta.

Nota. Pacientes con enfermedad metastásica de riesgo alto

(estadios II a IV y puntuación ≥ 7) necesitan poliquimioterapia con o
sin RT y cirugía adyuvante para alcanzar supervivencia alrededor del
80-90% [Am J Obstet Gynecol 204:11, 2011]. El EMA-CO es el tratamiento
de elección para el coriocarcinoma metastásico de riesgo alto, con
supervivencia del 86% en 5 años [J Clin Oncol 15:2636, 1997]. En el caso que
exista afectación cerebral, hepático o ambos, las tasas de supervivencia
son pobres [J Clin Oncol 15:2636, 1997]. Un estudio retrospectivo comparó
el EMA-CO (n=96) versus MAC (n=40) (metotrexate, actinomicina-D
y ciclofosfamida o clorambucilo) y demostró tasas de remisión
completa del 91 y 68%, respectivamente. Además del EMA-CO de haber
sido superior al MAC, este último fue asociado a siete óbitos [Int J
Gynaecol Obstet 60:S85, 1998]. Datos semejantes fueron observados en
otro estudio retrospectivo incluyendo 45 pacientes de riesgo alto sin
tratamiento previo, que reveló tasa de remisión completa del 77.8% y
supervivencia del 93.3% con el régimen de EMA-CO [Int J Gynecol Cancer
18:357, 2008]. Así como en la enfermedad de riesgo bajo, el tratamiento
debe ser continuado por 6 semanas después de la normalización de
GCH y por 8 semanas en las pacientes con enfermedad de pronóstico
pobre (como aquellas con metástasis hepáticas) [Curr Opin Oncol 19:486,
2007]. Un estudio retrospectivo que incluyó 76 mujeres con metástasis
pulmonares tratadas con QT, comparó la evolución de las pacientes
con respuesta clínica completa evaluadas por radiografía o TC de
tórax (70%) en relación a aquellas que todavía presentaban alteración
radiológica (30%). Solamente 2 presentaron recurrencia, una en cada
grupo, sugiriendo que la presencia de imagen residual no representa
factor de riesgo para recidiva. De esta forma, las pacientes deben ser
solamente seguidas [Br J Cancer 94:51, 2006].
Consejo. Monitorizar la presión arterial en la primera hora de

tratamiento y usar antieméticos debido a la actinomicina-D. En
pacientes con niveles de GCH-beta discretamente por encima del límite
superior de la normalidad después del tratamiento, pero sin elevación
de este o presencia de enfermedad clínica, se sugiere solamente
observar. En esos casos, la causa principal de la elevación discreta de
GCH-beta es su producción por las células trofoblásticas normales y bien
diferenciadas no invasivas [J Reprod Med 49:559, 2004]. En un estudio
retrospectivo con 350 pacientes que recibieron QT, 17 presentaron
niveles persistentemente elevados de GCH-beta (4-43 mU/mL) entre
3-32 semanas después del final del tratamiento y fueron manejadas
solamente con observación, siendo reportado sólo un caso de recidiva.
Todas las otras entraron en remisión completa de la enfermedad sin
ningún tipo de tratamiento adicional [J Reprod Med 54:288, 2009].
Coriocarcinoma en estadio IV con comprometimiento

de sistema nervioso central
Recomendación. EMA-CO con dosis altas de metotrexate como

se sigue – etopósido, 100 mg/m2 IV, los D1 y D2; metotrexate;
1000 mg/m2 IV, durante 24 h, el D1; actinomicina-D, 0.5 mg
(no por m2) IV bolus, los D1 y D2; DL-leucovorina, 30 mg (o
L-leucovorina, 15 mg) VO o IM*, cada 12 h, por 3 días, empezando
32 h después de la administración de metotrexate; vincristina,
1 mg/m2 (máximo de 2 mg) IV, el D8, y ciclofosfamida,
600 mg/m2 IV, el D8, cada 2 semanas. Asociar al tratamiento
sistémico metotrexate administrado por vía intratecal en la
dosis de 12 mg, el D8, seguido de DL-leucovorina, 15 mg (o
L-leucovorina, 7.5 mg) VO por 2 dosis*, 24 a 36 h después de la
administración de metotrexate intratecal. Continuar la terapia
por 3 a 4 ciclos después de normalización del GCH-beta. En
pacientes con metástasis cerebrales con riesgo de sangramiento
o en aquellas con respuesta radiológica incompleta a la QT o en
aquellas con recurrencia en el sistema nervioso central (SNC),
sugerimos radioterapia (RT) para el cráneo con dosis de por lo
menos 22 Gy.

Nota. El beneficio del EMA-CO con dosis altas de metotrexate

asociado al tratamiento con metotrexate intratecal fue demostrado en
una serie incluyendo 25 pacientes con comprometimiento de SNC, en la
cual 13 alcanzaron remisión completa de la enfermedad sin la necesidad
de RT para cerebro total [J Clin Oncol 7:900, 1989]. El tratamiento debe
ser continuado por 8 semanas después de la normalización de GCH
[Curr Opin Oncol 19:486, 2007]. La RT para cerebro total de por lo menos
22 Gy en pacientes con metástasis cerebral(es) (si existe enfermedad
extracraneana bien controlada) alcanza respuestas y controles locales
excelentes (91%) y duraderos (5 años) [Gynecol Oncol 72:265, 1999;
Obstet Gynecol 69:627, 1987]. La indicación de craneotomía y resección
de metástasis es reservada solamente para complicaciones como
sangrado intratumoral o en lesiones resistentes tanto a la QT como a la
RT y justificada sólo en pacientes con enfermedad sistémica controlada
[Gynecol Oncol 59:226, 1995].
TERAPIAS DE RESCATE
Pacientes resistentes al metotrexate o actinomicina-D
Recomendación. EMA-CO (ver Coriocarcinoma de riesgo alto).

Considerar la histerectomía en pacientes con enfermedad
confinada al útero y con paridad completa.
Nota. Aunque la tasa de resistencia al metotrexate sea baja (~ 2%)

en los casos de coriocarcinoma no metastásico y metastásico de riesgo
bajo [Am J Obstet Gynecol 174:1917, 1996], 20% de las pacientes con
coriocarcinoma de riesgo alto son resistentes al metotrexate [Gynecol
Oncol 71:247, 1998]. En esos casos, la tasa de respuesta a EMA-CO
en los tumores no metastásicos o de riesgo bajo es del ~ 100%, con
supervivencia del ~ 90% en 15 años [Int J Gynecol Cancer 18:357, 2008;
J Clin Oncol 15:2636, 1997; Tumori 73:309, 1987; Gynecol Oncol 23:111,
1986]. La histerectomía debe ser considerada en mujeres con enfermedad
localizada, persistente y resistente a QT, por estar asociada a la cura y
eventual disminución de la cantidad de ciclos de la QT a ser administrada.
En tres series de la literatura, remisiones prolongadas en pacientes con
enfermedad recurrente y/o persistente fueron alcanzadas en 12 de 14,
10 de 14 y 9 de 12 casos, respectivamente [J Reprod Med 51:773, 2006;
Cancer 66:978, 1990; Gynecol Oncol 87:190, 2002]. Es importante que la
persistencia o recurrencia de la enfermedad comprometiendo el útero
sea documentada por exámenes de imágenes (ECO y RNM) debido a la
ausencia de beneficio en realizar la histerectomía de rescate en pacientes
sin evidencia radiológica de involucro uterino [Gynecol Oncol 57:340,
1995; J Reprod Med 43:14, 1998].
Pacientes resistentes a EMA-CO
Recomendación. EMA-EP, como descrito anteriormente (ver

Neoplasia de sitio placentario), continuar por 2 a 3 ciclos después
de la normalización del GCH-beta. Considerar el régimen FAEV
(floxuridina [también conocida con FUDR], 800 mg/m2 IV, los
D1-5, actinomicina-D, 200 mcg/m2 EV, los D1-5, etopósido,
100 mg/m2 IV, los D1-5, y vincristina, 2 mg IV, el D1, cada
3 semanas) o FA (5-FU, 1500 mg IV, durante 8 h, del D1 al D5,
y actinomicina-D, 0.5 mg IV, del D1 al D5, cada 2 ó 3 semanas)
en las pacientes resistentes a EMA-CO y MEA. Considerar la
histerectomía en aquellas con enfermedad confinada al útero
y con prole completa o cirugía de rescate en las mujeres con
enfermedad residual en sitio único metastásico.
Nota. Aproximadamente el 25% de las pacientes de riesgo alto se

tornan refractarias a EMA-CO, necesitando terapia de rescate. Un estudio
reciente mostró que las 34 pacientes refractarias a EMA-CO que recibieron
el esquema EMA-EP obtuvieron supervivencia del 88% en 15 años [J Clin
Oncol 18:854, 2000]. Un pequeño estudio chino, con 10 pacientes con NTG
de riesgo alto refractarias a regímenes clásicos (MEA o EMA-CO), mostró
supervivencia del 80%, en 10 años, después de rescate con FA [Cancer
95:1051, 2002]. Un estudio retrospectivo con 91 pacientes recibiendo
FAEV (floxuridina, actinomicina-D, etopósido y vincristina) mostró
el 60% de RC y el 29% respuesta parcial (RP) [Ann Oncol 22:1588, 2011].
Un estudio retrospectivo que incluyó 11 mujeres con NTG refractaria
no sugiere beneficio del trasplante autólogo y QT en dosis altas como
tratamiento de rescate [Br J Cancer 93:620, 2005]. Un estudio reciente
que incluyó 16 pacientes con enfermedad de riesgo alto previamente
tratadas con QT de primera línea demostró tasas de RC y RP del 19 y
el 31%, respectivamente, con el esquema de cisplatino/paclitaxel
alternando con etopósido/paclitaxel [Ann Oncol 19:1578, 2008]. En
algunas situaciones, como en la enfermedad residual de pequeño
volumen o en competa refractariedad quimioterapéutica, se puede
considerar la cirugía [Int J Gynecol Cancer 6:261, 1996]. El uso de la
tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC) puede
ayudar en la detección del sitio de enfermedad activa [J Reprod Med
51:879, 2006]. Un estudio retrospectivo evaluó el papel de la cirugía (en
particular la resección en cuña pulmonar o lobectomía) para la resección
de enfermedad residual después de tratamiento quimioterapéutico
en 10 pacientes con NTG, de las cuales 7 se quedaron sin evidencia de
enfermedad ni necesitaron tratamiento adicional después de la cirugía.
Las que más se beneficiaron de la resección de metástasis pulmonares
fueron aquellas con ausencia de enfermedad en otros sitios (incluyendo
útero) y con niveles de GCH-beta < 1000 mU/mL [Cancer 66:978, 1990;
Cancer 46:2723, 1980; J Thorac Cardiovasc Surg 85:815, 1983]. Además,
9 de ellas fueron sometidas a histerectomía por NTG placentaria no
metastásica o enfermedad trofoblástica metastásica, y todas estaban,
en el último seguimiento, sin evidencia de enfermedad [J Clin Oncol
25:abstr 5541, 2007].
SEGUIMIENTO
En pacientes con diagnóstico de mola hidatidiforme, se debe

evaluar el GCH-beta mensualmente, por un periodo de 6 meses, y hacer
radiografía de tórax cada 4 ó 6 semanas, hasta que esa hormona sea
normalizada. En casos de coriocarcinoma, una vez iniciado el tratamiento,
la GCH-beta debe ser evaluada semanalmente y sus títulos deben
disminuir 1 log o más en 18 días. Una vez normalizados (tres valores
consecutivos), el seguimiento del GCH-beta, a partir de entonces, debe
ser mensual en el primer año. Algunos grupos recomiendan seguimiento
mensual por tiempo más prolongado (2 a 3 años) para pacientes de
riesgo alto, subrayando que del 85 al 95% de las recurrencias se dan
en los 18 primeros meses [Cancer 66:978, 1990; Oncology 12:455, 1998].
Recomendamos el uso de anticoncepcionales orales, por al menos 1 año,
para la paciente que está recibiendo QT. Los contraceptivos intrauterinos
no son recomendados por el riesgo de perforación. Se recomienda que
el embarazo futuro ocurra en un periodo mínimo de 1 año después
del final del tratamiento. En las series de 25 años, entre 230 pacientes
con embarazo en el primer año después del tratamiento, sólo 1
presentó recidiva, lo que sugiere que, inclusive con el embarazo, esas
mujeres tienen excelente pronóstico [Br J Cancer 86:26, 2002]. Estudios
muestran que la fertilidad no es afectada por metotrexate y EMA-CO
de manera significativa (83% consiguen gestar) [Br J Obstet Gynecol
105:1032, 1998], sin aumento de la tasa de malformaciones congénitas
[Br Med J 288:103, 1984]. Se observa, sin embargo, anticipación de la
menopausia, en aproximadamente 3 años, en las pacientes sometidas
a tratamiento [Eur J Cancer 34:1204, 1998].
22.
Vulva
Juliana Martins Pimenta, Aknar Calabrich y Fernando C. Maluf
C51
0: Carcinoma in situ o neoplasia intraepitelial. I: tumor confinado

a la vulva; IA/T1a: lesión ≤ 2 cm en tamaño, confinada a la vulva o
perineo y con invasión estromal ≤ 1 mm, sin metástasis ganglionar;
IB/T1b: lesión > 2 cm en tamaño o con invasión estromal > 1 mm,
confinada a la vulva o perineo, con ganglios linfáticos negativos.
II/T2: tumor de cualquier tamaño con extensión para estructuras
perineales adyacentes (1/3 inferior de la uretra, 1/3 inferior de la vagina,
ano), con ganglios linfáticos negativos. III: tumor de cualquier tamaño
con o sin extensión para estructuras perineales adyacentes (1/3 inferior
de la uretra, 1/3 inferior de la vagina, ano), con ganglios linfáticos
inguinofemorales positivos; IIIA/N1a: 1-2 metástasis ganglionares
midiendo < 5 mm; IIIA/N1b: con una metástasis ganglionar midiendo
≥ 5 mm; IIIB/N2a: 3 o más metástasis ganglionares midiendo < 5 mm;
IIIB/N2b: con 2 o más metástasis ganglionares midiendo ≥ 5 mm;
IIIC/N2c: ganglios linfáticos positivos con extensión extracapsular. IV: el
tumor invade otras estructuras regionales (2/3 superiores de la uretra,
2/3 superiores de la vagina) o distantes; IVA/T3: el tumor invade la uretra
superior y/o mucosa vaginal, la mucosa vesical, la mucosa retal, fijo al
hueso pélvico; IVA/N3: con metástasis ganglionares inguinofemorales
fijas o ulceradas; IVB/M1: cualquier metástasis a distancia, incluyendo
ganglios linfáticos pélvicos.
Nota. La estadificación es clínico-quirúrgica, y la evaluación

ganglionar se hace por el examen anatomopatológico. La estadificación
FIGO fue modificada en mayo de 2009 [Int J Gynaecol Obstet 105:103, 2009],
y la actual parece reflejar mejor el pronóstico de las pacientes con
carcinoma epidermoide de vulva [Gynecol Oncol 119:520, 2010].
Agrupamiento TNM (AJCC, 2010)
IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; IIIA: T1N1aM0, T1N1bM0,

T2N1aM0, T2N1bM0; IIIB: T1N2aM0, T1N2bM0, T2N2aM0, T2N2bM0;
IIIC: T1N2cM0, T2N2cM0; IVA: T1N3M0, T2N3M0, T3N1-3M0; IVB: T1-3,
N1-3, M1.
Vulva 319
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Examen pélvico (ginecológico y rectal) realizado

por un ginecólogo especializado en oncología, resonancia
nuclear magnética (RNM) o tomografía computarizada (TC)
de abdomen y pelvis, radiografía de tórax, hemograma,
plaquetas, fosfatasa alcalina, deshidrogenase láctica (DHL), urea
y creatinina. Recomendamos la realización de la técnica del
ganglio linfático centinela (GLS) como parte de la estadificación
preoperatoria en tumores < 4 cm.
Nota. Clásicamente, el tratamiento del cáncer de vulva incluye la

disección inguinofemoral. El uso de la técnica del GLS puede predecir
el metástasis ganglionar, delinear el tratamiento adecuado y reducir
su morbilidad, en la medida en que puede indicar o no la necesidad
de la disección inguinofemoral [J Clin Oncol 18:2811, 2000; Int J Gynecol
Cancer 21:559, 2011]. Un estudio prospectivo evaluó el papel del GLS
utilizando azul patente y tecnecio preoperatorio en 520 pacientes con
carcinoma epidermoide de vulva, seguido de disección inguinofemoral
completa. Los criterios de inclusión de ese estudio fueron: invasión
> 1 mm, tumor midiendo entre 2-6 cm y sin evidencia de metástasis
ganglionar. La sensibilidad fue del 89.9% y la tasa de falsos negativos, del
4.4%. Como la tasa de falsos negativos en mujeres con tumores < 4 cm
y ≥ cm fue del 2.5 y 8.3%, respectivamente, esa forma de estadificación
debe ser considerada en aquellas con tumores < 4 cm [J Clin Oncol 27:abstr
5505, 2009]. Corroborando esos hallazgos, un estudio prospectivo con
403 portadores de cáncer epidermoide de vulva T1/2 (< 4 cm), utilizó
la técnica del GLS, evitándose la disección inguinal en el caso que el
GLS sea negativo. En las 259 pacientes con GLS negativo, la recurrencia
local fue de apenas el 2.3% después un de seguimiento mediano de
35 meses. Además de la investigación del GLS ser segura, también
es menos mórbida comparada a la linfadenectomía inguinofemoral
bilateral, con tasas menores de dehiscencia quirúrgica inguinal (11.7
versus 34%, p<0.0001), celulitis (4.5 versus 21.3%, p<0.0001), erisipelas
recurrentes (0.4 versus 16.2%, p<0.0001) y linfedema (1.9 versus 25.2%,
p<0.0001) [J Clin Oncol 26:884, 2008].
TRATAMIENTO INICIAL
Estadio clínico IA
Recomendación. Resección local con márgenes quirúrgicas

de 2 cm.
Nota. El potencial riesgo de metástasis ganglionar en tumores con

invasión estromal ≤ 1 mm es mínimo. De acuerdo con dos de las mayores
series retrospectivas, no hubo metástasis ganglionar en ninguna de las
74 pacientes con tumores en ese estadio [Obstet Gynecol 63:155, 1984;
Gynecol Oncol 76:24, 2000].
Estadio clínico IB
Recomendación. Vulvectomía radical o conservadora con

investigación de GLS y, en el caso que esa técnica no esté
disponible o el tumor sea > 4 cm, recomendamos linfadenectomía
inguinofemoral bilateral. En el caso de ≥ dos ganglios linfáticos
positivos ó ≥ uno con derrame extracapsular descubierto
después de la linfadenectomía (microscópicamente positivo),
recomendamos tratamiento adyuvante con radioterapia (RT)
pélvica e inguinal. Sugerimos solamente la observación en
el caso que los ganglios linfáticos inguinales estén libres de
tumor o exista solamente un ganglio linfático positivo sin
comprometimiento extracapsular.
Nota. Debido a la morbilidad quirúrgica y psicosexual asociada

a la vulvectomía radical y a la disección ganglionar bilateral (30% de
incidencia de dehiscencia y entre 10-15% de linfedema de miembros
inferiores), algunos grupos consideraron la cirugía más conservadora
para las pacientes seleccionadas (tumores unilaterales, T ≤ 2 cm e
invasión ≤ 5mm) [Gynecol Oncol 105:742, 2007; Gynecol Oncol 57:215, 1995;
Obstet Gynecol 79:490, 1992]. Una de las mayores series retrospectivas,
la cual incluyó 121 pacientes con enfermedad en estadios I y II (de
acuerdo con la estadificación antigua) o IA y IB (de acuerdo con la
reciente), corroboró la seguridad quirúrgica conservadora. La tasa
de supervivencia de los dos estadios fue del 97 y 95% en 5 años,
respectivamente [Obstet Gynecol 113:895, 2009]. Esos datos sugieren que,
en casos seleccionados, la vulvectomía conservadora, la cual consiste
en la resección del tumor primario, con margen de 2 cm, asociada a
la investigación del GLS, puede ser una sólida opción. Sin embargo,
caso no sea posible realizar la investigación del GLS, recomendamos,
en el intento de estadificar mejor y disminuir la morbilidad en relación
a la linfadenectomía inguinofemoral clásica, la disección solamente
de los ganglios linfáticos inguinales superficiales ipsilaterales. Si
estos son microscópicamente negativos, se evita que la paciente sea
sometida a una disección inguinofemoral clásica. La recidiva en la
región inguinal disecada en esa situación está entre 3-5%, y la recidiva
contralateral es rara [Gynecol Oncol 57:215, 1995; Obstet Gynecol 79:490,
1992]. El comprometimiento ganglionar inguinal está relacionado a la
Vulva 321
disminución en el control locorregional y supervivencia, justificando

el tratamiento radioterápico adicional después de linfadenectomía
inguinal. Los análisis retrospectivos demuestran que las metástasis a
cuatro o más ganglios linfáticos, la presencia de invasión extracapsular y
el número de ganglios linfáticos removidos < 10 a 12 son los principales
factores pronósticos negativos relacionados a la recurrencia local y
supervivencia [Gynecol Oncol 92:856, 2004; Gynecol Oncol 103:1095, 2006;
Ann Surg Oncol 14:2128, 2007]. Un estudio prospectivo conducido por
el Gynecologic Oncology Group (GOG) con 114 pacientes presentando
metástasis en ganglios linfáticos inguinales, descubiertos después de
la linfadenectomía inguinal bilateral, comparó la RT inguinal y pélvica
adyuvante versus disección pélvica unilateral a la cadena inguinal
comprometida. Aquellas que recibieron RT adyuvante presentaron
beneficio en las tasas de supervivencia en 2 años en comparación con
el brazo quirúrgico (68 versus 54%, p=0.03) [Obstet Gynecol 68:733,
1986]. En actualización del estudio con seguimiento de 74 meses, la
tasa de supervivencia por cáncer específico en 6 años de la RT fue
superior comparada a la cirugía (71 versus 49%, HR=0.49; IC del 95%:
0.28-0.87; p=0.015). El beneficio mayor fue observado en las mujeres
con más del 20% de los ganglios linfáticos metastásicos [Obstet Gynecol
114:537, 2009]. Datos semejantes fueron reportados por un estudio
retrospectivo que incluyó 208 pacientes con metástasis ganglionares de
menor volumen, el cual demostró beneficio en términos de supervivencia
libre de progresión para aquellas que recibieron RT adyuvante en
relación a las que fueron sólo observadas después de la cirugía (77
versus 61.2%, p=0.02). Ese beneficio fue observado principalmente en
las pacientes con ≤ 12 ganglios linfáticos removidos (76.6 versus 55.1%,
p=0.035) en relación a aquellas con disección ganglionar más extensa
(77.3 versus 66.7%, p=0.23) [Gynecol Oncol 103:1095, 2006]. Sin embargo,
el beneficio de la RT adyuvante en el estudio del GOG fue restringido a
las mujeres con ganglios linfáticos clínicamente positivos o en aquellas
con ≥ dos ganglios linfáticos metastásicos [Obstet Gynecol 68:733, 1986].
Un estudio retrospectivo que evaluó el papel de la RT posoperatoria
en 75 pacientes con invasión tumoral intracapsular de sólo un ganglio
linfático descubierto en la disección ganglionar inguinofemoral no
demostró beneficio en la supervivencia por causa específica en 5 años
en relación a las pacientes observadas, sugiriendo ser seguro solamente
observar aquellas con metástasis de un ganglio linfático sin extensión
extracapsular [Gynecol Oncol 114:343, 2009]. También es importante
mencionar que la RT profiláctica para la región inguinopélvica no
sustituye la disección ganglionar clásica en las mujeres metástasis
ganglionares [Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:389, 1992; Cochrane Database
Syst Rev:CD002224, 2011]. Un estudio aleatorizado del GOG que incluyó
58 pacientes con enfermedad N0/1 comparó la RT inguinopélvica versus
linfadenectomía inguinopélvica como modalidad de tratamiento
primaria para los ganglios linfáticos. El brazo quirúrgico obtuvo mejores

tasas de control locorregional, supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global (SG) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 24:389, 1992].
Estadio clínico II
Recomendación. En pacientes con enfermedad localmente

avanzada y ganglios linfáticos normales en los exámenes clínicos
y de imágenes, recomendamos RT dirigida al tumor primario
concomitante a la quimioterapia (QT) en aquellas con condición
clínica buena. Las opciones de QT son cisplatino, 50 mg/m2 IV,
durante 3 horas, y 5-FU, 1000 mg/m2/día, infusión continua,
por 4 días, empezando los D1 y D22 de la RT, o cisplatino,
40 mg/m2 semanal, durante la RT. En el caso que exista
respuesta clínica, continuar el tratamiento con vulvectomía
radical 4 a 8 semanas después, seguida de linfadenectomía
inguinofemoral bilateral, en tiempos quirúrgicos diferentes. En
el caso que existan ganglios linfáticos positivos descubiertos
después de la linfadenectomía, recomendamos el tratamiento
adyuvante con RT pélvica e inguinal. En el caso que los ganglios
linfáticos inguinales estén libres de tumor, sugerimos solamente
la observación.
Nota. Un estudio prospectivo del GOG que incluyó 73 pacientes

con tumores de vulva en estadios T3 y T4 demostró que la combinación
de RT y QT, incluyendo 5-FU y cisplatino, fue asociada a tasas de
respuesta patológica completa del 46%, y apenas 3% de las mujeres
presentaron tumores irresecables después del final del tratamiento
combinado. En el acompañamiento mediano de 50 meses, el 55% de
ellas estaban vivas y sin evidencia de enfermedad [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 42:79, 1998]. La mortalidad y la morbilidad, particularmente
mucocutánea, vascular e infecciosa, son altas; por lo tanto, la selección
de pacientes es imperativa para una evolución más favorable [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 48:1007, 2000; Int J Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000].
Un estudio de fase II reciente con 58 portadoras de carcinoma de vulva
T3 o T4 también demostró una tasa alta de respuesta clínica completa
(64%) con el uso de cisplatino, 40 mg/m2 semanal, concomitante con
la RT [Gynecol Oncol, 2011, Epub ahead of print]. Un análisis retrospectivo
de pacientes tratadas en una misma institución no demostró diferencias
en relación a la tasa de respuesta, recurrencia o SG entre el esquema de
cisplatino con 5-FU comparado a cisplatino semanal [Gynecol Oncol
120:101, 2011]. La RT con intensidad modulada (IMRT) asociada a 5-FU
y cisplatino mostró tasas de respuesta patológica completa y parcial
del 64 y 36%, respectivamente, en 14 pacientes con enfermedad en
Vulva 323
estadios II-IVA sometidas a cirugía [Gynecol Oncol 109:291, 2008]. El

verdadero impacto en términos de eficacia y seguridad en el tratamiento
del cáncer de vulva todavía necesita ser mejor definido. En el caso
que las comorbilidades asociadas o el índice de desempeño bajo sean
una contraindicación relativa a la radioquimioterapia, considerar la RT
como modalidad única. Estudios retrospectivos evaluaron el control
locoregional en el 86 y el 25% de las pacientes con tumores T3 y T4,
respectivamente, tratadas con RT aislada. Sin embargo, sólo aquellas
con enfermedad T3 alcanzaron supervivencia libre de enfermedad en
5 años [Cancer 71:3707, 1993; Int J Radiat Oncol Biol Phys 42:335, 1998].
En las mujeres con ganglios linfáticos inguinales comprometidos por
tumor, recomendamos tratamiento adyuvante con RT inguinal y pélvica
[Obstet Gynecol 68:733, 1986]. En las pacientes con contraindicación al
cisplatino, una alternativa es el esquema con mitomicina C y 5-FU,
el cual mostró resultados semejantes como estrategia neoadyuvante,
combinado a la RT, en el tratamiento de la enfermedad avanzada [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 47:1235, 2000; Cancer 77:1472, 1996].
Estadios clínicos III y IVA
Recomendación. En pacientes con ganglios linfáticos

metastásicos en el examen clínico o de imágenes,
recomendamos RT externa dirigida al tumor primario, ganglios
linfáticos inguinofemorales y pélvicos bajos, concomitante a la
QT con cisplatino y 5-FU (como descrito anteriormente). En
casos seleccionados, seguir con vulvectomía radical, seguida
de linfadenectomía inguinofemoral bilateral, en tiempos
quirúrgicos diferentes.
Nota. Un estudio prospectivo que incluyó 46 pacientes con

carcinoma epidermoide (CEC) de vulva y enfermedad ganglionar
avanzada (> N2), evaluó el papel de la RT concomitante a la QT con
cisplatino y 5-FU. De las 42 que recibieron tratamiento planificado,
sólo 2 fueron consideradas irresecables. En acompañamiento mediano
de 78 meses, 40% de ellas presentaron respuesta patológica completa
ganglionar y 32% permanecieron vivas. En el periodo de 6 a 73 meses,
después del final del tratamiento radioquimioterpéutico, 13% de las
mujeres fallecieron, sin evidencia de enfermedad [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 48:1007, 2000]. En el caso que exista contraindicación al
cisplatino, la combinación de mitomicina C y 5-FU es una opción a ser
combinada con la RT. Un estudio prospectivo que incluyó 24 pacientes
con enfermedad localmente avanzada evaluó la actividad del esquema
concomitante de RT y QT con mitomicina C, 15 mg/m2 IV bolus, y
5-FU, 750 mg/m2/día IV IC, durante 5 días, iniciando los D1 y D42 de
la RT. La tasa de respuesta objetiva fue del 91%, sin embargo, estuvo
asociada a morbilidad y mortalidad altas en el posoperatorio (65 y
14%, respectivamente). Después de unl acompañamiento mediano
de 34 meses, solamente 32% de las pacientes presentaron recurrencia
[Cancer 77:1472, 1996]. Sin embargo, el papel de la cirugía después
de la radioquimioterapia es controvertido. Un estudio retrospectivo
con 20 pacientes tratadas primariamente con RT concomitante a
mitomicina C y 5-FU, demostró una tasa de respuesta del 86%, con
supervivencia libre de progresión y SG del 71 y el 65% en 4 años,
respectivamente [Am J Clin Oncol 34:22, 2011]. Corroborando ese dato, un
metaanálisis reciente que incluyó 141 pacientes, sugirió eficacia similar
entre la radioquimioterapia (neoadyuvante o primaria) comparada a la
cirugía radical primaria [Cochrane Database Syst Rev:CD003752, 2011].
En el caso que exista contraindicación a la radioquimioterapia,
considerar la RT aislada. Series retrospectivas revelaron tasas de control
locorregional de hasta el 40% para las mujeres con ganglios linfáticos
inguinales unilaterales o bilaterales metastasicos, que fueron tratadas
con RT aislada; aproximadamente el 30% de ellas con tumores en
estadio N1, alcanzaron supervivencia libre de enfermedad en 5 años.
No obstante el control locorregional en enfermedad N2, ninguna de
ellas alcanzó la marca de 5 años libre de enfermedad. En términos
quirúrgicos, la remoción de > 10 ganglios linfáticos está asociada a
ventaja en la supervivencia por causa específica, sugiriendo que la
cantidad de la disección inguinofemoral es relevante para un resultado
mejor [Gynecol Oncol 117:308, 2010].
Estadio clínico IVB
Recomendación. QT paliativa. Sugerimos como esquema

quimioterapéutico cisplatino y 5-FU (como descrito
anteriormente). Una opción incluye la combinación de
cisplatino, 35 mg/m2, vinorelbina, 25 mg/m2 IV, los D1 y D8,
cada 3 semanas (dosis modificadas del esquema original, que
usó cisplatino, 80 mg/m2 IV, el D1) y paclitaxel, 80 mg/m2 IV,
los D1, D8 y D15, cada 4 semanas.
Nota. No existe tratamiento quimioterapéutico estándar para

los carcinomas avanzados de vulva en virtud de la pequeña cantidad
de pacientes evaluadas, generalmente, de forma retrospectiva. El
esquema de cisplatino y 5-FU, aunque no fue estudiado formalmente
de modo prospectivo, contempla agentes muy conocidos y literatura
amplia en tumores similares, como el del cérvix uterino. El esquema
de bleomicina/CCNU/metotrexate mostró una tasa de respuesta de
alrededor del 50% y una supervivencia del 30% en 1 año [Gynecol Oncol
Vulva 325
81:348, 2001]. Sin embargo, ese esquema fue asociado a un índice alto de
toxicidad hematológica y a algunos casos de toxicidad pulmonar grave
por la bleomicina, motivo por el cual no recomendamos su uso. El uso
de monoterapia con paclitaxel, 175 mg/m2, cada 3 semanas, demostró
actividad modesta con una tasa de respuesta del 13.8% en 31 portadoras
de CEC de vulva avanzado [Ann Oncol 20:1511, 2009]. Una opción es la
combinación de cisplatino y vinorelbina, la cual demostró una tasa de
respuesta del 40% (27% de respuesta completa) en 16 pacientes con
carcinoma de vulva recurrente [Oncology 77:281, 2009].
RECURRENTE LOCORREGIONAL
Recurrencia locorregional en área no irradiada
Recomendación. QT concomitante a la RT o RT aislada.
Nota. Basado en series retrospectivas, la estrategia de

radioquimioterapia es preferible en pacientes con índice de desempeño
bueno y en la ausencia de comorbilidaes asociadas. Un estudio
retrospectivo que incluyó 7 pacientes con enfermedad recurrente
evaluó la actividad del esquema concomitante de QT con mitomicina C,
15 mg/m2 IV bolus, el D1, y 5-FU, 750 mg/m2/día IV IC, durante 5 días,
iniciando los D1 y D42 de la RT. Cuatro mujeres quedaron libres de
enfermedad en un seguimiento mediano de 38 meses, siendo que
apenas uno de los tres óbitos fue debido a la progresión de la enfermedad
[Cancer 77:1472, 1996]. En aquellas con índice de desempeño limitado o
comorbilidades asociadas que impongan riesgo alto al tratamiento, se
puede considerar la RT. De acuerdo con un estudio retrospectivo que
incluyó 17 pacientes, ese tratamiento fue asociado a una supervivencia
libre de enfermedad del 11% en 5 años [Cancer 71:3707, 1993].
Recurrencia locorregional en área irradiada
Recomendación. Exenteración pélvica.
Nota. Aunque las series sean pequeñas, se estima que

aproximadamente el 20 al 40% de las pacientes con recurrencia local
no pasible de RT definitiva adicional se beneficien de la exenteración
pélvica [Cancer 70:2835, 1992; Gynecol Oncol 58:202, 1995; Gynecol Oncol
114:64, 2009]. Es de gran importancia la selección de las pacientes,
incluyendo la profunda evaluación del riesgo quirúrgico y extensión
de la enfermedad. La recurrencia en la región inguinal se asocia a un
pronóstico sombrío; una evaluación retrospectiva de 21 pacientes con

recurrencia inguinal demostró apenas 1 sobreviviente a largo plazo
después del tratamiento multimodal [Eur J Cancer Care (Engl) 19:302,
2010]. Un estudio retrospectivo con 27 pacientes con carcinoma de
vulva, 18 de ellas con enfermedad recurrente, todas sometidas a
exenteración pélvica, observó que la supervivencia a largo plazo (mayor
que 100 meses) es posible para esas mujeres. También fue observado
un pronóstico mucho peor cuando la resección completa no fue posible
y en el caso de comprometimiento ganglionar [Gynecol Oncol, 2011,
Epub ahead of print].
V
Cáncer Geniturinario
23. Tumor Germinativo de Testículo, 328

24. Vejiga, 353
25. Riñón, 366
26. Próstata. Enfermedad Localizada y
Recurrencia Bioquímica después de
Tratamiento Local, 381
27. Próstata. Enfermedad Metastásica
Dependiente de Andrógeno, 401
28. Próstata. Enfermedad Metastásica
Independiente de Andrógeno, 413
29. Pene, 419
23.
Tumor Germinativo de Testículo

Rodrigo Guedes, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C62
HISTOLOGÍA (OMS, 1994)
Seminoma. Tipo (clásico), anaplásico y espermatocítico.
Tumores no seminomatosos. Carcinoma embrionario,

coriocarcinoma, tumor del seno endodérmico, tumor germinativo mixto
(contiene más de un tipo histológico – equivalente al teratocarcinoma),
teratoma maduro, teratoma inmaduro con diferenciación maligna
(sarcoma, adenocarcinoma, carcinoma epidermoide, etc.).
Neoplasia Germinativa Intratubular (NIT).
CLASIFICACIÓN PROGNÓSTICA (IGCCCG*, 1997)
Riesgo bajo
Seminoma. Cualquier gonadotrofina coriónica humana (GCH) o

deshidrogenase láctica (DHL); metástasis visceral no pulmonar ausente;
cualquier local primario.
No seminoma. Alfafetoproteína (AFP) < 1000 ng/mL; GCH

< 5000 mU/mL; DHL < 1.5 veces el límite superior; metástasis visceral
no pulmonar ausente; local primario gonadal o retroperitoneal.
Riesgo Intermedio
Seminoma. Cualquier GCH o DHL; metástasis visceral no pulmonar

presente; cualquier local primario.
No seminoma. AFP 1000 a 10000 ng/mL; GCH 5000 a 50000 mU/mL;

DHL 1.5 a 10 veces el límite superior; metástasis visceral no pulmonar
ausente; local primario gonadal o retroperitoneal.
Riesgo alto
Seminoma. No existe seminoma de riesgo alto.

Tumor Germinativo de Testículo 329
No seminoma. AFP > 10000 ng/mL; GCH > 50000 mU/mL; DHL >
10 veces el límite superior; y/o metástasis visceral no pulmonar (hueso,
hígado, cerebro, etc.) presente; y/o local primario de mediastino.
*International Germ Cell Cancer Collaborative Group Consensus [J Clin

Oncol 15:594, 1997].
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La estadificación estándar incluye una

radiografía de tórax o, de preferencia, una tomografía
computarizada (TC) de tórax, además de TC de abdomen y pelvis
y marcadores tumorales (beta-GCH, AFP y DHL).
Nota. Basados en grandes series de la literatura que sugieren que

la TC es superior a la radiografía de tórax, recomendamos que la TC de
tórax sea realizada en el diagnóstico inicial y en la recidiva [Clin Radiol
54:207, 1999]. Recomendamos TC o resonancia nuclear magnética (RNM)
de cerebro y gammagrafía ósea solamente cuando estén clínicamente
indicadas. Sin embargo, la RNM de cerebro es recomendable en las
recidivas de coriocarcinomas, principalmente pulmonares, y en la
búsqueda de local oculto de la enfermedad (pacientes con marcadores
elevados, pero sin local aparente de metástasis). El uso de tomografía
computarizada por emisión de positrones (PET-TC) no es rutina en
la estadificación inicial [J Clin Oncol 25:3090, 2007], aunque pueda
ocasionalmente ser útil cuando los hallazgos tomográficos son dudosos
[Ann Oncol 19:1619, 2008].
TRATAMIENTO DEL TUMOR NO SEMINOMATOSO
Estadio clínico I
Definición. Exámenes de imágenes normales y marcadores

tumorales normales después de la orquiectomía.
Recomendación. Existen tres alternativas a ser consideradas:

linfadenectomía retroperitoneal, quimioterapia (QT) adyuvante y
observación vigilante. Esas conductas dependerán básicamente
de dos criterios anátomo-patológicos: invasión vascular y cantidad
de carcinoma embrionario presente en el tumor primario.
Nota. El grupo de la Universidad de Indiana realizó un estudio

retrospectivo sobre la incidencia de ganglios comprometidos en función
de la presencia o no de invasión vascular y de la cantidad de carcinoma
330 Cáncer Geniturinario
embrionario. Se definió en ese estudio el predominio de carcinoma

embrionario cuando ese tipo histológico presenta una cantidad mayor
que los otros tipos histológicos aisladamente [J Clin Oncol 18:358, 2000].
En función de esos dos criterios, se puede definir las siguientes conductas.
Ausencia de invasión vascular y no predominio de carcinoma

embrionario
Recomendación. Observación vigilante (por la probabilidad

de ganglios positivos en solamente el 16%).
Nota. El banco de datos de Indiana mostró que el riesgo de metástasis

ganglionares en este grupo de pacientes fue del 16% [J Clin Oncol 18:358,
2000]. En el estudio prospectivo y multicéntrico SWENOTECA, el cual
incluyó 745 pacientes con tumores no seminomatosos en estadio I, con
seguimiento de 4.7 años, fue observada una tasa de recidiva de sólo
el 13.5% en los pacientes que no presentaban invasión vascular y que
fueron seguidos solamente después de la cirugía. Por otro lado, en los
individuos que presentaban invasión vascular y que fueron solamente
observados, la tasa de recidiva fue del 41.7% [J Clin Oncol 27:2122, 2009].
Así, en los pacientes sin invasión vascular (considerados de riesgo bajo),
recomendamos solamente el seguimiento.
Seguimiento. Recomendamos visita médica cada 2 meses con

examen físico, radiografía de tórax y marcadores en los 2 primeros años
y cada 3 meses en el tercer año. En el cuarto y quinto años, el seguimiento
puede ser semestral. Recomendamos también TC o RNM abdominal cada
4 meses en los 2 primeros años y cada 6 meses del tercer al quinto años.
Recomendamos como parte del examen físico la palpación del testículo
contralateral y ultrasonografía (US) de testículo anualmente. Un estudio
retrospectivo canadiense que incluyó 223 pacientes con tumor no
seminomatoso en estadio I sometidos a observación vigilante, demostró
que 59 de ellos progresaron con recidiva de enfermedad. De estos, los
que presentaban invasión vascular tuvieron recidiva de la enfermedad
más precoz (menor que 1 año) en relación a aquellos que no presentaban
invasión vascular (p=0.017), resaltando la importancia del seguimiento
estrecho en el primer año, en los pacientes de riesgo alto cuando se opta
por observación vigilante [J Clin Oncol 29:abstr 4654, 2011]. Vale resaltar que
el seguimiento es variable de acuerdo con la institución. El impacto de la
exposición a radiación sufrida por esos individuos durante el seguimiento
no está bien establecida. Se postula que existe un aumento del riesgo
de neoplasias secundarias con la exposición a la radiación sufrida en
las múltiples TCs necesarias durante el seguimiento. Una estimativa
realizada con base en la potencial exposición a la radiación sufrida por
esos pacientes en el periodo de 5 años mostró que el riesgo relativo de

neoplasias secundarias en el periodo de observación vigilante es de
aproximadamente 15.2 en relación a linfadenectomía retroperitoneal
profiláctica [J Urol 181:627, 2009]. De esta forma, favorecemos el uso de
RNM o TC con dosis bajas de radiación (reducción de la dosis de radiación
del 40 al 60%), si está disponible, el cual mostró eficacia semejante cuando
se le compara a la TC convencional [J Clin Oncol 29:abstr 4565, 2011]. Una
serie que incluyó 7,102 pacientes con tumor germinativo de testículo
de todos los estadios reportó que la posibilidad de un segundo tumor
primario germinativo en 20 años de seguimiento varía del 1.9 al 3.9% [Int J
Cancer, 2011, Epub ahead of print].
Presencia de uno o dos factores de riesgo (invasión vascular o

predominio de carcinoma embrionario)
Recomendación. BEP por 1 ciclo. Ver los Esquemas de

quimioterapia, al final de este capítulo. En los servicios de
referencia, la linfadenectomía retroperitoneal profiláctica (tipo
nerve-sparing) representa una opción sólida cuando realizada
por cirujanos altamente experimentados. La observación
vigilante en los pacientes altamente confiables también
representa una opción sólida.
Nota. La probabilidad de ganglios positivos en pacientes con un

factor de riesgo es del 30%, siendo elevada para el 62% cuando ambos
están presentes [N Engl J Med 337:242, 1997]. La recomendación de 1 ciclo
de BEP adyuvante se basa en un estudio aleatorizado, el cual incluyó
382 pacientes (41% con presencia de invasión vascular) y comparó
linfadenectomía profiláctica (tipo nerve-sparing) versus BEP adyuvante
por solamente 1 ciclo. En un seguimiento mediano de 4.7 años, la
supervivencia libre de recurrencia en 2 años fue superior en el brazo BEP
(99.4 versus 91.8%; p=0.001). Vale la pena recordar, sin embargo, que la
toxicidad tardía de BEP (cardiovascular, metabólica y cognitiva), aunque
solamente por 1 ciclo, todavía no está bien conocida [J Clin Oncol 26:2966,
2008]. Como el estudio incluyó a los individuos con variables de riesgos
de recidiva (sólo el 41% de ellos presentaban invasión vascular), existe la
preocupación si sólo 1 ciclo de BEP sería suficiente para aquellos con dos
factores de riesgo. Basados en eso, preferimos 2 ciclos de BEP para los
casos de invasión vascular y predominio de carcinoma embrionario. Otra
evidencia de la importancia de la QT adyuvante en esa población fue
establecida por el estudio SWENOTECA, ya mencionado anteriormente.
Fue observado que, en los 227 pacientes de ese estudio que presentaban
riesgo alto de recidiva (presencia de invasión vascular), la supervivencia
libre de enfermedad fue mayor en aquellos sometidos a QT adyuvante
con 2 ó 1 ciclo de BEP, en relación a solamente la observación vigilante

(100 y 96.5 versus 58.3%) [J Clin Oncol 27:2122, 2009].
Seguimiento. Igual a lo descrito anteriormente.
Consejo. Recordar que, en hasta el 40% de los pacientes, ocurre

subestadificación por métodos de imágenes. Si los marcadores iniciales
son elevados, aunque estén cayendo adecuadamente después de la
orquiectomía, aguardar hasta que se normalicen (vida media de beta-GCH
18 a 24 h; vida media de AFP 5 días), una vez que todavía pueden alcanzar
el plató, manteniéndose por encima de lo normal. En esos casos o cuando
los marcadores empiezan a elevarse por encima de los valores de la
normalidad, clasificamos esos pacientes con enfermedad en estadio IS, o
sea, estadio I metastático, y recomendamos quimioterapia. Esos individuos
deberán ser tratados como en el grupo de riesgo bajo con 3 ciclos de BEP o
4 ciclos de EP. No se debe hacer la disección ganglionar en este escenario,
pues en la gran mayoría de las veces la enfermedad no está restringida a
los ganglios retroperitoneales [J Urol 152:111, 1994].
Estadio patológico I (marcadores tumorales normales)
Definición. Pacientes que presentan estadio clínico I en los cuales

la linfadenectomía profiláctica demuestra ausencia de metástasis en
ganglios retroperitoneales.
Recomendación. Solamente seguimiento.
Nota. En esos casos, la linfadenectomía es considerada curativa y no

se procede a ningún tratamiento adyuvante. Por lo tanto, se recomienda
solamente el seguimiento por un periodo de 5 años, a semejanza
del grupo de pacientes en las dos situaciones anteriores, pero sin la
realización periódica de TC abdominal.
Estadio clínico II
Definición. Presencia de imágenes sugestivas de adenomegalia

(> 1 cm) retroperitoneal en la TC abdominal.
Ganglio linfático retroperitoneal único > y ≤ 2 cm y marcadores

tumorales normales
Recomendación. Linfadenectomía retroperitoneal o, como

alternativa, repetir una nueva TC de abdomen en 6 semanas. Si
existe estabilización o reducción del tamaño del ganglio, seguir

con la observación vigilante. Si existe aumento del ganglio y los
marcadores permanecen normales, proseguir con la cirugía. En
el caso de aumento significativo del ganglio o el aparecimiento
de nuevos ganglios sospechosos, o elevación de los marcadores
tumorales, recomendamos QT con BEP x 3 o EP x 4.
Nota. La linfadenectomía retroperitoneal debe ser considerada

como la primera opción en los casos en que el tumor primario tenga
componente de teratoma maduro, los marcadores estén normales
tras la orquiectomía y existan ganglios aislados entre 1 y 2 cm. De
acuerdo con el Consenso Europeo de 2004, los pacientes con ganglios
entre 1 y 2 cm y sin elevación de marcadores constituyen un dilema
diagnóstico y terapéutico en la medida en que pueden representar sólo
alteraciones inflamatorias posorquiectomía. En esos casos, se sugiere
repetir la TC después de 6 semanas. Si hay crecimiento de los ganglios,
el individuo deberá ser tratado; si hay regresión, probablemente no se
trate de metástasis ganglionar y el paciente debe ser solamente seguido
[Ann Oncol 15:1377, 2004]. Por otro lado, los pacientes con dolor lumbar
atribuido al involucramiento ganglionar, en general, presentan daño
del músculo psoas. En este caso, debido a la potencial dificultad en la
calidad y en la radicalidad quirúrgica, se favorece inicialmente la QT en
vez de la linfadenectomía.
Ganglios retroperitoneales > 2 cm o con marcadores elevados y

riesgo bajo conforme IGCCCG
Recomendación. QT primaria (BEP x 3 ó EP x 4).
Nota. Una serie del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)

mostró que la elevación de marcadores, inclusive con enfermedad
retroperitoneal de volumen bajo, es factor predictivo de recidiva
sistémica (4 recurrencias entre 5 con marcadores altos versus 7 entre
45 con marcadores normales) [J Clin Oncol 19:2020, 2001]. Aunque el
EP x 4 sea utilizado como primera opción en algunas instituciones
en pacientes de riesgo bajo, la mayor parte de los centros todavía
favorece BEP x 3. Esa recomendación se basa en un estudio francés de
fase III que comparó BEP x 3 con EP x 4. En ese estudio, 257 pacientes
fueron evaluables para el análisis. Después de un seguimiento mediano
de 53 meses, no se observó diferencia estadísticamente significativa
en la supervivencia libre de eventos o supervivencia global (SG). Sin
embargo, numéricamente hablando, ambas favorecen al esquema BEP
x 3: la supervivencia libre de eventos en 4 años fue del 91 versus el
86% (p=0.135) y la tasa de muerte fue 5 versus 12 (p=0.096) [Ann Oncol
18:917, 2007]. Si existe respuesta completa (RC) después del final de la

QT (marcadores tumorales negativos y ganglios menores que 1 cm), esos
individuos deben ser sólo observados, ya que la recidiva retroperitoneal
es muy baja, del orden del 4% [J Clin Oncol 28:531, 2010]. Sin embargo,
si existe sospecha de enfermedad residual después de la QT, en general
con ganglios por encima de 1 cm, se debe proceder a la linfadenectomía
retroperitoneal bilateral por el riesgo de enfermedad ganglionar en
cadenas colaterales [J Clin Oncol 25:4365, 2007]. El examen por PET-TC
no se mostró útil como herramienta para predecir la histología de
la masa residual después de la QT, incluyendo fibrosis, teratoma
y enfermedad residual [J Clin Oncol 26:5930, 2008]. En los pacientes
sometidos a disección ganglionar y en los cuales se identifican células
malignas viables en el espécimen resecado, es tradicionalmente indicado
el tratamiento adicional con 2 ciclos de QT. En relación al riesgo de
recurrencia después de la cirugía, un importante estudio retrospectivo
internacional con 238 pacientes determinó tres factores de riesgo para
recidiva después de la QT seguida de disección ganglionar: resección
incompleta, > 10% de células malignas viables en la muestra y riesgo
intermedio o alto conforme IGCCCG en la evaluación inicial [J Clin Oncol
19:2647, 2001]. Esos parámetros fueron recientemente validados por otra
serie internacional con 61 pacientes [Ann Oncol 19:259, 2008]. En ambas
series, la presencia de dos o tres de esos factores adversos aumentó el
riesgo de recidiva (del orden del 60%), y favorecemos en esos casos QT
posoperatoria, pudiendo ser el mismo esquema utilizado anteriormente,
excluyendo la bleomicina u otro régimen basado en cisplatino, como
TIP. En nuestro servicio, en los individuos con dos o tres factores de
riesgo favorecemos (incluso en la ausencia de datos prospectivos) el
empleo de TIP por 2 a 4 ciclos en el lugar de EP. En el grupo con sólo un
factor de riesgo (76% de los pacientes permanecen libres de progresión
en 5 años), se puede discutir dos opciones: 2 ciclos adicionales de
EP o TIP u observación monitorizada. En el grupo sin ningún factor
de riesgo, aproximadamente el 90% de los pacientes permanecerán
libres de progresión en 5 años, independientemente de recibir o no QT
después de la resección; en esos casos, favorecemos sólo la observación
vigilante [J Clin Oncol 19:2647, 2001]. Del mismo modo, en los individuos
con respuesta patológica completa de la enfermedad después de la
QT (incluyendo fibrosis y/o teratoma maduro), recomendamos sólo la
observación vigilante.
Estadio patológico II
Definición. Pacientes que presentan estadio clínico I o II en los

cuales la linfadenectomía demuestra presencia de metástasis en los
ganglios retroperitoneales.
Recomendación. QT adyuvante con BEP × 2 u observación

vigilante.
Nota. El riesgo de recidiva depende del número de ganglios positivos

y del tamaño del ganglio mayor. En los pacientes con ganglios < 2 cm,
≤ cinco ganglios positivos y sin invasión extracapsular, el riesgo de
recidiva es menor que el 35%. Se puede considerar esos individuos para
la observación. Los paciente con cualquiera de los dos factores de riesgo
tienen alta posibilidad de presentar recidivas y, por lo tanto, sugerimos
QT adyuvante por 2 ciclos [N Engl J Med 337:242, 1997].
Seguimiento. Igual a lo descrito anteriormente. Se puede prescindir

de la TC o RNM abdominal de rutina en los pacientes sometidos a
linfadenectomía retroperitoneal.
Estadio clínico III
Definición. Presencia de metástasis en ganglios no regionales

(mediastínicos, supraclaviculares) o viscerales (pulmón, hueso, hígado
y cerebro).
Recomendación. El tratamiento estándar depende de la

clasificación pronóstica del IGCCCG. Pacientes con riesgo
bajo: BEP x 3 (primera opción) o EP x 4 (segunda opción).
Pacientes con riesgo intermedio o alto: BEP x 4. Como
alternativa, considerar exclusivamente en los pacientes con
riesgo intermedio el esquema T-BEP x 4 ciclos (con uso de G-CSF
profiláctico). En los pacientes que no pueden tolerar ninguna
reducción de capacidad pulmonar (por ejemplo, atletas) o en
aquellos que presenten tumor germinativo no seminomatoso
primario de mediastino, recomendamos 4 ciclos de VIP (con
uso de G-CSF profiláctico) (ver los Esquemas de quimioterapia,
al final del capítulo). Como en los casos anteriores, después
del final de la QT, si existe imagen radiológica residual, será
indicada cirugía. En el caso que la patología revele enfermedad
residual en actividad, recomendamos 2 a 4 ciclos adicionales
de EP (sin la bleomicina) o TIP (favorecemos ese esquema, no
obstante la falta de datos prospectivos), excepto en los pacientes
clasificados inicialmente como de riesgo bajo, con < 10% de
células viables en la masa residual y que hayan tenido resección
completa de su tumor o en aquellos que presenten sólo uno de
esos factores de riesgo adverso. En esos casos, recomendamos
sólo la observación después de la cirugía.
Nota. En los pacientes con riesgo intermedio o alto, el tratamiento

estándar consiste en 4 ciclos de BEP. No obstante, a despecho de la
mayor mielotoxicidad, el esquema VIP x 4 (etopósido, ifosfamida y
cisplatino) tiene la misma eficacia que BEP x 4 en la primera línea en
los individuos con enfermedad del grupo de pronóstico malo. Además,
ese esquema no presenta toxicidad pulmonar y representa una opción
sólida en los pacientes que no pueden tener ninguna reducción de la
capacidad pulmonar o en aquellos candidatos a complejas cirugías
después de la QT, en particular toracotomías [J Clin Oncol 16:1287, 1998;
Cancer 97:1869, 2003]. Debido a la mayor incidencia de mielosupresión
con VIP cuando se le compara a BEP, sugerimos el uso de soporte con
G-CSF. La recomendación del régimen T-BEP se basa en los datos de
un estudio de fase III presentado en la ASCO 2011, el cual comparó la
eficacia de 4 ciclos de BEP versus 4 ciclos de T-BEP en 337 pacientes
con tumor germinativo de riesgo intermedio. El estudio fue suspendido
prematuramente debido a la lenta inclusión de los pacientes, lo que
puede haber influenciado en los resultados estadísticos. Todos los
individuos del grupo T-BEP recibieron soporte con G-CSF profiláctico.
Después de un seguimiento mediano de 5.3 años, cuando se consideró
solamente la población elegible del estudio, fue observado el aumento
de la supervivencia libre de progresión en 3 años en los pacientes que
utilizaron T-BEP en relación a los que utilizaron BEP (82.7 versus 70.1%;
HR=0.73; p=0.03). Sin embargo, en la evaluación intention-to-treat esa
diferencia no fue estadísticamente significante, posiblemente debido a
la influencia negativa de la distribución de pacientes inelegibles para el
estudio en los dos grupos. Aunque más tóxico, en general el esquema
T-BEP fue bien tolerado. A despecho de las limitaciones del estudio, esta
es la primera evidencia de la superioridad de T-BEP en relación a BEP
en la población de riesgo intermedio [J Clin Oncol 29:abstr 4509, 2011].
El empleo de QT en dosis altas, según dos estudios aleatorizados, en
pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y alto no mostró
superioridad si se le compara a 4 ciclos de BEP (tratamiento estándar)
[J Clin Oncol 25:247, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 4512, 2010]. Luego, esa
estrategia no debe ser considerada en la primera línea de tratamiento
de esos individuos. El uso de carboplatino en vez de cisplatino está
contraindicado en los casos de tumor germinativo no seminomatoso,
pues compromete la supervivencia de los pacientes. Eso vale tanto
para BEP [J Clin Oncol 15:1844, 1997] como para EP [J Clin Oncol
11:598, 1993], debiendo ser reservado exclusivamente para los pacientes
que presenten contraindicación para el uso da cisplatino. Cuando
existe enfermedad residual en el abdomen y en el tórax, el grupo del
MSKCC recomienda que la resección deba ocurrir primero en el abdomen
y después en el tórax. Si existe necrosis/fibrosis en la evaluación
anátomo-patológica del abdomen, la concordancia histológica de la
lesión torácica varía del 73 al 90% y, en esos casos, se puede considerar
la observación monitorizada [J Urol 158:474, 1997; J Thorac Cardiovasc

Surg 137:448, 2009]. En relación al grado de concordancia intratorácica,
un estudio francés con 71 pacientes con enfermedad concomitante en
el abdomen y en el tórax mostró, en aquellos con nódulos pulmonares
bilaterales, concordancia entre los dos pulmones del 95%. Por lo tanto,
cuando se explora sólo un lado y se encuentran nódulos necróticos,
recomendamos solamente la observación del hemitórax contralateral.
De la misma forma, cuando se encuentra un teratoma maduro y/o tumor
viable de un lado, el otro deberá ser necesariamente operado [J Thorac
Cardiovasc Surg 137:448, 2009]. El grado de agresividad quirúrgica de
resección de otras masas residuales cuando la patología revela teratoma
en el primer espécimen operado (ganglios o lesiones pulmonares) debe
ser mantenido siguiendo los principios similares a los aplicados en la
resección de un tumor viable. Un estudio con 210 pacientes mostró que,
después de la QT, ocurre teratoma en los productos de disección de masa
residual en hasta el 40% de los individuos [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. En
esa serie, la tasa de recurrencia en 10 años fue del 20%, y el tamaño de
la masa residual fue el mayor aspecto predictivo de recidiva. Cabe notar
también que el 33% de los pacientes que tuvieron recidiva presentaron
nuevamente teratoma (17% con teratoma asociado a la transformación
maligna) y el 50% presentaron elementos de tumor germinativo en
actividad [J Clin Oncol 25:1033, 2007]. En los tumores primarios de
mediastino, en los cuales se planifica la resección de masa residual tras
la QT, favorecemos el uso de esquemas que no contengan bleomicina,
por ejemplo, VIP. En esa posición de nuestro grupo se basa en la mayor
serie de la literatura incluyendo 158 pacientes con tumores germinativos
no seminomatosos primarios de mediastino que se han sometido a la
resección de masa residual después de la QT. La tasa de mortalidad
posoperatoria fue del 6%, siendo que, de los 10 óbitos, 9 ocurrieron por
insuficiencia respiratoria. La tasa de complicaciones posoperatorias ha
sido del 18%, un tercio debido a la insuficiencia respiratoria. Sin embargo,
ninguno de los 17 individuos recientemente incluidos en esa serie y
que no recibieron bleomicina presentaron complicaciones pulmonares
[Ann Thorac Surg 85:371, 2008]. La elevación de los marcadores durante o
después de la QT significa enfermedad resistente. Esa situación es grave y
demanda la utilización de QT de rescate. Si existe respuesta favorable con
la QT de rescate después de 2 ciclos, esos pacientes pueden continuar con
2 ciclos más de rescate o ser considerados candidatos a QT en dosis altas
y al rescate de células madre periféricas, con posibilidad entre 25-52%
de supervivencia a largo plazo [J Clin Oncol 19:81, 2001; Bone Marrow
Transplant 21:569, 1998]. Por lo tanto, como regla general en los tumores
primarios de testículo y retroperitoneo, la resección de la masa residual
debe ser realizada sólo si los marcadores están normales. Una importante
excepción a esa recomendación ocurre en los tumores germinativos
primarios de mediastino. En esos casos, recomendamos la resección del
tumor aún con marcadores elevados, ya que aproximadamente el 20%

de los pacientes pueden ser curados con ese procedimiento [J Clin Oncol
19:682, 2001; Ann Thorac Surg 85:371, 2008].
Consejo. Debemos siempre preocuparnos con los pacientes

que recibieron bleomicina y que después siguen para una cirugía
de resección residual. La recomendación es que se mantenga,
tanto cuanto sea posible, la FiO2 en el 21% y que no se proceda a
maniobras de hiperhidratación innecesarias, para disminuir el riesgo
de toxicidad pulmonar por la bleomicina [Semin Oncol 6:121, 1979].
Se debe proteger a los individuos contra el síndrome de lisis tumoral
cuando la carga tumoral es muy grande, principalmente cuando el
tumor tiene predominio de carcinoma embrionario o coriocarcinoma.
Recomendamos hidratación agresiva y uso de alopurinol, 300 mg
vía oral (VO)/día, empezando 2 a 3 días antes del inicio de la QT y
continuando durante las 2 ó 3 primeras semanas de tratamiento. Antes
de empezar el tratamiento, debemos informar al paciente los riesgos
de infertilidad y aconsejar el almacenamiento de semen (si es posible,
dos muestras) [Semin Oncol 25:224, 1998; Int J Cancer 83:864, 1999].
Los pacientes sobrevivientes de cáncer germinativo parecen tener un
aumento moderado del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria en
edades más jóvenes. Los oncólogos deben estar conscientes de esa
situación y se recomienda que tales individuos reciban orientación
correcta en relación a las hábitos de vida orientados a la protección
cardiovascular [J Clin Oncol 24:467, 2006].
Seguimiento. Similar al del estadio II.
Tratamiento de la recidiva tumoral
El tratamiento de pacientes que presentan recidiva tumoral depende

primariamente de los siguientes factores: a) si hubo tratamiento
sistémico utilizado en la primera línea; b) tipo de respuesta al tratamiento
sistémico de primera línea, así como el intervalo entre el último ciclo de
QT y la progresión; y c) histología del tumor.
Tumor primario de testículo que no fue sometido a quimioterapia

con esquema BEP o EP en la presentación de la enfermedad
Recomendación. QT de acuerdo con la clasificación pronóstica

del IGCCCG. Pacientes con riesgo bajo: BEP x 3 (primera
opción) o EP x 4 (segunda opción). Pacientes con riesgo

intermedio o alto: BEP x 4. Pacientes que presentan tumor
no seminomatoso con recidiva retroperitoneal y marcadores
tumorales negativos después de observación vigilante pueden
ser tratados con linfadenectomía retroperitoneal, y aquellos que
presentan tumor seminomatoso con recidiva retroperitoneal
hasta 5 cm después de observación vigilante pueden ser
tratados con radioterapia (RT).
Nota. Este grupo de pacientes representa aquellos que fueron

manejados inicialmente sin QT: tumores de testículo estadio I que fueron
seguidos con observación vigilante, seminomas estadio I o IIA que fueron
sometidos a RT y no seminomas que fueron sometidos a linfadenectomía
profiláctica. En los pacientes sometidos a linfadenectomía retroperitoneal
y cuyo anátomo-patológico mostró ganglio > 2 cm, > cuatro ganglios
positivos o con invasión extracapsular, sugerimos QT adyuvante por
2 ciclos [N Engl J Med 337:242, 1997]. Los tumores que presentan recidiva
con elevación de marcadores tumorales siempre deben ser tratados con
QT, de acuerdo con el grupo de riesgo.
Tumor primario de testículo y que entró en remisión con el

esquema de BEP por > 4-6 semanas
Recomendación. 4 ciclos de TIP. En el caso que el paciente

tenga respuesta incompleta de los marcadores después de
2 ciclos de TIP, sugerimos QT en dosis altas con carboplatino
y etopósido con trasplante de células madre (ver los Esquemas
de quimioterapia, al final del capítulo).
Nota. Aunque el esquema TIP [J Clin Oncol 18:2413, 2000] no haya

sido comparado directamente al VeIP [J Clin Oncol 16:2500, 1998] en
el rescate, los resultados del MSKCC son alentadores en ese grupo de
pacientes, y recomendamos el régimen TIP como primera línea de rescate
[J Clin Oncol 23:6549, 2005; Br J Cancer 93:178, 2005]. Para los individuos
que tienen una excelente respuesta después de los 2 primeros ciclos de
TIP, proponemos 2 ciclos adicionales de la misma QT. Caso contrario,
proseguimos con 2 ciclos de QT en dosis altas con carboplatino y
etopósido y trasplante de células madre después de los dos primeros
ciclos de la QT de rescate. Aunque todavía no está totalmente definida,
la QT en dosis altas en la enfermedad recurrente estaría indicada
en los pacientes que tuvieron recidiva después de TIP x 4 o que se
hayan mostrado parcialmente resistentes durante el rescate [J Clin
Oncol 18:3346, 2000]. La importancia de esa modalidad de tratamiento
fue corroborada recientemente con la presentación de un estudio

retrospectivo que evaluó el papel de la QT de rescate en 1,594 pacientes
con enfermedad con recidiva o refractaria, estratificados en 5 grupos
de riesgo, en el que 773 individuos recibieron QT de rescate en dosis
convencionales y 821 recibido QT de rescate en dosis altas [J Clin Oncol
28:abstr 4513, 2010]. En ese estudio, después del el análisis univariante,
se observó un aumento de la supervivencia libre de enfermedad en
2 años (49.6 versus 27.8%; HR=0.48) y supervivencia global en 5 años
(53.2 versus 40.8%; HR=0.68) a favor de los pacientes sometidos a la QT de
rescate en dosis altas, en relación a aquellos sometidos a la QT en dosis
convencionales. Después de la estratificación en cinco grupos de riesgo,
ese beneficio en la SG se ha extendido para todos los grupos, excepto
para los pacientes de riesgo bajo [J Clin Oncol 28:abstr 4513, 2010]. Para
el trasplante, es necesario que los pacientes tengan catéter de aféresis
puesto, para que las células madre puedan ser colectadas después del
segundo ciclo.
Consejo. Planifique la colocación del catéter de aféresis en el inicio

del rescate para la colecta de células madre.
Tumor refractario o respuesta incompleta al esquema de BEP

o respuesta completa seguida de progresión de enfermedad hasta
4 semanas del final del esquema BEP o respuesta a más de un régimen
de quimioterapia de segunda línea (excluyendo tumor germinativo
primario de mediastino)
Recomendación. No existe un abordaje estándar. Favorecemos

el rescate inicial con esquema VIP por 1 ciclo seguido de QT en
dosis altas basadas en carboplatino y etopósido con rescate
de células madre hematopoyéticas periféricas por 3 ciclos.
Como alternativa, favorecemos el rescate inicial con TIP por
2 ciclos (caso no haya habido el uso previo de taxanos) o VeIP
por 2 ciclos (caso el uso previo de taxanos), seguido de QT en
dosis altas basada en carboplatino y etopósido con rescate de
células madre hematopoyéticas periféricas por 2 ciclos.
Nota. Esta es una situación rara y muy grave, en la cual el uso de QT de

rescate basada en cisplatino, en dosis convencionales, tiene el índice de
supervivencia libre de enfermedad < 10% [Cancer 67:1305, 1991; J Clin
Oncol 12:1390, 1994]. Las series modernas que utilizan QT en dosis altas
con rescate de células madre periféricas relataron una supervivencia
libre de enfermedad en 2 años que varía entre 25-32% [J Clin Oncol
19:81, 2001; J Clin Oncol 21:4100, 2003]. El uso de múltiples ciclos de
QT en dosis altas, en vez de 1 ciclo, parece tener mejores resultados.
Un estudio de fase II aleatorizado comparó la eficacia de 1 ciclo de

VIP seguido de 3 ciclos de carboplatino y etopósido con rescate
de células madre hematopoyéticas versus 3 ciclos de VIP seguidos de
1 ciclo de QT en dosis altas con tres drogas (carboplatino, etoposídeo
y ciclofosfamida) con rescate de células madre hematopoyéticas.
El estudio fue interrumpido prematuramente debido al exceso de
mortalidad en el grupo que utilizó QT en dosis altas por 1 ciclo con
tres medicamentos (4 versus 16%, p<0.01), no presentando ventaja de
supervivencia libre de enfermedad o supervivencia global, después
de una mediana de 36 meses de seguimiento [J Clin Oncol 25:2778,
2007]. Sin embargo, en la ASCO 2011 fue presentada una actualización
de ese estudio después de 6 años de seguimiento mediano, siendo
demostrado ventajas en la SG para el brazo que utilizó múltiples ciclos
de QT en dosis altas con dos medicamentos en relación al brazo que
utilizó 1 ciclo de QT en dosis altas con tres medicamentos (49 versus
39%; HR=1.42; p=0.057) [J Clin Oncol 29:4507, 2011]. Corroborando
esos datos, la Universidad de Indiana reportó la supervivencia libre
de enfermedad del 505 en los pacientes con tumores considerados
refractarios a la cisplatino, tratados con 2 ciclos de QT en dosis altas,
conteniendo carboplatino y etopósido [N Engl J Med 357:340, 2007]. En
contraste, la utilización de esa estrategia en los individuos que tuvieron
recidiva después de un tumor primario de mediastino es desalentadora
y sin potencial curativo [J Clin Oncol 21:4100, 2003]. Entretanto, en
aquellos con enfermedad absolutamente refractaria al cisplatino, el
esquema TIP indujo respuesta en el 22%. Además, no obstante ese
grupo tener pronóstico particularmente malo, el tratamiento con QT
en dosis altas llevó a la cura de una parte de esos pacientes [J Clin Oncol
19:81, 2001]. Así como en el tratamiento de la enfermedad inicial, se
debe proceder a la resección de las masas residuales después de la
QT, principalmente en los casos en exista remisión de los marcadores.
Después de la QT de rescate, no hubo beneficio al administrar QT
adicional en el caso de células tumorales viables en el espécimen
operado. En general, no está indicada la resección quirúrgica cuando
existe elevación de marcadores. Sin embargo, existen relatos de cura
en hasta el 20% de los individuos operados en esa situación. En el
caso de falla de la QT, los pacientes con masa residual solitaria y sólo
AFP elevada parecen ser los mejores candidatos para ese tipo de
abordaje [J Clin Oncol 11:324, 1993; Urology 43:74, 1994]. Por ejemplo,
en la experiencia de la Universidad de Indiana, que evaluó el valor de
la resección de metástasis intratorácicas como tratamiento de rescate
en pacientes con enfermedad refractaria a la QT, de los 134 pacientes
(de los cuales el 54% tenían marcadores elevados al momento de la
cirugía), 55 (41%) estaban vivos y bien con un seguimiento mediano de
49 meses después de la resección quirúrgica [J Thorac Cardiovasc Surg
130:408, 2005]. Los factores predictores de peor supervivencia fueron:
edad avanzada, comprometimiento pulmonar (versus mediastínico),

beta-GCH ≥ 1000 ng/mL y > 4 metástasis. Los pacientes con enfermedad
refractaria primaria no parecen ser buenos candidatos a la cirugía
después de la falla de la QT de rescate [Cancer 70:2354, 1992].
Situaciones especiales
Crecimiento de masa tumoral con reducción de marcadores
Si los marcadores disminuyeron, pero existen señales de crecimiento

tumoral, se trata probablemente de teratoma maduro presente en las
masas residuales. Se debe proceder a la resección tras el final de la QT
[Eur J Cancer 36:1389, 2000].
Aparición de nódulos pulmonares en la vigencia de remisión de

la enfermedad
En esos casos, se debe considerar la posibilidad de toxicidad

pulmonar por bleomicina. Clásicamente, esos nódulos son
subpleurales y aparecen al final de la QT en la vigencia de marcadores
normales [Radiology 156:155, 1985]. Cuando haya el aparición de esos
nódulos en un contexto de remisión completa, se recomienda sólo la
observación. Siempre se debe analizar caso por caso para que posibles
infecciones oportunistas no sean ignoradas [J Clin Oncol 10:1375, 1992].
Persistencia de beta-GCH o AFP discretamente elevadas después

del tratamiento
Pequeña elevación de beta-GCH. En esos casos, siempre se

debe sospechar de estadio hipogonádico. Los pacientes deberán
recibir una inyección de testosterona, 50 mg IM, y tener beta-GCH
chequeada nuevamente después de un periodo de 1 a 2 semanas. Si
hay normalización del marcador, eso indica una reacción cruzada con la
hormona luteinizante, que se eleva debido a la reducción de los niveles
de testosterona. Caso contrario, la persistencia de los niveles elevados
de beta-GCH deberá necesariamente representar enfermedad residual
refractaria [J Urol 122:126, 1979; Cancer 60:2489, 1987]. Una excepción
importante son los pacientes con beta-GCH pretratamiento por encima
de 50000 mU/mL, que pueden llevar más tiempo para la normalización
del marcador y sólo deben ser tratados con QT de rescate en el caso de
elevación evidente del marcador o presencia de enfermedad clínica
[J Clin Oncol 16:1294, 1998].
Elevación pequeña de AFP. Una pequeña elevación de AFP (en

general < 160 ng/mL) después de QT también puede ocurrir como
consecuencia de lesión en el hígado causada por medicamentos
oncológicos, alcohol, cannabis sativa y anestésicos, y no implica
necesariamente en cáncer persistente [Cancer 72:2491, 1993].
Recomendamos el seguimiento estrecho de esos casos, con inicio de
QT de rescate, en el caso que haya elevación evidente del marcador o
presencia de enfermedad clínica.
Recidiva después de 2 años después de quimioterapia en tumor

no seminomatoso
En general, cuando existe recidiva de la enfermedad, esa ocurre en

los 2 primeros años. Sólo el 2 al 3% de las recurrencias se dan después
de 2 años y se trata de enfermedad con mayor resistencia a la QT
[J Clin Oncol 13:1170, 1995]. En esos casos, recomendamos el empleo
de QT de “rescate” del tipo TIP. En los pacientes con respuesta clínica,
sugerimos 2 ciclos adicionales de TIP. Esa recomendación se basa en
la experiencia del SDKCC, que mostró respuestas completas y durables
en 7 de 14 pacientes, (casi todos previamente tratados con el esquema
basado en cisplatino) que tuvieron recurrencia tardía y fueron tratados
con TIP [J Clin Oncol 23:6999, 2005]. Es importante resaltar que, inclusive
en la ausencia de la reducción de los marcadores, los individuos con
enfermedad potencialmente resecable deben ser siempre sometidos
a resección quirúrgica, ya que esa es la modalidad de tratamiento más
importante en esos casos [J Clin Oncol 13:1170, 1995].
Orquiectomía
La orquiectomía inguinal representa la conducta estándar en

el diagnóstico y en el control del tumor primario del testículo. Los
pacientes que tuvieron cirugía vía escrotal tienen un riesgo mayor
de recurrencia local (2.9% en un metaanálisis con 206 casos versus
0.4% para la orquitectomía inguinal). Entretanto, tales pacientes no
parecen beneficiarse de tratamiento quirúrgico más agresivo, como la
hemiescrotectomía o la RT adyuvante y deben solamente ser vigilados
[J Urol 153:981, 1995].
Transformación maligna en el tumor residual después de la

quimioterapia
Esta es una situación rara y con pocos reportes existen en la

literatura. Un registro retrospectivo con 12 pacientes del MSKCC (una
de las mayores series de la literatura) favorece el uso de regímenes
de QT adyuvante (con esquemas específicos para el tipo histológico),

cuando la masa residual es representada predominantemente por
un solo tipo histológico. Debemos mencionar que, en esa casuística,
las mejores supervivencias ocurrieron cuando el tipo histológico era
rabdomiosarcoma indiferenciado o tumor neuroendocrino primitivo
(PNET). Todos los otros tipos histológicos epiteliales, sarcomatosos o
mielopoyéticos tuvieron peor respuesta a la QT adyuvante, además
de peor supervivencia [J Clin Oncol 21:4285, 2003].
Metástasis cerebrales
El manejo de pacientes con metástasis cerebrales depende del

tipo de presentación clínica, que puede ser dividida en tres grupos:
pacientes con metástasis cerebrales al momento del diagnóstico
(grupo A), pacientes que tienen recurrencia en el cerebro sin evidencia
de recurrencia sistémica (grupo B) y pacientes que tienen recurrencia
tanto en el cerebro cuanto sistémicamente (grupo C). Los individuos
de los grupos A y B tienen mejor pronóstico, con una chance de cura
del orden del 30 al 70%. Los del grupo C tienen el peor pronóstico,
con una tasa de cura, en general, menor que del 25% [Expert Rev
Anticancer Ther 7:1567, 2007; J Clin Oncol 29:abstr e15155, 2011]. A los
del grupo A, recomendamos como modalidad inicial solamente QT. Si el
paciente alcanzar RC en el cerebro, sugerimos seguimiento estrecho
con RNM de cerebro cada 4 a 6 semanas. Caso exista enfermedad
residual con pocas lesiones, considerar la radiocirugía o cirugía o,
en el caso de múltiples lesiones, RT para el cerebro total. El uso de
QT aislada puede resultar en curación en individuos con metástasis
cerebrales incluso sin el uso de RT para el cerebro total. Por ejemplo,
en una serie reciente, 4 de 10 pacientes fueron curados con QT aislada
[J Neurooncol 90:335, 2008]. Debido a los efectos deletéreos tardíos,
intentamos evitar la RT para el cerebro total en esos casos [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 70:1361, 2008]. Para los pacientes del grupo B y con
pocas metástasis, favorecemos cirugía o radiocirugía, pero, en el caso
de múltiples metástasis, recomendamos RT para el cerebro total. Para
los del grupo C, recomendamos empezar con QT, reservando, cuando
la enfermedad del sistema nervioso central residual sea representada
por pocas lesiones, el uso de radiocirugía o cirugía, y, en el caso de
múltiples lesiones, la RT para el cerebro total.
Seminoma
Estadio clínico I
Definición. Exámenes de imágenes y marcadores tumorales

normales después de la orquiectomía.
Recomendación. Para pacientes con T < 4 cm y sin invasión

de rete testis, recomendamos una observación vigilante. Para
pacientes con tumores > 4 cm o con invasión de rete testis o
ambos, se puede considerar la observación vigilante en aquellos
adherentes al seguimiento, o QT adyuvante con carboplatino,
AUC 7 (según depuración de creatinina de 12 ó 24 h), por 1 a
2 ciclos, cada 3 semanas (como primera opción), o RT paraaórtica
20 Gy (como segunda opción).
Nota. En relación al riesgo de recurrencia, un estudio prospectivo

demostró, en el análisis multivariante, que tumores > 4 cm e invasión
de la rete testis son factores de riesgo para recidiva. En ese estudio,
los individuos con ningún o sólo uno de esos factores presentaron
riesgo del 12 al 15% de recidiva. Los pacientes con los dos factores
presentes tuvieron 30% de recidiva [J Clin Oncol 20:4448, 2002]. La
opción de observación vigilante de los pacientes en estadio clínico I
es amparada por una revisión sistemática de la literatura que mostró
una tasa de cura superior al 95% independientemente de la estrategia
adoptada (QT o RT adyuvante u observación vigilante) [Clin Oncol (R
Coll Radiol) 22:6, 2010]. Además, la casi totalidad de los pacientes es
rescatada en el momento de la recidiva, sea con QT o RT. Frente a esos
resultados, la observación vigilante es considerada, por los consensos
europeo y canadiense, como el estándar para todos los pacientes,
independientemente de la presencia de factores de riesgo [Eur Urol
53:478, 2008; Can Urol Assoc J 4:e19, 2010]. La recomendación del uso
de 1 ciclo de carboplatino en la adyuvancia se basa en un estudio
europeo de fase III, el cual incluyó 1,477 pacientes con seminoma en
estadio clínico I, que fueron aleatorizados para el tratamiento adyuvante
con RT o carboplatino, AUC 7, como agente único y por sólo 1 ciclo
[Lancet 366:293, 2005]. En una actualización reciente, después de un
seguimiento mediano de 6.5 años, la supervivencia libre de enfermedad
en 5 años fue del 96 versus el 94.7%, respectivamente. Sin embargo,
el brazo de la RT presentó un aumento de la incidencia de tumores
secundarios (2.8 versus 1.2%), principalmente de tumor germinativo
de testículo contralateral (1.6 versus 0.3%) [J Clin Oncol 29:957, 2011].
El soporte adicional para el uso de carboplatino en la adyuvancia
adviene de un estudio prospectivo con 314 pacientes que evaluó el papel
de carboplatino, AUC 7, por 2 ciclos, en los casos con uno o dos factores
de riesgo (68.2%). En ese estudio, los individuos sin ningún factor de
riesgo fueron observados. Las tasas de supervivencia libre de recidiva en
5 años en los pacientes sin factores de riesgo y solamente observados y
en aquellos con uno o dos factores de riesgo, tratados con carboplatino,
fueron del 93.4 y el 96.2%, respectivamente [J Clin Oncol 23:8717, 2005].
Aunque no existan estudios aleatorizados comparando la eficacia de 1 ó
2 ciclos de carboplatino en el tratamiento adyuvante en esos pacientes,
esos resultados alentadores en la población de riesgo alto para recidiva

colocaron 2 ciclos de carboplatino como una opción muy importante
a ser considerada. Actualmente, cuando la opción es RT profiláctica, se
recomienda tratar solamente la región paraaórtica en la dosis de 30 Gy
en 10 fracciones, excepto en el tumor T4 y cirugía via escrotal, cuando se
hace necesario el tratamiento de las cadenas pélvicas ipsilaterales [J Clin
Oncol 23:1200, 2005]. El aumento del riesgo de neoplasias secundarias
en los individuos sometidos a la RT profiláctica ha ganado relevancia
en los últimos años. El mayor estudio observacional, el cual incluyó
40,576 pacientes provenientes de 14 registros poblacionales, demostró
que, en los pacientes con seminoma, después de un seguimiento de
10 años, hubo un aumento del riesgo relativo de neoplasias secundarias
en relación a la población general con similares características, con RR
de 1.9 (IC del 95%: 1.8-2.1). Ese riesgo se vuelve todavía mayor con el
envejecimiento, con riesgo cumulativo de desarrollar una neoplasia
secundaria a los 75 años de 36 versus 23% en la población general [J Natl
Cancer Inst 89:1429, 1997]. Sin embargo, no están disponibles los datos de
toxicidad tardía después del tratamiento con técnicas modernas de RT.
Seguimiento. Para los pacientes en los que se optó por la

observación vigilante o QT, se debe añadir los estudios con TC o RNM
abdominal y pélvica cada 4 meses, por 3 años, cada 6 meses en el cuarto
y quinto años, y anualmente a partir del sexto año. No está indicada la
TC o RNM abdominal para aquellos que recibieron RT adyuvante.
Consejo. Los pacientes con diagnóstico histopatológico de

seminoma, pero con elevación de AFP, deben ser tratados como tumor
germinativo no seminomatoso. El seminoma espermatocítico casi nunca
produce metástasis y, por lo tanto, no necesita de RT o QT adyuvante,
sólo de seguimiento.
Estadio clínico II
Definición. Presencia de imágenes sugestivas de adenomegalia

(> 1 cm) retroperitoneal en la TC abdominal.
Metástasis ganglionares ≤ 5 cm en su diámetro transverso máximo

(IIA y IIB)
Recomendación. RT tipo dog-leg. Pacientes con “riñón en

herradura” u otra contraindicación a la RT deben ser tratados
con QT (BEP x 3 ó EP x 4).
Nota. Sólo está indicada la RT tipo dog-leg (regiones paraaórtica y

pélvica) [J Clin Oncol 16:290, 1998; J Clin Oncol 21:1101, 2003]. Otra opción
sólida a considerar es BEP x 3 ó EP x 4. Esa recomendación se basa en un
estudio prospectivo observacional incluyendo 72 pacientes con seminoma
en estadio II (IIA, n=18 y IIB, n=54) tratados con BEP x 3 ó EP x 4 que mostró
RC del 83% y tasas de supervivencia libre de progresión y SG en 5 años del
90 y el 95%, respectivamente [J Clin Oncol 26:5416, 2008]. Los resultados
del estudio poblacional SWENOTECA V, el cual evaluó el pronóstico de
1,380 pacientes con diagnóstico de seminoma en todos los estadios
(incluyendo el 10.7% de estadio II), con seguimiento mediano de 4.7 años,
mostró que los individuos en estadio IIA tratados con RT evolucionaron
con mayor tasa de recidiva en relación a aquellos en estadio IIB tratados
con QT (10.9 versus 0, p=0.011) [J Clin Oncol 28:abstr 4531, 2010].
Seguimiento. Igual a lo descripto para el estadio I. En el caso de

masa residual, favorecemos PET-TC periódicamente (cada 3 meses)
hasta obtener mayor seguridad sobre si el hallazgo representa fibrosis
o tumor viable.
Metástasis ganglionares > 5 cm en su diámetro transverso

máximo (IIC)
Recomendación. QT con BEP x 3 ó EP x 4.
Nota. El tratamiento con RT en los pacientes con metastasis

ganglionares > 5 cms resulta en recidiva en hasta el 50% de los casos. De
esta forma, en esos casos se recomienda QT. Cuando existe masa residual,
la conducta es controvertida, una vez que ese tipo de cirugía trae grandes
riesgos de complicaciones si es realizada por cirujanos no experimentados.
De acuerdo con la experiencia del MSKCC, cuando la enfermedad residual
es > 3 cm, debe ser explotada y resecada quirúrgicamente, y cuando es
< 3 cm, puede ser observada vigilantemente [J Clin Oncol 14:454, 1996].
Una revisión de la literatura mostró que la posibilidad de enfermedad
residual en los pacientes con tumores mayores que 3 cm fue de apenas
17% [J Urol 168:1975, 2002]. Clásicamente, el grupo de Indiana ha
favorecido solamente el seguimiento con TCs seriadas en esos individuos
[J Clin Oncol 7:1497, 1989]. El papel del PET-TC fue evaluado recientemente.
Dos series sugieren que el resultado positivo en lesión residual pos-QT
es altamente predictivo de enfermedad maligna recurrente [J Clin Oncol
22:1034, 2004; Eur J Radiol 54:284, 2005]. Sin embargo, otras dos series
mostraron una elevada tasa de falsos positivos [J Clin Oncol 24:e54, 2006;
J Urol 179:936, 2008]. En conjunto, esas series indican que ese examen
tiene un valor predictivo negativo de casi el 100%, es decir, la ausencia
de captación indica ausencia de tumor. Sin embargo, la tasa de falsos
positivos es inaceptablemente alta, indicando que no se deben tratar

pacientes basados solamente en el hallazgo de ese examen. En esos
casos, recomendamos seguimiento estrecho con examen por PET-TC
(o TC, si PET-TC no está disponible) o biopsia guiada por imágenes. En
los individuos en los cuales el seguimiento indica enfermedad activa, la
conducta podrá ser radioterápica o, alternativamente, quirúrgica. En los
casos en los cuales no exista indicación de RT o cirugía, se debe considerar
la QT de rescate, siendo nuestra preferencia el esquema TIP x 4 ciclos.
Seguimiento. Igual a lo descrito para los estadios IIA y IIB. En el caso

de masa residual, favorecemos PET-TC periódicamente (cada 2 a 3 meses)
hasta obtener una mayor seguridad sobre si ese hallazgo representa
fibrosis o tumor viable.
Estadio clínico III
Definición. Presencia de metástasis en ganglios no regionales

(mediastínicos, supraclaviculares) o viscerales (pulmón, hueso, hígado
y cerebro).
Recomendación. En función de la clasificación pronóstica del

IGCCCG. Pacientes con riesgo bajo: BEP x 3 ó EP x 4. Pacientes
con riesgo intermedio: BEP x 4 o VIP con G-CSF de soporte
(en aquellos que no pueden sufrir ninguna forma de la toxicidad
pulmonar inducida por la bleomicina).
Nota. En relación a la conducta postratamiento primario, valen

los mismos comentarios hechos en los ítems referentes al estadio IIC.
Seguimiento. El mismo indicado para el estadio clínico II con

exámenes adicionales de acuerdo con el sitio de enfermedad.
TRATAMIENTO PALIATIVO
Podrá haber situaciones que necesiten abordaje con quimioterapia

con intención paliativo en los pacientes fuera de posibilidad de
cura. Existen algunos esquemas de QT con cisplatino e irinotecán,
gemcitabina y paclitaxel, oxaliplatino y gemcitabina, y epirrubicina
y cisplatino que presentan respuesta entre 10-50% de los casos y que
pueden ser utilizados. Otras opciones incluyen etopósido oral, que, en
los relatos de caso, está asociado a remisiones completas, y talidomida,
que también se mostró activa como agente único. Aunque la paliación
sea la regla, algunos de esos regímenes pueden resultar en cura en
una pequeña fracción de los individuos tratados. La elección de esos
esquemas va a variar de un caso para el otro. Al final del capítulo,

proveemos un listado de esos regímenes
ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
Regímenes de primera o segunda línea
BEP: cisplatino, 20 mg/m² en 1000 mL SF, con 200 mL de manitol

20% IV, durante 2 h, etopósido, 100 mg/m² en 500 mL SF EV, ambos
del D1 al D5, y bleomicina, 30 unidades EVP, los D2, D9 y D16; repetir
ese esquema cada 3 semanas. Hidratar agresivamente con por lo menos
1.5 L de SF antes y después de cisplatino. Usar G-CSF en caso de RT
previa.
EP: BEP sin bleomicina.
T-BEP: paclitaxel, 175 mg/m², en infusión de 3 h, seguido de BEP.
TIP: paclitaxel, 250 mg/m² en 1000 mL de SF IV, en infusión continua

por 24 h, el D1, ifosfamida, 1200 mg/m² IV, durante 1 h, del D2 al D6,
cisplatino, 20 mg/m² IV, durante 1 h, del D2 al D6, mesna, 400 mg/m²
IV, 30 minutos antes, 4 y 8 h después de ifosfamida, y G-CSF en la dosis
de 5 mcg/kg/día SC hasta que los granulocitos excedan 10000/mm³.
Repetir cada 3 semanas.
VIP: cisplatino, 20 mg/m² IV, durante 1 h, del D1 al D5, ifosfamida,

1200 mg/m² IV, del D1 al D5 (mesna, 400 mg/m² IV, 30 minutos antes,
4 y 8 h tras ifosfamida), etopósido, 75 mg/m² IV, del D1 al D5, y G-CSF
en la dosis de 5 mcg/kg/día SC hasta que los granulocitos excedan
10000/mm³. Repetir cada 3 semanas.
VeIP: cisplatino, 20 mg/m² IV, durante 1 h, del D1 al D5, ifosfamida,

1200 mg/m² IV, del D1 al D5 (mesna, 400 mg/m² IV, 30 minutos antes,
4 y 8 h tras ifosfamida), y vinblastina, 0.11 mg/kg EVP, el D1 y D2.
Repetir cada 3 semanas.
Regímenes primariamente paliativos
Irinotecán, 100 a 150 mg/m² IV, los D1 y D15 (ó 200 a 300 mg/m²
IV, cada 4 semanas), cisplatino, 20 mg/m²/día IV, del D1 al D5, cada
4 semanas. Un estudio de fase II con 18 pacientes con enfermedad
refractaria (en general desde hace por lo menos dos regímenes)
demostró el 50% de respuesta y el 53% de supervivencia en 5 años
[Cancer 95:1879, 2002].
Gemcitabina, 1000 mg/m² IV, los D1 y D8, oxaliplatino, 130 mg/m²

IV, el D1 (después de gemcitabina, infundida en 2 h), cada 21 días. Un
estudio de fase II con 35 pacientes (de los cuales el 63% eran refractarios
a cisplatino y el 89% fueron anteriormente tratados con regímenes de
QT en dosis altas y rescate de células madre), el cual utilizó gemcitabina
y oxaliplatino, mostró una tasa de respuesta del 46% con tres RCs
(duración de 16+, 12+ y 4+ meses) [J Clin Oncol 22:108, 2004].
Gemcitabina, 800 mg/m² IV, paclitaxel, 80 mg/m² IV, ambos los

D1 y D8, oxaliplatino, 130 mg/m² IV, el D1, cada 3 semanas (esquema
GOP). Un estudio de fase II en 41 pacientes refractarios al régimen
basado en cisplatino o con recurrencia después de la QT en dosis altas
y rescate de células madre mostró RC en el 5%, parcial con marcador
negativo en el 34% y parcial con marcador positivo en el 12% (respuesta
global [RG] del 51%). Quince por ciento de los pacientes permanecieron
hasta el final del estudio en RC con GOP con o sin cirugía adicional
(1 a 17 meses) [Ann Oncol 19:448, 2008]. Otro estudio retrospectivo
incluyendo 22 pacientes con las mismas características demostró
respuesta parcial en el 36 de ellos, y el 27% de ellos evolucionaron sin
evidencia de enfermedad con la resección de la masa residual tras QT.
El 18% de los individuos permanecieron en RC después del seguimiento
de 80 a 99 meses [BJU international 104:340, 2009].
Oxaliplatino, 85 mg/m² IV, bevacizumab, 10 mg/kg IV, cada

2 semanas. Un estudio de fase II incluyendo 25 pacientes de pésimo
pronóstico, todos refractarios a trasplante autólogo, mostró el 29% de
respuesta objetiva, con duración mediana de respuesta de 6 meses
Paclitaxel, 110 mg/m² IV, durante 1 h, gemcitabina, 1000 mg/m²

IV, durante 30 min, ambos los D1, D8 y D15, cada 28 días. Un estudio
de fase II con 28 pacientes que habían fallado QT anterior (dos o más
regímenes en el 75%y e incluso trasplante autólogo en el 36% de los
casos), mostró RG del 21.4%; 2 pacientes tuvieron RC mantenida 15 y
25 meses después del tratamiento [J Clin Oncol 20:1859, 2002]. Otro
estudio de fase II, el cual incluyó 32 pacientes de pésimo pronóstico,
todos refractarios a trasplante autólogo de rescate, demostró 31%
de respuesta objetiva, siendo que 4 de ellos tuvieron evidencia de
enfermedad después de 64+, 94+, 96+ y 103+ meses, representando
el primer esquema no basado en platino que puede rescatar individuos
refractarios a trasplante autólogo [J Clin Oncol 25:513, 2007; J Clin Oncol
29:abstr 4562, 2011].
Epirrubicina, 90 mg/m² IV, el D1, cisplatino, 20 mg/m² IV, del D1

al D5, cada 3 semanas. Un estudio de fase II del grupo de Indiana con
30 pacientes sometidos a por lo menos un tratamiento previo basado

en cisplatino (uno a cuatro, promedio de dos tratamientos previos),
mostrado RC en 9 de ellos, con supervivencia libre de enfermedad de
25 hasta 48 meses. Una característica de ese estudio es que el 70% de
los individuos presentaban recurrencia tardía (> 2 años) [J Clin Oncol
24:5403, 2006].
Etopósido oral, 50 mg/m²/día, por 21 días, cada 4 semanas. En una

serie de 21 pacientes, hubo 3 respuestas objetivas en pacientes tratados
con múltiples líneas de QT (incluyendo QT en dosis altas) [Semin Oncol
17:36, 1990].
Talidomida, 200 a 600 mg/día. Un estudio de fase II con 15 pacientes

refractarios a la QT (87% después de QT de dosis altas), mostró reducción
de marcadores en el 33% [Eur J Cancer 42:1775, 2006]. Otro estudio más
reciente, con 32 pacientes tratados que tuvieron recidiva después de la
QT en dosis altas, mostró respuesta objetiva en el 31% de los casos. De
estos, el 12.5% permaneció sin evidencia de enfermedad a largo plazo
[J Clin Oncol 25:513, 2007].
Neoplasia Germinativa Intra-tubular (NIT)
La NIT es definida como una lesión germinativa premaligna que

tiene 70% de posibilidad de transformarse en tumor invasivo después
de un periodo estimado de 7 años [Ann Oncol 16:863, 2005]. Se calcula
que el 5% de los pacientes con tumor germinativo invasivo presentan
NIT en el testículo colateral. El Consenso Europeo [Eur Urol 53:478, 2008]
recomienda que, en los casos de riesgo alto (volumen del testículo
contralateral < 12 mL y edad < 30 años), se debe discutir con el paciente
la realización de la biopsia en el momento de la orquiectomía, una
vez que en esas condiciones el riesgo puede llegar al 34% o más
[Br Med J (Clin Res Ed) 293:1398, 1986; J Clin Oncol 14:3126, 1996; J Urol
160:1353, 1998].
Tratamiento
Recomendación. En los pacientes con NIT en el testículo

contralateral o en testículo después de enucleación de tumor
testicular, recomendamos RT con 20 Gy (2 Gy, 5 veces a la
semana) u observación. Si el individuo desea preservar la
fertilidad y está interesado en el tratamiento activo con RT,
puede retardar el tratamiento. En los pacientes con NIT como
diagnóstico incidental, recomendamos orquiectomía como

tratamiento definitivo. La RT puede afectar el testículo
contralateral no afectado por tumor.
Nota. Las dosis de RT menores de 20 Gy pueden ser insuficientes

para erradicar la NIT [Br J Cancer 88:828, 2003]. Después de la RT, los
niveles séricos de testosterona deben ser monitorizados, una vez que
la RT puede afectar la función de las células de Leydig. En el caso de
observación, no existen directrices claras sobre la frecuencia de los
exámenes de US testicular. Favorecemos que se lo realicen anualmente.
En la discusión sobre la conducta, se debe llevar en cuenta el estado
de la función gonádica de los pacientes, una vez que algunos podrán
estar en situación de hipogonadismo incipiente y la RT puede terminar
con la reserva testicular. Tales individuos pasarán a necesitar reposición
hormonal [J Clin Oncol 20:1537, 2002].
24.
Vejiga
Daniel Herchenhorn, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C67
Ta: carcinoma papilar no invasivo; Tis: carcinoma in situ (CIS);

T1: invasión de lámina propia; T2: invasión de la muscular superficial
(mitad interna) (2a) o muscular profunda (mitad externa) (2b); T3: invasión
del tejido perivesical (3a) microscópica o (3b) macroscópica (masa
extravesical); T4: invasión de próstata, útero, vagina (4a) o pared pélvica,
pared abdominal (4b). N1: un ganglio linfático intrapélvico (hipogástrico,
obturador, ilíaco externo o presacral); N2: (múltiples ganglios linfáticos)
intrapélvicos; N3: invasión de los ganglios linfáticos de la ilíaca común.
Agrupamiento (TNM)
0a: TaN0M0; 0is: TisN0M0; I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3a-4aN0M0;

IV: T4bN0M0 ó qqTN1-3M0 ó qqTqqNM1.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Cistoscopia bajo anestesia general con

resección transuretal (RTU) del tumor y evaluación de la
movilidad de la vejiga, radiografía o tomografía computarizada
(TC) de tórax, abdomen y pelvis (o resonancia nuclear magnética
[RMN] si disfunción renal) y exámenes de laboratorio para
evaluar las funciones hepática y renal. La gammagrafía ósea
está indicada en los casos de elevación de la fosfatasa alcalina
o síntomas. Considera la tomografía computarizada por emisión
de positrones (PET-TC) en casos seleccionados de pacientes con
enfermedad que invade el músculo.
Nota. La utilización de la TC en el preoperatorio para identificación

de los estadios pT y pN fue analizada en un estudio retrospectivo que
incluyó 82 pacientes. La precisión de la TC fue de sólo 54.9%, con
subestadificación en el 39% de ellos [J Urol 163:1693, 2000]. Hasta hace
poco tiempo, el valor del examen por PET-TC era todavía controversial
y basado sólo en los estudios de naturaleza retrospectiva y con limitado
número de pacientes [Eur J Nucl Med Mol Imaging 32:1412, 2005; Int J Clin
Oncol 13:42, 2008]. Sin embargo, un estudio prospectivo con 43 pacientes
utilizando ese examen en la evaluación de la enfermedad invasiva de
músculo demostró un valor predictivo positivo del 78%, valor predictivo
negativo del 91%, sensibilidad del 70% y especificidad del 94%. En ese
estudio, el examen por PET-TC fue capaz de aumentar la detección de
metástasis ocultas en 7 de 42 individuos cuando se le comparó a la
estadificación por los métodos convencionales [J Clin Oncol 27:4314,
2009]. A la luz de esos datos, sugerimos la evaluación, cuando disponible,
por medio de PET-TC en los pacientes con enfermedad invasiva de
músculo en el intento de verificar el estado de los ganglios linfáticos
locoregionales y posibles metástasis a distancia. A fin de aumentar
la precisión de ese método, en particular en ganglios linfáticos
locoregionales, favorecemos el uso de hidratación y furosemida
intravenosa [J Nucl Med 48:764, 2007].
TRATAMIENTO
Estadios clínicos 0 y I
Recomendación. RTU endoscópica seguida de instilación

intravesical del bacilo de Calmette-Guérin (BCG) si hay
presencia de por lo menos uno de los criterios de riesgo de
recidiva/progresión: múltiples recurrencias en periodo inferior a
1 año, tumores multicéntricos, cualquier lesión > 3 cm, tumores
en estadio I, presencia de carcinoma in situ, tumores de grado
alto o localización desfavorable para resección. Todos los
pacientes considerados de riesgo alto y, por lo tanto, candidatos
a BCG intravesical deben ser sometidos a una nueva RTU de las
áreas sospechosas tras 2 a 6 semanas de la RTU inicial, antes
de proceder con el tratamiento intravesical con BCG. Además,
recomendamos la aplicación de dosis única de mitomicina C
intravesical en hasta 24 h después de la RTU para tumores, Ta
o T1, único o múltiples. Recomendamos que la realización de
la cistectomía radical no sea postergada en los pacientes con
buenas condiciones que presenten recidivas en la forma de
enfermedad invasiva superficial de grado alto y/o carcinoma
in situ después de falla a BCG.
Nota. Pacientes en estadios 0 y I son usualmente tratados por los

urólogos. La realización de nueva RTU (después de 2 a 6 semanas de
la RTU inicial) en individuos con tumores de riesgo alto es importante
para la detección de eventual lesión residual [Actas Urológicas Españolas
33:361, 2009], lo que ocurre, según una de las mayores series, en el
Vejiga 355
57% de ellos. Esa estrategia tiene el potencial de reducir la carga

tumoral antes del BCG [J Urol 174:2134, 2005]. Un metaanálisis que
incluyó 6 estudios aleatorizados con 585 pacientes con cáncer de
vejiga Ta riesgo medio/alto o T1 evidenció una tasa menor de recidiva
tumoral cuando se utiliza el BCG intravesical después de la RTU en
comparación a la RTU aislada (HR=0.30; IC del 95%: 0.21-0.43; p=0.02)
[Cochrane Database Syst Rev:CD001986, 2000]. Otro metaanálisis, el cual
incluyó 25 estudios, evidenció que el BCG intravesical fue superior a la
mitomicina C intravesical en la reducción de la recidiva de enfermedad,
sin embargo, sin impacto en la supervivencia global (SG) [Cochrane
Database Syst Rev:CD003231, 2003]. Un estudio retrospectivo también
sugiere el beneficio del tratamiento con BCG intravesical aún en los
pacientes sometidos a nefroureterectomia para el cáncer del tracto
urotelial alto, por proporcionar reducción del riesgo de cáncer de
vejiga [J Urol 183:56, 2010]. Un estudio aleatorizado no recomienda el
uso de radioterapia (RT) en la enfermedadT1G3 [J Urol 178:807, 2007].
Un metaanálisis de 7 estudios aleatorizados utilizando instilación de
dosis única de mitomicina C, de preferencia en hasta 24 h de la RTU,
demostró reducción del riesgo de recurrencia del 36.7%. El beneficio
fue confirmado para tumores únicos o múltiples [J Urol 171:2186, 2004].
No obstante los varios esquemas de quimioterapia e inmunoterapia
intravesicales después de la falla al BCG, las tasas de supervivencia
libre de recurrencia o progresión en pacientes tratados con esquemas
de rescate son bastante limitadas [BJU Int 106:162, 2010]. Un estudio
retrospectivo incluyendo 278 individuos que cumplían los criterios de
riesgo para recurrencia o progresión reportó tasas de supervivencia
por causa específica inferiores para aquellos con número mayor de
resecciones transuretrales (≤ 2 versus > 2: 88 versus 71%; p=0.001) e
intervalo mayor entre la primera resección transuretral y la cistectomía
radical (≤ 4 versus > 4 meses: 86 versus 77%; p=0.04). Parte de esos
resultados se debe a la ineficacia de los tratamientos intravesicales de
rescate [Eur Urol 59:997, 2011].
Estadios clínicos II a IV (T2-4 y/o N+ y M0)
Definición. Pacientes cuya estadificación clínica realizada por medio

de RTU del tumor, examen físico y exámenes de imágenes mostraron
estadificación II a IV.
Recomendación. En los pacientes con tumores T2-4 y/o N+,

considerar quimioterapia (QT) neoadyuvante con uno de los
esquemas a continuación: PCG – paclitaxel, 80 mg/m² IV, los
D1 y D8, gemcitabina, 1000 mg/m² IV, los D1 y D8, y cisplatino,
70 mg/m² IV, el D1 – repetido cada 3 semanas por 4 ciclos; CG–
cisplatino, 70 mg/m² IV, durante 2 h, el D1, y gemcitabina,

1000 mg/m² IV, durante 30 minutos, los D1 y D8 – repetido cada
3 semanas por 4 ciclos; M-VAC (convencional) – metotrexate,
30 mg/m² IV, los D1, D15 y D22, vinblastina, 3 mg/m² IV, los
D2, D15 y D22, doxorrubicina, 30 mg/m² IV, el D2, y cisplatino,
70 mg/m² IV, el D2 – repetido cada 4 semanas, en un total de
3 ciclos; o M-VAC (dosis densa) – metotrexate, 30 mg/m² IV, el
D1, vinblastina, 3 mg/m² IV, el D2, doxorrubicina, 30 mg/m²
IV, el D2, y cisplatino, 70 mg/m² IV, el D2, en infusión de 4 h,
con soporte de G-CSF, repetido cada 2 semanas, por 3 a 4 ciclos.
Preferimos el régimen PCG principalmente en los pacientes
jóvenes y sin comorbilidades. Después de la QT, recomendamos
la cistectomía radical y disección ganglionar extendida. En casos
seleccionados, considerar la cistectomía parcial.
Nota. El racional para el uso de la QT neoadyuvante en los pacientes

con tumor de vejiga de riesgo alto se basa en el estudio aleatorizado
SWOG 8710/INT 0080. En éste, 307 individuos portadores de carcinoma
de células transicionales de vejiga T2-4ª fueron aleatorizados para
QT neoadyuvante con M-VAC por 3 ciclos seguida de cistectomía
radical versus cistectomía radical aislada. El brazo que recibió M-VAC
neoadyuvante resultó en un número mayor de pacientes sin evidencia
de enfermedad en la pieza quirúrgica (38 versus 15%, p<0.001) y en
un aumento de la SG (77 versus 46 meses; HR=1.33; IC del 95%: 1-1.76;
p=0.06 bicaudal) [N Engl J Med 349:859, 2003]. Conducido en colaboración
por el Medical Research Council (MRC) y por la European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC), el mayor estudio aleatorizado
de QT neoadyuvante seguido de cirugía o RT, o ambas, usando el régimen
CMV (cisplatino, metotrexate, vinblastina) con 976 pacientes, también
demostró, en un seguimiento de 8 años, aumento de la SG en 10 años
(36 versus 30%), con reducción del riesgo relativo de muerte del 16% en
el brazo del régimen de CMV (HR=0.84; IC del 95%: 0.72-0.99; p=0.037)
[J Clin Oncol 29:2171, 2011]. Dos grandes metaanálisis que incorporan
esos estudios demostraron un aumento estadísticamente significativo
de la SG con QT neoadyuvante (poliquimioterapia) basada en cisplatino
(HR=0.86; IC del 95%: 0.77-0.95; p=0.003 e HR=0.87; IC del 95%: 0.78-0.96;
p=0.006) y aumento absoluto de la SG de 5 y 6.5%, respectivamente
[Eur Urol 48:202, 2005]. Basados en los resultados positivos obtenidos en
un importante estudio de adyuvancia [J Clin Oncol 28:LBA4518,2010] y
en las tasas superiores de respuesta y supervivencia libre de progresión
en relación al régimen CG en la enfermedad avanzada [J Clin Oncol
25:LBA5030, 2007], favorecemos el esquema PCG como primera opción
en la neoadyuvancia, no obstante no existan estudios aleatorizados que
evalúen la superioridad de determinado esquema en esta situación. Un
Vejiga 357
estudio reciente evaluó la utilización del esquema M-VAC en dosis densa

en la neoadyuvancia, en el cual el 84% de los individuos completaron
el número de ciclos planificados en una mediana de 34 días. De los
60 pacientes, el 43% presentaron respuesta patológica completa cuando
fueron tratados con QT seguida de cirugía, y el 75% obtuvieron respuesta
radiológica local. Toxicidades grados 3 y 4 fueron observadas en el 11%
de ellos y la supervivencia libre de enfermedad en 2 años fue del 65%
[ASCO GU 29:abstr 235, 2011]. Una situación que ocurre en los pacientes
que recibieron QT neoadyuvante y alcanzan respuesta clínica es la
negativa a la cistectomía. En ese contexto, la tasa de recurrencia es de
aproximadamente el 50%, siendo la mayoría con invasión de la muscular,
a despecho de la respuesta clínica evaluada por RTU agresiva [J Clin
Oncol 16:1298, 1998]. Por lo tanto, la cistectomía permanece indicada
incluso cuando ocurre respuesta clínica. La calidad de la linfadenectomía
y la experiencia del urólogo y del centro de referencia en cuestión
tienen papel fundamental en la evolución de los pacientes. La indicación
de realización de disección ganglionar extendida se base en estudios
retrospectivos. Por ejemplo, en una serie con 658 individuos, la tasa de
supervivencia libre de recurrencia en 5 años para aquellos con pT2 pN0-2
y pT3 pN0-2 sometidos a linfadenectomía limitada en comparación
a la extendida fue del 63 versus el 71% y 19 versus 49% (p<0.0001),
respectivamente [J Urol 179:873,2008]. En el estudio SWOG 8710/INT0080,
el cual estableció el papel de la QT neoadyuvante con M-VAC, se observó
un aumento absoluto de la SG del 17% en 5 años (si N0) y del 25% (si N+)
cuando ≥ 10 ganglios linfáticos pélvicos eran removidos (p<0.001) [J Clin
Oncol 22:2781, 2004]. La misma recomendación debe ser hecha para los
pacientes con edad mayor de 80 años, pues estos también presentan
beneficio en la SG cuando son sometidos a linfadenectomía pélvica más
extensa [J Urol 185:2078, 2011]. Adicionalmente, un estudio retrospectivo
con 336 pacientes sometidos a linfadenectomía extendida demostró
que el 34% de ellos presentaban ganglios linfáticos positivos fuera
del campo habitual de disección [J Urol 178:1218, 2007]. Otro estudio
retrospectivo sugerió que la linfadenectomía tiene papel relevante en la
supervivencia por cáncer específico en individuos operados con tumor
del tracto urinario superior. La dificultad de esos tumores se refiere a
cuales cadenas ganglionares deben ser disecadas [Eur Urol 56:512, 2009].
Estadio patológico II (T2aN0M0) sin invasión linfovascular y

márgenes quirúrgicas libres
Definición. Pacientes que después de la cistectomía radica o parcial

fueron clasificados en los estadios II (T2aN0M0) sin invasión linfovascular
y con márgenes quirúrgicos libres.
Recomendación. No hay indicación de tratamiento adyuvante

con QT.
Nota. La justificación para no proceder a la QT adyuvante se basa

en el pronóstico más favorable de esos pacientes en relación a aquellos
con enfermedad extravesical y/o invasión linfovascular [J Clin Oncol
22:2781, 2004]. No obstante eso, el 15 al 30% de los individuos sometidos
a cistectomía radical con intención curativa, presentan recidiva de la
enfermedad. En relación al tipo de cistectomía, un estudio retrospectivo
que incluyó 7,243 pacientes, comparó los resultados de la cistectomía
parcial (n=1,573) versus radical (n=5,670), demostrando tasas similares
de supervivencia global y por causa especifica en 5 años en ambos
grupos [Urology 74:858, 2009]. Esa estrategia puede ser considerada en
los casos que no presenten carcinoma in situ, tumores multicéntricos,
vejiga de baja complacencia y en situaciones en las cuales sea posible la
re-anastromosis de los uréteres. Se debe, obligatoriamente, mantener el
seguimiento extendido con cistoscopia, citología urinaria y exámenes de
imágenes periódicos cuando esa estrategia sea adoptada [Urology 72:613,
2008]. La presencia de carcinoma in situ representa una contraindicación
para la preservación de la vejiga [J Urol 172:826, 2004].
Estadios patológicos II (con invasión linfovascular y/o margen

quirúrgica comprometida y/o T2b) a IV (≥ T3a y/o N+)
Definición. Los pacientes que después de la cistectomía radical o

parcial fueron clasificados en los estadios II con invasión linfovascular
y/o margen positiva y/o T2b o estadios III o IV (T3a-T4 y/o N+ y M0)
independientemente del status de la invasión vascular o de la imagen
quirúrgica
Recomendación. Considerar QT adyuvante con PCG por

4 ciclos. En los pacientes con edad elevada, estado general
limitado o múltiples comorbilidades, considerar CG por 4 ciclos.
Nota. Los resultados de estudios aleatorizados de QT adyuvante,

todos pequeños y de poder estadístico bajo, son controvertidos [J Urol
145:459, 1991; Urology 48:868, 1996; Br J Urol 55:386, 1983; J Urol 152:81,
1994; J Urol 155:495, 1996; J Clin Oncol 26:abstr 5023, 2008]. No obstante
la limitación de los estudios, un metaanálisis que incluyó 491 pacientes
provenientes de seis estudios aleatorizados comparó, después de la
cistectomía radical, a la observación versus QT basada en cisplatino.
Se demostró una reducción del riesgo de muerte en el 25% a favor
del tratamiento adyuvante (HR=0.75; IC del 95%: 0.60-0.96; p=0.019)
Vejiga 359
[Cochrane Database Syst Rev:CD006018, 2006]. Recientemente, una

serie retrospectiva grande que incluyó 3,947 pacientes de 11 centros
estadounidenses, de los cuales 932 recibieron QT adyuvante, mostró
un impacto favorable en la SG con QT adyuvante en individuos con
riesgo alto de recurrencia [Clin Cancer Res 16:4461, 2010]. A la luz de
esos datos, recomendamos el tratamiento adyuvante para aquellos con
riesgo alto de recidiva, incluyendo a la enfermedad extravesical. [J Urol
174:103, 2005; J Clin Oncol 23:6533, 2005] y márgenes positivas después
de la cistectomía radical [J Urol 178:2249, 2007]. Un estudio retrospectivo
reciente que incluyó 72 pacientes (n=39, pT2a e n=33, pT2b) sin
comprometimiento ganglionar demostró la importancia pronóstica
entre los tumores T2a y T2b. La supervivencia libre de recurrencia y por
causa específica en 5 años en los tumores T2a y T2b fueron del 85.9 versus
37.5% (p<0.001) y 84.8 versus 59.6% (p=0.01), respectivamente. En
el análisis multivariado, la estadificación del pT2 fue el único factor
independiente de recurrencia y de supervivencia por tipo específico de
cáncer [BJU Int 107:919, 2011]. Las mismas indicaciones de QT adyuvante
son validas para los pacientes con enfermedad invasiva de músculo del
tracto urinario superior, basadas en el T y en la presencia de invasión
linfovascular [Urology 75:328, 2010; J Clin Oncol 27:612, 2009]. Nuestra
preferencia por el esquema PCG se basa en un estudio aleatorizado,
recientemente presentado en la ASCO 2010 [J Clin Oncol 28:LBA 4518,
2010]. Ese estudio, que incluyó 142 pacientes (de 340 planificados
para la inclusión), previamente operados con enfermedad extravesical
(pT3-4 y/o pN+), evaluó la combinación de PCG adyuvante por 4 ciclos
versus placebo. El brazo de PCG adyuvante demostró superioridad en la
SG en 5 años (60 versus 31%), con reducción del riesgo de muerte del 56%
(p<0.0009) y reducción del riesgo de progresión del 62% (p<0.0001). La
toxicidad más relevante del brazo con quimioterapia fue la neutropenia
febril, ocurriendo en el 14.5% de los individuos, pero, no obstante a
eso, el 81% de ellos recibieron los 4 ciclos de QT propuestos [J Clin
Oncol 28:LBA 4518, 2010]. Se debe subrayar que la tolerancia a la QT
adyuvante puede ser comprometida por complicaciones relacionadas
a la cistectomía En algunas series, el 30% de los pacientes no recibieron
QT adyuvante debido a complicaciones posoperatorias [Adv Urol:419028,
2009]. Por lo tanto, siempre preferimos a la QT neoadyuvante por la
mayor tolerancia al tratamiento en los pacientes de riesgo alto. Debido a
la ausencia de estudios aleatorizados que evalúen los esquemas basados
en carboplatino o regímenes sin cisplatino, no recomendamos, como
rutina, la terapia neoadyuvante o adyuvante para los individuos que
puedan presentar intolerancia al cisplatino, siendo el depuración
de creatinina < 60 mL/min el principal factor de contraindicación No
obstante, se recomienda discutir individualmente la terapia adyuvante
con la combinación de carboplatino/paclitaxel/gemcitabina (ver
Estadio IV). No se recomienda el tratamiento adyuvante de rutina para
el carcinoma epidermoide puro de vejiga que no presente estándar

transicional. Eso también vale para los adenocarcinomas primarios de
vejiga o de uraco. En los pacientes con tumores de pequeñas células,
favorecemos QT con ifosfamida y doxorrubicina, alternando con
cisplatino y etopósido, por 4 ciclos, seguida de cistectomía radical. Esa
recomendación se basa en un estudio de fase II del MD Anderson Cancer
Center (MDACC), incluyendo 18 pacientes con enfermedad invasiva de
músculo tratados con el régimen conteniendo esos cuatro agentes,
seguido de cistectomía radical, y que reveló una tasa de SG del 48%
en 5 años [J Clin Oncol 27:2592, 2009]. Ese mismo grupo subraya la
importancia de iniciar la QT antes de la cistectomía radical con base en
datos retrospectivos que demostraron un beneficio evidente de la SG en
96 pacientes cuando esa estrategia fue adoptada (83 versus 15.3 meses;
p=0.000001) [J Clin Oncol 28:abstr 4566, 2010].
Pacientes que declinan o son clínicamente imposibilitados para

cirugía radical
Recomendación. Se debe proceder inicialmente a la RTU

agresiva objetivando la resección tumoral completa. Cuatro
semanas después, se inicia la RT en la dosis total de 40 Gy
durante 4 semanas (1.8 a 2.0 Gy al día) con cisplatino, 70 mg/m²
IV, durante 2 h, los D1 y D22, concomitantemente a la RT. Si
la respuesta clínica es completa, el paciente inicia la fase de
consolidación con la tercera dosis de cisplatino, 70 mg/m² IV,
con dosis adicional de RT de 20 Gy (1.8 a 2.0 Gy al día). En el
caso que exista enfermedad residual al final de cualquier etapa
del tratamiento, diagnosticada a través de biopsias profundas
y aleatorias, bajo anestesia, se indica la cistectomía radical de
rescate. Como segunda opción en los pacientes no candidatos
a la QT con cisplatino, considerar el esquema de mitomicina C,
12 mg/m² IV, el D1, y 5-fluorouracil (5-FU), 500 mg/m² IV, en
24 h, por 5 días, en la primera y cuarta semanas, concomitante
a la RT.
Nota. Las mayores experiencias con protocolos de preservación

de vejiga vienen de la Universidad de Erlangen, del Massachusetts
General Hospital y de la Universidad de Paris; y todos preconizan RTU
máxima seguida de radioquimioterapia con posterior reevaluación de
respuesta clínica por cistoscopia. Los resultados inicialmente relatados
por los investigadores del Massachusetts General Hospital [N Engl J Med
329:1377, 1993; J Clin Oncol 15:1022, 1997] fueron confirmados por un
estudio multicéntrico canadiense [J Clin Oncol 14:2901, 1996], el cual
reportó 40% de pacientes vivos en 5 años con la vejiga preservada.
Vejiga 361
Los individuos que tienen la vejiga preservada presentan tasas de

tumores superficiales del 20 al 30% [J Urol 162:445, 1999], lo que denota
la real necesidad de monitoreo frecuente con cistoscopias a lo largo
de la vida. No obstante sean raras, las potenciales complicaciones
de largo plazo del tratamiento combinado incluyen: incontinencia
urinaria, urgencia miccional, polaciuria, síntomas gastrointestinales
y disfunción eréctil. No obstante, la calidad de vida y las funciones
vesical y sexual, en el largo plazo, son significativamente mejores en
los pacientes sometidos a la radioquimioterapia, en comparación a
aquellos sometidos a la cistectomía radical [J Clin Oncol 20:3061, 2002;
Radiother Oncol 62:215, 2002; J Urol 170:1772, 2003]. Cerca del 80% de
los individuos presentan función vesical adecuada, incluso cuando
son evaluados con estudio urodinámico. La necesidad de realización
de cistectomía radical debido a las complicaciones del tratamiento
combinado es rara (cerca del 2%) [J Clin Oncol 20:3061, 2002]. En relación
a la toxicidad tardía decurrente del tratamiento combinado, el análisis de
los pacientes de cuatro protocolos de radioquimioterapia del Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG) demostró una tasa de toxicidad pélvica
tardía grado 3 del orden del 7% (5.7% síntomas genitourinarios y el
1.9% gastrointestinales) sin ninguna toxicidad tardía grave (grado 4)
ni muertes relacionadas al tratamiento [J Clin Oncol 27:4055, 2009]. La
integración de QT con CMV (cisplatino, metotrexate y vinblastina)
neoadyuvante a la radioquimioterapia no es recomendada, pues no
mostró beneficio en un estudio aleatorizado [J Clin Oncol 16:3576,
1998]. Basado en un estudio aleatorizado que incluyó 360 pacientes
con enfermedad invasiva de músculo y que comparó RT aislada versus
RT asociada a mitomicina C y 5-FU, favorecemos el segundo esquema
para individuos con contraindicación al cisplatino. La asociación de QT y
RT llevó a un aumento de supervivencia libre de recidivas locoregionales
en 2 años en relación a la RT aislada (67 versus 54%, HR=0.66; IC del 95%:
0.46-0.95; p=0.02) e a una reducción no significativa en la tasa de muerte
por cáncer de vejiga [J Clin Oncol 28:abstr 4517, 2010]. Vale resaltar que no
hubo aumento de toxicidad aguda o tardía con la adición de la QT a la RT.
Cuanto a la RT aislada, debe ser considerada sólo para los pacientes que
no reúnan condiciones quirúrgicas o que no acepten ser sometidos a la
cistectomía radical y/o RT en combinación con QT. De acuerdo con las
series europeas, la supervivencia y el control local en 5 años fueron entre
23-40% y 35-45%, respectivamente [Br J Urol 62:343, 1988; Br J Urol 62:558,
1988; J Urol 142:1448, 1989]. La RT perioperatoria no es recomendada
debido a los resultados negativos de un estudio aleatorizado [J Urol
157:805, 1997], además de ser asociada a una incidencia alta (~ 30%) de
obstrucción intestinal o formación de fístulas. Considerar la cistectomía
radical de rescate si existe progresión de enfermedad durante la RT o
recurrencia, lo que puede ocurrir en hasta el 50% de los casos.
Consejo. Los candidatos ideales para los protocolos de preservación

de vejiga con radioquimioterapia son aquellos que presentan pequeño
volumen de enfermedad, estadio Ts sometidos a RTU completa
pretratamiento, ausencia de CIS o hidronefrosis.
Seguimiento
Cistoscopía cada 3 meses, en el caso que el tratamiento incluya

resección transuretral, cistectomía parcial, RT o radioquimioterapia. TC
de abdomen y pelvis, radiografía de tórax, exámenes de laboratorio para
evaluar las funciones hepática y renal y citología urinaria cada 3 meses,
en los primeros 18 meses. Los mismos exámenes deben ser repetidos
cada 6 meses, en los 18 meses siguientes y anualmente hasta el quinto
año. La pielografía debe ser realizada anualmente debido al riesgo alto
de tumores primarios de tracto urinario alto en esos pacientes (riesgo
relativo de 51.3) [J Clin Oncol 19:94, 2001].
Estadio IV
Pacientes con función renal adecuada (CrCl > 60 mL/min)
Recomendación. CG [ver Estadios clínicos II a IV (T2-4 y/o N+ y

M0)], como primera opción, o M-VAC [ver Estadios clínicos II a
IV (T2-4 y/o N+ y M0)], como segunda opción. En los pacientes
con metástasis óseas, recomendamos ácido zoledrónico, 4 mg
IV, en 15 minutos, cada 4 semanas.
Nota. Un estudio aleatorizado del EORTC, el cual incluyó

405 pacientes con tumores avanzados del tracto urotelial demostró que
CG tienen eficacia semejante al M-VAC en términos de SG (mediana de
13.8 versus 14.8 meses, HR=1.04; IC del 95%: 0.82-1.32; p=0.75) y SG en
5 años (13 versus 15.3%, p=0.53) aliado a la menor toxicidad (alopecia,
neutropenia febril y mucositis) [J Clin Oncol 18:3068, 2000; J Clin Oncol
23:4602, 2005]. Cuando los pacientes fueron analizados en función de
los factores de riesgo, la tasa de supervivencia en 5 años fue del 6.8 y
20.9% para el grupo con o sin metástasis viscerales, respectivamente
[J Clin Oncol 23:4602, 2005]. El estudio EORTC 30987 incluyó 627
pacientes y evaluó el valor de adicionar paclitaxel al esquema de
cisplatino/gemcitabina (PCG). No obstante la tasa de respuesta global
(RG) haber sido superior en el brazo de PCG en relación al brazo de
CG (57.1 versus 46.4%, p=0.02), no existió beneficio estadísticamente
significativo del tratamiento con PCG en relación a la SG (HR=0.86;
IC del 95%: 0.72-1.03; p=0.12) [J Clin Oncol 25:abstr LBA5030, 2007].
Aunque no recomendemos el esquema PCG como nuevo estándar,
Vejiga 363
consideramos su utilización en casos seleccionados, en los cuales la

mayor tasa de respuesta pueda traducirse en mejora en la calidad
de resección quirúrgica, como en los individuos con enfermedad en
estadio T4 o con tumor fijo a la pelvis. El metaanálisis que comparó
los esquemas basados en cisplatino versus esquemas basados en
carboplatino demostró menores tasas de respuesta para pacientes
tratados con carboplatino: RC (HR=3.54; IC del 95%: 1.48-8.49;
p=0.005) y RG (HR=1.34; IC del 95%: 1.04-1.71; p=0.02) [J Clin Oncol
29:abstr e15027, 2011]. Siempre que sea posible, recomendamos
la utilización de regímenes con cisplatino. El concepto de cuales
pacientes no son candidatos a cisplatino ha sido recientemente
revisto. De acuerdo con el análisis realizado, los individuos deberían
tener por lo menos uno de los criterios a continuación: ECOG índice
de desempeño = 2, depuración de creatinina < 60 mL/min, pérdida
de la audición grado ≥ 2, neuropatía grado ≥ 2, y/o insuficiencia
cardíaca clasificada como clase III por la New York Heart Association
[J Clin Oncol 29:2432, 2011]. Un estudio prospectivo aleatorizó
40 pacientes portadores de metástasis óseas para recibir o no
ácido zoledrónico. Hubo reducción significativa en el riesgo de
desarrollar un evento óseo en el 58% (HR=0.413; p=0.008) [Int J Clin
Oncol 15:382, 2010].
Consejo. Recomendamos el uso de CG en los carcinomas

epidermoides de tracto urotelial en estadio IV. Esa recomendación
se basa en un estudio de fase II, incluyendo 33 pacientes, el cual
mostró que ese esquema es asociado a tasas de respuestas completa
y parcial del 24 y 30%, respectivamente [Eur J Cancer 36:34, 2000].
Otro esquema con actividad en histologías no transicionales incluye
cisplatino, 70 mg/m² IV, el D1, paclitaxel, 200 mg/m² IV, durante 3 h,
el D1, e ifosfamida, 1500 mg/m² IV, del D1 al D3, cada 3 semanas,
con mesna, 300 mg/m² IV, 30 minutos antes, 4 y 8 h después de
ifosfamida, con soporte hematopoyético. En un estudio de fase II
con esa combinación, fueron reportadas tasas de respuesta del 36%
en 11 individuos con adenocarcinoma de vejiga, uretra o uraco, y
del 25% en 8 con carcinoma epidermoide de vejiga [Urology 69:255,
2007]. Sin embargo, sólo 1 paciente entre 6 con adenocarcinoma
de úraco tuvo respuesta. Como el adenocarcinoma del uraco tiene
características entéricas, algunos grupos lo tratan con esquemas
activos en el carcinoma de colon. Por ejemplo, en la experiencia del
MDACC, 3 de 9 pacientes respondieron a la combinación de cisplatino
y 5-FU [J Urol 169:1295, 2003]. Recientemente fue publicado un caso
con respuesta parcial con FOLFIRI [Cases J 2:9145, 2009]. De esta forma,
sería razonable considerar los regímenes como FOLFOX o FOLFIRI
para individuos con adenocarcinoma de uraco.
Pacientes con función renal comprometida (CrCl < 60 mL/min) o

contraindicación al cisplatino
Recomendación. Carboplatino, AUC 5 IV, durante 30 minutos,

el D1, y gemcitabina, 1000 mg/m² IV, durante 30 minutos, los
D1 y D8, repetidas cada 3 semanas; o carboplatino, AUC 5 IV,
durante 30 minutos, el D1, paclitaxel, 200 mg/m² IV, durante 3 h
en el D1, y gemcitabina, 800 mg/m² IV, los D1 y D8, repetidos
cada 3 semanas.
Nota. Un estudio aleatorizado con 142 pacientes no candidatos

a la terapia con cisplatino (depuración de creatinina entre 30 y
60 mL/min y/o PS-2) comparó gemcitabina y carboplatino (GCa) con
metotrexate, carboplatino y vinblastina (MCVI). Se observó una
superioridad en la tasa de respuesta (38 versus 20%) y menor toxicidad
grave (2.3 versus 4.6%) para el régimen GCa, apesar de la SG similar
en los dos brazos [J Clin Oncol 27:5634, 2009]. Mientras el esquema de
carboplatino/gemcitabina /paclitaxel produjo RG en el 63% de los
individuos tratados con supervivencia mediana de 14.7 meses y tasa de
supervivencia en 1 año del 59% [J Clin Oncol 19:2527, 2001].
Quimioterapia de rescate
Recomendación. Se puede considerar las siguientes opciones,

de modo individual, dependiendo del tratamiento anterior
debido: gemcitabina, 1200 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada
4 semanas (caso M-VAC como régimen previo); paclitaxel,
200 mg/m² IV, el D1, cada 3 ó 4 semanas, o paclitaxel,
80 mg/m² IV, semanalmente (caso CG como régimen previo);
pemetrexede, 500 mg/m² IV, durante 10 minutos, cada
3 semanas (en el caso de CG o de un esquema basado en
paclitaxel como régimen previo); ifosfamida, 1500 mg/m²
IV, del D1 al D5, cada 3 semanas, con mesna, 300 mg/m² IV,
30 minutos antes, 4 y 8 h después de ifosfamida, del D1 al D5
(en pacientes expuestos a un agente platinado, gemcitabina,
paclitaxel y pemetrexede). Si está disponible, considerar
vinflunina, 320 mg/m² IV, cada 3 semanas.
Nota. Los agentes a continuación mostraron actividad en los

estudios de fase II en el tratamiento de rescate en los pacientes expuestos
a tratamiento previo, en particular conteniendo platino: gemcitabina,
1200 mg/m² IV, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas (n=31, RG=22%) [Eur
J Cancer 34:1208, 1998]; paclitaxel, 200 mg/m² IV, en el D1, cada 3 ó 4
Vejiga 365
semanas (n=14, RG=7%) [Br J Cancer 75:606, 1997]; paclitaxel, 80 mg/m² IV,
semanalmente (n=31, RG=10%) [J Clin Oncol 20:937, 2002]; pemetrexede,
500 mg/m² IV, cada 3 semanas, con inicio de la premedicación por lo
menos 1 semana antes, con vitamina B12, 1000 µg IM, cada 9 semanas,
y ácido fólico, 0.4 a 1 mg/día VO, continuamente (n=47, RG=28%) [J Clin
Oncol 24:3451, 2006]; e ifosfamida, 1500 mg/m² IV, del D1 al D5, con
mesna, cada 3 semanas (n=20, RG=20%) [J Clin Oncol 15:589, 1997]. Se
debe evitar repetir la administración del mismo agente u otro de clase
semejante (p. ej., paclitaxel y docetaxel) a menos que ocurra recurrencia
tardía (después de 6 a 12 meses) en relación al último esquema ofrecido.
La única droga evaluada en un estudio de fase III es la vinflunina, un
nuevo alcaloide de la vinca de tercera generación. Ese estudio incluyó
370 pacientes previamente tratados con un régimen basado en platino,
los cuales fueron aleatorizados para vinflunina versus terapia de soporte.
Se observó el aumento significativo en el tiempo libre de progresión
y aumento en la SG, aunque no estadísticamente significativo por
intención de tratamiento. Cuando los pacientes no elegibles fueron
excluidos, hubo un aumento estadísticamente significativo en la SG
(6.9 versus 4.3 meses; p=0.04). Además, en el análisis multivariado
ajustando para factores pronósticos, se observó una reducción del
riesgo de muerte del 23% (HR=0.77; IC del 95%: 0.61-0.98; p=0.036)
[J Clin Oncol 27:4454, 2009]. El Committee for Medicinal Products for Human
Use (CHMP), comité científico de la European Medicines Agency (EMEA),
aprobó el medicamento como segunda línea, pero está disponible en
sólo algunos países de Europa. En el Brasil, será aprobado en el 2012.
Cirugía de rescate
Considerar cirugía en los pacientes con recurrencia en local aislado y,

cuando sea posible, la resección completa. La experiencia del Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) reportó una supervivencia de
aproximadamente el 33% en 5 años cuando se procedió a la QT basada
en cisplatino con M-VAC antes de la resección de la enfermedad
residual. Los mejores resultados de la resección quirúrgica ocurrieron
en los pacientes con enfermedad vesical y ganglios linfáticos regionales
residuales [J Clin Oncol 17:2546, 1999]. Una experiencia muy semejante
fue relatada posteriormente por el grupo urológico del MDACC,
coincidentemente con 33% de supervivencia en 5 años después de la
extirpación de la metástasis, cuando fue asociada a QT, en un grupo de
31 individuos [J Urol 171:145, 2004]. No se debe considerar a la cirugía en
pacientes con recurrencia en más de un local (p. ej., en ganglios linfáticos
pélvicos y en el pulmón). Tal vez la única excepción sea en aquellos con
enfermedad en ganglio linfáticos pélvicos y retroperitoneales [J Clin
Oncol 17:2546, 1999].
25.
Riñón
Fabio A. B. Schutz, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C64
T1a: tumor ≤ 4 cm y confinado al riñón; T1b: tumor > 4 y ≤ 7 cm,

confinado al riñón; T2a: tumor > 7 cm y ≤ 10 cm, confinado al riñón;
T2b: tumor > 10 cm y confinado al riñón; T3a: el tumor se extiende
para dentro de la vena renal o invade el tejido adiposo peri-renal o el
adiposo del seno renal, pero no ultrapasa la fascia de Gerota; T3b: el
tumor se extiende a la vena cava inferior abajo del diafragma; T3c: el
tumor se extiende dentro de la vena encima del diafragma o invade
la pared de la vena cava; T4: el tumor ultrapasa la fascia de Gerota
incluyendo la glándula suprarrenal ipsilateral. NX: los ganglios linfáticos
ganglios linfáticos regionales; N1: metástasis ganglionares regionales.
M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.
Agrupamiento (TNM)
Estadio I: T1N0M0, supervivencia en 5 años del 90%*.

Estadio II: T2N0M0, supervivencia en 5 años del 75%.
Estadio III: T1-2N1M0; T3a-cN0-1M0, supervivencia del 65% en
5 años.
Estadio IV: T4N0-1M0; qqTN2M0, qqTqqNM1, supervivencia del
20% en 5 años.
*[J Urol 163:1090, 2000]
COMO ESTADIFICAR
Estadios I, II y III
Recomendación. Obtener tomografía computarizada (TC) de

tórax, abdomen y pelvis. Obtener gammagrafía ósea en casos
de dolor óseo o elevación de la fosfatasa alcalina. En el caso
que exista sospecha de comprometimiento de la vena cava
por el tumor, evaluar con resonancia nuclear magnética (RNM)
con gadolinio.
Riñón 367
Nota. En la mayoría de los pacientes, los exámenes de imágenes

no mostrarán la presencia de metástasis. Por ejemplo, en una serie, el
mapeo óseo mostró metástasis en menos del 5% de los individuos con
T1 hasta T3aN0 [J Urol 166:2126, 2001]. En los pacientes con sospecha de
invasión de la vena cava, la RNM es superior a la TC y debe ser solicitada
[J Magn Reson Imaging 3:597, 1993].
Estadio IV
Recomendación. TC de tórax, abdomen y pelvis, gammagrafía

ósea y RNM cerebral. Considerar la tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET-TC) en los pacientes con sitios
dudosos de metástasis o en lesión de sitio único candidato a
resección de metástasis.
Nota. Aunque la positividad de la RNM cerebral sea baja en los

pacientes asintomáticos, es obligatoria en los aquellos tratados con
interleucina 2 (IL-2) en dosis altas, una vez que el uso de cortisona
bloquearía los efectos terapéuticos de ese tratamiento. Del mismo modo,
debido al potencial riesgo de sangrado de las metástasis cerebrales
en individuos tratados con terapia anti-VEGF (sorafenib, sunitinib,
pazopanib) [Eur Urol 53:376, 2008], se sugiere realizar RNM cerebral.
El examen por PET-TC tiene una sensibilidad que varía entre 60-90%,
además de alta especificidad (91%) y precisión (90%), pudiendo ser
útil en lesiones dudosas o en pacientes candidatos a la resección de
metástasis en sitio único [J Clin Oncol 21:3995, 2003; J Urol 171:1806,
2004; Nucl Med Commun 31:844, 2010].
Estratificación de riesgo del estadio IV
Clásicamente los pacientes con estadio IV son estratificados de

acuerdo con los criterios establecidos por el Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (MSKCC), que incluyen los factores pronósticos adversos
a continuación: intervalo de tiempo entre el diagnóstico y tratamiento
menor que 1 año, índice de desempeño (Karnofsky) menor que el 80%,
deshidrogenasa láctica mayor que 1.5 veces el límite superior, calcio
sérico elevado (corregido por la albumina) elevado y presencia de
anemia [J Clin Oncol 20:289, 2002].
Riesgo bajo: ningún factor pronóstico adverso presente.

Supervivencia global (SG) mediana de 30 meses.
Riesgo Intermedio: uno o dos factores pronósticos adversos
presentes. SG mediana 14 meses.
Riesgo alto: tres o más factores pronósticos adversos presentes.

SG mediana 5 meses.
Es importante recordar que aunque esos criterios se establecieron

cuando los pacientes eran tratados primariamente con inmunoterapia,
un estudio reciente que incluyó pacientes del estudio fase II de sunitinib
versus interferón, confirmó la aplicabilidad de los criterios del MSKCC
en los individuos tratados con sunitinib [Ann Oncol 22:295, 2011].
Recientemente, otro estudio retrospectivo, que evaluó los criterios
pronósticos en pacientes tratados con terapia de blanco molecular
anti-VEGF, validó cuatro de los cinco criterios del MSKCC (intervalo de
tiempo entre el diagnóstico y el tratamiento menor que 1 año, índice
de desempeño menor que el 80%, calcio sérico elevado y presencia de
anemia) y añadió dos más (neutrofilía y trombocitosis). La distribución
entre los grupos de riesgo continua semejante: ningún factor, uno o
dos factores de riesgo y tres a seis factores de riesgo, para los grupos
de riesgos bajo, intermedio y alto, respectivamente [J Clin Oncol
27:5794, 2009]. Esos criterios también fueron validados en otra serie
independiente de pacientes [J Clin Oncol 29:abstr 4560, 2011].
TRATAMIENTO
Estadios I, II y III
Recomendación. El tratamiento de elección es la nefrectomía

radical para los estadios II a III y para el estadio I cuando la
cirugía conservadora no sea técnicamente posible. En los
tumores ≤ 7 cm, se debe considerar la cirugía ahorradora
de nefronas siempre que sea posible. En los tumores ≤ 4 cm
también se puede considerar el tratamiento con radiofrecuencia
o crioablación en los pacientes no candidatos a nefrectomía
parcial. Se puede considerar la disección ganglionar en los
individuos candidatos a nefrectomía radical y que tengan
ganglios linfáticos sospechosos en exámenes preoperatorios.
No existe indicación de ningún tratamiento adyuvante
posquirúrgico, independientemente del estadio.
Nota. En los tumores de estadios T1a y T1b, se debe considerar, si

es factible, la cirugía ahorradora de nefronas, ya que es asociada a tasas
superiores de SG, por la menor mortalidad cardiovascular y renal, y
similares tasas de supervivencia por causa específica en comparación
con la nefrectomía radical [J Urol 177:70, 2007; J Urol 181:55, 2009;
Scand J Urol Nephrol 45:143, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 4589, 2011]. El
principal factor limitante para tal procedimiento parece ser la ubicación
Riñón 369
del tumor y no el tamaño [Urology 77:803, 2011]. Del mismo modo, la

radiofrecuencia o crioablación demostraron excelentes resultados en
tumores ≤ 4 cm (T1a) y representan otras opciones a ser consideradas,
principalmente en los pacientes con contraindicaciones a la realización
de nefrectomía parcial [J Urol 180:499, 2008; J Urol 179:2136, 2008; Urology
75:271, 2010]. La disección ganglionar de rutina en todos los pacientes aún
es asunto controversia, pero parece beneficiar primariamente aquellos
con enfermedad ganglionar presente [J Urol 175:864, 2006] y mejorar el
estadificación [BJU Int 91:37, 2003]. Un estudio de fase III aleatorizado y que
incluyó 72 pacientes no demostró beneficio adicional a la linfadenectomía
rutinaria [Eur Urol 36:570, 1999]. La crítica a ese estudio es que sólo una
pequeña proporción de los individuos incluidos (4%) presentaban
ganglios linfáticos positivos, por lo tanto, el estudio posiblemente no
tuvo poder suficiente para mostrar el beneficio de la linfadenectomía en
los pacientes con ganglios linfáticos positivos. En este contexto, un estudio
retrospectivo con el banco de datos del Surveillance, Epidemiology, and
End Results (SEER), el cual incluyó más de 9,586 pacientes, observó una
asociación directa entre la cantidad de ganglios linfáticos resecados y el
aumento de la supervivencia por cáncer específico en los individuos con
ganglios linfáticos positivos [J Urol 185:1615, 2011]. La adrenalectomía
ipsilateral de rutina no presenta ventajas, siendo desnecesaria [J Urol
185:1198, 2011]. Hasta hoy, ningún estudio aleatorizado de fase III con
inmunoterapia y/o quimioterapia (QT) adyuvante demostró beneficio en
la SG en relación a la observación [J Clin Oncol 21:1214, 2003; J Clin Oncol
21:3133, 2003; J Clin Oncol 29:abstr 4505, 2011].
Estadio IV
Pacientes con metástasis aparentemente en sitio único
Recomendación. La resección de metástasis a distancia,

principalmente cuando son solitarias o sólo pulmonares,
es recomendable. Se debe realizar la nefrectomía, incluso
cuando exista enfermedad en estadio IV. No hay indicación de
Nota. Dos estudios aleatorizados muestran que la nefrectomía

aumenta la supervivencia de los pacientes tratados con inmunoterapia
incluso cuando la enfermedad se encuentra en estadio IV [N Engl J Med
345:1655, 2001; Lancet 358:966, 2001]. Sin embargo, ese beneficio parece
estar restringido a las histologías que responden a inmunoterapia,
no siendo observado beneficio en los pacientes que presenten, por
ejemplo, el subtipo sarcomatoide [J Urol 182:2164, 2009]. Una serie
retrospectiva reciente con 314 pacientes también demostró el beneficio
de la nefrectomía en individuos en estadio IV tratados con terapia de

blanco molecular anti–VEGF (SG mediana de 19.8 versus 9.4 meses
para pacientes sometidos a nefrectomía o no, respectivamente). Ese
beneficio ha sido mantenido tras el ajuste por los factores pronósticos
(HR=0.68; IC del 95%: 0.46-0.99; p=0.04) [J Urol 185:60, 2011]. La resección
de metástasis a distancia, en su mayoría en pacientes con carcinoma
de células claras, parece tener impacto favorable en el tratamiento de
cáncer de riñón metastásico y puede ser ocasionalmente curativa [Semin
Oncol 10:413, 1983; J Clin Oncol 16:2261, 1998]. Resultados semejantes
fueron observados en individuos con recurrencia en el lecho operatorio,
en la glándula adrenal, o en ganglios linfáticos retroperitoneales
ipsilaterales después de la nefrectomía radical [J Urol 181:2044, 2009].
Del mismo modo, estudios retrospectivos sugieren beneficio de la
metastasectomía en pacientes con carcinoma papilífero metastásico,
datos estos relevantes considerando que los tratamientos sistémicos
en este subtipo histológico tiene baja actividad [J Cancer Res Clin Oncol
136:905, 2010].
Pacientes relativamente jóvenes con carcinoma del tipo células

claras, de pronóstico favorable o intermedio (criterios del MSKCC),
sin comorbilidades y sin metástasis cerebral.
Recomendación. Considerar como primera opción IL-2, en

dosis altas para los pacientes que tienen acceso a ese tipo de
tratamiento. El esquema de IL-2, en dosis altas consiste de
600,000 U/kg ó 720,000 U/kg, original, diluida en 100 mL de
solución glucosada 5%, asociado a 10 mL de albúmina 20%
(importante), IV, durante 15 minutos, de 8/8 h por hasta un
máximo de 14 dosis seguidas; 9 a 14 días después, administrar
nuevo ciclo con las mismas dosis (1 ciclo con dos partes).
Reevaluar la respuesta después de 6 a 8 semanas. Si existe
respuesta, repetir por dos veces más el mismo tratamiento.
Nota. La experiencia de fase II en el NCI, con 227 pacientes tratados

con IL-2 IV en dosis altas, mostró respuesta completa (RC) del 9.3%,
respuesta parcial (RP) del 9.7% y respuesta global (RG) del 19%. Es
importante resaltar que, de los 21 pacientes que alcanzaron RC, 17 (81%)
mantuvieron la respuesta [Ann Surg 228:307, 1998]. La mayoría de los
que responde, lo hace después del primer ciclo de IL-2 [J Clin Oncol
18:1954, 2000]; por lo tanto, sólo deben recibir más de 1 ciclo de IL-2 IV
en dosis altas aquellos que obtengan, por lo menos, RP. Dos estudios
aleatorizados demostraron mayores tasas y reducción de respuesta
de IL-2 IV en dosis altas en relación a IL-2 IV o IL-2 SC en dosis bajas
[J Clin Oncol 21:3127, 2003] o la IL-2 y interferón alfa (IFN), ambos SC
Riñón 371
[J Clin Oncol 23:133, 2005]. Algunas series retrospectivas sugieren que los
tumores del tipo no células claras con presencia de la variante papilífera,
o sin características histológicas alveolares o con baja expresión de la
anhidrasa carbónica IX respondían pobremente a IL-2 en dosis altas
[J Immunother 28:488, 2005; Clin Cancer Res 11:3714, 2005]. Sin embargo,
un estudio prospectivo incluyendo 120 pacientes demostró que ni
las características histológicas, ni la hiperexpresión de la anhidrasa
carbónica IX fueron factores predictivos de respuesta [J Clin Oncol
28:abstr 4514, 2010]. Por lo tanto, ambos los parámetros aparentemente
no son útiles en la selección del tratamiento con IL-2 en dosis altas.
Consejo. Datos recientes sugieren que la toxicidad de IL-2 en dosis

altas en los pacientes previamente tratados con sunitinib o sorafenib
es mayor que en aquellos sin tratamiento previo con antiangiogénicos.
En un análisis retrospectivo con 16 pacientes previamente tratados
con antiantiogénicos y que subsecuentemente recibieron IL-2 en
dosis altas, fue reportado un caso de cada uno de los problemas a
continuación: insuficiencia cardiaca congestiva, miocarditis, fibrilación
atrial con hipotensión e isquemia intestinal, angina, muerte súbita
por paro cardiaco y pénfigo ampolloso. Además, ningún paciente
presentó respuesta. De esta forma, si la terapia con IL-2 en dosis altas
es considerada, favorecemos que sea empleada como primera línea,
antes de los antiangiogénicos [J Immunother 32:181, 2009]. Los regímenes
que contienen IL-2 no deben ser utilizados en los pacientes ancianos
con problemas cardiopulmonares o que necesiten de esteroides, tales
como aquellos con metástasis en el sistema nervioso central (SNC).
Gabapentina, 300 mg VO, 8/8 h, puede auxiliar en el control del prurito
secundario al uso de IL-2 en dosis altas [J Immunother 33:1010, 2010].
Pacientes con carcinoma del tipo células claras de pronóstico

bueno o intermedio (criterios del MSKCC), no candidatos a IL-2 en
dosis altas
Recomendación. Sunitinib, 50 mg VO/día (no es necesario

ayuno), por 4 semanas, a cada 6 semanas, o pazopanib, 800 mg
VO/día (en ayuno) continuamente, o IFN, 3 a 9 MU SC, 3 veces
a la semana, asociado a bevacizumab, 10 mg/kg IV, a cada
2 semanas. La decisión entre una de las tres estrategias debe
llevar en consideración los efectos colaterales, la facilidad de
acceso a las medicinas y el coste.
Nota. La recomendación del uso de sunitinib en la primera

línea se basa en un estudio fase III versus IFN como tratamiento de
primera línea en 750 pacientes con criterios favorables o intermedios
del MSKCC [N Engl J Med 356:115, 2007]. En la ultima actualización,

se reportó una tasa de RG del 47 versus 12% en favor de sunitinib y
un aumento significativo en el tiempo libre de progresión (11 versus
5 meses; HR=0.53; IC del 95%: 0.45-0.64; p<0.001) y en la SG (26.4 versus
21.8 meses; HR=0.82; IC del 95%: 0.67-1.00; p=0.051) [J Clin Oncol 27:3584,
2009]. La administración de sunitinib en la dosis de 37.5 mg VO/día
continuamente no es recomendada. La comparación de sunitinib en
esquema con 37.5 mg VO/día continuamente versus dosis convencional
(50 mg VO/día, por 28 días, cada 6 semanas) en estudio fase II aleatorizado
demostró menor eficacia en el régimen continuo [J Clin Oncol 29:abstr
LBA308, 2011]. El pazopanib fue evaluado en un estudio de fase III
que comparó su eficacia versus placebo (2:1) como tratamiento de
primera o segunda línea (después de citoquinas) en 435 pacientes con
criterios favorables o intermedios del MSKCC [J Clin Oncol 28:1061, 2010].
El brazo del pazopanib fue asociado a tasas superiores de RG (30%)
y supervivencia libre de progresión en relación al placebo cuando se
analizaron todos los individuos (9.2 versus 4.2 meses; HR=0.46; IC del
95%: 0.34-0.62; p<0.0001), solamente aquellos sin tratamiento previo
(11.1 versus 2.8 meses; HR=0.40; IC del 95%: 0.27-0.60; p<0.0001) y sólo
aquellos previamente expuestos a las citoquinas (7.4 versus 4.2 meses;
HR=0.54; IC del 95%: 0.35-0.84; p<0.001). El papel del bevacizumab en el
cáncer de riñón metastásico fue evaluado en dos estudios aleatorizados,
los cuales incluyeron 649 y 732 pacientes con carcinoma renal de células
claras y que compararon IFN más bevacizumab versus IFN aislado. En
ambos estudios la tasa de supervivencia libre de progresión fue superior
en el brazo IFN-bevacizumab en relación al brazo IFN aislado (en el
estudio europeo [AVOREN] – 10.2 versus 5.4 meses, HR=0.63; IC del
95%: 0.52-0.75; p=0.0001; y en el estudio estadounidense – 8.4 versus
4.9 meses, HR=0.71; IC del 95%: 0.60-0.80; p<0.0001) [J Clin Oncol 28:2137,
2010; J Clin Oncol 28:2144, 2010]. Un análisis exploratorio del AVOREN
observó que los pacientes que tuvieron la dosis de IFN reducida para
4 o 6 MU debido a los efectos adversos mantuvieron el beneficio en la
eficacia del tratamiento y presentaron mejora en el perfil de toxicidad
[Lancet 370:2103, 2007; Ann Oncol 19:1470, 2008]. Recientemente, un
estudio prospectivo de fase II (BEVLiN) con 155 pacientes, evaluó la
eficacia y tolerancia del uso de IFN en dosis baja (3 MU SC, 3 veces a
la semana) asociado al bevacizumab en la dosis habitual. La población
incluida en ese estudio fue comparada a la incluida en el AVOREN, siendo
realizada una comparación indirecta entre los dos. Se observaron que
los efectos adversos y la tolerancia fueron mejores con la dosis baja
de IFN, y la eficacia fue semejante [J Clin Oncol 29:abstr 4546, 2011].
En contrapartida, los datos con sorafenib en la primera línea, usando
dosis convencionales, no han sido positivos [J Clin Oncol 27:1280,
2009]. En relación a la eficacia y seguridad de los inhibidores del VEGF,
un estudio de acceso expandido, el cual incluyó 321 pacientes con
Riñón 373
metástasis cerebrales y sin tratamiento previo, reportaron solamente

un episodio de sangramiento leve en SNC después del tratamiento con
sunitinib. En ese estudio, las tasas de respuesta y enfermedad estable
(DE) fueron del 12 y 52%, respectivamente [Cancer 117:501, 2011; Lancet
Oncol 10:757, 2009]. Un estudio retrospectivo sugiere que el uso de
sunitinib o sorafenib en pacientes con metástasis cerebrales es más
seguro si se realiza irradiación previa [J Clin Oncol 25:abstr 5047, 2007].
Entre los efectos colaterales más comunes con sorafenib y sunitinib
están la fatiga, diarrea, descamación de la piel, síndrome mano-pie,
mucositis, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca congestiva
[Lancet 370:2011, 2007; Lancet Oncol 9:117, 2008]. El pazopanib parece
presentar menor tolerancia, con menor incidencia de hipertensión, fatiga
e interrupción de la droga secundaria. Ese asunto será mejor definido por
el estudio de fase III COMPARZ, en marcha, el cual compara directamente
sunitinib y pazopanib. En relación a los efectos cardiovasculares,
un estudio observacional con 74 pacientes tratados con sunitinib o
sorafenib reportó tasas de eventos cardiacos incluyendo insuficiencia
cardiaca congestiva, hipertensión arterial y arritmia sintomática, con el
18 y el 9.4% de los individuos necesitando de cuidados más intensivos,
respectivamente. Todos los pacientes presentaron recuperación de los
efectos colaterales [J Clin Oncol 26:5204, 2008]. Esos datos refuerzan la
necesidad de monitorización rigurosa de eventos cardiovasculares en
los pacientes tratados con inhibidores del VEGF, así como la selección
rigurosa de los candidatos a ese tratamiento. Al contrario del sorafenib
y pazopanib, el sunitinib produce en la piel una coloración amarilla
que resulta de la impregnación cutánea del medicamento.
Consejo. Se debe monitorear el TSH en todos los pacientes tratados

con sunitinib, una vez que hipotiroidismo fue observado en más del 50%
de ellos y puede contribuir para la fatiga [Ann Intern Med 145:660, 2006].
La incidencia de hipotiroidismo con pazopanib es menor, pero también
puede ocurrir y necesita de seguimiento [J Clin Oncol 29:abstr 4633, 2011].
Las medicinas sunitinib, sorafenib y pazopanib son metabolizados
por la enzima del citocromo P450, CYP3A4. Principios inductores
de la enzima CYP3A4, como rifampicina, St. John’s wort (hierba de
San Juan, usada como antidepresivo), fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital y dexametasona, disminuyen el AUC de esas medicinas.
En contrapartida, los medicamentos inhibidores de la enzima CYP3A4,
como los inhibidores de proteasa (ej. ritonavir, indinavir, saquinavir y
nelfinavir), antibióticos macrólidos (ej. claritromicina), cloranfenicol,
antifúngicos azólicos (ej. ketoconazol e itraconazol), aumentan
potencialmente la exposición a esas medicinas. Los inhibidores del
VEGF aparentemente pueden ser administrados en los pacientes con
disfunción renal, pero, en virtud de la mayor chance de toxicidad, la
monitorización debe ser rigurosa. Estudios retrospectivos con sunitinib o
sorafenib revelan mayor necesidad de reducción de dosis o interrupción
del tratamiento en individuos con disfunción renal [GU ASCO:abstr 364,

2008; Clin Genitourin Cancer 7:E10, 2009]. També, se debe dar mayor
atención a la hipertensión arterial en esos pacientes [Anticancer Drugs
22:794, 2011]. Sin embargo, parece ser posible utilizar sunitinib incluso
en aquellos con insuficiencia renal severa o en hemodiálisis [BJU Int, 2011,
Epub Ahead of Print; J Clin Oncol 29:abstr 4646, 2011]. Del mismo modo,
bevacizumab e IFN pueden ser administrados en esa población sin
mayor incidencia de toxicidad [J Clin Oncol 26:abstr 5025, 2008; Anticancer
Drugs 22:794, 2011].
Pacientes con carcinoma del tipo células claras de pronóstico

desfavorable (criterios del MSKCC), no candidatos a IL-2 en dosis altas
Recomendación. Tensirolimus, 25 mg IV, semanalmente.

Alternativa: sunitinib, 50 mg VO/día (no es necesario ayuno),
por 4 semanas, a cada 6 semanas, o pazopanib, 800 mg VO/día
(en ayuno), o IFN, 3 a 9 MU SC, 3 veces a la semana, asociado a
bevacizumab, 10 mg/kg IV, cada 2 semanas.
Nota. La recomendación del uso de tensirolimus, un inhibidor de

la cinasa de la mTOR, se basa en un estudio aleatorizado que incluyó
626 pacientes con carcinoma renal de células claras metastásico,
sin tratamiento sistémico anterior y con características pronósticas
desfavorables (en su mayoría), de acuerdo con los criterios de MSKCC.
Los pacientes fueron aleatorizados para IFN, 3 MU, 3 veces a la semana,
hasta 18 MU, 3 veces a la semana, versus tensirolimus, 25 mg IV,
semanalmente, versus ambos (6 MU, 3 veces a la semana, y 15 mg
IV, semanalmente). La SG fue superior en el brazo del tensirolimus
aislado en comparación al IFN (10.9 versus 7.3 meses, HR=0.73; IC del
95%: 0.58-0.92; p=0.008). Por otro lado, el brazo de la combinación
(con dosis reducidas de tensirolimus) no fue superior en el brazo
del IFN (8.4 versus 7.3 meses, HR=0.96; IC del 95%: 0.76-1.2; p=0.7).
El tratamiento con tensirolimus administrado aisladamente fue bien
tolerado, siendo muy importante la monitorización de la glucemia
y hemoglobina debido a la posibilidad de hiperglucemia y anemia
de grados 3 ó 4 (10 y 20%, respectivamente) [N Engl J Med 356:2271,
2007]. Otros efectos adversos característicamente observados son:
Hípertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipofosfatemia y neumonitis
[Ann Oncol 19:1387, 2008; Anticancer Drugs 21:478, 2010]. En su mayoría,
esos efectos no son severos, pero merecen atención y monitoreo.
En el análisis retrospectivo de las TCs de tórax de ese estudio, los
individuos que recibieron IFN y tensirolimus presentaron alteraciones
radiográficas compatibles con neumonitis inducida por medicamento
en el 6 y el 29%, respectivamente, y cerca de 1/3 de los pacientes con
Riñón 375
alteraciones radiográficas presentabam síntomas relacionados con la

neumonitis [J Clin Oncol 29:1750, 2011]. El análisis de la calidad de vida
de ese estudio demostró también el beneficio del tensirolimus aislado
en comparación al IFN (p=0.0015) [Pharmacoeconomics 28:577, 2010].
Pacientes con pronóstico desfavorable por los criterios del MSKCC
representan una proporción pequeña de los individuos incluidos en
los estudios aleatorizados con sunitinib, pazopanib y bevacizumab.
Pacientes con carcinoma de células claras que fallan a la

inmunoterapia
Recomendación. Sorafenib, 400 mg VO (en ayuno), 2 veces

al día, o sunitinib, 50 mg VO/día (no es necesario ayuno), por
4 semanas, cada 6 semanas, o pazopanib, 800 mg VO/día (en
ayuno).
Nota. La utilización del sorafenib después de falla a la inmunoterapia

se basa en un estudio aleatorizado de fase III con 903 pacientes, el
cual comparó placebo versus sorafenib en la segunda línea y mostró
un aumento en el tiempo libre de progresión (2.8 versus 5.5 meses,
HR=0.44; IC del 95%: 0.35-0.55; p<0.01), pero sin aumento en la SG
[N Engl J Med 356:125, 2007; J Clin Oncol 27:3312, 2009]. La justificación
para el uso del pazopanib en esa situación es el hecho de que los
pacientes que fallaron a la inmunoterapia fueron incluidos en el estudio
aleatorizado principal [J Clin Oncol 28:1061, 2010]. De la misma forma, el
uso del sunitinib se fundamenta en dos estudios de fase II incluyendo
105 pacientes, en los cuales se observó una RG del 33%, supervivencia
mediana libre de progresión de 8.8 meses y SG mediana de 23.9 meses
[J Urol 178:1883, 2007].
Pacientes con carcinoma de células claras que fallan a terapias de

blanco molecular específicas
Recomendación. Everolimus, 10 mg VO/día, en pacientes que

malogran sunitinib, sorafenib o pazopanib. En aquellos que
fallaron a bevacizumab, recomendamos el uso de sunitinib
o pazopanib. En los que fallaron a inhibidores de VEGF e
inhibidores de la mTOR, recomendamos el tratamiento con
algún otro inhibidor de VEGF no utilizado previamente. Como
alternativa, considerar el retratamiento con sunitinib en los
individuos que obtuvieron respuesta favorable previamente
seguida de progresión al sunitinib y que presentan un intervalo
hasta el retratamiento mayor que 6 meses.
Nota. El uso del everolimus después de la falla a sunitinib y/o

sorafenib se basa en un estudio aleatorizado de fase III con 416 pacientes,
el cual comparó placebo versus everolimus y mostró un importante
aumento en el tiempo libre de progresión (1.9 versus 4.9 meses, HR=0.33;
p<0.001). La SG fue del 14.8 meses (everolimus) versus 14.4 meses
(placebo) (HR=0.87; p=0.162), siendo que el 80% de los pacientes del
brazo placebo habían recibido everolimus en la progresión [Cancer
116:4256, 2010]. En términos de efectos colaterales más comunes, las
tasas en los brazo de everolimus versus placebo fueron, respectivamente,
estomatitis 40 versus 8%, rash 25 versus 4% y fatiga 20 versus 16%.
Vale resaltar que fueron observadas neumonitis de cualquier grado
en el 8% de los casos y neumonitis severa en el 2.9% [Lancet 372:449,
2008]. Un estudio retrospectivo con 87 pacientes evaluó la eficacia de
tensirolimus después de la falla con inhibidores de VEGF y observó
una RG en el 5% y DE en el 65% [Ann Oncol 22:145, 2011]. La eficacia del
cambio de una terapia de blanco molecular con inhibidor de la tirosina
cinasa del VEGF por otro inhibidor de la tirosina cinasa fue evaluada
en estudios de fase II, fase III y estudios retrospectivos. Un estudio de
fase II que evaluó el papel de sunitinib en la dosis convencional en
22 pacientes que progresaron con sorafenib reportó una respuesta
objetiva del 18% [Oncology 76:350, 2009]. En un estudio de fase II que
incluyó 61 pacientes refractarios a bevacizumab, las tasas de respuesta
objetiva y de DE con sunitinib fueron del 23 y 59%, respectivamente
[J Clin Oncol 26:3743, 2008]. Un estudio de fase II que evaluó el uso
de pazopanib en 44 pacientes refractarios o intolerantes a sunitinib
o bevacizumab observó una RG en el 16 y el 33% y supervivencia
libre de progresión de 12.1 y 8.1 meses, respectivamente [J Clin Oncol
29:abstr 4659, 2011]. Un estudio de fase II demostró respuesta objetiva
en el 9.6% con sorafenib en 52 pacientes refractarios a sunitinib
[J Clin Oncol 27:4469, 2009]. Del mismo modo, un estudio retrospectivo
con 34 pacientes evaluó la eficacia del uso de sorafenib en la tercera
línea de tratamiento (después de sunitinib e inhibidor de la mTOR
[everolimus o tensirolimus]) y observó RG en el 23.5% de los individuos,
con medianas de supervivencia libre de progresión de 4 meses y SG de
7 meses. Por tratarse de un estudio retrospectivo, sesgos de selección
deben de ser considerados [Eur Urol 58:906, 2010]. Recientemente, el
estudio de fase III aleatorizado AXIS evaluó la eficacia del atixinib,
un nuevo inhibidor de tirosina cinasa del VEGFR versus sorafenib en
pacientes refractarios a terapias de primera línea con IFN, sunitinib,
bevacizumab o tensirolimus, y ha observado aumento significativo
en las rasas de respuesta (19.4 versus 9.4%) y de la supervivencia libre
de progresión (6.7 versus 4.7 meses) en beneficio del atixinib [J Clin
Oncol 29:abstr 4503, 2011]. Ese nuevo medicamento ha sido sometido
al FDA y está en fase de aprobación. Un estudio retrospectivo evaluó
los pacientes que recibieron retratamiento con sunitinib después de la
Riñón 377
progresión con él y con uno o más tratamientos subsecuentes. Fueron

incluidos 23 individuos, la mayoría de riesgo bajo o intermedio (87%)
y con respuesta objetiva inicial al sunitinib (65%). Los tratamientos
subsecuentes incluyeron sorafenib, bevacizumab y/o inhibidores de
la mTOR (tensirolimus y/o everolimus). La tasa de respuesta objetiva
fue del 22% en aquellos retratados con sunitinib, con mediana de
supervivencia libre de progresión de 7.2 meses. Los pacientes que
recibieron los dos tratamientos con sunitinib con intervalo superior a
6 meses fueron los más beneficiados, con un aumento significativo de
supervivencia libre de progresión (16.5 versus 6 meses; p=0.03) [Cancer
116:5400, 2010].
Pacientes con histologías diferentes al tipo de células claras
Es imperativa la revisión de láminas en los pacientes con cáncer de

riñón, principalmente para excluir el carcinoma de los ductos colectores
(también llamado de carcinoma de los ductos de Bellini), que se comporta
básicamente como carcinoma de células transicionales. Otro aspecto
de fundamental importancia es la correcta caracterización histológica
en relación a los otros tipos de carcinomas de células renales, así como
su cuantificación. Como ejemplo, la QT es asociada a mayor actividad
en los pacientes cuyo componente sarcomatoide es predominante
[Cancer 101:1545, 2004] y, opuestamente, los inhibidores del VEGF
son más activos en los carcinomas sarcomatoides cuyo componente
sarcomatoide es minoritario [J Clin Oncol 27:235, 2009].
Carcinoma papilífero
Recomendación. Tensirolimus, 25 mg IV, semanal; sunitinib,

50 mg VO/día, por 4 semanas a cada 6 semanas, o erlotinib,
150 mg VO/día, continuamente.
Nota. El carcinoma papilífero es uno de los tipos de tumores de no

células claras más resistentes a los tratamientos sistémicos. En el estudio
esencial con tensirolimus, un análisis de subgrupo que incluyó 13% de
pacientes con histologías indeterminadas y 6% que no eran de células
claras, ha demostrado beneficio en términos de supervivencia libre de
progresión y SG (reducción del riesgo de progresión y muerte del 38 y
el 49%, respectivamente). Además, el 68% de los individuos alcanzaron
algún grado de reducción tumoral [Med Oncol 26:202, 2009]. El sunitinib
y sorafenib fueron evaluados en 41 pacientes con tumores papilíferos.
La tasa de respuesta obtenida con uno de los agentes anti-VEGF en esos
pacientes fue de apenas 4.8% (todos tratados con sunitinib) [J Clin Oncol
26:127, 2008]. Otro estudio prospectivo de fase II con 29 pacientes asiáticos
con carcinoma de riñón diferente al de células claras (incluyendo carcinoma
papilífero y cromófobo) tratados con sunitinib, demostró RG del 38%
[ASCO GU 29:abstr 325, 2011]. Un estudio de fase II del Southwest Oncology
Group (SWOG 0317), el cual incluyó 45 pacientes con carcinoma papilífero
tratados con erlotinib, 150 mg/día, mostró RP en 5 (11%) y DE en el 53% de
ellos [J Clin Oncol 27:5788, 2009]. De esta forma, las opciones de tratamiento
para individuos con carcinoma papilífero no son buenas, pero se puede
observar cierto grado de beneficio con tensirolimus, sunitinib y erlotinib.
Carcinoma con componente sarcomatoide
Recomendación. Doxorrubicina, 50 mg/m² IV bolus, y

gemcitabina, 1500 a 2000 mg/m² IV, durante 30 minutos, con
soporte de G-CSF, cada 2 ó 3 semanas, cuando el componente
sarcomatoide representa ≥ 20% del volumen tumoral total, o
los inhibidores del VEGF (sorafenib, sunitinib, bevacizumab),
cuando el componente sarcomatoide representa < 20% del
volumen tumoral total.
Nota. La combinación de gemcitabina y doxorrubicina mostró RG

del 39% en una pequeña serie con 18 pacientes [Cancer 101:1545, 2004] y
RG del 16% en otra con 39 [J Clin Oncol 27:abstr 5038, 2009]. La actividad
del tratamiento con inhibidores del VEGF fue evaluada en los tumores
sarcomatoides. En un estudio retrospectivo incluyendo 43 pacientes,
la tasa de RG fue del 19%. De importancia, los autores analizaron el
porcentaje del componente sarcomatoide y su correlación con la
respuesta. No hubo respuesta en los individuos con ese componente
≥ 20%, en contraste con la tasa de respuesta objetiva del 33% de los
pacientes con el mismo componente en < 20% del total del volumen
tumoral (p=0.02) [J Clin Oncol 27:235, 2009].
Carcinoma de células cromófobas
Recomendación. Sorafenib, 400 mg (en ayuno) VO, 12/12 h,

continuamente, o sunitinib (no necesita ayuno), 50 mg VO/día,
por 4 semanas, cada 6 semanas.
Nota. La literatura es todavía muy escasa sobre la eficacia de los

agentes anti-VEGF en los carcinomas de células cromófobas. Entre
12 pacientes (7 tratados con sorafenib y 5 con sunitinib), 3 (2 tratados
con sorafenib y 1 con sunitinib) alcanzaron respuesta objetiva (25%)
[J Clin Oncol 26:127, 2008].
Riñón 379
Carcinoma del ducto colector
Recomendación. Cisplatino, 70 mg/m² IV, durante 2 h, el D1

(carboplatino, AUC 5 IV, si insuficiencia renal), y gemcitabina,
1250 mg/m² IV, durante 30 minutos, los D1 y D8, repetidos
cada 3 semanas.
Nota. Estos pacientes son tratados con esquemas usados en el

carcinoma de células transicionales. Por ejemplo, un estudio de
fase II con cisplatino o carboplatino y gemcitabina, entre 23 pacientes
con carcinoma del ducto colector renal, 1 tuvo RC y 5 tuvieron RP,
con RG del 26% [J Urol 177:1698, 2007]. Otros regímenes que han
presentado actividad en el carcinoma del ducto colector incluyen
carboplatino/paclitaxel [Urology 58:1058, 2001] y doxorrubicina
/gemcitabina [Cancer 94:111, 2002].
Carcinoma medular renal
Recomendación. Esquema M-VAC dosis densa, que consiste en

metotrexate, 30 mg/m2 IV, el D1, vinblastina, 3 mg/m2 IV, el D2,
doxorrubicina, 30 mg/m2 IV, el D2, y cisplatino, 70 mg/m2 IV, el
D2, con soporte hematopoyético con G-CSF, 300 mcg SC, del D3
al D7, cada 2 semanas; o la combinación de cisplatino, 70 mg/m2
IV, el D1, paclitaxel, 80 mg/m2, los D1 y D8, y gemcitabina,
1000 mg/m2 IV, los D1 y D8, cada 3 semanas.
Nota. El carcinoma medular de riñón es un tumor bastante raro y

agresivo, afectando característicamente a pacientes jóvenes (mediana
de 22 años) negros, con predilección por el sexo masculino, y con
trazo o anemia falciforme. Tiene un pronóstico bastante desfavorable,
con supervivencia corta, y comúnmente se presenta metastásico
al diagnóstico. El tumor se origina en la medular renal, ubicándose
en la porción central, y en general es difusamente infiltrador. En la
inmunohistoquímica esos tumores presentan pérdida de la expresión
de la proteína INI1, que normalmente está expresada en el carcinoma
de células renales y carcinoma de células transicionales de la pelvis renal
[Arch Pathol Lab Med 133:1026, 2009]. Existen solamente relatos de casos
en la literatura con quimioterapia utilizando esquemas empleados en
carcinoma de células transicionales, tales como M-VAC en régimen de
dosis densa [Urology 72:659, 2008] y cisplatino, paclitaxel y gemcitabina
[Pediatr Blood Cancer 44:407, 2005; Pediatr Blood Cancer 47:228, 2006], con
tasas de respuesta significativas.
Carcinoma renal con translocación Xp11.2 (TFE3)
Recomendación. Ver el tratamiento de Carcinoma de células

claras.
Nota. El carcinoma renal con translocación Xp11.2 ha sido

recientemente descrito. Esa translocación característica resulta en
una fusión que compromete el gen del factor de transcripción TFE3.
Originalmente, se pensaba que esos tumores acometían la población
pediátrica, pero actualmente se sabe que también pueden presentarse
en adultos jóvenes, correspondiendo al 15% de los carcinomas de células
renales en los pacientes con menos de 45 años. En los adultos acometen
predominantemente a las mujeres (proporción 4:1). Su morfología
histológica es semejante a la del sarcoma alveolar de partes blandas,
y pueden presentar componente de células claras y/o papilífero. En la
ausencia de exámenes citogenéticos, la inmunohistoquímica exhibe
la presencia de expresión de TFE3 en el núcleo de las células tumorales,
así como los sarcomas alveolares de partes blandas [Arch Pathol Lab Med
133:1026, 2009]. El pronóstico de esos pacientes todavía es poco conocido.
Los estudios retrospectivos sugieren que esos tumores también responden
a los inhibidores de VEGF (sunitinib, sorafenib y bevacizumab) y de la
mTOR [Cancer 116:5219, 2010; Ann Oncol 21:1834, 2010].
26.
Próstata. Enfermedad Localizada

y Recurrencia Bioquímica después
de Tratamiento Local
Fabio A. B. Schutz, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C61
Estadificación clínica – T1: tumor no palpable clínicamente y no

visible por imágenes; T1a: hallazgo histológico incidental en ≤ 5%
del tejido resecado; T1b: hallazgo histológico incidental en > 5% del
tejido resecado; T1c: tumor identificado a través de biopsia por aguja
[por elevación del antígeno prostático específico (APE)]; T2: tumor
confinado a la próstata; T2a: el tumor compromete la mitad de un
lóbulo o menos; T2b: el tumor compromete más de la mitad de un
lóbulo; T2c: el tumor compromete ambos lóbulos; T3: el tumor se
extiende más allá de la cápsula prostática; T3a: extensión extracapsular;
T3b: el tumor invade la vesícula seminal; T4: tumor fijo o con invasión
de estructuras adyacentes: vejiga, recto, pared pélvica, músculos
elevadores; N1: metástasis para ganglios linfáticos regionales. M1:
metástasis a distancia; M1a: metástasis en ganglios linfáticos no
regionales; M1b: metástasis ósea; M1c: otros locales de metástasis.
G1: bien diferenciado (Gleason 2-4); G2: moderadamente diferenciado
(Gleason 5-6) y moderado para pobremente diferenciado (Gleason 7);
G3: pobremente diferenciado (Gleason 8-10). Estadificación patológica
– pT2: confinada al órgano; pT2a: afectación de la mitad de un lóbulo o
menos; pT2b: comprometimiento de más de la mitad de un lóbulo, pero
no ambos lóbulos; pT2c: comprometimiento bilateral; pT3: extensión
extraprostática; pT3a: extensión extraprostática o invasión microscópica
del cuello vesical; pT3b: invasión de la vesícula seminal; pT4: invasión
de recto, músculos elevadores y pared pélvica.
Agrupamiento (TNM)
I: T1a-2aN0M0G1; IIA: T1a-2bN0M0G1,2; IIB: T2cN0M0qqG o

T1-2N0M0G3; III: T3N0M0qqG; IV: T4N0M0qqG o qqTN1M0qqG o
qqTqqNM1qqG.
TRATAMIENTO INICIAL DE LA ENFERMEDAD LOCALIZADA
Definición y estadificación
Riesgo bajo
Definición. Estadio ≤ T2a, puntaje de Gleason ≤ 6 y APE < 10 ng/mL.
Estadificación. Ningún examen de imagen es indicado, incluyendo

gammagrafía ósea o tomografía computarizada (TC) o resonancia
nuclear magnética (RNM) de la pelvis. Las únicas excepciones incluyen
la presencia de síntomas óseos, hallazgos anormales del examen físico
o niveles elevados de fosfatasa alcalina en el suero.
Riesgo intermedio
Definición. Estadio T2b o T2c, puntaje de Gleason 7 y/o APE ≥ 10 y

≤ 20 ng/mL.
Estadificación. Gammagrafía ósea es opcional, caso el paciente sea

asintomático y presente fosfatasa alcalina en el suero normal (pero es
recomendada por varios servicios como examen basal pretratamiento
local). Por otro lado, la gammagrafía ósea es obligatoria en el caso que
el paciente presente síntomas óseos o niveles elevados de fosfatasa
alcalina en el suero. La TC (o RNM) de pelvis también es opcional (pero
es recomendada por varios servicios como examen basal pretratamiento
local). La RNM con bobina endorectal está indicada a los pacientes con
enfermedad en estadio clínico T2 y/o APE ≥ 10 ng/mL y ≥ 3 sextantes
comprometidos en la biopsia o en casos seleccionados en los que se
planifique la preservación del paquete neurovascular.
Riesgo alto
Definición. Estadio ≥ T3-T4, puntaje de Gleason ≥ 8 y/o APE > 20 ng/mL.
Estadificación. Solicitar gammagrafía ósea y TC (o RNM) de la

pelvis. La RNM con bobina endorrectal está indicada a los pacientes de
riesgo alto que sean potenciales candidatos quirúrgicos. Considerar
la realización de RNM de columna total en los individuos con APE ≥
40 ng/mL a despecho de tener gammagrafía ósea normal.
Nota. El análisis de 8.644 pacientes sometidos a gammagrafía ósea

demostró que las tasas de verdaderos positivos (VP) son directamente
proporcionales al valor absoluto de APE, como se sigue: < 10 ng/mL (VP
2.3%), de 10 a 19.9 ng/mL (VP 5.3%), de 20 a 49.9 ng/mL (VP 16.2%),
Próstata. Enfermedad Localizada y Recurrencia Bioquímica después de Tratamiento Local 383
de 50 a 99.9 ng/mL (VP 39.2%) y > 100 ng/mL (VP 73.4%). Para los
pacientes con enfermedad en estadios T1-T2 y T3-T4, la positividad de
la gammagrafía ósea es del 6.4 y 49.5%, respectivamente. Para puntaje
de Gleason ≤ 7 y ≥ 8, la positividad de ese examen es del 5.6 y 29.9%,
respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Por lo tanto, para los pacientes
de riesgo bajo e intermedio, asintomáticos y con niveles anormales de
fosfatasa alcalina, la probabilidad de un hallazgo verdadero positivo en
la gammagrafía ósea es baja, y con posibilidades razonables de falsos
positivos. En ese grupo de individuos, en el caso que el examen solicitado
sugiera metástasis, en particular aislada, sugerimos la confirmación
con exámenes adicionales (TC con ventana ósea, RNM y/o biopsia).
Un análisis de 1,586 pacientes demostró también baja sensibilidad y
especificidad de la TC pélvica en la estadificación de la enfermedad inicial;
la positividad para aquellos con APE < 20 ng/mL y ≥ 20 ng/mL fue de 0 y
1.1%, respectivamente [J Urol 171:2122, 2004]. Un análisis retrospectivo
de 1,884 pacientes demostró que solamente 1.2% de los casos con
puntaje de Gleason ≤ 7 y el 12.5% de aquellos con Gleason ≥ 8 presentan
comprometimiento radiológico ganglionar. Sin embargo, la positividad
patológica para esos dos grupos fue del 6.7 y 22.9%, respectivamente
[J Urol 171:2122, 2004]. Por lo tanto, recomendamos la investigación de
comprometimiento ganglionar por TC (o RNM) en individuos con puntaje
de Gleason ≥ 8 y enfermedad localmente avanzada. La RNM con biopsia
endorrectal es una pieza importante para la estadificación, en particular
de aquellos con riesgo intermedio y potencial invasión extracapsular
y/o de la vesícula seminal, o incluso en aquellos que deseen preservar
la potencia sexual a través de la preservación del paquete neurovascular
[Radiology 242:182, 2007]. El valor de la RNM con bobina endorrectal es
extremamente limitado en los pacientes de riesgo bajo, particularmente
si existen menos de 2 sextantes comprometidos y con bajo porcentaje
de comprometimiento en la biopsia. Juzgamos que su valor es también
limitado en aquellos que reúnen varias características de riesgo alto (no
obstante la sensibilidad elevada). En esos pacientes (generalmente no
quirúrgicos), existe elevada posibilidad de invasión extracapsular y/o
de la vesícula seminal; en ese escenario, la RNM con bobina endorrectal
poco añadiría a la planificación terapéutica. Una excepción puede ser
hecha en casos seleccionados, en los cuales se opta por una conducta
quirúrgica. A nuestro ver, la RNM con bobina endorrectal presenta
mayor impacto en la estadificación de los individuos con enfermedad
T2 y/o APE ≥ 10 ng/mL y con ≥ 3 sextantes comprometidos por tumor
[Radiology 224:203, 2002]. El tiempo de la realización de ese tipo de RNM
es también muy importante. Recomendamos su realización solamente
después de 4 semanas de la biopsia para reducir el riesgo de error en
la interpretación del examen y la tasa de falsos positivos. Además,
la espectroscopia puede refinar aún más el diagnóstico diferencial
entre la invasión neoplásica de cápsula y la hemorragia postbiopsia
[AJR Am J Roentgenol 183:1079, 2004]. La RNM de la columna total puede

ser útil en la estadificación de pacientes con cáncer de próstata de
riesgo alto. En dos series, una retrospectiva y otra prospectiva, las cuales
incluyeron 99 y 26 portadores de cáncer de próstata con características
adversas (definido con APE > 10-20 y Gleason ≥ 8), la RNM de la columna
total mostró metástasis óseas en el 4 y 11% de ellos, respectivamente,
clasificados como sin evidencia de involucro óseo por la estadificación
convencional incluyendo la gammagrafía ósea [J Clin Oncol 25:3281,
2007; Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:39, 2009]. En la mayor serie, todos
los pacientes con hallazgos positivos de la RNM de la columna total y
que tenían gammagrafía ósea negativa presentaban APE ≥ 40 ng/mL
[Clin Oncol (R Coll Radiol) 21:39, 2009].
Tratamiento
Enfermedad clínica de riesgo bajo (≤ T2a, Gleason ≤ 6 y APE <

10 ng/mL) y con elevación del APE ≤ 2 ng/mL en el año anterior al
diagnóstico
Recomendación. Prostatectomía radical (PR) (convencional o

retropúbica asistida por robótica) o radioterapia (RT) externa
conformacional, en dosis ≥ 78 Gy, o braquiterapia con o sin
RT externa, u observación vigilante, en casos seleccionados.
En los pacientes seleccionados para RT externa, considerar la
técnica de radioterapia de intensidad modulada (RTIM). En
aquellos no candidatos al tratamiento local por comorbilidades
o edad avanzada o preferencia personal y que sean candidatos a
tratamiento inmediato, considerar el tratamiento con supresión
de los niveles de testosterona.
Nota. La conducta local debe ser individualizada, en virtud de los

efectos deletéreos asociados a la cirugía y RT (externa y braquiterapia),
así como a la expectativa de vida. Además del tratamiento local, otra
conducta, en casos seleccionados, consiste en la observación vigilante
(descrita a continuación). De suma importancia, para una mejor decisión
terapéutica, es la buena representatividad de la biopsia. Un estudio
aleatorizado que incluyó 150 pacientes comparó la biopsia con 12 versus
18 fragmentos. La más extensa fue asociada a una mayor detección
de cáncer (48 versus 30.7%, p=0.02) sin aumentar la morbilidad [J Urol
185:2132, 2011]. La RT externa debe ser conformacional y en dosis
≥ 78 Gy. Varios estudios aleatorizados demuestran que dosis más
elevadas de RT resultan en un claro aumento de supervivencia libre
de recurrencia bioquímica y, en algunos estudios, de supervivencia
global (SG) [J Clin Oncol 18:3904, 2000; JAMA 294:1233, 2005; J Clin
Oncol 24:1990, 2006]. Aunque no existan estudios aleatorizados que
comparen las diversas modalidades de tratamiento, las tasas de cura

entre PR, RT y braquiterapia son equivalentes en la enfermedad de
riesgo bajo, debiéndose considerar en la elección del tratamiento
local sus efectos colaterales, costos y la preferencia del paciente. Un
estudio que incluyó 5,760 pacientes con cáncer de próstata de riesgo
bajo con datos colectados prospectivamente (no aleatorizado), y con
seguimiento mediano de 4.2 años comparó PR versus braquiterapia y
observó riesgo de mortalidad por cáncer específico semejante entre los
dos grupos [J Urol 186:91, 2011]. Un punto de preocupación secundario
a la RT es el desarrollo de segundos primarios, que de acuerdo con el
banco de datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), el
cual incluyó 228,235 pacientes, pode llegar hasta el 8.4%. Los tumores
más frecuentemente reportados fueron los de vejiga y colorrectal
[Urology 74:866, 2009]. En pacientes no candidatos al tratamiento
local por alguna contraindicación, pero que necesitan una forma
de tratamiento por síntomas locales, se puede considerar supresión
inmediata de los niveles de testosterona. Esa recomendación se basa
en el estudio aleatorizado conducido por el European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) incluyendo 985 pacientes
en estadio T0-T4N0-2M0 y no candidatos a tratamiento local, el cual
comparó supresión inmediata de los niveles de testosterona versus
tardía cuando del surgimiento de los síntomas o complicaciones. Con
seguimiento mediano de 7.8 años, se observó discreta superioridad de
SG (HR=1.25; IC del 95%: 1.05-1.48; no inferioridad p>0.1) a favor del
brazo con supresión inmediata de testosterona, pero al costo de una
tasa mayor de muerte por causa no prostática [J Clin Oncol 24:1868,
2006]. De esta forma, considerando los efectos deletéreo de la supresión
de los niveles de testosterona, recomendamos que la decisión sea
individualizada, ya que la estrategia de observación vigilante es otra
opción en individuos de riesgo bajo. Un estudio retrospectivo, el cual
incluyó 3,331 pacientes con cáncer de próstata localizado (10.3% en un
protocolo de observación vigilante) reportó tasas similares de metástasis
y muerte por cáncer de próstata en aquellos tratados al momento
del diagnóstico cuando comparados a los tratados al momento de
la progresión bioquímica, clínica o patológica (en la rebiopsia) [J Clin
Oncol 27:4980, 2009]. Un estudio canadiense incluyó 450 pacientes para
la observación vigilante e indicaba terapia definitiva en el caso que el
tiempo de duplicación del APE fuese < 3 años, o el puntaje de Gleason
fuese 7 o más, o hubiese progresión clínica inequívoca. Después de
seguimiento mediano de 6.8 años, se observó una supervivencia por
cáncer específica del 97.2% en 10 años. En general, el 30% de los
individuos durante el seguimiento presentaron criterios de progresión
y fueron recomendados a proseguir para una terapia definitiva [J Clin
Oncol 28:126, 2010]. El tiempo de duplicación del APE < 3 años parece
ser el mejor parámetro para pronosticar los pacientes y determinar
la necesidad de tratamiento local [J Urol 172:S48, 2004]. Un estudio

prospectivo que incluyó 769 pacientes para la observación vigilante y
utilizó criterios un poco distintos (T1c, densidad de APE < 0.15 ng/mL,
puntaje de Gleason ≤ 6, ≤ 2 fragmentos comprometidos en a biopsia,
≤ 50% de comprometimiento del fragmento con tumor), demostró que,
en períodos de 2, 5, y 10 años, el 81, 59, y 41% de los pacientes aún
estaban siendo solamente observados sin ninguna intervención local
[J Clin Oncol 29:2185, 2011]. Sugerimos fuertemente que los individuos
que optan por la conducta de observación vigilante tengan su biopsia
revisada por patólogos de referencia en esa área debido a las tasas de
discordancia en la graduación del puntaje de Gleason [J Urol 186:465,
2011]. Un estudio aleatorizado que incluyó 695 pacientes con cáncer
de próstata (de 1989 a 1999) comparó la observación vigilante versus
prostatectomía radical. Después de un seguimiento mediano de
12.8 años, los pacientes sometidos a la PR presentaron beneficio en la
supervivencia por cáncer específico con HR de 0.62 (IC del 95% 0.44-
0.87; p=0.01). La crítica a ese estudio es que fueron incluidos individuos
en la mayoría en estadio T2 (75%), con APE mayor que 10 ng/mL (50%),
y fueron utilizados solamente criterios de progresión clínica. Otro
punto importante es que ese beneficio fue también observado en los
pacientes con tumores de riesgo bajo, siendo restringido a aquellos
menores de 65 años [N Engl J Med 364:1708, 2011]. De esta forma,
recomendamos la opción de observación vigilante solamente en los
pacientes con tumores de riesgo bajo, adherentes al seguimiento y
con expectativa de vida < 15 años por comorbilidades o en aquellos
que desean mantener plenas actividades. Se procede a la intervención
local en el caso de aumento en el puntaje de Gleason visto en la nueva
biopsia, tiempo de duplicación de APE < 3 años o progresión clínica
urante el seguimiento [J Urol 172:S48, 2004]. La presencia de invasión
perineural no es criterio de contraindicación para la observación
vigilante [J Urol 186:470, 2011].
Consejo. Diferentemente de la PR, en la cual el nivel de APE

se mantiene, en general, indetectable poco tiempo después de la
cirugía, después de la RT el nivel de APE cae lentamente, con un
tiempo mediano para alcanzar el nadir de 27 meses [Urology 54:968,
1999]. En cerca del 20% de los pacientes tratados con RT (externa
o braquiterapia), el APE puede elevarse temporalmente alrededor
del 20 al 30% y después caer, en un fenómeno llamado APE bounce
(rebote). La incidencia del APE bounce depende de la definición, que
varía de una elevación de por lo menos 0.1 ng/mL hasta 0.4 ng/mL. El
conocimiento de este fenómeno es crucial para no llevar al error de
tratar el individuo como una progresión de enfermedad después de
RT. Vale resaltar que el fenómeno del APE bounce no está asociado a
tasas inferiores de SG [Cancer 107:1496, 2006].
Enfermedad clínica de riesgo intermedio (T2b o T2c, Gleason 7

y/o APE ≥ 10 y ≤ 20 ng/mL) o de riesgo bajo con elevación del APE >
2 ng/mL en el año anterior al diagnóstico
Recomendación. PR con linfadenectomía extendida o RT

externa conformacional, en dosis ≥ 78 Gy. Considerar el uso de
análogo de LHRH y antiandrógeno periférico por4 a 6 meses
(iniciando 2 meses antes del inicio de la RT), en asociación a la
RT o solamente RT externa aislada si existen comorbilidades
relevantes. En casos seleccionados para RT externa, considerar la
técnica de RTIM. En pacientes no candidatos al tratamiento local
por comorbilidades o edad avanzada o preferencia personal y
que sean candidatos a tratamiento inmediato, considerar el
tratamiento con supresión de los niveles de testosterona.
Nota. La conducta local debe ser individualizada, frente a los efectos

colaterales relacionados a la cirugía y RT, así como la disponibilidad
real de haber tecnología radioterapéutica adecuada para el paciente
en discusión, la cual pueda proporcionar resultados alcanzados en
la literatura. Las tasas de cura entre las dos modalidades (utilizando
RT conformacional) son equivalentes, y no existen evidencias claras
de que la PR sea superior a la RT conformacional, o viceversa. En los
casos en que se opta por la PR, los estudios sugieren que, en pacientes
de riesgo intermedio o alto, la linfadenectomía extendida (en la cual
se retire más que 10 ganglios linfáticos) resulta en mejores tasas de
supervivencia libre de recurrencia bioquímica [BJU Int 106:537, 2010;
Urology 77:969, 2011; BJU Int 108:1262, 2011]. En los casos en los que
se opta por RT externa, es imperativo usar técnica conformacional
en dosis de por lo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904, 2000] y, si está
disponible, se debe aplicar la técnica de RTIM. Considerar, en conjunto
con la RT, la asociación hormonal objetivando la supresión de los
niveles de testosterona, basado en un estudio aleatorizado con 206
pacientes, el cual comparó dos modalidades de RT conformacional
dirigida solamente para la próstata: con y sin análogo de LNRH y
antiandrógeno periférico por 6 meses (neoadyuvante por 2 meses,
concomitante por 2 meses y adyuvante por 2 meses). Después de un
seguimiento mediano de 7.6 años, el tratamiento combinado resultó
en tasas superiores de SG (HR=1.8; IC del 95%: 1.1-2.9; p=0.01), siendo
ese beneficio aparentemente restringido en los pacientes con o sin
comorbilidades mínimas. Un análisis de subgrupo que incluyó ancianos
sin ninguna comorbilidad o con comorbilidades leves, hubo beneficio
de la SG relacionada al tratamiento multimodal (HR=0.36; IC del 95%:
0.13-0.98; p=0.046). Por otro lado, cuando fueron considerados sólo los
ancianos con comorbilidades moderadas a severas, hubo aumento en
el riesgo de muerte relacionado al tratamiento multimodal (HR=5.2;
IC del 95%: 1.3-20.2; p=0.018) [JAMA 299:289, 2008; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 76:337, 2010]. Los resultados del estudio RTOG (94-08), el
cual incluyó 1,979 pacientes elegibles con enfermedad T1b-T2b y
APE ≤ 20 ng/mL aleatorizados para RT solamente versus tratamiento
combinado con RT y 4 meses de análogo de LHRH con antiandrógeno
periférico (neoadyuvante por 2 meses y concomitante por 2 meses),
confirmaron el beneficio en SG en 10 años en aquellos que recibieron el
tratamiento combinado en comparación a la RT aislada (62 versus 57%)
(HR=1.17; p=0.03). Un análisis de subgrupo muestra que ese beneficio
es observado primariamente en la población de riesgo intermedio, sin
diferencias significativas en la de riesgo bajo. Hubo también disminución
en la mortalidad por cáncer específico a los 10 años (8 versus 4%)
(HR=1.87; p=0.001) en beneficio del tratamiento combinado, así como
mejora en las tasas de recurrencia bioquímica, metástasis a distancia y
positividad e nuna nueva biopsia de la próstata a los 2 años. La incidencia
de complicaciones precoces y tardías inducidas por la RT fue semejante
en ambos grupos [N Engl J Med 365:169, 2011]. Una serie retrospectiva
con 241 pacientes evaluó el papel de la RT externa y el tratamiento
hormonal por 6 meses en una población específica: casos de riesgo bajo
o intermedio, pero con elevación del APE > 2 ng/mL en el año anterior
al diagnóstico (reconocidamente un factor pronóstico adverso). En
relación a la RT aislada, el brazo del tratamiento multimodal fue asociado
a tasas superiores de supervivencia por causa específica (p=0.007) y SG
(p<0.001), sugiriendo nuevamente el impacto de la hormonoterapia
(HT) combinada a la RT [J Clin Oncol 24:4190, 2006].
Enfermedad clínica de riesgo alto (≥ T3a, Gleason ≥ 8 y/o APE >

20 ng/mL)
Recomendación. RT externa conformacional (considerar la

técnica de RTIM si está disponible) en dosis ≥ Gy, asociada
a la supresión de la testosterona por medio medicamentoso
(análogo de LHRH) o quirúrgico (orquiectomía), concomitante
y adyuvante por al menos 3 años (en el caso del análogo de
LHRH). Recomendamos, después de discutirlo con el paciente,
el uso de análogo de LHRH por tiempo indefinido. En el caso que
se haya sometido a PR y presente ganglios linfáticos pélvicos
comprometidos, también recomendamos uso adyuvante de
análogo de LHRH u orquiectomía. Se puede particularizar la
conducta quirúrgica a los pacientes jóvenes con sólo un factor
de riesgo alto, enfatizando la necesidad de linfadenectomía
extendida. En individuos no candidatos al tratamiento local
por comorbilidades o edad avanzada o preferencia personal
y que sean candidatos a tratamiento inmediato, considerar el
tratamiento con supresión de los niveles de testosterona.
Nota. Juzgamos imperativo que en esos pacientes la RT externa sea

conformacional en dosis de por lo menos 78 Gy [J Clin Oncol 18:3904,
2000]. Una actualización reciente, con seguimiento de 9 años, del
estudio aleatorizado de escalonamiento de dosis (70 versus 78 Gy)
mostró una reducción de recurrencia bioquímica así como de recidiva
clínica (p=0.018) en los individuos tratados con 78 Gy [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 79:1310, 2010]. Datos semejantes fueron observados en
otro estudio, con 306 pacientes aleatorizados para RT con 70 u 80 Gy,
demostrando que aquellos clasificados a las dosis más elevadas tuvieron
una menor tasa de recurrencia bioquímica a los 5 años, aunque al costo
de aumento discreto en la toxicidad [Int J Radiat Oncol Biol Phys 80:1056,
2011]. El campo de la RT es un punto de gran controversia (próstata ±
pelvis) y debe ser individualizado caso a caso. La recomendación de
RT con HT por al menos 3 años se basa en dos estudios prospectivos
y aleatorizados que demostraron mejores tasas de supervivencia por
causa específica y SG en relación a la RT aislada. Un estudio conducido
por el EORTC mostró que la RT seguida de 3 años de goserrelina fue
superior a la RT aislada [N Engl J Med 337:295, 1997; Lancet 360:103, 2002;
Lancet Oncol 11:1066, 2010]. Otro estudio, conducido por el RTOG (85-31),
mostró que el uso de goserrelina indefinidamente, después de la RT,
fue superior a la RT aislada [Int J Radiat Oncol Biol Phys 61:1285, 2005]. En
relación a la duración de la HT, dos estudios aleatorizados demostraron
que, en combinación con RT, la HT más prolongada es superior a la HT
de corta duración. El estudio RTOG (92-02) mostró que el tratamiento
con flutamida asociada a goserrelina por 24 meses fue superior al de
4 meses (2 meses previamente y 2 meses durante la RT) con el mayor
beneficio en términos de SG observado en pacientes con puntaje de
Gleason 8 a 10 (45.1 versus 31.9%, p=0.0061) [J Clin Oncol 26:2497, 2008].
Aunque otro estudio conducido por el EORTC (22961) demostró que
3 años de supresión de testosterona (asociada a un antiandrógeno
periférico) tiene resultado superior a 6 meses de HT (reducción del riesgo
de muerte de 15.2 versus 19%, HR=1.42; IC del 95%: 1.09-1.85; p=0.019; y
del riesgo de muerte por cáncer en 5 años del 4.7 versus 3.2%, HR=1.71;
IC del 95%: 1.14-2.57; p=0.002) [N Engl J Med 360:2516, 2009]. Un análisis
retrospectivo del estudio RTOG (85-31) sugiere que el uso de HT por
tiempo mayor que 3 años sea benéfico [J Clin Oncol 27:2137, 2009].
Vale resaltar que, además de la asociación del análogo de LHRH a la
RT promover beneficio de SG en relación a la RT aislada, el análisis
de tres estudios del RTOG (85-31, 86-10 y 92-02) con 2,922 pacientes,
demostró que la combinación de RT con HT resultó en menor toxicidad
urinaria y rectal grado 3 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 70:437, 2008]. Hasta
hace poco tiempo, algunos autores recomendaban HT aislada en
pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado. Tres estudios
aleatorizados evaluaron esa cuestión. Un estudio escandinavo mostró
que HT combinada con RT es superior a la HT aislada en términos de
supervivencia por causa específica (23.9 versus 11.9%, HR=0.44; IC del
95%: 0.30-0.66; p<0.0001) y SG en 10 años (39.4 versus 29.6%, HR=0.68;

IC del 95%: 0.52-0.89; p<0.004), ilustrando inequívocamente el valor de
la RT en el tratamiento de la enfermedad localmente avanzada [Lancet
373:301, 2009]. Un segundo estudio aleatorizado, el cual incluyó 1,205
pacientes, en su mayoría con enfermedad clínica T3 o T4 (n=1,057) o
T2 y APE > 40 ng/mL, comparó dos modalidades de supresión de los
niveles de testosterona (quirúrgica o medicamentosa) con y sin RT en la
dosis total de 65-69 Gy. Ese estudio mostró que la combinación de RT a
HT fue asociada a un aumento de SG (reducción del riesgo de muerte
del 23%, IC del 95%: 0.61-0.98; p=0.033) y de la supervivencia libre de
enfermedad (reducción del riesgo de progresión/muerte por cáncer
de próstata del 43%, IC del 95%: 0.41-0.81; p=0.001) en relación a la
HT aislada [J Clin Oncol 28:abstr CRA4504, 2010]. Por último, un tercer
estudio, el cual incluyó 263 pacientes con características semejantes al
del anterior, demostró que la asociación de RT en la dosis 70 (± 4) Gy
análogo LHRH se correlacionó con tasas superiores de supervivencia
libre de progresión clínica en 5 años frente al análogo LHRH aislado
(88.7 versus 62.3%, p<0.001) [J Clin Oncol 28:abstr 4505, 2010]. La PR,
generalmente, no es realizada de rutina para pacientes de riesgo alto,
debido a las tasas bajas de cura y a las tasas altas de complicaciones,
como incontinencia, en virtud de la extensión local de la enfermedad. No
obstante eso, algunos grupos (por ejemplo, el de la Mayo Clinic) muestran
resultados alentadores en esos pacientes [J Urol 167:117, 2002; BJU Int
95:751, 2005]. Una de las críticas a esos estudios se refiere al hecho de
que un número significativo de esos individuos hayan sido tratados de
forma adyuvante con RT y/o HT adyuvante.
Consejo. Un estudio retrospectivo, el cual incluyó 753 pacientes,

reportó tasas de supervivencia por cáncer específico, en 10 años,
inferiores en pacientes con puntaje de Gleason 4 + 3 en comparación a
3 + 4 (76.5 versus 92.1%, riesgo relativo de muerte de 2.12, IC del 95%:
0.87-5.17) [J Urol 182:2702, 2009]. Pacientes con puntaje de Gleason
5 a 6, pero con componente minoritario 5, o aquellos con puntaje
de Gleason 7, pero con componente minoritario 5, presentan tasas
mayores de recurrencia después de la PR [J Clin Oncol 23:2911, 2005].
Los individuos con enfermedad localizada (tratados con cirugía o RT) y
puntaje de Gleason 7 (3 + 4 ó 4 + 3), pero con componente terciario 5,
tiene evolución similar a aquellos con puntaje de Gleason 8-10 [JAMA
298:1533, 2007]. Esos datos tienen dos aplicaciones prácticas: el patólogo
debe prescribir la presencia o ausencia de componente 4 ó 5 en el
espécimen quirúrgico, y esos pacientes pueden ser considerados de
riesgo alto y tratados como tales. Sugerimos que pacientes de riesgo alto
sometidos a RT y HT sigan medidas dietéticas rigurosas, pues datos del
RTOG (92-02) sugieren que la obesidad está significativamente asociada
a aumento del riesgo de muerte [J Clin Oncol 26:4333, 2008].
Margen positiva y/o con extensión extracapsular y/o con

acometimiento de vesícula seminal después de prostatectomía
Recomendación. Recomendamos RT conformacional

adyuvante en la dosis de 60 a 64 Gy en 30 a 32 fracciones en
pacientes con margen positiva y/o con extensión extracapsular
y/o con involucro de vesícula seminal, irrespectivo del nivel
de APE después de prostatectomía. Considerar la adición de
terapia supresora de testosterona por 2 a 3 años en individuos
con enfermedad de riesgo alto después de prostatectomía.
Nota. La recomendación del uso de RT adyuvante después de

prostatectomía se basa en el estudio Southwest Oncology Group (SWOG)
8794, el cual incluyó 425 pacientes con margen positiva y/o con extensión
extracapsular y/o con invasión de vesícula seminal y sin evidencia clínica
o patológica de enfermedad acometiendo ganglios linfáticos para
recibir RT (60-64 Gy) adyuvante versus observación. En ese estudio,
aproximadamente el 68% de los pacientes presentaban margen positiva
y/o extensión extracapsular y solamente el 10% involucro exclusivo de
vesícula seminal. Es importante el hecho de que más del 50% de los
individuos presentaban niveles de APE pre-RT ≥ 2 ng/mL. Después del
seguimiento mediano de 11.5 años, el brazo de la RT fue asociado a tasas
superiores de supervivencia libre de metástasis (54 versus 43%, HR=0.71;
IC del 95%: 0.54-0.94; p=0.016). El dato más relevante de ese estudio fue
la demostración en el brazo de la RT posoperatoria de beneficio de SG en
15 años en relación al brazo de la observación (51 versus 37%, HR=0.72; IC
del 95%: 0.55-0.96; p=0.023) [J Urol 181:956, 2009]. Vale la pena recordar
que, aunque los pacientes irradiados en comparación a los observados
presenten las mismas tasas de disfunción eréctil después de la PR, hubo
tasas mayores en el periodo de 2 años de sintomatología urinaria (24 versus
13%, p<0.05) y rectal (19 versus 4%, p<0.05) relacionadas a la RT [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 72:S31, 2008]. Las dosis de RT parecen influenciar
los resultados. De acuerdo con un análisis multivariante que incluyó
334 pacientes tratados con RT adyuvante, las tasas de supervivencia libre
de progresión bioquímica y libre de enfermedad fueron inferiores en los
individuos tratados con dosis ≥ 70 Gy [Int J Radiat Oncol Biol Phys 75:966,
2009]. Un análisis retrospectivo reciente con 113 pacientes con margen
comprometida después de PR también sugiere beneficio en la SG para
aquellos que recibieron RT posoperatoria inmediata (p=0.05) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 79:719, 2011]. La recomendación del uso de la combinación
de supresión de testosterona concomitante a la RT en pacientes con riesgo
alto de recurrencia es una inferencia de los estudios del EORTC, RTOG
(83-31) y RTOG (92-02) (discutido en detalle en el ítem anterior, Enfermedad
clínica de riesgo alto). Es importante resaltar que, si el paciente presenta
algunos de esos criterios para RT adyuvante, esta debe ser realizada en la
adyuvancia y no en el momento de la elevación del APE. Recomendamos

ese abordaje porque un estudio retrospectivo con 449 pacientes
(primariamente con enfermedad T3) reportó tasas de supervivencia libre
de progresión por APE del 73% en 5 años con RT adyuvante versus 50%
con RT de rescate (HR=2.3; IC del 95%: 1.4-3.8; p=0.0007) [Urology 72:1298,
2008]. Esta diferencia entre la mayor efectividad de la RT adyuvante en
relación a la RT de rescate parece ser más evidente en pacientes con
tiempo de duplicación corto [BJU Int 106:1618, 2010].
Comprometimiento ganglionar después de la prostatectomía
Recomendación. Recomendamos el uso de análogo de LHRH

por tiempo indefinido u orquiectomía inmediata adyuvante.
Considerar el tratamiento adyuvante con RT en casos
seleccionados.
Nota. En pacientes que se sometieron a PR y que presentaron ganglios

linfáticos pélvicos patológicamente comprometidos, se recomienda
el uso de análogo de LHRH adyuvante (u orquiectomía) precoz. Esa
recomendación se basa en un estudio de fase II con 100 pacientes con
enfermedad en estadios T1 o T2, sometidos a PR, que presentaron ganglios
linfáticos pélvicos patológicamente comprometidos y fueron aleatorizados
para uso de análogo de LHRH (u arquiectomía inmediata) o en la recidiva
clínica). Después de un seguimiento mediano de 7.1 años, las tasas de SG
(HR=3.0; IC del 95%: 1.2-7.3; p=0.02) y supervivencia por causa específica
(HR=6.2; IC del 95%: 1.8-21.5; p<0.01), favorecieron el uso inmediato de
supresión de los niveles de testosterona [N Engl J Med 341:1781, 1999]. Una
de las críticas a ese estudio se refiere al hecho de que los individuos que
recibieron tratamiento hormonal tardío lo hicieron solamente durante
el aparecimiento de la recidiva clínica y no en el momento de la recidiva
bioquímica. Por ejemplo, algunos estudios retrospectivos mostraron
resultados similares de la supervivencia al momento de la institución
del tratamiento hormonal en la recidiva bioquímica, el que ahorraría
algunos pacientes, potencialmente curados con la cirugía, de los efectos
colaterales de la HT [BJU Int 99:321, 2007; J Clin Oncol 27:100, 2009]. No
obstante, a despecho de esas críticas, preferimos a la HT inmediata. El
beneficio de la adición de la RT adyuvante a ese grupo de pacientes
todavía es controvertida. Un estudio retrospectivo con 703 pacientes en
estadio pT2-T4 y comprometimiento ganglionar comparó la utilización
de HT u RT adyuvante versus HT solamente. Los dos grupos de individuos
fueron ajustados en relación a las características pre y posoperatorias.
Se observó que aquellos que recibieron HT y RT adyuvantes tuvieron
aumento en la supervivencia por cáncer específico a los 5, 8 y 10 años
(95, 91 y 86% versus 88, 78 y 70%, respectivamente, p=0.004) y SG a los
5, 8 y 10 años (90, 84 y 74% versus 82, 65 y 55%, respectivamente, p<0.001)
comparados a aquellos que recibieron solamente HT adyuvante. La mayor

limitación de ese estudio, además del aspecto retrospectivo, es la ausencia
de protocolos establecidos de RT y HT adyuvantes [Eur Urol 59:832, 2011].
RECURRENCIA BIOQUÍMIcA DESPUéS

DE PROSTATECTOMÍA RADICAL
Definición. APE ≥ 0.2 ng/mL [J Clin Oncol 22:537, 2004] o ≥ 0.4 ng/mL
[J Clin Oncol 24:3973, 2006] (recomendamos la línea de corte de ≥
0.2 ng/mL) documentado en tres diferentes mediciones con intervalo
de por lo menos 2 semanas.
Estadificación. No existe estandarización en la estadificación de los

pacientes con recurrencia bioquímica y valores bajos de APE después
de PR. Recomendamos, como mínimo, el tacto rectal y, cuando esté
disponible, RNM con bobina endorrectal o ecografía (ECO) trasrectal.
La gammagrafía ósea está indicada en individuos con niveles de APE
≥ 10 ng/mL o en aquellos con dolor óseo, independientemente de los
valores de APE en el suero.
Nota. El tacto rectal es un examen poco sensible y poco específico

para la detección de la recurrencia local después de PR [J Urol 144:921,
1990]. Del mismo modo, la ECO transrectal [Semin Oncol 30:616, 2003],
y la TC de pelvis [Br J Radiol 70:995, 1997] y la tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET-TC) tienen papel bastante limitado para
delinear el sitio de la recidiva [Eur Urol 36:31, 1999]. El grado de precisión
de la RNM con bobina endorrectal parece ser superior a todos los otros
métodos convencionales de imagen para evaluación de recidiva local.
Un estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), el cual
incluyó 41 pacientes con recurrencia local comprobada por biopsia,
demostró sensibilidad y especificidad del 95 y 100%, respectivamente
[Radiology 231:379, 2004]. Además, la RNM con bobina endorrectal parece
ser superior a los otros métodos en la detección de la vesícula seminal o
tejido prostático remaneciente, evitando el tratamiento radioterapéutico
o hormonal innecesario en esos casos [Semin Oncol 30:616, 2003]. Otra
potencial ventaja de detectar la recurrencia clínica en el lecho prostático
es la intensificación en la RT de rescate referente a los campos (más
amplios) y a las dosis (mayores). Un estudio retrospectivo con 239
pacientes con recurrencia bioquímica pos PR demostró que la curva de
aumento (p=0.04) y la velocidad de aumento del APE (p=0.003) fueron
asociadas, en el análisis multivariado, a la presencia de metástasis óseas.
Ese mismo estudio demostró que es muy raro que la gammagrafía
ósea demuestre metástasis con valores de APE < 10 ng/mL. Esos
datos generaron un nomograma que puede ser utilizado en el intento
de evitar no sólo falsos positivos, sino también costos innecesarios

en poblaciones de riesgo bajo, en la detección de metástasis óseas
(http://www.nomograms.org) [J Clin Oncol 23:1962, 2005].
Tratamiento
Recomendación. RT externa de rescate en dosis > 66.6 Gy (con o

sin análogo de LHRH neoadyuvante y concomitante por 6 meses)
a los pacientes que presenten, de acuerdo con el nomograma
de Stephenson (mencionado a continuación), una probabilidad
de supervivencia libre de recurrencia bioquímica en 6 años ≥
10% asociada a una expectativa de vida por encima de 5 a 10
años. En casos seleccionados para RT externa, considerar la
técnica de RTIM. Recomendamos el tratamiento neoadyuvante
y concomitante a la RT de rescate con análogo de LHRH por 6
meses, en el caso que la probabilidad de supervivencia libre
de recurrencia bioquímica en 6 años sea entre 10-50%, y RT
de rescate aislada, en el caso que la supervivencia libre de
recurrencia bioquímica sea > 50% en 6 años. El tratamiento
hormonal aislado es favorable para los individuos con
probabilidad de supervivencia libre de recurrencia bioquímica
en 6 años < 10% (en particular si el tiempo de duplicación de APE
≤ 10 meses), asociado a una expectativa de vida por encima de
5 a 10 años. La observación es recomendada para los pacientes
con expectativa de vida menor que 5 años, independientemente
del tiempo de duplicación de APE. Es importante subrayar que
la elección del tipo de tratamiento en relación a la probabilidad
de supervivencia libre de recurrencia bioquímica es arbitraria y
refleja la opinión de los autores.
Nota. El mayor banco de datos que fundamenta el empleo de la RT

de rescate para pacientes con recurrencia bioquímica después de PR fue
reportado por Stephenson et al. [J Clin Oncol 25:2035, 2007]. Basado en un
estudio retrospectivo que incluyó 1,540 pacientes con un seguimiento
mediano de 53 meses, los autores crearon un nomograma, mostrado
en la figura 1, a continuación, que integra los factores pronósticos
más importantes, estimando con buena precisión la probabilidad de
supervivencia libre de progresión en 6 años (definida como APE ≤
0.1 ng/mL). Analizando la población de pacientes como un todo, la
supervivencia libre de progresión en 6 y 10 años fue del 32 y 19%,
respectivamente. Los factores pronósticos más importantes, en el análisis
multivariado fueron: Gleason (8 a 10 – riesgo relativo de progresión de
2.2; 7 – riesgo relativo de progresión de 1.4, siempre en comparación al
puntaje 4 a 6, p<0.001), nivel de APE pre-RT (riesgo relativo de progresión
de 1.9; p<0.001), margen quirúrgica (negativa versus positiva, riesgo
relativo de progresión de 1.5; p<0.001), tiempo de duplicación del APE
(riesgo relativo de progresión de 0.9; p<0.001), comprometimiento

ganglionar (presente versus ausente, riesgo relativo de progresión de 1.9;
p=0.019) y tratamiento con análogo de LHRH pre RT de rescate (presente
versus ausente, riesgo relativo de progresión de 0.5; p<0.001). Como la
utilización de análogo de LHRH de forma neoadyuvante a la RT de rescate
tuvo beneficio en la supervivencia libre de recurrencia bioquímica,
recomendamos su uso cuando la probabilidad de esa supervivencia sea
≤ 50% en 6 años. De particular relevancia fue la evolución de acuerdo con
el nivel de APE. Pacientes con APE entre 0.21 y 0.5; entre 0.51 y 1; entre
1.01 y 1.5 y > 1.5 tuvieron supervivencias libres de progresión de 48, 40,
28 y 18% en 6 años, respectivamente (p<0.001). Por lo tanto, en aquellos
con recidiva bioquímica (APE ≥ 0.2 ng/mL en tres mensuraciones con
intervalo mínimo de 2 semanas) y candidatos a RT de rescate, sugerimos
iniciar el tratamiento lo más precozmente posible. Dosis superiores a
66.6 Gy e RTIM son recomendables [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:735,
2010; Radiother Oncol 93:207, 2009].
Figura 1. Nomograma pretratamiento, después de RT de rescate, para

redecir la probabilidad de un paciente con recurrencia del APE después de
PR permanecer libre de progresión de la enfermedad a los 6 años.
Reproducido con permisión © 2008 American Society of Clinical

Oncology. Todos los derechos reservados. Stephenson AJ, Scardino PT,
Kattan MW, Pisansky TM et al.: Predicting the Outcome of Salvage Radiation

Therapy for Recurrent Prostate Cancer after Radical Prostatectomy [J Clin
Oncol 25:2035, 2007].
Instrucciones. Localice el puntaje de Gleason del paciente en el

respectivo eje. Dibuje una línea recta para arriba, hasta el eje “puntos”,
para determinar cuantos puntos con relación a la recurrencia de la
enfermedad el paciente recibirá por su puntaje de Gleason. Repita
el proceso para los otros diez parámetros de la enfermedad y del
tratamiento. Sume los puntos y localice ese número en el eje “total de
puntos”. Dibuje una línea recta para abajo para encontrar la probabilidad
del paciente permanecer libre de progresión de la enfermedad a los
6 años, después de la RT de rescate, asumiendo que él no morirá antes
por otra causa.Recientemente, un estudio retrospectivo conducido por la
Johns Hopkins, el cual incluyó 635 pacientes con recurrencia bioquímica
después de cirugía comparó la supervivencia por causa específica de
individuos que no recibieron tratamiento de rescate en el momento
de la elevación del APE (n=397) con la de aquellos tratados con RT de
rescate aislada (n=160) o asociada al tratamiento hormonal (n=78). La
introducción de la RT de rescate fue asociada a la reducción del riesgo de
muerte del orden de tres veces en comparación con observación cuando
de la recidiva bioquímica (HR=0.32; IC del 95%: 0.19-0.54; p<0.001), sin
embago, en contraste con la serie del Stephenson et al., ese beneficio
fue restringido a los pacientes que tenían un tiempo de duplicación de
APE < 6 meses y con recidiva bioquímica en un periodo < 2 años de la
cirugía [JAMA 299:2760, 2008]. No juzgamos necesaria la comprobación
por biopsia de la recurrencia local, en virtud de la limitada sensibilidad
del método [BJU Int 93:680, 2004], asociada al hecho que el resultado de
la biopsia aparentemente no sea un factor pronóstico para la respuesta
bioquímica después del tratamiento radioterapéutico de rescate [J Urol
166:111, 2001]. La RT externa de rescate parece tener un perfil de toxicidad
bastante aceptable, con tasas bajas de efectos colaterales urinarios en
individuos que presentan continencia satisfactoria en el momento del
tratamiento de rescate [BJU Int 94:521, 2004; Urology 61:1204, 2003].
Pacientes con recurrencia local, manifestada por aumento del APE y masa
clínicamente detectable en el toque rectal o por imágenes, presentan
pronóstico más reservado cuando son comparados a aquellos con
recidiva bioquímica exclusiva [Urology 64:760, 2004]. En ese grupo de
peor pronóstico, recomendamos el tratamiento multimodal con análogo
de LHRH concomitante y adyuvante por 3 años. Es importante resaltar,
sin embargo, que todavía no existen estudios aleatorizados comparando
dos modalidades de RT externa de rescate (con y sin análogo de LHRH)
en el tratamiento de la recurrencia bioquímica después de la PR. Otra
cuestión no definida es si la RT externa debe incluir no sólo el lecho

prostático, sino también la pelvis, particularmente en los pacientes
con características patológicas adversas, observadas tanto en la pieza
quirúrgica de la PR como en el momento de la recurrencia (por ejemplo,
con masa tumoral en el lecho prostático) [Clin Prostate Cancer 3:93, 2004].
Consejo. Considerar la posibilidad de tejido prostático

remaneciente, particularmente en la anastomosis uretrovesical,
en individuos con próstata de gran volumen, sometidos a PR con
dificultad en el intraoperatorio, o en aquellos con APE detectable en
el posoperatorio (aunque con características favorables de acuerdo
con el APE preoperatorio, estadificación y anatomopatología) o que
presentan elevación lenta o con niveles estables de APE poco después
de la cirugía (generalmente con valores en el suero absolutos bajos) [Eur
Urol 46:321, 2004]. La RT no parece afectar la continencia urinaria en los
pacientes operados [J Urol 159:164, 1998; Urology 56:453, 2000; BJU Int
94:521, 2004], solamente la tasa de impotencia [AUA:abstr 827, 2005]. Un
estudio prospectivo observacional, el cual incluyó 5.366 pacientes con
diagnóstico de cáncer de próstata localizado tratados con el objetivo
curativo relató que el riesgo de muerte por cáncer de próstata fue
mayor en fumadores (HR=1.38; IC del 95%: 0.94-2.03) en comparación
a aquellos que nunca fumaron. Por otro lado, el riesgo de muerte por
cáncer específico fue similar entre individuos que dejaron ese hábito
en un periodo mayor de 10 años precediendo el diagnóstico [JAMA
305:2548, 2011].
RECURRENCIA BIOQUÍMICA DESPÚES

DE RADIOTERAPIA EXTERNA
Definición. Las tres definiciones más utilizadas son: aumento del

APE ≥ 2 ng/mL o APE ≥ 3 ng/mL por encima del nadir (después de la
RT) o dos aumentos consecutivos del APE ≥ 0.5 ng/mL, comparados al
menor valor de APE (después de la RT) [J Urol 173:797, 2005].
Estadificación. No existe estandarización en relación a la

estadificación de pacientes con recurrencia bioquímica y bajos valores de
APE después de la RT externa. Procedemos en analogía a la estadificación
de la recurrencia bioquímica después de la prostatectomía radical (ver
anteriormente).
Tratamiento
Recomendación. Recomendamos definir el tipo de tratamiento

en función de las características de riesgo del tumor inicial, así
como del tiempo de duplicación de APE (≥ o < 10 meses), valor
del APE y expectativa de vida al momento de la recidiva. Para
pacientes con enfermedad inicialmente de riesgo alto asociado
al tiempo de duplicación de APE < 10 meses, recomendamos
tratamiento hormonal con análogo de LHRH u orquiectomía.
Para aquellos que desean preservar la potencia sexual, se puede
optar por el uso intermitente de análogo de LHRH o (como
segunda opción) la bicalutamida en dosis altas (150 mg/día).
Para individuos con edad ≤ 65 años o con expectativa de vida por
encima de 10 años, tiempo de duplicación de APE ≥ 10 meses,
enfermedad clínicamente localizada (T1 y T2) en el momento
de diagnóstico inicial y del rescate y APE en el momento del
rescate ≤ 10 ng/mL, recomendamos tratamiento local (el más
utilizado es la PR). Para pacientes con tiempo de duplicación de
APE ≥ 10 meses y no candidatos a tratamiento local debido a la
baja expectativa de vida decurrente de otras comorbilidades,
recomendamos solamente la observación.
Nota. Un análisis retrospectivo de 1,780 pacientes tratados con RT

curativa sugiere que la recidiva bioquímica sea un factor pronóstico
adverso asociado a las tasas de supervivencia relacionadas al cáncer
(84 versus 98%, p<0.0001) y a la SG (80 versus 88%, p=0.0003), siendo
el impacto mayor para individuos < 75 años (o con expectativa de
vida ≥ 10 años) y con enfermedad inicial clasificada como de riesgo
alto (p=0.004) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1040, 2004]. El factor
pronóstico que parece ser el más importante, sin embargo, es el tiempo
de duplicación del APE, según un estudio retrospectivo incluyendo
2,751 pacientes con enfermedad en estadios T1c-T4NxM0 tratados con
RT externa. Ese estudio reportó riesgo relativo de muerte relacionado
al cáncer de próstata en los pacientes con tiempo de duplicación del
APE < 3 versus ≥ 3 meses del orden de 12 (p<0.001). La supervivencia
mediana de aquellos con tiempo de duplicación del APE < 3 meses
fue de solamente 6 años [J Urol 172:S42, 2004]. Incorporando los
resultados de esos dos estudios, se observa que la SG es negativamente
afectada por la recidiva bioquímica a partir de la conjunción de tres
factores: las características iniciales del tumor durante el tratamiento
radioterapéutico, el tiempo de duplicación del APE y la expectativa de
vida. Esos datos sugieren que pacientes con recidiva bioquímica, después
de tratamiento radioterapéutico, que presentan tiempo de duplicación
del APE ≥ 3 meses o baja expectativa de vida, no son negativamente
afectados en términos de SG. Por lo tanto, para esos dos grupos no está
claro el valor del tratamiento de rescate (sea local o sistémico), siendo
la observación una estrategia razonable a considerar. Por otro lado, el
tratamiento parece ser benéfico a individuos con tiempo de duplicación
del APE < 3 meses y expectativa de vida por encima de 5 a 10 años, ya que
en ese grupo la recidiva implica menores tasas de SG. Recomendamos
el tratamiento con análogo de LHRH a los pacientes con características
de riesgo alto caracterizados por un puntaje de Gleason ≥ 8, APE >
20 ng/mL y estadio clínico T3 o T4, o en aquellos con niveles de APE >
10 ng/mL previamente al inicio del tratamiento de rescate, o en aquellos
que declinan tratamiento local (aunque indicado), o que no reúnan
condiciones clínicas para un procedimiento seguro. Recomendamos
tratamiento local (PR, crioterapia o braquiterapia de rescate) en casos
especialmente seleccionados que incluyan pacientes ≤ 65 años (o con
expectativa de vida > 15 a 20 años), sin comorbilidades relevantes, con
características de enfermedad de riesgo bajo o intermedio inicialmente,
con enfermedad clínica en estadios T1 y T2 y niveles de APE ≤ 10 ng/mL
en el momento de la PR de rescate. De acuerdo con la expectativa del
MSKCC, la PR de rescate contempla la más extensa literatura entre
los procedimientos locales de rescate, pero es un procedimiento con
relativa morbilidad y cuyas tasas de supervivencia libre de progresión
bioquímica, definida como APE > 0.2 ng/mL, se limitan a apenas el 30%
en 15 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys 62:448, 2005]. En la experiencia de
centros de referencia, las tasas de lesión rectal, incontinencia urinaria y
estenosis de anastomosarse son del 2, 61 y 30%, respectivamente. En un
seguimiento de 5 años, solamente el 39% de los individuos presentan
continencia urinaria completa. Otro papel de la cirugía de rescate es la
paliación en aquellos altamente sintomáticos con obstrucción urinaria
y/o rectal, en particular después de falla al tratamiento radioterapéutico,
sin evidencia de enfermedad metastásica. Pequeñas series favorecen
esa estrategia con mejora de la sintomatología rectal y urinaria,
debiendo esta ser empleada en casos seleccionados, realizados por
cirujanos experimentados [J Urol 174:2186, 2005]. Otras dos estrategias
utilizadas como tratamiento de la recidiva local después de RT externa,
especialmente en pacientes con comorbilidades o en aquellos que
recusan la cirugía de rescate, incluyen la crioterapia y la braquiterapia.
Una de las mayores series, la cual incluyó 279 pacientes tratados con
crioterapia de rescate, reportó tasas de supervivencia libre de recurrencia
del 58.9% en 5 años [J Urol 180:559, 2008]. Las tasas de impotencia
sexual son bastante elevadas (72 al 100%) [J Urol 173:373, 2005] y
complicaciones como dolor perineal, rectal y pélvico pueden afectar
hasta el 38% de ellos [J Urol 157:237, 1997]; las tasas de fístula retouretral
pueden llegar hasta el 3% [J Urol 173:373, 2005], y las de incontinencia
urinaria varían del 4.4 al 83% [J Urol 173:373, 2005; J Urol 180:559, 2008].
Según una de las mayores series, la cual incluyó 187 pacientes, los
mejores candidatos a la crioterapia son aquellos con APE < 4 ng/mL

con posibilidades de supervivencia libre de recurrencia en 5 y 8 años
del 56 y 37%, respectivamente [J Urol 178:1253, 2007]. No existen
estudios aleatorizados comparando prostatectomía versus crioterapia.
No obstante, un estudio retrospectivo que incluyó 98 pacientes con
recidiva después de la RT, reportó tasas superiores de supervivencia libre
de recurrencia bioquímica en 5 años de la prostatectomía de rescate en
comparación a la crioterapia (61 versus 21%, p<0.001) [J Urol 182:517,
2009]. La literatura para el uso de braquiterapia de rescate es también
limitada. La mayor serie reportada, que incluyó 49 pacientes tratados
con braquiterapia de rescate, con utilización de 103Pd o 125I, presentó
tasas libres de recurrencia bioquímica del 34% en 5 años, en asociación
a tasas de incontinencia urinaria, disuria, úlcera rectal y sangrado rectal
necesitando colostomía en hasta el 6% [Urology 53:2, 1999]. En otra serie
retrospectiva, la cual incluyó 37 pacientes con enfermedad clínicamente
≤ T2, niveles medianos de APE de 3.36 ng/mL y tiempo de duplicación de
APE de 20 meses, quienes fallaron a la RT externa, la supervivencia libre
de recurrencia bioquímica fue del 88% con un seguimiento mediano de
30 meses [BJU Int 104:600, 2009].
27.
Próstata. Enfermedad Metastásica

Dependiente de Andrógeno
Vinicius Carrera Souza, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C61
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD CLÍNICA METASTÁSICA
Recomendación. Supresión de los niveles de testosterona por vía

medicamentosa (análogo de LHRH) o cirugía (orquiectomía) con
o sin antiandrógeno periférico no esteroideo. Preferiblemente,
iniciar el tratamiento con el paciente asintomático. Una opción
también considerada estándar es el uso de análogo de LHRH
intermitente por 24 semanas hasta el valor absoluto del APE
< 4 ng/mL asociado a la disminución > 90% en relación a
los valores basales del APE. Después que el APE alcance el
valor deseado, se debe realizar la suspensión temporal del
tratamiento, reiniciando el análogo de LHRH cuando los niveles
séricos de APE estén > 10 ng/mL, con una futura suspensión del
tratamiento si el APE < 4 ng/mL. Considerar la orquiectomía en
los pacientes que no alcancen niveles de testosterona sérica ≤
30 ng/dL en la vigencia de análogo de LHRH.
Nota. La eficacia de la suspensión de los niveles de testosterona,

en términos de respuesta y tiempo libre de progresión, es similar entre
los análogos de LHRH y orquiectomía [Urology 37:46, 1991; Ann Intern
Med 132:566, 2000]. Recomendamos la modalidad quirúrgica para los
pacientes de difícil acceso a los análogos de LHRH, para aquellos poco
adherentes al tratamiento, o en los casos en que sea indicada la supresión
inmediata de los niveles de testosterona, como en la compresión de
médula, en el dolor óseo severo y en la obstrucción urinaria. Por otro
lado, indicamos la introducción de los análogos de LHRH para los
individuos en los cuales se planifique el tratamiento intermitente o
para aquellos en los que la orquiectomía causaría impacto emocional o
psicológico relevante. No existe una aparente superioridad en términos
de eficacia y toxicidad entre los análogos de LHRH disponibles [Ann Intern
Med 132:566, 2000]. Después de 3 meses del inicio de la supresión de los
niveles de testosterona con los análogos de LHRH, en particular en los
pacientes que no presentaron caída sustancial del APE, es recomendable
el chequeo del nivel sérico de testosterona, ya que aproximadamente el

5% de ellos no alcanzan niveles de castración (abajo de 50 ng/dL) [J Urol
164:726, 2000]. En relación al nivel ideal de supresión de testosterona con
análogo de LHRH, se sugiere que los pacientes con testosterona sérica
≤ 32 ng/dL presentan mejores tasas de supervivencia libre de progresión
[J Urol 178:1290, 2007]. Por lo tanto, en ellos se debe considerar incluso la
posibilidad de orquiectomía cuando presenten niveles de testosterona
entre 33-50 ng/dL, incluso habiendo sido técnicamente castrados con
análogo LHRH. El uso de antiandrógenos periféricos esteroideos y no
esteroideos como monoterapia es asociado a tasas de supervivencia
global (SG) inferiores, en comparación a orquiectomía, análogo de
LHRH o estrógeno (HR=1.20 y 1.21, respectivamente) [Ann Intern Med
132:566, 2000]. Los estrógenos tienen eficacia semejante al análogo
de LHRH u orquiectomía, con relación a la supresión de los niveles de
testosterona, tasas de respuesta y SG; sin embargo, son asociados a
elevada morbilidad cardiovascular. De esa forma, no recomendamos
su uso como abordaje inicial [NCI Monogr 7:165, 1988]. En relación al
tiempo de inicio de la hormonoterapia (HT), un estudio aleatorizado
con 938 pacientes asintomáticos con enfermedad clínica localmente
avanzada y/o metastásica comparó la supresión de los niveles de
testosterona inmediata versus tardía (en el momento del surgimiento de
los síntomas). Ese estudio demostró no sólo el beneficio de supervivencia
relacionada a enfermedad (p=0.001) para el brazo tratado precozmente,
como también una reducción de las tasas de complicaciones óseas y
urológicas secundarias a la progresión de ella (p<0.001) [Br J Urol 79:235,
1997]. Un metaanálisis demostró beneficio aún mayor del bloqueo
hormonal combinado, con reducción del riesgo relativo de muerte
del 13% comparado a castración aislada [Cancer 95:361, 2002]. Por otro
lado, la combinación de acetato de ciproterona a la supresión de los
niveles de testosterona (medicamentosa o quirúrgica) fue asociada a
mayor mortalidad (13%) cuando fue comparada a la supresión de los
niveles de testosterona aislada, y debido a eso no debe ser utilizada
en la rutina clínica como tratamiento hormonal de primera línea.
[Lancet 355:1491, 2000]. En la elección del antiandrógeno periférico no
esteroideo combinado a la supresión de testosterona, recomendamos
el uso de la nilutamida en la dosis diaria de 300 mg por 1 mes, seguida
de la dosis diaria de 150 mg o bicalutamida en la dosis diaria de 50 mg.
Esa recomendación se basa en dos estudios aleatorizados. El primero,
que comparó orquiectomía aislada versus orquiectomía combinada con
nilutamida en 457 pacientes, observó el aumento de la supervivencia
mediana por causa-específica (37 versus 29.8 meses, p=0.01) y de la
SG (27.3 versus 23.6 meses, p=0.03) [J Urol 149:77, 1993; J Urol 158:160,
1997]. El segundo estudio, que comparó análogo de LHRH con y sin
bicalutamida en la dosis de 80 mg/día en 205 pacientes, reportó
reducción del riesgo de muerte del 22% con el bloqueo combinado
Próstata. Enfermedad Metastásica Dependiente de Andrógeno 403
(HR=0.78; IC del 95%: 0.60-0.99; p=0.049) [Cancer 115:3437, 2009]. Entre los
antiandrógenos periféricos no esteroideos, la bicalutamida en la dosis
diaria de 50 mg presentó en un estudio aleatorizado mejor tolerancia
gastrointestinal (diarrea), posología más sencilla y tendencia a la
superioridad (reducción del riesgo de muerte del 13%, p=0.15), cuando
fue comparada a la flutamida [Urology 50:330, 1997]. El tratamiento con
análogo de LHRH intermitente es una alternativa para los pacientes que
responden claramente a la supresión de testosterona y que objetivan la
preservación de la potencia sexual. Tres estudios aleatorizados de fase II
evaluaron esa estrategia. El primero aleatorizó 335 pacientes tratados con
goserelina y bicalutamida y que presentaron reducción de APE > 90% y
valor absoluto de APE < 4 ng/mL para continuar con HT hasta la progresión
versus HT intermitente (tratamiento interrumpido cuando APE < 4 ng/mL y
reiniciado cuando APE > 10 ng/mL). Después de un seguimiento mediano
de 50.5 meses, no se observó diferencia en las tasas de supervivencia
libre de progresión (11.5 versus 16.6 meses, p=0.17) o SG entre los brazos.
El brazo del tratamiento intermitente presentó tendencia (no significativa)
a la mejora de la sensación de bienestar y de la función sexual [J Clin
Oncol 25:abstr 5015, 2007]. El segundo estudio aleatorizó 626 pacientes
tratados con análogo LHRH y acetato de ciproterona y que presentaron
reducción de APE > 80% y valor absoluto de APE < 4 ng/mL para mantener
HT continua versus HT intermitente (tratamiento interrumpido cuando
APE < 4 ng/mL y reiniciado cuando APE > 10-20 ng/mL). Las tasas de
supervivencia libre de progresión (HR=0.81; IC del 95%: 0.63-1.05; p=0.11)
y SG (HR=0.99; IC del 95%: 0.80-1.23; p=0.84) fueron semejantes entre los
brazos. Efectos colaterales (bochornos, ginecomastia y disfunción sexual)
fueron más comunes en el brazo del tratamiento hormonal continuo
[Eur Urol 55:1269, 2009]. El tercer estudio aleatorizó 1,386 pacientes con APE
> 4 ng/mL después del tratamiento local y sin enfermedad metastásica
clínica entre tratamiento intermitente por 8 meses con reinicio cuando
APE > 4 ng/mL versus tratamiento continuo. Después del seguimiento
mediano de 7 años, no hubo inferioridad en el tratamiento intermitente
en términos de SG cuando comparado al tratamiento continuo (8.8 versus
9.1 años, HR=1.02; IC del 95%: 0.86-1.21). Sin embargo, vale subrayar
que hubo mayor número de muertes relacionadas al cáncer de próstata
(122 versus 97) y menor número de muertes por otras causas (134 versus
146) en el brazo del tratamiento intermitente [J Clin Oncol 29:abstr 4514,
2011]. Uno de los parámetros pronósticos más relevantes en términos de
SG en pacientes tratados con análogo de LHRH es el valor del nadir de APE,
siendo que los individuos que alcanzan el valor ≤ 0.2 ng/mL presentan
las mejores tasas de supervivencia mediana [J Clin Oncol 24:3984, 2006].
Consejo. El uso de análogos de LHRH es asociado a la elevación

de los niveles de testosterona en las 2 primeras semanas (llevando
al flare o a la acentuación de síntomas y progresión transitoria de la
enfermedad). Después de 3 a 4 semanas, se sigue con la caída brusca

de los niveles de testosterona [Cancer Res 61:5611, 2001]. Por lo tanto,
es necesario, particularmente en pacientes sintomáticos (como
aquellos con comprometimiento de plexo nervioso/cordón medular
o síntomas urinarios obstructivos), el uso anterior de bloqueadores
periféricos no esteroideos por 2 o 3 semanas, continuando por 2 semanas
adicionales después del inicio de la administración del análogo de LHRH.
En individuos altamente sintomáticos, la orquiectomía representa el
abordaje terapéutico más seguro y eficaz.
Manejo de los efectos colaterales
Bochornos
Recomendación. Acetato de megestrol, 20 mg vía oral (VO),

1 a 2 veces al día, o acetato de ciproterona, 100 mg VO/día,
o dietilestilbestrol (DES) en la dosis diaria de 0.5 mg VO.
Considerar, en la ausencia de respuesta o contraindicación
a los tratamientos hormonales, venlafaxina, 12.5 mg VO
2 veces al día.
Nota. Aproximadamente el 80% de los pacientes tratados

con supresión de los niveles de testosterona presentan bochornos
precipitados por estrés, temperaturas elevadas e ingestión de bebidas
calientes. Entre las alternativas más eficaces y de menor costo, se
encuentran los progestágenos, los antiandrógenos periféricos
esteroideos y los estrógenos, que son superiores a los inhibidores
selectivos de la captación de serotonina y norepinefrina. Un estudio
aleatorizado doble ciego, el cual incluyó 311 pacientes tratados
con supresión de los niveles de testosterona, comparó, como estrategia
para reducir bochornos, venlafaxina de liberación lenta, 75 mg VO/día,
acetato de ciproterona, 100 mg VO/día, y medroxiprogesterona, 20 mg
VO/día. Los dos brazos hormonales fueron superiores a la venlafaxina
(p<0.0001), pero sin diferencias entre ellos [Lancet Oncol 11:147, 2010]. El
acetato de megestrol, en la dosis de 20 mg VO 2 veces al día, también
fue asociado a la mejora sintomática en el 85% de los 66 individuos
tratados [N Engl J Med 331:347, 1994]. Existen relatos aislados que
sugieren que los progestágenos pueden estar relacionados, además de
la ganancia de peso, al crecimiento del cáncer de próstata [South Med J
92:415, 1999] y que su retirada está asociada a la caída de los niveles
del APE [J Clin Oncol 17:1087, 1999]. Un estudio con 12 pacientes con
bochornos demostró excelente paliación de los síntomas en 9 de ellos
tratados con dosis bajas de DES [Urology 40:499, 1992]. Los estrógenos
deben ser usados con cautela y son contraindicados en pacientes con
antecedentes de isquemia cardiaca o cerebral e historia de trombosis

venosa profunda y/o embolia pulmonar. Los inhibidores selectivos de
la captación de serotonina y norepinefrina, entre ellos venlafaxina,
12.5 mg VO 2 veces al día, están asociados a la reducción > 50% de
los bochornos en el 58 al 63% de los pacientes [J Clin Oncol 16:2377,
1998; J Urol 162:98, 1999], sin embargo, como hemos demostrado
anteriormente, son inferiores a los progestágenos y a los antiandrógenos
periféricos esteroideos[Lancet Oncol 11:147, 2010]. Otras estrategias
incluyen los inhibidores selectivos de la serotonina, como sertralina
[Psychooncology 7:129, 1998], gabapentina en la dosis 900 mg VO 1 vez
al día [Ann Oncol 20:542, 2009], dietas basadas en soya [Obstet Gynecol
91:6, 1998] y vitamina E [J Clin Oncol 16:495, 1998].
Osteoporosis
Recomendación. Ácido zoledrónico, 4 mg IV, en infusión

de 15 minutos, cada 12 meses, con reposición de calcio
(1500 mg/día de calcio elementar) y vitamina D (600 UI/día), o
denosumab, 120 mg vía subcutánea, cada 6 meses.
Nota. La castración produce una importante pérdida de masa

ósea, la cual está asociada al aumento del riesgo de fracturas. Estudios
aleatorizados mostraron que la utilización de ácido zoledrónico
administrado cada 3 meses [J Urol 169:2008, 2003; J Urol 176:972, 2006]
o anualmente [J Clin Oncol 25:1038, 2007; Cancer 115:3468, 2009] resulta
en una mejora significativa de la densitometría ósea en los pacientes
tratados con análogo de LHRH. En nuestro servicio recomendamos la
administración anual, que presenta costo-efectividad más favorable.
No existen estudios aleatorizados comparando la aplicación anual
versus la trimestral. Es importante recordar que los individuos usuarios
de bisfosfonatos administrados mensualmente para enfermedad
metastásica corren el riesgo de desarrollar necrosis avascular ósea en
la región de la mandíbula o maxilar. Los factores de riesgo parecen estar
relacionados al tiempo de exposición mayor de 1 año, tipo del bisfosfonato
(ácido zoledrónico más frecuentemente asociado) e historia anterior
(en el último año) de manipulación odontológica [J Clin Oncol 23:8580,
2005]. Esa situación, sin embargo infrecuente, se mostró refractaria a
antibioticoterapia o medidas usuales de debridamientos. En la primera
sospecha de osteonecrosis, el bisfosfonato deberá ser interrumpido y
el paciente encaminado para evaluación periodontal [J Oral Maxillofac
Surg 62:527, 2004]. El denosumab (todavía no disponible en Brasil), un
anticuerpo humanizado contra el receptor activator of nuclear factor
Kappa B ligand (RANKL), en la dosis de 60 mg vía cutánea, cada 6 meses,
versus placebo fue evaluado en un estudio aleatorizado incluyendo
1,468 pacientes bajo bloqueo andrógeno para tratamiento de cáncer de

próstata. Además del brazo que recibió denosumab presentó aumento
de la densidad mineral ósea en la pelvis y fémur (p<0.0001), hubo
disminución de la incidencia de nuevas fracturas en el periodo de 3 años
(1.5 versus 3.9%, p=0.006). Resaltamos que en ese estudio no se observó
ningún caso de osteonecrosis después de 36 meses de seguimiento
[N Engl J Med 361:745, 2009].
Disfunción sexual
Recomendación. Individualizar de acuerdo con cada paciente.

Las opciones incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa de uso
oral, como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo, instrumentos
a vacuo que inducen erección, inyección de medicación
intracavernosa, alprostadil intrauretral y prótesis de pene.
Nota. El tratamiento con supresión de los niveles de testosterona

se asocia no sólo a la disminución significativa de la erección peneana
(frecuencia, intensidad y duración) como también de la libido sexual.
Las estrategias utilizadas en los pacientes con disfunción eréctil
incluyen los vasodilatadores de uso oral, como sildenafilo [N Engl J Med
338:1397, 1998], instrumentos a vacuo, que inducen erección, inyección
de medicación intracavernosa, alprostadil intrauretral y prótesis de
pene. El paciente debe buscar su médico urólogo para explotar las
mejores opciones.
Pérdida de masa muscular
Recomendación. Ejercicio físico de resistencia. En pacientes

con deficiencia de vitamina D, iniciar la reposición de calcio y
vitamina D.
Nota. La supresión de testosterona resulta en la pérdida significativa

de masa muscular [J Urol 173:1067, 2005]. Un estudio canadiense que
incluyó 155 pacientes mostró que los ejercicios de resistencia 3 veces
por semana mejoraron la capacidad muscular y la calidad de vida y
reducen la fatiga en individuos castrados, con cáncer de próstata [J Clin
Oncol 21:1653, 2003]. Otro estudio, que evaluó de forma aleatorizada
57 pacientes sometidos a la terapia de supresión andrógena, demostró
mejora en la masa y resistencia muscular (p<0.01), menor fatiga (p=0.02)
y mejor calidad de vida (p=0.02) [J Clin Oncol 28:340, 2010]. En un
pequeño estudio con 16 pacientes con cáncer de próstata refractario a
hormona, de los cuales el 44% tenían reducción del nivel de vitamina D
pretratamiento, la reposición de vitamina D en la dosis de 2200 unidades

día por 12 semanas resultó en una mejora de la fuerza muscular en el
37% de los individuos [J Urol 163:187, 2000].
Anemia
Recomendación. Eritropoyetina, 40000 mU SC 1 vez

por semana, en el caso que el paciente presente caída de
hemoglobina < 9 g/dL asociada a síntomas relacionados a la
anemia.
Nota. En los pacientes con supresión de testosterona, la anemia

ocurre debido a la eliminación del efecto de esa hormona en los
precursores eritrocíticos y en la producción de eritropoyetina. La
anemia es característicamente normocítica y normocrómica, con leve
disminución de los niveles de hemoglobina (en el 90% de los pacientes,
del orden del 10% del valor inicial). Aproximadamente el 13% de los
pacientes presentan caída del nivel de hemoglobina ≥ 25%. El nadir
de los niveles de hemoglobina ocurre, en promedio, 6 meses después
del inicio del tratamiento hormonal y puede llevar hasta 1 año después
de su suspensión. Los estudios sugieren que el bloqueo combinado
es asociado a mayores tasas de anemia, comparado al análogo de
LHRH aislado. A los pacientes sintomáticos, se recomienda el uso de
eritropoyetina SC [Br J Urol 79:933, 1997]. El uso de eritropoyetina en
individuos con cáncer de próstata debe ser juicioso, pues existe un riesgo
teórico de aumentar el crecimiento de células tumorales que tienen
receptor para eritropoyetina [Lancet Oncol 4:69, 2003; Mod Pathol 18:421,
2005; Prostate 66:135, 2006; Mol Cancer Res 7:1150, 2009].
Alteración cognitiva
Recomendación. Monitoreo de las funciones cognitivas

(memoria, atención o procesamiento de informaciones
complejas).
Nota. Un estudio aleatorizado que incluyó 82 pacientes con

cáncer de próstata comparó alteraciones de la función cognitiva, en
el periodo de 6 meses, durante el tratamiento con análogo de LHRH o
antiandrógeno periférico versus observación. Aproximadamente el 50%
de los individuos en tratamiento hormonal presentaron reducción de
las funciones de memoria, atención o procesamiento de informaciones
complejas, lo que no ocurrió en el brazo control [BJU Int 90:427, 2002].
Esos resultados fueron confirmados por otros dos estudios [Clin Cancer
Res 10:7575, 2004; J Urol 175:130, 2006]. No existe tratamiento estándar

establecido para la prevención de esa toxicidad.
Otros efectos colaterales
Fatiga (14%), ganancia de peso (promedio de 6 kg), pérdida de vellos

y, mas raramente, de barba y pelos, aumento de colesterol (promedio
del 9%), aumento de triglicéridos (promedio del 26%), hiperglucemia,
enfermedad coronaria y vértigo. Tratar de acuerdo con el problema
específico.
Nota. Un estudio observacional que incluyó 73,196 pacientes

con cáncer de próstata no metastásico evaluó y comparó potenciales
comorbilidades asociadas al uso de análogo de LHRH. El tratamiento
con análogo de LHRH, administrado al 36% de esos pacientes, fue
asociado a mayor riesgo de desarrollar diabetes (riesgo relativo de
1.44, p<0.001), enfermedad coronaria (riesgo relativo de 1.16, p<0.001),
infarto agudo de miocardio (riesgo relativo de 1.11, p=0.03) y muerte
súbita (riesgo relativo de 1.16, p=0.004) [J Clin Oncol 24:4448, 2006]. En
otro estudio observacional, que evaluó 19,079 pacientes con cáncer de
próstata en tratamiento con supresión de los niveles de testosterona
(en comparación con el mismo número de controles), el riesgo de
fracturas y diabetes, aunque mayor, fue modesto en términos absolutos
(3.1 y 1.1%, respectivamente). Además, no hubo mayor incidencia de
eventos coronarios en los individuos castrados [J Clin Oncol 27:3452,
2009]. Un estudio retrospectivo que incluyó 1,554 pacientes tratados
con radioterapia (RT) y análogo LHRH por 4 ó 24 meses demostró que la
diabetes mellitus está asociada a mayor mortalidad global, y la obesidad
a mayor mortalidad por cáncer de próstata [J Clin Oncol 26:4333, 2008].
En contraste, los datos del estudio Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) 85-31, el cual incluyó 945 pacientes, no demostraron mayor
mortalidad por enfermedad cardiovasculares en aquellos tratados
con análogo LHRH [J Clin Oncol 27:92, 2009]. El mayor y más reciente
estudio que evaluó cáncer de próstata y riesgo cardiovascular, incluyó
76,000 pacientes divididos en tres grupos: terapia hormonal, terapia
curativa y observación. Cuando fue comparado a la población masculina
de Suecia, el riesgo de enfermedad cardiovascular fatal y no fatal fue
mayor en los tres grupos, sugiriendo factores de riesgo comunes entre
esas dos patologías. Específicamente, en el grupo de más de 30,000
pacientes sometidos a la terapia endocrinológica, el mayor aumento
del riesgo de enfermedad isquémica fue observado en aquellos que
fueron castrados por medio de cirugía (HR 1.33) o por medicación (HR de
1.35), cuando fueron comparados a aquellos que recibieron solamente
antiandrógenos (HR 1.19). Los autores concluyeron que, aunque el
riesgo cardiovascular aumente en todos los pacientes manejados con
algún tipo de hormonoterapia, el riesgo absoluto adicional atribuido

al tratamiento (< 10 casos no fatales/fatales por 1,000 pacientes/año)
no contraindica la utilización de la hormonoterapia en pacientes con
o sin historia previa de cardiopatía [J Clin Oncol 28:3448, 2010]. En
conjunto, la mayor parte de los estudios sugiere mayor morbilidad y
tal vez mortalidad asociada a la castración. De esa forma, aconsejamos
el seguimiento clínico y nutricional riguroso para esos pacientes.
Tratamiento alternativo SIN supresión

de los niveles de testosterona
Recomendación. Bicalutamida, 150 mg VO/día. Para evitar

ginecomastia dolorosa, recomendamos irradiación profiláctica
de las mamas en la dosis de 10 Gy (por el bajo coste y practicidad)
o alternativamente tamoxifeno, 20 mg VO/día. Es importante
resaltar que el uso de antiandrógenos aisladamente, es decir,
sin supresión de los niveles de testosterona, tiene eficacia
inferior a los tratamientos con supresión y, por lo tanto,
sólo debe ser recomendado en pacientes que declinan del
tratamiento con supresión.
Nota. El mayor beneficio del tratamiento con supresión de los

niveles de testosterona parece ocurrir en los pacientes con enfermedad
metastásica, en comparación a aquellos con enfermedad localmente
avanzada aislada. El uso de la bicalutamida, en la dosis diaria de 150 mg,
parece conferir eficacia semejante al uso de análogo de LHRH o de la
orquiectomía en la enfermedad localmente avanzada aislada. Según
dos estudios de fase III, con 480 pacientes, aquellos aleatorizados para
recibir bicalutamida presentaron ventaja en términos de preservación
de la capacidad física (p=0.04) y potencia sexual (p=0.02) con resultados
similares en términos de eficacia [Urology 51:389, 1998]. Por otro lado,
en pacientes con enfermedad metastásica, el uso de bicalutamida,
150 mg/día, fue asociado a aumento del riesgo de muerte del orden
de 1.3 en comparación a la supresión de los niveles de testosterona
[Eur Urol 33:447, 1998]. La dosis diaria de bicalutamida de 50 mg es
suficiente, como monoterapia, en el tratamiento de primera línea del
cáncer de próstata localmente avanzado y/o metastásico, ya que el
bloqueo periférico de los receptores de andrógenos en esa dosis es
inferior al obtenido con la dosis de 150 mg/día [Scand J Urol Nephrol
30:93, 1996]. Los efectos colaterales más frecuentes asociados al uso de
la bicalutamida, 150 mg/día, incluyen dolor mamario y ginecomastia,
acometiendo aproximadamente el 70% de los individuos [J Urol
172:1865, 2004]. La RT para las mamas y el uso de tamoxifeno, en
la dosis diaria de 20 mg, son las dos únicas estrategias con eficacia
reportada en la atenuación de esos dos efectos colaterales. Un estudio

aleatorizado con 106 pacientes en tratamiento con bicalutamida,
150 mg/día, evaluó el papel de la RT en dosis única de 10 Gy versus “luz”
de placebo, y demostró una reducción de la tasa de ginecomastia del
85 para 52% (p<0.001). Sin embargo, la incidencia de dolor mamario
fue similar entre los dos grupos (91 y 83%, respectivamente, p=0.2)
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:476, 2004]. El papel del tamoxifeno
en la prevención de la ginecomastia en pacientes tratados con dosis
altas de bicalutamida fue evaluado en dos estudios aleatorizados.
El primero, con 114 pacientes, comparó la eficacia del tamoxifeno,
20 mg/día, versus anastrozol, 1 mg/día, versus placebo y mostró
tasas de ginecomastia del orden del 10, 51 y 73%, respectivamente
(p=0.006) [J Clin Oncol 23:808, 2005]. El otro, que comparó la eficacia del
tamoxifeno, 10 mg/día, versus RT para las mamas versus observación,
mostró tasas de ginecomastia del 8, 34 y el 67%, respectivamente.
Las tasas de dolor mamario fueron, en el mismo orden, 7, 30 y 58%,
respectivamente [J Urol 174:2197, 2005]. Otra opción para individuos
que todavía presentan quejas mamarias relevantes, a despecho de
los tratamientos más conservadores, es la cirugía reductora de mama
[J Clin Oncol 24:2958, 2006]. Aproximadamente el 13% de los pacientes
usuarios de análogo de LHRH presentan ginecomastia [Prostate Suppl
10:32, 2000]. En casos de ginecomastia ya establecida, la irradiación
no parece reducirla de forma significativa, aunque pueda producir
paliación de dolor mamario [J Urol 107:624, 1972].
Consejo. No es necesaria la administración de ácido zoledrónico en

pacientes que usan crónicamente bicalutamida, ya que la densitometría
ósea se mantiene, en comparación a los exámenes basales. Eso se debe a
la elevación de los niveles séricos de testosterona y estradiol, causada
por el bloqueo periférico del receptor de la célula prostática [J Urol
171:2272,2004; J Clin Oncol 22:2546, 2004].
Tratamiento de segunda línea
Pacientes que progresan con análogos de LHRH y orquiectomía
Recomendación. Antiandrógenos que incluyen bicalutamida,

50 mg VO/día, flutamida, 250 mg VO 3 veces al día, y nilutamida,
300 mg VO/día, por 1 más, seguido de 150 mg VO/día. Antes
de iniciar el tratamiento hormonal de segunda línea, chequear
si el paciente se encuentra con la testosterona en niveles de
castración (preferiblemente < 30 ng/dL). En el caso contrario,
considere la orquiectomía.
Nota. De manera general, el índice de respuesta del APE, en el

caso de HT de segunda línea, está alrededor del 20 al 40% [Urol Clin
North Am 26:311, 1999; BJU Int 96:783, 2005]. Por ejemplo, en estudio
con 45 pacientes tratados con nilutamida como estrategia de rescate
después de castración inicial, se observó reducción del APE en el 66%
de ellos, siendo que en el 40% de los casos hubo reducción más allá del
50% [BJU Int 96:783, 2005]. Existe controversia sobre si esos individuos
deben o no permanecer castrados incluso en esa etapa. Optamos por
seguir el consenso y mantener la castración de los pacientes, como fue
sugerido por uno de esos estudios [J Clin Oncol 11:2167, 1993]. Pacientes
con enfermedad visceral (pleura, pulmón e hígado) deberán, a principio,
recibir tratamiento quimioterapéutico paliativo.
Consejo. La nilutamida puede resultar en alteraciones visuales en

hasta el 20% de los casos [BJU Int 96:783, 2005] y neumonitis en el 1%
de los casos [Thorax 47:622, 1992].
Pacientes que progresan después del bloqueo andrógeno total
Recomendación. Retirada del antiandrógeno periférico. Si no

existe respuesta con la retirada o si se observa progresión de la
enfermedad, recomendamos como opciones, cambiar para otro
agente antiandrógeno no esteroideo (flutamida o nilutamida,
si hubo uso previo de bicalutamida; o bicalutamida o
nilutamida, si hubo uso previo de flutamida) o usar un agente
estrogénico, como DES, 1 a 3 mg VO/día (preferiblemente
1 mg/día), en combinación a warfarina, 1 mg/día, o usar
ketoconazol, 200 mg VO 3 veces al día, asociado a prednisona,
5 mg VO 2 veces al día, o dexametasona, 0.75 mg 12/12 h.
Nota. Entre las opciones terapéuticas, la retirada del antiandrógeno

periférico no esteroideo debe ser inicialmente considerada, ya que
puede resultar en respuesta por APE que varía entre 11-21% de los casos
en grandes series [J Clin Oncol 22:1025, 2004; Cancer 112:2393, 2008; J Urol
180:921, 2008]. La actividad de antiandrógeno de segunda línea después
de falla a bloqueo combinado fue evaluada en un estudio prospectivo
multicéntrico japonés, el cual incluyó 232 pacientes. En ese estudio, la
tasa de respuesta por APE con bicalutamida en la dosis de 80 mg VO/día
después de fallar a la flutamida fue del 43.6%, y la tasa de respuesta
con flutamida después de falla a la bicalutamida fue del 34.2%. Los
individuos que presentaron respuesta a los antiandrógenos de segunda
línea demostraron beneficio en la supervivencia por causa específica
(HR=0.27; IC del 95%: 0.15-0.51; p<0.0001) [J Urol 180:921, 2008]. En
otra serie, la tasa de respuesta con la bicalutamida en dosis altas
(150 a 200 mg VO/día) en 31 pacientes que progresan con flutamida

fue del 22.5% [J Urol 159:149, 1998]. Del mismo modo, la nilutamida
puede producir respuesta después de progresión con flutamida y
bicalutamida en aproximadamente del 20 al 30% de los pacientes
tratados [J Urol 169:1742, 2003; BJU Int 96:783, 2005]. Los estrógenos
representan otra opción a considerar. El DES produce respuesta de APE
que puede variar entre 24-66% en las dosis de 1 a 3 mg/día [Urology
52:257, 1998; Proc Am Soc Clin Oncol 19:abstr 1372, 2000; J Clin Oncol
22:3705, 2004]. Aunque se pueda relacionar la mayor tasa de respuesta
por APE, dosis más elevadas resultan en mayor incidencia de eventos
tromboembólicos. En dos series, dexametasona en la dosis de 0.75 mg,
12/12 h, produjo reducción del APE en aproximadamente el 70% de
los pacientes y fue asociada a importante mejoría sintomática [Cancer
76:96, 1995; Cancer 89:2570, 2000]. El uso del ketoconazol en dosis baja
(200 mg VO, 3 veces al día) asociado a hidrocortisona mostró una tasa
de respuesta por APE del 55% en un estudio que incluyó 22 pacientes
con enfermedad refractaria a hormona. En ese estudio, ninguno de los
individuos que presentaron progresión con ketoconazol en dosis bajas
tuvo respuesta con dosis mayores [J Urol 168:542, 2002; Eur Urol 45:581,
2004]. Otro agente que demostró actividad en pacientes que progresaron
con castración hormonal es el acetato de abiraterona, un inhibidor
irreversible de la hidroxilasa 17-alfa y liasa 17,20. En dos estudios de
fase II, los cuales incluyeron 75 pacientes resistentes a castración pero
sin quimioterapia previa, se observó una tasa de respuesta por APE
entre 67-79% [J Clin Oncol 27:3742, 2009; Clin Cancer Res 17:4854, 2011].
Está en marcha un estudio de fase III que evalúa el papel del acetato
de abiraterona en pacientes con enfermedad resistente a andrógeno,
no expuestos a tratamiento quimioterapéutico previo.
Consejo. No administrar medicaciones protectoras gástricas

concomitantes al ketoconazol, porque este necesita de pH ácido para ser
absorbido. Se recomienda que se ingiera el ketoconazol con sustancias
ácidas, como jugo de naranja etc. Recomendamos irradiar las mamas
antes de iniciar el tratamiento con estrógenos para reducir la posibilidad
de ginecomastia dolorosa y recomendamos el uso de warfarina sódica,
en la dosis de 1 a 2 mg/día, a todos los pacientes, excepto cuando se usa
estrógeno transdérmico con la intención de reducir potencialmente las
complicaciones trombóticas [J Urol 161:169, 1999].
28.
Próstata. Enfermedad Metastásica

Independiente de Andrógeno
Igor P. Morbeck, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C61
REGÍMENES DE PRIMERA LÍNEA
Recomendación. Docetaxel, 75 mg/m² IV, cada 3 semanas,

asociado a prednisona, 5 mg 2 veces al día, continuamente. En
pacientes ancianos (> 75 a 80 años) o con índice de desempeño
bajo, considerar docetaxel, 50 mg/m² IV, los D1 y D15 cada
4 semanas, asociado a prednisona, 5 mg 2 veces al día,
continuamente. En pacientes asintomáticos u oligosintomáticos
y con volumen de enfermedad bajo, considerar, si está
disponible, la vacuna de células dendríticas sipuleucel T, una
dosis (≥ 50 millones de células CD54 positivas) cada dos semanas,
en un total de 3 dosis. Todos los pacientes con metástasis ósea
deben ser tratados con ácido zoledrónico en la dosis de 4 mg
IV mensualmente, o, si está disponible, denosumab, 120 mg
vía subcutánea, cada 4 semanas.
Nota. La indicación de tratamiento conteniendo docetaxel

se fundamenta a partir de dos estudios que compararon regímenes
basados en docetaxel con mitoxantrona y prednisona, hasta entonces
considerados el estándar de tratamiento en la primera línea. El primer
estudio, conducido por el Southwest Oncology Group (SWOG) 99-16, utilizó
la asociación entre docetaxel, 60 mg/m² (aumentado para 70 mg/m² en la
ausencia de toxicidad grado 3 ó 4, y estramustina, administrados cada 3
semanas [N Engl J Med 351:1513, 2004]. El segundo estudio (TAX 327) utilizó
la combinación docetaxel, 75 mg/m², y prednisona, 5 mg 2 veces al día,
repetidos cada 3 semanas, versus docetaxel, 30 mg/m² IV, semanalmente,
por 5 semanas, cada 6 semanas, y prednisona, 5 mg 2 veces al día, versus
el brazo control de mitoxantrona y prednisona. Fueron planificados 10
ciclos para cada brazo [N Engl J Med 351:1502, 2004]. El SWOG 99-16 mostró
aumento significativo de la tasa de supervivencia global (SG) (17.5 versus
15.6 meses, HR=0.80; IC del 95%: 0.67-0.97; p=0.02) a favor del brazo con
docetaxel. El TAX 327 mostró aumento significativo de la tasa de SG
solamente en el brazo del docetaxel, cada 3 semanas, en comparación
con el brazo de la mitoxantrona (19.2 versus 16.3 meses, HR=0.79; IC del
95%: 0.67-0.93; p=0.004) [J Clin Oncol 26:242, 2008]. En ambos estudios las
tasas de toxicidad hematológica y no hematológica grados 3 y 4 fueron
mayores en los brazos con taxanos, pero la tasa de neutropenia febril fue
menor en el brazo de docetaxel semanal en relación al mismo agente
administrado cada 3 semanas versus el brazo control de mitoxantrona y
prednisona [N Engl J Med 351:1502, 2004]. Un estudio aleatorizado reciente,
el cual incluyó 346 pacientes comparó el docetaxel, 75 mg/m² IV, cada
3 semanas, asociado a prednisona, 5 mg 2 veces al día, continuamente,
versus docetaxel, 50 mg/m² IV, los D1 y D15, cada 4 semanas. El brazo
del docetaxel administrado cada 2 semanas fue asociado a superiores
tasas de tiempo para falla al tratamiento (5.6 versus 4.9 meses, p=0.016).
Las tasas de respuesta por APE y SG fueron similares en los dos brazos.
En términos de toxicidad, el brazo del docetaxel administrado cada
2 semanas fue asociado a menor incidencia de eventos adversos de
grado severo (5.9 versus 9.4% dos ciclos, p=0.002) [J Clin Oncol 29:abstr
4527, 2011]. Un estudio prospectivo mostró reducción del APE > 50%
en el 61% de los 57 pacientes ancianos y/o con índice de desempeño
bajo (PS 2 a 3) tratados con docetaxel semanalmente, en la dosis de
25 mg/m², en asociación a la dosis baja de estramustina (2 píldoras/día,
por 3 días), sugiriendo ser este un esquema alternativo satisfactorio para
los individuos que no puedan tolerar las dosis plenas [Clin Genitourin
Cancer 5:212, 2006]. El beneficio real de la estramustina en asociación al
docetaxel todavía es un tópico de debate en el tratamiento de pacientes
resistentes a andrógenos, y su adición a los esquemas con taxanos debe
ser individualizada. Un metaanálisis con 605 pacientes incluyó cinco
estudios aleatorizados que compararon esquemas quimioterapéuticos
conteniendo o no taxanos versus los mismos esquemas terapéuticos
con estramustina. En ella, la adición de estramustina fue asociada a
superiores tasas de SG (HR=0.77; IC del 95%: 0.63-0.93; p=0.008) con
aumento absoluto de supervivencia en 1 año del 9.5%. Como era esperado,
eventos tromboembólicos grados 3 y 4 (12 de 271 versus 1 de 275) fueron
más comunes con los regímenes conteniendo estramustina [Lancet
Oncol 8:994, 2007]. En contrapartida, un estudio aleatorizado incluyendo
150 pacientes comparó el docetaxel semanal con o sin estramustina y
no demostró beneficio en términos de SG [J Clin Oncol 26:5261, 2008]. Una
opción a ser considerada principalmente en individuos muy ancianos es
la ciclofosfamida oral, por ser bien tolerada y tener costo bajo. En una
serie de 36 pacientes, la combinación de ciclofosfamida, 100 mg/día, del
D1 al D20, prednisona, 10 mg/día, continuamente, y dietilestilbestrol
(DES), 1 mg/día, continuamente, cada 30 días, mostró respuesta por
APE en el 42% dos individuos tratados [Cancer 98:1603, 2003]. En otra
serie, ciclofosfamida en dosis bajas (50 mg/m²/día) de forma continua,
demostró en 80 pacientes respuesta global (objetiva y de APE) en hasta
el 34% de los casos, con duración mediana de respuesta de 7.5 meses
[J Urol 177:2136, 2007]. El sipuleucel T es una forma de inmunoterapia
celular autóloga que fue aprobada por la FDA en 2010 y está disponible
solamente en los Estados Unidos. Su aprobación se basó en un estudio
Próstata. Enfermedad Metastásica Independiente de Andrógeno 415
de fase III, llamado IMPACT, el cual demostró aumento de la supervivencia

global (HR=0.78; IC del 95%: 0.61-0.98; p=0.03) comparado al placebo,
en pacientes asintomáticos o mínimamente sintomáticos con cáncer
de próstata resistente a castración [N Engl J Med 363:411,2010]. El uso
del ácido zoledrónico, de acuerdo con un estudio aleatorizado que
incluyó 122 pacientes, fue capaz de reducir en el 36% los eventos óseos
en aquellos con enfermedad metastásica y refractaria a hormona [J Natl
Cancer Inst 96:879, 2004]. Otro estudio aleatorizado, el cual incluyó
1,901 pacientes acometidos de enfermedad resistente a la castración
con comprometimiento óseo, comparó el denosumab, un anticuerpo
humanizado contra el receptor activator of nuclear factor Kappa B ligand
(RANKL), en la dosis de 120 mg vía subcutánea cada 4 semanas versus
ácido zoledrónico en la dosis de 4 mg IV, cada 4 semanas. El brazo que
recibió denosumab presentó disminución de la incidencia del primer y
de subsecuentes eventos óseos en el orden del 18% (p=0.004) en relación
al ácido zoledrónico, con el costo de una tolerancia aceptable [Lancet
377:813, 2011]. A pesar del elevado costo del denosumab en relación
al ácido zoledrónico, las dos opciones deben ser discutidas con los
pacientes, una vez que los dos brazos presentaron similares tasas de SG
y de supervivencia libre de progresión.
Consejo. Una elevación transitoria del APE incluso en pacientes que

no están respondiendo al tratamiento puede ocurrir en hasta el 20% de
ellos después de los primeros 2 ciclos de QT. El grado de elevación es
variable, pudiendo incluso duplicar en relación al valor de base y durar
hasta 8 semanas. Ese fenómeno, que también es observado con otros
marcadores tumorales, se llama APE flare o surge y se asocia con una
similar evolución en comparación a los individuos con enfermedad
estable y/o respuesta que no presentan aumento transitorio del APE [BJU
Int 102:1607, 2008; Ann Oncol 19:1308, 2008]. Por lo tanto, en el caso que el
paciente presente estabilización o mejora de los síntomas en vigencia del
aumento del APE después de los primeros 2 ciclos, sugerimos mantener
la misma terapia y revaluar el APE un poco más adelante.
REGÍMENES POS DOCETAXEL EN LA PRIMERA LÍNEA
Recomendación. Para pacientes que progresan en la vigencia

de docetaxel, recomendamos cabazitaxel, 25 mg/m² IV,
cada 3 semanas, asociado a prednisona, 10 mg 1 vez al día,
continuamente o, acetato de abiraterona, 1000 mg VO, 1 vez
al día, asociado a prednisona, 5 mg 2 veces al día. Considerar
el retratamiento con docetaxel en una posología similar de la
primera línea si la suspensión de éste, inicialmente no fue debido
a la progresión y sí por toxicidad y/o decisión del médico/paciente.
Las opciones de tercera línea incluyen mitoxantrona, 10 a

12 mg/m² IV, cada 3 semanas, asociada a prednisona, 5 mg 2
veces al día, continuamente; adicionar carboplatino, AUC 4-6, al
docetaxel, 50-70 mg/m², cada 3-4 semanas; y vinorelbina en la
dosis de 25 mg/m² semanal los D1, D8 y D15, cada 21 a 28 días.
Nota. La recomendación para la utilización del cabazitaxel

(un taxano semisintético desarrollado para superar la resistencia al
docetaxel) se basa en un estudio aleatorizado con 755 pacientes
que comparó el cabazitaxel, 25 mg/m² IV, cada 3 semanas, asociado
a prednisona, 10 mg 1 vez al día, versus mitoxantrona, 12 mg/m²
IV, cada 3 semanas, también asociada a prednisona. Para evitar la
cardiotoxicidad de la mitoxantrona, fueron permitidos, como máximo,
10 ciclos en cada brazo. Después de un seguimiento mediano de
13.7 meses, ese estudio mostró un aumento significativo de la tasa de SG
(15.1 versus 12.7 meses, HR=0.70; IC del 95%: 0.59-0.83; p<0.0001) a favor
del brazo de cabazitaxel. Del mismo modo, el brazo de cabazitaxel
fue asociado a un beneficio en la supervivencia libre de progresión
(2.8 versus 1.4 meses, HR=0.74; IC del 95%: 0.64-0.86; p=0.0002). La tasa
de respuesta por PCA fue del 39.2% para cabazitaxel y del 17.8% para
mitoxantrona (p=0.0002). Los dos efectos colaterales más relevantes
fueron diarrea (46.6%) y neutropenia febril (7.5%) [Lancet 376:1147,
2010]. El acetato de abiraterona es una pequeña molécula capaz de
inhibir, de manera irreversible, los productos del gen CYP17. Estudios
preclínicos demostraron que la abiraterona es un inhibidor diez veces
más potente que ketoconazol de la CYP17 [J Med Chem 38:2463, 1995].
En última instancia, esa molécula es capaz de inhibir la síntesis de
andrógenos dentro de la célula tumoral, así como en el testículo y en
las glándulas adrenales. La actividad del acetato de abiraterona fue
establecida en estudio de fase III con 1,195 pacientes previamente
tratados con docetaxel. En una aleatorización 2:1, los individuos fueron
clasificados para recibir acetato de abiraterona, 1000 mg VO 1 vez al
día, asociado a prednisona o placebo asociado a prednisona, en la
misma dosificación. Después de un seguimiento mediano de 13 meses,
los pacientes tratados con acetato de abiraterona obtuvieron aumento
de la SG de 14.8 meses versus 10.9 meses (HR=0.65; IC del 95%: 0.54-
0.77; p<0.001). En un análisis preplanificado, el beneficio del inhibidor
CYP17 fue observado en el tiempo para la progresión del APE (10.2 versus
6.6 meses, p<0.001), en la supervivencia libre de progresión (5.6 versus 3.6
meses, p<0.001) y en la respuesta del APE (29 versus 6%, p<0.001) [N Engl
J Med 364:1995, 2011]. Además, el brazo del acetato de abiraterona
fue asociado a superiores tasas de paliación de los síntomas debido a
metástasis óseas (44.4 versus 27%, p=0.0002) [J Clin Oncol 29:abstr 4520,
2011]. Los pacientes que anteriormente recibieron docetaxel y después
Próstata. Enfermedad Metastásica Independiente de Andrógeno 417
progresaron fuera de tratamiento pueden ser retratados con docetaxel.

Esa estrategia es amparada por un estudio prospectivo aleatorizado, el
cual comparó docetaxel aislado con docetaxel asociado a calcitriol.
En ese estudio, el 45.5% de los pacientes retratados con docetaxel
presentaron nueva respuesta [Cancer 112:326, 2008]. El tiempo mediano
de “descanso” del tratamiento quimioterapéutico fue de 18 semanas. No
existe tercera línea definida y, en consecuencia, tanto su introducción
como el régimen a ser elegido deben ser individualizados. Tres pequeños
estudios retrospectivos evaluaron el papel de la mitoxantrona y de la
prednisona como segunda línea, después de falla al taxano, y mostraron
una tasa de respuesta que variaba del 6 al 20% con tiempo libre de
progresión de 6 a 8 semanas [Cancer 106:1041, 2006; Urology 67:1235,
2006; Cancer 110:556, 2007]. Otra estrategia es añadir un platinado al
taxano. En un estudio de fase II incluyendo 34 pacientes, la combinación
de carboplatino, AUC 4, y docetaxel, 60 mg/m², cada 3 semanas,
reveló respuesta por APE del 18% [Cancer 112:521, 2008]. En otra serie
retrospectiva, en los 30 pacientes tratados con carboplatino, AUC 4-6, y
docetaxel, 50-70 mg/m², cada 3-4 semanas, la tasa de respuesta fue del
20% [BJU Int 101:308, 2008]. En una pequeña serie, la vinorelbina mostró
respuesta de APE en el 28% de los pacientes que tuvieron progresión
con el docetaxel [J Urol 177:2141, 2007]. Otro medicamento que muestra
actividad prometedora es la MDV 3100, un antagonista oral del receptor
de andrógeno que bloquea la unión de los andrógenos a su receptor,
previniendo la translocación nuclear y la activación del complejo
ligando-receptor. En un estudio de fase I/II, el cual evaluó la MDV 3100
en 140 pacientes con enfermedad metastásica independiente de
andrógeno, los resultados demostraron una tasa de respuesta por APE
del 51%, una tasa de respuesta en la enfermedad mensurable del 22% y
un tiempo mediano para la progresión de 47 semanas [Lancet 375:1437,
2010]. Estudios aleatorizados con MDV 3100 están en marcha.
TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES
Indicación de radioterapia localizada
Recomendamos radioterapia (RT) cuando la metástasis ósea

sea significativamente sintomática, principalmente cuando afecte
una región sustentadora de peso (columna, pelvisl, fémur y tibia).
Recomendamos RT para la base del cráneo en pacientes con síndrome
vestibular periférico (vértigo) y enfermedad ósea [Cancer 101:1639, 2004]
cuyo mapeo óseo con tomografía computarizada por emisión de fotón
único (SPECT) muestra captación en la región de la base del cráneo. Es
imperativo que la RT sea dirigida solamente a los puntos críticamente
relevantes, sea por síntomas o en el caso que el local coloque al paciente
en riesgo de vida o disfunción (compresión de canal medular). Ese
cuidado se debe al intento de preservar al máximo la reserva medular

y su recuperación frente a la acción mielosupresora de los tratamientos
quimioterapéuticos posteriores, en particular los taxanos.
Indicación de radioisótopo
Los radioisótopos samario-153 [J Clin Oncol 16:1574, 1998] y

estroncio-89 [Eur J Nucl Med 27:1487, 2000] pueden ser bastante útiles
en la paliación del dolor óseo difuso con respuesta en hasta el 70 al
80% de los pacientes y duración mediana del orden de 4 meses. Vale
subrayar que un nuevo compuesto llamado alpharadin (radio-223)
demostró aumento de SG cuando comparado a placebo (14 versus 11.2
meses, HR=0.695; IC del 95%: 0.552-0.875; p=0.00185) en un estudio
de fase III con pacientes que progresaron docetaxel [ECCO-ESMO
abstr 1LBA, 2011]. Creemos que ese compuesto debe ser aprobado
por las agencias regulatorias en un futuro próximo. Recomendamos
usar los radioisótopos, de preferencia, después de la progresión con
agentes quimioterapéuticos, en pacientes con dolores óseos difusos y
concomitantes o dolores óseos en locales anteriormente irradiados, ya
que la reserva medular es disminuida después de su uso.
Histología neuroendocrina y/o pequeñas células
En los casos en que ocurre enfermedad visceral agresiva precozmente,

en especial metástasis cerebral o hepática, y que es acompañada de APE
bajo, se debe rever la patología, debido a la posibilidad de ser un tumor
neuroendocrino del tipo pequeñas células de la próstata. En esos casos,
sugerimos utilizar cisplatino y etopósido para el tumor de pequeñas
células puro, sin componente de adenocarcinoma asociado [J Urol
147:935, 1992; Am J Med Sci 336:478, 2008]. Otro esquema que parece ser
activo, a semejanza de los carcinomas de pequeñas células de pulmón,
consiste en la combinación de carboplatino e irinotecán [Int J Clin Oncol
14:468, 2009]. En los casos en los que existe carcinoma con diferenciación
neuroendocrina, se puede considerar el tratamiento con cisplatino
y etopósido en asociación a estramustina. En un estudio de fase II
del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) con 30 pacientes,
se observó una tasa de respuesta del 50% [Acta Oncol 41:668, 2002].
Considerar en estos casos también el régimen que contiene paclitaxel
o docetaxel y carboplatino, ya que esos medicamentos son activos
en tumores neuroendocrinos y, en general, mejor toleradas. Debido al
hecho de que esos tumores, normalmente, no expresan el APE, pueden
ser utilizados otros métodos para monitorear la respuesta. Por ejemplo,
la deshidrogenasa láctica o el antígeno carcinoembrionario, en el caso
de estar elevados.
29.
Pene
Carlos Henrique A. Teixeira, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C60
TNM. TX: tumor primario no se puede evaluar; T0: no hay evidencia

de tumor primario; Tis: carcinoma in situ; Ta: carcinoma verrugoso no
invasivo; T1a: tumor que invade el tejido conectivo subepitelial sin
invasión vascular linfática y de grado bajo (1 y 2); T1b: tumor que invade
el tejido conectivo subepitelial con invasión vascular linfática o tumor
indiferenciado (grados 3 y 4); T2: tumor que invade el cuerpo esponjoso
o el cuerpo cavernoso; T3: tumor que invade la uretra; T4: tumor que
invade otras estructuras adyacentes. NX: no se pueden evaluar los
ganglios linfáticos regionales; N0: ganglios linfáticos no palpables o
visibles; pN0: sin ganglios linfáticos regionales metastáticos; N1: ganglio
linfático inguinal unilateral móvil palpable; pN1: metástasis en un único
ganglio linfático inguinal superficial; N2: ganglios linfáticos bilaterales
o múltiples móviles y palpables; pN2: metástasis en ganglios linfáticos
inguinales superficiales bilaterales o múltiples; N3: metástasis en ganglio
linfático pélvico, uni o bilateralmente o ganglio linfático con extensión
extranodal. MX: no se puede evaluar metástasis a distancia; M0: no hay
metástasis a distancia; M1: metástasis a distancia.
El sufijo “m” indica la presencia de tumores primarios múltiples y
debe ser colocado entre paréntesis. La evaluación clínica de los ganglios
linfáticos incluye el examen físico e imágenes. El drenaje linfático del
cáncer de pene incluye: ganglios linfáticos inguinales (superficiales y
profundos) y pélvicos (ilíacos externos e internos).
Agrupamiento (TNM)
Estadio 0: TisN0M0, TaN0M0; Estadio I: T1aN0M0;

Estadio II: T1bN0M0, T2N0M0, T3N0M0; Estadio IIIa: T1-3N1M0;
Estadio IIIb: T1-3N2M0; Estadio IV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1.
Supervivencia a 5 años – enfermedad ganglionar negativa ~ 80-100%;
enfermedad ganglionar positiva ~ 30-50%.
CÓMO ESTADIficar
Recomendación. En la estadificación se deben incluir la

radiografía de tórax y la tomografía computarizada (TC) o la
resonancia magnética (RM) de la pelvis para evaluar los ganglios
linfáticos inguinales y pélvicos. El valor de la tomografía
computarizada por emisión de positrones (PET-TC) todavía es
incierto. La RM del pene puede ayudar para caracterizar más
precisamente la extensión local de la lesión antes de tomar una
decisión en cuanto al tratamiento de la lesión primaria.
Nota. Aunque la metástasis a distancia sea un evento raro (apenas

5% de los casos) y tardío, se debe considerar, como procedimiento de
rutina, realizar una radiografía de tórax (que funciona como punto
de partida), reservando otros exámenes de imágenes (por ejemplo,
la gammagrafía ósea) apenas para los pacientes sintomáticos [J Urol
146:1279, 1991]. La TC pélvica es útil para evaluar adenopatías inguinales
y pélvicas [Urol Clin North Am 19:257, 1992]. El compromiso de tres o más
ganglios linfáticos inguinales unilaterales, la extravasación ganglionar
y, las metástasis a ganglios linfáticos pélvicos son considerados
factores de riesgo para muerte relacionada al cáncer y recurrencia
post linfadenectomía inguinal. De acuerdo con un estudio reciente, el
cual incluyó 30 pacientes, la presencia de necrosis central ganglionar
y/o irregularidad en los bordes ganglionares, fueron asociadas a una
sensibilidad del 95% y especificidad del 82% [J Urol 185:881, 2011].
El uso del PET-TC en la estadificación todavía no está definida, ya que
los estudios disponibles son pequeños y con resultados contradictorios,
la mayoría presentan altas tasas de falsos negativos [J Nucl Med 46:1460,
2005; BJU Int 104:640, 2009; Urol Oncol, 2011, Epub ahead of print]. La
RM del pene muestra una buena correlación clínico radiológica en
relación a la invasión del cuerpo cavernoso. Esta información puede ser
fundamental para decidir los tratamientos preservadores del órgano
[Eur Urol 51:1313, 2007].
CONDUCTA PARA EL TUMOR PRIMARIO
Recomendación. En el carcinoma in situ, preferimos

los tratamientos conservadores, incluyendo el uso de
5-fluorouracilo (5-FU) tópico, resección con láser, o imiquimod
tópico. En las lesiones T1 de grado bajo, sugerimos la amputación
parcial del pene y, en las situaciones ≥ T2, T1 de grado alto o
en los casos de lesiones precoces en los que el resultado con
la cirugía parcial no sea satisfactorio, sugerimos la amputación
Pene 421
total. Debe considerarse como alternativa la braquiterapia

en determinados pacientes. sugerimos la amputación total.
Debe considerarse como alternativa la braquiterapia en
determinados pacientes.
Nota. El carcinoma in situ de pene, acompañado de la enfermedad

de Bowen y de la eritroplasia de Queyrat, puede ser manejado con
tratamiento local, incluyendo 5-FU tópico, con excelentes resultados
[Cancer 38:1498, 1976]. Dentro de este mismo escenario, otras
modalidades comprenden la resección parcial, cirugía láser e imiquimod
tópico con resultados oncológicos y de seguridad satisfactorios,
[Curr Opin Urol 13:467, 2003; Eur Urol 46:1, 2004]. En los pacientes con
enfermedad invasiva, la cirugía involucra la amputación parcial o
total del pene, dependiendo de la extensión y de la localización de la
enfermedad, así como de los resultados estéticos y funcionales de cada
procedimiento. En general, se prefiere realizar la penectomía parcial en
individuos con enfermedad T1 para mantener márgenes histológicos de
1 cm (tumores bien y moderadamente diferenciados) a 1.5 cm (tumores
poco diferenciados) [BJU Int 85:299, 2000]. En lesiones prepuciales de fase
inicial, la circuncisión realizada con los mismos principios oncológicos
citados anteriormente está asociada a óptimos resultados [Urol Clin
North Am 19:283, 1992]. Por otro lado, para lesiones T2-4 o en aquellas
T1 en las que el resultado funcional y oncológico no sería adecuado,
se debe realizar la amputación total del pene [Eur Urol 32:5, 1997; Urol
Clin North Am 19:277, 1992]. La cirugía es el método empleado en el
tratamiento del cáncer de pene invasivo; sin embargo, en estudios
retrospectivos con resultados satisfactorios, a pesar de que todavía
faltan estudios randomizados, se evaluaron terapias menos mutilantes,
como la braquiterapia. Los estudios de series mayores que evaluaron
el papel de la radioterapia (RT), específicamente de la braquiterapia,
como tratamiento primario de pacientes bien seleccionados (tumor
bien o moderadamente diferenciado, sin invasión linfovascular, estadios
clínicos T1-T2) y que serían candidatos a una cirugía mutiladora,
presentaron una tasa de respuesta con preservación del pene entre un
65 y 78% [Radiother Oncol 36:83, 1995; Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:1150,
2009; Eur Urol 38:306, 2000].
CONDUCTA POSTERIOR AL TRATAMIENTO

DEL TUMOR PRIMARIO
Estadios clínicos 0 (Tis y Ta) y I (T1a)
Recomendación. Apenas observar.

Nota. No hay indicación de linfadenectomía o tratamiento adyuvante

en estos casos, solamente seguimiento estrecho y cuidadoso del
paciente. En caso de recidiva regional, debe realizarse la linfadenectomía
inguinal bilateral.
Estadio clínico II (T1bN0, T2N0, T3N0)
Recomendación. Aunque el tópico sea controvertido,

preferimos a la linfadenectomía inguinal bilateral electiva. Si hay
un ganglio linfático inguinal histológicamente comprometido,
la cirugía debe convertirse para disección radical.
Nota. No hay consenso en relación a hacer la linfadenectomía electiva

en los casos sin evidencia clínica, ya que apenas del 10 al 20% de esos
pacientes presentarán metástasis ocultas antes del diagnóstico [Urol Int
62:238, 1999]. No existen estudios comparativos entre la linfadenectomía
profiláctica y la terapéutica. No obstante la morbilidad de la estrategia
profiláctica, algunos estudios sugieren un aumento de la supervivencia
(83 versus 42% en 5 años),de pacientes con enfermedad microscópica
a quienes se realizo linfadenectomía profiláctica versus a los que la
realizaron en la recidiva [J Urol 142:1478, 1989; Urology 24:312, 1984; J Urol
136:38, 1986; J Urol 151:1244, 1994]. En los servicios públicos brasileños
existe un fuerte argumento para tratar precozmente esos individuos,
ya que frecuentemente es difícil el seguimiento en los consultorios
debido a la baja adhesión al seguimiento y al riesgo del retorno del
paciente con enfermedad inguinal voluminosa e intratable. Un grupo
chino desarrolló un nomograma para estratificar los mejores candidatos
a la linfadenectomía en una población con ganglios linfáticos negativos
y que fueron sometidos al procedimiento electivamente; haciendo
un análisis retrospectivo, el único factor pronóstico independiente en
análisis multivariado fue la invasión vascular linfática (p=0.024) con
índice de concordancia del 0.79 para los hallazgos de la patología [Nat
Rev Urol 7:596, 2010]. En relación a la extensión de la disección ganglionar,
parece que hay dudas de que deba ser ampliada en los pacientes de
riesgo alto (T1b, T≥2); sin embargo, algunas revisiones sugieren el
beneficio de la linfadenectomía modificada en los pacientes de riesgo
bajo [Prog Urol 20:332, 2010; J Urol 183:2227, 2010]. Un estudio sugiere
que pacientes con apenas uno o dos ganglios linfáticos inguinales
superficiales involucrados, sin invasión extra capsular y sin componente
poco diferenciado, pueden ser excluidos de la linfadenectomía ilíaca.
Esta recomendación proviene de la observación de que esos pacientes
presentan un riesgo bajo de compromiso de los ganglios linfáticos
profundos y presentan supervivencia a 5 años del 90% [J Urol 177:947,
Pene 423
2007]. Recientemente se presentó otro estudio interesante con respecto

la calidad de la disección ganglionar. Los investigadores recogieron
datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 1988
a 2005 y analizaron con qué frecuencia los pacientes de riesgo alto
(grado 3 o pT2-4) fueron sometidos a linfadenectomía profiláctica.
Sorprendentemente, de los 593 individuos de riesgo alto verificados,
apenas en el 26.5% de los casos se realizó una linfadenectomía y
solamente en el 18% una disección ganglionar de buena calidad (por
lo menos con 8 ganglios linfáticos retirados), siendo que hubo relación
directa con la supervivencia; los que hicieron el procedimiento con
menos de 8 ganglios linfáticos disecados tuvieron mala supervivencia
a 5 años (HR=1.864; IC del 95%: 1.2-2.7; p=0.002) [ASCO Genitourinary
Cancers Symposium, 2010, abstr 248]. Los procedimientos menos invasivos
de evaluación ganglionar aún carecen de información suficientemente
definida en la literatura. Un estudio alemán revisó algunas formas
alternativas de evaluación: el método de ganglio linfático centinela
demostró índices altos de falsos negativos (del 5 al 20%); el examen por
PET-TC presentó un 80% de sensibilidad y un 100% de especificidad para
metástasis ganglionares (n=13); la RM con nanopartículas linfotróficas
fue 100% sensible y 97% específica para los ganglios linfáticos, esta
última parece ser un método promisorio para detectar metástasis
ganglionares clínicamente ocultas [Curr Opin Urol 18:105, 2008]. El
MD Anderson Cancer Center (MDACC) evaluó también el papel del
ganglio linfático centinela y de la linfo gammagrafía en 31 pacientes
con cáncer de pene sin adenopatía inguinal palpable y reportó tasas
de sensibilidad de la linfo gammagrafía y del ganglio linfático centinela
del 86 y 71%, respectivamente. Otras series también reportaron índices
semejantes, con falsos positivos entre el 11 y el 22% [J Urol 168:76,
2002; J Urol 171:2191, 2004; Urol 66:1282, 2005; J Urol 173:813, 2005; BJU
Int 102:305, 2008]. De acuerdo con nuestra opinión, esos resultados no
son suficientemente alentadores para sustituir la disección de ganglios
linfáticos como método de evaluación de enfermedad microscópica,
en el caso que se decida aplicar la linfadenectomía inmediata [J Urol
177:2157, 2007].
Estadios IIIa y IIIb (ganglio linfático clínicamente positivo)
Recomendación. Linfadenectomía inguinal radical. Considerar

quimioterapia (QT) adyuvante [ver esquemas en Estadio clínico
IV (sin metástasis a distancia)].
Nota. Entre los pacientes con cáncer de pene, del 20 al 60% se

presentan con linfadenomegalía inguinal palpable. Históricamente, se
recomienda tratarlos con antibioticoterapia por vía oral (en general,

una cefalosporina) y aguardar un período de 4 a 6 semanas antes de
proceder a la linfadenectomía. Se emplea este abordaje ya que en
hasta el 50% de los casos la linfadenopatía se debe a la linfadenitis por
proceso inflamatorio recurrente y no por metástasis [J Urol 135:283,
1986]. Haciendo una comparación histórica retrospectiva, aquellos
individuos con metástasis inguinales bilaterales, diseminación extra
capsular, ganglios linfáticos mayores de 2 cm, compromiso pélvico (más
de dos ganglios linfáticos involucrados), presentan riesgo de muerte
de hasta el 50% y parece ser que se benefician con la QT adyuvante
(esquemas descritos en estadio clínico IV, a continuación), resultados
que todavía no poseen estudios prospectivos randomizados. [Br J Urol
55:542, 1983; Eur Urol 32:5, 1997; Acta Oncol 27:823, 1988]. El papel de la
RT adyuvante es incierto y actualmente no la indicamos.
Estadio clínico IV (sin metástasis a distancia)
Recomendación. QT neoadyuvante seguida de cirugía o RT

para pacientes con ganglios linfáticos de gran volumen o
irresecables. Como QT neoadyuvante, recomendamos (primera
opción) para pacientes con buen estado funcional el esquema
TIP, que consiste en paclitaxel, 175 mg/m² EV, en 3 h en el D1,
cisplatino, 25 mg/m² EV, del D1 al D3, y ifosfamida, 1200 mg/m²
EV, del D1 al D3, en asociación con mesna, 400 mg/m² EV,
pre, 4 y 8 h después de ifosfamida, repetidas cada 21 días.
Como segunda opción, recomendamos el esquema TPF, con
cisplatino, 75 mg/m² EV, en el D1, 5-FU, 750 mg/m²/día EV, por
infusión continua, del D1 al D4, y docetaxel, 75 mg/m² EV, en
el D1, o paclitaxel, 120 mg/m² EV, en el D1, cada 3 semanas.
Para pacientes con índice de desempeño bajo, recomendamos
la combinación de vincristina, 1 mg EV, en el D1, bleomicina,
15 mg IM o EV, 6 y 12 h después de vincristina, y metotrexate,
30 mg VO, en el D3, repetidos semanalmente. En individuos
mayores de edad (> 60 años) y en aquellos con bronquitis
crónica, debe administrarse apenas la primera dosis de
bleomicina. En ese caso, el metotrexate se aplica en el D2.
Nota. El carcinoma epidermoide de pene puede ser considerado

un tumor sensible a la QT y RT. La literatura contiene varias series que
tratan esos pacientes con cirugía post QT, cuando sea posible, o como
alternativa con RT, en el caso de aquellos que no son buenos candidatos
quirúrgicos. La cantidad de pacientes es pequeña para que se pueda
recomendar alguna conducta estándar. La función de la QT como
Pene 425
estrategia neoadyuvante es obtener una disminución del volumen

y del estadio tumoral para intentar realizar la resección quirúrgica
completa – única estrategia conocida de cura para estos casos. Cuando
se indique, la QT debe ser preferentemente a base de cisplatino. Se
pueden considerar algunos esquemas con respaldo en la literatura; en
orden de preferencia son: TIP que, en 30 pacientes tratados, resultó en
un 50% de respuesta objetiva, un 3% de respuesta patológica completa y
un 73.3% de seguimiento con la cirugía, de acuerdo con informe reciente
de la experiencia del MDACC [J Clin Oncol 28:3851, 2010]; y TPF, que en
12 pacientes con estadio clínico cN2/3 fue asociado, en el escenario
neoadyuvante, al 58% de tasa de respuesta con un 17% de respuestas
patológicas completas [J Clin Oncol 29:abstr 4639, 2011]. Otros esquemas
basados en platino incluyen cisplatino y 5-FU, que en pacientes con
enfermedad metastática lleva a la respuesta global (RG) del 50 al
80% [J Urol 147:630, 1992], y cisplatino, bleomicina y metotrexate,
régimen que resultó en RG del 45 al 65% [J Urol 146:1284, 1991], pero fue
responsable de un alto índice de mortalidad en el estudio del Southwest
Oncology Group (SWOG), motivo por el cual no recomendamos su uso
[J Urol 161:1823, 1999]. La estrategia de QT neoadyuvante fue también
informada por un grupo holandés en su experiencia de 20 casos de
cáncer localmente avanzado de pene, con diferentes esquemas de
QT. Los pacientes que obtuvieran respuesta objetiva a la QT (63%) y
fueron posteriormente operados mostraron un mejor resultado en
5 años en comparación con aquellos que no presentaron respuesta a
la QT [Eur Urol 52:488, 2007]. Para individuos con índice de desempeño
bajo, recomendamos una combinación sin cisplatino, que incluye
vincristina, bleomicina y metotrexate repetidos semanalmente.
Estadio clínico IV (con metástasis a distancia)
Recomendación. QT a base de cisplatino, como se describió

anteriormente.
Nota. Los pacientes en este estadio son tratados con intenciones

paliativas, prefiriendo los esquemas de QT descritos en el Estadio clínico
IV (sin metástasis a distancia).
SeguimIento
Del tumor primario tratado con cirugía preservadora de pene o RT:

cada 2 meses en los primeros 2 años, cada 3 meses en el tercer año y
semestralmente en el cuarto y quinto años. Del tumor primario tratado
con amputación: cada 4 meses en los primeros 2 años, cada 6 meses
en el tercer año y anualmente en el cuarto y quinto años. De la región

ganglionar cuando se opta solamente por el seguimiento: examen
físico cada 2 meses en los 2 primeros años, trimestralmente en el tercer
año y semestralmente en el cuarto y quinto años. En el caso de que la
opción sea linfadenectomía y pN0: examen físico cada 4 meses en los
2 primeros años y después semestralmente. En el caso de que la opción
sea linfadenectomía y pN+: sin recomendación específica – sugerimos
el control con exámenes de imágenes.
VI
Neoplasias Hematológicas
30. Síndromes Mielodisplásicos, 428

31. Leucemias Agudas, 438
32. Leucemias Crónicas, 456
33. Mieloma Múltiple y Disturbios
Relacionados, 480
34. Linfoma de Hodgkin, 494
35. Linfomas No Hodgkin. Grado Bajo, 504
36. Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio
y Alto, 512
37. Linfoma. Locales Especiales, 524
30.
Síndromes Mielodisplásicos
Phillip Scheinberg y Álvaro Alencar
D46
CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES MIELOPLÁSICOS

SEGÚN LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS)
Citopenia refractaria con displasia unilinaje (CRDU): representa

aproximadamente el 20% de los síndromes mielodisplásicos (SMD). El principal
representante de ese grupo es la anemia refractaria (AR), siendo característico
un nivel de hemoglobina menor de 10 g/dL y alteraciones displásicas en
más del 10% de los precursores eritrocíticos en la médula. Las alteraciones
megaloblásticas son comunes y los sideroblastos en anillo no están presentes.
La neutropenia (< 1800/mm3) y trombocitopenia (< 100,000/mm3) refractarias
son menos frecuentes, con alteraciones displásicas observadas en los
precursores granulocíticos y megacariocíticos en la médula ósea (MO). En
la CRDU el número de blastos en MO es < 5%, y no hay blastos en sangre
periférica. El número de monocitos circulantes es < 1000/mm3. La progresión
para leucemia aguda es rara (~ 5%). En aproximadamente el 25% de los casos
se identifican alteraciones citogenéticas.
Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA): representa

aproximadamente el 10% de los casos de SMD. Incluye los criterios para
SMD AR, sin embargo, los sideroblastos en anillo son identificados en más
del 15% de los precursores eritrocíticos. Las alteraciones citogenéticas
pueden identificarse en el 5 al 20% de los casos. La progresión para
leucemia aguda es poco frecuente (~ 1-2%).
Citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM): representa

el 30% de los casos de SMD. La bicitopenia y pancitopenia están presentes,
y las alteraciones displásicas ocurren en los precursores de dos o más linajes
mieloides. El número de blastos en la médula es < 5% y están ausentes en
la sangre periférica. El número de monocitos circulantes es < 1000/mm3.
Los sideroblastos en anillo pueden estar presentes (CRDMSA). El 50% de
los casos, las alteraciones citogenéticas están presentes. La progresión
para leucemia aguda ocurre en alrededor del 10% de los casos.
Anemia refractaria con exceso de blastos-1 (AREB-1): las

citopenias están presentes y las alteraciones displásicas ocurren en
linajes de uno o más precursores mieloides. El porcentaje de blastos en
la médula es del 5 al 9% y, en la sangre periférica, < 5%. Las alteraciones
Síndromes Mielodisplásicos 429
citogenéticas se observan en el 30 al 50% de los casos, con progresión

para leucemia aguda en el 25% dos casos.
Anemia refractaria con exceso de blastos-2 (AREB-2): las citopenias

están presentes y las alteraciones displásicas ocurren en linajes de uno o más
precursores mieloides. El número de blastos en la médula es del 10 al 19% y,
en la sangre periférica, entre el 5 y 19%. Las alteraciones citogenéticas ocurren
en el 50 al 70% con progresión para leucemia aguda en el 30% dos casos. En
ambas AREBs, el número de monocitos circulantes es < 1000/mm3. AREB-1 y
AREB-2 representan aproximadamente el 40% de los SMDs.
Síndrome mielodisplásico con del (5q) aislada: Se caracteriza

por la eliminación del cromosoma 5q. La anemia es característica y las
plaquetas pueden estar en número normal o aumentado. El número de
blastos en la médula es < 5% y, en la sangre periférica, < 1%. La displasia
megacariocítica con formas hipolobuladas es común. La progresión para
leucemia aguda es infrecuente.
Síndrome mielodisplásico inclasificable: es un diagnóstico de

exclusión, en el cual existen citopenias y cambios displásicos en la
médula ósea, no encajándo en alguno de los subtipos descritos. El
número de blastos en la sangre periférica es < 1% y, en la médula ósea,
< 5%. Ese síndrome puede, incluso, ser diagnosticado en la ausencia de
displasia, pero con cariotipo asociado a los SMDs.
Además de los subtipos descritos anteriormente, existen otros

grupos importantes de SMD.
SMD hipocelular: en aproximadamente el 20% de los casos de SMD,

la celularidad de la MO puede ser baja, creando confusión diagnóstica con
las anemias aplásicas. La distinción entre esos dos síndromes se hace en
la práctica, evaluándose el grado de displasia y el cariotipo. En la anemia
aplástica, una dis-eritropoyesis discreta puede estar presente, mientras
que en el SMD, los hallazgos displásicos tienden a ser más acentuados. En
la anemia aplásica, el cariotipo es normal, mientras, en el SMD, un clon es
identificado en aproximadamente la mitad de los casos.
SMD con mielofibrosis: se caracteriza por fibrosis acentuada (3-4+) y

displasia en dos o más linajes mieloides. Es importante resaltar que un grado
moderado de fibrosis (1-2+) puede estar presente en aproximadamente el
50% de los casos del SMD, lo que no confiere el diagnóstico del SMD con
mielofibrosis, reservado para los casos de fibrosis más intensa.
SMD con enfermedad mieloproliferativa: ese grupo es

representado principalmente por la leucemia mielomonocítica
crónica (LMMC). En esos casos el número de monocitos periféricos
430 Neoplasias Hematológicas
es > 1000/mm3. El recuento de blastos en MO puede ser de hasta el

20% y, en la sangre periférica < 5%. Los sideroblastos en anillo pueden
estar presentes. Las alteraciones citogenéticas no son comunes, pero
cuando están presentes generalmente incluyen la monosomía del 7,
trisomía del 8 o alteración del cromosoma 12p. Entre las anormalidades
moleculares, la translocación t(5;12) está asociada a la fusión de los
genes PDGFβ (en la cromosoma 5) al gene TEL (en el cromosoma 12),
resultando en la expresión constitutiva de la tirosina cinasa TEL-PDGFβ,
contribuyendo para el fenotipo de la enfermedad. La identificación de
esa alteración molecular es importante en la práctica clínica, una vez
que esos pacientes tienden a reaccionar a inhibidores de la tirosina
cinasa, como el imatinib.
SMD secundario: está asociado al uso previo de quimioterapia

o de radioterapia. Los agentes más implicados son los alquilantes
(p. ej., melfalán, ciclofosfamida, busulfano) y los inhibidores de
la topoisomerase II (p. ej., etopósido). El periodo de latencia entre la
exposición al medicamento y el SMD puede variar entre 1 y 10 años. Con
los agentes alquilantes, ese período varía entre 5 y 7 años y el SMD se
presenta generalmente con un cuadro de colapso medular con citopenia
asociada a la displasia multilinaje y cariotipo complejo, o con monosomía
de las cromosomas 5 ó 7. Con los inhibidores de la topoisomerasa, el
período de latencia es más corto (entre 1 a 3 años), y la presentación
clínica generalmente es de leucemia franca con alteraciones del cariotipo
implicando anormalidades del 11q23 o 21q22.
COMO DIAGNOSTICAR
SMD debe ser sospechado en los casos de citopenia(s) sin explicación en

individuos > 50 años. SMD es frecuente antes de los 50 años, excepto en los
casos secundarios. La presentación clínica es debido a la(s) citopenia(s), siendo
los síntomas relacionados a la anemia los más frecuentes. La adenomegalia
y esplenomegalia no son típicas (excepto en la LMMC) y, en la ausencia de
infección, sugieren otro diagnóstico. Las manifestaciones autoinmunes son
raras y ocurren en aproximadamente el 10% de los casos. La evaluación
debe incluir: hemograma completo con frotis, nivel de hierro, transferrina,
ferritina, folato, eritropoyetina sérica, vitamina B12, reticulocitos, cobre sérico,
pruebas de función renal, enzimas hepáticas, electrolitos, deshidrogenase
láctica, investigación de hemoglobinuria paroxística nocturna (por citometría
de flujo) y serología para el VIH. Los exámenes específicos incluyen
mielograma (biopsia y aspirado) con citogenética por cariotipo simple
(banda G). El tipaje de HLA debe ser realizado para evaluar la posibilidad de
trasplante e identificar los pacientes con mayor probabilidad de respuesta al
tratamiento inmunosupresor (ver Tratamiento). Aunque el inmunofenotipaje
y la hibridación in situ fluorescente (FISH) no hacen parte de los criterios

diagnósticos y pronósticos en los SMDs, estas pruebas pueden ayudar
en algunos casos de duda diagnóstica. Los hallazgos de laboratorio más
frecuentes son la macrocitosis, neutrófilos hipogranulados con segmentación
reducida (pseudo-Pelger-Huet) en la circulación periférica, MO normo o
hipercelular con diseritropoyesis (megaloblastosis, alteraciones nucleares,
sideroblastos en anillo), micromegacariocitos, megacariocitos mononucleares,
y precursores de granulocitos megaloblásticos e hipogranulados con desvío a
la izquierda. Es importante señalar que la MO puede ser hiponuclear en el 20%
de los casos. El cariotipo normal es identificado en aproximadamente el 50%
de los casos, con trisomía del 8, monosomía del 7, del (5q), del (20q), del (13q)
y pérdida del Y en los hallazgos citogenéticos más frecuentes. Las alteraciones
displásicas en MO son características, sin embargo, no son patognomónicas
del SMD. Esas alteraciones se pueden ver en las deficiencias nutricionales
(vitamina B12, folato), con el uso de antibióticos y quimioterapia, exposición
a drogas y alcohol, en MO regenerativa secundaria a medicamentos o
infecciones, o en enfermedades inflamatorias crónicas (VIH, tuberculosis).
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de los SMDs consisten en abordar el

componente de colapso medular (citopenias) y evitar la progresión hacia
leucemia aguda. Las opciones de manejo varían e incluyen observación,
tratamiento de soporte, inmunomoduladores (lenalidomida), agentes
hipometilantes [azacitidina (AZA), decitabina], terapia citoreductora
(quimioterapia) y trasplante alogénico de médula ósea (TAMO). La
decisión terapéutica depende del International Prognostic Scoring System
(IPSS), que usa el porcentaje de blastos, citopenias y el cariotipo para la
estratificación de riesgo (ver la tabla a continuación).
International Prognostic Scoring System para los síndromes

mielodisplásicos
Variable Puntuación
0 0.5 1 1.5 2.0
Blastos en la
<5 5-10 11-20 21-30
médula (%)
Cariotipo* Bueno Intermedio Malo
Citopenias** 0ó1 2ó3
25% Progresión
Sobrevida Sobrevida
Puntuación Grupo progresión para LMA
mediana en 5 años
(suma) IPSS para LMA en 5 años
(años) (%)
(años) (%)
0 Bajo 9.4 15 5.7 55

0.5-1 Int-1 3.3 30 3.5 35
1.5-2 Int-2 1.1 65 1.1 7
>2 Alto 0.2 100 0.4 0
Abreviaciones: LMA, leucemia mieloide aguda; int-1, intermedio-1;

int-2, intermedio-2; *Definición del cariotipo: Bueno: normal, -Y, del (5q),
del (20q); malo: complejo (≥ tres anormalidades), monosomía del 7;
Intermedio: otros cariotipos; **Definición de citopenias; Hemoglobina
< 10 g/dL; Neutrófilos absolutos < 1,800/uL; Plaquetas < 100,000/uL;
Tiempo de progresión para LMA y supervivencia descritos en la ausencia
de terapia; Adaptado de Greenberg et al. [Blood 89:2079, 1997].
El tratamiento de soporte implica principalmente transfusiones,

tratamiento de infecciones, quelación de hierro y factores de
crecimiento. Los productos transfundidos deben ser leucodepletados
a fin de evitar el desarrollo de aloanticuerpos que pueden llevar a la
refractaridad de las plaquetas. Después de 20-30 unidades de sangre en
los pacientes con ferritina elevada (> 1000 ng/ml), la quelación de hierro
es recomendada con desferroxamina o deferasirox principalmente
en los pacientes con enfermedad de menor riesgo (IPSS bajo e int-1) y
en aquellos candidatos a TMO. Los factores de crecimiento pueden ser
benéficos en los pacientes seleccionados discutidos a continuación.
No hay un consenso en relación al tratamiento inicial estándar, sin
embargo, algunas consideraciones generales son comúnmente
seguidas (ver la tabla a continuación). El tratamiento, de acuerdo con
el riesgo, se describe por separado.
Tratamiento de los síndromes mielodisplásticos
Riesgo Parámetros Tratamiento
40-60,000u SC, 1-3 veces

Eritropoyetina
por semana
Eritropoyetina
sérica < ±
500 mU/mL
G-CSF 1-2 μg/kg SC, 1-3 veces

por semana
Bajo e
Del (5q) Lenalidomida 10 mg vía oral diaria
int-1
Gamaglobulina
antilinfocitaria 40 mg/kg/dia EV × 4 dias
(GAL) de caballo
Provável
resposta a
o
imunosupressão
(IS)
GAL de conejo 3.5 mg/kg/dia EV × 5 dias
Ninguno de
75 mg/m2/día SC, del D1
los parámetros Azacitidina
al D7, cada 4 semana
anteriores
o
decitabina 15 mg/m2 a cada
8 h IV, del D1 al D3,
cada 6 semanas, o
20 mg/m2 IV, en 1 h,
por 5 días consecutivos,
cada 4 semanas
Edad < 60 años Trasplante de

Condicionamiento
Donador médula ósea
ablativo
histocompatible (TMO)
Edad 60-70 años
Donador TMO Intensidad reducida
histocompatible
Int-2 y 75 mg/m2/día SC, del D1
Azacitidina
alto al D7, cada 4 semanas
No candidato a
o
TMO
decitabina 15 mg/m2 cada 8 h IV, del
D1 al D3, cada 6 semanas,
o 20 mg/m2 IV, en 1 h, por
5 días consecutivos, cada
4 semanas
SMD de riesgo bajo o intermedio-1
Recomendación. Considerar eritropoyetina, 40,000-60,000 o

SC, 1-3 veces por semana, ± G-CSF, 1-2 μg/kg SC, 1-3 veces por
semana en pacientes con eritropoyetina sérica < 500 mU/mL.
En cariotipo con del (5q), lenalidomida, 10 mg VO diaria. Si hay
parámetros favorables de respuesta a la inmunopresión (edad
menos avanzada, HLA-DR 15 y tiempo de transfusión de glóbulos
rojos más abreviado), considerar Gamaglobulina antilinfocitaria
(GAL) de caballo, 15 mg/kg/día IV, por 5 días (mayor experiencia
en este escenario), o GAL de conejo, 3.5 mg/kg/día IV, por 5 días.
En los pacientes con eritropoyetina sérica > 500 mU/mL, cariotipo
sin del (5q) o ausencia de parámetros asociados con respuesta a la
inmunossupresión, considerar azacitidina, 75 mg/m2/día SC, del
D1 al D7, cada 4 semanas. Recuerde que el papel de ese agente
está mejor establecido en SMDs más avanzados (int-2 y alto).
Nota. Los tratamientos utilizados en ese grupo son de riesgo bajo e

incluyen tratamiento de soporte, agentes hipometilantes, lenalidomida
o terapia inmunosupresora. Los pacientes asintomáticos con citopenia
discreta pueden ser observados sin intervención, con el monitoreo
periódico del hemograma. En los pacientes con anemia, la eritropoyetina
es recomendada en los pacientes con niveles de eritropoyetina sérica
< 500 mU/mL. En los pacientes con niveles superiores a 500 mU/mL, la
probabilidad de respuesta es menor [Br J Haematol 89:67, 1995]. En los casos
que no responden, la adición de G-CSF puede ser benéfica. En los pacientes
con del (5q), el tratamiento de elección es la lenalidomida debido a la
alta respuesta hematológica. Es importante identificar los pacientes con
buena probabilidad de respuesta a la terapia inmunosupresora. Se hace
esa determinación utilizándose los parámetros de HLA-DR 15 y la suma de
la edad en años con el tiempo de dependencia de transfusión de glóbulos
rojos en meses (ver la tabla a continuación) [J Clin Oncol 26:2505,2008].
Probabilidad de respuesta a la terapia inmunosupresora en los

síndromes mielodisplásicos
Probabilidad de
Edad (años) + duración de
respuesta a la
transfusión de sangre (meses)
inmunosupresión
HLA-DR 15 negativo HLA-DR 15 positivo
> 58 > 72 Baja
50-58 64-72 Intermedia
< 50 < 64 Alta
En aquellos con probabilidad intermedia o alta, el tratamiento con

GAL + ciclosporina debe ser considerado. La mayor experiencia ocurre
con GAL de caballo, pero las respuestas con GAL de conejo también son
observadas [Leukemia 18:460, 2004; J Clin Oncol 26:2505, 2008; Leukemia
23:1297, 2009; J Clin Oncol 29:303, 2011]. En una comparación histórica,
el tratamiento con GAL de caballo demostró un aumento en el tiempo
de progresión para LMA y mayor supervivencia cuando se le comparó
al tratamiento de soporte [J Clin Oncol 26:2505, 2008], pero la mejora de
la supervivencia no fue confirmada en un estudio aleatorizado [J Clin
Oncol 29:303, 2011]. Es importante resaltar que los grupos controles de
esos estudios recibieron tratamiento de soporte en épocas distintas,
y, en el estudio aleatorizado, una proporción menor de pacientes
presentaba SMD de riesgo menor. Recientemente, alentuzumab (sin
ciclosporina) demostró una respuesta hematológica del 77% en los
pacientes con SMD de riesgo menor (bajo e int-1). Los pacientes elegibles
para ese estudio fueron seleccionados y demostraban criterios de menor
respuesta a la terapia inmunosupresora previamente establecidos con
GAL de caballo [J Clin Oncol 28:5166, 2010]. Es importante subrayar
que, en contraste a otros agente terapéuticos utilizados en los SMDs,
la respuesta a la inmunosupresión puede ser duradera. En el caso que
el paciente no presente ninguno de los parámetros asociados con
respuestas a la eritropoyetina, lenalidomida o inmunosupresión,
los agentes hipometilantes (azacitidina, decitabina) pueden ser una
opción [Cancer 116:1485, 2010]. Sin embargo, es importante resaltar
que la mayor experiencia con esos agentes en los SMDs provienen
de estudios en casos más avanzados de acuerdo con el IPSS (riesgo
int-2 o alto), y los efectos benéficos en pacientes con enfermedad menos
avanzada es más incierto. En los pacientes más jóvenes (< 60 años)
con donador “aparentado”, la TMO puede ser considerada, por ser el
único tratamiento curativo en los SMDs. Sin embargo, esa modalidad
terapéutica generalmente se reserva para pacientes con enfermedad
más avanzada. Un estudio retrospectivo del International Bone Marrow
Transplant Registry sugiere que los pacientes con SMD con IPSS bajo e
int-1 son más beneficiados con trasplante de MO en el momento de
progresión de la enfermedad [Blood 104:579, 2004].
SMD de riesgo intermedio-2 o alto
Recomendación. En los pacientes < 70 años, con donador

histocompatible y sin comorbilidades importantes, evaluar
la posibilidad de trasplante de MO. En los pacientes < 60
años, estimar el condicionamiento ablativo, y, en aquellos
entre 60 y 70 años, considerar el condicionamiento con
intensidad reducida. Cuando el trasplante no es viable, la
recomendación es la azacitidina, 75 mg/m2/día SC, del D1 al

D7, cada 4 semanas, o decitabina, 15 mg/m2, de 8 en 8 h IV,
del D1 al D3, cada 6 semanas, o 20 mg/m2 IV, en 1 h por 5 días
consecutivos, cada 4 semanas.
Nota. Los tratamientos utilizados en ese grupo presentan riesgo

menor e incluyen tratamiento citorreductor, agentes hipometilantes
y TMO. Por ser la única modalidad terapéutica curativa, la TMO debe
ser considerada en los pacientes < 60-70 años, que no presenten
comorbilidades significativas y con donador histocompatible [Blood
104:579, 2004]. Esa opción es aplicable a una minoría de los casos, una
vez que el 75% de los pacientes con SMD tienen más de 60 años de
edad al diagnóstico. Los índices de mortalidad asociada al trasplante y
de recaídas son altos tras la TMO para los pacientes de riesgo mayor, con
supervivencia alrededor del 30-40% [Semin Hematol 45:49, 2008]. El TMO
parece beneficiar aquellos que menos necesitan ese procedimiento, o
sea, los pacientes con SMD de riesgo menor (IPSS bajo e int-1), una vez
que los resultados en ese grupo tienden a ser superiores a los observados
en el grupo de riesgo mayor [Blood 104:579, 2004]. En pacientes mayores
de 60 años, los condicionamientos de intensidad reducida mejoraron la
tolerabilidad, pero el índice de recidiva es alto [Semin Hematol 45:49, 2008].
En los casos de SMD secundario, la TMO debe ser considerada siempre
que sea posible debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad
en estos casos. El trasplante autólogo puede ser considerado en los
casos seleccionados en remisión completa cuando no existe donante
histocompatible [Leukemia 17:859, 2003]. En los casos en los cuales no
existe opción de trasplante, los hipometilantes deben ser empleados. El
papel de esos agentes está mejor definido en ese grupo de riesgo mayor
(int-2 y alto), con mejora significativa del tiempo de progresión para LMA y
de la supervivencia demostrada con el uso de la azacitidina cuando se le
compara al grupo control en estudios prospectivos y aleatorizados [J Clin
Oncol 20:2429, 2002; Lancet Oncol 10:223, 2009]. La mejora hematológica
ocurre en promedio 3 a 6 meses después del inicio del tratamiento,
pero es importante continuar la azacitidina por lo menos 6 meses antes
de determinar su eficacia. El criterio de respuesta incluye respuesta
completa o parcial, o mejora hematológica de acuerdo con el International
Working Group. La respuesta hematológica a la azacitidina es observada
en aproximadamente el 60% de los casos (mejora de los recuentos
sanguíneos sin una reducción expresiva en el número de blastos en la
médula) [J Clin Oncol 20:2429, 2002; Lancet Oncol 10:223, 2009]. La respuesta
parcial es menos frecuente (mejora de los parámetros hematológicos con
reducción de blastos > 50%, sin embargo todavía > 5% en la médula, y
la respuesta completa (mejora hematológica con reducción de blastos
< 5%), incomum [J Clin Oncol 20:2429, 2002; Lancet Oncol 10:223, 2009]. La
duración del tratamiento en los pacientes responsables no es establecida,

pero, en la práctica, la azacitidina es generalmente mantenida hasta
que exista recidiva [Cancer 117:2697, 2011]. En general, las respuestas
no suelen estar asociadas a la eliminación de blastos en la médula y
la mejora hematológica no es duradera, con recidivas comunes. Por lo
tanto, la azacitidina no es vista como un tratamiento definitivo para
la mayoría de los pacientes. Entre los agentes hipometilantes, la mayor
experiencia ocurre con la azacitidina (AZA), 75 mg/m2 administrada vía
subcutánea del D1 al D7 cada 4 semanas. Sin embargo, otros regímenes
más “convenientes” (sin aplicaciones en los finales de semana) fueron
estudiados con respuestas similares a aquellas del régimen convencional
(comparación indirecta). Entre ellos está el régimen AZA 5-2-2 (75 mg/m2
SC, del D1 al D5 y del D8 al D9), AZA 5-2-5 (50 mg/m2 SC, del D1 al
D5 y del D8 al D12) y AZA 5 (75 mg/m2 SC, del D1 al D5) [J Clin Oncol
27:1850, 2009]. Nótese que el esquema convencional (75 mg/m2 SC, del D1
al D7) no hizo parte de ese estudio comparativo de diferentes regímenes
alternativos y es el único que demostró mejora de la supervivencia en el
estudio aleatorizado. La mejora hematológica fue del 44, 45 y 56% en
los grupos AZA 5-2-2, AZA 5-2-5 y AZA 5, respectivamente [J Clin Oncol
27:1850, 2009]. Hubo una tendencia a mejor tolerabilidad del régimen
AZA 5 en ese estudio. En los pacientes que no responden a la azacitidina,
las respuestas a la decitabina fueron observadas en aproximadamente un
tercio de los casos en un estudio prospectivo pequeño (n=14) de brazo
único [Leuk Lymphoma 49:690, 2008]. La decitabina fue comparada a
la terapia de suporte en un estudio aleatorizado y demostró beneficio
clínico con mejora hematológica y una tendencia a un mayor tiempo de
progresión para LMA, pero sin mejora en la supervivencia. En ese estudio
la dosis utilizada fue de 15 mg/m2 IV en infusión de 3 h cada 8 h del D1
al D3, generalmente necesitando hospitalización para infusión [Cancer
106:1794,2006]. Esos resultados llevaron a la aprobación de la decitabina
por el Food and Drug Administration. Un estudio multicéntrico demostró
que decitabina, 20 mg/m2 IV en 1 h por 5 días consecutivos cada 4 semanas
tiene eficacia y toxicidad comparables al régimen estándar [Blood 109:52,
2007; J Clin Oncol 27:3842, 2009]. La respuesta a la lenalidomida [en los
pacientes con deleción (5q)] y a la inmunosupresión (en los pacientes con
parámetros de respuesta) es inferior en los casos de SMD de riesgo mayor
(int-2 y alto) comparada a los respectivos pacientes con IPSS de riesgo
menor (bajo e int-1). Las combinaciones de quimioterapia utilizadas en la
LMA no son muy eficaces en las SMDs avanzadas debido a la edad mayor
de los pacientes, presencia de comorbilidades, cariotipo malo y remisiones
transitorias. La intensificación de los regímenes basados en antraciclinas
con adición de fludarabina, topotecán y ciclofosfamida no demostraron
mejores resultados que la combinación de idarrubicina/citarabina
[Cancer 92:1999, 2001].
31.
Leucemias Agudas
Álvaro Alencar, Roberto Buessio,
Rodrigo de Souza Barroso y Phillip Scheinberg
C91 – C92
CLASIFICACIÓN DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS SEGÚN

LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS)
La clasificación más reciente de la OMS incorpora alteraciones

citogenéticas como una importante característica para la diferenciación.
Las Leucemias Linfoides Agudas (LLAs) llamadas de “neoplasias
de precursores linfoides” y están divididas en Leucemia/Linfoma
linfoblástico B y Leucemia/Linfoma linfoblástico T. El primer grupo está
subdividido en Leucemia/Linfoma linfoblástico B no especificado o de
acuerdo con las alteraciones citogenéticas recurrentes como t(9;22)
(q34;q11.2), t(12;21)(p13;q22) ó MLL reorganizado.
Las Leucemias Mieloides Agudas (LMAs) y neoplasias relacionadas
están divididas en LMA con alteraciones genéticas recurrentes
como t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) ó t(15;17)(q22;q12); LMA
con alteraciones relacionadas a mielodisplasia; LMA y Síndrome
Mielodisplásico (SMD) relacionados a terapia previa. Las LMAs que no
pueden ser categorizadas de acuerdo con las características citogenéticas
se clasifican principalmente de acuerdo con la morfología, como, por
ejemplo, LMA mínimamente diferenciada, sin o con maduración.
[WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid

Tissues – publicada en septiembre de 2008].
Leucemias Agudas 439
COMO DIAGNOSTICAR
Recomendación. Obtener hemograma completo, coagulograma

(TP, TTPA, fibrinógeno, TT y dímero D), evaluación de la función
renal, enzimas hepáticas, electrólitos, deshidrogenase láctica
(DHL), perfil serológico y evaluación de la función cardíaca
pretratamiento. En aquellos con LLA, obtener tomografía
computarizada (TC) de tórax y líquido cefalorraquídeo, en
caso de síntomas sugestivos de compromiso del mediastino
y/o SNC. Exámenes específicos incluyen el mielograma con
inmunofenotipificación de médula ósea (MO) y citogenética por
cariotipo por banda G. Se debe obtener un panel de hibridación
in situ por fluorescencia (FISH) para LMA o LLA conteniendo
las principales alteraciones citogenéticas encontradas en esas
patologías, si está disponible. Las principales mutaciones con
impacto en la determinación de riesgo son NPM1, CEBPA, FLT3 y
c-KIT, debiendo ser verificadas, principalmente si el cariotipo es
normal. Se debe incluir el FISH o exámenes moleculares como
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para PML/RARα
cuando la morfología sugiera leucemia promielocítica aguda.
Se debe colectar material para tipificación del HLA de todos los
pacientes que sean posibles candidatos al trasplante de MO.
Nota. Es fundamental definir la categoría de pronóstico de los casos

de LMA para orientar el tratamiento y las posibilidades de recidiva. Se
puede dividir los factores pronósticos en dos grupos: I. características del
paciente y sus co-morbilidades y II. características genético-moleculares
relacionadas al clon leucémico. La edad es un factor pronóstico
importante, pero la edad cronológica no debe limitar un potencial
tratamiento curativo. El índice utilizado para la determinación del riesgo
de muerte precoz y de la supervivencia global (SG) en el trasplante de
células hematopoyéticas [Blood 106:2912, 2005] auxilia en la evaluación
de las comorbilidades y en la determinación de la agresividad del
tratamiento. De acuerdo con las alteraciones genético-moleculares,
se pueden definir tres categorías para LMA: favorable, intermedio y
desfavorable.
Subgrupo Favorable Intermedio Desfavorable
- inv(3)(q21q26.2)
- Cariotipo normal
o
excepto subgrupo
t(3;3)(q21;q26.2);
favorable
RPN1-EVI1
- t(8;21)(q22;q22); – t(9;11)(p22;q23); – t(6;9)(p23;q34):

RUNX1-RUNX1T1 MLLT3-MLL DEK-NUP214
– inv(16)
– t(v;11)(v;q23);
(p13.1q22) – t(8;21), inv(16)
MLL reorganizado
ó ó t(16;16) con
– que no sea
t(16;16)(p13.1;q22); mutación c-KIT
t(9;11)
CBFB-MYH11
Citogenética / – NPM1 mutado – -5, del(5q), -7,
– t(15;17)(q22;q12);
Anormalidades y FLT3-ITD del (7q), ó
PML/RARα
moleculares (cariotipo normal) anormalidad 17p
- t(9;22) –
– NPM1 mutado – NPM1 wild-type
considerar como
sin FLT3-ITD y FLT3-ITD
crisis blastica
(cariotipo normal) (cariotipo normal)
de LMC
– NPM1 wild-type
– CEBPA mutado sin FLT3-ITD – Cariotipo
(cariotipo normal) mutado complejo
(cariotipo normal)
Mutaciones
genéticas no
– Monosomia
clasificadas como
autosómica
favorables o
desfavorables
Este cuadro es una derivación de las definiciones del European

LeukemiaNet recientemente ratificadas un grupo poblacional grande
[J Clin Oncol 29:2758, 2011] con inclusión de algunos factores adicionales,
como cariotipo complejo y monosomía autosómica. El cariotipo complejo
es definido como presencia de tres o más anormalidades cromosómicas
sin t(8;21), inv(16), t(16;16) ó t(15;17) [Blood 92:2322, 1998; Blood 96:4075,
2000; Blood 100:4325, 2002; Blood 115:453, 2010]. Un estudio europeo
que evaluó 733 pacientes con anormalidades estructurales demostró
que la presencia de monosomía autosómica es un predictor de mal
pronóstico aún más preciso que la presencia de cariotipo complejo [J Clin
Oncol 26:4791, 2008]. Las mutaciones del c-KIT pueden ser detectadas
en aproximadamente el 20-30% de los pacientes con t(8;21) ó inv(16) y
parecen afectar negativamente el riesgo de recurrencia, particularmente
en t(8;21) [J Clin Oncol 24:3904, 2006]. Entre las LMAs con citogenética
normal, la presencia de mutación del CEBPA o mutación del NPM1 en la
ausencia de FLT3-ITD confieren pronóstico próximo al de las otras LMAs
de pronóstico favorable [N Engl J Med 358:1909, 2008]. No obstante el
European LeukemiaNet considerar la mutación FLT3-ITD como riesgo
intermedio, otros autores la consideran como desfavorable [Blood
116:3147, 2010; Blood 115:453, 2010].
Las categorías a continuación pueden ser definidas para la LLA:
favorable – t(12;21), t(1;9), hiperdiplodia, del(9p); desfavorable – t(9;22),
t(4;11), hipodiplodia, –7, +8, cariotipo complejo (5 ó más anormalidades)
[J Clin Oncol 23:6306, 2005; Blood 109:3189, 2007; Lancet 371:1030, 2008].
Tratamiento
Terapia de soporte
Prevención del síndrome de lisis tumoral. Colocar catéter central e

iniciar la hidratación (3 L/m2/día) y corrección de disturbios metabólicos
antes de empezar la quimioterapia (QT). Administrar alopurinol,
300 mg/m2/día VO (dividido en 3 dosis, máximo 800 mg/día), hasta
obtener leucocitos < 10,000/mm3 para control del ácido úrico y de los
riesgos renales asociados. Pacientes con hiperleucocitosis (leucocitos >
100,000/mm3) pueden desarrollar síndrome de lisis tumoral (más común
en las LMAS, pero también puede ocurrir en las LLAs, principalmente en
las de subtipo Burkitt), espontáneamente o asociada a la citorreducción
inducida por la QT. En los individuos con síndrome de lisis tumoral o
riesgo alto de desarrollarla (debido al recuento elevado de glóbulos
blancos, aumento rápido de blastos, niveles elevados de ácido úrico o
empeoramiento de la función renal), el uso de rasburicase, 0.2 mg/kg/día,
IV, por hasta 5 días, si está disponible, proporciona rápido control del
ácido úrico.
Tratamiento de la leucostasis. Leucocitoaféresa inmediata y

terapia citorreductora agresiva con hidroxiurea, 50-100 mg/kg/día,
VO, ó ara-C, 100 mg/m2/día, IV, hasta obtener la mejora de los síntomas
o leucocitos < 70,000/mm3. La hemodiálisis puede ser necesaria debido
al síndrome de lisis tumoral.
Soporte transfusional. Siempre utilizar componentes irradiados

y con filtro para remoción de leucocitos. Los filtros de desleucocitación
tienen la finalidad de disminuir las reacciones transfusionales
benignas, prevenir la infección por citomegalovirus (CMV) y disminuir
la aloimunización HLA. Su uso debe ser considerado principalmente en
los pacientes que necesiten recibir transfusiones por largos periodos.
La irradiación de sangre y de hemocomponentes tiene la finalidad de
disminuir o inactivar los linfocitos T, evitándose así la enfermedad del
injerto contra huésped transfusional. No existen valores absolutos para

transfusión de hemocomponentes. En general, la transfusión de glóbulos
rojos está indicada siempre que Hb < 8.0 g/dL y plaquetas < 10,000/mm3.
Para los procedimientos invasivos (líquido cefalorraquídeo, acceso
venoso central etc.), se debe preferencialmente mantener el recuento
de plaquetas > 50,000/mm3. Factores como fiebre, mucositis grave,
sangrado de mucosas, e infección/sepsis elevan el riesgo de hemorrágia
y deben ser considerados como potencial indicación para transfusión
incluso con plaquetas > 10,000/mm3.
Profilaxis. Profilaxis con antibióticos e higiene personal con lavado

de manos e higiene dental son fundamentales. Profilaxis antifúngica
con fluconazol, voriconazol o posaconazol, antibacteriana como
levofloxacino o quinolonas similares y antivirales como aciclovir o
valaciclovir hasta la resolución de neutropenia proporcionan clara
reducción de la mortalidad. El posaconazol es el agente antifúngico
preferencial en los pacientes con riesgo alto de aspergilosis [N Engl
J Med 356:348, 2007; Cancer 107:1743, 2006; Clin Infect Dis 52:e56, 2011].
Factores de crecimiento. G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/día SC ó IV, durante

30 minutos. En la LMA, después de la remisión clínica completa, en la
fase de intensificación; y en la LLA, después de la remisión o interciclos
del Hyper-CVAD. No utilizar G-CSF en la presentación LMA-M3 incluso
en caso de citopenia (aumento del índice de proliferación y riesgo de
sangramiento).
Leucemia mieloide aguda (excepto promielocítica

aguda) sin tratamiento previo
Pacientes menores de 60 años y sin comorbilidades significativas
Recomendación. Inducción: el tratamiento-estándar conocido

como “3 + 7” consiste en daunorrubicina, 60-90 mg/m2 IV,
los D1, D2 y D3, y ara-C, 100 a 200 mg/m2 IV, por infusión
continua, durante 24 h, del D1 al D7; por el máximo de 2 ciclos.
Consolidación: pacientes con riesgo favorable o intermedio
reciben 3 ó 4 ciclos de dosis altas de ara-C, 1.5-3 g/m2, durante
3 h, cada 12 h – total de seis dosis; ó 1 ó 2 ciclos de dosis altas
de ara-C seguidos de trasplante autólogo de médula ósea.
Los individuos que presenten riesgo citogenético intermedio
pueden ser considerados para trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (TCPH) alogénico sin régimen de consolidación.
Los pacientes de riesgo desfavorable deben ser enviados para
TCPH alogénico en la primera remisión si poseen donantes
emparentados. Los que no tengan donante deben ser incluidos

en los bancos para investigación de donantes no emparentados
o de sangre de cordón umbilical no emparentado. Los individuos
sin ninguna opción de trasplante alogénico deben recibir 1 a
2 ciclos de consolidación con dosis altas de ara-C seguidos de
trasplante autólogo.
Nota. La tasa de remisión completa con la asociación de ara-C

con una antraciclina varía de acuerdo con la edad y la proporción de
pacientes de riesgo algo, quedándose entre el 70 y el 80% para aquellos
menores de 60 años [N Engl J Med 341:1051, 1999; Ann Hematol 79:533,
2000]. El estudio de fase III E1900 aleatorizó 657 pacientes de hasta
60 años para el esquema “3 + 7” utilizando daunorrubicina, 45 mg/m2
ó 90 mg/m2. El grupo que recibió la dosis intensificada presentó una
tasa superior de respuesta completa (RC) y SG el 50% superior [N Engl
J Med 361:1249, 2009]. Un estudio aleatorizado con dosis equitóxicas
de idarrubicina y daunorrubicina combinadas con ara-C demostró
tasas idénticas de RC, SG y supervivencia libre de recurrencia en 5 años.
Sin embargo, la idarrubicina presentó tasas más altas de mortalidad y
sepsis en 60 días [Blood 117:2358, 2011]. Esos resultados, combinados a
la mejora en la supervivencia presentada en el estudio E1900 hacen de
la daunorrubicina la antraciclina preferencial en el régimen “3 + 7” en
individuos menores de 60 años. El tratamiento posremisión con ara-C
en dosis altas ha sido establecido como estándar a partir del estudio
del Cancer and Leukemia Group B (CALGB), el cual incluyó 596 pacientes
en remisión completa que recibieron 4 ciclos de consolidación con
ara-C en dosis baja, intermedia o alta, resultando en supervivencia
libre de enfermedad 4 años del 21, 25 y 39%, respectivamente [N Engl
J Med 331:896, 1994]. La mayoría de los estudios prospectivos recientes
demuestra una mejor tasa de recurrencia en los pacientes que han recibido
trasplante autólogo como parte de la consolidación [J Natl Cancer Inst
96:1038, 2004]. La preocupación previa con la mortalidad asociada al
procedimiento no se mantiene, teniéndose en vista las tasas de mortalidad
actuales próximas al 1% en los centros experimentados de TMO [N Engl
J Med 363:2158, 2010]. De esta forma, se debe considerar el uso de esta
modalidad como parte de la consolidación en los pacientes de riesgo
intermedio o favorable. Un metaanálisis recién que reunió 24 estudios
prospectivos conteniendo más de 6,000 pacientes demostró que el TCPH
alogénico en primera remisión mejora las tasas de supervivencia libre de
enfermedad y SG de individuos con LMA de riesgo citogenético intermedio
y alto [JAMA 301:2349, 2009]. El riesgo de mortalidad relacionado al TCPH
alogénico puede ser alto dependiendo de los factores como tipo de
donante, grado de compatibilidad y comorbilidades. La indicación del
trasplante debe pesar esos riesgos en contrapartida al beneficio de la
mejora en supervivencia.
Pacientes no candidatos a la terapia de inducción-estándar

(mayores de 60 años y/o con comorbilidades significativas)
Recomendación. La edad cronológica mayor de 60 años

no debe ser contraindicación absoluta para el tratamiento
de inducción agresivo. Los paciente > 60 años, índice de
desempeño bueno y sin comorbilidades deben ser considerados
para el esquema “3 + 7” con posible ajuste en la dosis de la
antraciclina - idarrubicina, 12 mg/m2 IV, o daunorrubicina,
45-90 mg/m2 IV, los D1, D2 y D3, y ara-C, 100 a 200 mg/m2 IV,
por infusión continua, durante 24 h, del D1 al D7. Los individuos
que alcancen remisión completa después de inducción pueden
ser considerados para el trasplante alogénico de intensidad
reducida o recibir consolidación con un ciclo adicional de ara-C
con antraciclina en dosis estándar. Los pacientes que no sean
candidatos a la terapia intensiva pueden ser tratados con terapias
de intensidad moderada, como clofarabina, 30 mg/m2/día IV,
en 1 h, por 5 días como inducción, seguida de 20 mg/m2/día
IV, en 1 h, por 5 días como consolidación si RC, por el máximo
de 6 ciclos; o de baja intensidad con agentes hipometilantes
– decitabina, 20 mg/m2 IV, en 1 h, por 5 días, o azacitidina,
75 mg/m2/día SC, por 7 días, ambas con ciclos cada 4 semanas,
administrados indefinidamente hasta la progresión de la
enfermedad. Los pacientes con comorbilidades significantes o
índice de desempeño bajo deben ser tratados con terapia de
soporte. También se puede utilizar los regímenes de intensidad
baja como mantenimiento tras inducción hasta la progresión.
Nota. La inducción en el esquema “3 + 7” debe ser considerada

principalmente en los pacientes con edad < 80 años, sin citogenética
de mal prognóstico, índice de desempeño bueno y sin comorbilidades
significativas [Blood 113:4179, 2009; Blood 116:3147, 2010]. Un estudio
multicéntrico aleatorizó individuos > de 60 años (60 a 83 años, edad
promedio de 67 años) e índice de desempeño por el ECOG menor
que 2 para “3 + 7” con dosis estándar de daunorrubicina, 45 mg/m2
ó 90 mg/m2. Las tasas de remisión después de la inducción fueron
52 versus 35% para la dosis escalonada de daunorrubicina (p<0.001), sin
diferencia significativa en la tasa de toxicidad hematológica, mortalidad
en 30 días y eventos adversos. No hubo diferencia en el objetivo primario
de supervivencia libre de eventos entre los dos grupos y sólo los
pacientes entre 60 y 65 años han tenido SG superior con dosis altas de
daunorrubicina (38 versus 23%, p<0.001). Ese estudio demuestra que la
QT intensificada es posible en ese grupo y promueve una supervivencia
superior si es aplicada en una población seleccionada. Adicionalmente,

la mayoría de los individuos no se beneficia de la dosis de 90 mg/m2
[N Engl J Med 361:1235, 2009]. La idarrubicina presentó tasas superiores
de remisión con supervivencia y toxicidad similar a la daunorrubicina
en dosis de hasta 80 mg/m2 en pacientes entre 50 y 70 años en un
estudio aleatorizado francés [J Clin Oncol 28:808, 2010]. El valor de la
terapia de consolidación después de la inducción de la remisión no
está establecido en esa población. La tendencia es utilizar alguna forma
de consolidación, una vez que la mayoría de los estudios publicados
incluye alguna terapia post-remisión. Un estudio inglés demostró
que varios ciclos de consolidación no son superiores a un único ciclo,
pero no evaluó si la consolidación es superior a la observación [Blood
98:1302, 2001]. Por otro lado, una comparación de los dos estudios con
el mismo régimen de inducción con o sin terapia post-remisión en
individuos > 60 años no demostró superioridad de supervivencia con
el uso de consolidación [Leuk Lymphoma 47:689, 2006]. Una revisión de
446 pacientes > 70 años demostró que la gran mayoría (72%) de ellos
no se beneficia de la QT intensiva, siendo más apropiadas las terapias
dirigidas de intensidad baja [Blood 116:4422, 2010]. La clofarabina como
agente único en los pacientes con improbable beneficio o no elegibles
para la QT intensificada ha demostrado resultados similares a la QT y
buena tolerabilidad - 46% de respuesta global (RG), con respuesta de
alrrededor del 40% para los pacientes > 70 años, índice de desempeño
2 o cariotipo desfavorable. La supervivencia para los individuos con RC
fue de 72 semanas, con SG de 41 semanas y tasa de mortalidad en 30 días
del 9.8% [J Clin Oncol 28:549, 2010]. La clofarabina está relacionada con
mielosupresión grave e insuficiencia renal en el 19% de los pacientes
[Blood 112:1638, 2008]. El uso de agentes hipometilantes ha aumentado
en el tratamiento de las leucemias agudas, con resultados alentadores.
En el estudio de fase II con 55 pacientes (edad promedio de 74 años)
utilizando decitabina, 20 mg/m2 IV, en 1 h, por 5 días, se observó una
tasa de RC del 24%. El 29% de los pacientes presentaron enfermedad
estable por un promedio de 5 ciclos, lo que se refleja en la mejora de los
síntomas relacionados a la enfermedad y en SG promedio de 7.7 meses.
Además, de particular importancia, la tasa de mortalidad en los primeros
30 días fue de solamente el 7% cuando se le compara con cerca del 20%
obtenido en los regímenes habituales de QT [J Clin Oncol 28:556, 2010].
En el mayor estudio de fase III en adultos mayores con LMA, la decitabina
fue comparada a un grupo control que recibía tratamiento de soporte
o ara-C en dosis bajas (88% de los individuos han recibido ara-C).
Fueron incluidos 485 pacientes con edad promedio de 73 años, 35%
con LMA secundaria y 36% con riesgo desfavorable. Aquellos tratados
con decitabina presentaron supervivencia superior, que se aproxima a
la significancia estadística (7.7 versus 5 meses, p=0.1) con mayor tasa
de respuestas sin diferencias en la toxicidad [J Clin Oncol 29: abstr 6504,

2011]. Un análisis retrospectivo de los pacientes con el 20 al 30% de
blastos que participaron del estudio de azacitidina en mielodisplasia
de riesgo alto, demostró el aumento de supervivencia no obstante la
baja RC, sugiriendo que también se puede usar el medicamento en el
manejo de la LMA en los individuos no elegibles para QT [J Clin Oncol
28:562, 2010]. La mejora de la supervivencia con azacitidina parece
ocurrir incluso en la ausencia de RC [Blood 116: abstr 2183, 2010].
Consejo. El beneficio del uso de agentes hipometilantes proviene

de la exposición crónica al agente. El mantenimiento de la intensidad
del tratamiento en el caso de respuesta es fundamental.
Leucemia mieloide aguda (excepto M3) en recidiva
Recomendación. Los pacientes con edad < 60 años con donante

HLA-idéntico deben recibir QT de rescate y TCPH alogénico
(pacientes que no tengan donante familiar deben ser sometidos a
trasplantes de no emparentados o de donantes alternativos). Las
opciones de tratamiento de rescate incluyen dosis altas de ara-C
como agente único, 2-3 g/m2 IV, durante 3 h, de 12/12 h, por 6 días;
mitoxantrona, 10 mg/m2/día IV, en 15 minutos, con etopósido,
100 mg/m2/día IV, en 30 minutos, ambos por 5 días; o FLAG-IDA
(fludarabina, 30 mg/m2/día IV, durante 30 minutos, seguida de
ara-C, 2 g/m2/día IV, durante 4 h, 4 h después de la fludarabina,
ambas del D1 al D5, idarrubicina, 10 mg/m2/día, del D1 al D3,
con G-CSF, 5 mcg/kg/día, el D6, hasta obtener neutrófilos >
1000/mm3, por 2 días consecutivos). En las recaídas tardías, el
esquema administrado para la inducción puede ser repetido.
Nota. No existen estudios aleatorizados comparando esos diversos

esquemas. La inducción de nueva remisión que lleve a un TCPH alogénico
es fundamental para la supervivencia extendida. Uno de los principales
agentes utilizados en los protocolos de salvamiento es el ara-C en
dosis intermedias (1 g/m2) o altas (2-3 g/m2). Las opciones para rescate
incluyen el ara-C como agente único [J Clin Oncol 3:992, 1985] o en
combinación con una antraciclina [Blood 87:1710, 1996], combinación de
mitoxantrona con etopósido [J Clin Oncol 6:213, 1988], o FLAG-IDA [Ann
Hematol 82:231, 2003]. Los estudios en marcha incluyen medicamentos
como clofarabina, inhibidores de aurora cinasa e inhibidores de FLT3
como parte del rescate para la LMA recidivada.
Leucemia mieloide aguda promielocítica

(M3) sin tratamiento previo
Recomendación. Inducción: ácido all-transretinoico

(ATRA), 45 mg/m2/día VO, administrado en 2 dosis, iniciadas
el D1 hasta la remisión completa (máximo de 90 días),
ara-C, 200 mg/m2/día IV, en infusión continua, del D3 al D9,
y daunorrubicina, 50 mg/m2/día IV, del D3 al D6. Introducir
ATRA cuando haya sospecha clínica de leucemia promielocítica,
pues el inicio precoz es determinante para el éxito del
tratamiento; en los casos de PCR para PML/RARα o FISH para
t(15;17) negativos, suspender ATRA y alterar el tratamiento
para esquema de inducción-estándar de LMA. Consolidación:
2 ciclos de trióxido de arsenio (ATO), 0.15 mg/kg/día IV, 5
días por semana, por 5 semanas, con 2 semanas de intervalo
antes del segundo ciclo; seguido de ATRA, 45 mg/m2/día VO,
administrado en 2 dosis, del D1 al D7, con daunorrubicina,
50 mg/m2/día IV, del D1 al D3, por 2 ciclos, iniciando entre 2 y 4
semanas después de la recuperación hematológica. Reevaluar
el cariotipo y el reordenamiento PML/RARα después del final
de la inducción y consolidación. Si es negativo, proseguir
con el mantenimiento. Mantenimiento: 6-mercaptopurina,
90 mg/m2/día VO, y metotrexate, 15 mg/m2/semana VO,
continuo; ATRA, 45 mg/m2/día VO, por 15 días cada 3 meses
(25 mg/m2, si la edad es < 15 años), con duración total de 2 años.
Los pacientes que tengan contraindicación al uso de antraciclina
deben recibir con inducción con ATRA, 45 mg/m2/día VO,
dividido en 2 dosis, y ATO, 0.15 mg/kg/día IV, ambos hasta
la remisión completa o el máximo de 90 días. Los aspirados
de médula ósea para la confirmación de RC son iniciados 25
a 28 días después de empezar la inducción y son repetidos
semanalmente hasta demostrar menos del 5% de blastos y
ausencia de promielocitos anormales. Se debe interrumpir
la terapia hasta la recuperación médular, cuando se inicia la
consolidación con ATO, 0.15 mg/kg/día IV, de lunes a viernes en
las semanas 1 a 4, 9 a 12, 17 a 20 y 25 a 28; y ATRA, 45 mg/m2/día
VO, dividido en 2 dosis, en las semanas 1, 2, 5, 6, 9, 10, 13, 14,
17, 18, 21, 22, 25 y 26.
Nota. El estudio multicéntrico LPA-99 del PETHEMA ha tratado

560 pacientes con inducción con ATRA y una antraciclina, seguido de
consolidación con 3 ciclos basados en antraciclina (en combinación
con ATRA en pacientes con riesgos intermedio y alto). Después de
un seguimiento promedio de 68 meses, se observó una tasa de RC
después de la inducción del 91%, con supervivencia libre de eventos

del 84% [Blood 112:3130, 2008]. Recientemente, el estudio LPA2005 del
PETHEMA demostró que la asociación de ATRA y la monoquimioterapia
con antracíclico (idarrubicina) evaluada en 372 individuos llevó al
92.5% de remisiones completas. Esos excelentes resultados fueron
obtenidos con menos riesgo de neutropenia y trombocitopenia que
en el estudio LPA-99 [Blood 115:5137, 2010]. Con el nuevo esquema, la
tasa de recaída fue menor (11%) y la supervivencia libre de leucemia,
mayor. La adición de ATO en el tratamiento de primera línea también fue
considerada teniéndose en cuenta la importante actividad del agente
en el tratamiento de LMA M3 [J Clin Oncol 29:2753, 2011]. El estudio del
Intergrupo Estadounidense C9710 demostró que la inclusión de ATO
en la consolidación promueve SG superior con un mínimo aumento
de toxicidad [Blood, 116:3751, 2010]. Consecuentemente, la adición
de ATO en la consolidación ha sido preferida por algunos grupos en
detrimento del régimen del PETHEMA. Ambos esquemas son excelentes
y recomendados como inducción. Los excelentes resultados obtenidos
sin el uso de antraciclinas cuestionan su real necesidad. La combinación
de ATRA y ATO está siendo utilizada en un estudio con individuos que
presentan contraindicación al uso de antraciclina o edad avanzada.
En su última actualización, 104 pacientes ya habían sido tratados,
resultando en el 98% de RC, con RC mantenida en seguimiento promedio
de 115 semanas y supervivencia estimada del 88% de 5 años [Blood
116:abstr 1080, 2010]. En ese estudio, pacientes de riesgo alto (leucocitos
> 10,000/mm3) o aquellos cuyo recuento de leucocitos sobre paso
10,000/mm3 en la inducción, recibieron una dosis de gentuzumab
ozogamicina, 9 mg/m2 (agente no más comercialmente disponible). La
terapia después de la remisión también se constituye de ATO y ATRA.
Después del final del tratamiento, el monitoreo con PCR en tiempo
real para PML/RARα predice el riesgo de recaída y auxilia la institución
precoz de la terapia de rescate. Se puede hacer el acompañamiento de
PCR con muestras de sangre periférica, una vez que existe una fuerte
correlación entre éste y el PCR obtenido por aspirado de médula ósea
[J Clin Oncol 27:3650, 2009; Cancer 116:369, 2010].
Consejo. El síndrome de diferenciación (con ATRA o ATO) ocurre

en el 25% de los pacientes y puede presentarse en el periodo de 2
a 21 días después del inicio del tratamiento, consistiendo en fiebre,
disnea, infiltrado pulmonar, derrame pleural o aumento de peso. Tratar
con dexametasona, 10 mg IV, de 12/12 h, por 3 días, y considerar la
suspensión temporaria de ATRA o ATO. Es común la presentación de LMA
M3 con citopenia. Es imperativo evitar el uso de factores de crecimiento
una vez que esta enfermedad se torna altamente proliferativa con G-CSF,
incrementando significativamente el riesgo de hemorrágia y muerte.
Leucemia mieloide aguda promielocítica (M3) recurrente

o refractaria.
Recomendación. ATO, 0.15 mg/kg/día IV, en 2 h, hasta la

remisión o, como máximo, 60 días.
Nota. El estudio multicéntrico mostró remisión del 85% (34 de

40 pacientes con recurrencia) con el uso de ese esquema [J Clin Oncol
19:3852, 2001]. La remisión molecular por PCR ocurrió en el 90% de los
individuos que entraron en remisión morfológica. Para aquellos que
alcanzan la remisión, se recomienda 1 ciclo de consolidación con ATO,
0.15 mg/kg/día IV, por 25 días, empezando 3 a 4 semanas después
del final de la inducción. Se debe considerar la terapia de rescate en
los pacientes con recidiva molecular sin recidiva hematológica [Blood
116:abstr 15, 2010]. El TCPH autólogo es altamente efectivo si es realizado
durante la remisión molecular [J Clin Oncol 23:120, 2005]. La terapia
de rescate con trasplante autólogo o alogénico ha sido asociada con
supervivencia alargada en una revisión de 42 pacientes con enfermedad
recurrente/refractaria. La mortalidad relacionada al trasplante ha sido
aproximadamente el 40%, lo que posiblemente explica la supervivencia
similar en 7 años de aproximadamente el 40-45% en los individuos
tratados con o sin trasplante [J Clin Oncol 29:abstr 6608, 2011]. No
existen datos para determinar la terapia de rescate en los pacientes
que recibieron ATO en la inducción/consolidación. El tamibarotene,
retinoide oral, ha demostrado resultados promisores en el tratamiento
de pacientes en recaída tras la inducción con ATRA y ATO [Blood
114:abstr 2050, 2009].
Consejo. Pacientes recibiendo ATO deben tener los niveles de

potasio y magnesio monitoreados diariamente, así como la evaluación
del intervalo de QT realizada por electrocardiograma.
Leucemia Mieloide Aguda
Evaluación de respuesta al tratamiento
Después del primer ciclo de inducción. La reevaluación medular

7-10 días después del final de la QT de inducción, excepto en LMA M3, en
la cual la reevaluación el D14 no es recomendada. Si la médula muestra
remisión con < 5% de células blásticas, proseguir con terapia post
remisión. Si la médula demuestra una cantidad significativa de blastos,
empezar el tratamiento para falla de inducción. Si hay citorreducción
significativa con una pequeña cantidad de células blásticas, sin embargo
> 5%, proseguir con el segundo ciclo de inducción. Si hay hipoplasia,
aguardar la recuperación médular (neutrófilos > 1500/mm3 y plaquetas

> 100,000/mm3, esperar un máximo de 28 días) y reevaluar con nueva
punción. Proseguir con terapia post remisión en caso de remisión. Caso
contrario, empezar inmediatamente el segundo ciclo de inducción. Los
casos sospechosos de respuesta incompleta deben ser reevaluados
con repetición de punción en 5-7 días o analizados por citometría
de flujo para investigación de enfermedad residual. En la LMA M3,
se hace la evaluación de la respuesta en la recuperación medular
sólo para la evaluación morfológica, una vez que la diferenciación de
las células leucémicas puede tardar más tiempo y generalmente la
mutación todavía es presente tras la inducción, incluso en respuesta
morfológica completa. La revaluación molecular debe ocurrir después
de la consolidación o 4-5 semanas después la inducción.
Después del segundo ciclo de inducción. Realizar mielograma en

el momento de la recuperación medular. Si la médula está en remisión,
empezar la consolidación. Si la médula está infiltrada por blastos,
considerar el paciente refractario a ese esquema y empezar la QT de
rescate. Se debe empezar los ciclos secuenciales de terapia posremisión
1 semana después de la recuperación medular, con un intervalo mínimo
de 28 días entre los ciclos de intensificación.
Profilaxis y tratamiento de la leucemia en el sistema nervioso

central (SNC)
Los pacientes con síntomas relacionados al SNC deben ser

apropiadamente evaluados con estudios de imágenes y líquido
cefalorraquídeo. Se debe investigar las lesiones con aspiración por aguja
fina o biopsia. Los tumores en el SNC o comprometimiento de nervios
craneales deben ser tratados con radioterapia (RT) concomitante a la
inducción. Se puede considerar los regímenes de inducción con dosis
altas de ara-C. Si no hay infiltración en líquido cefalorraquídeo, se puede
evitar la terapia intratecal una vez que su uso concomitante a ara-C
en dosis altas aumenta el riesgo de neurotoxicidad. Se debe realizar la
punción lumbar en los pacientes sintomáticos sin efecto de masa en el
SNC. La confirmación de infiltración en líquido cefalorraquídeo debe
ser tratada con terapia intratecal con ara-C, 50 mg, o metotrexate,
15 mg. Se debe ajustar las dosis para 40 mg y 12 mg, respectivamente,
si instiladas a través de un reservatorio Ommaya. Repetir la terapia
2-3 veces por semana hasta la eliminación del compromiso leucémico;
después, mantener la terapia semanalmente por 4-6 semanas. No existe
indicación clara para la profilaxis del SNC en LMA en la ausencia de
síntomas. Se puede considerar la punción lumbar en los pacientes con
hiperleucocitosis o morfología M4/M5 después de la inducción de la
remisión [J Clin Oncol 6:495, 1988].
Consejo. Nunca realizar el estudio del líquido cefalorraquídeo

al momento del diagnóstico en las LEMA-M3, debido a la posible
coagulopatía y al riesgo de hemorragia en el SNC.
Leucemia linfoide aguda
Recomendación. Dos esquemas son ampliamente utilizados en

el tratamiento de la LLA con resultados equivalentes: el régimen
del CALGB e Hyper-CVAD. No existen estudios aleatorizados
comparándolos. Todos los pacientes adultos con edad < 65 años,
independientemente del riesgo, que dispongan de donante
HLA-idéntico relacionado, deben preferiblemente ser llevados
a TCPH alogénico en la primera remisión completa.
Esquema del CALGB
Inducción: curso I (4 semanas) – ciclofosfamida, 1200 mg/m2

IV, el D1, daunorrubicina, 45 mg/m2 IV, del D1 al D3, vincristina,
2 mg IV, los D1, D8, D15 y D22, prednisona, 60 mg/m2 VO, del D1 al
D21, asparaginasa, 6000 UI/m2 SC o IM, los D5, D8, D11, D15, D18 y
D22. Los pacientes con edad > 60 años – ciclofosfamida, 800 mg/m2
IV, el D1, daunorrubicina, 30 mg/m2 IV, del D1 al D3, prednisona,
60 mg/m2 IV, del D1 al D7. Realizar mielograma el D29. Si el líquido
cefalorraquídeo es positivo, MADIT (metotrexate, 12 mg, ara-C, 50 a
75 mg, dexametasona, 2 mg intratecal) cada 5 días, hasta obtener tres
exámenes de líquido cefalorraquídeo negativos.
Intensificación precoz: cursos IIA y IIB (4 semanas) – empezar con

leucocitos > 3000; metotrexate, 15 mg intratecal, el D1, ciclofosfamida,
1000 mg/m2 IV, el D1, 6-mercaptopurina, 60 mg/m2/día VO, del D1
al D14, ara-C, 75 mg/m2 SC, del D1 al D4 y del D8 al D11, vincristina,
2 mg IV, los D15 y D22, L-asparaginasa, 6000 UI/m2 SC ó IM, los D15,
D18, D22 y D25.
Profilaxis del SNC y mantenimiento: curso III (12 semanas) –

empezar con leucocitos > 3000 y plaquetas > 100,000. Irradiación del
SNC, 2400 cGy, del D1 al D12, y metotrexate, 15 mg intratecal, los D1,
D8, D15, D22 y D29, 6-mercaptopurina, 60 mg/m2 VO, del D1 al D70,
metotrexate, 20 mg/m2 VO, los D36, D43, D50, D57 y D64.
Intensificación tardía: curso IV (8 semanas) – empezar con

leucocitos > 3000 y plaquetas > 100,000; doxorrubicina, 30 mg/m2 IV,
los D1, D8 y D15, vincristina, 2 mg IV, los D1, D8 y D15, dexametasona,
10 mg/m2 VO, del D1 al D14, ciclofosfamida, 1000 mg/m2 IV, el D29,

6-tioguanina, 60 mg/m2 VO, del D29 al D42, ara-C, 75 mg/m2 SC, del
D29 al D32 y del D36 al D39.
Mantenimiento extendido: curso V (hasta 24 meses del diagnóstico)

– vincristina, 2 mg IV, el D1, cada 4 semanas, prednisona, 60 mg/m2 VO,
del D1 al D5, a cada 4 semanas, 6-mercaptopurina, 60 mg/m2 VO, del
D1 al D28, metotrexate, 20 mg/m2 VO, los D1, D8, D15 y D22.
Reducción de dosis: suspender L-asparaginasa si existe alteración

hepática, pancreática o alérgica. Reducir vincristina para 1 mg si la
bilirrubina es > 2 mg/dL; doxorrubicina en el 25% si la bilirrubina es de
2 a 3 mg/dL; en el 50% si es de 3 a 4 mg/dL y en el 75% si > 4 mg/dL;
prednisona en 30% si hay hipertensión o diabetes. Utilizar mesna en la
prevención de la cistitis hemorrágica por ciclofosfamida (dosificación
del 80 al 100% de la dosis de ciclofosfamida, 40% IV inmediatamente
antes y el 20% después de 4 y 8 h).
Esquema Hyper-CVAD (MD Anderson Cancer Center – MDACC)
Inducción: cursos I, III, V y VII (intervalo interciclos depende de la

recuperación medular; reempezar cuando los leucocitos son > 3000 y
las plaquetas > 60,000) – ciclofosfamida, 300 mg/m2 IV, durante 3 h,
de 12/12 h, del D1 al D3 – total de seis dosis – con mesna, 600 mg/m2
IV, en infusión continua, del D1 al D3, terminando 6 h después de la
última dosis de ciclofosfamida; vincristina, 2 mg IV, los D4 y D11;
doxorrubicina, 50 mg/m2 IV, en 2 h el D4; y dexametasona, 40 mg
VO, del D1 al D4 y del D11 al D14. Cursos II, IV, VI y VIII – metotrexate,
200 mg/m2 IV, durante 2 h y, a continuación, 800 mg/m2 IV, en 22 h, el D1;
DL-leucovorina, 15 mg (o L-leucovorina, 7.5 mg)* IV, de 6/6 h, por ocho
dosis, empezando 24 h después del final de la infusión de metotrexate
(la dosis es aumentada para 50 mg EV de 6/6 h si el nivel sérico de
metotrexate es mayor que 20, 1 ó 0.1 µmol/L en los tiempos 0, 24 y
48 h después del final de la infusión de metotrexate, respectivamente);
ara-C, 3 g/m2 IV, durante 2 h, de 12/12 h, los D2 y D3 (total de cuatro
dosis); metilprednisolona, 50 mg IV, de 12/12 h, del D1 al D3 (total de
seis dosis).

Profilaxis del SNC: metotrexate intratecal, 12 mg, el D2, y ara-C,

100 mg intratecal, el D8 de cada ciclo. Los pacientes con infiltración
del SNC – 16 aplicaciones; riesgo bajo – cuatro aplicaciones; riesgo
desconocido – ocho aplicaciones.
Mantenimiento: POMP por 2 años con 6-mercaptopurina,

50 mg VO 3 veces al día, metotrexate, 20 mg/m2 VO, semanalmente,
vincristina, 2 mg IV, mensualmente, prednisona, 200 mg/día VO, por
5 días/mes, juntamente con vincristina.
Reducción de dosis: cursos IV, VI y VIII en caso de toxicidad grave,

la dosis del metotrexate deberá ser reducida en el 25% cuando los
niveles de creatinina estén entre 1.5 y 2 mg/100 mL y en el 50% cuando
los niveles estén más altos. La dosis de ara-C deberá ser reducida para
1 g/m2 en los pacientes con edad > 60 años.
Nota. En 197 pacientes evaluados, el esquema del CALGB mostró

una tasa de remisión del 85%, con supervivencia del 50 y 42% en
3 y 5 años, respectivamente [Blood 85:2025, 1995; Blood 92:1556, 1998].
El Hyper-CVAD ha tenido tasa de remisión completa del 92%, con
supervivencia del 38% en 5 años [Cancer 101:2788, 2004]. La toxicidad
global es la misma en esos dos esquemas, diferenciándose sólo en el tipo.
En un estudio del MDACC, se ha añadido rituximab, 375 mg/m2, los D1
y D11 de los ciclos 1 y 3, y en los D1 y D8 de los ciclos 2 y 4 del esquema
Hyper-CVAD para individuos con LLA y linfoma linfoblástico CD20+, con
beneficio en relación a los controles históricos [Cancer 106:1569, 2006]. El
estudio colaborativo MRC UKALLXII/ECOG E2993 incluyó 1,913 pacientes
con o sin cromosoma Philadelphia (Ph) y demostró RC del 90% y SG,
en 5 años, del 39%. Ese estudio hizo una “aleatorización biológica” de
acuerdo con la disponibilidad de donante familiar para 1,031 pacientes
sin Ph; los 443 que disponían de donante han tenido SG, en 5 años, del
54 versus el 44% de los 588 pacientes que no tenían donante (p=0.007).
Esa superioridad no ha sido detectada en los pacientes de riesgo alto sin
Ph, al contrario de los estudios anteriores. En esos individuos, el beneficio
del trasplante fue cancelado por la toxicidad relacionada al trasplante
[Blood 111:1827, 2008]. De esa forma, las opiniones sobre el beneficio
del trasplante en los pacientes sin Ph están divididas, principalmente
al asumir que más de la mitad de aquellos con menos de 30 años,
principalmente los adolescentes y adultos jóvenes, con LLA de riesgo
estándar en RC pueden ser curados con QT sin exposición a los riesgos
de un trasplante alogénico [Blood 112:1646, 2008]. La indicación es que
el trasplante y sus riesgos sean considerados. Los pacientes que no
dispongan de donante emparentado deben recibir TCPH con donante
no emparentado o sangre de cordón umbilical, pues los resultados son
semejantes [J Clin Oncol 27:3634, 2009].
Leucemia linfoide aguda con positividad para Ph/Bcr-Abl
Recomendación. Pacientes con edad < 65 años deben

recibir imatinib, 600 mg/día VO, continuamente, asociado al
esquema Hyper-CVAD por 8 ciclos; si es necesario, reducir la
dosis para 400 mg/día, pero evitar interrupciones frecuentes.
Mantenimiento por 2 años con imatinib, 800 mg/día VO,
vincristina, 2 mg IV mensualmente, con prednisona, 200 mg/día,
por 5 días, mensualmente. En los meses 6 y 13, la consolidación
debe ser interrumpida para un curso de Hyper-CVAD con
imatinib como en la inducción. Se debe mantener el imatinib
indefinidamente. Preferiblemente, se debe considerar TCPH
alogénico en los individuos con edad < 65 años en primera
remisión completa. Pacientes > 65 años o con contraindicación
a QT intensiva deben recibir inicialmente prednisona por 7 días
(en dosis crecientes de 10 a 40 mg/m2/día) y, a continuación,
imatinib en dosis fija de 800 mg/día, asociado a la prednisona,
40 mg/m2/día, del D1 al D45.
Nota. Un estudio de fase II incluyó 54 pacientes tratados con

Hyper-CVAD e imatinib en primera línea o mínimamente tratados,
mostró 93% de respuesta hematológica completa y 52% de remisión
molecular. No hubo ventaja en SG en 3 años para el trasplante alogénico
en individuos con menos de 60 años, pero hubo ventaja significativa
en aquellos con menos de 40 años [J Clin Oncol 28:abstr 6506, 2010]. El
uso continuo de imatinib es bien tolerado y no aumenta la toxicidad
de la QT [Blood 103:4396, 2004]. En el estudio MRC UKALLXII/ECOG
E2993, la adición de imatinib llevó a una mejora en las tasas de RC,
en el porcentaje de pacientes que consiguieron recibir consolidación
con trasplante alogénico y en la supervivencia global. Una mayor
ventaja parece ocurrir cuando imatinib es añadido luego al inicio
del tratamiento. La mejor supervivencia ha ocurrido en los pacientes
que recibieron imatinib y trasplante alogénico (60% en 3 años) [Blood
116:abstr 169, 2010]. Un estudio que incluyó 30 pacientes con edad
> 65 años, tratados en primera línea con la asociación de imatinib,
800 mg/día, y prednisona, resultó en RC en todos los 29 individuos
evaluables, excelente tolerancia al tratamiento y mínima necesidad
de hospitalización; la supervivencia promedio fue de 20 meses
[Blood 109:3676, 2007]. Los inhibidores de tirosina cinasa de segunda
generación, como dasatinib y nilotinib, también han sido utilizados en
el tratamiento del LLA con Ph, demostrando actividad en los pacientes
resistentes al imatinib. En un estudio de primera línea combinando
Hyper-CVAD con dasatinib en 35 pacientes, el 94% de ellos obtuvieron
RC con SG estimada del 64% en 2 años [Blood 116:2070, 2010].
Consejo. El régimen combinado de QT con imatinib produce

leucopenia y plaquetopenia graves (grado 4) en el 27 y el 41% de los casos,
respectivamente. En esa situación, emplear G-CSF, 5 a 10 mcg/kg/día,
rutinariamente, después de los ciclos pares del Hyper-CVAD.
32.
Leucemias Crónicas
Andrea Fargione, Álvaro Alencar y Phillip Scheinberg
C91 – C92
CLASIFICACIÓN DE LA OMS
Neoplasias mieloides/enfermedades mieloproliferativas

crónicas: leucemia mieloide crónica (BCR-ABL positivo).
Neoplasias linfoides/células B maduras: leucemia linfocítica crónica;

leucemia prolinfocítica crónica; tricoleucemia (hairy cell leukemia – HCL).
Neoplasias linfoides/células T y NK maduras: leuce+mia prolinfocítica

de células T; leucemia de linfocitos grandes granulares (large granular
lymphocyte leukemia) – células T; enfermedad linfoproliferativa crónica
de células NK; leucemia agresiva de células NK.
Nota. La clasificación completa incluye otras categorías, pero hemos

listado sólo las que se refieren a los ítems abordados en este capítulo
(WHO Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues,
4th ed., IARC Press, 2008).
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Estafidicación: European LeukemiaNet
Fase crónica
Definida por la ausencia de los criterios para fase acelerada o blástica.
Fase acelerada
Definida por al menos uno de los siguientes criterios: (a) recuento

de blastos en la sangre periférica (SP) o médula ósea (MO) 15 al 29%; (b)
recuento de blastos más promielocitos ≥ 30% en SP o MO; (c) recuento
de basófilos en SP ≥ 20%; (d) recuento de plaquetas ≤ 100,000/mm3 (no
relacionada al tratamiento).
Fase blástica
Definida por la presencia de uno de los siguientes criterios: (a) recuento

de blastos en SP o MO ≥ 30%; (b) enfermedad extra-medular (cloroma).
Leucemias Crónicas 457
Definición de los tipos de respuesta
Las definiciones de respuesta al tratamiento en relación al tiempo

después del diagnóstico están delineadas en la siguiente tabla:
Respuesta Respuesta
Tiempo Resistencia
“óptima” “sub-óptima”
Sin RH
RHC y por
3 meses (enfermedad
lo menos Sin RC
después del estable o
RCMenor (Ph+ > 95%)
diagnóstico progresión de la
(Ph+ ≤ 65%)
enfermedad)
6 meses Por lo
RC < RCP
después del menos RCP Sin RC (Ph+ > 95%)
(Ph+ 36-95%)
diagnóstico (Ph+ ≤ 35%)
12 meses
RC < RCP
después del RCC RCP (Ph+ 1-35%)
(Ph+ > 35%)
diagnóstico
18 meses
después del RMMayor RM < RMMayor RC < RCC
diagnóstico
Pérdida de la
Pérdida de la
RHC, evolución
Enfermedad RMMayor,
Cualquier clonal, pérdida de
estable o mutación
momento de la la RCC, mutación
mejora de la (bajo nivel de
evolución (alto nivel de
RMMayor intensidad
insensibilidad
al TKI)
al TKI)
Abreviaciones: RHC, respuesta hematológica completa; RCP, respuesta

citogenética parcial; RCC, respuesta citogenética completa; RMMayor,
respuesta molecular mayor; RH, respuesta hematológica; RC, respuesta
citogenética; RM, respuesta molecular; TKI, inhibidor de tirosina cinasa;
Ph, cromosoma Philadelphia [Blood 108:1809, 2006].
Tratamiento de la fase crónica
Recomendación. Nilotinib, 300 mg VO, 2 veces al día, o

dasatinib, 100 mg VO, 1 vez al día. Imatinib, 400-800 mg
VO, 1 vez al día, es una opción en los casos en que no existe
disponibilidad de agentes de segunda generación. Seguimiento:
hemograma completo cada 2 semanas hasta obtener respuesta
hematológica completa (RHC) y, a continuación, cada 3 meses;
estudio citogenético convencional de MO cada 6 meses hasta
obtener respuesta citogenética completa (RCC); cuantificación

del transcrito BCR-ABL por PCR y FISH de SP cada 3 meses hasta
3 años y, a continuación, cada 6 meses (ver el ítem b en Consejo).
Conducta mediante: (a) respuesta “óptima”: mantener la dosis
por tiempo indeterminado (la suspensión del medicamento
sólo debe ser considerada como parte del estudio clínico); (b)
respuesta “sub-óptima” o resistencia: sustituir por el otro TKI de
segunda generación (obtener el análisis de mutación, si está
disponible). Pueden ser considerados el trasplante alogénico, si
existe donante HLA-compatible o la inclusión en estudio clínico;
(c) intolerancia o toxicidad excesiva: sustitución por otro TKI,
preferencialmente de segunda generación.
Nota. Las recomendaciones sobre el estafidicación y monitoreo

de respuesta se basan en la actualización de un consenso conocido
como European LeukemiaNet, establecido por especialistas de diversos
centros implicados en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica
(LMC) [J Clin Oncol 27:6041, 2009]. El uso de imatinib se basa en el
estudio IRIS, en que pacientes con diagnóstico de LMC con menos
de 6 meses de la admisión han sido aleatorizados para el tratamiento
con imatinib, 400 mg/día VO, o interferón alfa, 5 millones UI/m2 SC,
diariamente, más citarabina, 20 mg/m2/día SC, por 10 días/mes. Después
de un seguimiento mediano de 19 meses, el grupo “imatinib – primera
línea” obtuvo tasas de respuesta significativamente superiores: RHC del
96.8%; RCC del 76.2% y supervivencia libre de progresión (SLP) de la
enfermedad para las fases acelerada o blástica del 96.7% [N Engl J Med
348:994, 2003]. La superioridad de los inhibidores de tirosina cinasa
(TKI) de segunda generación sobre el imatinib fue demostrada en
2 estudios de fase III publicados concomitantemente en New England
Journal of Medicine. Nilotinib, 300 mg ó 400 mg VO, 2 veces al día, o
dasatinib, 100 mg/día VO, fueron comparados a imatinib, 400 mg/día
VO. Los agentes de segunda generación presentaron superioridad
en RMMayor en 12 meses (43-44 versus 22%, p<0.001 con nilotinib,
46 versus 28%, p<0.0001 con dasatinib) y RCC en 12 meses (78-80 versus
65%, p<0.001 con nilotinib, 77 versus 66%, p=0.007 con dasatinib).
También hubo mejora en el porcentaje de pacientes que progresaron
para la fase acelerada o blástica, (< 1 versus 4% en 12 meses con nilotinib,
1.9 versus 3.5% con dasatinib). Los efectos adversos (EA) más comunes
con nilotinib fueron cefalea y rash cutáneo; con dasatinib, derrame
pleural; mientras imatinib causó más quejas gastrointestinales y
retención de líquidos. Las citopenias de grado 3-4 fueron un poco más
frecuentes con imatinib [N Engl J Med 362:2251, 2010; N Engl J Med
362:2260, 2010]. Dada la correlación entre RCC a los 12 meses y SLP más
larga, esas publicaciones han llevado a la aprobación por el Food and
Drug Administration (FDA) del nilotinib, 300 mg VO, 2 veces al día, y

dasatinib, 100 mg VO, 1 vez al día, como tratamiento de primera línea
de LMC fase crónica. En la última actualización de ambos estudios con
seguimiento de 24 meses, los agentes de segunda generación continúan
demostrando superioridad, con tasas más altas de respuesta y menores
tasas de progresión [J Clin Oncol 29:abstr 6510, 2011; J Clin Oncol 29:abstr
6511, 2011]. No existen comparaciones entre esos dos agentes, y los
resultados hasta el momento son bastante similares. Consecuentemente,
ambos son buenas opciones en la primera línea. La evaluación de las
comorbilidades y posibles efectos colaterales o la diferencia en posología
pueden asistir en la elección. El imatinib todavía es una excelente
opción con óptima eficacia y tolerabilidad, pudiendo, seguramente,
ser utilizado en el caso que un agente de segunda generación no esté
disponible. El imatinib con dosis altas (600-800 mg) aumenta las tasas de
RCC a los 12 meses (90 versus 66%, p<0.001) y RMMayor a los 18 meses
(82 versus 68%, p=0.04) con mejora de supervivencia libre de eventos
después de 7 años (86 versus 76%, p=0.049). Aún no hay evidencia de
mejora de la supervivencia [Blood 116:abstr 3438, 2010; J Clin Oncol
29:1634, 2011]. Sin embargo, como la obtención de respuesta precoz
parece reflejar en mejora de supervivencia, imatinib en dosis altas
puede ser considerado en pacientes que no tienen acceso a los TKI de
segunda generación. La obtención de RCC es el principal objetivo del
tratamiento con TKI. En la evaluación del estudio IRIS, después de 7 años
de seguimiento, incluso los pacientes sin RMMayor tienen excelente
supervivencia (93-97% en 7 años) desde que hayan obtenido RCC [Blood
116:3758, 2010 ]. La obtención de respuesta molecular completa (RMC)
extendida parece posibilitar la descontinuación del TKI. Por otro lado,
la interrupción aún debe ser limitada a estudios clínicos [Lancet Oncol
11:1029, 2010]. Cerca del 20 a 30% de los individuos necesitarán otros
tratamientos debido a la intolerancia o resistencia al imatinib. Parte
de los pacientes con respuesta “sub-óptima” o resistencia a imatinib,
400 mg, responde al escalonamiento de la dosis, pero esas respuestas
generalmente no son duraderas [Blood 101:473, 2003]. De esa forma,
preferimos el uso de agentes de segunda generación. Las respuestas
al TKI de segunda línea son mejores cuando se realiza el cambio en la
pérdida de la respuesta citogenética mayor comparada a los cambios
hechos sólo en el momento de la pérdida de RHC (29 versus el 89% de
SLP en 2 años) [Cancer 115:2912, 2009]. El uso de dasatinib o nilotinib
en los pacientes con resistencia o intolerancia a imatinib demuestra
aproximadamente el 60% de SLP y el 80% de SG en hasta 5 años de
seguimiento [J Clin Oncol 29:abstr 6512, 2011; Blood 116:abstr 2289,
2010]. Las tasas de respuesta son equivalentes entre ambos (RCC en
1 año del 48% con dasatinib y del 35% con nilotinib) [Blood 116:abstr
2289, 2010]. Los individuos con índice de desempeño bajo o que no
presentaron respuesta citogenética a imatinib tienen baja probabilidad
de responder a TKI de segunda generación (SG en 2 años del 40, 85 y

95%, respectivamente, si ambos, 1, o ningún factor presente) [Blood
117:1822, 2011]. El fracaso en la obtención de RCC en 3 meses con
TKI de segunda línea está correlacionado a peor SLP (43 versus 74%
en 3 años). Sin embargo, aunque no alcancen RCC, los pacientes que
obtienen alguna respuesta parecen presentar beneficio clínico si se
comparan con aquellos que no presentan respuesta hematológica
[Blood 116:abstr 1241, 2010]. Aunque menos común, el fallo de los TKI
de segunda generación en la primera línea también puede ocurrir. En
la mayoría de los casos, ocurre por intolerancia o falta de adherencia a
la terapia. Esos pacientes en general responden bien a TKI alternativos
[Blood 116:abstr 3442, 2010]. La European LeukemiaNet ha publicado los
criterios de respuesta (tabla a continuación) [J Clin Oncol 27:6041, 2009]
para el uso de TKI en segunda línea, y los estudios independientes
parecen confirmar su eficacia [Blood 116:abstr 2270, 2010; Blood 116:abstr
3439, 2010].
Respuesta
Tiempo para Respuesta
“sub- Atención Falla
reevaluación “óptima”
óptima”
RCMenor RCMínima Sin RC
RCP (Ph+ ≤
3 meses (Ph+ (Ph+ (Ph+ >
35%) ó RCC
36-65%) 66-95%) 95%)
RCMenor RCMínima
RCP
6 meses RCC (Ph+ (Ph+
(Ph+ 1-35%)
36-65%) 66-95%)
Menos que
Menos de
12 meses RMMayor RCP
RMMayor
(Ph+ > 35%)
Abreviaciones: RCP, respuesta citogenética parcial; RCC, respuesta

citogenética completa; RCMenor, respuesta citogenética menor;
RCMínima, respuesta citogenética mínima; RMMayor, respuesta
molecular mayor; RC, respuesta citogenética; RM, respuesta molecular;
Ph, cromosoma Philadelphia.
El análisis mutacional es fundamental y recomendado en caso de

falla, pérdida de la RMMayor, respuesta sub-óptima. El examen sólo debe
ser considerado al momento del diagnóstico inicial si el paciente está en
fase acelerada o blástica. Los casos con mutación T315I no responden
a ningún agente actualmente disponible y deben ser enviados para
trasplante o inclusión en estudio clínico con nuevos medicamentos
[Blood 118:1208, 2011]. El uso de uno de los TKI actualmente disponibles
en tercera línea presenta pobre eficacia, con probabilidades mayores

de respuesta en los pacientes que presentaron alguna respuesta
citogenética en la primera o segunda línea [Blood 116:597, 2010; Blood
116:abstr 1238, 2010]. El trasplante alogénico constituye un importante
tratamiento de rescate después del desarrollo de resistencia a los TKI,
pero ese procedimiento se debe realizarlo tan pronto se detecte la
resistencia, es decir, antes que ocurra la progresión de la enfermedad,
factor que influencia significativamente la evolución pos-trasplante
[Blood 117:3641, 2011]. La infusión de linfocitos del donante (ILD) puede
producir remisiones extendidas en individuos con recaída postrasplante
alogénico [Blood 100:397, 2002]. El tratamiento de LMC en adultos
mayores (> 65 años), en un seguimiento de 137 pacientes, de los cuales
el 34% eran > 65 años, demostró que no existe diferencia en las tasas
de RCC (85% en > 65 años versus 89.6%), pero las tasas de toxicidad
hematológica y no hematológica grados 3-4 fueron significativamente
más altas, llevando a ajustes más frecuentes de dosis e interrupciones
[Leuk Res 34:1472, 2010].
Consejo. (a) Parámetros para la determinación de respuesta: RHC:

normalización de los recuentos en SP, con leucocitos < 10,000/mm3,
ausencia de granulocitos inmaduros, basófilos < 5%, plaquetas <
450,000/mm3 y remisión de signos y síntomas de la enfermedad; RCC:
ausencia de metafases Ph+; RCP: 1 a 35% metafases Ph+; RCMayor: RCC o
RCP; RCMenor: 36 a 65% metafases Ph+; RCMínima: 66 a 95% metafases
Ph+; RC ausente: > 95% metafases Ph+; RMC: transcrito no detectable;
RMMayor: El estudio IRIS define RMMayor como una reducción en ≥ 3 log
de la expresión de BCR-ABL en relación a la mediana de las expresiones de
BCR-ABL de 30 pacientes colectadas antes del inicio del tratamiento [N Engl
J Med 349:1423, 2003]. Sin embargo, ese método dificulta la comparación
entre laboratorios. De esa forma, ha sido creada la escala internacional, en
la cual las medidas son estandarizadas por un factor de conversión y los
valores son reportados en porcentajes. La escala se basa en la expresión
de BRC-ABL pretratamiento en el estudio IRIS (100%). RMMayor en
la escala internacional corresponde a ≤ 0.1% [Blood 108:28, 2006]; (b)
El uso combinado de FISH y PCR de sangre periférica certifica una
sólida respuesta una vez que ambos estudios pueden presentar falsos
positivos o falsos negativos. El cuadro a continuación demuestra como
interpretar los resultados; (c) Se recomienda electrocardiograma de base
antes de iniciar nilotinib. El riesgo de EA es bajo en los pacientes con
intervalo QTc menor que 450 mseg. Se debe evitar el uso concomitante
de medicamentos que extiendan el intervalo de QT; (d) Tratamiento
del derrame pleural relacionado al dasatinib: Interrumpir el agente.
Se puede utilizar diuréticos y se puede considerar el curso corto de
esteroides (prednisona, 20 mg VO/día, por 3 días) en los pacientes más
sintomáticos. Reiniciar dasatinib con ajuste de dosis (70 mg) después

de la resolución de la infusión. La presencia de derrame pleural y ajuste
de dosis no impactan la respuesta al tratamiento [J Clin Oncol 29:abstr
6605, 2011].
FISH PCR Interpretación

Negativo < 0.1% Respuesta excelente, seguimiento en 6 meses
Falso (+) o falso (–), o iniciación de recidiva
Positivo < 0.1%
citogenética, re-chequear en 3 meses,
Negativo > 1% considerar biopsia de médula
Seguimiento en 6 meses o en 3 meses
Negativo 0.1-1% si elevación del PCR es mayor que 1 log
(no cambiar la terapia)
Posible recidiva citogenética,
Positivo > 1%
revisar la biopsia de médula
Cortesía del Dr. Hagop Kantarjian, comunicación personal.
Tratamiento de las fases avanzadas: acelerada y blástica
Recomendación. Análisis mutacional antes del inicio de la

terapia. Fase acelerada (FA): Pacientes que no han recibido
imatinib previamente: imatinib, 600 mg/día VO, o TKI de
segunda generación – dasatinib, 140 mg, 1 vez al día VO, o
nilotinib, 400 mg, 2 veces al día VO (si no es detectada mutación
resistente, como T315I). Pacientes que han evolucionado
para las fases avanzadas durante imatinib: TKI de segunda
generación. Trasplante alogénico o inclusión en estudio
clínico puede ser considerado en ambos casos. Crisis blástica
(CB): quimioterapia (QT) de inducción seguida por trasplante
alogénico o inclusión en estudio clínico. QT de inducción para
crisis blástica mieloide (CBM) o linfoide (CBL) debe ser basada
en regímenes de inducción para LMA o LLA, respectivamente.
Se debe considerar la adición de TKI a la QT de inducción. El
mantenimiento de TKI por un año después de la obtención
de remisión con trasplante también debe ser considerado.
Nota. En un estudio fase II con pacientes en FA, el imatinib demostró

tasas de SLP del 59% y SG del 74% en 12 meses. La dosis de 600 mg presenta
mayor respuesta citogenética (28 versus 16% con 400 mg) con mejor SLP
(67 versus 44%) y SG (78 versus 65%) en 12 meses, sin el aumento de la
toxicidad [Blood 99:1928, 2002]. El seguimiento de 7 años de individuos
con FA tratados con imatinib, 600 mg demostró respuestas duraderas

con SG mediana de 43 meses [Haematologica 94:743, 2009]. Los TKI de
segunda generación también demuestran respuesta en FA, habiendo
sido evaluados principalmente después de falla al imatinib. Después
del seguimiento mínimo de 12 meses, las tasas de RCMayor y de SG con
nilotinib y dasatinib son, respectivamente, el 29 y el 39%, y el 79 y el 82%
[J Clin Oncol 27:3472, 2009; Blood 111:1834, 2008]. Los pacientes con CB
tratados con imatinib, 600 mg/día, presentan SG mediana de 6.9 meses
[Blood 99:3530, 2002; Haematologica 93:1792, 2008]. En el tratamiento de CB,
el dasatinib presentó aproximadamente 12 meses de SG mediana en CBM
y 5 meses en CBL, con RCC del 26 y el 46%, respectivamente [Leukemia
22:2176, 2008]. Después del seguimiento de 2 años con dasatinib,
140 mg, VO 1 vez al día, se observó SG del 24% en CBM y 21% en CBL
con RCMayor de aproximadamente 25 y 50%, respectivamente [Cancer
116:3852, 2010]. El nilotinib, 400 mg, VO 2 veces al día, también demostró
RCC de aproximadamente el 30% en CBM y CBL, con SG en 24 meses de
27% [J Clin Oncol 28:abstr 6510, 2010]. La evolución postrasplante esta
significativamente influenciada por la fase de la enfermedad en el momento
del trasplante [Blood 117:3641, 2011]. En la fase crónica, la supervivencia
es del 60 al 80% en 5 años, con reducciones de aproximadamente el 50%
de esos valores en la medida que existe progresión de fase. Los individuos
trasplantados en remisión, después de la CB (“segunda fase crónica”),
tienden a obtener supervivencia similar a la de los trasplantados en FA
[Blood 96:86, 2000]. De esa forma, mientras la posibilidad de trasplante es
evaluada, se debe iniciar el tratamiento con TKI de segunda generación
o poli-quimioterapia. Un porcentaje de los pacientes en FA o CB puede
obtener RCMayor sin RHC debido a citopenias persistentes. Ellos presentan
clara declinación en la SG en 2 años (37 versus 77%) comparado a
aquellos con RHC y RCMayor. Los pacientes sin ambas respuestas deben
ser considerados para terapias alternativas [Blood 113:5058, 2009]. Los
regímenes utilizados en leucemias agudas, como FLAG en leucemia
mieloide [Br J Haematol 124:26, 2004] o Hyper-CVAD en leucemia linfoide
[Cancer 101:2788, 2004], son opciones válidas. Varios estudios han sugerido
que TKI tienen actividad antileucémica sinérgica con varios agentes de
quimioterapia [Blood 96:3195, 2000; Leukemia 15:342, 2001]. De esa forma,
el MD Anderson Cancer Center (MDACC) estudia actualmente la asociación
de dasatinib al esquema Hyper-CVAD en la CBL. El dasatinib, 100 mg/día
VO, es añadido en los primeros 14 días de cada ciclo (radiografía de tórax
es obtenida antes de cada tratamiento con MTX para evaluar potencial
derrame pleural). Los casos que alcanzan RC siguen el tratamiento con
dasatinib con dosis mensuales de vincristina y prednisona por 2 años,
seguidas por dasatinib indefinidamente [Blood 116:2070, 2010]. En CBM
la combinación de imatinib, 600 mg/día VO, citarabina, 10 mg/día SC, e
idarrubicina, 12 mg/m2 IV, cada 14 días demostró en 19 pacientes el 47%
de RHC y el 26% de ellos retornando a LMC-FC [Leuk Lymphoma 48:283,
2007]. Esa pequeña muestra sugiere que la adición de TKI es posible y

puede auxiliar en el encaminamiento para el trasplante.
Consejo. Algunas presentaciones iniciales de LMC pueden aparentar

una fase acelerada, pero en la realidad son SMC en fase crónica negligente,
sin trasformación. Esa aparente fase acelerada, cuya intensidad inicial
disminuye sin dificultad con hidroxiurea, posiblemente tiene la
misma respuesta a TKI y supervivencia que LMC-FC (Dr. Jorge Cortes,
comunicación personal).
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
Procedimientos para diagnóstico
Recomendación. Historia; examen físico con especial atención

a la adenomegalia y la esplenomegalia; hemograma; pruebas de
funciones renal y hepática; electrolitos; deshidrogenasa láctica
(DHL); beta 2-microglobulina sérica; serología para hepatitis B (si
existe posible utilización de rituximab); ácido úrico. Se puede
incluir panel de hemólisis (recuento de reticulócitos, prueba de
Coombs, haptoglobina); cuantificación de inmunoglobulinas;
tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis
en pacientes con síntomas sugestivos de adenomegalia
significativa. El examen de la MO no es necesario para diagnóstico,
pero es importante para el estafidicación, determinación de
mutaciones genéticas pronosticas y evaluación de la respuesta
al tratamiento. La tomografía por emisión de positrones (PET-TC)
puede ser considerada para auxiliar en la evaluación de una
posible transformación de Richter (por ejemplo, para identificar
ganglios más hipermetabólicos para biopsia dirigida).
Nota. El diagnóstico es determinado por la presencia de linfocitos

> 5000/mm3 en la sangre periférica por ≥ 4 semanas, con clones
expresando los siguientes marcadores inmunológicos: CD19+; CD20
(intensidad de expresión baja); CD23+; CD5+; kappa o lambda (intensidad
de expresión baja), CD10-, cyclinD1-. El recuento de prolinfocitos debe
ser ≤ 55%. Los datos referentes al diagnóstico han sido establecidos por
el National Cancer Institute – Sponsored Working Group for CLL (NCISWG)
en 1996 [Blood 87:4990, 1996] y actualizados en 2008 [Blood 111:5446,
2008]. El análisis por citometría de flujo ha posibilitado reducir el recuento
de linfocitos necesario para el diagnóstico (anteriormente: linfocitos
> 10,000/mm3), pudiéndose detectar una célula con esos marcadores
entre 100,000 células. Rawstron et al. observaron que cerca del 3.5% de los
individuos normales con más de 40 años tienen una población de células

con marcadores inmunológicos idénticos a los de la leucemia linfocítica
crónica (LLC) [Blood 100:635, 2002]. La linfocitosis monoclonal de células B
(LMCB) es descrita como la presencia de población clonal con fenotipo
característico, recuento absoluta de linfocitos < 5000/mm3 y ausencia de
características de enfermedad linfoproliferativa. La LMCB es considerada
un estado precursor de la LLC [N Engl J Med 360:659, 2009]. Los individuos
con LMCB presentan supervivencia semejante a la población general.
Sin embargo, algunas características del clon, como expresión de CD38,
pueden llevar a una menor supervivencia, probablemente por el mayor
riesgo de transformación [Leukemia, 2011, Epub ahead of print].
Estafidicación: sistema de Rai modificado
Riesgo bajo. Linfocitosis aislada (SP ≥ 5000/mm3 y MO > 30%).
Riesgo Intermedio. Linfocitosis y adenomegalia y/o esplenomegalia

y/o hepatomegalia.
Riesgo alto. Linfocitosis y anemia (Hb < 11 g/dL) y/o plaquetopenia

(plaquetas < 100,000/mm3).
Nota. El estafidicación clínica de Rai fue inicialmente descrita en

1975 [Blood 46:219, 1975]. Es importante notar que el estafidicación
fue basada en citopenias causadas por la infiltración leucémica de la
médula ósea. Los pacientes con estafidicación avanzado debido a la
citopenia autoinmune presentan supervivencia mejor que aquellos con
estafidicación debido a la infiltración. Una evaluación de 960 individuos
no seleccionados ha demostrado citopenia autoinmune en el 7% de los
casos. Los eventos autoinmunes han ocurrido con mayor frecuencia
en los pacientes que presentaban otros factores de riesgo, pero los
resultados del tratamiento han sido similares al de aquellos sin eventos
autoinmunes [Blood 116:4771, 2010]. No obstante todos los avances en
la determinación del pronóstico en LLC, el estafidicación de Rai sigue
siendo una importante herramienta en la estratificación del riesgo. Los
pacientes de riesgo bajo presentan supervivencia prácticamente igual
a la de la población en general. Los de riesgo intermedio, supervivencia
menor, principalmente en la coexistencia de otros factores de riesgo. Y
los de riesgo alto, pronóstico pobre [Clin Chem, 2011, Epub ahead of print].
Criterios de respuesta
Los criterios de respuesta definidos por el NCISWG (criterios

empleados en la práctica clínica y evaluados por lo menos 2 meses
después del final del tratamiento) son:
Respuesta completa (RC): recuento de linfocitos (SP) < 4000/mm3,

desaparecimiento de enfermedad palpable, ausencia de síntomas
constitucionales, neutrófilos > 1500/mm3, plaquetas > 100,000/mm3,
Hb > 11 g/dL, aspirado de MO con < 30% linfocitos;
Respuesta parcial (RP): reducción del recuento de linfocitos

(SP) ≥ 50% en relación al valor inicial, reducción de enfermedad
palpable ≥ 50% en relación al parámetro inicial y normalización de los
índices hematométricos (conforme números anteriores) o mejora ≥ 50%
en relación a los valores iniciales;
Enfermedad progresiva (EP): aumento del recuento de linfocitos

(SP) ≥ 50% en relación al valor inicial, con por lo menos 5000/mm3 y/o
aumento de la enfermedad palpable ≥ 50% en relación a los valores
iniciales y/o transformación para la histología más agresiva y/o citopenia
atribuida a la LLC;
Enfermedad estable (EE): incluye los pacientes que no cumplen

criterios para RC, RP o DP;
Enfermedad refractaria (ER): incluye los pacientes que cumplen

los criterios para EP o EE o presentan progresión de la enfermedad en los
primeros 6 meses después del final del tratamiento;
Recidiva: progresión de la enfermedad después de 6 meses del final

del tratamiento [Blood 87:4990, 1996; Blood 111:5446, 2008].
Tratamiento Inicial
Enfermedad asintomática
Recomendación. Seguimiento clínico.
Nota. No existe beneficio para tratamiento de la enfermedad

asintomática. Una metaanálisis que incluyó más de 2,000 pacientes
enfatizó que la terapia precoz no mejora la supervivencia. Hubo
incluso una tendencia al empeoramiento de la supervivencia en
individuos que recibieron tratamiento precoz [J Natl Cancer Inst 91:861,
1999]. La enfermedad sintomática o progresiva es caracterizada por
uno o más de los criterios a continuación: 1. Al menos un síntoma
relacionado a la enfermedad: pérdida de peso ≥ 10% en los últimos
6 meses; fatiga importante con ECOG PS ≥ 2; fiebre > 37.8° C por ≥ 2
semanas o sudoración nocturna sin evidencia de infección por > 1 mes;
2. Fracaso medular progresivo (desarrollo o empeoramiento de la anemia
y/o plaquetopenia); 3. Anemia y/o plaquetopenia autoinmunes poco

sensibles al tratamiento con corticoide; 4. Esplenomegalia masiva (> 6
cm del reborde costal izquierdo) o progresiva; 5. Adenomegalia masiva
(> 10 cm en el mayor diámetro) o progresiva; 6. Linfocitosis progresiva
con aumento > 50% en 2 meses o tiempo de duplicación de los linfocitos
< 6 meses [Blood 87:4990, 1996; Blood 111:5446, 2008]. La estafidicación
clínica no evalúa el riesgo individual de progresión de la enfermedad y
supervivencia de los pacientes en estadio inicial. Dada la heterogeneidad
dentro del mismo estadio clínico, diversos factores pronósticos han
sido estudiados para subclasificar mejor esos individuos y desarrollar
estrategias terapéuticas adaptadas al riesgo, especialmente para el
grupo joven. Algunos factores asociados a menor intervalo de tiempo
entre el diagnóstico e inicio del tratamiento o a menor supervivencia son:
tiempo de duplicación de linfocitos < 12 meses [Br J Haematol 62:567,
1986]; nivel sérico de beta 2-microglobulina elevado [J Clin Oncol 25:abstr
7034, 2007]; supresión 17p13.1 ó 11q22.3 [N Engl J Med 343:1910, 2000];
ausencia de mutación en los genes de la región variable de la cadena
pesada de inmunoglobina (IgVH) [Blood 94:1840, 1999; Blood 94:1848,
1999]; expresión de CD38 ≥ 30% de las células leucémicas [Blood 99:1023,
2002]; expresión de ZAP-70 > 20% de las células leucémicas [N Engl J
Med 351:893, 2004; Blood 108:853, 2006]. La presencia de factores de
riesgo no es, todavía, indicación para tratamiento. El recuento absoluto
de linfocitos por si sólo no es indicación para tratamiento, excepto
si es extremamente elevada (por arriba de 200-300,000/mm3) o en
presencia de síntomas de leucostasis. Un índice pronóstico que incluye
cuatro factores de riesgo – nivel sérico de timidina cinasa >10 UI/L,
linfocitosis > 13,000/mm3, beta 2-microglobulina > 2.5 mg/L y expresión
de CD38 > 7% – permite diferenciar pacientes de riesgo bajo con mayor
probabilidad de progresión. Los pacientes con hasta un factor de riesgo
han presentado el 85% SLP en 7 años, mientras los pacientes con dos o
más factores de riesgo han presentado SLP de 20 años. El nivel sérico de
la timidina cinasa no es fácilmente disponible, pero sólo el 29% de los
casos en el estudio necesitaron su mensuración para la determinación
del riesgo [Blood 116:4588, 2010].
Enfermedad sintomática o progresiva
Recomendación. Pacientes con índice de desempeño buen:

FCR (fludarabina, 25 mg/m2/día IV, del D1 al D3, ciclofosfamida,
250 mg/m2/día IV, del D1 al D3, rituximab, 375 mg/m2/día IV,
el D1, en el ciclo 1, y 500 mg/m2/día IV, el D1, en los ciclos
2 a 6), cada 28 días, por 6 ciclos. Profilaxis antiinfecciosa
recomendada: trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg,
VO, 12/12 h, 3 veces a la semana, y valaciclovir, 500 mg VO,

12/12 h, diariamente. Se debe considerar el uso de factores de
crecimiento (G-CSF). Evaluar la respuesta después del sexto
ciclo; si RC mantener el individuo en acompañamiento clínico.
Los pacientes con deleción (17p) deben ser considerados
para consolidación con trasplante alogénico. Pacientes sin
condiciones clínicas para FCR: BR (bendamustina, 90 mg/m2
IV, los D1 y D2, y rituximab, 375 mg/m2/día EV, el D1, ciclo 1,
y 500 mg/m2/día IV, el D1, en los ciclos 2 a 6, cada 28 días, por
6 ciclos); clorambucilo, 40 mg/m2/día VO, el D1, cada 28 días,
ó 0.08 mg/kg VO diariamente, hasta la mejora de las signos
y síntomas que motivaron el tratamiento; o la asociación
metilprednisolona en dosis altas, 1g/m2 IV, del D1 al D3, y
rituximab, 375 mg/m2 IV, los D1, D8, D15 y D22, cada 28 días,
por 3 ciclos; o alentuzumab, 30 mg SC, 3 veces por semana,
por hasta 12 semanas.
Nota. El uso del esquema FCR como primera línea se basa en el

estudio multicéntrico aleatorizado de fase III CLL 8, que comparó FC
y FCR. Tres años después de la aleatorización, se observó SLP del 65
versus el 45% (p< 0.0001), con SG del 87 versus el 83%, respectivamente
(P=0.01). El grupo FCR presentó más episodios de neutropenia grados
3 y 4, pero la frecuencia de infecciones graves fue semejante [Lancet
376:1164, 2010]. No obstante no haber estudios comparativos, se
preconiza lel uso profiláctico de G-CSF [Blood 115:187, 2010]. El análisis
genético en el CLL 8 ha demostrado que la presencia de deleción (17p)
ha implicado menor SLP y SG. Esos casos deben ser encaminados, si
posible, para estudios clínicos con protocolos más agresivos, los cuales
generalmente incluyen el alentuzumab, que demuestra actividad en
células con función de p53 inadecuada, característica de la deleción
(17p) [Blood 103:3278, 2004]. La consolidación con trasplante alogénico
posibilita en los pacientes con deleción (17p) una SLP similar a la de los
otros sub-grupos de riesgo genético [Blood 116:2438, 2010]. El protocolo
CFAR (ver el Tratamiento de la recidiva/enfermedad refractaria), que
añade alentuzumab al FCR, fue evaluado en un estudio de fase II como
tratamiento de primera línea en pacientes de riesgo alto. La tasa de RC
ha sido del 57% en los pacientes con del(17p) (n=14) [Blood 118:2062,
2011]. El alentuzumab como tratamiento de consolidación parece
mejorar la intensidad de respuesta después de regímenes basados
en fludarabina, las elevadas tasas de complicaciones infeccionas y
mortalidad no permiten su uso rutinario [J Clin Oncol 28:4500, 2010].
No obstante los datos bastante expresivos, la mayoría de los individuos
con LLC no es candidata a FCR. En el estudio CLL 8, pacientes con
más de 65 años han presentado mayor toxicidad y no han obtenido

beneficio en la SG [Lancet 376:1164, 2010]. En un intento de disminuir
la toxicidad, la fludarabina ha sido sustituida por pentostatina (PCR) y
comparada con FCR en un estudio conducido en centros no académicos
con población menos seleccionada. No hubo clara diferencia entre
ambos, y los individuos > 70 años no sólo han presentado tasas de RC
bastantes inferiores a las del CLL 8, como también toxicidad alta – 75%
de toxicidad hematológica grados 3 y 4. Menos de la mitad de los
pacientes completó los 6 ciclos planificados [Blood 112:abstr 327, 2008].
La bendamustina ha sido aprobada por el FDA para el tratamiento
en primera línea después de demostrar tasas de RG y RC superiores
en estudio de fase III con 319 pacientes, el cual comparó la dosis de
100 mg/m2 IV, los D1 y D2, con clorambucilo, 0.8 mg/kg, VO, los D1
y D15, ambas cada 28 días, por 6 ciclos [J Clin Oncol 27:4378, 2009]. La
combinación de la bendamustina con rituximab es una excelente
opción con óptima tolerabilidad (el 6.5% de neutropenia y el 6.1% de
trombocitopenia grados 3 y 4) con RG del 90.9% y RC del 32.7%. De
7 pacientes con del(17p), 3 presentaron respuesta [Blood 114:abstr 205,
2009]. El clorambucilo es una buena opción en los individuos con índice
de desempeño bajo. Las tasas de respuesta son bajas (RP del 43%, RC de
4%) [N Engl J Med 343:1750, 2000], pero un estudio de fase III que comparó
clorambucilo con fludarabina en primera línea en 193 pacientes con más
de 65 años (mediana 70 años) demostró SLP y SG similares incluso con
tasas de respuesta significativamente mayores con fludarabina [Blood
114:3382, 2009]. La adición de rituximab al clorambucilo en adultos
mayores mejora la tasa de respuesta (RG del 81.1% y RC del 16.5%) y
mantiene la toxicidad baja (13.5% de neutropenia grados 3 y 4) [J Clin
Oncol 29:abstr 6629, 2011]. Otra opción interesante es la combinación de
dosis altas de metilprednisolona y rituximab, un régimen de menor
mielotoxicidad que proporciona mejora clínica en buena parte de los
casos [Leukemia 23:1779, 2009]. El alentuzumab ha sido comparado en
la primera línea como agente único con el clorambucilo. Las tasas de
respuesta fueron significativamente más altas (RG del 83 y RC del 24
versus 55 y 2%, respectivamente, con clorambucilo, p<0.0001). En los
pacientes con deleción (17p) la RG fue del 64% con SLP de 11 meses.
Esos resultados han llevado a la aprobación del agente por el FDA para
tratamiento de primera línea [J Clin Oncol 25:5616, 2007]. Un estudio
de fase II evaluó lenalidomida, 5 mg VO/día, por 56 días, seguida de
escalonamiento hasta el máximo de 25 mg/día hasta la progresión,
en 60 individuos con más de 65 años. Las tasas de respuesta fueron
significativas (RG del 65%, RC del 10%, SLP del 60% en 2 años) con sólo
el 12% de ellos presentando neutropenia febril o infección grave [Blood
118:3489, 2011].
Tratamiento de recidiva/enfermedad refractaria
Recomendación. (a) Enfermedad refractaria: trasplante

alogénico después de tratamiento de rescate o inclusión en
un estudio clínico, si es posible. Sugerencia para rescate: FCR,
si no fue utilizado en la primera línea, CFAR (ciclofosfamida,
200 mg/m2/día IV, del D3 al D5; fludarabina, 25 mg/m2/día IV, del
D3 al D5; alentuzumab, 30 mg IV, los D1, D3 y D5, y rituximab,
375 mg/m2/día IV, el D2, en el ciclo 1, y 500 mg/m2/día IV, el D2,
en los ciclos 2 a 6, cada 28 días, por 6 ciclos, con pegfilgrastim,
6 mg SC el D6); FluCam (fludarabina, 30 mg/m2/día IV, del D1 al
D3, y alentuzumab, 30 mg IV, del D1 al D3, cada 28 días, por 6
ciclos). Regímenes de menor intensidad – BR (bendamustina,
70 mg/m2 IV, los D1 y D2, y rituximab, 375 mg/m2/día IV, el D1,
ciclo 1, y 500 mg/m2/día IV, el D1, en los ciclos 2 a 6, cada 28 días,
por 6 ciclos); FCR-Lite (fludarabina, 20 mg/m2/día IV, del D1 al
D3, ciclofosfamida, 150 mg/m2/día IV, del D1 al D3, rituximab,
375 mg/m2/día IV, el D1, en el ciclo 1, y 500 mg/m2/día IV, el
D14, en el ciclo 1, y en los D1 y D14, en los ciclos 2 a 6, con
profilaxis con G-CSF, cada 28 días, por 6 ciclos); alentuzumab;
metilprednisolona en dosis altas y rituximab; clorambucilo
(ver las dosis anteriores). En los pacientes que han fallado los
esquemas con fludarabina y alentuzumab, recomendamos
ofatumumab, 300 mg IV, en la semana 1, 2000 mg IV, en
las semanas 2 a 8, seguido de 2000 mg IV, mensualmente,
por 4 meses. Ninguno de esos regímenes ha demostrado
clara superioridad; (b) Recidiva: repetir el esquema inicial
principalmente si existe intervalo largo en remisión, terapias
de rescate o inclusión en estudio clínico, si posible.
Nota. Un estudio aleatorizado de fase III comparó FC versus FCR como

rescate en la primera recidiva. La adición de rituximab llevó a una mejora
en la SLP después de un seguimiento mediano de 25 meses (30.6 versus
20.6 meses, p<0.001), con un pequeño aumento en la toxicidad
[J Clin Oncol 28:1756, 2010]. Sin embargo, en ese estudio, los pacientes
previamente tratados con FC o rituximab fueron excluidos. Una revisión
de 284 individuos recidivados tratados con FCR demostró una RG del
74%, RC del 30% y SG mediana de 47 meses. Las respuestas ocurrieron
incluso en los pacientes con exposición previa a agentes alquilantes,
rituximab, fludarabina, o combinaciones de estos [Blood 117:3016,
2011]. El MDACC ha evaluado la evolución de 300 pacientes tratados
con FCR como primera línea y, después de un seguimiento mediano de
6 años, observó 116 fallos al FCR. De este grupo, 97 recibieron esquemas
de rescate y lograron SG de 32 meses. Después del rescate, 27 individuos
fueron sometidos a trasplante alogénico y obtuvieron mayor SG (no

alcanzada versus 30 meses; p=0.03). Sólo 14 pacientes sobrevivieron
más de 4 años, 11 de los cuales fueron trasplantados después del rescate
[Blood 112:abstr 2090, 2008]. El trasplante mieloablativo convencional
puede llevar a la cura de la enfermedad en aproximadamente el 50%,
pero presenta tasas de mortalidad relacionada al procedimiento del 25 al
50% [Cytotherapy 4:217, 2002]. Un estudio multicéntrico prospectivo
de fase II evaluó la eficacia del trasplante alogénico no mieloablativo
(TNM) en pacientes con LLC de riesgo alto. Después de un seguimiento
mediano de 46 meses, la mortalidad no relacionada a la recidiva, la
supervivencia libre de evento y la SG en 4 años fueron del 23, 42 y 65%,
respectivamente. La supervivencia libre de eventos fue semejante para
todos los subgrupos genéticos, incluyendo los individuos con deleción
(17p) [Blood 116:2438, 2010]. Los protocolos de rescate incluyen los
regímenes CFAR [Blood 118:2062, 2011], FluCam [J Clin Oncol 23:7024,
2005 ; Haematologica 94:150, 2009] o combinaciones como CHOP [Blood
98:2319, 2001], Hyper-CVAD, o EPOCH en dosis ajustadas. Estos son,
todavía, esquemas bastante tóxicos, que pueden ser considerados
solamente en una parte de los pacientes con LLC recidivada. La gran
mayoría de ellos necesita regímenes de menor toxicidad, que ofrezcan
control adicional de la enfermedad. Un estudio de fase II en 83 pacientes
con edad mediana de 66.5 años demostró que la combinación BR
es altamente efectiva, con RG del 59%. Los individuos refractarios a
fludarabina presentaron RG del 45.5%. Después de un seguimiento
mediano de 24 meses, la mediana del SG fue de 33.9 meses. Comparado
con FCR, BR parece causar menos neutropenia (23.1% de neutropenia
grados 3 y 4, 12.8% de infecciones severas). Sólo el 9% de los pacientes
habían recibido rituximab previamente, por lo tanto, la respuesta a
BR después de la falla del FCR no es clara [J Clin Oncol 29:3559, 2011].
El régimen FCR-Lite, o FCR con dosis menores, ha sido evaluado en
74 pacientes con edad mediana de 70 años, mitad con enfermedad
refractaria o recidivada. Las tasas de respuesta fueron considerables
(RG del 70%, RC del 35%) con el 13% de infecciones severas [Blood
116:abstr 2466, 2010]. El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal
anti-CD20 que presenta actividad en los individuos refractarios a la
fludarabina y alentuzumab, independientemente de previa exposición
al rituximab [Blood, 2011, Epub ahead of print]. En un estudio de fase II con
138 pacientes (mediana de cinco líneas de terapia previas), ofatumumab
demostró RG en aproximadamente mitad de ellos, sin ninguna RC [J Clin
Oncol 28:1749, 2010]. El análisis final del estudio demostró RG del 51%
en los pacientes refractarios a fludarabina y alentuzumab y el 44% en
aquellos con adenomegalia voluminosa refractaria a fludarabina. Las
infecciones ocurrieron en el 24% de los pacientes, siendo que infecciones
fatales ocurrieron en el 8% [Blood 116:abstr 921, 2010]. El medicamento
ha recibido aprobación acelerada por el FDA para el uso en ese grupo.
El alentuzumab también puede ser utilizado en la segunda línea como

agente único. Un estudio multicéntrico de fase II con 53 pacientes
demostró, después de un seguimiento mediano de 64.6 meses, RG
del 49% con SG mediano de 20 meses. En ese pequeño estudio no
hubo diferencia de supervivencia en los individuos con o sin factores
de riesgo [Blood 116:abstr 922, 2010]. La lenalidomida ha demostrado
respuesta en pacientes refractarios o en recidiva. La droga presenta
riesgo de reactivación del tumor (tumor flare) y síndrome de lisis tumoral.
Para evitar esas complicaciones, generalmente se inicia con dosis de
10 mg/día VO en un ciclo de 28 días, y se aumenta 5 mg por ciclo, si es
bien tolerada, hasta la dosis de 25 mg/día. Las citopenias son comunes,
y se debe considerar la profilaxis con antibiótica [Blood 111:5291, 2008].
Consejo. La administración de alentuzumab requiere el seguimiento

de ciertas directrices: 1. Pre-medicación con acetaminofén, 750 mg VO, y
difenhidramina, 50 mg IV, 30 minutos antes; 2. Administración gradual:
3 mg/día hasta una buena tolerancia, o sea, toxicidad relacionada a la
infusión ≤ grado 2 del National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events. Progresar para 10 mg/día y así sucesivamente
hasta alcanzar 30 mg/día; 3. Profilaxis antiinfecciosa: valaciclovir,
500 mg VO, 12/12 h, diariamente, trimetoprima/sulfametoxazol,
160 mg/800 mg, VO, 12/12 h, 3 veces a la semana, hasta 2 meses después
del final del tratamiento o hasta linfocitos CD4+ > 200/mm3 (asociar
isoniacida, 300 mg/día VO, si el paciente presentar antecedente de
tuberculosis); 4. Seguimiento: hemograma e investigación de CMV
(antigenemia o PCR) 1 vez a la semana; análisis bioquímico (electrolitos,
funciones hepática y renal) y examen físico detallado en las semanas
4, 8 y 12 del tratamiento; 5. Suspensión de la medicación: Infección
grave, toxicidad hematológica grave u otra toxicidad de grado 3 ó 4; 6.
Reintroducción de la medicación: semejante a la administración inicial
si la interrupción es mayor que 7 días; 7. Administración SC: es más
bien tolerada, proporciona niveles séricos semejantes a los obtenidos
después de la administración IV y dosis acumuladas ligeramente
mayores [Blood 104:948, 2004].
Tratamiento del Síndrome de Richter
Recomendación. No existe estrategia terapéutica ideal.

Sugerimos inducción con esquema R-HCVAD/R-MTX-ARAC o
OFAR2 (oxaliplatino, 30 mg/m2/día IV, del D1 al D4; fludarabina,
30 mg/m2/día IV, el D3; citarabina, 500 mg/m2/día IV, el D3;
rituximab, 375 mg/m2/día IV, el D3; y pegfilgrastim, 6 mg/día
SC, el D6) y consolidación con trasplante alogénico, si existe
donante compatible y condiciones clínicas.
Nota. El Síndrome de Richter, o el desarrollo de linfoma no Hodgkin

agresivo en individuos con LLC, es rara y los estudios incluyen un
pequeño número de pacientes. El esquema R-HCVAD/R-MTX-ARAC
presenta RC del 27%, RG del 43% y supervivencia mediana de 9 meses
[Cancer 97:1711, 2003]. La SG estimada en 3 años de los pacientes
tratados con trasplante alogénico después de remisión con régimen de
inducción es del 75% [J Clin Oncol 24:2343, 2006]. El protocolo OFAR2 ha
reducido la dosis de citarabina y ha aumentado la dosis de oxaliplatino
en relación al esquema original OFAR1 [J Clin Oncol 26:196, 2008] para
elevar la eficacia y disminuir la mielo-toxicidad. Con eso, se ha verificado
tasa de respuesta global del 63% y actividad anti-leucémica incluso en
individuos con deleción (17p). Después de un seguimiento mediano
de 20.8 meses, la SG mediana ha sido del 19 meses y la SLP de 6 meses
[Blood 116:abstr 923, 2010].
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B
Tratamiento
Recomendación. No existe estrategia terapéutica ideal.

Sugerimos la misma combinación utilizada en los casos de
LLC de riesgo alto, o sea, FC (± rituximab) o monoterapia con
alentuzumab.
Nota. Herold et al. evaluaron 16 pacientes con leucemia prolinfocítica

crónica de células B (LPL-B) tratados con FC por 6 ciclos y observaron
RG del 50%, con tiempo mediano de recurrencia de 6 (1 a 35+) meses
y supervivencia mediana de 32 (3 a 52+) meses [Eur J Haematol
80:469, 2008]. Un estudio de fase II con cladribina, 4 mg/m2/día IV, y
ciclofosfamida, 350 mg/m2/día IV, del D1 al D3, cada 28 días, demostró
actividad inferior a la de la asociación anterior, con mielotoxicidad
significativa [Cancer 97:114, 2003]. El empleo de alentuzumab, después
de fludarabina en primera línea, aumenta las tasas de RC. En el estudio
CALGB 19901, alentuzumab ha sido administrado a individuos que
presentaron RP con la fludarabina, el 50% de los cuales tuvieron RC
después de la administración del alentuzumab [Eur J Haematol 80:469,
2008]. El papel del trasplante de células madre en el tratamiento de la
LPL-B no está bien definido [Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
TRICOLEUCEMIA (HAIRY CELL LEUKEMIA)
Tratamiento Inicial
Recomendación. Cladribina, 0.1 mg/kg/día IV, en 24 h, del D1

al D7 (sólo 1 ciclo).
Nota. Saven et al. publicaron los resultados del tratamiento de

207 pacientes, con un seguimiento mínimo de 7 años, mostrando el
95% de RC y el 5% de RP; duración mediana de la respuesta de 98 meses;
recidiva en el 37% de los casos y tiempo mediano para la recidiva de
42 meses. La diferencia en el tiempo hasta la recidiva entre los grupos con
RC y RP fue estadísticamente significativa. La SG a los 107 meses fue del
97%. En ese grupo, 47 individuos desarrollaron una segunda neoplasia,
que ocurrió con incidencia dos veces mayor que lo esperado para la edad
[J Clin Oncol 21:891, 2003]. Un grupo de pacientes no presenta signos de
enfermedad residual 16 años después del tratamiento con cladribina,
indicando que esta leucemia puede ser potencialmente curable
[Blood 115:1893, 2010]. La revisión de 234 pacientes con tricoleucemia
acompañados en el MDACC durante un periodo aproximado de
30 años (seguimiento mediano de 122 meses) reveló 32 recidivas entre
176 individuos tratados inicialmente con cladribina; supervivencia
estimada del 84% en 10 años (del diagnóstico) y del 65% en 20 años; la
mayor parte de los fallecidos no estaba con enfermedad en remisión,
indicando la necesidad de alternativas terapéuticas para algunos casos
e identificación de factores de riesgo para la recidiva. Después de ese
análisis, el mismo grupo ha introducido cladribina, 5.6 mg/m2/día IV, en
2 horas, por 5 días consecutivos, seguida por rituximab, 375 mg/m2/dosis
IV, 1 vez a la semana, por 8 semanas, como primera línea de tratamiento,
con la intención de extender el tiempo de remisión. La aplicación de ese
esquema resultó en el 100% de RC y erradicación de la DRM (status de
mutación IgVH) por PCR en 11 de los 12 pacientes evaluados. Debemos
aguardar mayor tiempo de observación para determinar si la remisión
molecular al final del tratamiento servirá como parámetro para definir
el riesgo de recidiva [Blood 107:4658, 2006 ]. En la última actualización
del estudio, 45 individuos habían sido tratados. Todos alcanzaron RC
después del final del tratamiento. Más del 70% no presentaban DRM.
Hubo una recidiva, y la mediana de supervivencia no fue alcanzada (entre
5 y 71 meses) [Blood 116:abstr 2458, 2010]. Recientemente, Catovsky et al.
revisaron los datos referentes a un grupo de 228 pacientes tratados
con cladribina o pentostatina. Después de un seguimiento mediano
de 16 años, no se observó diferencia significativa cuanto a la evolución
en los dos subgrupos [Br J Haematol 145:733, 2009]. Un estudio italiano

describió recientemente la presencia de la mutación BRAF V600E en
todas las muestras de 47 pacientes con HCL, mientras ninguno de los
195 individuos con otras neoplasias hematológicas la presentó. Ese
importante hallazgo puede tener implicaciones futuras en el diagnóstico
y tratamiento de HCL, teniéndose en vista la aprobación de vemurafenib
para el tratamiento de melanoma con BRAF V600E mutado [N Engl J
Med 364:2507, 2011].
Consejo. Es común la ocurrencia de fiebre durante o incluso

cerca de 30 días después del tratamiento, pudiendo ser secundaria a
proceso infeccioso o a la liberación de citocinas. Como la neutropenia
está frecuentemente presente en esa fase, aconsejamos evaluación y
antibioticoterapia de amplio espectro.
Tratamiento de casos refractarios y después de recidiva
Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2/día, 1 vez a la semana,

por 8 semanas. Si el paciente ha presentado respuesta inicial
extendida (≥ 3 años) a la cladribina, se puede repetir el mismo
protocolo.
Nota. Thomas et al. sometieron 15 pacientes a tratamiento con

rituximab y verificaron una tasa de respuesta del 80%, incluyendo 8 RC
(53%), 2 RC con DRM en la MO (definida como 1 al 5% de células leucémicas)
(13%) y 2 RP (13%). Después del seguimiento mediano de 32 meses,
5 individuos (42%) presentaron progresión de la enfermedad [Blood
102:3906, 2003]. Las tasas de respuesta después de nuevo tratamiento con
cladribina varían entre 70-90%, pero las remisiones son menos duraderas
cuando son comparadas a las obtenidas con el primer ciclo. Además de
ese hecho, la administración repetida de ese medicamento aumenta el
riesgo de linfocitopenia CD4 persistente, infecciones y neurotoxicidad
grave [Oncologist 11:780, 2006]. Else et al. verificaron que la asociación
de rituximab a cladribina o a la pentostatina es segura y eficaz en los
casos de recidiva tratados inicialmente con sólo uno de los medicamentos
[Cancer 110:2240, 2007]. La combinación de fludarabina con rituximab
también fue evaluada en 13 pacientes con HCL recidivada. Todos los
10 individuos evaluables presentaron RC. Después de un seguimiento
mediano de 26 pacientes sólo 1 presentó recurrencia, 31 meses después
del tratamiento con FR [Blood 116:abstr 2454, 2010].
Tratamiento de la tricoleucemia – forma variante
Recomendación. Esplenectomía (o irradiación esplénica para

pacientes mayores de edad, con mayor riesgo quirúrgico). Como
alternativa, recomendamos rituximab, 375 mg/m2/día IV, 1 vez
a la semana, por 4 a 8 semanas.
Nota. La forma variante corresponde a aproximadamente el 10% de

los casos de tricoleucemia y presenta supervivencia inferior a la forma
clásica, posiblemente debido a la resistencia a la QT [Blood 114:4687, 2009].
Los trabajos más recientes han demostrado la eficacia del rituximab
en esos casos [Cancer Treat Rev 32:365, 2006; Haematologica 90:ECR26,
2005]. En el estudio que ha evaluado la combinación de cladribina
con rituximab, 8 de los 45 pacientes presentaron forma variante. La
única muerte relacionada a la leucemia en el estudio ocurrió con uno
de esos individuos. Todos los otros respondieron al tratamiento [Blood
116:abstr 2458, 2010].
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS T
Tratamiento
Recomendación. Alentuzumab, 30 mg/día IV, 3 veces a

la semana, hasta respuesta máxima (primera opción), o
pentostatina, 4 mg/m2/día IV, durante 20 a 60 minutos, 1 vez
a la semana, hasta RC.
Nota. Dearden et al. evaluaron 11 casos de leucemia prolinfocítica

crónica de células T (LPL-T) que recibieron alentuzumab como
tratamiento inicial. Todos los pacientes alcanzaron RC y, con un
seguimiento mediano de 12 meses, 7 permanecieron vivos y 4 fueron
sometidos a trasplante de MO. La SG para aquellos que alcanzaron RC
fue de 2 años, para RP fue de 9 meses y para los individuos sin respuesta
fue de 5 meses [Clin Lymphoma Myeloma 9 (Suppl 3):S239, 2009]. En el
periodo de 1986 a 2003, 57 pacientes con esa rara enfermedad han
sido tratados con diferentes protocolos en el MDACC. El análisis de los
resultados también ha favorecido el uso de alentuzumab como primera
elección terapéutica (RC del 44% en 18 tratados) [J Clin Oncol 22:abstr
6570, 2004]. La pentostatina ha producido RG del 45% y supervivencia
mediana de 17.5 meses para respondedores (en comparación a 9 meses
para los respondedores) [Cancer Control 5:19, 1998]. El protocolo de
fase II del German CLL Study Group (GCLLSG) incluyó tratamiento inicial
con FCM (fludarabina, 25 mg/m2/día IV, del D1 al D3; ciclofosfamida,
200 mg/m2/día IV, del D1 al D3, y mitoxantrona, 8 mg/m2/día IV, el

D1) por 4 ciclos, seguido por consolidación con alentuzumab IV. No
obstante las elevadas tasas de respuesta (68 y el 90% después de FCM
y consolidación, respectivamente), la SLP fue de 10.2 meses.
LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES
Diagnóstico
(a) Aumento del recuento de linfocitos grandes granulares en el

SP; (b) inmunofenotipificación característica (véase la Consejo); (c)
demostración de clonalidad (detección de la reorganización del TCR
por PCR o Southern blot).
Todos los criterios anteriores son necesarios para el diagnóstico, pero
la demostración de clonalidad es difícil en los casos incluyendo células
NK. La presencia de infiltración esplénica, hepática o de la MO sugiere
el diagnóstico de leucemia [Oncologist 11:263, 2006].
Tratamiento de las formas indolentes (células T o NK)
Recomendación. El tratamiento es indicado a los pacientes

que presentan: infecciones recurrentes, citopenias (neutrófilos
< 500/mm3 o Hb < 10 g/dL o plaquetas < 50,000/mm3) o
presencia de síntomas B. Las opciones para el tratamiento
inicial son: (a) metotrexate, 10 mg/m2, 1 vez a la semana VO;
(b) ciclofosfamida, 50 a 100 mg/día VO, o (c) ciclosporina,
5 a 10 mg/kg/día VO. Cualquier que sea la opción elegida, se
debe mantener el tratamiento por al menos 4 meses para la
correcta evaluación de la eficacia. La mayoría de los pacientes
requiere terapia de mantenimiento para evitar recidivas.
Favorecemos el uso de G-CSF o GM-CSF asociado al tratamiento
inmunosupresor anteriormente mencionado, como medida
de soporte. Para los casos que no responden al tratamiento
inicial, las opciones son: (a) esplenectomía; (b) monoterapia
con análogos de nucleósidos (fludarabina o cladribina) o (c)
pentostatina o (d) alentuzumab. Los individuos asintomáticos
deben permanecer en observancia clínica.
Nota. El subtipo de células T/forma indolente constituye

aproximadamente el 85% de los casos. Entre 68 pacientes acompañados
en la Mayo Clinic en el período de 1984 a 1992, el 28% eran asintomáticos
al diagnóstico, mientras el 60% presentaban fatiga, el 12% presentaban
síntomas B y el 15%, infecciones recurrentes. En los exámenes de
laboratorio, había neutropenia en el 40% y anemia en el 19% de
los casos. Después de intervalo mediano de acompañamiento de

50 meses, el 31% de los pacientes permanecían estables y sin necesidad
de tratamiento. La supervivencia mediana de ese grupo ha sido de
161 meses [Blood 84:1620, 1994]. Un estudio prospectivo aleatorizado
con 56 pacientes evaluó la eficacia de los inmunosupresores para el
tratamiento de leucemia de linfocitos grandes granulares. El estudio fue
dividido en 2 pasos – metotrexate como tratamiento inicial seguido de
ciclofosfamida en los individuos que no presentaran respuesta. Las tasas
de respuesta fueron estadísticamente similares entre ambos. Se debe
enfatizar que la ciclofosfamida ha sido utilizada después del fracaso
del metotrexate y presentó tasa de respuesta similar [Blood 116:abstr
702, 2010]. El Penn State Cancer Institute, que estableció el registro de
los casos de leucemia de linfocitos grandes granulares para la mejor
definición de la historia natural y pronóstica de esa enfermedad, solicita
a los médicos que entren en contacto en el caso de sospecha diagnóstica
([email protected]) [Oncologist 11:263, 2006]. Fortune et al. publicaron
recientemente un análisis de 25 pacientes diagnosticados con el subtipo
células T entre 2004 y 2008. El tratamiento con pentostatina se mostró
más eficaz y menos tóxico cuando se le compara al tratamiento a base de
metotrexate o ciclosporina [Leuk Lymphoma 51:839, 2010]. Los nuevos
conocimientos sobre los mecanismos patogenéticos de esas entidades,
especialmente sobre la resistencia de los linfocitos grandes granulares
clonales a la apoptosis, deberán influenciar terapias futuras [Curr Opin
Hematol 18:55, 2011].
Tratamiento de las formas agresivas (células T o NK)
Recomendación. Esquema intensivo de QT utilizado para

el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (ejemplo:
Hyper-CVAD), seguido, si es posible, por consolidación con
trasplante alogénico.
Nota. La causa más común de muerte en esos pacientes es la

enfermedad diseminada, asociada a coagulopatía y falla multi-orgánica.
En la revisión realizada por Loughran et al., 9 de 11 pacientes fallecieron
en un período de 2 meses después del diagnóstico [Blood 82:1, 1993].
Ebihara et al. relataron un caso de leucemia de células NK tratado con
trasplante alogénico (condicionamiento: irradiación corporal total,
ciclofosfamida y tiotepa). En el momento de la publicación del trabajo,
el paciente se encontraba en remisión hace 24 meses [Bone Marrow
Transplant 31:1169, 2003].
Consejo. Características inmunofenotípicas de las leucemias

linfoides:
Enfermedad Inmunofenotipo
(+): Ig sup clonal*, CD19, CD20*, CD5, CD23;
LLC
(–): CD22, CD10; (+/–): CD11c, CD25
(+): Ig sup clonal***, CD19, CD20, CD22;
LPL-B
(–): CD5, CD23, CD10
(+): Ig sup clonal**, CD19, CD20, CD22, CD11c, CD25, CD103;
HCL
(–): CD5, CD23
LPL-T (+): CD2, CD3, CD5, CD7, CD4; (–): CD8
(+): CD2, CD3, CD8, CD16; (–): CD5, CD7, CD4; CD56 (–)
LGL-T
en la forma indolente y (+) en la forma agresiva
LGL-NK (+): CD2, CD16, CD56; (–): CD3, CD57
Abreviaciones: (+), presente; (–), ausente; (+/–), variable – más

frecuentemente presente; (–/+), variable – más frecuentemente ausente;
intensidad de expresión: (*), baja; (**), moderada; (***), alta [Blood
90:2863, 1997; Mayo Clin Proc 80:1660, 2005].
33.
Mieloma Múltiple y Disturbios Relacionados

Andrea Fargione, Álvaro Alencar y Phillip Scheinberg
C90
DEFINICIÓN
La definición de mieloma y disturbios relacionados es la siguiente:

Gammapatía monoclonal de significado indeterminado: Proteína
monoclonal (M) sérica (inmunofijación) < 3 g/dL, plasmocitos clonales
(PC) en la médula ósea (MO) < 10%, ausencia de disturbio proliferativo
de células B, ausencia de comprometimiento de tejido u órgano
relacionado*; Mieloma múltiple asintomático (o smoldering): Proteína
M sérica ≥ 3 g/dL y/o PC en la MO ≥ 10%, ausencia de compromiso de
tejido u órgano relacionado*; Mieloma múltiple: Proteína M en el suero
y/o urina, PC en la MO, presencia de compromiso de tejido u órgano
relacionado*; Mieloma múltiple no secretor: ausencia de proteína M
en el suero y/o en orina, PC en la MO ≥ 10% o plasmacitoma, presencia
de comprometimiento de tejido u órgano relacionado*; Plasmacitoma
óseo solitario: ausencia de proteína M en el suero y/o en orina (a veces,
un pequeño componente monoclonal puede estar presente), área única
de destrucción ósea por plasmocitos monoclonales, MO no consistente
con mieloma múltiple, investigación normal del esqueleto (cráneo,
columna, cadera, fémures y húmeros), ausencia de compromiso de
tejido u órgano relacionado*; Plasmacitoma extramedular: ausencia
de proteína M en el suero y/o en orina, tumor extramedular de PC,
MO normal, investigación normal del esqueleto, ausencia de tejido u
órgano relacionado*; Leucemia de células plasmáticas: PC en sangre
periférica ≥ 2.0 x 109/L en número absoluto y > 20% en el recuento
diferencial de leucocitos.
*Comprometimiento de tejido u órgano relacionado: calcio sérico

elevado (calcio > 0.25 mmol/L por arriba del límite superior de la normalidad
o, calcio > 2.75 mmol/L), insuficiencia renal (creatinina > 173 mmol/L),
anemia (Hb 2 g/dL abajo del límite inferior de la normalidad o Hb < 10 g/dL),
lesiones óseas (lesiones líticas u osteoporosis con fracturas de compresión)
– del inglés CRAB: Calcium elevation, Renal insufficiency, Anemia, Bone
lesions; otros: hiperviscosidad sintomática, amiloidosis, infecciones
bacterianas recurrentes (> 2 episodios en 12 meses).
Mieloma Múltiple y Disturbios Relacionados 481
DIAGNÓSTICO DEL INTERNATIONAL

MYELOMA WORKING GROUP
Recomendación. Historia clínica completa; examen físico;

hemograma, electroforesis e inmunofijación de proteínas del
suero (cuantificación de las inmunoglobinas y de las cadenas
ligeras); inmunofijación de proteínas urinarias en muestra de
24 h; citología inmunofenotipaje y citogenética de la médula
ósea [citogenética clásica y molecular, a través de hibridación
in situ por fluorescencia (FISH) para detección de t(4;14), t(14;16)
y del17p]; pruebas de función renal y hepática (incluir albúmina);
electrolitos (especialmente calcio sérico); deshidrogenasa láctica
(DHL); beta 2-microglobulina del suero; estudio radiológico
del esqueleto (cráneo, columna, cadera, fémures, húmeros).
La resonancia nuclear magnética (RNM) debe ser considerada,
pero es obligatoria en pacientes sintomáticos con dolor o signos
de compresión medular, o en la sospecha de plasmacitoma
óseo solitario.
Nota. Las recomendaciones anteriores para diagnóstico de

gammapatías monoclonales, mieloma y disturbios relacionados fueron
recientemente revisadas por el International Myeloma Working Group
[Blood 117:4701, 2011]. Es importante resaltar que cerca del 3% de los
pacientes con mieloma presentan la forma no secretora, es decir, no
es posible detectar proteína M en la sangre u orina. En esos casos, la
proteína M sólo puede ser identificada en los plasmocitos a través de
inmunoperoxidasas o inmunofuorescencia. La RNM no forma parte de la
rutina diagnóstica, pero ofrece datos pronósticos importantes, además
de detectar lesiones asintomáticas, pudiendo modificar la conducta.
De esa forma, la RNM de la columna y pelvis debe ser considerada
siempre que sea posible como parte de la evaluación inicial. La RNM se
torna indispensable en la evaluación de áreas dolorosas, cuando existe
sospecha de compresión medular o en pacientes con plasmacitomas
solitarios. El papel de la tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-TC) no está bien definida hasta el momento y no es
estándar en la evaluación inicial. Sin embargo, está siendo cada vez
más utilizada teniendo en vista la mejora en la detección de lesiones
extraóseas [Blood 117:4701, 2011].
ESTADIFICACIÓN
Índice de Estadificación Internacional (ISS)
Estadio I (supervivencia mediana de 62 meses): beta 2-microglobulina

sérica < 3.5 mg/L y albumina sérica ≥ 3.5 g/dL; Estadio II (supervivencia
mediana de 44 meses): no cumple los criterios para estadios I y III;

Estadio III (supervivencia mediana de 29 meses): beta 2-microglobulina
sérica ≥ 5.5 mg/L [J Clin Oncol 23:3412, 2005].
Nota. Aunque el ISS ofrezca buena estratificación de riesgo, existen

otros factores pronósticos que deben ser observados, como el índice de
proliferación de plasmocitos y alteraciones citogenéticas. Mientras todos
esos factores no son integrados en un único sistema de estratificación,
se debe también considerar enfermedad de riesgo alto en la presencia
de una o más de las siguientes alteraciones: índice de proliferación de
plasmocitos ≥ 3%, t(4,14), t(14,16), t(14,20) y del17p13 por citogenética
molecular (hibridación in situ por fluorescencia), hipodiploidia o del13
por citogenética clásica [Leukemia 21:529, 2007; Mayo Clin Proc 82:323,
2007; Blood 117:4696, 2011].
Criterios de respuesta del International Myeloma Working Group

[Leukemia 20:1467, 2006; Blood 117:4691, 2011]
- Respuesta completa (RC) – inmunofijación negativa (suero

y orina), plasmocitos en la MO ≤ 5% y desaparición de
plasmacitoma extraóseo;
- Respuesta completa rigurosa (rRC) – RC conforme la definición
anterior, relación kappa:lambda normal y ausencia de PC en la
MO por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia;
- Respuesta parcial muy buena (RPMB) – proteína monoclonal
(M) detectable por inmunofijación, pero no por electroforesis o
reducción ≥ 90% M en el suero + M en la orina < 100 mg/24 horas;
- Respuesta parcial (RP) – reducción ≥ 50% M en el suero y
reducción ≥ 90% M en la orina de 24 horas o < 200 mg/24 horas.
MIELOMA MÚLTIPLE ASINTOMÁTICO
Recomendación. Observación.
Nota. Diversos estudios investigan si los nuevos medicamentos

utilizados en el tratamiento de mieloma sintomático pueden retardar
la progresión de la enfermedad [Leukemia 23:449, 2009]. Un estudio
multicéntrico español de fase III está aleatorizando pacientes con
mieloma múltiple asintomático de riesgo alto (> 50% de riesgo de
progresión en 2 años) – proteína M > 3 g/dL y plasmocitos en la
MO ≥ 10% – para la observación o combinación de lenalidomida
y dexametasona seguida de mantenimiento con lenalidomida. El
análisis inicial de 118 pacientes presentada en la ASH 2010, después
de un seguimiento mediano de 16 meses, demostró una diferencia
significativa en tiempo de progresión de la enfermedad (25 meses

versus no alcanzado, p<0.0001), con un perfil de toxicidad aceptable.
Los datos de supervivencia global (SG) todavía no están maduros,
pero los resultados parecen atrayentes [Blood 116:abstr 1935, 2010]. De
cualquier forma, la recomendación actual todavía es solamente observar,
considerando que hasta un cuarto de los individuos puede no necesitar
de tratamiento por 10-15 años, [N Engl J Med 356:2582, 2007].
MIELOMA MÚLTIPLE SINTOMÁTICOS
Tratamiento inicial
Paciente con < 65 años, sin co-morbilidades relevantes y con KPS

pasible de tratamiento intensivo
Recomendación. Inducción: CyBorD (ciclofosfamida,

300 mg/m2 VO, los D1, D8, D15 y D22; bortezomib, 1.3 mg/m2
IV, los D1, D4, D8 y D11 [o 1,5 mg/m² IV, los D1, D8, D15 y D22];
dexametasona, 40 mg VO, del D1 al D4, del D9 al D12 y del D17
al D20 en los ciclos 1 y 2, y 40 mg/semana VO, en los ciclos 3 y
4) cada 28 días por 4 ciclos; o RVD (bortezomib, 1.3 mg/m2 IV,
los D1, D4, D8 y D11; lenalidomida, 25 mg VO, del D1 al D14;
dexametasona, 20 mg VO, los D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 y
D12) cada 21 días por 3 ciclos; o VTD (bortezomib 1.3 mg/m2
IV, los D1, D4, D8 y D11; dexametasona, 40 mg VO, los D1, D2,
D4, D5, D8, D9, D11 y D12; talidomida, 200 mg VO, del D1 al
D21) por 3 ciclos de 21 días. Intensificación: trasplante autólogo
(melfalán, 200 mg/m2). Seguimiento: se debe considerar el
mantenimiento con lenalidomida, 15 mg VO continuamente,
principalmente en pacientes con ISS intermedio y alto, así como
en aquellos que presenten cualquier otro factor de riesgo alto. Si
la respuesta es < RPMB, no existe orientación establecida, pero
algunos estudios evalúan la eficacia de un segundo trasplante.
Todos los individuos deben recibir ácido zoledrónico, 4 mg IV,
en 15 minutos, cada 28 días, al menos por 2 años.
Nota. El tratamiento de inducción debe cumplir tres objetivos

principales: proporcionar una tasa elevada de respuesta, no comprometer
la colecta futura de células madre y minimizar las toxicidades que
impidan la intensificación con trasplante autólogo, tales como las
cardiacas y renales. En un metaanálisis, se identificó una correlación
estadísticamente significativa entre la respuesta máxima a la inducción
y el aumento de la SG después del trasplante [Haematologica 92:1399,
2007]. Esquemas de inducción convencionales, como VAD (vincristina,
adriamicina, dexametasona), resultan en tasas bajas de respuesta (RC

de 3-13%, RP de 52-63%). En esa fase del tratamiento, la incorporación
de nuevos agentes, como los inhibidores del proteosoma e
inmunomoduladores, tiene como objetivo obtener mayores tasas de
RC y, consecuentemente, mayor supervivencia. El protocolo VD
(bortezomib, dexametasona) mejoró las tasas de respuesta
pretransplante cuando fue comparado a VAD (RC de 14.8 versus 6.4%,
RG de 78.5 versus 62.8%, respectivamente) [J Clin Oncol 28:4621, 2010].
Cavo et al. compararon los regímenes VTD y TD (talidomida y
dexametasona) y observaron tasas de respuesta en el grupo con
bortezomib que sólo habían sido alcanzadas previamente en los casos
que recibieron uno o dos trasplantes autólogos después de la inducción
con quimioterapia (QT) convencional (RC de 31 versus el 11%, p<0.0001,
respectivamente) [Lancet 376:2075, 2010]. El régimen CyBorD demostró
una toxicidad aceptable y excelentes tasas de respuesta global, con el
88% de los pacientes alcanzando al menos RP y el 61% con al menos
“casi RC” [Blood 115:3416, 2010]. La combinación de bortezomib,
lenalidomida y dexametasona (RVD) presenta excelente respuesta,
con 97% de RG y 54% con por lo menos RPMB después de la inducción.
La toxicidad es aceptable para la mayoría de los efectos adversos. La
toxicidad hematológica grados 3 y 4 incluye neutropenia (26%) y
trombocitopenia (6%) [Blood 116:679, 2010; Blood 116:abstr 624, 2010].
La obtención de RC después de inducción parece estar directamente
asociada con supervivencia libre de progresión (SLP) y mejores
respuestas en el largo plazo [Blood 114:5436, 2009]. De esa forma, existe
una tendencia importante en utilizar regímenes triples que incluyan
nuevos agentes como inducción, una vez que posibilitan tasas altas de
RC antes de la consolidación con trasplante autólogo [Blood 117:6063,
2011; N Engl J Med 364:1046, 2011]. La intensificación con trasplante
autólogo aumenta la tasa de RC en aproximadamente el 20%,
independientemente de la inducción utilizada. Sin embargo, la elevada
eficacia de los nuevos esquemas de inducción trae el cuestionamiento
sobre el mejor momento para la indicación del trasplante autólogo, es
decir, en el tratamiento inicial (“precoz”) o en el tratamiento de rescate
(“tardío”). En los estudios que no utilizaron los nuevos agentes como
parte de la inducción no hubo clara diferencia en SG entre trasplante
“precoz” o “tardío”. Todavía, el trasplante precoz posibilita una mejor
calidad de vida con mayor SLP y tiempo sin síntomas o toxicidad
relacionada al tratamiento [Blood 92:3131, 1998; N Engl J Med 364:1046,
2011]. Un estudio prospectivo está comparando la consolidación con
MPR (melfalán, prednisona y lenalidomida) o el trasplante autólogo
después de inducción con lenalidomida y dexametasona. Una
presentación de los hallazgos iniciales demostró que la SLP (endpoint
primario del estudio) es superior con trasplante, pero la toxicidad es
mayor y la SG es similar hasta el momento (seguimiento mediano de
20 meses) [J Clin Oncol 29:abstr 8020, 2011]. Un seguimiento más largo

es necesario para definir el efecto de esos nuevos agentes en la SG y en
la resistencia de las recidivas futuras. La preferencia actual es por la
consolidación con trasplante en la primera remisión, siempre que sea
posible [Blood 115:3655, 2010; Blood 117:6063, 2011; N Engl J Med
364:1046, 2011]. Si la decisión es aplazar el trasplante hasta la recidiva,
se debe seguir la terapia de inducción por hasta 8 ciclos, potencialmente
seguidos de mantenimiento con lenalidomida – excepto si el régimen
inicial no contiene bortezomib. En esos casos, se debe seguir el mismo
régimen hasta la progresión [N Engl J Med 364:1046, 2011]. La evidencia
de beneficio con el uso de lenalidomida como mantenimiento es cada
vez más sólida. Dos estudios de fase III (IFM 2005-2 y CALGB ECOG BMT-
CTN 100104), que compararon el mantenimiento con lenalidomida
versus placebo después de trasplante autólogo, fueron actualizados en
el 13th International Myeloma Workshop (mayo de 2011) y demostraron
una disminución del riesgo de progresión en aproximadamente el 55%
con posible aumento de la SG en el grupo de la lenalidomida [N Engl J
Med 364:1046, 2011]. La principal toxicidad es la neutropenia, pero sin
aumento de la incidencia de infecciones. El hallazgo de toxicidad más
importante y preocupante fue la detección de un posible aumento en
la incidencia de neoplasias secundarias. Tres estudios que utilizan alguna
forma de mantenimiento con lenalidomida reportaron la incidencia
de neoplasias secundarias en la ASCO 2011. Solamente uno de los
estudios demostró alguna relación estadística significativa. Sin embargo,
el riesgo de neoplasia secundaria es menor que el beneficio del uso del
agente. De esa forma, ese riesgo no disminuye su indicación [J Clin Oncol
29:abstr 8007, 2011; J Clin Oncol 29:abstr 8008, 2011; J Clin Oncol 29:abstr
8009, 2011]. Se puede utilizar el bortezomib en individuos con cualquier
nivel de comprometimiento renal, demuestra buena actividad incluso
en la presencia de alteraciones citogenéticas de riesgo alto y no está
relacionado a fenómenos tromboembólicos. En los casos con neuropatía
periférica preexistente, se debe optar por la lenalidomida [Oncology
(Williston Park) 24:7, 2010]. La modificación del régimen de bortezomib
para dosis semanales mantiene su eficacia y disminuye significativamente
la incidencia de neuropatía (8 versus 28%, p<0.001) [Blood 116:4745, 2010].
Se puede considerar un ajuste en la frecuencia a partir del segundo ciclo,
de forma a inducir mayor respuesta en las primeras semanas de
tratamiento. La infusión por vía subcutánea es otra modificación que
mejora la tolerabilidad al bortezomib sin empeorar la eficacia. El
bortezomib, 2.5 mg/mL SC, no presentó inferioridad a 1 mg/mL IV,
todavía con significativa mejora en las tasas de neuropatía (38 versus
53%, p=0.044) [Lancet Oncol 12:431, 2011]. En relación a la movilización
de células madre, no existe impacto negativo con el uso de bortezomib
o de talidomida; sin embargo, en el caso de la lenalidomida, la colecta
dentro de 6 meses del inicio del tratamiento [Blood 114:1729, 2009]. El uso
de consolidación con 4 ciclos similares a la inducción puede ser

considerado después del trasplante como forma de aumentar la tasa
de RC [J Clin Oncol 28:2077, 2010]. El estudio del Medical Research Council
(MRC) comparó la utilización de ácido zoledrónico con ácido clodrónico
en pacientes que recibieron tratamiento de inducción, incluyendo casos
sin comprometimiento óseo inicial. Aquellos que recibieron ácido
zoledrónico demostraron mejora de 5.5 meses en la SG y del 12% en
la SLP, sugiriendo un efecto antimieloma del agente. El estudio utilizó
ácido zoledrónico por un tiempo indeterminado (hasta la progresión)
y la separación de las curvas ocurrió durante toda su extensión,
sugiriendo beneficio continuo. El aumento en la tasa de osteonecrosis
de mandíbula fue estadísticamente significativo, pero la incidencia fue
baja (4 versus < 1%; p<0.0001) [Lancet 376:1989, 2010]. El ácido
zoledrónico presentó menor tasa de eventos óseos en individuos con
(35 versus 43%; p=0.0038) y sin lesiones óseas iniciales (10 versus 17%;
p=0.0004) [Lancet Oncol 12:743, 2011]. De esa forma, se sugiere que
todos los pacientes reciban ácido zoledrónico, incluso si no presentan
lesiones óseas en la estadificación.
Consejo. (a) Profilaxis antitrombótica: cualquiera que sea

el inmunomodulador empleado, lenalidomida o talidomida,
se debe realizar profilaxis antitrombótica de acuerdo con el riesgo
individual del paciente (obesidad, fenómeno tromboembólico
previo, presencia de catéter venoso central o marcapaso, enfermedad
cardiaca, insuficiencia renal crónica, infección, inmovilización, cirugía,
trauma, disturbio de la coagulación), el riesgo relacionado al mieloma
(neoplasia, hiperviscosidad) y el riesgo relacionado al tratamiento
(dexametasona dosis altas, doxorrubicina o poliquimioterapia). Dos
estudios recientes confirman que aspirina, 100 mg VO, es una alternativa
segura en individuos con menos de dos factores de riesgo, tanto en
el tratamiento con lenalidomida como con talidomida, no obstante
exista un discreto aumento en la incidencia de émbolos pulmonares.
Pacientes con dos o más factores de riesgo deben recibir enoxaparina,
40 mg/día SC, o warfarina, VO dosis plena (INR 2-3). La adición de
bortezomib a los regímenes con inmunomoduladores parece presentar
un efecto protector contra tromboembolismo [Lancet 376:2075, 2010;
Haematologica 93:953, 2008]. Considerando la conveniencia y eficacia
de la aspirina, además del frecuente uso de bortezomib como parte
de la terapéutica, se debe considerar en los pacientes de mayor riesgo
la profilaxis con enoxaparina durante la inducción, o en los primeros 6
meses de tratamiento, y sustitución por aspirina en el mantenimiento
[Leukemia 22:414, 2008; J Clin Oncol 29:986, 2011; Blood, 2011, Epub ahead
of print]; (b) Profilaxis antiinfecciosa: trimetoprima/sulfametoxazol,
160 mg/800 mg VO, 12/12 h, 3 veces por semana en los primeros
3 meses de terapia y después del trasplante, y aciclovir, 400 mg VO,
12/12 h, diariamente [N Engl J Med 364:1046, 2011]; (c) Ajustes de dosis:

bortezomib – no alterar la dosis si existe neuropatía periférica (NP)
grado 1 (parestesia o arreflexía sin dolor o pérdida de la función); reducir
la dosis para 1.0 mg/m2 si la NP es de grado 1con dolor o grado 2
(interfiere con la función, pero no con las actividades diarias); interrumpir
hasta la resolución del cuadro y reiniciar en la dosis de 0.7 mg/m2 si
la NP es de grado 2 con dolor o grado 3 (interfiere con actividades
diarias); interrumpir definitivamente si la NP es de grado 4 (NP motora
y sensitiva que interfiere significativamente con las actividades diarias)
[Blood 112:1593, 2008]; talidomida – mantener dosis si la NP es de
grado 1, reducir el 50% de la dosis si la NP es de grado 2, interrumpir
si la NP es de grado 3, sólo reintroducir si la NP retrocede para grado 1
[Blood 111:3968, 2008]; lenalidomida – ajustar de acuerdo con índices
hematimétricos y depuración de creatinina (30 mL/min ≤ depuración
< 50 mL/min – dosis 10 mg/día, depuración < 30 mL/min sin diálisis
– dosis15 mg en días alternados, < 30 mL/min en diálisis – 5 mg/día
3 veces por semana, después de diálisis) [J Clin Pharmacol 47:1466,
2007]; (d) La lenalidomida aumenta la incidencia de disfunción de
la tiroides y la evaluación frecuente del TSH es recomendada [Am J
Hematol 86:467, 2011].
Paciente con > 65 años o con comorbilidades relevantes o con

KPS no pasible de tratamiento intensivo
Recomendación. MPT (melfalán, 4 mg/m2 VO, del D1 al D7,

prednisona, 40 mg/m² VO, del D1 al D7, talidomida, 100 mg/día
VO), por 12 ciclos de 28 días; o VMP (bortezomib 1.3 mg/m2 IV,
los D1, D8, D15 y D22 [1 vez por semana, ciclo de 5 semanas, por
9 ciclos] o los D1, D4, D8, D11, D22, D25, D29 y D32 [2 veces por
semana, ciclo de 6 semanas, los ciclos 1 a 4], y los D1, D8, D22
y D29 [1 vez por semana, ciclo de 6 semanas, los ciclos 5 a 9],
melfalán, 9 mg/m2 VO, del D1 al D4, prednisona, 60 mg/m2
VO, del D1 al D4); o Rd (lenalidomida, 25 mg/día VO, del D1 al
D21; dexametasona, 40 mg/día VO, los D1, D8, D15 y D22), por
12 ciclos de 28 días. La enfermedad debe ser tratada hasta la
obtención de respuesta máxima (plateau). El mantenimiento con
lenalidomida, 10-15 mg VO, puede ser considerado después
de la obtención del plateau. Todos los pacientes deben recibir
ácido zoledrónico, 4 mg IV, en 15 minutos, cada 28 días, el
menos por 2 años.
Nota. La introducción de nuevos agentes mejoró la supervivencia

de ancianos no candidatos a trasplante. Una revisión de más de
1,500 pacientes tratados en estudio del Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) en las últimas tres décadas, demostró una mejora en la

supervivencia en 5 años del 26 para 39% (p=0.012) [J Clin Oncol 29:abstr
8021, 2011]. En el estudio italiano de Palumbo et al. la incorporación de
talidomida al régimen MP (MPT) elevó la tasa de respuesta y duración
de la remisión, además de aumentar el tiempo mediano de progresión
de la enfermedad de 15 para 24.7 meses (p<0.001) [Blood 112:3107, 2008].
Al menos otros cuatro estudios de fase III también demostraron la
superioridad del MPT en relación al MP [Lancet 370:1209, 2007; J Clin
Oncol 27:3664, 2009; Blood 112:abstr 649, 2008; Haematologica 93:abstr
0440, 2008]. Recientemente, dos metaanálisis independientes de seis
estudios con cerca de 1,600 pacientes que compararon MP versus MPT
confirmaron que la adición de la talidomida aumenta la SLP y SG, aunque
con mayor toxicidad, principalmente neuropatía y trombosis [Blood
118:1239, 2011; Leukemia 25:689, 2011]. La asociación de bortezomib
al esquema tradicional con melfalán y prednisona (MP) fue evaluada
en el estudio VISTA, de fase III. El grupo con bortezomib (VMP) obtuvo
diversos beneficios, entre los cuales se puede resaltar mayor tiempo
mediano de progresión de la enfermedad (24 versus 16.6 meses,
p<0.001) en relación al grupo control (MP), con apenas un discreto
aumento de la toxicidad (eventos grado 3, 53 versus 44%, p=0.02) [N Engl
J Med 359:906, 2008; J Clin Oncol 28:2259, 2010]. No existe un estudio
comparativo entre esos dos protocolos, pero un metaanálisis sugirió
mejor respuesta con VMP [Blood 112:abstr 2367, 2008]. Los regímenes
triples con melfalán y prednisona combinadas con talidomida o
bortezomib son considerados estándar en el tratamiento de pacientes
no candidatos a trasplante [N Engl J Med 364:1046, 2011]. Esquemas
triples con la adición de lenalidomida a la melfalán y prednisona
(MPR) también fueron evaluados, pero los datos son más escasos. Existe
mejora en las tasas de respuesta y en la SLP, sin una clara diferencia en
la supervivencia [Blood 116:abstr 1940, 2010; Blood 116:abstr 622, 2010].
Uno de los estudios utilizó una inducción con 4 ciclos de lenalidomida y
prednisona antes de la consolidación con MPR. Ese régimen fue basado
en las tasas buenas de respuesta de la combinación de lenalidomida
con dexametasona en dosis altas (esquema LD) como inducción antes
de trasplante autólogo [Blood 116:5838, 2010]. La disminución de la dosis
del corticosteroide (esquema Ld) disminuye la tasa de respuesta inicial
(79 versus 68%, p=0.008), pero mejora las tasas de mortalidad precoz
(5 versus 0.5%, p=0.003), reflejando en una mejora en la supervivencia en
2 años (78 versus 88%, p<0.01). El perfil de la toxicidad de Ld es bastante
aceptable (las toxicidades de grado 3 o mayor más comunes son fatiga,
infección y trombosis con una incidencia de aproximadamente 10% para
cada una de ellas) [Lancet Oncol 11:29, 2010]. La última actualización
del estudio en la ASH 2010 demuestra que Ld es superior en todos los
grupos de edad (< 65, > 65, > 70 y > 75 años) [Blood 116:abstr 308, 2010].
Consecuentemente, esa combinación es una excelente opción en
pacientes que no toleran la toxicidad de terapia la triple o terapia basada

en bortezomib. Un régimen de inducción sin esteroide fue evaluado en un
estudio de fase II (bortezomib, doxorrubicina liposomal y talidomida)
y es otra combinación interesante en individuos con comorbilidades
importantes. La combinación fue bien tolerada, con RG del 78% y
“casi RC” del 35% [Br J Haematol 154:104, 2011]. La combinación de cuatro
agentes (bortezomib, prednisona, talidomida y melfalán) seguida de
mantenimiento con bortezomib y talidomida es tolerada, con expresiva
tasa de SLP en 3 años (56%) [J Clin Oncol 28:5101, 2010]. Esta es una opción
todavía distante de la práctica diaria, pero el estudio es muy importante
porque asocia dos hallazgos relevantes en el tratamiento de pacientes
no candidatos a trasplante – la superioridad del bortezomib semanal
y el probable beneficio del mantenimiento. El estudio del PETHEMA
comparando VTP y VMP también demostró disminución en la neuropatía
con el mantenimiento de la eficacia con la frecuencia semanal (el 7% de
neuropatía grado 3 o peor, el 80% de por lo menos RP, el 20% de RC con
VMP) [Lancet Oncol 11:934, 2010]. En ese estudio, la frecuencia tradicional
(D1, D4, D8, D11) fue aplicada solamente en el primer ciclo, seguida de 5
ciclos de bortezomib semanal. Se debe dar preferencia a ese método,
pudiéndose incluso limitar la dosis tradicional en el primer ciclo a pacientes
que necesiten respuesta rápida. Ambos estudios utilizaron combinaciones
que incluían bortezomib y talidomida como mantenimiento y también
demostraron beneficio con mejora en la SLP, todavía sin claro beneficio en
la supervivencia. La lenalidomida parece ser un agente con mejor perfil
para mantenimiento, principalmente por el menor riesgo de neuropatía.
En dos estudios hubo disminución del riesgo de progresión de hasta el
75% [Blood 116:abstr 622, 2010; Blood 116:abstr 1940, 2010]. De esa forma,
también se puede considerar el mantenimiento con lenalidomida en
ese grupo de individuos [N Engl J Med 364:1046, 2011]. El estudio del MRC,
que comparó ácido zoledrónico y ácido clodrónico, incluyó brazo de
pacientes tratados con terapia inicial no intensiva y edad mediana de
73 años. Aunque el estudio no fue planificado para detectar diferencias
en cada brazo, la mejora de supervivencia también fue observada en los
pacientes con tratamiento no intensivo (33.5 versus 29.5%) [Lancet 376:1989,
2010; Lancet Oncol 12:743, 2011]. Se debe también considerar el ácido
zoledrónico como parte del tratamiento en esa población.
Consejo. (a) Profilaxis antitrombótica: ver arriba; (b) Profilaxis

antiinfecciosa: trimetoprima/sulfametoxazol, 160 mg/800 mg VO,
12/12 h, 3 veces por semana en los 3 primeros meses, y para régimen
con bortezomib: aciclovir, 400 mg VO, 12/12 h diariamente; c) Ajustes
de dosis: a dosis de melfalán debe ser reducida en el 25% si la depuración
de creatinina < 30 mL/min [Br J Haematol 128:631, 2005]. Las dosis de
bortezomib y talidomida pueden ser ajustadas conforme fue indicado
anteriormente. Una de las causas de los peores resultados en pacientes
ancianos es la frecuente presencia de comorbilidades, resultando en

el empeoramiento del índice de desempeño. Dos revisiones recientes
propusieron un ajuste basado en tres factores de riesgo – edad superior
a 75 años, índice de desempeño bajo/fragilidad que implique auxilio
para tareas domésticas o cuidados de higiene persona, y presencia de
comorbilidades (disfunción renal, cardiaca, hepática o pulmonar). Las
dosis son ajustadas de acuerdo con la tabla a continuación:
Por lo menos un
factor de riesgo
Uno o más y ocurrencia de
Sin factores
Medicamento factores toxicidad no
de riesgo
de riesgo hematológica
grado 3 o
mayor
40 mg/día 20 mg/día 10 mg/día
Dexametasona D1, D8, D15, D1, D8, D15, D1, D8, D15,
D22 / 4 sem D22 / 4 sem D22 / 4 sem
0.25 mg/kg ó 0.18 mg/kg ó 0.13 mg/kg ó
Melfalán 9 mg/m² D1 al 7.5 mg/m² D1 al 5 mg/m² D1 al
D4 / 4 a 6 sem D4 / 4 a 6 sem D4 / 4 a 6 sem
Talidomida 100 mg/día 50 mg/día 50 mg/2 días
25 mg/día D1 al 15 mg/día D1 al 10 mg/día D1 al
Lenalidomida
D21 / 4 sem D21 / 4 sem D21 / 4 sem
1.3 mg/m² 2x/ 1.3 mg/m²/sem 1 mg/m²/sem
Bortezomib sem D1, D4, D8, D1, D8, D15, D1, D8, D15,
D11 / 3 sem D22 / 5 sem D22 / 5 sem
60 mg/m² 30 mg/m² 15 mg/m²
Prednisona D1 al D4 ó D1 al D4 ó D1 al D4 ó
50 mg/2 días 25 mg/2 días 12.5 mg/2 días
50 mg/día en
100 mg/día D1 50 mg/día D1
días alternados
al D21 / 4 sem al D21 / 4 sem
D1 al D21
Ciclofosfamida o 300 mg/m²/ o 150 mg/m²/
/ 4 sem o
día D1, D8, día D1, D8,
75 mg/m²/día D1,
D15 / 4 sem D15 / 4 sem
D8, D15 / 4 sem
[Blood 118:4519, 2011; N Engl J Med 364:1046, 2011].
Tratamiento en la recidiva y en la enfermedad refractaria
Recomendación. (a) Paciente joven y recidiva precoz después

del trasplante autólogo (< 1 año): rescate con un protocolo
que contemple múltiples medicamentos y trasplante alogénico
no mieloablativo si existe buena respuesta a la inducción;
(b) Paciente joven y recidiva tardía después de trasplante

autólogo (3-4 años): reinducción con esquema inicial y nuevo
trasplante autólogo; (c) Paciente joven y recidiva intermedia
después de trasplante autólogo (2-3 años): reinducción
con nueva combinación de medicamentos y evaluación de
las opciones de trasplante (autólogo versus alogénico no
mieloablativo); (d) Paciente con enfermedad refractaria o
con recidiva que no tuvo trasplante autólogo como parte del
tratamiento inicial: reindución, incluyendo una terapia de dosis
altas, seguida de trasplante autólogo; (e) Paciente anciano o
no elegible para trasplante: reinducción con medicamentos
diferentes de los iniciales, excepto si la primera remisión fue
prolongada. Algunos protocolos utilizados en la recidiva y en
el control de la enfermedad refractaria incluyen tratamientos
combinados derivados de los regímenes de inducción
mencionados anteriormente; o regímenes más blandos, como
bortezomib, 1.3 mg/m2 IV, los D1, D4, D8 y D11 los ciclos 1 a 8,
cada 21 días, y bortezomib, 1.3 mg/m2 IV, los D1, D8, D15 y D22
los ciclos 9 a 11, cada 35 días; o bortezomib/dexametasona
(bortezomib, 1.3 mg/m2 IV, los D1, D4, D8 y D11; dexametasona,
20 mg VO, los D1, D2, D4, D5, D8, D9, D11 y D12) por el
máximo de 8 ciclos de 21 días; o bortezomib/doxorrubicina
liposomal (bortezomib, 1.3 mg/m2 IV, los D1,D4, D8 y D11;
doxorrubicina liposomal, 30 mg/m2 IV el D4, cada 21 días);
o lenalidomida/dexametasona (lenalidomida, 25 mg/día
VO, del D1 al D21; dexametasona, 40 mg/día VO, los D1, D8,
D15 y D22) cada 28 días hasta la progresión de la enfermedad
o intolerancia; o talidomida/dexametasona (talidomida,
100-200 mg/día VO, continuamente; dexametasona, 40 mg/día
VO, D1-4) cada 28 días hasta la progresión de la enfermedad o
intolerancia; o bendamustina, 90-100 mg/m2 IV, los D1 y D2,
cada 28 días.
Nota. La decisión terapéutica debe tomar en cuenta el protocolo

utilizado previamente y su eficacia, el tipo de recidiva (precoz o <1 año
versus tardía, agresiva versus no agresiva) y las características del
paciente (enfermedades preexistentes, índice de desempeño, calidad
de vida, reserva medular, función renal y toxicidad previa) [J Clin Oncol
27:5676, 2009; Blood 115:3655, 2010; The Oncologist 15:6, 2010]. El
retratamiento con agentes inmunomoduladores (lenalidomida después
de talidomida o viceversa) ofrece potencial eficacia, con el 44% de
los individuos presentando por lo menos RP [Blood 118:1763, 2011;
Eur J Cancer 47:814, 2011]. La adición de doxorrubicina liposomal al
bortezomib mejoró la SLP de 7 para 10 meses, llevando a la aprobación
de la combinación por el FDA como régimen de rescate en pacientes sin
exposición previa a bortezomib y al menos un régimen de tratamiento

anterior [J Clin Oncol 25:3892, 2007]. La bendamustina también puede
ser considerada como régimen de rescate, demostrando RG entre
35-55% incluso en los individuos con recidiva después de trasplante, con
toxicidad aceptable [Haematologica 90:1287, 2005; Eur J Med Res 15:13,
2010]. Esquemas bastante complejos de terapia total con (VTD-PACE)
[Br J Haematol 138:176, 2007] o sin bortezomib (DT-PACE) [J Clin Oncol
21:2732, 2003] también pueden ser considerados en el rescate. No existen
estudios comparativos entre esos regímenes. Las referencias completas
de los diversos protocolos sugeridos anteriormente se encuentran
publicadas en los siguientes periódicos: bortezomib [N Engl J Med
352:2487, 2005]; bortezomib/dexametasona [Br J Haematol 144:169,
2009]; lenalidomida/dexametasona [N Engl J Med 357:2123, 2007];
talidomida/dexametasona [Haematologica 86:399, 2001; Br J Haematol
121:768, 2003].
Consejo. El uso de inducción con bortezomib 2 veces por semana

o dexametasona en dosis altas debe ser limitado a pacientes con
posibilidad de un nuevo trasplante o que necesiten respuesta rápida.
Tratamiento auxiliar
Recomendación. (a) Dolor: analgésicos opioides o no opioides,

radioterapia (RT), evitar antiinflamatorios no hormonales;
(b) Fracturas: considerar vertebroplastía y cifoplastía;
(c) Hipercalcemia: hidratación/furosemida, bifosfonato; (d)
Anemia: eritropoyetina, 40,000 UI SC, 1 vez por semana si
Hb < 9 g/dL (o incluso por encima de ese valor si paciente
sintomático); (e) Infecciones: antibioticoterapia adecuada;
(f) Hiperviscosidad: plasmaféresis; (g) Disfunción renal:
mantener hidratación, evitar antiinflamatorios no hormonales
y contraste IV.
Nota. El tratamiento auxiliar es muy importante en el tratamiento

del paciente con mieloma [The Oncologist 6:119, 2001]. El uso de
bifosfonato (ácido zoledrónico) mejora la supervivencia y debe ser
considerado en todos los individuos (ver arriba). La lista de potenciales
efectos adversos relacionados a la terapia con bifosfonato incluye:
reacción inflamatoria en el sitio de inyección, fiebre, mialgia, dolor ósea,
hipocalcemia, hipofosfatemia y, raramente, compromiso de la función
renal y necrosis avascular de la mandíbula [Ann Oncol 20:1303, 2009].
El estudio VISTA utilizó eritropoyetina como terapia de soporte en la
comparación de VMP versus MP. No hubo aumento de la incidencia de
eventos tromboembólicos o empeoramiento en las tasas de progresión
o SG [Br J Haematol, 2011, Epub ahead of print].
Consejo. Ácido zoledrónico: antes del inicio del tratamiento, solicitar

una evaluación odontológica, con atención especial para infecciones
activas o sitios de riesgo para infecciones; durante el tratamiento,
acompañar la función renal rigurosamente; ajustar la dosis de acuerdo
con la depuración de creatinina: > 60 mL/min, 4.0 mg; 50-60 mL/min,
3.5 mg; 40-49 mL/min, 3.3 mg; 39-30 mL/min, 3.0 mg. No recomendado
para pacientes con depuración de creatinina < 30 mL/min. Todos deben
evitar procedimientos dentarios invasivos durante el tratamiento [Ann
Oncol 20:1303, 2009; Intern Med J 39:304, 2009].
Plasmacitoma solitario
Recomendación. RT envolviendo el tumor demarcado por

RNM, con margen de 2 cm y dosis de 40 Gy (fraccionada en 20
sesiones). Pacientes que no responden a la RT deben ser tratados
conforme indicaciones para individuos con mieloma. La cirugía
está indicada en los casos de plasmacitoma óseo solitario si
existe inestabilidad estructural o compromiso neurológico. Se
debe realizar la irradiación ganglionar electiva en los casos de
plasmacitoma extramedular solitario sólo si existen signos de
comprometimiento de los ganglios linfáticos o riesgo elevado
de comprometerlos, como en el caso de lesión primaria del
anillo de Waldeyer.
Nota. (a) Plasmacitoma óseo solitario: la mayoría de los pacientes

desarrolla mieloma (tiempo mediano de progresión de 2 a 4 años).
Factores pronósticos adversos: persistencia de la proteína M después
de tratamiento local, lesiones > 5 cm, edad avanzada, enfermedad
axial, niveles séricos bajos de inmunoglobulinas no comprometidas.
Mendenhall e cols. observaron tasas de recidiva del 6% para individuos
tratados con dosis ≥ 40 Gy versus 31% para aquellos que recibieron
dosis < 40 Gy [Br J Haematol 124:717, 2004]. Un estudio retrospectivo
realizado en la Universidad de Florida, la dosis de RT varió entre
40-45 Gy y la tasa de control local de la enfermedad después de un
seguimiento mediano de 10.1 años fue del 87% [Am J Clin Oncol 32:612,
2009]; (b) Plasmacitoma extramedular solitario: Aproximadamente
el 90% de los casos ocurren en la cabeza y en el cuello, acometiendo
especialmente el tracto respiratorio superior (cavidad nasal, senos
faciales, orofaringe, glándulas salivales y laringe). La progresión para
mieloma es menos frecuente en este grupo. Lesiones > 5 cm presentan
peor pronóstico. Las tasas de control local de la enfermedad varían entre
80-100% en las diferentes series [Br J Haematol 124:717, 2004].
34.
Linfoma de Hodgkin
Celso Massumoto, Jacques Tabacof, Álvaro Alencar y Phillip Scheinberg
C81
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA (OMS)
Se divide en predominancia linfocitaria y linfoma de Hodgkin clásico,

siendo éste dividido en esclerosis nodular (tipos 1 y 2), rico en linfocitos,
celularidad mixta y depleción linfocitaria.
ESTADIFICACIÓN (ANN ARBOR Y AJCC)
Estadio I: compromete de una cadena ganglionar o estructura

linfoide (bazo, timo, anillo de Waldeyer) o involucra un sitio extralinfático
(IE); Estadio II: compromiso de dos o más cadenas ganglionares ubicadas
en el mismo lado del diafragma, que puede tener contigüidad con un sitio
extralinfático (IIE); Estadio III: compromete ganglios linfáticos en ambos
los lados del diafragma, y, puede involucrar un sitio extralinfático (IIIE), el
del bazo (IIIS), o ambos (IIIES); Estadio IV: comprometimiento diseminado
de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin compromiso ganglionar, o
incluso de un tejido extralinfático con compromiso ganglionar a distancia.
Incluyendo aún cualquier comprometimiento del hígado, médula ósea,
pulmones o líquido cefalorraquídeo. Se puede dividir cada categoría
en: A, sin síntomas sistémicos, y B, para los síntomas sistémicos (fiebre,
sudoración profusa nocturna, pérdida de peso de más del 10%). Poner
la letra X cuando la masa ganglionar sea superior a 10 cm u ocupar un
diámetro superior a un tercio de la caja torácica (p. ej., ECIIBX) [J Clin Oncol
7:1630; 1989].
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Solicitar hemograma, función hepática, VHS

y DHL, tomografía computadorizada (TC), con contraste de la
región cervical, tórax, abdomen y pelvis. Realizar biopsia de
médula ósea bilateral. Obtener gammagrafía con Galio 67 o
tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC) al
momento del diagnóstico y al final del tratamiento. En los casos
de predominio linfocitario, solicitar la fenotipaje para CD20+.
No hay indicación de laparotomía exploradora. La estadificación
actual es clínica (EC).
Linfoma de Hodgkin 495
Nota. Introducida por el grupo de Stanford en la década del ‘60,

la laparotomía exploradora con esplenectomía está actualmente en
desuso debido a la mejora de los métodos de imágenes y por el hecho
de la estadificación quirúrgica no altera la supervivencia de los pacientes
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 10:197, 1984; Blood 73:47, 1989]. Además, la
cirugía es innecesaria si el paciente es sometido a la combinación de
quimioterapia (QT) y radioterapia (RT) [J Clin Oncol 19:4238, 2001]. La
gammagrafía con Galio 67 o examen por PET-TC son importantes, si son
realizados al momento del diagnóstico y al final del tratamiento, para
definir el status de las lesiones residuales; por ejemplo, para diferenciar
un nódulo con necrosis o fibrosis residual de otro con actividad de
enfermedad [J Clin Oncol 25:579, 2007; Semin Radiat Oncol 6:131, 1996].
El examen por PET-TC es superior al Galio 67 en la estadificación inicial
(sensibilidad del 93 versus 87%, respectivamente) y en la evaluación de la
respuesta después del final del tratamiento [Intern Med J 34:388, 2004]. El
valor predictivo positivo varía entre 60-70%, mientras el valor predictivo
negativo es del 85% [Blood 110:3507, 2007]. El examen por PET-TC es
capaz de modificar la estadificación clínica en el 20% de los pacientes
[Br J Cancer 90:620, 2004]. El grupo de trabajo internacional revisó
los procedimientos de estadificación y seguimiento de los linfomas
incorporando datos del examen por PET-TC [J Clin Oncol 25:579, 2007;
J Clin Oncol 29:1844, 2011].
Consejo. Siempre revisar la lámina de biopsia con un patólogo

experimentado en linfomas.
FACTORES DE RIESGO
Escore Pronóstico Internacional (IPS) para los estadios III y IV
- Edad igual o superior a 45 años

- Sexo masculino
- Estadio IV
- Albumina sérica < 4g/dL
- Hemoglobina < 10.5g/dL
- Leucocitosis > 15,000/mm3
- Linfocitopenia (< 8% de leucocitos totales y/o recuento absoluto
< 600/mm3)
La presencia de cada factor individualmente reduce en cerca del 7 al

8% las tasas de supervivencia por año. Se clasifican los pacientes en IPS
favorable (< 4 factores de riesgo) y desfavorable (≥ factores de riesgo)
[N Engl J Med. 339:1506,1998].
Entre los estadios clínicos I y II, dos grupos son reconocidos con base
en los criterios establecidos por el German Hodgkin Study Group (GHSG),
uno favorable y otro no favorable. El grupo no favorable consiste en los
pacientes que presentaron:
- masa mediastínica superior a un tercio del diámetro torácico;

- enfermedad extranodal;
- compromiso de tres o más áreas nodales;
- VHS ≥ 50 mm/hora en los estadios IA y IIA, y VHS ≥ 30 mm/hora
en los estadios IB y IIB [N Engl J Med 363:640, 2010].
Los factores de riesgo varían discretamente entre los grupos

cooperativos de estudio de linfomas de Hodgkin. Consideramos como
factores de riesgo los utilizados por el grupo alemán y la edad por
encima de los 50 años.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INICIAL
Estadios clínicos I y II favorables
Recomendación. ABVD (doxorrubicina, 25 mg/m2, bleomicina,

10 U/m2, vinblastina, 6 mg/m2, dacarbazina, 375 mg/m2, todas
IV, los D1 y D15, cada 4 semanas) por 2 ciclos y RT en el campo
implicado, en la dosificación de 20 Gy.
Nota. El estudio alemán HD10, con 1,370 pacientes en estadio inicial

sin ningún factor de riesgo, estableció un nuevo estándar terapéutico
para este grupo de pacientes. Los factores de riesgo alto fueron definidos
como: masa mediastínica voluminosa mayor que un tercio del diámetro
torácico, presencia de enfermedad extranodal, acometimiento de
tres o más áreas nodales, VHS ≥ 50 mm/hora para estadios IA y IIA o
VHS ≥ 30 mm/hora para estadios IB y IIB. Los cuatro brazos del estudio
fueron: ABVD X 4 + 30 Gy; ABVD X 4 + 20 Gy; ABVD X 2 + 30 Gy y ABVD
X 2 + 20 Gy. La supervivencia libre de falla de tratamiento a los 5 años fue
semejante en el análisis del número de ciclos de QT (4 ciclos de ABVD
93%; 2 ciclos 91.1%), ocurriendo lo mismo en relación a la dosis de RT
(30 Gy 93.4% y 20 Gy 92.9%). La supervivencia global fue semejante en los
cuatro brazos del estudio. Esos datos favorecen el tratamiento con sólo
2 ciclos de ABVD seguidos de RT 20 Gy en el campo implicado [N Engl J
Med 363:640, 2010]. Experimentalmente, se estudia la posible eliminación
de la RT en este grupo de pacientes con base en los resultados del examen
por PET-TC después de 2 ó 3 ciclos de QT. Es importante subrayar que
el esquema abreviado de ABVD (2 ciclos) + RT (20 Gy) es aplicable sólo
a los pacientes con parámetros favorables según fue definido por el
GHSG [N Engl J Med 363:640, 2010], o sea, ausencia de masa mediastínica

mayor que un tercio del diámetro mediastínico, enfermedad extranodal,
comprometimiento de tres o más áreas de cadenas nodales y VHS ≥
50 mm/hora (o ≥ 30 mm/hora cuando hay síntomas B presentes).
Estadios clínicos I y II desfavorables
Recomendación. ABVD por 4 ciclos, seguido de RT en campo

implicado en la dosis de 30 Gy.
Nota. El estudio del grupo alemán HD8, aleatorizado con

1,204 pacientes, demostró que el campo implicado es suficiente y menos
tóxico que el campo extenso de RT en los pacientes tratados con 2 ciclos de
COPP-ABVD [J Clin Oncol 21:3601, 2003]. Un estudio semejante prospectivo
del grupo de Milán, con sólo 140 pacientes, no demostró diferencia entre
ABVD por 4 ciclos, seguido de irradiación en campo limitado (36 Gy en los
locales comprometidos y 30 Gy en los locales no comprometidos), y ABVD
por 4 ciclos, seguido de irradiación subtotal nodal [J Clin Oncol 22:2835,
2004]. Por lo tanto, la QT asociada a RT en el campo implicado parece ser
la opción más eficaz y segura para los estadios iniciales. El estudio HD11
del grupo alemán, el cual incluyó 1,395 pacientes con estadios I, IIA y IIB
con algún factor de riesgo (masa mediastínica voluminosa, enfermedad
extranodal, VHS elevada, más de tres áreas nodales acometidas), reveló
que con 4 ciclos de ABVD no es seguro reducir la dosis de RT de 30 para
20 Gy [J Clin Oncol 28:4199, 2010]. De esta forma, para los pacientes con
algún factor de riesgo, recomendamos el tratamiento con 4 ciclos de
ABVD y RT 30 Gy en el campo implicado [J Clin Oncol 28:4199, 2010; J Clin
Oncol 23:4634, 2005]. Los pacientes en estadio IIB con comprometimiento
extranodal y/o masa bulky (> 10 cm) son comúnmente abordados como
si tuvieran estadio avanzado (III-IV) y no fueron incluidos en el estudio
GHSG HD11 [J Clin Oncol 28:4199, 2010].
Consejo. En los pacientes que, al diagnóstico, presentan linfocitos

inferiores a 1000/mm3, administrar TMP/SMZ, 3 veces por semana, para
profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci (previamente conocido
como P. carinii) [Am J Med 100:624, 1996]. El campo de RT en el campo
implicado debe limitarse al volumen pos-QT, que es significativamente
menor que el volumen pre-QT.
Estadios clínicos III y IV
Recomendación. El régimen de ABVD por 6 ciclos permanece

como la opción estándar para los pacientes en estadios III y IV.
Sin embargo, algunos nuevos regímenes, todavía en

investigación, produjeron resultados promisorios y deben
ser considerados como opciones sólidas para esos pacientes.
Favorecemos el BEACOPP convencional o el BEACOPP en
dosis intensificada en los pacientes de hasta 60 años de edad
y con por lo menos cuatro factores desfavorables en el escore
pronóstico internacional. El régimen de BEACOPP consiste en
bleomicina, 10 U/m2 IV, el D8, etopósido, 100 mg/m2 IV, del D1
al D3, doxorrubicina, 25 mg/m2 IV, el D1, vincristina, 1.4 mg/m2
IV, el D8 (dosis máxima de 2 mg), ciclofosfamida, 650 mg/m2 IV,
el D1, procarbazina, 100 mg/m2 VO, del D1 al D7, y prednisona,
40 mg/m2 VO, del D1 al D14, en 8 ciclos repetidos cada 21 días;
el esquema BEACOPP en dosis intensificada usa las mismas
dosis que el BEACOPP excepto por el etopósido, que pasa
para 200 mg/m2, por la doxorrubicina, alterada para 35 mg/m2,
y por la ciclofosfamida, incrementada para 1250 mg/m2; el
régimen STANFORD V consiste en doxorrubicina, 25 mg/m2
IV, en las semanas 1, 3, 5, 7, 9 y 11, vinblastina, 6 mg/m2 IV, en
las semanas 1, 3, 5, 7, 9 y 11 (la dosis es reducida para 4 mg/m2
en las semanas 9 y 11 para pacientes ≥ 50 años), mostaza
nitrogenada, 6 mg/m2 IV, en las semanas 1, 5 y 9, etopósido,
60 mg/m2 IV, por 2 días en las semanas 3, 7 y 11, vincristina,
1.4 mg (máximo de 2 mg/dosis) IV, en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12
(la dosis es reducida para 1 mg en las semanas 10 y 12 para
pacientes ≥ 50 años), bleomicina, 5 U/m2 IV, en las semanas
2, 4, 6, 8, 10 y 12, y prednisona, 40 mg/m2 VO, en días alternados,
por 10 semanas, con reducción progresiva de 10 mg, cada 2 días,
hasta la semana 12.
Nota. El ABVD produce el 80% de remisión completa, contra el

71% del MOPP [Cancer 36:252,1975]. Además, el ABVD asociado a la RT
en campo extendido es superior al MOPP con RT. El ABVD también se
mostró superior al MOPP en términos de supervivencia en un estudio
aleatorizado conducido por el Cancer and Leukemia Group B [N Engl J Med
327:1478, 1992]. El esquema híbrido de MOPP/ABV presenta el mismo
nivel de respuesta, supervivencia libre de enfermedad, y SG que el ABVD,
pero está asociado a una mayor toxicidad (esterilidad y aparecimiento de
leucemia secundaria) [J Clin Oncol 21:607, 2003]. Estudios aleatorizados
de la década del ‘90 no demostraron diferencia en relación al empleo de
TR después de QT [J Clin Oncol 15:2652, 1997; Blood 104:3483, 2004; J Clin
Oncol 16:818, 1998]. Un estudio reciente demostró que el examen por
PET-TC fue predictivo tanto para la respuesta como para la supervivencia.
La supervivencia fue del 96% en 2 años con PET-TC negativo después de
2 ciclos versus el 46% para PET-TC positivo [Blood 112:abstr 1450, 2008].
El grupo alemán analizó el examen por PET-TC en 311 pacientes con
lesión residual superior a 2.5 cm después de tratamiento con BEACOPP.
Aquellos con PET-TC positivo recibieron consolidación con RT. La
supervivencia libre de progresión fue superior en los pacientes con
PET-TC negativo (96%) a aquellos con PET-TC positivo (86%) [Blood
112:3989, 2008]. Ese estudio sugiere que los pacientes con masas
residuales y PET-TC positivo después QT reciban RT de consolidación,
reservando la QT en dosis altas para la eventual recidiva. Un estudio
aleatorizado alemán, con 1,195 pacientes, comparó el COPP/ABVD
con BEACOPP y BEACOPP en dosis intensificada. Aproximadamente
el 35% de los pacientes presentaban EC IIB de pronóstico desfavorable
– definido por masa mediastínica mayor que un tercio del diámetro
torácico máximo, lesiones extranodales o infiltración esplénica masiva,
estadio IIIA de riesgo alto – definido por VHS elevado o tres o más áreas
ganglionares acometidas, o estadios IIIB y IV [N Engl J Med 348:2386, 2003].
Después de un seguimiento mediano mayor que 50 meses, se observó
la superioridad del esquema BEACOPP (dosis intensificada), en términos
de supervivencia libre de eventos y de SG, en relación a los otros dos
esquemas. Consideramos ese régimen para pacientes de hasta 60 años
de edad y con por lo menos cuatro factores desfavorables en el escore
pronóstico internacional [N Engl J Med 339:1506, 1998]. Es importante
resaltar que nueve casos de leucemia ya fueron identificados en el brazo
BEACOPP intensificado [N Engl J Med 348:2386, 2003]. Los resultados
preliminares con STANFORD V mostraron respuesta completa en el
72% de los pacientes, con supervivencia libre de progresión del 85%
en 5 años [J Clin Oncol 18:972, 2000]. Los regímenes son intensos (con
una incidencia de neutropenia febril del 50%) y, por lo tanto, necesitan
de soporte con factor de crecimiento. El empleo de RT en el campo
implicado (16-24 Gy) después del tratamiento quimioterápico no se
relaciona al aumento de supervivencia [N Engl J Med 348:2396, 2003].
Conducido por el intergrupo, el estudio ISRCTN evaluó ABVD versus
STANFORD V en los pacientes con enfermedad avanzada y no detectó
diferencia en la SG en 5 años en el grupo ABVD (90%) comparado al
STANFORD V (92%) [J Clin Oncol 27:5390, 2009]. Así, el ABVD permanece
como esquema estándar, ya que alcanzó los mismos resultados con
menor empleo de RT [Blood 116: abstr 415, 2010].
Consejo. Sugerimos la colecta de esperma en los individuos en edad

fértil y biopsia de testículo en los preadolecentes. Eso es particularmente
importante en los pacientes con riesgo de recidiva, los cuales pueden
necesitar un régimen terapéutico de rescate con células madre
hematopoyéticas, con consecuente esterilidad [N Engl J Med 339:1506,
1998]. Existe poco entusiasmo con la criopreservación de ovocitos.
REFRACTARIA O RECURRENTE
Recurrencia después de radioterapia aislada
Recomendación. ABVD por 6 ciclos.
Nota. Los pacientes que tienen recidiva después de tratamiento

anterior con RT aisladamente pueden ser tratados con ABVD por 6 ciclos
y tienen una supervivencia libre de enfermedad estimada del 81%, en
el caso que la recidiva sea superior a 12 meses [Cancer Treat Rep 70:343,
1986], y del 30%, cuando la recurrencia ocurre dentro de 12 meses del
final de la RT [J Clin Oncol 16:818, 1998].
Recurrencia después de la quimioterapia
Pacientes que progresan o tienen recurrencia dentro de 12 meses

de la quimioterapia inicial (refractarios)
Recomendación. Sugerimos el esquema de rescate DHAP

(dexametasona, 40 mg VO, del D1 al D4, cisplatino, 100 mg/m2
IV, el D1, en infusión de 24 h, ara-C, 2 g/m2 EV, durante 2 horas,
de 12/12 h por 2 dosis el D2), de 2 a 4 ciclos, o ICE (ifosfamida,
5 g/m2 IV, el D2, asociada a mesna, 5 g/m2 IV, en infusión continua,
etopósido, 100 mg/m2 IV, del D1 al D3, y carboplatino, AUC 5,
IV, el D2), seguido de colecta de células madre hematopoyéticas,
en el caso que exista respuesta completa o parcial. Enseguida,
se debe realizar el trasplante de células madre hematopoyéticas
para la consolidación. El condicionamiento para el trasplante de
médula ósea incluye dos esquemas: BEAM (BCNU, etopósido,
ara-C, melfalán) y CBV (ciclofosfamida, BCNU, etopósido).
Preferimos al BEAM por su toxicidad menor. En los pacientes
que no pueden ser trasplantados, gemcitabina, 1250 mg/m2 IV,
durante 30 minutos, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, es una
opción para tratamiento paliativo. La RT puede tener un papel
en el rescate de los pacientes seleccionados con masa residual
después de QT de inducción. Brentuximab, 1.8 mg/kg IV, en
30 minutos cada 3 semanas, también es una opción a considerar.
Nota. Algunos pacientes seleccionados en respuesta parcial

después de QT inicial pueden ser rescatados con RT, reservando la QT
de rescate y eventual QT en dosis altas en el caso que exista recidiva
después de la RT [Blood 112:3989, 2008]. El esquema DHAP produjo
respuesta parcial y completa, respectivamente, en el 76 y 17% de los

pacientes con linfoma de Hodgkin con recurrencia precoz (< 12 meses
de la QT inicial, n=29). La tasa de éxito de la colecta de células madre
hematopoyéticas periféricas después del primer ciclo de DHAP o
después de la QT en dosis altas fue del 96% [Ann Oncol 13:1628, 2002]. La
SG y la supervivencia libre de segunda falla para pacientes sometidos a
2 ciclos de DHAP seguidos de trasplante autólogo de consolidación (para
los respondedores) son del 81 y 62%, respectivamente (n=29 pacientes
con recurrencia precoz, tiempo mediano de observación de 30 meses)
[Ann Oncol 16:116, 2005]. Estudios del Autologous Blood and Marrow
Transplant Registry demostraron supervivencia libre de enfermedad
del 38% y SG del 50% en 3 años con trasplante autólogo de médula
[J Clin Oncol 17:534, 1999]. Esos trabajos incluyeron sólo a los pacientes
que lograron remisión y fueron trasplantados. Aquellos con linfoma de
Hodgkin movilizaron un número reducido de células CD34+, lo que
dificulta la colecta de las células madre y su tratamiento con trasplante. El
estadio de la enfermedad, la fibrosis medular y el uso anterior de agentes
alquilantes son los responsables por la baja cantidad de esas células en
el momento de la colecta. En algunas situaciones, tenemos que asociar
la colecta de la médula ósea por vía pélvica a las células obtenidas por
aféresis. La supervivencia está directamente relacionada a la cantidad
de células infundidas. Para permitir la colecta de la cantidad adecuada
de células CD34+, es importante planificar el esquema terapéutico
a ser administrado. Muchas veces es interesante, estratégicamente,
dejar la RT (en campo limitado) para después del trasplante de médula
ósea, con el objetivo de preservar al máximo la cantidad de células
CD34+. La asociación de doxorrubicina liposomal pegilada, 15 mg/m2,
gemcitabina, 1000 mg/m2, y vinorelbina, 20 mg/m2, todas los D1 y
D8, cada 21 días (obs.: las dosis deben ser reducidas en los pacientes
anteriormente trasplantados), mostró respuestas globales del 75%
(17% remisión completa) en los pacientes previamente tratados con
dos regímenes e incluso en los pacientes que recibieron un trasplante
autólogo de médula ósea como esquema de rescate [Ann Oncol
18:1071, 2007]. Brentuximab es un anticuerpo anti-CD30 conjugado
al agente antimicrotúbulo monometil auristatina. En el estudio de
fase I fueron incluidos 45 pacientes con linfoma CD30 positivo (42 con
linfoma de Hodgkin) que habían fallado a terapias de combinación
previas. Fueron observadas respuestas en 17 casos, siendo 11 RC
[N Engl J Med 363:1812, 2010]. De los 12 pacientes que recibieron la
mayor dosis tomada (1.8 mg/kg), las respuestas fueron observadas
en 6 (50%). La duración mediana de la respuesta fue de por lo menos
9.7 meses. Los principales efectos adversos fueron fatiga, fiebre, náusea,
diarrea, neutropenia y neuropatía periférica. En un estudio de fase II,
102 pacientes con linfoma de Hodgkin recidivado o refractario fueron
incluidos. Todos los pacientes recibieron trasplante autólogo previo y el
número mediano de tratamientos antes del brentuximab fue de cuatro

(1-13). Fueron observadas respuestas en el 73% de los casos, siendo la RC
del 32% [Blood 116:abstr 283, 2010]. Basado en esos resultados, la Food
and Drug Administration de los EE.UU aprobó el brentuximab para los
casos recidivados y refractarios de linfoma de Hodgkin.
Consejo. El condicionamiento para el trasplante produce una

toxicidad aumentada para los pulmones. En nuestra experiencia
hemos observado hemorragia pulmonar por daño alveolar difuso
en una proporción significativa de pacientes trasplantados, con
elevada mortalidad.
Pacientes que tienen recurrencia después de 12 meses de la

quimioterapia inicial
Recomendación. Los pacientes que recibieron ABVD

anteriormente pueden ser rescatados con ABVD nuevamente,
considerándose la dosis acumulada de doxorrubicina y
evaluándose, cuidadosamente, la fracción de expulsión del
ventrículo izquierdo, seguida de RT en el lecho no irradiado
(en campo limitado). En el caso que el paciente no responda al
esquema ABVD, considerar a la QT en dosis altas con soporte
hematopoyético, empleando el régimen de condicionamiento
con CBV o BEAM.
Nota. Se puede obtener la cura en los pacientes tratados nuevamente

con ABVD [Cancer Treat Rep 70: 343, 1986; Ann Oncol 1:123, 1990]. El
principal factor pronóstico en los pacientes con recidiva sometidos a
trasplante de médula es la quimiosensibilidad del tumor [J Clin Oncol
20: 467, 2002; Lancet 359:2065, 2002]. Los pacientes que responden a
1 ó 2 ciclos de rescate y después son sometidos a trasplante de médula
ósea tiene SG del 55% en 5 años [Lancet 359:2065, 2002]. El papel de la
RT como consolidación después del trasplante de médula todavía no
fue definido por la ausencia de estudios aleatorizados [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 36:3, 1996].
Pacientes jóvenes que tuvieron recidiva después de un trasplante

autólogo
Recomendación. Considerar el trasplante no mieloablativo con

esquema de fludarabina, 25 mg/m2, por 5 días, y melfalán,
140 mg/m2. Brentuximab, 1.8 mg/kg IV, en 30 minutos cada 3
semanas, también es una opción a considerar.
Nota. El estudio del European Bone Marrow Transplantation Registry,

con 90 pacientes con linfoma de Hodgkin tratados por uno a seis
regímenes anteriores de QT, reveló que el trasplante no mieloablativo
de médula ósea (intensidad reducida) está asociado a una supervivencia
del 62% en el primer año y el 49% en el segundo. En ese grupo, el 68% de
los pacientes ya habían recibido un trasplante autólogo anteriormente
[Blood 100:4310, 2002]. El grupo americano confirmó esos hallazgos, no
habiendo diferencias en la supervivencia global y en la supervivencia
libre de progresión entre los pacientes que recibieron células madre
de hermanos o de no aparentados [Haematologica 93:257, 2008]. En un
estudio de fase II en 102 pacientes con linfoma de Hodgkin recidivado
o refractario después del trasplante autólogo de médula ósea, las
respuestas al brentuximab fueron observadas en el 73% de los casos,
siendo RC el 32% [Blood 116:abstr 283, 2010].
Consejo. El trasplante alogénico debe ser indicado a los pacientes

jóvenes que tuvieron recidiva después de un primer trasplante autólogo.
Se debe estar atento al desarrollo de enfermedad aguda en el injerto
contra huésped, el cual puede manifestarse por eritema cutáneo, diarrea
y caída del estado general.
35.
Linfomas No Hodgkin. Grado Bajo

Jacques Tabacof, Álvaro Alencar y Phillip Scheinberg
C82
CLASIFICACIÓN
La clasificación más actualizada de las neoplasias linfoides es la

propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS), actualmente
en su cuarta revisión [Blood 112:4384, 2008]. Es este capítulo, abordaremos
sólo las formas foliculares de los linfomas no Hodgkin que presentan
curso clínico indolente. Esa clasificación gradúa los linfomas foliculares
de acuerdo con la cantidad de centroblastos por campo a gran aumento.
Grado I: 0 a 5 centroblastos por campo de gran aumento. Grado II:
6 a 5; Grado III: > 15; IIIa: centrocitos presentes; IIIb: ausencia de
centrocitos residuales.
COMO ESTADIFICAR

abdomen y pelvis, biopsia bilateral de médula ósea. La
evaluación del laboratorio debe incluir hemograma completo,
DHL, beta2-microglobulina, electroforesis de proteínas, ácido
úrico, calcio iónico, funciones renal y hepática, serologías para
hepatitis B y C y anti-VIH.
Nota. Se recomienda la confirmación diagnóstica por

un hemato-patólogo experimentado, incluyendo el análisis
inmuno-histoquímico para CD20, CD10, Ki67, ciclina D1 y bcl-2. En
la actual clasificación y del punto de vista del tratamiento, no hay
distinción entre linfoma folicular grado I y grado II. En los casos
donde existan áreas difusas de grandes células, el diagnóstico debe
ser de linfoma difuso de grandes células y el tratamiento orientado a
esta entidad.
ESTADIFICACIÓN (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)
Estadio I: compromiso de una sola región linfática, o estructura

linfoide, o un solo sitio extralinfático. Estadio II: compromiso de dos
o más regiones linfáticas del mismo lado del diafragma. Estadio III:
compromiso de regiones linfáticas en ambos los lados del diafragma.
Linfomas No Hodgkin. Grado Bajo 505
Estadio IV: compromiso de uno o más órganos extra ganglionares

(hígado, médula ósea, pulmones) asociado o no a compromiso
ganglionar.
ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL PARA

EL LINFOMA FOLICULAR (FLIPI)
Factores de pronósticos adversos: edad ≥ 60 años; estadio

Ann Arbor III y IV (avanzado); nivel de hemoglobina ≤ 12 g/dL; número
de sitios ganglionares ≥ 5; DHL sérico elevado [Blood 104:1258, 2004].
Nº de Supervivenciaa Supervivencia a
Pronóstico
factores los 5 años (%) los 10 años (%)
0-1 Bueno 90 70.7
2 Intermedio 77.6 51
≥3 Pobre 52.5 35.5
TRATAMIENTO
Enfermedad localizada (estadios I y II)
Recomendación. Radioterapia (RT) regional (del área ganglionar

comprometida y del área contigua, en los dos sentidos), de 30 a
36 Gy, con boost de 4 a 6 Gy en las áreas clínicamente afectadas,
con dosis total de hasta 36 a 40 Gy.
Nota. Los pacientes en estadios I y II N0, debe ser vigilados sin

tratamiento (evaluar y aguardar). La RT es recomendable, una vez que
puede ser curativa en aproximadamente el 50% de los pacientes que
fueron extensamente estadificados [J Clin Oncol 14:1282, 1996; Br J Cancer
69:1088, 1994; Cancer 116:3843, 2010].
Enfermedad avanzada (estadios III y IV)
Los pacientes en estadios avanzados presentan supervivencia

mediana prolongada, entre 7 y 10 años, lo que dificulta la evaluación del
real impacto de las diversas modalidades de tratamiento. La enfermedad
evoluciona progresivamente para las fases de resistencia a múltiples
fármacos, y algunos casos “se transforman” en linfomas agresivos con
pronóstico extremamente desfavorable.
Recomendación. Solamente seguimiento. Un periodo de

acompañamiento cuidadoso, sin tratamiento, es útil para
observar el comportamiento clínico de la enfermedad. Rituximab,
375 mg/m2 semanal por cuatro semanas consecutivas seguido del
mantenimiento con rituximab, 375 mg/m2 cada 8 semanas por
dos años puede ser una opción.
Nota. No existe evidencia definitiva de que la institución

de tratamiento sistémico precoz modifique la supervivencia. El
tratamiento debe ser instituido cuando exista el surgimiento de
síntomas relacionados al volumen tumoral, compresión de estructuras,
alteraciones hematológicas o síntomas generales. El tiempo mediano
hasta la necesidad de tratamiento es de aproximadamente 2.5 años,
y cerca del 20% de los pacientes nunca requieren tratamiento [Lancet
362:516, 2003]. Un importante estudio aleatorizado presentado en la ASH
2010, el cual incluyó pacientes en estadios avanzados y asintomáticos
comparó la política watch and wait versus el tratamiento inmediato
con rituximab, 375 mg/m2 semanal, por cuatro semanas consecutivas,
seguido del mantenimiento con rituximab, 375 mg/m2 cada 8 semanas,
por dos años. El objetivo del estudio fue aumentar el tiempo libre
hasta la necesidad de tratamiento con quimioterapia (QT) o RT. A los
3 años, el 52% de los individuos en acompañamiento necesitaron algún
tratamiento y, en el grupo del rituximab, sólo el 9% necesitaron otro
tratamiento. Debido al tiempo de acompañamiento corto no existe
demostración de ganancia en la supervivencia global [Blood 116:abstr
6, 2010].
Pacientes ancianos y sintomáticos
Recomendación. R-CVP (rituximab, 375 mg/m² IV, el D1,

ciclofosfamida, 750 mg/m² IV, el D1, vincristina, 1.4 mg/m²
IV, el D1 [dosis máxima 2 mg], prednisona, 100 mg VO, del
D1 al D5, repetidas a intervalos de 21 días) por 6 ciclos; o
BR (bendamustina, 90 mg/m² IV, los D1 y D2, y rituximab,
375 mg/m²/día IV, el D1), cada 28 días, por 6 ciclos; o rituximab
aislado, 375 mg/m², semanalmente, en 4 dosis, seguido de 4 dosis
semanales después de 2 meses. El tratamiento inicial puede ser
seguido del mantenimiento con rituximab, 375 mg/m² IV, cada
2 meses, por 2 años.
Pacientes jóvenes y sintomáticos
Recomendación. R-CHOP (rituximab, 375 mg/m², el D1, y

ciclofosfamida, 750 mg/m² IV, doxorrubicina, 50 mg/m² IV,
vincristina, 1.4 mg/m² IV [máximo de 2 mg], y prednisona,

100 mg VO, del D1 al D5) cada 21 días, por 6 ciclos; o BR
(bendamustina, 90 mg/m² IV, los D1 y D2, y rituximab,
375 mg/m²/día IV, el D1), cada 28 días, por 6 ciclos; seguidos
del mantenimiento con una dosis de rituximab, 375 mg/m²,
cada 2 meses, por 2 años. R-CVP también es una opción.
Nota. La combinación de rituximab con QT es considerada la mejor

opción de tratamiento para los linfomas de grado bajo CD20 positivos.
Existen tres estudios aleatorizados de primera línea con evidente beneficio
en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia
global (SG): R-CVP versus CVP [Blood 105:1417, 2005]; R-MCP versus MCP
(mitoxantrona, clorambucilo, prednisolona) [J Clin Oncol 25:1986,
2007]; R-CHOP versus CHOP [Blood 106:3725, 2005]. Un metaanálisis
con siete estudios aleatorizados y 1,943 pacientes analizados también
confirmó el beneficio en términos de SG con la adición del rituximab a la
QT en el tratamiento inicial de los linfomas indolentes [J Natl Cancer Inst
99:706, 2007]. Un estudio cooperativo que incluyó más de 500 pacientes
y que tuvo el seguimiento más largo ya relatado, comparó el R-CHOP
versus CHOP, demostrando el aumento en el tiempo libre de progresión
y SG, favoreciendo la inmuno-quimioterapia, independientemente
del escore FLIPI [Blood 112:abstr 2599, 2008]. Sin embargo, todos esos
estudios evidencian que, no obstante el efecto benéfico de la adición
del rituximab, los tratamientos actuales son sólo capaces de retardar
el retorno de la enfermedad, incluso con el impacto positivo en la
supervivencia. Teniendo la intención de aumentar la duración de las
respuestas y eventualmente de la SG, el rituximab ha sido utilizado en
el mantenimiento después del tratamiento inicial con QT, rituximab
aislado o QT con rituximab. El estudio PRIMA confirmó el beneficio del
mantenimiento con rituximab, 375 mg/m², cada 2 meses, después de la
inducción con rituximab y QT. Después de 2 años de acompañamiento,
hubo una reducción significativa en el riesgo de progresión del 50%,
favoreciendo el mantenimiento con el rituximab [Lancet 377:42, 2011].
El estudio aleatorizado SAKK sugiere beneficio con la utilización de
rituximab, 375 mg/m² IV, cada 8 semanas, en 4 dosis, después de la
inducción con rituximab, para los pacientes con linfoma folicular. En ese
estudio, los individuos en mantenimiento con rituximab presentaron
supervivencia mediana libre de eventos de 23 meses, en comparación
con 12 meses para o grupo sin mantenimiento [Blood 103:4416, 2004].
En la actualización de ese estudio, con mediana de acompañamiento de
8.9 años, fue evidente el beneficio de esta estrategia con el tratamiento
alargado, revelando el 20% de los casos sin recidiva a los 8 años
[J Clin Oncol 28:4480, 2010]. El estudio del Eastern Cooperative Oncology
Group E1496, con 311 pacientes, evaluó el impacto del rituximab
en 4 dosis semanales consecutivas, cada 6 meses, por 2 años, después
de 6 a 8 ciclos de CVP. En este estudio, la SLP fue significantemente

superior en el brazo sometido al mantenimiento en comparación al brazo
de la observación (68 versus el 33% a los 3 años), y la SG también fue
sido superior en el brazo con el mantenimiento [J Clin Oncol 27:1607,
2009]. Un metaanálisis de los principales estudios evaluando el papel
del rituximab en el mantenimiento confirmó su beneficio en términos
de SG en la segunda o más líneas de tratamiento [J Natl Cancer Inst
101:248, 2009]. El estudio PRIMA permitió un análisis no aleatorizado
de los regímenes de inducción en combinación con el rituximab. En el
Lugano 2011 fueron presentados datos que revelan la superioridad del
R-CHOP. La supervivencia libre de progresión a los 3 años fue del 78.6%
para R-CHOP y 61.6% para R-CVP, ambos seguidos de rituximab de
mantenimiento [Ann Oncol 22 (Suppl 4):abstr 22, 2011]. Un estudio italiano
aleatorizado con 534 pacientes con linfoma folicular avanzado está
intentando definir el mejor régimen de inducción. Después de un periodo
corto de seguimiento, el tiempo para la falla de tratamiento a los 3 años
fue mejor para R-CHOP en comparación a R-CVP y R-FM (rituximab,
fludarabina, mitoxantrona) [Ann Oncol 22 (Suppl 4):abstr 135, 2011]. Otra
importante opción de tratamiento es la combinación de rituximab y
bendamustina (BR). Un estudio aleatorizado de no inferioridad, el cual
comparó BR y R-CHOP en primera línea con 549 pacientes portadores
de linfomas indolentes, de los cuales el 55% presentaba linfoma folicular,
reveló tasas significativamente menores de neutropenia, alopecia y
neuropatía en el brazo con bendamustina. La supervivencia libre de
progresión mediana fue de 54.8 meses con BR y de 34.8 meses en el brazo
tratado con R-CHOP [Blood 114:abstr 405, 2009]. Debido al excelente
perfil de toxicidad y eficacia, el protocolo BR debe ser considerado en
la primera línea de tratamiento en jóvenes y ancianos, si está disponible.
Pacientes en recidiva
Recomendación. En los pacientes con un intervalo libre de

progresión superior a un año, un nuevo tratamiento con el
mismo régimen utilizado en la primera fila se pueden utilizar.
En otros casos, los regímenes no utilizados en la primera línea
pueden ser considerados (véase más arriba). Otra opción es
R-FCM (rituximab, 375 mg/m² IV, el D1, fludarabina, 25 mg/m²
IV, del D2 al D4, ciclofosfamida, 200 mg/m² IV, del D2 al D4,
y mitoxantrona, 8 mg/m² IV, el D2). Se debe considerar el
mantenimiento con el rituximab (véase más arriba) para los
individuos sin exposición previa al agente y a las antraciclinas.
Considerar los programas de trasplante de médula ósea para
ese grupo de pacientes.
Nota. La bendamustina presentó óptima respuesta en los pacientes

con linfomas indolentes recidivados. El agente presenta excelente
tolerabilidad y la combinación con rituximab demostró en 2 estudios
de fase II tasas de RG por encima del 90%, siendo por lo menos el 40%
de RC [J Clin Oncol 23:3383, 2005; J Clin Oncol 26:4473, 2008]. Como
agente único (bendamustina, 120 mg/m² IV, los D1 y D2, cada 21 días)
en pacientes previamente expuestos al rituximab, la RG fue del 77%
con duración mediana de respuesta de 6.7 meses [J Clin Oncol 26:204,
2008]. El régimen R-FCM fue estudiado de forma aleatorizada por el
grupo alemán German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG) en
comparación con el FCM, en los pacientes con linfoma de grado bajo
recidivado. El brazo con rituximab fue superior en términos de tasa
de respuesta, SLP y SG. La supervivencia a los 2 años fue del 90% en
el brazo R-FCM versus el 70% en el FCM (p=0.943) [Blood 104:3064,
2004]. Se debe observar la dosis acumulada de antraciclina del
paciente y, si es necesario, excluir la mitoxantrona. En los individuos
sin exposición previa al rituximab y a antraciclinas, la utilización de ese
medicamento debe ser considerada como mantenimiento después de
la terapia de rescate. El estudio del European Organisation for Research
and Treatment of Cancer 20981 aleatorizó 465 pacientes anteriormente
tratados (40% sólo con clorambucilo) entre CHOP versus R-CHOP.
Una segunda aleatorización de los 334 individuos que respondieron
evaluó el papel del mantenimiento con rituximab, 1 dosis cada 3 meses,
por 2 años, u observación. La actualización de esos datos, después de
una mediana de 6 años de acompañamiento, confirmó el aumento
en la SLP: mediana de 3.7 años para el mantenimiento con rituximab
y 1.3 año en el brazo control. La SG a los 5 años fue del 74% para el
mantenimiento y del 64% en el brazo de observación (p=0.07) [J Clin
Oncol 28:2853, 2010]. El GLSG demostró un beneficio significativa en
el tiempo de respuesta (p=0.001) y una tendencia al aumento de la
supervivencia (p=0.056) en los pacientes con linfomas foliculares y de la
zona del manto recurrentes, tratados con esquema de mantenimiento de
rituximab, 375 mg/m² semanal, por 4 semanas, los meses 3 y 9, después
de la inducción con R-FCM (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida y
mitoxantrona) [Blood 108:4003, 2006]. Importantes armas terapéuticas
para el tratamiento de linfomas de grado bajo en varias fases de
evolución, los anticuerpos monoclonales anti-CD20 acoplados el Y90
(ibritumomab tiuxetana/Zevalin®) y I131 (tositumomab/Bexxar®) son
excelentes opciones con toxicidad baja y tasas de respuesta elevadas
[J Clin Oncol 20:2453, 2002; J Clin Oncol 19:3918, 2001]. En la primera línea,
75 pacientes tratados con un curso de tositumomab presentaron el 75%
de remisiones completas y SLP del 59% en 5 años [N Engl J Med 352:441,
2005]. Un estudio que incluyó 34 individuos con linfomas de grado
bajo recurrentes, ibritumomab tiuxetana produjo 26% de respuestas
completas y 56% de respuestas parciales [J Clin Oncol 17:3793,1999].
Los pacientes jóvenes o con índice de desempeño bueno pueden ser

considerados para la consolidación con trasplante autólogo después de
la inducción de remisión en la recidiva. El CUP, un estudio multicéntrico
europeo aleatorizado con 140 pacientes, reveló el aumento de la SG en
los pacientes con linfoma de grado bajo recidivado y sensible a CHOP
sometidos a trasplante autólogo de médula ósea (TAMO), con o sin purga
de médula, en comparación con CHOP [J Clin Oncol 21:3918, 2003]. Una
serie de 153 pacientes con linfomas foliculares recurrentes, sometidos a
trasplante autólogo purgado con un cóctel de anticuerpos monoclonales
en el Dana-Farber Cancer Institute, presentó una supervivencia del
69% en 12 años [Blood 94:3325, 1999]. Un estudio aleatorizado del grupo
cooperativo francés Groupe Ouest-Est d’étude des Leucémies Aiguës et
autres Maladies du Sang (GOELAMS) comparó un grupo de 172 individuos
que recibieron R-CHOP seguido de TAMO purgado versus R-CHOP con
el mantenimiento bimensual con rituximab. Después de 9 años de
seguimiento, la SLP fue mayor en el brazo trasplantado (64 versus el 39%,
p=0.004), pero el efecto en la SG no fue diferente, posiblemente debido
a la tasa elevada de segundas neoplasias y mielodisplasia observada en
ese brazo [Blood 113:995, 2009]. Una experiencia semejante, incluyendo
121 pacientes tratados con irradiación corporal total y ciclofosfamida,
rescatados con médula ósea autóloga purgada, fue observada por
el grupo del St. Bartholomew Hospital en Londres y reveló resultados
alentadores sugiriendo un plató en la curva de duración de la remisión
a los 12 años alrededor del 48%, pero con frecuencia alta de síndromes
mielodisplásicos [J Clin Oncol 25:2554, 2007]. Un análisis reciente del
registro europeo con 693 pacientes mostró SLP del 31% y SG del
52% a los 10 años. La irradiación corporal total fue relacionada a una
frecuencia elevada de leucemia y mielodisplasia [Leukemia 21:2324,
2007]. La observación de un plató en la curva de supervivencia de los
individuos trasplantados en esos tres estudios sugiere que tal vez el
trasplante autólogo pueda curar algunos pacientes con linfoma folicular
recurrentes. En la ASCO 2010, un estudio europeo evaluó el papel del
rituximab antes de la colecta de células madre hematopoyéticas
(CMH) y en el mantenimiento después del trasplante autólogo en los
pacientes con linfomas foliculares recidivados que respondieron. El
rituximab no afectó la colecta de CMH y aumentó la supervivencia
libre de progresión cuando fue utilizado en el mantenimiento después
del procedimiento [J Clin Oncol 28:abstr 8005, 2010]. Algunas series de
pacientes tratados con trasplante alogénico de médula ósea mostraron
un plató en las curvas de supervivencia después de más de 5 años de
seguimiento, sugiriendo, eventualmente, la posibilidad de cura en entre
60-70% de los casos con esa modalidad de tratamiento [Leuk Lymphoma
34:129, 1999; J Clin Oncol 18:702, 2000]. Un análisis de 113 pacientes del
Registro Internacional de Trasplante de Médula Ósea (IBMTR) reveló una
tasa de supervivencia del 49% y de recidiva del 16% en 3 años [Blood
92:1832, 1998]. En nuestro servicio, los familiares de los pacientes con

menos de 55 años son tipificados en el sistema HLA y, con base en los
datos anteriores, hemos discutido la indicación de trasplante alogénico
como la única modalidad posiblemente curativa en el linfoma folicular
avanzado después de la recidiva. Además, consideramos el uso de varios
esquemas no mieloablativos (intensidad reducida), con la intención de
minimizar los efectos tóxicos de los regímenes de condicionamiento,
reduciendo así la toxicidad relacionada al trasplante, pero sin eliminar
el efecto del injerto versus la neoplasia. Debido a la toxicidad menor,
ese recurso permite el tratamiento de individuos mayores de edad o
con comorbilidades [J Clin Oncol 16:2817, 1998].
Consejo. Premedicar rituximab con acetaminofén, 750 mg VO, y

difenhidramina 50 mg IV. Antes de la primera dosis, recomendamos
dexametasona 20 mg IV. Iniciar infusión con 50 mg/h y aumentar en
50 mg/h, cada 30 minutos, hasta la velocidad máxima de 400 mg/h. Cerca
del 33% de los pacientes presentan reacción infusional en las primeras
2 horas: escalofríos, fiebre, cefalea, rinitis, prurito y vasodilatación.
Raramente, pueden presentar rash cutáneo, broncoespasmo e
hipotensión. Se debe dar un cuidado especial a los pacientes con
más de 25,000 células neoplásicas/mm3 en la sangre y a los pacientes
debilitados. En caso de reacción, la infusión debe ser interrumpida y
reiniciada, después de la resolución de los síntomas. En los pacientes
de riesgo alto, monitorear los electrólitos para la identificación del
síndrome de lisis tumoral [Semin Oncol 27:53, 2000]. Se pueden realizar las
infusiones subsecuentes de rituximab durante 90 minutos, utilizándose
la premedicación [Blood 109:4171, 2007]. En los individuos candidatos
a QT en dosis altas, evitamos el uso de fludarabina antes de la colecta
de células madre hematopoyéticas. Los pacientes con positividad para
HBSAg o HBCAb tienen riesgo alto de reactivación de la hepatitis B
durante el tratamiento, principalmente si el régimen incluye rituximab.
Esos pacientes deben recibir profilaxis con lamivudina, 100 mg VO/día,
durante el tratamiento del linfoma. La profilaxis disminuye en 79% el
riesgo de reactivación, reduciendo el riesgo de falla hepática y muerte.
Durante el tratamiento, se debe realizar mensualmente una carga viral
mediante PCR [Intern Med 148:519, 2008].
36.
Linfomas No Hodgkin.
Grados Intermedio y Alto
Jacques Tabacof, Álvaro Alencar y Phillip Scheinberg
C83
CLASIFICACIÓN
La clasificación más reciente de las neoplasias linfoides pertenece

a la cuarta actualización de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
[Blood 112:4384, 2008]. Aquí abordaremos sólo las formas agresivas de
los linfomas no Hodgkin de células B, tales como el linfoma no Hodgkin
difuso de grandes células B, linfoma de células B grandes mediastínico,
linfoma de células del manto y linfoma de Burkitt. Los linfomas derivados
de los precursores de células B o T (linfomas linfoblásticos) serán
abordados en el capítulo sobre las leucemias agudas.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografías computarizadas (TC) de

tórax, abdomen y pelvis, biopsia bilateral de médula ósea.
La evaluación de laboratorio debe incluir el hemograma
completo, deshidrogenase láctica (DHL), ácido úrico, calcio
iónico, funciones renal y hepática, serología para el VIH y
hepatitis B y C. La evaluación del líquido cefalorraquídeo está
indicada en los pacientes con linfoma de Burkitt y con otros
tipos de linfomas agresivos que comprometen el anillo de
Waldeyer, senos faciales, testículo, tumores epidurales, con
compromiso o de la médula ósea por células grandes, o con
dos o más sitios extranodales involucrados. El ecocardiograma
es recomendado para los pacientes con riesgo mayor de
toxicidad por antraciclinas. Realizar tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET-TC) si está disponible. Para el
linfoma del manto, no obstante controvertido, favorecemos
la realización de evaluación endoscópica del tracto digestivo
(endoscopia y colonoscopia).
Nota. Los criterios de respuesta para los linfomas del International

Working Group incorporan PET-TC, el análisis en la médula ósea por
inmunohistoquímica (IHQ) y citometría de flujo para la detección de
Linfomas No Hodgkin. Grados Intermedio y Alto 513
enfermedad residual mínima [J Clin Oncol 25:579, 2007]. Recomendamos

fuertemente la incorporación del examen por PET-TC en la estadificación
inicial y en la evaluación de la respuesta de los linfomas ávidos, como
el linfoma difuso de células grandes. El mapeo con galio, utilizado en
la imposibilidad de realizar ese examen, puede detectar la enfermedad
residual, principalmente si el pretratamiento es positivo [J Clin Oncol
8:1966, 1990]. En el caso del linfoma del manto, aunque se haya mostrado
superior a la TC en el estadificación inicial para los sitios nodales, el
examen por PET-TC no sustituye la necesidad de evaluación de la médula
ósea [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010]. Adicionalmente, no
se mostró superior a los exámenes endoscópicos en la evaluación de
la enfermedad en el tracto gastrointestinal común en ese subtipo de
linfoma [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:1633, 2010]. No obstante el tracto
gastrointestinal esté frecuentemente acometido, el uso frecuente de
exámenes endoscópicos al diagnóstico no hace parte de la rutina de
investigación inicial [NCCN v1, 2010, Mantle Cell Lymphoma].
ESTADIFICACIÓN (ANN ARBOR, SIMPLIFICADO)
Véase el capítulo 35, Linfomas No Hodgkin. Grado Bajo.
Índice Pronóstico Internacional (IPI)
Factores pronósticos (total de cinco parámetros)
Factores de pronóstico adverso – Edad > 60 años; estadio Ann

Arbor III y IV (avanzado); índice de desempeño por la escala del Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2; número de locales extranodales
> 1; DHL sérico elevado [N Engl J Med 329:987, 1993]. Un estudio reciente
de una serie de estudios alemanes sugiere la aplicabilidad del IPI en la
era del rituximab [J Clin Oncol 28:2373, 2010].
Riesgo bajo – Número de factores: ninguno o sólo 1; respuesta

completa (RC) del 87%, supervivencia del 73% en 5 años.
Riesgo intermedio bajo – Número de factores: 2; RC=67%,

supervivencia del 51% en 5 años.
Riesgo intermedio alto – Número de factores: 3; RC=55%,

supervivencia del 43% en 5 años.
Riesgo alto – Número de factores: 4 ó 5; RC=44%, supervivencia

del 26% en 5 años.
Linfoma difuso de células grandes
Enfermedad localizada (estadios I y II)
Recomendación. R-CHOP – rituximab, 375 mg/m2 IV, el D1,

ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV, el D1, doxorrubicina, 50 mg/m2
EVP, el D1, vincristina, 1.4 mg/m2 IV, el D1 [dosis máxima de
2 mg] y prednisona, 100 mg VO, del D1 al D5, repetidos con
intervalos de 21 días por 3-4 ciclos, seguido de radioterapia (RT)
de campo implicado, 4000 cGy (con boost hasta 5500 cGy de
dosis total). Los pacientes con enfermedad voluminosa y otros
factores pronósticos desfavorables deben ser tratados como en
los estadios avanzados (III y IV).
Nota. Los pacientes con enfermedad limitada, pero con por lo menos
un factor pronóstico adverso (DHL elevado, edad > 60 años, índice de
desempeño 2), presentan supervivencia del 70% en 5 años con CHOP
x 3 y RT. Aquellos en estadio I sin ninguno de esos factores pronósticos
presentan excelente supervivencia del 90% en 10 años. El estudio 0014
del Southwest Oncology Group (SWOG), incluyendo sólo pacientes con
por lo menos un factor desfavorable, mostró beneficio en términos de
supervivencia libre de progresión con la incorporación de rituximab
a 3 ciclos de CHOP y RT. La comparación con el control histórico del
SWOG 8736 mostró supervivencia libre de progresión del 88 versus el
78% en 4 años con y sin rituximab, respectivamente. La supervivencia
en 4 años fue del 92% con el uso del anticuerpo monoclonal [J Clin
Oncol 26:2258, 2008]. En la ASCO 2010, el grupo de la Columbia Británica
mostró la posibilidad de la reducción del campo de irradiación con
la intención de reducir la toxicidad en el largo plazo. La irradiación
ganglionar implicada de 30 a 45 Gy de los ganglios linfáticos afectados
con margen de seguridad de 5 cm se mostró segura en relación al clásico
campo implicado [J Clin Oncol 28:abstr 8009, 2010].
Consejo. Premedicar rituximab con acetaminofén, 750 mg VO,

difenhidramina, 50 mg IV, y dexametasona, 20 mg IV, principalmente
en la primera dosis. La velocidad de infusión es de 50 mg/h en la
primera hora, pudiendo ser aumentada en 50 mg/h cada 30 minutos,
en la ausencia de reacción a la infusión, hasta un máximo de 400 mg/h.
Después del primer ciclo, se reduce el tiempo de infusión del rituximab
para 90 minutos [Leuk Lymphoma 48:1875, 2007]. Los pacientes con
positividad para HBSAg o HBCAb tienen riesgo alto de reactivación de la
hepatitis B durante el tratamiento, principalmente si el régimen incluye
rituximab. Esos individuos deben recibir profilaxis con lamivudina,

100 mg VO/día, durante el tratamiento del linfoma. La profilaxis
disminuye en el 79% el riesgo de reactivación, reduciendo el riesgo
de falla hepática y muerte. Durante el tratamiento, se debe acompañar
la carga viral mensualmente con PCR [Ann Intern Med 148:519, 2008].
Enfermedad avanzada (estadios III y IV)
Recomendación. R-CHOP – Rituximab, 375 mg/m2 IV, el D1,

ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV,
vincristina, 1.4 mg/m2 IV [máximo de 2 mg] y prednisona,
100 mg VO, del D1 al D5, repetidos cada 21 días por 6 a 8 ciclos.
Nota. La supervivencia en 5 años, con 8 ciclos de CHOP, fue

del 33% en el estudio de intergrupo [N Engl J Med 328:1002, 1993].
Tres estudios aleatorizados y uno con control histórico revelaron un
evidente beneficio con la asociación rituximab-CHOP. El estudio
francés GELA 98.5 demostró la superioridad de la combinación de
CHOP y rituximab en comparación al tratamiento con CHOP aislado
(RC del 76 versus 63%, p=0.005; supervivencia libre de enfermedad a
los 12 meses: 69 versus 49%; supervivencia global (SG) a los 12 meses:
83 versus 68%) [N Engl J Med 346:235, 2002]. Los resultados de ese
estudio, con 7 años de seguimiento, siguen mostrando la superioridad
de la combinación de rituximab-CHOP, incluso en los pacientes con
factores de riesgo desfavorables [J Clin Oncol 25:abstr 8009, 2007].
El estudio con la participación de tres grupos grupos cooperativos
americanos (ECOG, Cancer and Leukemia Group B [CALGB] y SWOG),
incluyendo 632 pacientes por encima de 60 años, también reveló el
aumento significativo de la supervivencia libre de falla al tratamiento,
del 39% en 3 años con CHOP para el 52% con R-CHOP (HR=0.64; IC
del 95%: 0.47-0.85; p=0.003) y de la SG del 57 para el 67% (HR=0.72; IC
del 95%: 0.52-1.00; p=0.05) [J Clin Oncol 24:3121, 2006]. Una segunda
aleatorización de los pacientes que respondieron fue realizada con un
grupo designado para la observación y otro para el mantenimiento con
rituximab, revelando el beneficio sólo para aquellos tratados con CHOP
en la fase de inducción. Sin embargo, preferimos utilizar el régimen
francés sin el mantenimiento. Un estudio canadiense realizado con la
población de la Columbia Británica evaluó los resultados del tratamiento
de individuos adultos con linfomas agresivos antes y después de la
incorporación del rituximab al CHOP en la práctica clínica. En la era
pos-rituximab, las tasas de supervivencia fueron significativamente
superiores [J Clin Oncol 23:5027, 2005]. Para elucidar el papel del
rituximab asociado al CHOP, en comparación al CHOP, en los pacientes
de 18 a 60 años y con IPI favorable (0 ó 1 factor pronóstico negativo),
fue sido realizado el estudio Mabthera International Trial (MINT), el cual

reveló una superioridad del brazo con rituximab y quimioterapia (QT)
con CHOP (o CHOP equivalente – esquemas CHOEP-21, MACOP-B y
PMitCEBO), en comparación al brazo con CHOP (o equivalente), en el
primer análisis interino con 326 pacientes. El beneficio fue evidente
en términos de remisión completa, tiempo para progresión y SG.
Ese estudio consagra el uso de rituximab y CHOP cada 21 días, por
6 ciclos, en individuos de 18 a 60 años, con linfoma difuso de grandes
células e IPI favorable [Lancet Oncol 7:379, 2006]. El grupo cooperativo
alemán Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome
(DSHNHL) publicó los resultados del estudio aleatorizado en pacientes
por encima de 60 años, comparando CHOP cada 21 días versus CHOP con
G-CSF con intervalo entre ciclos de 14 días (CHOP-14) [Blood 104:634,
2004]. En ese estudio, la supervivencia fue del 53.3% en 5 años para
CHOP-14 y del 40.6% para CHOP cada 21 días (HR=0.58; IC del 95%:
0.43-0.79; p<0.001). Subsecuentemente, el mismo grupo demostró
que la adición de rituximab a CHOP-14 mejora significativamente las
tasas de supervivencia libre de eventos y SG. Ese estudio, denominado
Ricover-60, comparó 4 brazos – CHOP-14 con o sin rituximab por 6 ó
8 ciclos. El mejor resultado en términos de SG fue obtenido con 6 ciclos
de R-CHOP-14 [Lancet Oncol 9:105, 2008]. No obstante la superioridad
del CHOP-14 versus CHOP-21, un análisis reciente con la comparación
directa entre ambos adicionados a rituximab (R-CHOP-14 y R-CHOP-21)
demostró igual eficacia entre los regímenes, pero con una tendencia para
una tasa mayor de neoplasias malignas secundarias y mielodisplasia en el
brazo R-CHOP-14. En contraste, al estudio alemán, ese estudio mantiene
la frecuencia de 21 días para R-CHOP como el estándar en el tratamiento
de linfomas de células grandes [Ann Oncol 22:1382, 2011]. Algunos
grupos, con el objetivo de mejorar los resultados del tratamiento de
los linfomas agresivos con IPI desfavorable, avanzaron en la utilización
de QT en dosis altas con trasplante autólogo de células progenitoras
como parte del tratamiento inicial, obteniendo resultados conflictivos
[Bone Marrow Transplant 24:271, 1999]. Consideramos candidatos a ese
tratamiento más intensivo pacientes jóvenes con IPI de riesgo intermedio
y alto, respondiendo a 6 ciclos de R-CHOP. El régimen de QT en dosis
altas utilizado es CBV o BEAM, y el rescate hematológico es realizado
con células madre periféricas. La publicación del grupo francés Groupe
Ouest-Est d’étude des Leucémies Aiguës et autres Maladies du Sang
(GOELAMS), la cual incluyó 207 pacientes que presentaron hasta dos
factores pronósticos adversos del IPI reveló ganancia de la supervivencia
libre de eventos en el grupo que fue trasplantado en la primera línea
con relación al grupo control, tratado con 8 ciclos de CHOP [N Engl
J Med 350:1287, 2004]. Los individuos con riesgo intermedio alto (IPI
ajustado para edad), trasplantados y tratados con CHOP obtuvo SG del
74 versus 44% en 5 años. Vale resaltar que ese estudio antecede al uso
de rituximab como parte de la inducción. El papel de la consolidación

con trasplante autólogo en la era rituximab es incierto.
Linfoma de células B grandes mediastínico
Recomendación. R-CHOP cada 21 días por 6 a 8 ciclos.
Nota. El linfoma primario de mediastino es una entidad

clínico-patológica distinta del linfoma difuso de grandes células y tiene
identidad genética propia, bastante similar al linfoma de Hodgkin. En los
casos en los que el diagnóstico es dudoso, el inmonofenotipaje positivo
para CD30, TRAF-1 y c-Rel nuclear define el diagnóstico [Am J Surg Pathol
29:196, 2005]. Aunque no existan estudios aleatorizados, los resultados
de los estudios de fase II inicialmente sugirieron beneficio con regímenes
de tercera generación seguidos de RT mediastínica [Blood 94:3289, 1999].
El análisis retrospectivo de la Columbia Británica con 153 pacientes
confirmó el mejor pronóstico en comparación con el linfoma difuso de
grandes células B. Los esquemas MACOP-B o VACOP-B fueron superiores
al CHOP, con supervivencia en los pacientes con menos de 65 años del 87
versus 71% a los 5 años. Recientemente fue utilizado el régimen R-CHOP,
con supervivencia, en la misma población, del 81% a los 5 años, resultado
estadísticamente semejante al del MACOP-B/VACOP-B. En ese estudio
retrospectivo, la recomendación rutinaria de RT mediastínica no produjo
beneficios en términos de supervivencia [Ann Oncol 17:123, 2006]. En
nuestro servicio pasamos a utilizar el régimen R-CHOP, reservando la RT
sólo para los casos seleccionados, principalmente cuando el examen por
PET-TC al final de la QT demuestra áreas de actividad confirmadas como
enfermedad residual por biopsia. Desarrollado en el NCI, el esquema
DA-EPOCH-R, que incorpora el rituximab al régimen infusional EPOCH
con dosis ajustadas a neutropenia, se mostró superior al mismo régimen
sin el rituximab en una comparación histórica [Blood 99:2685, 2002].
En ese estudio, con 58 pacientes, en el cual pocos habían recibido RT
como consolidación, la supervivencia libre de progresión y la SG fueron
del 93 y 100% en 3 años de acompañamiento, respectivamente, para el
grupo con rituximab contra el 67 y 78% para el grupo sin el anticuerpo
monoclonal [Ann Oncol 19 (supl 4):abstr 43, 2008].
LINFOMAS RECURRENTES
Recomendación. Los pacientes con linfomas recurrentes

deben ser sometidos a QT de rescate, utilizando alguno de
los esquemas según será descrito en Regímenes de rescate. En
nuestro servicio preferimos el esquema R-ICE por 3 ciclos en
los pacientes con linfomas CD20 positivo. Los pacientes con

linfomas recurrentes y sensibles al régimen de rescate deben
ser sometidos a QT en dosis altas y al rescate hematológico con
células madre de sangre periférica o de médula ósea (trasplante
autólogo de médula ósea).
Nota. Los regímenes de rescate tienen tasas de respuesta que

varían entre 55-75%. El estudio de Parma demostró la superioridad del
trasplante autólogo para los pacientes recurrentes y quimiosensibles,
en comparación a la QT aislada de rescate en dosis convencionales
(DHAP) [N Engl J Med 333:1540, 1995]. El esquema R-ICE tiene un buen
perfil de toxicidad y permite una adecuada coleta de células CD34 en la
mayoría de los pacientes [Blood 103:3684, 2004]. En el estudio CORAL, el
cual incluyó 396 pacientes recurrentes o refractarios, fueron rescatados
con R-ICE o con R-DHAP. Los resultados mostraron equivalencia entre
los dos regímenes en términos de tasas de respuesta, coleta de células,
supervivencia libre de eventos y SG. Los factores de pronóstico malo
fueron: recidiva en menos de un año, exposición previa a rituximab e
IPI 2 y 3 [J Clin Oncol 28:4184, 2010]. En la ASCO 2010, el grupo francés
presentó los datos del protocolo R-GEMOX (rituximab, gemcitabina
y oxaliplatino) para el rescate de pacientes no candidatos a QT en
dosis altas. La tasa de respuesta global fue del 66%, de las cuales el 44%
fueron completas. La supervivencia libre de progresión a los 3 años
fue dependiente de la exposición previa a rituximab: sólo 11% para
los previamente expuestos y 35% para los no expuestos [J Clin Oncol
28:abstr 8011, 2010].
Regímenes de rescate
R-ICE – rituximab, 375 mg/m2, del D1; ifosfamida, 5 g/m2, en

infusión de 24 h (mesna 1:1 en el mismo frasco), el D2; etopósido,
100 mg/m2, durante 60 minutos, del D1 al D3, y carboplatino, AUC de 5,
el D2, durante 1 h [Blood 103:3684, 2004].
R-DHAP – rituximab, 375 mg/m2, el D1; dexametasona, 40 mg IV,

del D1 al D4; cisplatino, 100 mg/m2, en infusión continua durante 24 h,
el D1; citarabina, 2000 mg/m2 IV, durante 2 h, de 12/12 h, en 2 dosis,
iniciadas al final de la infusión de la cisplatino el D1. Repetir cada 21 ó
28 días [Blood 71:117, 1988].
ESHAP – etopósido, 40 mg/m2 IV, durante 60 minutos, del D1

al D4; metilprednisolona, 500 mg IV, durante 15 minutos, del D1 al
D5; cisplatino, 25 mg/m2, en infusión continua de 24 h, del D1 al D4,
citarabina, 2000 mg/m2 IV, durante 2 h, el D5. Repetir cada 21 días [J Clin
Oncol 12:1169, 1994].
EPOCH – etopósido, 50 mg/m2/día IV, en infusión continua, del D1

al D4; doxorrubicina, 10 mg/m2/día IV, en infusión continua, del D1 al
D4; vincristina, 0.4 mg/m2/día IV, en infusión continua, del D1 al D4;
ciclofosfamida, 750 mg/m2 EVP, el D5; prednisona, 60 mg/m2 VO, del
D1 al D5. Repetir cada 21 días [J Clin Oncol 18:3633, 2000].
R-GEMOX – rituximab, 375 mg/m2 el D1; gemcitabina, 1000 mg/m2,

el D2, oxaliplatino, 100 mg/m2, el D2, cada 2 semanas, por 8 ciclos [J Clin
Oncol 28:abstr 8011, 2010].
Consejo. Etopósido, doxorrubicina y vincristina pueden ser

mezclados en la misma solución. No limitar la dosis de vincristina.
LINFOMA DE LAS CÉLULAS DEL MANTO
Pacientes mayores (> 60 años)
Recomendación. R-CHOP cada 21 días por 8 ciclos (véase

más arriba); o BR (bendamustina, 90 mg/m2 IV, los D1 y D2, y
rituximab, 375 mg/m2/día IV, el D1, a cada 28 días) por 6 ciclos,
seguidos de rituximab mantenimiento por 2 años.
Nota. El mayor estudio aleatorizado en pacientes por encima

de 60 años con linfoma del manto estadios II a IV está siendo
conducido por el European Mantle Cell Lymphoma Network. Los
datos preliminares de ese estudio, con 559 pacientes, fueron sido
presentados en Lugano 2011. En ese estudio 8 ciclos de R-CHOP-21
fueron comparados a 6 ciclos de R-FC (rituximab, 375 mg/m2 IV, el D1,
fludarabina, 30 mg/m2 IV, del D1 al D3, ciclofosfamida, 250 mg/m2
IV, del D1 al D3). En una segunda aleatorización fue evaluado el
papel del mantenimiento con rituximab o con interferón-alfa. La
supervivencia global fue superior en el brazo del R-CHOP, alcanzando
en el brazo del mantenimiento con rituximab el 83% versus 67% a
los 3 años con R-FC [Ann Oncol 22 (suppl 4): abst 16, 2001]. El estudio
aleatorizado de no inferioridad STiL comparó BR y R-CHOP como
primera línea en 549 pacientes con linfomas indolentes, incluyendo 98
con linfoma del manto. Además de ofrecer menor toxicidad, el brazo
con bendamustina presentó una supervivencia similar en el grupo
de individuos con linfoma del manto con superior SLP mediana (33
versus 22 meses) [Blood 114:abstr 405, 2009].
Pacientes jóvenes (< 60 años)
Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2, el D1 de cada ciclo,

asociado a Hyper-CVAD (desarrollado para el tratamiento de

LLA) por 4 ciclos, seguidos de trasplante autólogo o alogénico
de médula. En ese programa de tratamiento, el esquema
Hyper-CVAD (ciclos impares) es alternado con el régimen
de metotrexate y citarabina en dosis altas (ciclos pares).
Hyper-CVAD consiste en ciclofosfamida, 300 mg/m2 IV, durante
3 h, de 12/12 h, del D1 al D3 (total de 6 dosis); mesna en infusión
continua, en la misma dosis de ciclofosfamida, iniciando junto a
la primera dosis de ciclofosfamida y terminando 6 h después de
la última dosis; vincristina, 2 mg IV, los D4 y D11; doxorrubicina,
50 mg/m2 IV, el D4; dexametasona, 40 mg IV, del D1 al D4 y
del D11 al D14; metotrexate y citarabina en dosis altas (ciclos
pares) consisten en metotrexate, 200 mg/m2 IV, durante 2 h, y
800 mg/m2 IV, en infusión de 24 h, el D1; DL-leucovorina, 15 mg
(o L-leucovorina, 7.5 mg)* IV, de 6/6 h, por 8 dosis, iniciando 24 h
después del final de la infusión de metotrexate (incrementar
la dosis de DL-leucovorina para 50 mg [o L-leucovorina para
25 mg], de 6/6 h, si los niveles séricos de metotrexate son
> 20 micromol/L al final de la infusión, > 1 micromol/L 24 h
después, ó > 0.1 micromol/L 48 h después del final de la infusión
de metotrexate; continuar con esas dosis hasta obtener niveles
séricos < 0.1 micromol/L); citarabina, 3 g/m2 IV, durante 2 h, de
12/12 h, los D2 y D3 (4 dosis); y metilprednisolona, 50 mg IV, de
12/12 h, del D1 al D3. El factor de crecimiento de granulocitos
es utilizado en los ciclos pares e impares, iniciándose el día
siguiente al final de la QT hasta obtener neutrófilos > 5000.

Nota. Debido a los resultados insatisfactorios con los regímenes

de quimioterapia COP y CHOP, varios grupos investigaron formas
alternativas de tratamiento de esa nueva entidad. Uno de los mejores
resultados en los estudios de fase II fueron publicado por el grupo del
MD Anderson Cancer Center, el cual utilizó el esquema Hyper-CVAD
modificado con la adición de rituximab [J Clin Oncol 23:7013, 2005].
El grupo alemán German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG)
aleatorizó 122 pacientes y demostró una superioridad de las tasas de
respuesta global (RG) y RC con la adición de rituximab a CHOP, en
comparación a CHOP; sin embargo, sin beneficios en términos de SG
[J Clin Oncol 23:1984, 2005]. El grupo europeo de linfoma de células

del manto aleatorizó 122 pacientes después de la QT de inducción
tipo CHOP para el trasplante autólogo de médula ósea (TAMO) con
RT en el régimen de condicionamiento versus el mantenimiento con
interferón-alfa. El brazo tratado con TAMO presentó aumento de la
supervivencia libre de progresión (39 versus 17 meses), aunque sin
beneficio en la SG [Blood 105:2677, 2005]. Un importante estudio del
European Mantle Cell Lymphoma Network confirmó el papel relevante
de la citarabina en dosis altas. La actualización de ese estudio, que
incluyó 497 pacientes menores de 65 años de edad con linfoma del
manto en estadios II a IV, fue presentada en Lugano 2011. Seis ciclos de
R-CHOP 21 fueron comparados con R-CHOP alternado con R-DHAP por
los mismos 6 ciclos, ambos brazos seguidos de TAMO con irradiación de
cuerpo total (TBI) en el régimen de condicionamiento. El tiempo para
falla del tratamiento fue significantemente superior en el brazo con
R-DHAP [Ann Oncol 22(suppl 4):abstr 23, 2011]. El estudio Nordic también
presentó resultados animadores con la adición de citarabina en altas
dosis al régimen de inducción seguido de consolidación con TAMO,
enfatizando la importancia de la citarabina como parte del régimen de
primera línea [Blood 112:2687, 2008]. Para los pacientes recurrentes, el
uso del esquema FCM-R (fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona
y rituximab) mostró superioridad al FCM clásico en estudio de fase III
con el 29% de RC contra cero del grupo sin el anticuerpo monoclonal
y con beneficio significativo en la SG [J Natl Cancer Inst 99:706, 2007].
El bortezomib como medicamento único presentó respuestas en
hasta el 33% de los pacientes tratados y estabilización en otros 33%
[J Clin Oncol 24:4867, 2006]. El estudio multicéntrico de fase II PINNACLE
confirmó la significante actividad del bortezomib como agente único
en el tratamiento de linfoma del manto. La supervivencia mediana fue
de 23.5 meses, siendo que los pacientes con respuesta obtuvieron SG
de 35.4 meses [Ann Oncol 20:520, 2009]. Esos resultados llevaron a su
aprobación por la FDA para el tratamiento después de la progresión
en por lo menos una línea de tratamiento previa. La bendamustina
también presentó actividad como tratamiento de segunda línea. La
combinación con rituximab en un estudio de tratamiento de rescate
de linfomas indolentes demostró respuesta en 12 de 16 pacientes con
linfoma del manto, siendo 8 RC, con SLP de 18 meses [J Clin Oncol 23:3383,
2005]. Un estudio multicéntrico de fase II con BR presentó RG del 92% y
SLP de 23 meses [J Clin Oncol 26:4473, 2008]. Los inmunomoduladores
parecen ejercer actividad en linfomas del manto y fueron evaluados
como combinaciones o agente único. La combinación de rituximab
con talidomida presentaron RC del 31% en estudio de fase II [Blood
104:2269, 2004]. Lenalidomida, 25 mg/día, por 21 días, en ciclos de
4 semanas, por 52 semanas, resultaron en respuestas del 35%, siendo
el 12% de RCs [J Clin Oncol 26:4952, 2008].
LINFOMA DE BURKITT
Riesgo bajo
Definición. Pacientes con una masa extra-abdominal o enfermedad

abdominal totalmente resecada y DHL normal.
Recomendación. Tres ciclos del régimen A, llamado CODOX-M

(ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y metotrexate).
Ver dosis en Riesgo alto. Profilaxis del sistema nervioso central
(SNC) con metotrexate y citarabina intratecal (IT) hace parte
del protocolo de tratamiento y la RT es recomendada sólo para
los pacientes con compromiso intracerebral o testicular.
Nota. La extrema agresividad de esos linfomas caracteriza una

situación de emergencia oncológica. Se debe estadificar rápidamente
e incluir la evaluación del líquido cefalorraquídeo. Las medidas para
el tratamiento del síndrome de lisis tumoral, como la hidratación
vigorosa, alopurinol y monitoreo electrolítico, deben ser adoptadas
inmediatamente después del diagnóstico para disminuir el riesgo de
complicaciones. La supervivencia libre de enfermedad con el esquema
CODOX-M es del 98% [J Clin Oncol 14:925, 1996].
Riesgo alto
Definición. Todos los pacientes que no cumplen los criterios de

riesgo bajo.
Recomendación. Cuatro ciclos de QT, alternando un ciclo

del régimen A (CODOX-M) con el régimen B, llamado IVAC
(ifosfamida, etopósido y citarabina en dosis altas) (A/B/ A/B).
El régimen A consiste en ciclofosfamida, 800 mg/m2 IV, el D1,
y 200 mg/m2 IV, del D2 al D5; doxorrubicina, 40 mg/m2 IV, el
D1; vincristina, 1.5 mg/m2 IV, los D1 y D8 en el primer ciclo, y
los D1, D8 y D15 en el tercer ciclo; metotrexate, 1200 mg/m2 IV,
durante 1 h, seguido de 240 mg/m2/h, por 23 h, IV por infusión
continua, el D10; DL-leucovorina, 192 mg/m2 (o L-leucovorina,
96 mg/m2)* IV, 36 horas después del inicio de la infusión de
metotrexate, seguido de DL-leucovorina, 12 mg/m2 (o
L-leucovorina, 6 mg/m2)* IV, de 6/6 h, hasta obtener niveles
séricos de metotrexate ser < 50 nmol/L; citarabina IT, 70 mg,
los D1 y D3; metotrexate IT, 12 mg, el D15. El régimen B
consiste en ifosfamida, 1500 mg/m2 IV, del D1 al D5 (con

mesna); etopósido, 60 mg/m2 IV, del D1 al D5; citarabina,
2 g/m2 IV, de 12/12 h, los D1 y D2 (total de 4 dosis); metotrexate
IT, 12 mg, el D5.

Nota. La supervivencia libre de eventos de los pacientes de riesgo

tratados con CODOX-M/IVAC es del 80% [J Clin Oncol 14:925, 1996]. La
introducción del rituximab en asociación al esquema Hyper-CVAD en
el tratamiento del linfoma de Burkitt se ha mostrado factible y eficaz y es
una sólida opción, con supervivencia estimada del 89% en 3 años [Clin
Lymphoma Myeloma 8:S57, 2007]. Algunos estudios incluyeron rituximab
en el protocolo CODOX-M/IVAC. Un relato con 23 pacientes británicos
reveló resultados favorables con dosis de rituximab, 375 mg/m2, los
D1 y D10 de cada ciclo de tratamiento [Br J Haematol 152:175 2011].
Consejo. Los pacientes con infiltración del SNC al momento del

diagnóstico deben recibir tratamiento IT adicional con metotrexate y
citarabina en las mismas dosis, en los 2 primeros ciclos. En el régimen A:
citarabina IT, el D5, y metotrexate IT, el D17; y en el régimen B: citarabina
IT, los D7 y D9 [J Clin Oncol 14:925, 1996].
37.
Linfoma. Locales Especiales

Álvaro Alencar, Roberto Buessio,
Rodrigo de Souza Barroso y Phillip Scheinberg
C85
LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Como estadificar
Recomendación. Examen físico detallado, incluyendo la

determinación del índice de desempeño por la escala del Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) y evaluación cognitiva
por la escala Mini-mental State Examination. Resonancia
nuclear magnética (RNM) de encéfalo, examen oftalmológico
completo, líquido cefalorraquídeo lumbar con investigación
quimiocitológica y de células neoplásicas, incluyendo citometría
de flujo, tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y
pelvis, biopsia de médula ósea, hemograma, perfil serológico
completo, función hepática, electroforesis de proteínas, DHL,
beta-2 microglobulina, urea, creatinina y electrolitos. Para
los pacientes con más de 60 años, recomendamos añadir
ultrasonografía (US) de testículo.
Nota. Esos requisitos mínimos de estadificación han sido establecidos

por el International Extraganglionar Lymphoma Study Group (IELSG)
[J Clin Oncol 23:5034, 2005]. La gran mayoría de los pacientes presenta
enfermedad confinada al sistema nervioso central (SNC). El compromiso
sistémico ocurre sólo con el 7 al 10% de ellos y, habitualmente, durante
la fase terminal [Cancer 73:1383, 1994]. Se debe realizar el examen de
líquido cefalorraquídeo en todos los individuos, excepto en aquellos con
lesión en la fosa posterior o desvío de la línea media, debido al riesgo
de herniación. La citología positiva (meningitis linfomatosa) ocurre en
aproximadamente el 25% de los pacientes en la presentación [Ann Neurol
38:202, 1995]. Se puede hacer la determinación del pronóstico para ese
subtipo de linfoma a través de un índice desarrollado por el IELSG, que
considera los siguientes datos: 1) edad superior a 60 años; 2) índice de
desempeño mayor que 1; 3) DHL elevado; 4) concentración de proteínas
de líquido cefalorraquídeo elevada; 5) involucro de regiones profundas
del cerebro (región periventricular, ganglios de la base, sistema
reticular y/o cerebelo). Cada variable recibe el valor 0 si favorable y 1 si
Linfoma. Locales Especiales 525
desfavorable. La supervivencia en 2 años puede ser estimada de acuerdo

con el escore: 0 a 1, 85%; 2 a 3, 57%; 4 a 5, 24% (pacientes tratados con
dosis altas de metotrexate [MTX]) [J Clin Oncol 21:266, 2003]. El uso
de la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC)
como herramienta de estadificación en los linfomas primarios de SNC
todavía es asunto de debate. El examen por PET-TC parece tener buena
sensibilidad para la detección de enfermedad viable en SNC, médula
espinal y nervios periféricos, y enfermedad sistémica, pero no para
detección del compromiso ocular [Nucl Med Commun 28:834, 2007;
Neuro Oncol 10:223, 2008].
Consejo. No utilizar la elevación de las proteínas de líquido

cefalorraquídeo o el aumento de la celularidad como únicos criterios
de compromiso meníngeo. No utilizar corticoides, si posible, antes
de la biopsia, pues este puede ocasionar un examen falso negativo
[Neurosurg Rev 21:48, 1998]. La citometría de flujo es más sensible que
la citología de rutina para la detección de meningitis linfomatosa oculta
[Blood 105:496, 2005].
Tratamiento de pacientes inmunocompetentes
Recomendación. Para pacientes con menos de 60 años,

quimioterapia (QT) con dosis altas de MTX, vincristina y
procarbazina (esquema MVP – Protocolo DeAngelis) por
5 ciclos, asociada a la QT intratecal con MTX por 5 ciclos, seguida
de radioterapia (RT) de cerebro total seguida de 2 ciclos de
ara-C, después del final de la RT. En los individuos con más de
60 años, no administrar RT, reservándola a los casos de recidiva.
En los pacientes jóvenes con respuesta completa (RC) después
de QT en dosis altas, se puede considerar postergar la RT hasta
la recidiva para preservar la calidad de vida y disminución del
riesgo de neurotoxicidad. Iniciar la QT con dexametasona, 4 mg
VO, de 6/6 h, en la semana 1, disminuyendo 4 mg por semana
a lo largo de 6 semanas, extendiéndose hasta la semana 19. El
esquema MVP consiste en: - Semanas 1, 5 y 9: procarbazina,
100 mg/m2/día VO, por 7 días; vincristina, 1.4 mg/m2/día IV (no
exceder 2.8 mg); MTX, 2.5 g/m2 IV, durante 2 h; DL-leucovorina,
20 mg (o L-leucovorina, 10 mg)* VO, de 6/6 h, por 12 dosis
(iniciar 24 h después del inicio del MTX). - Semanas 2, 4, 6,
8 y 10: MTX intra-Ommaya, 12 mg/dosis; DL-leucovorina,
10 mg (o L-leucovorina, 5 mg)* VO, de 12/12 h, por 8 dosis
(iniciar 24 h después del MTX). - Semanas 3 y 7: vincristina,
1.4 mg/m2 IV (no exceder 2.8 mg); MTX, 2.5 g/m2 IV, durante 2 h;
DL-leucovorina, 20 mg (o L-leucovorina, 10 mg)* VO, de

6/6 h, por 12 dosis (iniciar 24 h después del inicio del MTX). -
Semana 11: realizar RNM de cerebro. Si < 50 anos, proseguir con
RT: RT de cerebro total (45 Gy en 25 fracciones de 180 cGy/día);
30 a 40 Gy en el globo ocular acometido por el linfoma. Para los
pacientes con RC, la RT de cerebro total es constituida de 36 Gy
divididos en 2 fracciones diarias de 1.2 Gy (total de 15 días). Si
> 60 anos, administrar 2 dosis de ara-C con las dosis descriptas
para las semanas 16 y 19. - Semana 16: realizar RNM de cerebro
y administrar ara-C, 3 g/m2/día IV, durante 3 h, por 2 días. -
Semana 19: ara-C, 3 g/m2/día IV, en 3 h, por 2 días.

Nota. El esquema MVP seguido de RT para el cerebro total seguida

de ara-C en dosis altas fue reportado originalmente por el grupo del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Entre 98 pacientes
evaluables para respuesta pre-RT para cerebro total, el 94% tuvo respuesta
objetiva [RC del 58%, respuesta parcial (RP) del 36%] con supervivencia
libre de progresión (SLP) mediana de 24 meses y supervivencia global
(SG) de 36.9 meses [J Clin Oncol 20:4643, 2002]. La edad fue un factor
pronóstico importante. La SG mediana fue de 50.4 meses para los
individuos con menos de 60 años y de sólo 21.8 meses para aquellos con
más de 60 años. Doce pacientes (15%) tuvieron neurotoxicidad severa
tardía, de los cuales 8 murieron. La neurotoxicidad se caracteriza por
deterioro de la memoria, alteraciones del comportamiento, demencia,
marcha atáxica e incontinencia urinaria y ocurre entre 80-90% de los
pacientes en el grupo de edad superior a 60 años que recibieron RT
después de QT con dosis altas de MTX [J Clin Oncol 16:859, 1998]. La
toxicidad neurológica es menos común en los individuos con menos
de 50 años o en aquellos con más de 50 años que son tratados con QT
exclusiva. Un estudio alemán aleatorizado con 551 pacientes comparó
MTX en dosis altas con MTX y RT, y no demostró ventaja en la SG en
los casos que recibieron RT en primera línea, independientemente de la
edad de ellos, además de una preocupante tasa de neurotoxicidad (49%)
con RT [Lancet Oncol 11:1036, 2010]. No obstante las varias violaciones
graves de protocolo que dificultan su interpretación, los datos ofrecen
respaldo suficiente para la no utilización de RT en primera línea. La tasa
de recaída en el grupo que no recibe RT es mayor, pero la SG es igual
entre los grupos, probablemente debido a la neurotoxicidad de ella.

Los individuos tratados inicialmente sólo con QT deben recibir RT en la
recidiva. Ese mismo estudio demostró que dosis altas de ara-C presentan
tasas inferiores de respuesta, SG y SLP comparadas al rescate con RT
[Lancet Oncol 11:1036, 2010]. En un estudio que incluyó 27 pacientes con
progresión o primariamente refractarios a dosis altas de MTX, la tasa de
respuesta global (RG) con RT fue del 74% (RC del 37% y RP del 37%) [J Clin
Oncol 23:1507, 2005], con un período mediano libre de progresión de
9.7 meses (57.6 meses para los individuos con RC y 9.7 meses para RP).
La neurotoxicidad tardía fue observada en 4 (15%) pacientes irradiados.
La temozolomida, 150 mg/m2 VO, del D1 al D5, cada 28 días, mostró
una tasa de respuesta del 26% (5 RC y 1 RP) en 23 pacientes con recidiva
después de la RT y/o QT tratados en un estudio de fase II prospectivo
conducido por la European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) [Eur J Cancer 40:1682, 2004]. La adición de rituximab,
375 mg/m2 IV, el D1, a la misma dosis de temozolomida demostró
una tasa de respuesta objetiva del 53% en un estudio retrospectivo
con 15 pacientes [Neurology 63:901, 2004] y 5 RC en 7 tratados en otro
estudio clínico [Cancer 101:139, 2004]. Por lo tanto, favorecemos esa
estrategia de rescate para los individuos con linfoma B y CD20 positivo.
Otra opción sería el uso de PCV (procarbazina, 60 mg/m2 VO, del D8
al D21, lomustina, 110 mg/m2, el D1, y vincristina, 2 mg, los D8 y
D29), la cual mostró respuesta en 6 de 7 pacientes tratados (4 con RC),
incluyendo respuestas duraderas entre 12 y 39 meses [Neurology 54:1707,
2000]. De acuerdo con los estudios de farmacocinética, el rituximab
tiene penetración en SNC que varía del 1 al 4%. En un estudio de fase II
publicado recientemente, el rituximab fue añadido al esquema original
MTX, procarbazina y vincristina (MVP) [J Clin Oncol 25:4730, 2007]. En
ese estudio, con 30 pacientes, no se observó diferencias estadísticamente
significativas de tasa de respuesta o SG en comparación con controles
históricos, pero la muestra es pequeña y el tiempo de seguimiento muy
corto. El uso de QT en dosis altas y rescate con trasplante de células
madre para los pacientes jóvenes es considerado como consolidación
en la primera línea en algunos centros, pero no es un procedimiento
estándar. Los estudios en individuos en recidiva o refractarios a MTX
en dosis altas parecen promisores con esa estrategia. En una serie, la
terapia de rescate consistió en 2 ciclos de citarabina en dosis altas en
combinación con etopósido (CYVE). La QT de condicionamiento para
el trasplante incluyó tiotepa, busulfano y ciclofosfamida. La SLP fue
del 58% en 2 años [J Clin Oncol 26:2512, 2008].
Consejo. Todos los pacientes deben tener un reservatorio de

Ommaya debido a la administración de QT intratecal antes del inicio
del tratamiento. Durante la administración de dosis altas intravenosas
de MTX, ocurre una rápida excreción renal del fármaco, resultando
en concentraciones urinarias elevadas, que exceden a su solubilidad

en la orina, pudiendo ocurrir precipitación intratubular e insuficiencia
renal. Esa complicación puede ser evitada con hidratación vigorosa
(3 L/m2 de líquidos/24 h, iniciándose la hidratación 12 h antes de la
infusión, manteniéndola por 36 h después del final de esta) y con el
uso de bicarbonato de sodio (NaHCO3, 50 mEq/L) para mantener el
pH urinario alcalino. La administración de MTX no debe ser iniciada
hasta que el débito urinario sea > 150 mL/h y el pH urinario > 7. Dosis
altas de MTX no deben ser utilizadas si la depuración de creatinina es
menor que 60 mL/min.
Tratamiento de pacientes con AIDS
Recomendación. RT total de cerebro.
Nota. El linfoma primario del SNC (LPSNC) ocurre en una fase

avanzada del AIDS, con un recuento de CD4 generalmente inferior a
50/mm3 [Semin Oncol 25:492, 1998]. La respuesta a la RT está alrededor
del 50 al 60%, con una duración corta (cerca de 3 a 4 meses) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 38:601, 1997]. Un pequeño estudio con 15 pacientes
mostró RC en 7 de ellos con el uso de QT exclusiva (MTX, 3 g/m2 IV,
cada 14 días, como máximo por 6 dosis); hubo, sin embargo, dos óbitos
por sepsis [AIDS 11:1725, 1997]. Por eso, preferimos la RT aislada en los
individuos con AIDS. Teniéndose en vista la significativa relación del
LPSNC relacionado al AIDS con el virus Epstein-Barr (VEB), respuestas
duraderas han sido demostradas con supervivencia de hasta 22 meses
utilizando la combinación de zidovudina, 1.6 g 2 veces al día,
ganciclovir, 5 mg/kg 2 veces al día, e interleucina-2, 2 MU 2 veces al
día, por 2-3 semanas (el principal factor limitante es la mielotoxicidad)
[AIDS Res Hum Retroviruses 15:713, 1999]. Es fundamental subrayar que
la supervivencia del LPSNC está directamente relacionada al uso de
terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). En una revisión reciente
de 86 pacientes con LPSNC, los individuos con AIDS que recibiendo
TARGA presentaron una SG superior incluso si fue iniciada después del
diagnóstico de linfoma [J Neurooncol 101:257, 2011].
Consejo. El principal diagnóstico diferencial en los pacientes con

AIDS y tumores de SNC es la toxoplasmosis. Si la punción lumbar no es
diagnóstica para LPSNC, se debe obtener la serología para toxoplasmosis.
Se debe considerar el tratamiento para toxoplasmosis en los individuos
con serología positiva, intentando evitar una biopsia esterotáxica. En
aquellos con serología negativa, se recomienda evaluar la presencia
del VEB por PCR del líquido cefalorraquídeo. La detección del virus
presenta el 90% de sensibilidad y el 100% de especificidad para LPSNC
[J Natl Cancer Inst 90:364, 1998], siendo inclusive más fidedigno cuando
se usa en asociación a la tomografía computarizada por emisión de
fotón único (SPECT) de talio [J Clin Oncol 17:554, 1999]. Se puede utilizar
el seguimiento cuantitativo del VEB por PCR para evaluar la respuesta
al tratamiento [Ann Neurol 45:259, 1999].
LINFOMA NO HODGKIN RELACIONADO

AL AIDS (EXCEPTO DEL SNC)
Como estadificar
Recomendación. Hemograma, DHL, beta-2 microglobulina,

electroforesis de proteínas, ácido úrico, urea, creatinina,
electrolitos, función hepática, determinación de la carga viral,
CD4 y CD8, perfil serológico completo, exámenes de imágenes
(TC de tórax, abdomen y pelvis), líquido cefalorraquídeo
(quimiocitológico, investigación de células neoplásicas y
citometría de flujo) y biopsia de médula ósea.
Nota. La mayoría de los pacientes con linfoma relacionado al AIDS

se presenta con síntomas B [JAMA 261:719, 1989]. El involucramiento de
la médula ósea está presente en el 20% de los pacientes. La infiltración
mayor que el 50% está asociada al acometimiento meníngeo (25%
de los casos), así como una supervivencia significativamente menor
[Blood 98:2358, 2001]. El compromiso meníngeo ocurre en el 20% de los
individuos, siendo en su mayoría asintomático [JAMA 266:84, 1991]. Si es
reconocido precozmente y tratado adecuadamente, no se compromete
la supervivencia, al contrario de lo que ocurre con el linfoma en otras
situaciones clínicas [Cancer 68:2466, 1991]. El comprometimiento
gastrointestinal es frecuente, y el del hígado ocurre en el 10 al 25% de
los casos. Los tumores rectales asociados a dolor al evacuar no son raros
[N Engl J Med 311:565, 1984; JAMA 266:84, 1991].
Consejo. Debido a las alteraciones en la médula ósea provocadas

por el VIH o por los fármacos antivirales, nunca atribuir anemia,
plaquetopenia o neutropenia al linfoma sin comprobación histológica.
Tratamiento
Recomendación. CHOP – ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV, el

D1, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV, el D1, vincristina, 1.4 mg/m2
IV (máximo 2 mg), el D1, prednisona, 100 mg VO, del D1 al
D5, cada 3 semanas. En los pacientes con cuenta de CD4 por
encima de 100/mm3, añadir rituximab, 375 mg/m2 IV, el D(-1).

El uso concomitante de TARGA (terapia antiretroviral de gran
actividad) es fundamental. La profilaxis de SNC es indicada
en los individuos con riesgo alto de daño meníngeo. Añadir
la RT de cerebro total para aquellos con compromiso del
SNC. Se debe administrar la terapia con soporte de factor de
crecimiento profiláctico y profilaxis para Pneumocistis jiroveci
y organismos entéricos. Los pacientes en estadios I, IE y II [este
último sin enfermedad voluminosa (> 10 cm)] deben recibir
3 ciclos seguidos de RT de campo implicado. Los individuos
con enfermedad más avanzada deben recibir 6 ciclos.
Recomendamos el esquema R-EPOCH con dosis ajustada –
principalmente en linfomas agresivos de riesgo alto, o altamente
agresivos –, que consiste en rituximab, 375 mg/m2 IV, el D(-1);
etopósido, 50 mg/m2/día IV, doxorrubicina, 10 mg/m2/día IV,
y vincristina, 0.4 mg/m2/día IV (estas tres últimas administradas
en infusión continua en la misma solución por 96 h), del D1 al
D4; y prednisona, 60 mg/m2/día VO, del D1 al D5. Después de
completar la infusión de etopósido, doxorrubicina y vincristina,
la dosis de ciclofosfamida (D5) en el ciclo 1 es definida por el
nivel de CD4: 187 mg/m2 IV en 1 h si el contaje inicial de CD4
< 100/mm3 ó 375 mg/m2 IV en 1 h si el contaje inicial de CD4 >
100/mm3. Las dosis de ciclofosfamida de los ciclos 2 a 6 deben
ser modificadas de la siguiente manera: escalonar las dosis en
incrementos de 187 mg/m2 por ciclo si el nadir de neutrófilos
es > 500/mm3 y plaquetas > 25,000/mm3 en el ciclo anterior;
disminuir la dosis en incrementos de 187 mg/m2 por ciclo si el
nadir de neutrófilos es < 500/mm3 y plaquetas < 25,000/mm3
en el ciclo anterior. La dosis máxima de ciclofosfamida es
750 mg/m2 y sólo la dosis de ciclofosfamida es ajustada. Se
debe evaluar el hemograma 2 veces a la semana. Iniciar el
próximo ciclo el D22 si el recuento de neutrófilos es > 1000/mm3
y plaquetas > 50,000/mm3. El uso de factores de crecimiento es
altamente recomendado con ese esquema.
Nota. Aproximadamente el 70-90% de los linfomas en los

pacientes con AIDS son agresivos (linfoma difuso de células B grandes
– LDCBG) o altamente agresivos (inmunoblástico, células pequeñas
no clivadas/Burkitt-like) [Br J Haematol 136:685, 2007]. Hasta hace poco
tiempo, el tratamiento de esos individuos, incluso en dosis reducidas, no
presentaba mejora significativa de la supervivencia [N Engl J Med 336:1641,
1997]. Se sabe que los resultados en los pacientes con CD4 < 100/mm3 son
significativamente peores, posiblemente debido a la incidencia alta de
infecciones oportunistas [J Clin Oncol 19:2171, 2001; Blood 101:4653, 2003;
Blood 100:1984, 2002]. Consecuentemente, el recuento de CD4 es un factor
importante en la determinación de la respuesta y de la supervivencia. La

administración de la TARGA concomitante a la QT disminuye la mortalidad
y la cantidad de infecciones oportunistas cuando comparada a la QT
aislada [Cancer 91:155, 2001]. La combinación de los dos tratamientos no
está asociada a efectos adversos clínicamente significativos [J Clin Oncol
19:2171, 2001] y es estándar en los pacientes con linfoma relacionado
al AIDS. Los inhibidores de proteasa, no obstante que posiblemente
incrementen la mielotoxicidad de la QT [Blood 104:2943, 2004], son
generalmente utilizados debido a su posible actividad antitumor
in vivo [Nat Rev Cancer 4:861, 2004]. Un estudio que evaluó la toxicidad
del ritonavir en el tratamiento de linfomas ha demostrado ausencia
del aumento de la toxicidad excepto en los regímenes conteniendo
vinblastina (lo mismo no ocurre con la vincristina) [Blood 116:abstr
2807, 2010; AIDS 24:2408, 2010]. El beneficio del esquema CHOP en los
individuos con AIDS fue inicialmente sugerido en un estudio multicéntrico
alemán [Leuk Lymphoma 29:103, 1998] y recientemente confirmado en
el estudio multicéntrico de fase III 010 con más de 150 pacientes - AIDS
Malignancy Consortium - (AMC). La tasa de RC fue de aproximadamente
el 50% con SG superior a 2 años. En ese estudio la adición de rituximab
al CHOP llevó a una mayor tasa de infección y mortalidad. Todavía, en el
subgrupo de pacientes con contaje de CD4 por encima de 50/mm3, las
tasas de mortalidad por infección no han sido afectadas [Blood 106:1538,
2005]. Los estudios más recientes del AMC han demostrado que el
rituximab es seguro en los individuos con contaje de CD4 por lo menos
superior a 50/mm3, principalmente cuanto utilizado con profilaxis con
factores de crecimiento, TARGA y profilaxis para Pneumocistis jiroveci y
organismos entéricos [Blood 115:3008, 2010]. En la práctica diaria, se utiliza
generalmente una línea de corte de 100/mm3 para el uso del agente.
Un análisis retrospectivo en 74 pacientes con VIH y LDCBG no demostró
aumento de la toxicidad con la adición del rituximab. El estudio describe
el uso de rituximab, terapia concomitante con TARGA, recuento alto de
CD4 e IPI bajo como factores independientemente asociados a la mejora
en la supervivencia [Blood 116:abstr 2835, 2010]. Los linfomas altamente
agresivos requieren QT más intensa, con el régimen CODOX-M/IVAC
(Magrath) [J Clin Oncol 14:925, 1996], que por su complejidad puede tornar
el uso concomitante de la TARGA bastante desafiador. El protocolo de
EPOCH en infusión con dosis ajustada y rituximab demostró RC del 73%
y SG del 70% en 2 años, con aproximadamente el 70% de los pacientes
recibiendo HAART [Blood 115:3008, 2010]. La adición de rituximab llevó
a una mayor RC, endpoint primario del estudio [Blood 115:3008, 2010].
Vale resaltar que la RC en linfoma relacionado al VIH está probablemente
relacionada a la SG [JAMA 266:84, 1991]. Un estudio publicado utilizando
EPOCH infusional de curso corto concomitantemente con dosis densa de
rituximab demostró SLP del 84% y SG del 68% en 5 años en el tratamiento
de LDCBG [Blood 115:3017, 2010]. Esas respuestas, bastante superiores a
los regímenes basados en CHOP, sugieren que EPOCH es probablemente
el mejor régimen en el tratamiento de LDCBG relacionado al AIDS, hecho

corroborado por una pooled analysis de la AMC evaluando estudios
previos que utilizaron R-CHOP o R-EPOCH [Blood 116:abstr 1797, 2010].
Los individuos con linfoma de Burkitt también han sido incluidos en
esos estudios y obtuvieron respuesta, sugiriendo que también se puede
utilizar EPOCH en linfomas altamente agresivos. Los autores han utilizado
el régimen EPOCH con dosis ajustadas en los pacientes con linfomas
altamente agresivos y en aquellos con LDCBG de riesgo alto, como IPI
elevado o histología plasmablástica.
Consejo. Debido a la incidencia elevada de Herpes simplex y Candida

en esta población, además de la profilaxis con factores de crecimiento
y profilaxis para Pneumocistis jiroveci y organismos entéricos, se debe
considerar el uso profiláctico de antivirales y antifúngicos.
LINFOMA DE CÉLULAS T PERIFÉRICAS
Representa el 15-20% de los linfomas no Hodgkin en adultos.

Las formas más comunes son el linfoma de células T periféricas no
especificado (LCTPNE) (26%), linfoma angioinmunoblástico de células T
(LAICT) (18%) y linfoma anaplásico de grandes células (LAGC) (13%) [J Clin
Oncol 26:4124, 2008]. Otras formas, como el linfoma hepatoesplénico de
células T o linfoma intestinal de células T tipo enteropatía, son raras y no
serán abordadas en este capítulo. El LCTPNE es un grupo heterogéneo
de linfomas que no se incluyen en la definición diagnóstica de otros
tipos de LCTP. El LAGC se divide en dos entidades morfológicamente
idénticas, pero con evolución clínica distinta – LAGC cutáneo o sistémico.
La expresión del gene ALK (anaplastic lymphoma kynase) determina la
agresividad del LAGV sistémico y consecuentemente el tratamiento
[Blood 93:3913, 1999]. El LAGC con expresión de ALK tiene SG de
aproximadamente el 70% en 5 años comparado con 49% del LAGC sin
expresión de ALK y 32% del LCTPNE y del LAICT. El LAGC cutáneo tiene
SG bastante superior (hasta 96% en 5 años) [J Clin Oncol 26:4124, 2008;
Blood, 2011, Epub ahead of print].
Linfoma de células T periféricas no especificado

y linfoma angioinmunoblástico de células T
Recomendación. El mejor esquema de QT no está definido en

la literatura. Recomendamos inducción con CHOP por 6 ciclos.
Se debe considerar la consolidación con RT en los pacientes con
enfermedad limitada, principalmente con RP. Se debe considerar
la consolidación con trasplante autólogo principalmente en

los individuos jóvenes con RC e índice pronóstico elevado (IPI
≥ 2, PIT ≥ 3).
Nota. El mejor esquema de QT no está definido en la literatura

y el uso del régimen CHOP es derivado del tratamiento de linfomas
de células B. Las tasas de RG con CHOP son del 50-70% con SLP de
aproximadamente 1 año y supervivencia libre de enfermedad en 5 años
del 30%. Se debe utilizar los índices pronósticos como IPI (International
Prognostic Index) o PIT (Prognostic Index for PTCL) para la determinación de
la estrategia de tratamiento [Br J Haematol 129:366, 2005; Blood 117:3402,
2011]. Incluso los pacientes con IPI bajo tienen supervivencia pobre e
inferior a los linfomas de células B de mismo IPI [J Clin Oncol 26:4124,
2008]. Los regímenes más agresivos, como Hyper-CVAD, presentan
mayor toxicidad sin mejora de la supervivencia [Cancer 103:2091,
2005]. El beneficio de la consolidación con trasplante es cuestionable.
En un análisis de subgrupo de linfomas T de un estudio prospectivo
aleatorizado, la consolidación después de remisión completa no se
reflejó en mejora de la supervivencia [J Clin Oncol 22:2826, 2004]. Los
análisis retrospectivos demuestran SG del 50% en 5 años en individuos
con enfermedad sensible a la QT, llegando al 70-80% en aquellos
trasplantados en seguida de la primera RC [Ann Oncol 14:1768, 2003;
Ann Oncol 18:652, 2007; Bone Marrow Transplant 45:311, 2010]. De
esa forma, se debe considerar la consolidación con trasplante en los
pacientes jóvenes que alcanzaron RC y que presenten riesgo elevado
de recidiva. No existen datos sólidos sobre la combinación de RT y QT
en el tratamiento de la enfermedad limitada. Las altas tasas de recidiva
local sugieren beneficio de la RT [Leuk Lymphoma 43:1769, 2002], que
se debe considerar principalmente en los pacientes con RP después
de QT. No se debe abreviar el curso de la QT en el tratamiento de la
enfermedad limitada, como en los linfomas de células B, teniéndose
en vista la escasez de datos en la literatura y el riesgo alto de recidiva.
Consejo. El índice pronóstico PIT se basa en cuatro factores - edad

> 60 años, DHL elevado, índice de desempeño > 1 y comprometimiento
de médula ósea. Los grupos de riesgo y SG en 5 años son: 1 (ningún
factor – 62%), 2 (un factor – 53%), 3 (dos factores – 33%) y 4 (tres y cuatro
factores – 18%) [Blood 103:2474, 2004].
Linfoma anaplásico de células grandes sistémico
Recomendación. Similar al tratamiento de LCTPNE (ver arriba),

excepto en los pacientes con LAGC con expresión de ALK que
alcancen RC, para los cuales no se recomienda consolidación. La
adición de etopósido, 100 mg/m2 IV, del D1 al D3, al régimen

CHOP (ver arriba) debe ser considerada en los individuos
jóvenes (< 60 años) con LAGC con expresión de ALK.
Nota. Aunque los linfomas anaplásicos de células grandes tengan

pronóstico superior a los otros LCTP [J Clin Oncol 26:4124, 2008], todos
los pacientes se benefician de la QT de inducción [Blood 116:3418, 2010].
Sin embargo, no se debe utilizar la consolidación con trasplante en
aquellos con expresión del gen ALK en vista de las tasas altas de SG.
Un estudio retrospectivo con 343 pacientes con linfomas de célula T
ha sugerido que la adición del etopósido al esquema CHOP (CHOEP)
[Blood 104:626, 2004] en individuos jóvenes disminuye la incidencia de
recidiva precoz (sin alterar la SG). Ese efecto ocurrió principalmente en
los casos de LAGC con expresión de ALK (supervivencia libre de eventos
del 91% contra el 57% en 3 años, p=0.012). En los pacientes con más
de 60 años, CHOP cada 3 semanas permanece como la mejor opción
[Blood 116:3418, 2010].
Linfoma de células T periféricas refractario o recidivado
Recomendación. QT de rescate similar a linfomas de grado

alto recurrentes (ver el capítulo 36, Linfomas No Hodgkin.
Grados intermedio y alto); o pralatrexato, 30 mg/m2 IV, por
3-5 minutos semanalmente, por 6 semanas cada 7 semanas,
con vitamina B12, 1 mg IM, cada 8-10 semanas, y ácido
fólico, 1 mg/día VO; o romidepsina, 14 mg/m2 IV, en 4 h, los
D1, D8 y D15, cada 4 semanas. Los pacientes sensibles a la
QT, principalmente aquellos con RC, deben ser encaminados
para la consolidación con trasplante autólogo o alogénico.
Los individuos con LAGC CD30 positivo recidivado pueden ser
tratados con brentuximab, 1.8 mg/kg IV, por 30 minutos, cada
3 semanas, por un máximo de 16 ciclos.
Nota. La terapia de rescate es derivada de aquella de los linfomas

de células B. El objetivo es inducir el máximo de respuesta para una
posible consolidación con terapia de dosis altas seguida de rescate con
trasplante de células progenitoras [Br J Haematol 134:202, 2006]. Se debe
considerar el trasplante alogénico en los pacientes jóvenes en vista del
posible efecto injerto-contra-linfoma y de SG de aproximadamente
60% en 5 años [J Clin Oncol 26:2264, 2008; J Clin Oncol 27:3951, 2009].
Por otro lado, el tratamiento debe ser paliativo en los individuos que
no presenten respuesta o no sean candidatos a trasplante. El grupo
alemán ha reportado su experiencia en el tratamiento de 66 pacientes
con LCTP refractario/recurrente con trasplante alogénico después de

condicionamiento de intensidad alta. La mortalidad relacionada al
trasplante en el D100 ha sido del 29% con aproximadamente el 45%
de los pacientes vivos en remisión después de un año [J Clin Oncol
29:abstr 8040, 2011]. El pralatrexato es un antifolato análogo del MTX
con incorporación y acumulación preferencial en células tumorales
debido a la superior afinidad por la proteína trasportadoras de folato.
En un estudio de fase II (PROPEL) de brazo único con 109 pacientes
intensamente tratados, se observó respuesta objetiva en el 29%, el 11% de
RC y supervivencia mediana de aproximadamente 14 meses. La mayoría
de las respuestas (63%) se dieron en el primer ciclo. El medicamento es
bien tolerado con plaquetopenia y mucositis (toxicidades grados 3-4
comunes del 20-30%) [J Clin Oncol 29:1182, 2011; Clin Cancer Res 16:4921,
2010]. Los resultados han llevado a la aprobación acelerada por el FDA
del pralatrexato como agente único en los individuos con linfoma
de células T recurrente o refractario, en vista de su probable beneficio
clínico. Un análisis exploratorio de ese estudio ha demostrado actividad
del pralatrexato incluso en los pacientes previamente tratados con el
régimen de rescate ICE con RG del 40% y duración mediana de respuesta
de 16.2 meses, incluyendo RCs que han posibilitado consolidación con
trasplante [Blood 116:abstr 1753, 2010]. La romidepsina, un inhibidor
de la histona deacetilasa, ha obtenido aprobación acelerada del FDA
en junio de 2011 para la utilización en los pacientes con LCTP que
han fallado al menos una línea de tratamiento previo. La aprobación
se basa en un estudio de fase II con 130 pacientes con enfermedad
recurrente que recibieron romidepsina y presentaron 15 y 26% de
RC y RG, respectivamente. La duración mediana de respuesta fue de
12 meses en todos los individuos, pero todavía no había sido alcanzada
hasta el momento en aquellos con RC [Blood 116:abstr 114, 2010]. Otro
estudio de fase II con 45 pacientes demostró RG del 38%, incluyendo
respuestas en aquellos con recidiva después del trasplante [Blood
117:5827, 2011]. La principal toxicidad de la romidepsina es la arritmia.
Las muertes ocurren principalmente en los pacientes con riesgo previo
de muerte súbita. El mantenimiento de los niveles adecuados de potasio
y magnesio es de fundamental importancia. El brentuximab es un
conjugado de un anticuerpo anti-CD30 con el agente antimicrotúbulo
monometil auristatina. En el estudio de fase I que incluyó 45 pacientes
con linfoma CD30 positivo, en su gran mayoría linfoma de Hodgkin,
fueron incluidos 2 casos con LAGC recidivados que habían fallado a las
terapias de combinación previas. Ambos han presentado RC [N Engl J
Med 363:1812, 2010]. En un estudio de fase II que incluyó 58 pacientes con
LAGC CD30 positivo recurrente/refractario tratados con el brentuximab
hubo RG del 86% con el 53% de RC. La duración mediana de respuesta
no había sido alcanzada en el momento de la presentación del estudio,
pero las respuestas se extendieron por hasta 45 semanas. La respuesta

fue independiente de la expresión de ALK. La toxicidad fue aceptable,
siendo náuseas, diarrea y neuropatía periférica los efectos colaterales
más comunes [J Clin Oncol 29:abstr 8032, 2011]. Los resultados de ese
estudio llevaron a la aprobación acelerada por el agente del FDA en
agosto de 2011 para el tratamiento de individuos con LAGC sistémico
que fallaron a por lo menos un régimen de combinación.
Consejo. Se sugiere la biopsia para confirmar la recidiva y descartar

el cambio de histología como linfoma de células B.
Linfoma anaplásico de grandes células cutáneo
Recomendación. Escisión o RT en enfermedad localizada. MTX,

5-20 mg/semana VO, para enfermedad extensa.
Nota. Este grupo de pacientes tiene un pronóstico bueno (90 al

95% de supervivencia en 5 años), con rara diseminación para sitios
extracutáneos, y tasa de regresión espontánea (parcial o completa) al
rededor del 20-40% [Blood 105:3768, 2005; J Clin Oncol 26:4124, 2008]. El
compromiso ganglionar parece no interferir en el pronóstico [J Am Acad
Dermatol 49:1049, 2003]. La RT es el tratamiento de elección, pues el 80%
de ellos se presentan con lesión única o localizada en región anatómica
única (región anatómica definida como área de hasta 15 × 15 cm) [Blood
95:3653, 2000]. El MTX en dosis bajas es capaz de inducir respuesta de
larga duración en individuos con lesiones extensas o multicéntricas
[J Am Acad Dermatol 51:103, 2004]. Iniciar con el esquema semanal,
aumentando progresivamente la dosis conforme la tolerancia, y, después
de obtener respuesta, espaciar el tratamiento por 6 a 9 meses. Los
retinoides sistémicos, como bexaroteno, talidomida o interferón alfa,
pueden ser utilizados en la enfermedad refractaria al MTX [Blood
118:4024, 2011]. La QT basada en doxorrubicina presenta tasas altas
de respuesta, sin embargo de corta duración, con recidivas frecuentes.
De esa forma, las combinaciones como CHOP no son recomendadas en
la primera línea, debiendo limitarlas al comprometimiento extracutáneo
[Leukemia 12:213, 1998; Blood 118:4024, 2011].
Consejo. La gran mayoría de los LAGCs cutáneos no presenta

expresión del gene ALK. Se debe alejar el linfoma sistémico CD30-
positivo con compromiso cutáneo, así como el linfoma de Hodgkin con
involucramiento de la piel a través de la realización de estadificación
completo, principalmente cuando el tumor cutáneo exprese ALK.
Papulosis linfomatoide
Recomendación. Lesión única: biopsia excisional para

diagnóstico. Lesiones multifocales: considerar el área afectada,
el comportamiento estético y la extensión de la lesión. Si el área
afectada no incluye riesgo estético, seguimiento clínico por 4 a
6 semanas. Si hay regresión, continuar el seguimiento. En el caso
de persistencia o lesiones múltiples, MTX, 5-20 mg/semana
VO, hasta obtener respuesta, y después mantenimiento por
6 a 9 meses.
Nota. La papulosis linfomatoide y el linfoma anaplástico de grandes

células son espectros de una misma enfermedad, y la diferenciación
entre los dos no siempre es posible en el momento del diagnóstico
[J Am Acad Dermatol 28:973, 1993; J Am Acad Dermatol 36:765, 1997].
No obstante ambos presenten pronóstico favorable, su diferenciación
es importante una vez que la papulosis linfomatoide casi siempre
involuciona espontáneamente. Los pacientes con lesiones diseminadas
o de apariencia incómoda pueden ser tratados con fototerapia con
PUVA (ver abajo en Linfoma Primario de Piel) o MTX en dosis bajas.
A pesar de la alta respuesta, las recurrencias son frecuentes después
de la descontinuar el tratamiento, la terapia de mantenimiento puede
ser necesaria [Blood 118:4024, 2011]. La coexistencia de papulosis
linfomatoide y linfoma cutáneo ocurre en cerca del 20% de los individuos.
El riesgo de linfoma sistémico es de hasta el 25% y puede ocurrir décadas
después de la papulosis linfomatoide, incluso en la ausencia de lesiones
cutáneas [Blood 95:3653, 2000; Blood 118:4024, 2011]. De esa forma, se
sugiere el tratamiento para lesiones que no retrocedan después del
acompañamiento inicial y acompañamiento por toda la vida, incluso
después de la resolución de las lesiones cutáneas.
LINFOMA DE ESTÓMAGO
Como estadificar
Recomendación. Endoscopia digestiva alta con US con biopsias

múltiples y profundas del estómago, investigación de H. pylori,
exámenes de imágenes (TC de tórax, abdomen y pelvis), biopsia
de médula ósea, hemograma, DHL, electroforesis de proteínas,
beta-2 microglobulina, urea, creatinina, enzimas hepáticas,
serologías, principalmente H. pylori, y hepatitis B y C. Se debe
considerar el examen por PET-TC en los pacientes con linfoma
difuso de células B gástrico.
Nota. El linfoma de estómago tiene presentación clínica localizada.

Sólo el 10% de los pacientes se presentan en estadio III o IV [J Clin Oncol
19:3861, 2001]. El linfoma extraganglionar de células B de zona marginal
(anteriormente llamado de linfoma de grado bajo del tipo MALT) es
responsable por el 40% de los casos. Por otro lado, el linfoma de grado
alto ocurre en el 55% de los individuos, 70% de los cuales presentan un
componente de grado bajo asociado (probablemente indicando una
transformación previa de linfoma extraganglionar de células B de la
zona marginal) [J Clin Oncol 19:3874, 2001]. Dada la elevada asociación de
infección por el H. pylori, la determinación de la presencia de esa bacteria
debe ser hecha en todos los pacientes con linfoma gástrico [N Engl J Med
330:1310, 1994]. Ellos deben ser seguidos indefinidamente, considerándose
que las recidivas tardías no son raras [Clin Cancer Res 11:3349, 2005].
El linfoma MALT con componente de alto grado y el linfoma MALT puro
tienen pronóstico y evoluciones clínicas semejantes y mejores que los
observados en el linfoma de alto grado tipo difuso de grandes células B
del estómago [Ann Hematol 88:417, 2009]. El beneficio de la utilización
del examen por PET-TC en la estadificación de linfomas de bajo grado de
estómago no es claro, pero parece ser útil en los linfomas de grado alto [Eur
J Haematol 79:205, 2007].
Consejo. Existen varias estadificaciones propuestas en la literatura,

pero no hay un consenso en la mayoría de los estudios publicados. Un
estadificación simple y fácil de reproducir es el de Ann Arbor modificado,
que establece una correlación con la profundidad de la infiltración en la
pared gástrica a la semejanza del estadificación de los tumores gástricos
[World J Gastroenterol 14:2388, 2008]. Consiste en: Estadio IE1: Mucosa
y submucosa; Estadio IE2: muscularis propia y subserosa; Estadio
IIE1: ganglios linfáticos perigástricos; Estadio IIE2: ganglios linfáticos
regionales; Estadio III: ganglios linfáticos de los dos lados del diafragma;
Estadio IV: Compromiso visceral u otro sitio extraganglionar.
Tratamiento de linfoma extraganglionar de células B

de la zona marginal (MALT) o linfoma de grado bajo
Estadio IE asociado al H. pylori
Recomendación. Erradicación del H. pylori con omeprazol,

20 mg VO, 2 veces al día, por 14 días, claritromicina, 500 mg
VO, 2 veces al día, por 14 días, y amoxicilina, 1 g VO, 2 veces
al día, por 14 días, o rabeprazol, 20 mg VO, 2 veces al día,
asociado a amoxicilina, 1 g VO, 2 veces al día, por 5 días, seguida
por rabeprazol, 20 mg VO, 2 veces al día, más claritromicina,
500 mg VO, 2 veces al día, más tinidazol, 500 mg VO, 2 veces
al día, por 5 días más.
Nota. La erradicación del H. pylori induce a la regresión completa

del linfoma en el 75 al 85% de los pacientes [Recent Results Cancer
Res 156:116, 2000]. La respuesta en general ocurre en las primeras 4 a
6 semanas después del tratamiento, pero algunas pueden ocurrir en
hasta 18 meses [Lancet 345:1591, 1995; J Natl Cancer Inst 89:1350, 1997].
La presencia de mutaciones en bcl-10 o en t(11;18) identifica aquellos
individuos cuyo linfoma puede no responder después de la erradicación
del H. pylori [Blood 95:4014, 2000; Lancet 357:39, 2001]. El resultado de
una serie de pacientes tratados prospectivamente con el esquema triple
de antibióticos ha mostrado erradicación del H. pylori en el 98% de los
casos (88/90), con regresión completa del linfoma en 56 deles (62%) y
recidiva en sólo 4 [Gut 53:34, 2004]. Recomendamos el seguimiento con
endoscopia digestiva alta y biopsia cada 4 semanas hasta la resolución
completa del linfoma. Si el H. pylori no es erradicado, un segundo curso
de antibiótico puede ser intentado. Después del desaparecimiento
del linfoma, se recomienda endoscopia cada 4 meses en los primeros
2 años de seguimiento, sin embargo, la periodicidad y el mejor modo
de seguimiento no estén claros en la literatura. Para los pacientes que
no responden al tratamiento del H. pylori o que sufren recidiva, se
recomienda la RT (ver el Estadio IIE asociado al H. pylori).
Estadio IIE asociado al H. pylori
Recomendación. RT externa y erradicación del H. pylori con el

esquema descrito anteriormente (véase el Estadio IE).
Nota. La experiencia del MSKCC con RT externa mostró RC histológica

en el 100% de los 17 pacientes tratados y no hubo recidiva después de
un seguimiento mediano de 27 meses [J Clin Oncol 16:1916, 1998]. Un
segundo estudio ha confirmado los datos del MSKCC demostrando
remisión completa del 96% con SLP en 10 años del 94% [Radiother
Oncol 87:405, 2008]. En los individuos en que hubo falla terapéutica en
la erradicación después del tratamiento del H. pylori, la tasa de remisión
con rescate utilizando RT fue del 89% [Radiother Oncol 87:405, 2008].
Hallazgos semejantes han sido observados en un pequeño estudio
italiano con pacientes que no respondieron al tratamiento del H. pylori
y a la QT [Ann Oncol 20:465, 2009].
Estadio IE ó IIE sin asociación al H. pylori
Recomendación. RT externa.
Nota. La RT externa es el tratamiento de elección. El tratamiento

quirúrgico, con o sin RT, es capaz de propiciar una supervivencia
alrededor del 90% [Gastroenterology 119:1191, 2000]. En un estudio

multicéntrico incluyendo 750 pacientes, el tratamiento con cirugía ha
mostrado resultado semejante a la RT, con supervivencia de 42 meses
del 86% para aquellos tratados con cirugía en comparación con el 91%
para los tratados con RT [J Clin Oncol 23:7050, 2005].
Estadio III o IV con o sin asociación al H. pylori y recidiva después

de tratamiento con RT
Recomendación. Rituximab, 375 mg/m2 IV, por 4 semanas

consecutivas. O clorambucilo, 6 mg/m2 VO, por 42 días, seguida
de 14 días de intervalo y 4 ciclos de 6 mg/m2 VO, por 14 días, cada
28 días, con o sin rituximab, 375 mg/m2 IV, los D1, 8, 15, 22 en el
primer ciclo, seguido de dosis única el D1 de cada ciclo siguiente.
Nota. Esos casos son raros, una vez que el tratamiento locoregional
es capaz de curar la mayoría de los individuos. El rituximab ha sido
evaluado en un grupo de 27 pacientes, teniendo índice de respuesta del
77% (RC clínica y patológica del 46% y RP del 31%) [J Clin Oncol 23:1979,
2005]. Llevándose en cuenta la indolencia de esa enfermedad en la recidiva,
y en analogía a los beneficios de los esquemas de mantenimiento en los
otros subtipos de linfoma indolente, se puede considerar el mantenimiento
con rituximab [Blood 103:4416, 2004; Lancet 377:42, 2011]. El mayor estudio
multicéntrico en linfomas MALT que no respodieron a antibióticoterapia
aleatorizó 450 pacientes, 41% con MALT de estómago, para clorambucilo
con o sin rituximab. La supervivencia libre de eventos en 5 años fue
significativamente mejor en aquellos que recibieron la combinación
(68 versus 50%, p=0.0024), como también mejor tasa de respuesta (RC
de 78 versus 65%, p=0.017), sin toxicidad significativa. Sin embargo, la
supervivencia fue semejante (88%) [Blood 116:abstr 432, 2010]. Como
segunda opción, recomendamos la cladribina, la cual fue estudiada en
18 pacientes con linfoma primario de estómago, en los cuales produjo
un índice de RC del 100% (IC del 95%: 81-100%) [J Clin Oncol 20:3872,
2002] y respuestas de duración extendida. Otra opción de tratamiento
con excelentes resultados en linfoma MALT gástrico o extragástrico
es la combinación fludarabina y rituximab con SLP del 100 y 89%,
respectivamente [Cancer 115:5210, 2009].
Tratamiento de linfoma de grado alto (linfoma

difuso de grandes células del estómago)
Estadios IE y IIE
Recomendación. Cuatro ciclos de R-CHOP (rituximab, 375 mg/m2,

el D1, ciclofosfamida, 750 mg/m2 IV, el D2, doxorrubicina,
50 mg/m2 IV, el D2, vincristina, 1.4 mg/m2 IV, el D2 [dosis máxima

de 2 mg], y prednisona, 100 mg VO, del D1 al D5, cada 21 días),
seguido de RT externa. Para los pacientes con infección por el
H. pylori, se recomienda su erradicación.
Nota. El racional para añadir rituximab al esquema de QT es

derivado de los estudios en linfomas de sitios nodales, en los cuales la
asociación del rituximab a la QT obtuvo tasas de RC superiores, aumento
de la supervivencia libre de enfermedad (SLD), así como ventaja en
la SG [N Engl J Med 346:235, 2002]. La combinación R-CHOP ha sido
evaluada en 15 pacientes con enfermedad limitada, con el 87% de
ellos obteniendo RC [Ann Oncol 15:1086, 2004]. La combinación de QT
seguida de RT se muestra ampliamente consolidada en la literatura, con
resultados semejantes o superiores a los de la cirugía [Blood 116:abstr
1760, 2010; J Clin Oncol 19:3874, 2001]. La preocupación inicial con el
riesgo de perforación gástrica no ha sido confirmada y es un evento raro.
La consolidación locoregional con RT no ha sido empleada en todos
los estudios. No obstante, existe un racional fuerte, debido al estándar
de recidiva local en los individuos tratados sólo con QT. En aquellos
tratados inicialmente con cirugía, se recomienda la administración de
4 ciclos de R-CHOP como QT adyuvante [Am J Hematol 64:175, 2000; Eur
J Cancer 35:928, 1999]. Para los pacientes con infección por el H. pylori,
se recomienda su erradicación, ya que existen relatos de regresión del
linfoma de alto grado después de la eliminación de la bacteria [J Clin
Oncol 19:2041, 2001].
Estadios IIIE y IV
Recomendación. R-CHOP (como descrito anteriormente en los

Estadios IE y IIE), por 6 a 8 ciclos (preferimos 6).
Nota. El tratamiento del linfoma de estómago en los estadios IIIE

y IV sigue los mismos principios de los otros linfomas agresivos. Por lo
tanto, se justifica la adición de rituximab para pacientes con linfoma
CD20 positivo, en analogía a los otros linfomas agresivos en los cuales la
inclusión del anticuerpo monoclonal ha aumentado la tasa de respuesta
y la SG [N Engl J Med 346:235, 2002]. La duración ideal de la terapia
sistémica en linfomas no ha sido bien delimitada. Aunque la mayoría
de los estudios utilice 8 ciclos, el estudio RICOVER-60 comparó ambas
opciones (R-CHOP-14 por 6 ó 8 ciclos), sin diferencia en supervivencia.
Preferimos 6 ciclos, excepto si existe clara necesidad de consolidar la
respuesta con 2 ciclos adicionales después de 6 ciclos [Lancet Oncol
9:105, 2008].
LINFOMA PRIMARIO DE PIEL
Como estadificar
Recomendación. Exámenes de imágenes (TC de tórax, abdomen

y pelvis), hemograma, DHL, enzimas hepáticas, albúmina, beta-2
micro-globulina, perfil serológico completo y biopsia de médula
ósea, salvo recomendación contraria hecha en cada uno de
los subtipos. El estadificación tiene el objetivo de alejar otros
linfomas con compromiso secundario de la piel. Los linfomas de
piel serán abordados a continuación por el orden de frecuencia.
Nota. El término linfoma primario de piel se refiere a un grupo

de linfomas que presentan compromiso primario de la piel, sin
participación sistémica al momento de la presentación. Son clasificados
histológicamente de acuerdo con la propuesta hecha por la EORTC
[Blood 90:354, 1997]. La inmunohistoquímica con la determinación del
tipo de linfocito (T o B) es fundamental para la clasificación y tratamiento.
Micosis fungoideo (MF)
Estadificación
T1: placas o manchas localizadas en la piel < 10% de la superficie

corporal; T2: placas o manchas generalizadas (> 10% de la superficie
corporal); T3: uno o más tumores cutáneos; T4: eritrodermia generalizada.
N0: sin comprometimiento clínico ganglionar; N1: ganglios linfáticos
aumentados clínicamente, sin comprometimiento histológico; N2: ganglios
linfáticos clínicamente normales, sin embargo con compromiso histológico;
N3: ganglios linfáticos aumentados clínicamente y con compromiso
histológico. M0: sin involucramiento visceral; M1: compromiso visceral.
B0: sin células atípicas circulantes (< 5%); B1: células atípicas (Sézary)
circulantes (≥ 5% de los linfocitos).
Clasificación TNM
IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T1-2N1M0; IIB: T3N0-1M0; IIIA: T4N0M0;
IIIB: T4N1M0; IVA: T1-4N2-3M0; IVB: T1-4N0-3M1.
Tratamiento del estadio IA
Recomendación. Mostaza nitrogenada tópica, 10 a 20 mg

diluidos en 100 mL de agua templada y aplicados en todo el
cuerpo diariamente, hasta la remisión, con 6 meses de

mantenimiento, o RT localizada con haz de electrones,
seguida de mostaza nitrogenada de mantenimiento, 10 a
20 mg/100 mL/día, por 6 meses, o fotoquimioterapia con PUVA
(Psoralénico y Rayos Ultravioleta A)
Nota. La RC de las lesiones a la mostaza nitrogenada tópica

está entre 70-80% de los casos [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch
Dermatol 132:1309, 1996]. Su principal efecto colateral, en corto plazo, es
la reacción de hipersensibilidad, la cual puede ser revertida disminuyendo
la concentración. A largo plazo, ese tratamiento está asociado al desarrollo
de cáncer de piel tipo carcinoma epidermoide e hiper o hipopigmentación
de la piel [J Am Acad Dermatol 14:1029, 1986]. La RT localizada para lesiones
pequeñas o circunscritas induce a una respuesta rápida en el 97% de los
pacientes tratados [Int J Radiat Oncol Biol Phys 40:109, 1998], pero no es
más eficaz que el tratamiento tópico. Después de la RT, se debe mantener
la mostaza nitrogenada durante 6 meses [Cancer 40:2851, 1977]. La
administración de fotoquimioterapia (PUVA) es igualmente eficaz en ese
estadio y está asociada a los mismos riesgos de una segunda neoplasia de
piel [J Am Acad Dermatol 33:234, 1995]. Favorecemos el uso del tratamiento
tópico con mostaza nitrogenada.
Tratamiento de los estadios IB y IIA
Recomendación. Irradiación total de la piel con haz de electrones,

seguida de mostaza nitrogenada o fotoquimioterapia (PUVA)
adyuvante.
Nota. A pesar de no existir estudios aleatorizados comparando

el tratamiento tópico con la RT, recomendamos la irradiación total
de piel con electrones, debido al mayor índice de respuesta [Arch
Dermatol 135:26, 1999; Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:839, 1994]. La
complementación de la RT con tratamiento tópico adyuvante [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 43:951, 1999] o fotoquimioterapia adyuvante
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:1027, 1997] extiende la duración de la
respuesta y disminuye el riesgo de recidiva. Los casos seleccionados
pueden ser tratados sólo con mostaza nitrogenada, con índice de
respuesta del 50 al 70% [J Am Acad Dermatol 20:416, 1989; Arch Dermatol
135:26, 1999], o PUVA, con índice de respuesta del 50 al 80% [J Am Acad
Dermatol 33:234, 1995]. Para los pacientes que han fallado al tratamiento
inicial con PUVA o mostaza nitrogenada tópica, la RT (irradiación total
de la piel con haz de electrones) es la mejor elección.
Tratamiento del estadio IIB
Recomendación. Irradiación total de la piel con haz de

electrones, seguida de fototerapia extracorporal (fotoforesis).
Nota. La presentación en la fase tumoral de la enfermedad empeora

sensiblemente el pronóstico y, en general, requiere tratamiento
combinando dos modalidades. La SLD en 36 meses, en ese estadio, en los
pacientes tratados sólo con RT, depende de la extensión de la compromiso
de la piel (50% para los individuos con compromiso de la superficie de
la piel < 10%, y el 0% para aquellos con compromiso > 10%) [Cancer
77:1912, 1996]. Aunque la cantidad de pacientes tratados sea pequeña, el
uso de fototerapia extracorporal administrada durante o después de la RT
aumenta el periodo libre de enfermedad y la supervivencia en ese grupo
Tratamiento del estadio III
Recomendación. PUVA e interferón alfa (máximo de 18 UM SC

3 veces a la semana) durante 2 anos o fototerapia extracorporal
(fotoféresis) e interferón alfa.
Nota. El pronóstico de ese grupo de pacientes es bastante

desfavorable, no obstante una respuesta inicial al tratamiento entre
30-70% [Arch Dermatol 123:897, 1987; J Am Acad Dermatol 33:234,
1995]. El tratamiento combinado, aunque no evaluado en los estudios
aleatorizados, lleva a un índice mayor de respuesta y algunos individuos
tienen respuesta duradera [J Clin Oncol 13:257, 1995]. La fototerapia
extracorporal presenta los mismos índices de respuesta [J Am Acad
Dermatol 27:427, 1992], pero con una toxicidad aguda menor para la
piel. La asociación con el interferón alfa parece aumentar el índice y la
duración de la respuesta [J Am Acad Dermatol 35:946, 1996]. Preferimos
el uso de la fotoféresis asociada al interferón alfa.
Tratamiento del estadio IV y de la enfermedad recurrente después

de múltiples tratamientos tópicos
Recomendación. No existe terapia estándar. El uso de

regímenes de combinación de QT como CHOP lleva a
respuestas más rápidas, pero no son claramente superiores
cuando comparados a terapias secuenciales con agentes únicos.
Preferimos a la doxorrubicina liposomal pegilada, 40 mg/m2
IV, cada 4 semanas. La terapia tópica (irradiación con electrones

o PUVA) puede ser utilizada después de terapia sistémica
cuando el compromiso cutáneo es extenso. En los pacientes
con enfermedad refractaria o recurrente, las opciones de rescate
incluyen denileucina diftitox, 9 a 18 mcg/kg/día IV, por 5 días,
cada 21 días; bexaroteno, 300 mg/m2/día VO; vorinostat,
400 mg/día VO; romidepsina, 14 mg/m2 IV, en 4 horas, los D1,
D8 y D15, cada 4 semanas; o pralatrexato, 15 mg/m2 IV, los D1,
D8 y D15, a cada 4 semanas, con vitamina B12, 1 mg IM, a cada
8-10 semanas, y ácido fólico, 1 mg/día VO. No existen estudios
comparativos entre esos medicamentos. La elección debe ser
influenciada por la disponibilidad y perfil de toxicidad.
Nota. La mayoría de los regímenes de quimioterapia resulta sólo

en control paliativo. No obstante las tasas de respuesta alrededor del
90%, la duración mediana de respuesta es generalmente menor que
1 año [Ann Intern Med 121:592, 1994; Hematol Oncol Clin North Am 9:1109,
1995]. El acúmulo selectivo de la doxorrubicina liposomal pegilada
en los tumores de piel hace del agente una buena opción de
tratamiento [Clin Pharmacokinet 42:419, 2003]. El análisis retrospectivo
de 34 pacientes con linfoma cutáneo de células T (siendo 31 con MF)
mostró una tasa de respuesta del 88%, con SLP mediana de 12 meses
y tolerancia buena (sólo 6 de ellos tuvieron alguna toxicidad grado
3 ó 4) [Cancer 98:993, 2003]. El análisis prospectivo en tercera línea
de doxorrubicina liposomal pegilada, 40 mg/m2 IV, cada 28 días,
el cual incluyó 25 individuos, demostró el 56% de respuesta objetiva
con SG mediana de 44 meses [Arch Dermatol 144:727, 2008]. Muchos
de los agentes utilizados en el tratamiento de otros tipos de linfoma
no Hodgkin pueden ser utilizados para el tratamiento de MF. El MTX
en dosis bajas es frecuentemente empleado. Las dosis que varían de
5 a 50 mg VO por semana proporcionan tasas de RG del 30 al 50%
[J Am Acad Dermatol 34:626, 1996]. Otros agentes como gemcitabina,
1200 mg/m2 IV, los D1, D8 y D15 [J Clin Oncol 18:2603, 2000], análogos
de la purina – fludarabina, 20 a 25 mg/m2, del D1 al D5, cada 28 días
[J Natl Cancer Inst 82:1353, 1990], o pentostatina, 4 mg/m2 IV, cada 14 días
[J Am Acad Dermatol 36:950, 1997] –, pueden ser utilizados, con tasas de
respuesta que varían entre 40-70%. El uso de bexaroteno (análogo del
ácido retinoico con especificidad para el receptor X) pode inducir a RP
alrededor del 45% de los pacientes, con buena paliación de los síntomas
cutáneos, adenopatías y mejora del prurito [J Clin Oncol 19:2456, 2001].
En los individuos con enfermedad refractaria o recurrente, denileucina
diftitox (fusión recombinante de IL-2 con la proteína fusional de la
toxina diftérica dirigida al componente CD25 del receptor de IL-2) es una
opción interesante de tratamiento, una vez que en un estudio de fase III

la tasa de RG ha sido del 30%, con algunas respuestas teniendo larga
duración [J Clin Oncol 19:376, 2001]. Vale resaltar que aproximadamente
el 39% de los pacientes CD25 negativos o retratados presentan respuesta
[J Clin Oncol 28:abstr 8055, 2010]. Aproximadamente el 40% de los
individuos con expresión de CD25 y recidiva después de respuesta
inicial a denileucina diftitox presentan respuesta al retratamiento
[Blood 116:abstr 2863, 2010]. El vorinostat (inhibidor oral de la histona
deacetilasa) ha sido aprobada por el Food and Drug Administration (FDA)
para el tratamiento de linfoma T cutáneo refractario a múltiples líneas
de tratamiento. La dosis diaria inicial de 400 mg ha demostrado buena
respuesta clínica (mejora de escore de toxicidad cutánea) con RP en
aproximadamente el 30% de los pacientes, principalmente aquellos con
síndrome de Sézary y cuadro de eritrodermia [Blood 109:31, 2007; J Clin
Oncol 25:3109, 2007]. La romidepsina también ha sido aprobada por
el FDA para tratamiento de pacientes refractarios a por lo menos una
terapia sistémica previa. No obstante la gran mayoría de los individuos
en el estudio presentó enfermedad avanzada con una mediana de cuatro
terapias previas, las tasas de RG han sido de aproximadamente el 35%
con duración mediana de respuesta de 11 meses [J Clin Oncol 27:5410,
2009; J Clin Oncol 28:4485, 2010]. Las respuestas ocurren no sólo en la piel
como también en células Sézary circulantes y ganglios linfáticos. Una
mejora clínica importante del prurito ocurrió en el 43% de los pacientes,
incluyendo aquellos sin respuesta objetiva [J Clin Oncol 28:abstr 8047,
2010]. Un estudio de fase I con pralatrexato en 54 pacientes con por
lo menos un tratamiento previo demostró que la dosis semanal de
15 mg/m2 por 3 semanas cada 4 semanas ofrece respuesta objetiva
en el 43% de los individuos con aceptable tolerabilidad (mucositis
es el principal efecto adverso – grado 3 y 4 en el 26% de ellos) [Blood
116:abstr 2800, 2010].
Consejo. La premedicación con corticosteroides disminuye la

incidencia de síndrome de derrame capilar de la denileucina diftitox.
Linfoma cutáneo primario de células B
El linfoma primario cutáneo de células B representa aproximadamente

20-25% de todos los linfomas cutáneos. En el consenso publicado, la
EORTC y la Sociedad Internacional de Linfomas Cutáneos han formulado
recomendaciones de tratamiento y manejo de los tres principales
subgrupos de linfomas B primarios de piel (LBPP) [Blood 112:1600, 2008].
Linfoma cutáneo primario de células B de la zona marginal
Recomendación. RT o escisión quirúrgica.
Nota. La diseminación extracutánea en ese tipo de linfoma es

extremamente rara; por lo tanto, el tratamiento local es suficiente [Am
J Surg Pathol 21:1307, 1997]. La cirugía puede ser una opción en pacientes
con lesión única o recidiva en área anteriormente irradiada [J Clin Oncol
17:2471, 1999]. En aquellos con recidiva en área previamente irradiada,
rituximab intravenoso o intralesional puede ser una alternativa a ser
considerada [Leuk Lymphoma 47:1902, 2006; Br J Dermatol 155:1197, 2006;
Blood 112:1600, 2008].
Linfoma primario cutáneo de células foliculares
Recomendación. RT para las lesiones solitarias o en pequeño

número. Las múltiples lesiones pueden ser tratadas con
rituximab agente único. Las presentaciones con múltiples
lesiones, difusas, refractarias a rituximab deben ser tratadas
con R-CHOP.
Nota. Las lesiones localizadas o multicéntricas, pero de pequeña

extensión, deben ser tratadas con RT [J Clin Oncol 14:549, 1996; J Clin
Oncol 17:2471, 1999; Blood 112:1600, 2008]. El compromiso cutáneo
extenso, lesiones espesas o recidiva después de RT deben ser tratados
con QT [J Clin Oncol 17:2471, 1999]. El compromiso sistémico es menor
que el 5%, y ese tipo de linfoma tiene un comportamiento indolente,
con recidivas cutáneas después de largo periodo de remisión [Cancer
67:2311, 1991; Blood 95:3922, 2000; Blood 90:354, 1997]. El rituximab en
esa población ha sido estudiado en 10 pacientes refractarios a varios
tratamientos, con respuestas observadas en 7 de ellos (dos RCs de
larga duración) [Cancer 89:1835, 2000; J Dermatol 30:683, 2003]. La dosis
utilizada es la misma para los linfomas indolentes (ver el capítulo 35,
Linfomas No Hodgkin. Grado Bajo).
Linfoma cutáneo primario de grandes células B de la pierna
Recomendación. Seis ciclos de R-CHOP asociado o no a RT de

campo implicado.
Nota. Al contrario de los otros tipos de linfoma referidos

anteriormente, éste tiene un comportamiento agresivo, con recidivas
frecuentes y alta tendencia de diseminación sistémica [Blood 93:3637,

1999; Arch Dermatol 132:1304, 1996; Blood 112:1600, 2008]. En general,
ese linfoma se presenta en los pacientes ancianos, implica una o ambas
las piernas y expresa consistentemente la proteína bcl-2 [J Clin Oncol
16:2080, 1998]. Las lesiones cutáneas fuera de las piernas son menos
frecuentes [Arch Dermatol 143:1144, 2007]. Por lo menos un relato
de literatura demuestra la remisión completa de larga duración en
1 individuo tratado con rituximab en ese subtipo agresivo de linfoma
de piel [Am J Clin Oncol 24:237, 2001; Arch Dermatol 143:1144, 2007].
LINFOMA DE ANEXOS OCULARES
Recomendación. Los linfomas confinados a la órbita son

manejados satisfactoriamente con tratamientos locales,
como crioterapia, excisión quirúrgica o, preferencialmente,
RT (28 a 36 Gy para los linfomas de grado bajo y 30 a 40 Gy
para los linfomas de grado alto). El uso de rituximab aislado
viene ganando aceptación en estos pacientes, en los que se
quiere evitar complicaciones de la RT. Para linfomas del manto,
o para enfermedad más allá del estadio I, el uso de R-CHOP
es recomendable.
Nota. Los anexos oculares incluyen órbita, glándula lacrimal

y conjuntiva. El tipo histológico predominante es el linfoma MALT
(linfoma de zona marginal extraganglionar, según la clasificación de
la Organización Mundial de la Salud). La decisión de tratamiento local
sólo se debe hacer después de análisis por RNM de ambas órbitas. El
control de la enfermedad por 5 años en los linfomas de grado bajo con
RT fue 100% en un estudio retrospectivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys
57:1382, 2003]. La asociación de linfoma de anexo ocular con infecciones
por Chlamydophila (previamente Chlamidia psittaci) ha sido reportada
en hasta el 90% de los casos en Italia [J Natl Cancer Inst 96:586, 2004;
J Clin Oncol 28:abstr e18520, 2010], pero no fue reproducida en otros
países [Blood 107:467, 2006]. De esa forma, los resultados con el uso de
antibióticos en primera línea son variables, habiendo sido reportada RC
en algunos pacientes con el uso aislado de 4 ciclos de doxiciclina [J Clin
Oncol 23:5067, 2005]. Un estudio piloto italiano que incluyó 13 pacientes
con linfoma de zona marginal extraganglionar recidivado, 5 de los
cuales con compromiso exclusivo de la órbita y 4 con compromiso
de la conjuntiva, utilizó claritromicina, 500 mg VO 2 veces al día por
6 meses para evaluar la hipótesis del efecto antitumor de los macrólidos.
La mayoría de los pacientes presentó beneficio clínico, sugiriendo
la actividad de esos antibióticos el en linfoma de la zona marginal
extraganglionar [Br J Haematol 150:226, 2010].
LINFOMA DE TIROIDES
Como estadificar
Recomendación. US de la tiroides, biopsia por aguja fina para

la determinación de monoclonalidad por medio de análisis
inmunohistoquímico, TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis,
mapeo con galio y exámenes de laboratorio (ver, en este
capítulo, por ejemplo, Linfoma Primario del Sistema Nervioso
Central – como estadificar).
Nota. Representan sólo el 2% de los linfomas no Hodgkin

extraganglionares y el 2% de los tumores de tiroides [Cancer 29:252,
1972]. En general, son linfomas de linaje de células B, pudiendo ser
clasificados en grados bajo o alto. Según la clasificación de la OMS, los
linfomas de células B de tiroides son agrupados con los linfomas de
zona marginal tipo MALT extraganglionares [J Clin Oncol 17:3835, 1999].
Tratamiento de los estadios IE y IIE
Recomendación. R-CHOP por 6 ciclos, seguido de irradiación

externa 40-45 Gy.
Nota. La recomendación de añadir el rituximab al esquema CHOP es

mera extrapolación del estudio en pacientes con linfomas ganglionares
[N Engl J Med 346:235, 2002]. No existen estudios en pacientes con linfoma
de tiroides. El control local con RT es obtenido en más del 75% de los
individuos y el mediastino superior debe ser incluido en el campo
irradiado si la RT es la única modalidad terapéutica utilizada [Cancer
73:200, 1994]. En los estadios IE y IIE, el 85% de los pacientes alcanzan
remisión completa, pero el 30 al 50% sufren recurrencia a la distancia en
5 años [Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:599, 1993; Arch Surg 126:1199, 1991].
El tratamiento combinado (RT y QT) parece aumentar la tasa de SLD en
5 años en comparación con RT o QT aisladamente (91 versus 76 versus
50%, respectivamente) [Cancer 91:629, 2001]. Aunque el estudio original
recomiende la administración inicial de RT, recomendamos iniciar el
tratamiento con QT, en analogía a los otros tipos de linfomas agresivos
y a los riesgos sistémicos de recurrencia.
Consejo. Cirugía radical seguida de irradiación local es una opción

terapéutica viable para los tumores localizados, pero, en general,
está asociada a hipotiroidismo y riesgo de lesión del nervio laríngeo
recurrente. Teniendo en vista la rápida respuesta del tumor a la QT
combinada, las traqueotomías pueden ser evitadas en las presentaciones

con comprometimiento de vía aérea.
Tratamiento de los estadios IIIE, IV o

recurrencia de estadios I y II
Recomendación. R-CHOP por 6 a 8 ciclos.
Nota. La recomendación de añadir rituximab al esquema CHOP es

una extrapolación del estudio en los pacientes con linfomas ganglionares
[N Engl J Med 346:235, 2002]. No existen estudios en individuos con
linfoma de tiroides. En esos estadios, la supervivencia varía, apenas,
entre 15-35% en 5 años [Histopathology 28:25, 1996].
VII
Cabeza y Cuello
38. Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza

y Cuello, 552
39. Carcinoma de Nasofaringe, 569
40. Glándula Salivar, 577
38.
Carcinoma de Células Escamosas

de Cabeza y Cuello
Marcos André Costa, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C00 – C14
T: varía de acuerdo con el local primario del tumor (ver a

continuación). N1: ganglio linfático ipsilateral ≤ 3 cm; N2: ganglio
linfático ipsilateral > 3 cm y ≤ 6 cm (N2a), múltiples ganglios linfáticos
ipsilaterales < 6 cm (N2b), o bilaterales o contralaterales ≤ 6 cm (N2c);
N3: ganglio(s) linfático(s) > 6 cm. M1: metástasis a distancia.
Cavidad nasal y senos paranasales
Seno maxilar. T1: tumor limitado al seno maxilar, sin erosión o

destrucción ósea; T2: tumor con erosiones óseas, incluyendo extensión
para paladar duro y/o meato nasal medio con excepción de la extensión
para la pared posterior del seno maxilar y láminas pterigoideas;
T3: invasión de alguna de las estructuras a continuación: pared posterior
del seno maxilar, tejido subcutáneo, piso o pared medial de la órbita, fosa
pterigoidea, senos etmoidales; T4a: invasión de contenido de la órbita
anterior, piel de la mejilla, láminas pterigoideas, fosa infratemporal,
lámina cribiforme, seno esfenoide o seno frontal; T4b: invasión del
ápice de la órbita, dura, cerebro, fosa craneal medial, nervios craneales
(excepto ramo maxilar del nervio trigémino), nasofaringe o canal basilar.
Senos etmoidales y cavidad nasal. T1: tumor limitado a uno de los

sub-sitios, con o sin invasión ósea; T2: tumor invadiendo dos sub-sitios
de una misma región o tumor extensivo a la región adyacente dentro del
complejo naso-etmoidal, con o sin invasión ósea; T3: invasión de alguna
de las estructuras a continuación: pared medial o piso de la órbita,
seno maxilar, paladar, lámina cribiforme; T4a: invasión de contenido
de la órbita anterior, piel de la nariz o mejilla, extensión mínima a la
fosa anterior del cráneo, láminas pterigoideas, seno esfenoide o seno
frontal; T4b: invasión de ápice de la órbita, dura, cerebro, fosa media del
cráneo, nervios craneales (excepto ramo maxilar del nervio trigémino)
o canal basilar.
Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello 553
Cavidad oral
Incluye labio trígono retro-molar, piso de la boca, lengua, paladar

duro, mucosa bucal. T1: ≤ 2 cm; T2: > 2 cm y ≤ 4 cm; T3: > 4 cm;
T4a: invasión de estructuras adyacentes, incluyendo en los casos del
labio invasión de la cortical ósea, nervio inferior alveolar, base de la
lengua, piel de la faz (mentón o nariz). En los casos de cavidad oral, se
incluyen invasión de la cortical ósea (mandíbula o maxila), capa muscular
profunda de la lengua, seno maxilar y piel de la faz; T4b: Invasión del
espacio masticatorio, láminas pterigoideas, base de cráneo o implicación
de la carótida interna. Erosión superficial aislada del diente/hueso por
un tumor primario de encía no caracteriza enfermedad T4.
Orofaringe
Incluye base de la lengua, amígdalas, pilar amigdalino, paladar

blando, pared faríngea. T1: ≤ 2 cm; T2: > 2 cm y ≤ 4 cm; T3: > 4 cm o
extensión para la faz lingual de la epiglotis; T4a: invasión de laringe,
camada muscular extrínseca de la lengua, músculo pterigoideo medial,
paladar duro o mandíbula; T4b: invasión del músculo pterigoideo
lateral, láminas pterigoideas, nasofaringe lateral, base del cráneo o
involucramiento de la carótida.
Laringe (supraglótica)
T1: tumor confinado al local de origen con movilidad normal de

la cuerda vocal; T2: invasión de estructuras adyacentes supraglóticas
o glóticas, sin fijación de la laringe; T3: fijación de la cuerda vocal
o extensión para algunas de las estructuras a continuación: área
poscricoides, espacio paraglótico, tejidos preepiglóticos y/o erosión
mínima del cartílago tiroideo; T4a: invasión por medio del cartílago
tiroideo o tejidos más allá de la laringe (tráquea, tejidos blandos del
cuello incluyendo el músculo extrínseco de la lengua, toroide, esófago);
T4b: invasión de espacio paravertebral, estructuras del mediastino o
involucramiento de la carótida.
Laringe (glótica)
T1: tumor confinado a una (T1a) o ambas (T1b) cuerdas vocales,

preservando la movilidad normal; T2: extensión supraglótica o subglótica
o alteración de la movilidad de la cuerda vocal; T3: tumor confinado a la
laringe, con fijación de la cuerda vocal o invasión de espacio paraglótico
y/o erosión mínima del cartílago tiroideo; T4a: invasión por medio
del cartílago tiroideo o tejidos, además de la laringe (tráquea, tejidos
554 Cabeza y Cuello
blandos del cuello incluyendo el músculo extrínseco de la lengua,

toroide, esófago); T4b: invasión de espacio paravertebral, estructuras
del mediastino o comprometimiento de la carótida.
Laringe (subglótica)
T1: tumor confinado a la región subglótica con movilidad normal de

la cuerda vocal; T2: extensión para la cuerda vocal con movilidad normal
o disminuida; T3: tumor confinado a la laringe con fijación de la cuerda
vocal; T4a: invasión por medio del cartílago tiroideo o cricoides o tejidos
más allá de la laringe (tráquea, tejidos blandos del cuello incluyendo el
músculo extrínseco de la lengua, tiroides, esófago); T4b: invasión de
espacio paravertebral, estructuras del mediastino o comprometimiento
de la carótida.
Hipofaringe
T1: tumor confinado a un área de la hipofaringe y/o ≤ 2 cm;

T2: tumor confinado a dos o más áreas de la hipofaringe, o extensión a
local adyacente, o > 2 cm y ≤ 4 cm, sin fijación de hemilaringe; T3: tumor
> 4 cm o con fijación de hemilaringe o con extensión al esófago;
T4a: invasión de cartílago cricoides o tiroideo, hueso hioideo, glándula
tiroidea, esófago o tejidos blandos del compartimiento central (se
incluyen los músculos prelaríngeos y grasa subcutánea); T4b: invasión de
la fascia prevertebral, estructuras del mediastino o comprometimiento
de la carótida.
Agrupamiento (TNM)
I-T1N0M0; II-T2N0M0; III-T3N0M0 o T1-3N1M0; IVA-T4aN0-1M0 o

T1-T4aN2M0; IVB-T4bqqNM0 o qqTN3M0; IVC-qqTqqNM1.
COMO ESTADIFICAR
Estadios I y II
Recomendación. Nasofibrolaringoscopía directa (tumores de

laringe e hipofaringe) y endoscopia (tumores de hipofaringe
y casos seleccionados de tumores de laringe). Evaluación con
tomografía computarizada (TC) o, en casos seleccionados,
resonancia nuclear magnética (RNM) cervical.
Nota. No obstante los exámenes de imágenes sean obligatorios

como parte de la estadificación, ellos son, en general, añadidos
al examen clínico para fines de estadificación y planificación de
tratamiento [Otolaryngol Head Neck Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol
111:735, 1985]. Además, la RNM puede ser una precisa herramienta de
mensuración de la profundidad de la invasión tumoral en tumores
de cavidad oral y orofaringe, pues guarda buena correlación con los
hallazgos de la patología (p<0.001) [Oral Oncol 47:381, 2011]. Algunos
estudios demostraron, en algunos pacientes, correlación entre la
infección por el virus papiloma humano (VPH) y la génesis del cáncer
epidermoide (CEC) de cabeza y cuello (CP). Su relación con la génesis
de los tumores de los dos tercios anteriores de la lengua es baja, pero
existe estrecha y directa correlación con los tumores de amígdala y
base de lengua [Oral Oncol 47:636, 2011]. Entre 90-95% de los casos,
el subtipo 16 es el implicado. Actualmente está asociado al 60-75%
de los casos nuevos en los EE.UU [J Clin Oncol 26:612, 2008; Int J Cancer
125:362, 2009], lo que ya se puede considerar una epidemia [Lancet
Oncol 11:781, 2010]. Su detección se da por hibridación in situ y por la
investigación de p16 por inmunohistoquímica [Cancer 116:2166, 2010].
En los tumores relacionados al VPH, el pronóstico parece ser bastante
mejor debido a mejores tasas de control locoregional. Por ejemplo,
en un estudio retrospectivo que incluyó 156 pacientes tratados con
radioterapia (RT) aislada, se observó que los individuos cuyos tumores
presentan expresión de p16 (INK4A), la cual está relacionada a la
infección viral, se obtuvo tasas superiores de supervivencia libre de
enfermedad (SLD) (72 versus 34%, p=0.0006) y supervivencia global (SG)
(62 versus 26%, p=0.0003) [J Clin Oncol 27:1992, 2009]. Esos hallazgos son
corroborados por otros estudios [Radiother Oncol 95:371, 2010; N Engl
J Med 363:24, 2010; J Natl Cancer Inst 101:412, 2009; J Clin Oncol 28:4142,
2010]. Por otro lado, el tabaquismo asociado al VPH se correlaciona con
inferiores resultados cuando comparado a los pacientes VPH positivos
sin ese antecedente [Clin Cancer Res 16:1226, 2010]. Las implicaciones
de ese hallazgo en la selección del tratamiento serán mejor definidas
en estudios futuros.
Consejo. El tradicional TNM ha sufrido cuestionamientos en los

tumores de CP, una vez que otros factores, como la profundidad de
invasión, grado de diferenciación, volumen tumoral, infección por
el VPH y localización en línea media, también impactan de manera
importante en el pronóstico. El volumen tumoral es el factor pronóstico
más importante en los pacientes tratados con radioquimioterapia [Head
and Neck 33:375, 2011]. En el análisis multivariante, el HR para recurrencia
local aumenta 14% para cada aumento de 10 cm3 en el volumen tumoral,
lo que se ha correlacionado mejor al pronóstico que el tradicional TNM
en los 360 individuos estudiados.
556 Cabeza y Cuello
Estadios III y IVM0 (enfermedad resecable e irresecable)
Recomendación. La evaluación con TC o RNM de rostro y

cuello, radiografía de tórax, nasofibrolaringoscopía directa
(prácticamente todos los tumores) y endoscopia y broncoscopía
en casos seleccionados de tumores de hipofaringe y laringe
(incluso para los tumores de hipofaringe, la endoscopia no es
obligatoria, ya que la incidencia de un segundo tumor primario
sincrónico en el esófago es de apenas 4%).
Nota. Los exámenes de imágenes pueden llevar a alteración del

estadificación en más del 50% de los pacientes [Otolaryngol Head
Neck Surg 119:628, 1998; Arch Otolaryngol 111:735, 1985]. La tomografía
computarizada por emisión de positrones (PET-TC) pode ser útil a los
pacientes con enfermedad locoregional avanzada, en particular para
aquellos con extenso comprometimiento ganglionar y/o invasión
extracapsular [Laryngoscope 113:888, 2003; Head Neck 23:1056, 2001]. Un
estudio prospectivo reciente, el cual incluyó 233 pacientes ha revelado
cambios en el manejo de 13.7% de los individuos debido a los resultados
del examen por PET-TC en comparación con los exámenes de imágenes
convencionales [J Clin Oncol 28:1190, 2010].
TRATAMIENTO INICIAL
Estadios I y II
Recomendación. La cirugía es uno de los tratamientos de

elección en casi todos los sitios de enfermedad. Se puede
considerar la RT en el lugar de la cirugía en los tumores de cavidad
nasal, cavidad oral, orofaringe, laringe e hipolaringe, prefiriendo
a la RT de intensidad modulada (IMRT) e hiperfraccionada, en
particular en los tumores en estadio T2. Los tumores glóticos
iniciales (T1N0) pueden ser tratados con resección endoscópica
a laser.
Nota. En relación al análisis de los factores pronósticos en

la enfermedad precoz, la experiencia de 20 años del Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) con 216 pacientes [Cancer,
2011, Epub ahead of print] mostró que, por análisis multivariante, el
hallazgo de metástasis oculta ganglionar fue el más importante factor
pronóstico de muerte – riesgo cinco veces mayor en comparación a los
pacientes sin metástasis ocultas (p=0.001). La presencia de márgenes
quirúrgicas comprometidas ha sido el más importante factor pronóstico
de supervivencia libre de recurrencia local (91 versus 66%, p=0.0004),

y la profundidad de invasión (> ó < 2 mm) ha sido el más importante
para la supervivencia libre de recurrencia en el cuello (91 versus 73%,
p=0.02). En 5 años, la SG y la SLD fueron 79 y 70%, Respectivamente. La
opción quirúrgica es preferible cuando asociada a pequeña morbilidad
estética y funcional. Considerar el vaciamiento cervical electivo
cuando el riesgo de metástasis en ganglio linfáticos sea mayor que
20% [Eur Arch Otorhinolaryngol 249:187, 1992], aunque la RT primaria
sea una alternativa razonable para pacientes clínicamente N0. El risco
de metástasis ganglionares varía de acuerdo con la localización, el
tamaño y la profundidad del tumor primario. Por ejemplo, en relación
a la localización, la incidencia de metástasis ganglionar oculta es alta en
los tumores de orofaringe [Head Neck 33:239, 2011] – con variación de
11.4 (amígdala) al 28.6% (base de lengua) [Laryngoscope 115:1672, 2005]
–, hipofaringe y lengua [Cancer 112:345, 2008; Head and Neck 33:928,
2011; J Oral Maxillofac Surg 69:2674, 2011; Cancer, 2011, Epub ahead of
print]. El comportamiento biológico de tumores de lengua parece diferir
de los demás en CP, con tasas de SG inferiores en 5 años en CEC de
lengua T1-T2 en comparación a otros tumores de la cavidad oral con el
mismo estadio [Cancer 112:345, 2008]. Incluso en los tumores de lengua
T1-T2, las tasas de recurrencia local son del 29% y regional de 26%, con
impacto negativo en SG y SLD en 5 años [Head Neck 33:928, 2011]. Eso
tal vez se deba a su mayor propensión a las metástasis ganglionares
ocultas. El riesgo de comprometimiento ganglionar es proporcional a
la profundidad de la invasión tumoral, pero el punto de corte exacto
de la invasión para determinar la disección no está bien definido. Se
describen valores del orden de 2 [Otolaryngol Head Neck Surg 144:542,
2011] a 5 mm para la lengua [Radiation Oncology 5:43, 2010]. Tumores de
hipofaringe y laringe supraglóticos tal vez también tengan pronóstico
influenciado por la profundidad de invasión (> 1 mm) [Ann Surg Oncol
18:490, 2011]. Otro factor que también influencia el comprometimiento
ganglionar es la localización en la línea media – riesgo de enfermedad
cervical bilateral [J Oral Maxillofac Surg 68:268, 2010]. Los tumores de
paladar duro y región alveolar maxilar, por tener tradicionalmente, tasa
baja de metástasis ocultas son, usualmente, solamente observados, sin
vaciamiento selectivo [Head and Neck 33:824, 2011]. En esos casos, la
cirugía puede ser restringida a las primeras estaciones de drenaje. Una
opción considerada estándar para los pacientes con tumores glóticos
en estadio T1N0 es la resección endoscópica a laser [J Clin Oncol 24:3693,
2006]. La RT puede ser considerada primera opción en los tumores
de cavidad nasal, cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe, en
particular si los resultados funcionales y/o estéticos con la cirugía no
son deseables. Las dosis, los volúmenes a ser tratados y la necesidad
de braquiterapia varían de acuerdo con el local y el tamaño del tumor
primario. El uso de IMRT reduce la tasa de xerostomía con similares
558 Cabeza y Cuello
tasas de SG y control locoregional de acuerdo con un estudio de fase III

incluyendo 94 pacientes en estadio T1-4N0-3. En ese estudio la incidencia
de xerostomía grado 2 o más en 12 meses ha sido significativamente
menor en el grupo tratado con IMRT preservando la parótida en
comparación a la RT convencional (15/39 versus 25/34, p=0.0027) [Lancet
Oncol 12:127, 2011]. Un metaanálisis que incluyó 6,515 pacientes de
varios sitios, en estadios III y IV (74%), reportó beneficio absoluto de
6.4% (p<0.0001) y el 3.4% (p=0.003) en las tasas de control locoregional
y SG en 5 años, respectivamente, de los esquemas de RT más agresivos
(hiperfraccionada o acelerada) sobre RT convencional. Ese beneficio
ha sido más evidente para la RT hiperfraccionada en relación a la RT
acelerada (8 versus 2%, p=0.02) [Lancet 368:819, 2006]. Esos regímenes
son una opción a considerar en los tumores precoces, de estadio T2, más
voluminosos, en los cuales no se planifica asociar la quimioterapia (QT).
Consejo. La evaluación odontológica para prevenir los efectos

adversos de la RT (como radionecrosis e infecciones de la cavidad oral)
es obligatoria para todos los pacientes que recibirán RT. En la población
característica de individuos que presentan CEC de CP, o sea, tabaquistas
y portadores de otras comorbilidades, como cardiovasculares, se
recomienda, después de la RT aislada o radioquimioterapia, el uso
preventivo de ácido acetilsalicílico. Los estudios retrospectivos en los
pacientes tratados con RT demostraron riesgo relativo de enfermedad
vascular cerebral que varía entre 2.0-5.1 en relación a la población
general con características semejantes [Laryngoscope 112:1883, 2002;
J Clin Oncol 20:282, 2002]. Otras estrategias a ser evaluadas incluyen
la ultrasonografía (US) Doppler de carótidas en el seguimiento y la
disminución de la dosis de RT para las carótidas. Los individuos con
cáncer de CP, con enfermedad local o localmente avanzada, deben ser
fuertemente orientados a suspender el tabaquismo en el momento
del tratamiento, ya que está asociado, según un estudio que incluyó
504 pacientes, a riesgo de muerte mayor (HR=2.4; IC del 95%: 1.3-4.4;
p=0.006) [J Clin Oncol 27:1969, 2009]. La persistencia de los hábitos
nicóticos (HR=2.9; IC del 95%: 1.8-4.1) y etílico (HR=5.2; IC del 95%:
3.3-7.9), después del tratamiento haber sido terminado, también está
asociada a mayor riesgo de segundos tumores primarios [Cancer Causes
Control 20:645, 2009].
Estadios III y IV (enfermedad resecable)
Paciente candidato a la preservación del órgano
Recomendación. Favorecemos tratamiento definitivo con

RT y QT que consiste en cisplatino, 100 mg/m2 IV, en 2 h, los
D1, D22 y D43 (o, alternativamente, 30 mg/m2 IV, en 1 h,

semanalmente), administrada concomitantemente a la RT con
dosis de 7000 cGy en 35 fracciones, en período de 7 semanas, de
preferencia con la técnica de IMRT. Sin embargo, en pacientes
relativamente jóvenes, sin comorbilidades relevantes y con
tumores primarios de grande volumen y/o N2-3, favorecemos
QT neoadyuvante con cisplatino, 75 mg/m2 IV, el D1, 5-FU,
750 mg/m2/día IV, por infusión continua, del D1 al D5, y
docetaxel, 75 mg/m2 IV, el D1, cada 3 semanas, con G-CSF,
300 mcg/día SC, del D6 al D16, y ciprofloxacino profiláctico
por un total de 3 ciclos, seguido de radioquimioterapia con
cisplatino (como descrito anteriormente).
Nota. Dos estudios aleatorizados clásicos soportan la estrategia de

preservación de órgano. Ellos compararon a la QT neoadyuvante con
cisplatino y 5-FU, seguida de RT en los respondedores versus
laringotomía total, seguida de RT posoperatoria. Ambos demostraron
SG equivalente en pacientes con tumores avanzados y resecables de
laringe [N Engl J Med 324:1685, 1991] e hipofaringe [J Natl Cancer Inst
88:890, 1996]. La importancia de la combinación de la QT con RT en vez
del abordaje secuencial ha sido demostrada por el estudio aleatorizado
con 547 pacientes en estadios III y IV de tumor en la laringe, el cual
comparó cisplatino y 5-FU, seguidos de RT con dosis de 7000 cGy
(esquema clásico), versus cisplatino, 100 mg/m2, los D1, D22 y D43,
administrada concomitantemente a RT versus solamente RT [N Engl J Med
349:2091, 2003]. En ese estudio, el brazo concomitante demostró
mayores tasas de preservación de laringe (supervivencia libre de
laringotomía en 2 años del 88% para el esquema concomitante versus
el 75% para el secuencial versus el 70% para solamente RT). Excepto
cuando esté contraindicado, cisplatino debe ser siempre utilizada. En
ese caso, la carboplatino es una alternativa, aunque aparentemente
inferior en términos de eficacia [Med Oncol 21:95, 2004]. Un régimen
alternativo, de aparente mejor tolerancia, cuando comparado al
cisplatino administrada cada 3 semanas concomitante a la RT, es su
administración semanal [J Clin Oncol 22:3540, 2004]. Un metaanálisis que
incluyó 93 estudios aleatorizados y 17,346 pacientes (MAC-HN) indica
que el beneficio en la supervivencia ha sido solamente observado con
QT y RT concomitante (beneficio de la supervivencia en 5 años del 4.5%,
p<0.0001). Sin embargo, esos estudios de QT neoadyuvante utilizaban
predominantemente cisplatino y 5-FU [Radiother Oncol 92:4, 2009]. En
una actualización reciente de ese metaanálisis, el beneficio de la
asociación concomitante de QT y RT varía de acuerdo con el sitio tumoral
con beneficio absoluto de la SG en 5 años del 8.9, 8.1, 5.4 y 4% para los
tumores de cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe,
560 Cabeza y Cuello
respectivamente [Radiother Oncol 100:33, 2011]. Tres estudios

aleatorizados que evaluaron el papel de la QT neoadyuvante en la
enfermedad localmente avanzada resecable usando cisplatino, 5-FU
y un taxano mostraron resultados promisores. Un estudio de fase III
aleatorizado con 387 pacientes con tumores localmente avanzados
evaluó cisplatino y 5-FU con o sin paclitaxel, seguidos en ambos brazos
de radioquimioterapia concomitantemente al cisplatino. Ese estudio
demostró superioridad del brazo de la neoadyuvancia con tres
medicamentos en términos de mayores tasas de preservación de órgano
(88 versus 73%, p<0.05) [J Clin Oncol 23:8636, 2005]. Otro estudio
aleatorizado, el cual incluyó 501 pacientes con enfermedad resecable
e irresecable de diversos sitios en estadios III y IV (cavidad oral, orofaringe,
hipofaringe y laringe), comparóo QT de inducción con cisplatino y 5-FU
con o sin docetaxel seguido de radioquimioterapia con carboplatino,
semanalmente. La combinación de la QT de inducción con los tres
agentes fue superior a la QT de inducción con dos agentes en términos
de supervivencia mediana (71 versus 30 meses; HR=0.7; IC del 95%:
0.54-0.9; p=0.006) y SG en 3 años (62 versus 48%, reducción del riesgo
de muerte en el 30%, p=0.005) [N Engl J Med 357:1705, 2007]. En la
actualización de ese estudio, la SG en 5 años del brazo con tres agentes
se ha mantenido superior (52 versus 42%; HR=0.74; IC del 95%: 0.58-0.94;
p=0.014), así como la tasa de SLD (38.1 versus 13.2 meses; HR=0.75; IC
del 95%: 0.60-0.94) [Lancet Oncol 12:153, 2011]. Un estudio aleatorizado
conducido por el Groupe d’Oncologie Radiothérapie Tête Et Cou (GORTEC)
con 213 pacientes que presentaron enfermedad resecable T2-T4 en los
estadios III y IV, incluyendo hipofaringe y laringe, comparó QT de
inducción con cisplatino y 5-FU con o sin docetaxel, seguida de RT
aislada con o sin QT en los casos con reducción de enfermedad > 50%.
La combinación de la QT de inducción con tres agentes ha sido superior
a la QT de inducción con dos agentes en términos de tasas de
preservación de órganos en el plazo de 3 años (70.3 versus 57.5%, p=0.03)
[J Natl Cancer Inst 101:498, 2009]. Basados en esos resultados, favorecemos
cisplatino, 5-FU y docetaxel o paclitaxel neoadyuvante en pacientes
jóvenes, sin comorbilidades severas y con tumores primarios T4 y/o
comprometimiento ganglionar > N1. Si está disponible, recomendamos
como tratamiento de rutina el uso de IMRT en los individuos cuyas
parótidas estén incluidas en el campo de tratamiento, ya que esa técnica
ofrece mejores tasas de preservación del flujo salivar [Lancet Oncol
12:127, 2011]. El valor de disección ganglionar en los pacientes con
enfermedad N1 que alcancen respuesta completa es controvertido, pero
la mayoría de los autores no preconiza esa estrategia en los casos de
respuesta clínica completa a la radioquimioterapia. Para los pacientes
con enfermedad N2 y N3, incluyendo aquellos con respuesta clínica
completa, aún se recomienda la disección ganglionar [Lancet 371:1695,
2008], no obstante esa estrategia sea debatida por algunos grupos
[Head Neck 25:791, 2003]. Ese paradigma puede eventualmente cambiar

con el examen por PET-TC para confirmación de la respuesta patológica
completa después del tratamiento radioterápico con o sin QT. Varios
pequeños estudios han sugerido que individuos con ausencia de
captación anormal de fluoredeoxigliose (FDG) en ganglio linfáticos
después del tratamiento no necesitan de linfa-denectomía [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 63:991, 2005; Arch Otolaryngol Head Neck Surg 133:435,
2007; Int J Radiat Oncol Biol Phys 74:9, 2009; Laryngoscope 119:1120, 2009;
Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:1112, 2009]. Sin embargo, un
estudio prospectivo que incluyó 399 pacientes con enfermedad clínica
N2/N3 tratados con tratamiento radioterápico con o sin QT ha
demostrado que el examen por PET-TC tiene valor limitado. Los pacientes
eran sometidos a PET-TC y TC antes y 8-10 semanas después del
tratamiento definitivo. Los individuos con ganglio linfáticos residuales
> 1cm eran sometidos a la disección ganglionar. La sensibilidad del
examen por PET-TC ha sido inferior a la TC (53 versus el 94%, p<0.001).
El valor predictivo negativo y positivo del examen por PET-TC ha sido
del 73 y el 44%, respectivamente. Por lo tanto, el mayor estudio no
confiere a ese examen la precisión suficiente para determinar la
suspensión del vaciamiento cervical [J Clin Oncol 29:abstr 5504, 2011].
En relación al esquema de RT más efectivo, un estudio aleatorizado
conducido por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (0129), el
cual incluyó 743 pacientes, comparó el brazo controle QT con cisplatino,
100 mg/m2 IV, los D1, D22 y D43, administrada concomitantemente a
la RT con dosis de 7000 cGy en 35 fracciones, en período de 7 semanas,
versus QT con cisplatino, 100 mg/m2 IV, por 2 ciclos, los D1 y D22,
administrada en conjunto con RT acelerada con boost concomitante en
la dosis de 7200 cGy en 42 fracciones, en período de 6 semanas. Los dos
brazos demostraron similares tasas de control locoregional, supervivencia
libre de progresión, SG y toxicidad [J Clin Oncol 28:abstr 5507, 2010]. La
presencia de invasión de cartílago y/o hueso es asociada, en las series
de RT aislada, a reducidos índices de preservación de órgano, aliados a
tasas altas de falla locoregional. Sin embargo, estudio reciente demostró
que los protocolos de preservación de órgano son, diferentemente de
lo reportado anteriormente con RT aislada, también factibles en
individuos con tumores de laringe en los estadios T4 con invasión de
cartílago. Una serie incluyendo 36 pacientes con CEC de laringe en
estadio T4 con invasión de cartílago ha evaluado el papel de la QT de
inducción con 1 ciclo de cisplatino o carboplatino y 5-FU y, en caso
de respuesta parcial o completa, radio-quimioterapia con cisplatino
como agente único. Las tasas de supervivencia por enfermedad
específica y SG fueron del 80 y 78%, en 3 años, respectivamente
[Laryngoscope 119:1510, 2009]. Los tumores glóticos T3N0M0 son una
excepción por los buenos resultados obtenidos con RT solamente
[Semin Radiat Oncol 8:262, 1998].
562 Cabeza y Cuello
Paciente operado con márgenes libres, ganglios linfáticos

negativos o ganglio linfático único ≤ 3 cm sin invasión extracapsular
y T3 no voluminosos
Recomendación. Después de la cirugía, recomendamos RT

adyuvante cuando el riesgo de recurrencia sea mayor que el
20%; eso incluye, de forma general, los tumores hipofaringe
en estadios clínico T2N0 y tumores de otros locales a partir del
estadio T3N0.
Nota. La RT adyuvante está indicada cuando el riesgo de recurrencia

es mayor que el 20% en virtud del mejor control locoregional obtenido
con el tratamiento radioterápico [Head Neck Surg 6:720, 1984]. Un estudio
retrospectivo grande que incluyó 5,297 pacientes con enfermedad N1 a
N3 ha demostrado, en un seguimiento promedio de 4.4 años, aumento
en la SG en 5 años de los pacientes que recibieron RT posoperatoria
en comparación con aquellos que fueron solamente observados
(46.3 versus 35.2%, p<0.001) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:362, 2008].
Ese beneficio se extendió para los individuos con enfermedad N2 y N3
y también para aquellos con enfermedad N1 (p=0.001). Los pacientes
con CEC de varios sitios, incluyendo orofaringe, hipofaringe y cavidad
oral, fueron beneficiados con la RT posoperatoria [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 71:362, 2008].
Paciente operado con margen comprometida, > N1 o N+ con

extensión extracapsular o T3 voluminoso o T4
Recomendación. Tratamiento adyuvante con QT con cisplatino,

100 mg/m2 IV, en 2 h, los D1, D22 y D43 (o, alternativamente,
30 mg/m2 IV, en 1 h, semanal), administrada concomitantemente
a la RT.
Nota. El uso de QT combinada con RT posoperatoria se basa en

cuatro estudios aleatorizados, incluyendo pacientes con CEC resecables
en estadio III o IV [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:999, 1996; N Engl J Med
350:1945, 2004; N Engl J Med 350:1937, 2004; J Clin Oncol 24:abstr 5507, 2006].
Además, un metaanálisis que evaluó el papel de la radioquimioterapia
posoperatoria versus RT aislada demostró el beneficio del tratamiento
multimodal en términos de control locoregional (HR=0.59; IC del 95%:
0.47-0.75; p<0.00001) y SG (HR=0.8; IC del 95%: 0.71-0.9; p=0.0002)
[Head Neck 29:38, 2007]. En conjunto, esos datos fundamentan al uso de
radioquimioterapia adyuvante posoperatoria en individuos con riesgo
alto de recurrencia locoregional.
Paciente con enfermedad en estadios III y IV y no candidato a la

preservación de órgano con radioquimioterapia basada en cisplatino
por edad avanzada y/o comorbilidad y/o contraindicación a la
cisplatino
Recomendación. Cetuximab, 400 mg/m2 IV, el D1 (dosis de

inicio), seguido de 250 mg/m2 IV semanalmente, hasta el final de
la RT. En el caso cetuximab no esté disponible, utilizar RT aislada.
Nota. La asociación de cetuximab y RT fue comparada a la RT

aislada en estudio aleatorizado incluyendo 424 pacientes con CEC
de CP en estadios III y IV de todos los locales, excepto la cavidad
oral. El brazo conteniendo cetuximab presentó tasas de control
locoregional superiores en 2 años (47 versus 34%; HR=0.68; IC del
95%: 0.52-0.89; p=0.005), así como SG en 3 años (55 versus 45%) y
supervivencia promedia (49 versus 29.3 meses; HR=0.74; IC del 95%:
0.57-0.97; p=0.03) en relación a la RT aislada [N Engl J Med 354:567,
2006]. La toxicidad de grados 3 y 4 de la combinación de cetuximab
más RT fue del 34%, la cual se compara favorablemente al perfil de
toxicidad de la radioquimioterapia concomitante. La actualización
de ese estudio revela tasas similares de supervivencia promedio,
con tasas de SG en 5 años favoreciendo el brazo con cetuximab
(45.6 versus 36.4%; HR=0.73; IC del 95%: 0.56-0.95; p=0.018), siendo
el beneficio de SG mucho más acentuado para los pacientes que
presentaron rash cutáneo ≥ grado 2 (68.8 versus 25.6 meses; HR=0.49;
IC del 95%: 0.34-0.72; p=0.002) [Lancet Oncol 11:21, 2010]. El TREMPLIN,
un estudio aleatorizado de fase II, fundamenta el uso adicional de
cetuximab concomitante a la RT. En ese estudio, con un total de 153
pacientes con CEC de laringe (42%) e hipofaringe (58%) en estadios II
a IVa, se compararon 3 ciclos de QT de inducción con cisplatino,
5-FU y docetaxel, y, en caso de respuesta parcial o completa, los
pacientes eran aleatorizados para radioquimioterapia, con cisplatino
o bioradioterapia con cetuximab concomitante con la RT. La tasa de
preservación de laringe después de 3 meses del final del tratamiento
en el brazo de la radioquimioterapia y cetuximab-RT fue del 95 y
93%, respectivamente, con mayor toxicidad observada en el brazo de
la cisplatino [J Clin Oncol 27:abstr 6010, 2009]. En una actualización
reciente, la tasa de SG en 18 meses fue semejante en los dos brazos
(85 versus 86%). La tasa de preservación funcional de laringe también
fue semejante (86 versus 82%). Sin embargo, el brazo cetuximab-RT
presentó mayor tasa de falla locoregional comparado al brazo de la
cisplatino (12 versus 5 pacientes). El rescate con laringotomía fue sido
posible sólo en el brazo cetuximab, lo que produjo tasas de control
semejantes entre los dos brazos [J Clin Oncol 29:abstr 5501, 2011].
564 Cabeza y Cuello
Por lo tanto, debido a su toxicidad baja y eficacia alta, consideramos

la combinación de cetuximab y RT como opción sólida en los
individuos con enfermedad localmente avanzada y no candidatos al
tratamiento convencional de radioquimioterapia basada en cisplatino
por comorbilidades, contraindicación o edad muy avanzada. La RT
aislada permanece como tratamiento alternativo cuando cetuximab
no esté disponible, recordando que sus resultados son inferiores a los
obtenidos con cirugía seguida de RT [Laryngoscope 94:1355, 1984] o
de la radioquimioterapia concomitante [N Engl J Med 349:2091, 2003].
Consejo. Cetuximab está asociado a la hipomagnesemia y,

consecuentemente, a eventos cardiovasculares; por lo tanto, se debe
monitorear los niveles séricos de magnesio [N Engl J Med 354:567, 2006].
Estadios III y IVM0 (enfermedad irresecable)
Recomendación. Cisplatino, 75 mg/m2 IV, el D1, 5-FU,

750 mg/m2/día, por infusión continua, del D1 al D5, y docetaxel,
75 mg/m2 IV, el D1,cada 3 semanas, con soporte hematopoyético,
y ciprofloxacino profiláctico por 3 ciclos, seguido de cisplatino,
100 mg/m2 IV, en 2 h, los D1, D22 y D43 (o, alternativamente,
30 mg/m2 IV, en 1 h, semanal), administrada concomitantemente
a la RT en dosis de 7000 cGy, de preferencia con la técnica
de IMRT.
Nota. El uso de QT neoadyuvante basada en taxano para los

pacientes con tumores irresecables se apoya en tres estudios con
resultados semejantes [N Engl J Med 357:1695, 2007; J Clin Oncol 24:abstr
5515, 2006; J Clin Oncol 27:abstr 6009, 2009]. De estos, lo más relevantes
es un estudio aleatorizado español, el cual incluyó 439 pacientes con
CEC irresecable de CP en estadios III y IV, y comparó el brazo control
de radioquimioterapia con cisplatino, 100 mg/m2 IV, los D1, D22 y
D43, administrada concomitantemente a la RT versus 3 ciclos de QT
de inducción con cisplatino y 5-FU (n=156) versus 3 ciclos de QT de
inducción con cisplatino, 5-FU y docetaxel (n=155), seguidos del
mismo esquema de radioquimioterapia. Después de un seguimiento
promedio de 37.6 meses, el tiempo para falla al tratamiento del brazo
de la radioquimioterapia aislada comparado a los dos brazos de la
QT de inducción seguida de radioquimioterapia fue 5 y 12.5 meses,
respectivamente (HR=0.57; IC del 95%: 0.45-0.74; p<0.0001). La tasa
de control locoregional fue también superior en el brazo de la QT de
inducción (61.5 versus 44.5%, p=0.002). En relación a los brazos de la
QT de inducción, el tiempo para falla al tratamiento en individuos que
recibieron cisplatino y 5-FU o cisplatino, 5-FU y docetaxel fue de
12.3 y 13.4 meses, respectivamente [J Clin Oncol 27:abstr 6009, 2009].
Estadio IVM1 (metástasis a distancia)
Recomendación. Favorecemos QT basada en platino,

preferencialmente cisplatino, 100 mg/m 2 IV, el D1 (o
carboplatino, AUC 5 IV, el D1), y 5-FU, 1000 mg/m2/día IV,
por infusión continua, del D1 al D4, con ambos los agentes
administrados cada 3 semanas, asociada a cetuximab,
400 mg/m2 IV, el D1 (dosis de inicio), seguido de 250 mg/m2 IV
semanalmente. Favorecemos también el uso de ciprofloxacino
profiláctico a empezar el D5 por 10 días. En los pacientes cuyo
acceso al cetuximab es limitado, se favorece la QT aislada
como terapia inicial. El tratamiento debe ser individualizado.
Favorecemos poliquimioterapia (poliQT) para los individuos
sintomáticos y con estadio general buenoer (ver los Esquemas
de poliquimioterapia, a continuación).
Nota. La recomendación de adición de cetuximab a la QT en los

pacientes en estadio IV se basa en un estudio de fase III, el cual incluyó
442 pacientes con enfermedad metastásica o recurrente, que comparó
cisplatino, 100 mg/m2 IV, el D1 (o carboplatino, AUC 5 IV, el D1), y 5-FU,
1000 mg/m2/día IV, por infusión continua, del D1 al D4, por 6 ciclos, con o
sin cetuximab, 400 mg/m2 IV, el D1 (dosis de inicio), seguido de 250 mg/m2
IV, semanalmente, como mantenimiento. El brazo conteniendo cetuximab
presentó beneficios en términos de SG en comparación con el de la QT
aislada (10.1 versus 7.4 meses; HR=0.80; IC del 95%: 0.64-0.99; p=0.04).
Aunque bien tolerado, ese esquema ha sido, sin embargo, asociado a
un mayor número de eventos sépticos, de probable origen cutáneo,
secundario al rash acneiforme del cetuximab. Basado en esos hallazgos,
favorecemos el uso de ciprofloxacino profiláctico a empezar el D5 por
10 días [N Engl J Med 359:1116, 2008]. Los estudios aleatorizados (realizados
antes de la era del cetuximab) han demostrado que la poliQT no muestra
el beneficio de SG en relación a la mono-quimioterapia a despecho de
mayores tasas de respuesta con poliQT [Semin Oncol 21:311, 1994]. Por lo
tanto, la indicación de la poliQT se restringe a los pacientes sintomáticos y
con estado general bueno en los que mayores tasas de respuesta puedan
traducirse en adecuada paliación, con razonable tolerancia al tratamiento.
Esquemas de monoterapia
Metotrexate, 30 a 60 mg/m2 IV semanalmente (n=88, respuesta

global de 10 a 25%) [J Clin Oncol 10:1245, 1992; J Clin Oncol 7:1341, 1989].
Paclitaxel, 175 mg/m2 IV, a cada 3 semanas (o usar esquema semanal

80 mg/m2 IV) (n=21, respuesta global del 20%) [Eur J Cancer 32A:901, 1996].
566 Cabeza y Cuello
Gemcitabina, 1000 mg/m2 IV, en 30 minutos, los D1, D8 y D15, cada

4 semanas (n=41, respuesta global del 13%) [Ann Oncol 5:543, 1994].
Vinorelbina, 20 mg/m2 IV semanalmente (n=16, respuesta global

del 6%) [Invest New Drugs 12:231, 1994].
Consejo. La vinorelbina es asociada al síndrome agudo de dolor en

los locales tumorales, y los síntomas ocurren inmediatamente después
de la infusión. El metotrexate es contraindicado a pacientes con tercer
espacio (como derrame pleural, ascitis y edema de extremidades) debido
al aumento excesivo de toxicidad.
Esquemas de poliquimioterapia
DCF (n=174, respuesta global del 68%, respuesta completa del

8.5%). Docetaxel, 75 mg/m2 IV, el D1, cisplatino, 75 mg/m2 IV, el D1, y
5-FU, 750 mg/m2 IV, en infusión continua, del D1 al D5, repetido cada
3 semanas [N Engl J Med 357:1695, 2007].
TIC (n=56, respuesta global del 59%, respuesta completa del 17%).
Carboplatino, AUC 6 IV, el D1, paclitaxel, 175 mg/m2 IV, en infusión de
3 h el D1, e ifosfamida, 1 g/m2/día IV, en infusión de 2 h (con mesna,
600 mg/m2 IV, antes y 4 h después de ifosfamida), del D1 al D3, repetido
cada 3 semanas [Cancer 91:1316, 2001]. Esquema bien tolerado en los
ancianos.
TIP (n=52, respuesta global del 58%, respuesta completa del 17%).
Cisplatino, 60 mg/m2, el D1, paclitaxel, 175 mg/m2 IV, en infusión de
3 h el D1, e ifosfamida, 1 g/m2/día IV, en infusión de 2 h (con mesna,
600 mg/m2 IV, antes y 4 h después de ifosfamida), del D1 al D3, repetido
cada 3 ó 4 semanas [J Clin Oncol 16:1325, 1998].
TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA
Recurrencia locoregional
Recomendación. Tratar con cirugía, si es posible, y, caso

haya márgenes positivas o invasión extranodal, se sugiere el
tratamiento adyuvante con reirradiación asociada a la cisplatino
en la dosis de 100 mg/m2, los D1, D22 y D43, o, de preferencia,
30 mg/m2 IV semanalmente. En los casos seleccionados en
que la cirugía no sea factible, favorecemos la reirradiación
conformacional hiper-fraccionada en la dosis de 1.5 Gy, 2 veces
al día, por 5 días, cada 2 semanas, en asociación con cisplatino,

15 mg/m2, en combinación con paclitaxel, 20 mg/m2, siendo
ambos los agentes administrados del D1 al D5, cada 2 semanas,
por 4 ciclos. Antes de empezar el tratamiento de rescate,
recomendamos estadificación con PET-TC a fin de descartar
recidiva a la distancia.
Nota. La cirugía de rescate es la estrategia de elección para la recidiva

locoregional en el área irradiada potencialmente resecable. Un estudio
retrospectivo que incluyó 38 pacientes tratados con cirugía de rescate
con intención curativa después de la falla a la radioquimioterapia reportó
una SG del 43.4% en 2 años en comparación con ningún sobreviviente
entre los 55 individuos en tratamiento solamente paliativo [Head Neck
32:139, 2010]. En los casos de recurrencia en el sitio primario solamente,
no hay beneficio, además de aumento significativo en la morbilidad,
en realizar la disección ganglionar profiláctica [Laryngoscope 120:945,
2010]. En un estudio, 130 pacientes con cáncer de CP recurrente en
área anteriormente irradiada y rescatados con cirugía (presentando,
en general, márgenes positivas y/o invasión extraganglionar) fueron
aleatorizados en el posoperatorio entre la observación y reirradiación
con hidroxiurea asociada al 5-FU. Ese estudio demostró beneficio
en términos de supervivencia libre de enfermedad, favoreciendo
el brazo del tratamiento multimodal posoperatorio (HR=1.68; IC
del 95%: 1.13-2.5; p=0.01). Sin embargo, no hubo beneficio en la
SG. Como esperado, la toxicidad de grados 3 ó 4 fue superior en el
brazo de tratamiento adyuvante (39 versus 10%, p=0.06) [J Clin Oncol
26:5518, 2008]. Favorecido esa estrategia en individuos de riesgo alto
y que presentan condiciones clínicas adecuadas para el tratamiento
multimodal. Se debe, sin embargo, realizar una criteriosa evaluación
clínica previamente al tratamiento, en conjunto con la estadificación
detallada para descartar enfermedad a distancia. El examen por PET-TC
puede detectar recurrencia locoregional más precozmente que otros
exámenes de imágenes, así como metástasis a distancia. En el caso
que esté disponible, se debe considerar, particularmente, cuando se
pretende realizar una estrategia locoregional de morbilidad alta [J Clin
Oncol 18:651, 2000]. Los pacientes con tumores de pequeño volumen,
desempeño bueno, recurrencia después de 1 año del tratamiento
radioterápico anterior y sin toxicidad tardía grave de piel y mucosa
son los mejores candidatos a la reirradiación [Hematol Oncol Clin North
Am 13:825, 1999]. La interacción de QT con cisplatino y paclitaxel a
la reirradiación con hiperfraccionamiento es otra estrategia viable y
asociada a tasas de supervivencia en 1 y 2 años más favorable de lo que
las observadas en la población de aquellos tratados exclusivamente
con QT o con soporte clínico, según el estudio de fase II del RTOG con
568 Cabeza y Cuello
105 pacientes. La rigurosa selección de individuos es extremamente

importante, ya que la toxicidad de esos esquemas combinados presentan
tasas de muerte secundarias al tratamiento del 7% [J Clin Oncol 25:4800,
2007]. Además, la reirradiación está asociada a efectos adversos graves
en el 18% de los pacientes (fibrosis, trismo, fístulas) [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 50:377, 2001]. En el caso que la cirugía o la reirradiación no sea
posible, se recomienda QT paliativa (ver Esquemas de monoterapia y
Esquemas de poliquimioterapia).
Recurrencia a distancia
Recomendación. QT individualizada de acuerdo con las

directrices de enfermedad metastásica (ver Esquemas de
monoterapia y Esquemas de poliquimioterapia).
Nota. La selección del esquema debe ser individualizada con base

en la agresividad de la enfermedad, en la necesidad de respuesta para
la paliación, en el índice de desempeño y en la edad del paciente.
39.
Carcinoma de Nasofaringe
Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C11
T1: tumor confinado a la nasofaringe o con invasión de orofaringe

y/o cavidad nasal sin extensión parafaríngea (infiltración posterolateral
además de la fascia faringobasilar); T2: extensión parafaríngea (infiltración
posterolateral además de la fascia faringobasilar); T3: invasión de
estructuras óseas de la base del cráneo y/o senos paranasales; T4: invasión
de cráneo y/o pares cranianos, fosa infratemporal, T2: hipofaringe, órbita
o espacio masticatorio. N1: ganglio linfático(s) unilateral(es) o en la línea
media ≤ 6 cm, encima de la fosa supraclavicular; N2: ganglio linfáticos
bilaterales ≤ 6 cm, por encima de la fosa supraclavicular; N3: ganglio
linfático(s) > 6 cm (N3a) o extensión para la fosa supraclavicular (N3b).
Agrupamiento (TNM)
I: T1N0M0; II: T1N1M0 ó T2N0-1M0; III: T1-2N2M0 ó T3N0-2M0; IVA:

T4N0-2M0; IVB: qqTN3M0; IVC: qqTqqNM1.
Nota. Los tumores de nasofaringe pueden ser clasificados

histológicamente de acuerdo con la proposición de la Organización
Mundial de la Salud (OMS) en: carcinoma espinocelular queratinizante
(tipo 1); carcinoma no queratinizante bien diferenciado (tipo 2);
carcinoma no queratinizante poco diferenciado (tipo 3) y carcinoma de
células basaloides, cuyo comportamiento es agresivo y el pronóstico malo.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Evaluación con tomografía computarizada

(TC) o resonancia nuclear magnética (RNM) cervical, TC de tórax,
hemograma, funciones hepática y real y nasofibrolaringoscopía.
En los pacientes con riesgo alto de recurrencia (p. ej., T3, T4
y/o N2 y N3), favorecemos la estadificación con tomografía
computarizada por emisión de positrones (PET-TC), si está
disponible.
570 Cabeza y Cuello
Nota. Además de los exámenes invasivos y de imágenes para evaluar

la extensión de la enfermedad locoregional [J Comput Assist Tomogr
23:984, 1999], juzgamos importante realizar TC de tórax en virtud del
riesgo de metástasis torácicas en el momento del diagnóstico [AJR Am
J Roentgenol 160:241, 1993], en especial si el examen por PET-TC no
está disponible. Un estudio que incluyó 202 pacientes con carcinoma
de nasofaringe localmente avanzado, la mayoría del tipo 3, demostró
superioridad de ese examen en la estadificación de metástasis óseas en
comparación a la gammagrafía ósea (70 versus 37%, p=0.006) [J Clin Oncol
24:599, 2006]. Como ese examen propicia la estadificación de cuerpo
completo, las TCs de tórax, abdomen y pelvis se tornan dispensables.
TRATAMIENTO INICIAL
Estadios I y II
Recomendación. Radioterapia (RT), preferencialmente con

intensidad modulada (IMRT), en la dosis total de 7000 cGy en
fracciones diarias dirigidas al local primario. Las dosis dirigidas
a las regiones cervicales bilaterales varían de acuerdo con la
presencia o ausencia de comprometimiento ganglionar, es decir,
ganglio linfático negativo, 5000 cGy; ganglio linfático positivo,
6500 a 7000 cGy. Para los pacientes en estadio IIB, considerar
el tratamiento concomitante de quimioterapia (QT) y RT como
descrito en los Estadios III y IV (a continuación).
Nota. En los tumores de nasofaringe, diferentemente de lo que

ocurre en otros sitios de la región de la cabeza y cuello, la cirugía no
se realiza como rutina en razón de la dificultad de obtener márgenes
quirúrgicas libres aliada a la complejidad del acceso, morbilidades
estética y funcional y altas tasas de cura alcanzadas con la RT. Las
tasas de control locoregional en 5 años con RT aislada en estadios más
precoces varían del 85 al 90%. Entre las técnicas de RT, favorecemos la
IMRT, basado en los resultados de dos pequeños estudios aleatorizados
que demostraron similar eficacia en relación a la RT conformacional
y menor efecto deletéreo sobre la función salivar. El primer estudio
aleatorizado (n=60), que tenía como objetivo primario la evaluación
de la tasa de xerostomía, comparó RT aislada 2-D en la dosis de 66 Gy
versus IMRT en la misma dosis. Sin embargo con número limitado de
pacientes, ese estudio mostró que el brazo que recibió IMRT presentó
menores tasas de xerostomía grado ≥ 2 en 1 año (39.3 versus 82.1%,
p=0.001) [J Clin Oncol 25:4873, 2007]. El segundo estudio, de fase III,
incluyó 82 pacientes con carcinoma de nasofaringe (particularmente
tipo 3) y comparó IMRT versus RT convencional. De forma semejante al
Carcinoma de Nasofaringe 571
anterior, en ese estudio, las tasas de flujo salivar parotídeo estimulado

de los individuos tratados con IMRT fueron superiores, a los 12 meses,
en comparación a aquellos tratados con RT convencional [J Clin Oncol
25:abstr 6036, 2007]. Además de la disminución de la incidencia de
xerostomía, un estudio reciente que incluyó 203 pacientes demostró
que la IMRT es superior a la RT conformacional en relación a la calidad
de vida global, gusto, olfato y estado general [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 72:356, 2008]. Estudios preliminares sugieren que los pacientes en
estadio II con tumor voluminoso pueden beneficiarse del tratamiento
con radioquimioterapia como es administrado para los individuos en
estadios III y IV [J Clin Oncol 18:2040, 2000], ya que las tasas de cura
con RT aislada no son altamente favorables. Por ejemplo, un estudio
retrospectivo, el cual incluyó 362 pacientes con enfermedad en estadio
T1-T2N0-N1M0, tratados con RT aislada, reveló tasas de supervivencia
global (SG) para los tumores T1N0, T2N0 y T1N1 del 96.6, 91.3, y 85.8% en
5 años, respectivamente. En contrapartida, sólo el 73.1% de los pacientes
con enfermedad T2N1 tratados con RT aislada estaban vivos en 5 años
Consejo. No se debe realizar biopsia del sitio primario antes de 10

semanas del final del tratamiento, ya que muchos pacientes aún presentan
tumor residual en ese periodo y pueden presentar respuesta patológica
completa después de algunas semanas adicionales [Cancer 85:1446, 1999].
Estadios III y IV
Recomendación. Radioquimioterapia concomitante con IMRT

para los pacientes con moderado riesgo de metástasis (T3 y/o
N1). Empezar QT con cisplatino, 100 mg/m² IV, en 2 horas, los
D1, D22 y D43, o alternativamente cisplatino, 40 mg/m² IV,
en 2 horas, semanalmente, combinada con IMRT en la dosis
de 7000 cGy en fracciones diarias de 180 a 200 cGy. En los
pacientes con enfermedad voluminosa por el tumor primario
y/o implicación ganglionar (T4 y/o N2-3) con elevado riesgo de
metástasis a distancia, favorecemos la QT sistémica de inducción
(en vez de adyuvancia) seguida de radioquimioterapia (como
descripto antes). Favorecemos como esquema de inducción la
combinación de cisplatino, 75 mg/m² IV, y docetaxel, 75 mg/m²
IV, ambos el D1 y repetidos cada 3 semanas por 2 a 3 ciclos.
Nota. El clásico estudio reportado por Al-Sarraf et al. comparó la

combinación de QT con RT, seguida de QT adyuvante versus RT aislada
[J Clin Oncol 16:1310, 1998], y representa el patrón oro de tratamiento
hasta pocos años atrás. En ese estudio, de fase III (Intergroup 0099),
572 Cabeza y Cuello
193 pacientes fueron aleatorizados para cisplatino, 100 mg/m² IV, los
D1, D22 y D43, durante la RT, seguida de QT adyuvante con cisplatino,
80 mg/m² IV, el D1, y 5-FU, 1000 mg/m² IV IC, del D1 al D4, cada
4 semanas, por 3 ciclos, versus RT aislada. El estudio mostró el aumento
de la supervivencia libre de progresión del 24 para 69% en 3 años
(HR=4.34; IC del 95%: 2.47-7.69; p<0.001) y SG del 47 para el 78% (HR=2.5;
IC del 95%: 1.29-4.84; p=0.005) [J Clin Oncol 16:1310, 1998]. Sin embargo,
sólo un pequeño número de individuos lograron recibir los 3 ciclos de
QT adyuvante debido a la toxicidad asociada a la radioquimioterapia, lo
que perjudicó la administración de los agentes propuestos en términos
de dosis e intervalos planificados. Dos estudios aleatorizados, uno en
población occidental y otro en oriental, evaluaron el papel de QT y RT
concomitantes en comparación a la RT aislada sin QT adyuvante. Ambos
revelaron beneficio del tratamiento multimodal en términos de SG,
cuestionando el real papel de la QT adyuvante después del final del
tratamiento de radioquimioterapia. El primer estudio aleatorizado, con
284 pacientes con cáncer localmente avanzado de nasofaringe, comparó
RT aislada versus RT asociada a cisplatino, 20 mg/m²/día IV, combinada
a 5-FU, 400 mg/m²/día IV, ambos en infusión continua, por 4 días, en
las semanas 1 y 5 de la RT. El brazo de la terapia combinada resultó en
el aumento de la SG en 5 años cuando se le compara al brazo con RT
aislada (54.2 versus 72.3%, p=0.0022) [J Clin Oncol 21:631, 2003]. Esos
resultados han sido confirmados por un segundo estudio aleatorizado
con diseño semejante, pero en población oriental (representado por
el tipo histológico no queratinizante) [J Clin Oncol 23:6730, 2005]. Un
metaanálisis que incluyó ocho estudios con 1,753 pacientes mostró
que el beneficio absoluto de la adición de la QT a la RT es del orden
del 6%. Ese beneficio sólo fue observado con la adición concomitante
de QT a la RT (HR=0.82; IC del 95%: 0.71-0.94; p=0.006) [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 64:47, 2006]. Un segundo metaanálisis, este sólo con
individuos de área endémica (n=1,608), también demostró beneficio
de la radioquimioterapia sobre RT aislada en términos de SG en 5 años
(HR=0.74; IC del 95%: 0.62-0.89) [BMC Cancer 10:558, 2010]. En relación
al cisplatino, un estudio aleatorizado demostró que la dosis semanal
concomitante a la RT también es eficaz (HR=0.71; IC del 95%: 0.5-1;
p=0.049) y puede ser utilizada incluso si no existe comparación directa
con el cisplatino administrado cada 3 semanas versus semanal [J Natl
Cancer Inst 97:536, 2005]. Un estudio retrospectivo evaluó la cantidad
mínima de dosis de cisplatino en 241 pacientes, siendo 142 en estadios II
y III, tratados con RT asociada de forma concomitante a cisplatino en la
dosis de 40 mg/m² semanal, y demostró que aquellos que recibieron más
de cinco aplicaciones de cisplatino (> 200 mg/m²) presentaron tasas
de SG superiores (HR=0.46; IC del 95%: 0.24-0.89; p=0.02). Esos datos
sugieren la importancia de la administración de todo el tratamiento
propuesto, evitando al máximo los retrasos y la suspensión de dosis
[J Clin Oncol 29:abstr 5532, 2011]. El papel de la QT de inducción es todavía

controvertido. Un análisis combinado de dos trabajos aleatorizados y
poblaciones semejantes, totalizando 784 pacientes, demostró mejor
control local y menor mortalidad específica por cáncer en los individuos
tratados con QT de inducción. La supervivencia libre de enfermedad fue
del 50.9 versus el 42.7% en 5 años (p=0.014) y la supervivencia específica
por cáncer del 63.5 versus el 58.1% (p=0.029) [J Clin Oncol 23:1118, 2005].
Un pequeño estudio aleatorizado con 65 pacientes comparó la QT de
inducción conteniendo cisplatino y docetaxel por 2 ciclos, seguida
por RT concomitante a cisplatino, 40 mg/m² IV, semanalmente, versus
radioquimioterapia aislada. El brazo con QT de inducción resultó en
significativo aumento de la SG en 3 años (94.1 versus 67.7%; HR=0.24; IC
del 95%: 0.078-0.74; p=0.012). La toxicidad en ese brazo fue manejable
sin necesidad de postergar el inicio de la RT ni de comprometer la
intensidad de la dosis de cisplatino durante la RT [J Clin Oncol 27:242,
2009]. Otro estudio aleatorizado, con 164 pacientes, comparó la QT de
inducción con 2 a 4 ciclos de cisplatino y 5-FU o cisplatino y docetaxel
seguida de RT versus RT aislada, mostrando una tendencia a beneficio en
SG (84.3 versus 78.2%, p=0.132) y mejores tasas de supervivencia libre de
progresión (81.2 versus 58.3%, p=0.024) en favor de la QT de inducción.
En ese estudio, los individuos en estadio IV (T3 y N2-3) fueron los que
presentaron las mejores tasas de supervivencia libre de progresión [J Clin
Oncol 29:abstr 5536, 2011]. Basados en esos datos, recomendamos, en
los pacientes con elevada posibilidad de metástasis a la distancia (T4
y/o N ≥ 2), QT de inducción por 3 ciclos (en vez de adyuvante) seguida
de radioquimioterapia basada en cisplatino.
Seguimiento después del tratamiento inicial
Recomendación. Realizar nasofibroscopía y exámenes de

imágenes, preferiblemente RNM de rostro y cuello además de,
en el caso de enfermedad localmente avanzada, PET-TC 3 meses
después del final del tratamiento. Repetir la nasofibroscopía
periódicamente y evaluar el TSH para monitorizar la función
de la tiroides.
Nota. No existen consensos. La combinación de RNM y PET-TC

mostró mayor precisión para la detección de lesión residual y recurrencia
[Radiology 249:203, 2008]. No se debe realizar el examen por PET-TC
antes de 3 meses del final de la RT debido a la mayor ocurrencia de
resultados falsos positivos. No existen consensos sobre la periodicidad
de la nasofibroscopía, pero recomendamos que se la realice cada 3 meses
en los 2 primeros años, cada 4 ó 6 meses de los dos años siguientes y
anualmente a partir del quinto año de seguimiento.
574 Cabeza y Cuello
TRATAMIENTO DE LA RECURRENCIA
Enfermedad a distancia
Recomendación. QT paliativa basada en cisplatino. No existen

consensos en relación a la combinación más eficaz. Sugerimos
uno de los dos esquemas: BEC – cisplatino, 100 mg/m² IV, en
120 minutos, el D1, epirrubicina, 80 mg/m²/día IV, el D1, y
bleomicina, 15 mg IV, en bolus, el D1, y 16 mg/m² IV, en infusión
continua, del D1 al D5, repetidas cada 4 semanas (últimos 3 ciclos
sin bleomicina); PBF – cisplatino, 100 mg/m² IV, en 120 minutos,
el D1, 5-FU, 650 mg/m²/día IV, en infusión continua, del D1 al D5,
y bleomicina, 15 mg IV, en bolus, el D1, y 16 mg/m² IV, en infusión
continua, del D1 al D5, repetidos cada 4 semanas. En los pacientes
que no pueden recibir cisplatino, recomendamos la combinación
de carboplatino, AUC 5 IV, el D1, gemcitabina, 1000 mg/m², y
paclitaxel, 70 mg/m² IV, los D1 y D8, cada 3 semanas. En el caso
de enfermedad ósea, considerar el uso del ácido zoledrónico,
4 mg IV, cada 4 semanas, en conjunto con la QT.
Nota. Las tasas de respuesta parcial y completa para BEC son del 25%
para ambos casos [J Clin Oncol 18:1324, 2000]; el PBF es asociado a tasas
de respuestas parciales del 59% y completas del 20% [J Clin Oncol 9:1675,
1991]. Remisiones prolongadas del orden del 10 al 15% son descritas con
poliquimioterapia conteniendo cisplatino, tales como los esquemas
BEC y PBF en los pacientes de región no endémica [J Clin Oncol 18:1324,
2000]. Los esquemas alternativos, en el caso de no tolerancia al cisplatino,
incluyen carboplatino, gemcitabina y paclitaxel (respuesta global del
78%); carboplatino y paclitaxel (respuesta global del 59%) [Eur J Cancer
34:2027, 1998]; y carboplatino, 300 mg/m², el D1, y 5-FU, 1000 mg/m²/día
IV, en infusión continua, del D1 al D3, administrado cada 3 semanas
(respuesta global del 38%) [Cancer Chemother Pharmacol 38:466, 1996]. Un
estudio retrospectivo reciente que incluyó 307 pacientes con enfermedad
ósea evaluó la adición o no del ácido zoledrónico a la QT, mostrando
beneficio en favor del uso del ácido zoledrónico en la reducción de
los eventos óseos (34 versus 48%, p=0.008), en la supervivencia libre
de progresión (11.5 versus 5.5 meses, p<0.001) y en la SG (23.5 versus
17.5 meses, p<0.001) [J Cancer Res Clin Oncol 137:1545, 2011].
Enfermedad locoregional exclusiva
Recomendación. Obtener el examen por PET-TC antes de iniciar

el tratamiento para evaluar mejor la extensión de la enfermedad.
El rescate quirúrgico seguido de RT y QT adyuvante puede ser la

opción de tratamiento en los casos seleccionados con criterios
de resecabilidad, enfermedad de volumen bajo en la cual sea
posible obtener márgenes quirúrgicas libres. En los casos de
enfermedad irresecable o en aquellos en que la cirugía sea
contraindicada, recomendamos la reirradiación con intención
curativa basada en RT externa (preferiblemente con la técnica
de IMRT) y, si es posible, en asociación con la braquiterapia.
En los pacientes con estado general bueno y sin restricciones
clínicas, recomendamos empezar con QT sistémica de inducción
con cisplatino, 75 mg/m² IV, y docetaxel, 75 mg/m² IV, ambos
el D1 y repetidos cada 3 semanas por 2 a 3 ciclos, seguida de
reirradiación con cisplatino, 100 mg/m² IV, en 2 horas, los D1,
D22 y D43 (o alternativamente cisplatino, 40 mg/m² IV, en
2 horas, semanalmente).
Nota. En la sospecha de recidiva, es de extrema importancia

utilizar las mejores herramientas diagnósticas para excluir enfermedad
a distancia y delinear mejor la extensión de la recidiva locoregional. Un
metaanálisis que incluyó 21 artículos evaluó el papel del examen por
PET-TC en comparación con TC o RNM en el diagnóstico de la recidiva.
La sensibilidad del examen por PET-TC fue superior a la de la TC y de
la RNM (95 versus 76 versus 78%, p<0.001), así como la especificidad
(90 versus 59 versus 76%, p<0.001) [Radiother Oncol 85:327, 2007]. En
casos seleccionados de recurrencia locoregional, el tratamiento con
reirradiación externa juntamente con braquiterapia está asociado
a tasas de control locoregional y supervivencia 23 y 16% en 5 años,
respectivamente. El pronóstico es directamente relacionado a la
extensión de la recurrencia local. Las tasas de control locoregional son
del 35, 28 y 11% en 5 años, en los estadios T1, T2 y T3, respectivamente
(p<0.001). La reirradiación, principalmente si es combinada con la RT
externa y braquiterapia, está asociada a tasas de complicación tardía del
orden del 8 al 26% (trismo, ototoxicidad, neuropatía de pares craneales)
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:43, 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:130,
2010]. Debido a las tasas no satisfactorias de control locoregional y de
supervivencia, se sugiere considerar, en especial en las recurrencias
localmente avanzadas, la administración de QT concomitantemente a la
RT, con o sin QT de inducción. Un estudio retrospectivo, el cual incluyó
29 pacientes con enfermedad locoregional recurrente en el campo
irradiado, evaluó el papel de la reirradiación externa (n=16) aislada o en
asociación con braquiterapia (n=13). De los individuos, el 83% fueron
reirradiados con la técnica de IMRT y el 93% recibieron QT concomitante.
En un seguimiento mediano de 45 meses, la supervivencia libre de
recurrencia y la supervivencia global fueron del 44 y 60% en 5 años,
576 Cabeza y Cuello
respectivamente. Los autores sugieren que esos resultados favorables

de supervivencia libre de recurrencia se deben, en parte, al uso de QT
concomitante a la RT en la mayoría de los pacientes. Además, la incidencia
de toxicidad grados 3 y 4 fue minimizada cuando la braquiterapia fue
asociada a la RT externa (8 versus 73%, p=0.005), recomendando, de
ese modo, la asociación de ambas formas de RT, cuando es posible
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:130, 2010]. El racional para el uso de QT
de inducción en esos casos se basa en el elevado riesgo de metástasis a
distancia. Los pequeños estudios de fase II que utilizaron esa estrategia
seguida de reirradiación mostraron resultados promisorios en términos
de SG [Am J Clin Oncol 28:464, 2005]. En la estrategia de inducción,
favorecemos la combinación de cisplatino y docetaxel, la cual se mostró
útil en la enfermedad localmente avanzada [J Clin Oncol 27:242, 2008].
En el caso que no sea posible reirradiar, recomendamos la QT exclusiva
(ver los esquemas anteriores).
40.
Glándula Salivar
Fernando Sabino M. Monteiro, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C07 – C08
T1: ≤ 2 cm, sin extensión extraparenquimatosa; T2: > 2 cm y ≤

4 cm, sin extensión extraparenquimatosa; T3: > 4 cm y/o invasión
extraparenquimatosa; T4a: invasión de la piel, mandíbula, conducto
auditivo y/o nervio facial; T4b: invasión de la base del cráneo y/o láminas
pterigoideas y/o comprometimiento de la carótida. N1: ganglio linfático
ipsilateral ≤ 3 cm; N2: ganglio linfático ipsilateral > 3 cm y ≤ 6 cm (N2a) o
múltiples ganglio linfáticos ipsilaterales ≤ 6 cm (N2b), o ganglio linfáticos
bilaterales o contralaterales ≤ 6 cm (N2c); N3: ganglio linfático(s) > 6 cm.
Agrupamiento (TNM)
I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0 o T1-3N1M0; IVA: T4aN0-1M0 o

T1-4aN2M0; IVB: T4bqqNM0 o qqTN3M0; IVC: qqTqqNM1.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) o resonancia

nuclear magnética (RNM) cervical (principalmente en
tumores localmente avanzados) y radiografía de tórax (valor
cuestionable) En los pacientes con tumores de alto grado, la
tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC)
puede ser útil en la estadificación.
Nota. No existen directrices. En relación al valor del examen

por PET-TC, un estudio con 34 pacientes comparó TC versus PET-TC
en términos de estadificación y mostró que el PET-TC tiene mayor
sensibilidad en relación a la detección de metástasis para ganglios
linfáticos cervicales (80.5 versus el 56.1%, p<0.05). Adicionalmente, en
2 individuos fue encontrada enfermedad a distancia [J Nucl Med 48:240,
2007]. Otro estudio retrospectivo evaluó en 55 pacientes el papel del
PET-TC, demostrando que ese examen añadió información importante al
manejo en 26 pacientes (47.3%) y que en 8 de ellos (14.5%) fue decisivo
para el manejo terapéutico [Laryngoscope 120:734, 2010].
578 Cabeza y Cuello
TRATAMIENTO
Estadios I y II
Recomendación. Resección del tumor con márgenes libres

y disección ganglionar en los tumores T2 y de alto grado
histológico. Considerar la radioterapia (RT) posoperatoria en los
tumores precoces de riesgo alto (márgenes positivas, invasión
perineural, comprometimiento de lóbulos profundos, o Ki-67
> 15% en tumores de la glándula parótida o submandibular).
Nota. La supervivencia obtenida con la cirugía en los estadios I y II es

del 90 y el 65% en 10 años, respectivamente. Las tasas de sobrevivencia
presentan correlación con el grado del tumor. Aparentemente no
existen diferencias de acuerdo con el local de origen (glándula parótida,
glándula submandibular y glándulas salivares menores), así como por el
tipo histológico (carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoideo
quístico y adenocarcinoma) [Head Neck Surg 8:409, 1986]. Un estudio
retrospectivo con 41 pacientes con tumores de las glándulas salivares
mayores (parótida y submandibular) evidenció que el Ki-67 > 15%
está asociado a peores tasas de supervivencia libre de recurrencia
y supervivencia global (SG) para pacientes T1-T2 (p=0.004) y N0
(p<0.001), pudiendo ser un indicador de la necesidad de tratamiento
posoperatorio [Ann Otol Rhinol Laryngol 119:677, 2010]. La indicación de
la disección ganglionar en los tumores de grado histológico alto está
basada en un análisis retrospectivo que sometió a la disección electiva
a 31 pacientes con tumores de grado histológico alto, evidenciando
metástasis ganglionar en 19 de ellos (61.3%) [Acta Oto-Laryngologica
130:286, 2010]. Considerar la RT posoperatoria en los tumores precoces
de riesgo alto (márgenes positivas o que afectan lóbulos profundos)
[Cancer 40:2882, 1977]. Un estudio con 63 pacientes, la mayoría (62%) con
invasión perineural presente, mostró beneficio en términos de control
local (75 versus 49%) a favor de la RT posoperatoria [Int J Radiat Oncol
Biol Phys 67:138, 2007]. Un metaanálisis también demostró beneficio de
la RT posoperatoria en el aumento de la SG (HR=2.9; IC del 95%: 1.5-4.7;
p=0.002) [Eur J Surg Oncol 35:908, 2009].
Estadios III y IV (resecables)
Recomendación. Cirugía considerando la resección del

tumor primario y disección ganglionar seguida de RT
posoperatoria si las márgenes son negativas, o quimioterapia
(QT) con cisplatino, 100 mg/m² IV, en 2 h, los D1, D22 y D43
(o, alternativamente, 30 mg/m² IV, en 1 h, semanalmente),
Glándula Salivar 579
administrado concomitantemente a la RT, si las márgenes son

positivas/escaso y/o ganglio linfático positivo. Si está disponible,
considerar el uso de RT con la técnica de IMRT.
Nota. Un estudio retrospectivo que incluyó 207 pacientes identificó,

en un análisis multivariante, factores de riesgo asociados a la recidiva
locorregional, tales como comprometimiento ganglionar, grado
histológico alto, márgenes positivas y enfermedad en estadio patológico
T3 y T4 [Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:982, 2007]. Otro estudio retrospectivo
con 251 pacientes demostró que la disección ganglionar reduce la recidiva
ganglionar del 26 para el 0% en 10 años, en comparación con solamente la
resección del sitio primario (p=0.0001). La resección debe ser recomendada
para los pacientes con tumores de grado alto, localmente avanzados,
o para aquellos con ganglios linfáticos clínicamente comprometidos
[Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:988, 2007]. Considerar la RT posoperatoria
en los tumores de grado alto, en los tumores localmente avanzados
y en los pacientes con comprometimiento ganglionar [Otolaryngol
Head Neck Surg 136:783, 2007] por el probable beneficio en términos de
control locorregional y supervivencia [Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:613,
1988]. Un estudio retrospectivo evaluó el papel de la RT posoperatoria
en 93 pacientes, la mayoría con enfermedad localmente avanzada y/o
comprometimiento ganglionar, y mostró beneficio en la supervivencia por
causa específica y control locorregional [Tumori 95:442, 2009]. En relación
al papel de la radioquimioterapia en los tumores de glándula salivar, la
literatura es muy escasa y se basa solamente en series pequeñas. Un
estudio retrospectivo evaluó el papel de la QT basada en platino con RT
después de la cirugía en 24 pacientes en estadios III y IV (83% con márgenes
positivas o exiguas). La supervivencia en 3 años de los individuos tratados
con RT y QT fue de 83 versus el 44% de aquellos tratados con RT aislada
(p=0.05) [Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:687, 2009]. Corroborando
esos hallazgos, dos estudios retrospectivos, uno con 35 pacientes y otro
con 24, también evaluaron el papel de la RT posoperatoria concomitante
a la QT y evidenciaron una tasa de control local del 92% en 3 años y del
96% en 5 años, respectivamente, con el tratamiento multimodal para
individuos con factores pronósticos adversos (tumores T3-T4, ganglios
linfáticos positivos y/o márgenes positivas) [Int J Radiat Oncol Biol Phys,
2010, Epub ahead of print; Head Neck Oncol 3:31, 2011].
Estadio IVM0 (irresecable)
Recomendación. RT en dosis de 6000 a 6500 cGy, administradas

en fracciones diarias a lo largo de 6 a 7 semanas. En los
pacientes jóvenes y sin comorbilidades, recomendamos el uso
concomitante de QT conteniendo platino.
580 Cabeza y Cuello
Nota. El valor terapéutico de integrar QT a la RT es incierto

debido a la escasez de estudios evaluando esta combinacion, pero
recomendamos esta estrategia, en analogía a los otros tumores de
cabeza y cuello. Una serie pequeña que incluyó 17 pacientes con
enfermedad localmente avanzada reportó tasas de respuesta global
del 76% y respuesta patológica completa del 24% obtenidas con un
esquema de RT administrada de forma concomitante a cisplatino,
ciclofosfamida y pirarrubicina [Acta Otolaryngol 126:1309, 2006].
Estadio IVM1
Recomendación. QT paliativa para los pacientes sintomáticos o

con enfermedad rápidamente progresiva. No existen directrices
en relación a la combinación más eficaz debido a la ausencia
de estudios con un número representativo de individuos. Para
los pacientes con carcinoma adenoideo quístico, sugerimos
cisplatino, 80 mg/m² IV, en 120 minutos, el D1, y vinorelbina,
25 mg/m² IV, los D1 y D8, repetida cada 3 semanas; para
aquellos con carcinoma mucoepidermoide o adenocarcinoma,
recomendamos la combinación de ciclofosfamida, 500 mg/m²
IV, doxorrubicina, 50 mg/m² IV, y cisplatino, 50 mg/m² IV, el D1,
repetido cada 3 semanas, o carboplatino, AUC 5 IV, y paclitaxel,
175 mg/m² IV, en 3 horas, ambos el D1, cada 3 semanas.
Nota. En una serie pequeña que incluyó varios tipos histológicos

de cáncer de la glándula salivar, la combinación de cisplatino y
vinorelbina resultó en dos respuestas completas y dos parciales en
9 pacientes con carcinoma adenoideo quístico [Cancer 91:541, 2001].
Una revisión de cinco estudios que incluyó 43 pacientes con carcinoma
adenoideo quístico tratados con ciclofosfamida, doxorrubicina y
cisplatino (± 5-fluorouracil) reportó una tasa de respuesta del 28%
[Otolaryngol Head Neck Surg 95:165, 1986; Ann Oncol 7:640, 1996; Cancer
60:2869, 1987; Cancer 62:2313, 1988; Med Pediatr Oncol 16:197, 1988; J Clin
Oncol 8:1056, 1990; Cancer 47:645, 1981]. En esa misma revisión, la tasa de
respuesta para los individuos con carcinomas mucoepidermoides (n=6)
y adenocarcinomas (n=37) fueron del 83 y 62%, respectivamente. La
combinación de carboplatino y paclitaxel fue evaluada en 14 pacientes
con tumores recurrentes de la glándula salivar, siendo observadas
dos respuestas parciales [Anticancer Res 20:3781, 2000]. El paclitaxel
fue asociado a tasas de respuesta del 21 y 29% en 14 y 17 pacientes
con diagnóstico de carcinoma mucoepidermoide y adenocarcinoma
metastásico, respectivamente. Por otro lado, no hubo respuesta en
los 14 individuos con carcinoma adenoideo quístico metastásico
[Head Neck 28:197, 2006].
Glándula Salivar 581
Consejo. Los pacientes con carcinoma adenoideo quístico

metastásico son altamente refractarios a la QT, por eso sugerimos
solamente seguimiento cuando son asintomáticos, principalmente si
las metástasis son únicamente pulmonares, ya que la progresión es,
generalmente, de naturaleza indolente [Am J Surg 174:495, 1997].
VIII
Carcinoma de Sitio Primario

Desconocido
41. Carcinoma de Sitio Primario Desconocido, 584

41.
Carcinoma de Sitio Primario Desconocido

Eduardo Azevedo, Antonio C. Buzaid y Drauzio Varella
C80
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. La evaluación inicial debe abarcar la

historia y el examen físico completos (incluyendo el examen
ginecológico y evaluación de la próstata), hemograma, perfil
bioquímico, tomografía computarizada (TC) de tórax y de
abdomen (y pelvis, para mujeres) y tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET-TC), si está disponible. Otros
exámenes, como endoscopias y mapeo óseo, sólo deben ser
realizados de forma dirigida, a partir de la sospecha clínica de
un sitio primario identificable. Entre los marcadores tumorales,
sólo alfafetoproteína (AFP), gonadotrofina coriónica humana
del tipo beta (GCH-beta) y antígeno prostático específico
(APE) llevarán a cambios en la conducta, pero la requisición
de esos exámenes sólo está indicada cuando la presentación
clínicopatológica sugiera tumores de células germinales o de
próstata, respectivamente.
Nota. La mayoría de los grupos que estudian sistemáticamente

pacientes con carcinoma de sitio primario desconocido recomienda
la evaluación básica, seguida de exámenes específicos sólo en casos
seleccionados [N Engl J Med 329:257, 1993; J Clin Oncol 13:2094, 1995].
En los centros de referencia, hasta el 20% de los pacientes encaminados
para evaluación de un tumor de sitio primario desconocido reciben
diagnóstico de carcinoma de órgano primario identificado o entonces de
sarcoma, melanoma o linfoma [J Clin Oncol 13:2094, 1995]. En la mayoría
de los casos restantes el sitio primario no es identificado, y los tumores
son de linaje epitelial, siendo entonces denominados carcinomas de
local primario desconocido. Por definición, esos individuos se presentan
con enfermedad metastásica, sea en ganglios linfáticos básicamente
regionales, sea en sitios que se supone distantes del sitio primario [J Clin
Oncol 12:1272, 1994; Tumour Biol 32:45, 2011; J Clin Oncol 29:435, 2011]. El
papel del examen por PET-TC está bien establecido. Los resultados de
un metaanálisis con 221 pacientes mostraron que el examen por PET-TC
puede ayudar en la identificación del tumor primario en el 41% de los
casos, detectar otros sitios de metástasis en el 37% y alterar el manejo
Carcinoma de Sitio Primario Desconocido 585
clínico en el 34.7% [Cancer 109:292, 2007]. Resultados semejantes fueron

reportados en series más recientes con una tasa de detección del sitio
primario que varía entre 30-40% [Oncologist 16:445, 2011; Chin Med
J 124:1010, 2011; Neoplasma 58:135, 2011]. En relación a la identificación
del sitio primario, permanece dudoso el impacto en la supervivencia
de la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma sin características
especiales. Además de la estadificación, es interesante clasificar a
los pacientes en grupos pronósticos conforme ciertas características
de presentación de la enfermedad. Una cohorte retrospectiva con
586 pacientes diagnosticados con carcinoma de sitio primario oculto
refuerza el carácter pronóstico de la clasificación clínicopatológica a
partir de datos simples, como histología, localización de las metástasis y
número de sitios afectados. Hubo diferencia considerable en la mediana
de supervivencia (47 meses en el grupo de riesgo favorable versus hasta
4 meses cuando era desfavorable) [Tumour Biol 32:45, 2011].
CONSIDERACIONES SOBRE LA PATOLOGÍA
El examen anatomopatológico es importantísimo e incluye,

además de la hematoxilina/eosina, la imnumohistoquímica (IHQ).
En casos seleccionados, la citogenética y microscopia electrónica
pueden ayudar. Bajo el punto de vista histológico, cerca del 60% de
los casos de carcinoma de sitio primario desconocido son clasificados
como adenocarcinomas moderadamente o bien diferenciados,
el 30% como adenocarcinomas poco diferenciados o carcinomas
indiferenciados, el 5% como carcinomas epidermoides y cerca del 3%
como carcinomas neuroendocrinos. La IHQ es muy importante para
indicar el sitio primario y principalmente para descartar la posibilidad
de tumores de mejor pronóstico, como linfomas y tumores de células
germinales. En la duda, se debe pedir la revisión de la láminilla o
estudios anátomo-patológicos complementares. La incorporación de
nuevos marcadores inmunohistoquímicos cada vez más ha resaltado
la importancia de esa herramienta. Por ejemplo, recientemente se ha
descrito el papel de la P504S, una proteína específicamente expresada
en el cáncer prostático [Cancer Res Treat 41:45, 2009], así como del sulfato
de queratano, glicosaminoglicano asociado al 79.5% de sensibilidad y
el 92.9% de especificidad para tumores del tracto ginecológico [J Clin
Pathol, 2011, Epub ahead of print]. Además de las tradicionales H/E e
IHQ, técnicas destinadas al estudio del perfil molecular del tumor con la
técnica de RT-PCR, así como el análisis de la identidad genética por micro-
RNA, pueden complementar las características clínico-patológicas en la
identificación del sitio tumoral, pero esas metodologías, sin embargo,
son potencialmente promisorias, y aún no son aplicadas en la rutina de
la práctica clínica [Modern Pathology 23:814, 2010; Arch Pathol Lab Med
586 Carcinoma de Sitio Primario Desconocido
134:216, 2010; Clin Transl Oncol 12:574, 2010; Diagn Pathol 5:3, 2010; Clin
Cancer Res 17:4063, 2011]. Por ejemplo, un grupo del MD Anderson Cancer
Center (MDACC) publicó un estudio prospectivo utilizando micro-RNA
obtenido de tejido parafinado, mostrando el 85% de correlación entre
el examen y la presentación clínico-patológica. Incluso, 7 de 9 pacientes
en los cuales la IHC no fue útil, tuvieron el tejido de origen identificado
compatible con la descripción clínico-patológica. Sin embargo, los
propios autores recomiendan más investigación antes de la adopción
rutinaria de esa metodología [Clin Cancer Res 17:4063, 2011]. En las
autopsias, aproximadamente entre 40-50% de los casos de tumores
primarios se originan en los pulmones, en el páncreas y en las vías biliares
[Semin Oncol 4:53, 1977; Tumori 79:321, 1993].
TRATAMIENTO
Adenocarcinoma sin características especiales
Descripción. Los pacientes con adenocarcinoma que no presentan

características clínico-patológicas bien definidas representan cerca del
60% de los casos. Los tumores tienen, en general, diferenciación buena
o moderada. Se presume que la mayoría de esos individuos presente
tumores originarios de los pulmones, páncreas y vías biliares.
Recomendación. Actualmente, recomendamos uno de los

regímenes a continuación: paclitaxel, 200 mg/m2, durante 1 h, el
D1, y carboplatino, AUC 6, el D1, con o sin etopósido oral, 50 mg,
alternando con 100 mg/día, del D1 al D10, cada 3 semanas (con
G-CSF, 300 mcg/día, del D5 al D12); o gemcitabina, 1250 mg/m2,
los D1 y D8, y cisplatino, 100 mg/m2, el D1, cada 3 semanas; o
docetaxel, 65 mg/m2, el D1, y carboplatino, AUC 6, el D1, cada
3 semanas; o gemcitabina, 1000 mg/m2, los D1 y D8, y docetaxel,
75 mg/m2, el D8, cada 3 semanas, o gemcitabina, 1000 mg/m2, e
irinotecán, 100 mg/m2, ambos IV, los D1 y D8, cada 3 semanas.
Nota. El tratamiento de esos pacientes es paliativo. En los casos en

que sólo un sitio de metástasis es identificado, la cirugía o radioterapia
(RT) pueden ser las modalidades de elección. En enfermedad
diseminada, el tratamiento sistémico con quimioterapia (QT) debe ser
considerado para los individuos con buena condición clínica. No existe
un régimen de quimioterapia claramente superior para los pacientes
con adenocarcinoma de sitio primario desconocido sin características
especiales. La comparación entre los resultados de los diversos estudios
es complicada por la heterogeneidad de los casos incluidos y por la
escasez de estudios de fase III. No obstante esas limitaciones, los

esquemas de paclitaxel/carboplatino y gemcitabina/cisplatino
tienen toxicidad aceptable y actividad razonable en esos pacientes.
Esas combinaciones produjeron tasas de respuesta entre 39-55% y
supervivencia global (SG) de 8 a 13 meses [J Clin Oncol 15:2385, 1997;
J Clin Oncol 18:3101, 2000; J Clin Oncol 21:3479, 2003]. Un estudio de fase II
aleatorizado que comparó gemcitabina y cisplatino versus irinotecán y
cisplatino [J Clin Oncol 21:3479, 2003] mostró actividad semejante entre
los esquemas. Otras opciones aceptables son docetaxel, 65 mg/m2, y
carboplatino, AUC 6, ambos el D1, cada 3 semanas (respuesta global
del 22% en 40 pacientes) [Ann Oncol 11:211, 2000], y gemcitabina,
1000 mg/m2, los D1 y D8, y carboplatino, AUC 5, el D8, cada 3 semanas
(respuesta global del 30.5% en 46 pacientes) [Br J Cancer 95:1309, 2006].
Un régimen no basado en platino con gemcitabina, 1000 mg/m2, los
D1 y D8, y docetaxel, 75 mg/m2, el D8, cada 3 semanas, también mostró
un perfil de toxicidad aceptable y tasas de respuesta semejantes a
los esquemas con platino (respuesta global del 40% en individuos
y SG de 10 meses) [Cancer 100:1257, 2004]. La combinación de tres
medicamentos (carboplatino, paclitaxel y etopósido) parecen más
promisorios con tasas de respuesta global del 48% y más del 10%
de respuesta completa (RC), pero la mediana de la SG ha sido de
11 meses, semejante a los otros estudios [Cancer 89:2655, 2000]. Otra
serie, que evaluó el esquema triple de cisplatino, 75 mg/m2, el D1,
paclitaxel, 175 mg/m2, el D1, y gemcitabina, 1000 mg/m2, los D1 y
D8 cada 3 semanas, reportó una tasa de respuesta del 42.9% con SG
de 10.7 meses [Acta Oncol 49:423, 2010]. Un estudio aleatorizado de
fase III con 198 pacientes comparó la combinación de carboplatino,
paclitaxel y etopósido versus gemcitabina e irinotecán por 4 a 6
ciclos seguidos de gefitinib hasta la progresión de la enfermedad y
mostró tasas de respuesta (del orden del 20%) y SG (del orden de 8
meses) equivalentes entre los dos esquemas, pero con mejor perfil de
toxicidad para gemcitabina e irinotecán. La toxicidad hematológica
fue mayor con el primer esquema, mientras la diarrea fue más frecuente
con el segundo régimen [Cancer J 16:70, 2010]. La comparación de
otro esquema triple, incluyendo cisplatino, 35 mg/m2, gemcitabina,
1000 mg/m2, y vinorelbina, 25 mg/m2, aplicadas los D1 y D8, cada 21
días, fue ligeramente superior a una combinación semejante, en la cual
vinorelbina fue sustituida por el paclitaxel, 70 mg/m2, resultando en
SG, en ese grupo, de 13.6 versus 9.6 meses [Cancer 107:2898, 2006]. Vale
resaltar que la utilización de esquemas con tres medicamentos debe
ser reservada a individuos con índice de desempeño bueno. El uso de
anticuerpos monoclonales viene siendo cada vez más explorado en
el tratamiento de adenocarcinoma de sitio primario desconocido. En
la primera línea, han sido evaluados bevacizumab, 15 mg/kg, el D1,
y erlotinib, 150 mg/día, en combinación con carboplatino, AUC 6, el

D1, y paclitaxel, 175 mg/m2, el D1, cada 21 días. Después de 2 ciclos
iniciales, los pacientes que no presentaron progresión de enfermedad
continuaron con 2 ciclos adicionales para, posteriormente, empezar el
mantenimiento con bevacizumab y erlotinib hasta la progresión. La
SG y la supervivencia libre de progresión en los pacientes evaluados
fueron de 12.6 y 8 meses, respectivamente [Oncologist 14:1189,
2009]. Los estudios de tratamiento de segunda línea son escasos. Un
estudio demostró que la combinación de gemcitabina, 1000 mg/m2,
e irinotecán, 100 mg/m2, ambos los D1 y D8, puede ser útil en algunos
casos, produjeron respuesta objetiva en 4 de 40 pacientes (10%) [Cancer
104:1992, 2005]. Una serie de 25 pacientes refractarios al esquema
cisplatino, paclitaxel y gemcitabina sometidos al tratamiento de
rescate con XELOX (capecitabina y oxaliplatino) mostró una tasa de
respuesta objetiva del 13% y SG de 3.9 meses [Acta Oncol 49:431, 2010].
Otra serie, la cual incluyó 48 pacientes refractarios a regímenes de
primera o segunda línea que también evaluaron la eficacia del esquema
XELOX, reportó una tasa de respuesta del 19% con una SG de 9.7 meses
[Cancer 116:2448, 2010]. En segunda o tercera línea, la combinación de
bevacizumab y erlotinib produjeron respuestas objetivas en el 10% de
47 individuos tratados por más de 8 semanas [J Clin Oncol 25:1747, 2007].
Consejo. Los pacientes con índice de desempeño bajo se benefician

poco de la QT y, en ese subgrupo, tal vez sólo las medidas de soporte
sean más adecuadas.
Carcinomas y adenocarcinomas poco

diferenciados e indiferenciados
Descripción. En estos pacientes, es fundamental que se excluya,

por intermedio de características clínicas y anatomo-patológicas,
la posibilidad de tumores de células germinales extragonadales. Es
decir, los pacientes jóvenes (20 a 40 años), del sexo masculino, con
enfermedad predominantemente ganglionar (principalmente en el
retroperitoneo y/o mediastino) o con elevación de AFP y/o HCG-beta
deben ser tratados como se ha mostrado en el apartado Síndrome del
tumor de células germinales extragonadal, a continuación. Los estudios
citogenéticos o moleculares (p.ej., hibridación in situ fluorescente – FISH)
pueden, en ese grupo de pacientes, identificar aquellos con anomalías
del cromosoma 12. Esas anomalías, características de tumores de células
germinales, están asociadas a mejores tasas de respuesta a esquemas
de QT con cisplatino [J Clin Oncol 13:274, 1995]. Los casos de linfoma,
melanoma y sarcoma suelen ser diagnosticados por IHQ y deben ser
tratados siguiendo los mismos principios usados para los tumores de
sitio primario conocido.
Recomendación. Los pacientes que no presentan características

de mejor pronóstico deben ser tratados como pacientes con
adenocarcinomas bien o moderadamente diferenciados,
conforme fue discutido anteriormente.
Nota. En el caso específico de los regímenes basados en paclitaxel

y carboplatino, tasas de respuesta semejantes fueron relatadas en
individuos con tumores más o menos diferenciados [J Clin Oncol 15:2385,
1997; J Clin Oncol 18:3101, 2000].
Consejo. En los casos de duda en relación a la presencia de tumores

de células germinales, sugerimos que los pacientes clasificados en esta
categoría y con condición clínica buena sean tratados con regímenes
conteniendo cisplatino (ver a continuación).
Síndrome del tumor de células germinales extragonadal
Descripción. Existe un subgrupo de pacientes con carcinomas de

sitio primario desconocido que se sobrepone al llamado síndrome del
tumor de células germinales extragonadal [Ann Intern Med 94:181, 1981].
Esos individuos, en general hombres con edad próxima a los 40 años,
con enfermedad predominantemente en la línea media (mediastino
y/o retroperitoneo), niveles séricos elevados de AFP y/o GCH-beta
y alteraciones citogenéticas del cromosoma 12, presentan tumores
habitualmente sensibles a regímenes que incluyen cisplatino [Ann
Intern Med 104:547, 1986].
Recomendación. Los pacientes con características clínicas

del síndrome del tumor de células germinales extragonadal,
muchas veces portadores de carcinomas o adenocarcinomas,
poco diferenciados o indiferenciados, deben ser tratados con
regímenes conteniendo cisplatino, como BEP (cisplatino,
etopósido y bleomicina) o VIP (etopósido, ifosfamida y
cisplatino) (ver el capítulo 23, Tumor Germinativo de Testículo).
Nota. En un estudio retrospectivo que incluyó 220 pacientes, el

76% tenían carcinomas o adenocarcinomas poco diferenciados. Al ser
sometidos a regímenes conteniendo cisplatino, produjeron 63% de
respuesta global y el 26% de RC, con supervivencia actual del 16% a los
10 años, para la muestra como un todo, y del 62% para los individuos
que presentaron RC. En ese estudio, 34 pacientes tenían características
clínicas del síndrome del tumor de células germinales extragonadales;
en ellos, las tasas de respuesta global y RC fueron del 85 y 50%,
respectivamente [J Clin Oncol 10:912, 1992].
Carcinomas neuroendocrinos
Descripción. Esta familia de tumores tiene en común el origen

embriológico y las características IHQs, como la positividad para los
marcadores tales como cromogranina, sinaptofisina y enolasa. Sin
embargo, la localización anatómica, el cuadro clínico y el aspecto de
esos tumores a la microscopia óptica pueden ser bastante diversos.
Una diferenciación importante es el reconocimiento de tumores
neuroendocrinos de pequeñas células o anaplásicos, de comportamiento
en general agresivo, pero que responden a QT basada en cisplatino.
Otros tumores neuroendocrinos más indolentes presentan pronóstico
más favorable [J Clin Oncol 12:1272, 1994]. En el caso de individuos
con carcinomas de sitio primario desconocido metastásicos para el
hígado, los carcinomas neuroendocrinos tienen mejor pronóstico [J Clin
Oncol 16:2105, 1998]. Un estudio retrospectivo que incluyó 294 casos de
carcinoma neuroendocrino de sitio primario indeterminado no mostró
distinción biológica o de pronóstico en relación a los pacientes con sitio
primario conocido al realizarse el ajuste para el grado histológico [Cancer
Treat Rev 37:358, 2011].
Recomendación. El tratamiento de pacientes con carcinomas

neuroendocrinos de sitio primario desconocido dependerá de
la presentación y del cuadro histológico (agresivo versus no
agresivo). Los individuos con tumores agresivos, con índice
mitótico alto, en general de pequeñas células o anaplásicos,
deben ser tratados con regímenes semejantes a los usados
en el carcinoma de pulmón de células pequeñas (ver el
capítulo 5, Pulmón. Células Pequeñas), mientras que los pacientes
con tumores no agresivos son tratados con esquemas usados en
tumores neuroendocrinos bien diferenciados (ver el capítulo 50,
Tumores Neuroendocrinos).
Nota. En un estudio de fase II con 78 pacientes, de los cuales el 62%

presentaban tumor neuroendocrino pobremente diferenciado de sitio
primario desconocido y el 38% de sitio primario conocido, el régimen de
paclitaxel, carboplatino y etopósido produjo respuesta global del 53%,
sin diferencia significativa entre sitio primario desconocido y conocido
(55 versus 50%, respectivamente) y SG de 14.5 meses, nuevamente sin
diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de sitio primario
desconocido y conocido (14.1 versus 15.6 meses) [J Clin Oncol 24:3548,
2006]. Se debe individualizar el tratamiento de los pacientes con tumores
neuroendocrinos mejor diferenciados como el de los islotes pancreáticos
y los carcinoides, pues estos presentan comportamiento más indolente y
responden poco a la QT (ver el capítulo 50, Tumores Neuroendocrinos). El
uso de 68Ga-DOTA-NOC PET-TC (PET-TC realizado después de la inyección de

un análogo del receptor de somatostatina conectado al galio radioactivo),
todavía no realizado rutineramente en Brasil, ha sido capaz de identificar el
tumor primario en el 59% de los individuos con neoplasia neuroendocrina
de sitio primario desconocido [Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:67, 2010].
Carcinomatosis peritoneal en mujeres
Descripción. Subgrupo de mujeres con carcinomatosis peritoneal

que presenta características de cáncer de ovario por criterios clínicos y
anatomopatológicos, aunque la neoplasia primaria no sea identificada
en la laparotomía.
Recomendación. Las pacientes con carcinomatosis peritoneal

y características anatomo-patológicas papilares y/o serosas
deben ser tratadas con regímenes para cáncer de ovario epitelial
avanzado (ver el capítulo 15, Ovario. Epitelial).
Nota. Esas pacientes, especialmente aquellas con tumores de

características papilares y/o serosas, y muchas veces con elevación de
CA 125, presentan supervivencia mediana de hasta 2.5 años y pronóstico
más favorable que aquellas con carcinomatosa peritoneal sin otras
especificaciones [Cancer 66:1091, 1990; Arch Gynecol Obstet 278:53, 2008].
Se debe tratarlas como portadoras de cáncer epitelial de ovario (ver el
capítulo 15, Ovario. Epitelial).
Adenocarcinoma metastásico para ganglios

linfáticos axilares en mujeres
Descripción. Muchas pacientes con adenocarcinoma metastásico

exclusivamente para ganglios linfáticos axilares tienen un cáncer de
mama ipsilateral oculto, y el pronóstico es semejante al de aquellas
con la misma estadificación axilar y sitio primario identificado. En
algunos casos, se consigue identificar el sitio primario por intermedio
de examen físico, mamografía y ultrasonografía (US). La resonancia
nuclear magnética (RNM) de mama, cuando los otros exámenes son
negativos, permite la identificación del sitio primario en cerca del 50 al
70% de los casos y altera la conducta terapéutica, permitiendo, por veces,
la conservación de la mama [Ann Surg Oncol 12:1045, 2005; Oncology
21:1521, 2007]. También se puede utilizar el examen por PET-TC en el
intento de identificar el sitio primario [Breast Cancer 15:181, 2008]. La IHQ
para los receptores de estrógeno, progesterona y HER-2 es obligatoria
para esas pacientes, y la positividad de receptores hormonales o HER-2
favorece el diagnóstico de cáncer de mama oculto.
Recomendación. Disección axilar completa (niveles I y

II), seguida de QT adyuvante (ver el capítulo 1, Mama.
Tratamiento Adyuvante), seguida de RT adyuvante, seguida
de hormonoterapia (ver el capítulo 1, Mama. Tratamiento
Adyuvante) en pacientes con receptor hormonal positivo. El uso
de trastuzumab en esas pacientes sigue los mismos principios
empleados en el cáncer de mama con sitio primario conocido.
Nota. El tratamiento de esas pacientes sigue los mismos principios

del tratamiento para cáncer de mama de sitio primario identificado
[N Engl J Med 329:257, 1993]. El tratamiento adyuvante hormonal y/o de
quimioterapia no fue evaluado de forma prospectiva y comparativa, pero
es recomendado basado en los resultados obtenidos en las pacientes de
igual estadificación y sitio primario identificado [Lancet 365:1687, 2005].
Si otros sitios de metástasis también son identificados, el tratamiento es
semejante al del cáncer de mama metastásico (ver el capítulo 3, Mama.
Enfermedad Metastática). La indicación de mastectomía radical modificada
en las pacientes en las cuales el sitio primario no es identificado por
métodos de imágenes es una opción, pero el tratamiento sitio con RT
debe ser ofrecido a las mujeres que declinan de la cirugía, ya que, no
obstante la falta de estudios aleatorizados, la RT ha llevado a resultados
semejantes en los análisis retrospectivos [Cancer 66:1461, 1990; Arch Surg
125:210, 1990; Ann Surg Oncol 8:425, 2001; Oncology 71:456, 2006].
Adenocarcinoma en hombres con elevación de antígeno

prostático específico o inmunohistoquímica positiva para APE
Descripción. Los hombres con adenocarcinomas metastásicos que

se enrojecen en la IHQ para APE, o entonces con APE sérico elevado
para la edad, incluso sin cuadro característico de cáncer de próstata
metastático, pueden ser tratados como si lo tuvieran.
Recomendación. El tratamiento de primera línea es la

manipulación hormonal, conforme utilizada en el cáncer de
próstata de sitio primario identificado (ver el capítulo 27,
Próstata. Enfermedad Metastásica Dependiente de Andrógenos).
Nota. En los hombres con metástasis exclusivas en el esqueleto y

predominantemente blásticos, siempre se debe sospechar de carcinoma
primario en la próstata [N Engl J Med 329:257, 1993]. En las presentaciones
clínicas sugestivas, pero con APE negativo, es interesante evaluar la
inmunoreactividad para P504S, una proteína específicamente expresada
por el cáncer prostático [Cancer Res Treat 41:45, 2009].
Adenocarcinoma con caracteres anatomopatológicos

y clínicos sugestivos de neoplasia de colon
Descripción. Con los avances en el tratamiento y mejora en la

supervivencia de los portadores de neoplasia metastásica de colon,
los pacientes con adenocarcinoma de sitio primario desconocido
con perfil inmunohistoquímico (CDX-2 positivo, CK20 positivo y CK7
negativo) y cuadro clínico (metástasis predominantemente en hígado
y/o peritoneo) sugestivos de cáncer colorectal deben ser tratados con
los mismos principios de un tumor primario identificado en colon
[Lancet Oncol 9:596, 2008].
Recomendación. El tratamiento debe seguir los mismos

principios de los tumores de colon (ver el capítulo 10, Colon).
Nota. La experiencia del MDACC indica que los pacientes con perfil
inmunohistoquímico sugestivo de tumor primario de colon (CDX-2
positivo, CK20 positivo y CK7 negativo) tienen gran beneficio con los
tratamientos dirigidos para ese tipo histológico [Lancet Oncol 9:596, 2008].
Carcinoma epidemoide metastásico para

ganglios linfáticos cervicales
Recomendación. Los pacientes con metástasis cervicales de

carcinoma epidermoide deben ser sometidos a la búsqueda del
sitio primario en la región de la cabeza y del cuello, del esófago
y de los pulmones con PET-TC y examen endoscópico. En los
casos en los que el sitio primario es identificado, el abordaje
sigue los principios convencionales. En los casos en los que el
sitio primario no es identificado, se recomienda el tratamiento
definitivo del área cervical comprometida, pudiéndose utilizar
RT, cirugías e incluso radioquimioterapia concomitante (ver el
capítulo 38, Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello).
Nota. El involucro de ganglios linfáticos cervicales medianos o

altos puede implicar en un mejor diagnóstico. En esa situación, el sitio
primario puede ser encontrado después de una evaluación cuidadosa,
con especial atención para las amígdalas, en hasta el 50% de los
casos [Med Clin North Am 80:153, 1996]. Algunos grupos defienden la
amigdalotomía bilateral como parte de la investigación diagnóstica,
siendo ese abordaje capaz de identificar el sitio primario en el 18 al
47% de los casos, permitiendo un menor campo de RT en el tratamiento
definitivo [Int J Radiat Oncol Biol Phys 39:291, 1997; Br J Oral Maxillofac
Surg 46:283, 2008]. En el caso que el sitio primario sea identificado, el

tratamiento sigue los principios del cáncer de cabeza y cuello (ver el
capítulo 38, Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello). El mapeo
de cuerpo entero por PET-TC viene siendo evaluado en la identificación
del tumor primario de individuos con metástasis cervicales. Un estudio
prospectivo canadiense con 20 pacientes con metástasis cervicales
de sitio primario desconocido reportó 55% de identificación del sitio
primario con PET-TC, porcentual estadísticamente superior al de la
estrategia tradicional de tomografías y endoscopias (25% de detección
del sitio primario) [Head Neck 33:935, 2011]. Un análisis retrospectivo que
incluyó 183 pacientes con carcinoma metastásico para el cuello de sitio
primario desconocido comparó la tasa de detección del sitio original
con varios métodos, siendo el PET-TC aislado (sensibilidad del 44.2%)
y PET-TC asociado a las endoscopias (sensibilidad del 59.6%) las dos
mejores metodologías [Arch Otolaryngol Head Neck Surg 135:1024, 2009].
Un metaanálisis de 16 estudios con 302 pacientes mostró sensibilidad
del 88% y especificidad del 75% en identificar el sitio primario y,
en el 27% de los casos, hubo identificación de las metástasis hasta
entonces no visualizadas en otros métodos diagnósticos. Basados en
esos resultados, el examen por PET-TC debe, siempre que sea posible,
hacer parte de la evaluación de carcinoma epidermoide metastásico
para ganglios linfáticos cervicales de sitio primario desconocido.
Además, la literatura tiende a favorecerlo como el primer examen de
imágenes en la investigación, precediendo las endoscopias. En el análisis
retrospectivo de 23 individuos con metástasis cervical de carcinoma
epidermoide, 12 tuvieron el sitio primario identificado por PET-TC, lo
que fue confirmado por los exámenes endoscópicos. Cuando el examen
por PET-TC fue negativo, sólo en 1 paciente la evaluación endoscópica
encontró el tumor primario [Ear Nose Throat J 90:E16, 2011]. Los datos
recientes sugieren que la laringoscopia utilizando la técnica de imagen
de banda estrecha (se obtiene esta por medio de filtro luminoso especial
conectado al laringoscopio) parece ser más sensible que el método
tradicional en la identificación del tumor primario [Head Neck, 2011,
Epub ahead of print; Laryngoscope 120:1779, 2010]. En las situaciones en
que el sitio primario no es identificado, no hay régimen estándar a ser
seguido, pero se recomienda el tratamiento definitivo del área cervical
comprometida con RT, cirugía o eventualmente radioquimioterapia
concomitante, en los mismos moldes de los casos en que el carcinoma
epidermoide primario de cabeza y cuello está presente [Indian J Med
Paediatr Oncol 30:124, 2009; Clin Transl Oncol 13:88, 2011].
Consejo. El uso de RT de intensidad modulada (IMRT) en vez

de RT tradicional en esos pacientes produce el mismo beneficio
clínico, sin diferencias en la supervivencia, pero con toxicidad
significativamente menor (menos xerostomía, disfagia y fibrosis de

piel), y debe ser considerado siempre que sea posible [Int J Radiat
Oncol Biol Phys 71:1158, 2008].
Carcinoma epidemoide metastásico para

ganglios linfáticos inguinales
Recomendación. Cuando la histología revela carcinoma

epidermoide, deben ser evaluadas cuidadosamente los
miembros inferiores y regiones perineal y anorectal en la
búsqueda del tumor primario. En los raros casos en que el
tumor primario no es identificado, se recomienda el tratamiento
definitivo por vaciamiento inguinal. Se puede usar la RT para
la consolidación en los casos seleccionados. Otra opción a
considerar es la combinación de QT con RT.
Nota. Se puede identificar un sitio primario en hasta el 99% de los

casos de metástasis en ganglios linfáticos [Cancer 41:919, 1978]. Además
del canal anal, en las mujeres se puede encontrar el sitio primario en
la vulva, vagina y cuello del útero; en los hombres, el pene debe ser
cuidadosamente evaluado. En una serie clásica de la literatura, la
realización de una biopsia excisional del ganglio afectado seguida de
RT adyuvante mostró una posibilidad de cura en aproximadamente un
tercio de los pacientes y con morbilidad baja [Cancer 59:572, 1987]. En
los casos de adenocarcinoma, melanoma o carcinomas indiferenciados,
el manejo clínico sigue los principios enunciados anteriormente.
IX
Gliomas del Adulto
42. Gliomas del Adulto, 598

42.
Gliomas del Adulto

Fabiana Viola, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C71
CLASIFICACIÓN
Tumores astrocíticos: grado bajo (I y II); grado alto (III y IV). El

glioblastoma puede ser primario o secundario (aquel que resulta de
la progresión de un astrocitoma de grado bajo). Los astrocitomas de
grado bajo incluyen los tipos fibrilares, gemistocítico (peor pronóstico),
protoplástico (llamados difusos), pilocítico juvenil (óptimo pronóstico)
y xantoastrocitoma (óptimo pronóstico).
Tumores oligodendrogliales: oligodendroglioma (grado II) y

oligodendroglioma anaplásico (grado III).
Tumores oligoastrocíticos: oligoastrocitoma; oligoastrocitoma

anaplásico [Acta Neuropathol 114:97, 2007].
TUMORES DE GRADO BAJO
Astrocitoma, oligodendroglioma y oligoastrocitoma
Recomendación. En los pacientes con edad superior a 40 años,

independiente de la resección, o con edad menor que 40 años
sometidos a una resección subtotal o biopsia o con gliomas
en progresión (por imágenes y/o clínica), recomendamos el
tratamiento con radioterapia (RT) seguido de quimioterapia (QT):
preferencialmente temozolomida, 200 mg/m2 VO, del D1 al D5,
cada 4 semanas, por 12 ciclos, o, alternativamente, el esquema
PCV por 6 ciclos, que consiste en procarbazina, 60 mg/m2
VO, del D8 al D21 (2 semanas); CCNU, 110 mg/m2 VO, el D1, y
vincristina, 2 mg EVP, los D8 y D29, cada 6 a 8 semanas. Todavía
no es claro el beneficio de radioquimioterapia concomitante
a temozolomida en ese escenario, pero recomendamos esa
estrategia en individuos jóvenes y sin comorbilidades. En los
pacientes ya irradiados o en aquellos con contraindicación a
la RT, recomendamos temozolomida, 200 mg/m2 VO, del D1
al D5, cada 4 semanas, como agente único. En los individuos
con edad inferior a 40 años, con resección máxima y que
Gliomas del Adulto 599
están asintomáticos, recomendamos inicialmente solamente

el seguimiento con resonancia nuclear magnética (RNM) de
cerebro cada 4 a 6 meses.
Nota. Los pacientes con astrocitoma de grado bajo tienen

supervivencia mediana de 5 años, después de aquellos con
oligodendrogliomas tienen supervivencia mediana que varía de
10 a 16 años. No existe consenso en la literatura en relación al
tratamiento ideal de los tumores de grado bajo de malignidad.
Diversas series retrospectivas sugieren el beneficio de la resección
tumoral más amplia [Neurosurgery 63:700, 2008; J Clin Oncol 26:1338,
2008]. Consecuentemente, siempre que sea posible y segura, la
resección extensa debe tener preferencia sobre la biopsia estereotáxica,
especialmente en los pacientes que presenten tumores pasibles de
tener resección completa sin secuela neurológica. El uso de RT aislada
después de la cirugía en todos los individuos con glioma de grado bajo
es altamente cuestionable, ya que no tiene impacto en la supervivencia
global (SG) [Lancet 366:985, 2005]. Sin embargo, el tratamiento
multimodal posoperatorio ofreció datos más alentadores en términos
de SG, como fue observado en el estudio RTOG 9802, conducido por
el Radiation Therapy Oncology Group. Ese estudio evaluó el empleo de
la RT aislada en la dosis de 54 Gy en 30 fracciones versus RT seguida
de QT con el régimen PCV (procarbazina, CCNU y vincristina) por 6
ciclos. Fueron incluidos 251 pacientes adultos con gliomas de grado
bajo (astrocitomas, oligoastrocitomas y oligodendrogliomas) y riesgo
elevado de progresión caracterizado por individuos con edad inferior a
40 años sometidos a resección subtotal o biopsia, o con más de 40 años
después de cualquier tipo de resección. Cuando se analizó solamente los
pacientes después de 2 años de seguimiento, la adición del PCV después
de RT confirió una reducción del riesgo de muerte del 48% (HR=0.52; IC
del 95%: 0.3-0.9; p=0.02) y de progresión del 55% (HR=0.45; IC del 95%:
0.28-0.69; p=0.0004), sugiriendo el beneficio tardío en el empleo del
esquema terapéutico combinado [J Clin Oncol 26:abstr 2006, 2008]. La
temozolomida es un medicamento activo tanto en oligoastrocitomas
y oligodendrogliomas de grado bajo, representando una opción sólida
en los pacientes ya irradiados o en aquellos con restricciones a RT
[Ann Oncol 14:1722, 2003; J Clin Oncol 21:646, 2003; J Clin Oncol 22:3133,
2004; Cancer 106:1759, 2006; J Neurooncol 89:179, 2008; Neurology
68:1831, 2007] y puede ser considerada en la estrategia del tratamiento
multimodal en conjunto con RT posoperatoria, sustituyendo el PCV,
en los individuos de riesgo alto para progresión como mencionado
anteriormente. Las tasas de respuesta global (RG) varían entre 15-61%,
siendo mayores en aquellos con lesiones que presentaban algún grado
de quiebra de barrera (47 a 61%) [J Clin Oncol 21:3710, 2003; Ann Oncol
14:1722, 2003] en relación a lesiones no captantes (10 al 17%) [Ann Oncol
600 Gliomas del Adulto
14:1715, 2003; J Clin Oncol 22:3133, 2004]. En 18 pacientes con supresión

del cromosoma 1p ± 19q, la tasa de RG fue del 72% [Eur J Cancer 42:2499,
2006]. En este último grupo, las tasas de SG son también más favorables
[Neurology 68:1831, 2007]. Vale subrayar que el tiempo para el inicio de la
respuesta es lento (aproximadamente 4 meses), con tiempo promedio
de 12 meses para una respuesta máxima [J Clin Oncol 22:3133, 2004].
Un importante factor predictivo de respuesta es la metilación del gen
promotor de la O6metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT), el cual,
cuando metilado, es decir, cuando la enzima no está activa, está asociado
al aumento en el tiempo libre de progresión (p<0.0001) [Ann Neurol
60:740, 2006]. Los pacientes con oligoastrocitoma (también llamados
de astrocitomas mixtos) tienen, en general, pronóstico semejante al
de aquellos con astrocitomas de grado bajo, aunque en una serie del
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) su pronóstico haya sido
semejante al de los individuos con oligodendrogliomas de grado bajo
[Neurology 54:1442, 2000]. Dos estudios recientes de factores pronósticos
en oligodendrogliomas de bajo y grado altos identificaron la presencia
de las mutaciones de los genes IDH1 e IDH2 (isocitrato deshidrogenasa)
como factores pronósticos importantes en los oligodendrogliomas,
además de las supresiones de 1p19q, definiendo, como un perfil
molecular desfavorable, el “triple negativo”, que se refiere a la ausencia
de supresiones combinadas de 1p19q, ausencia de mutaciones de IDH1
e IDH2 y ausencia de expresión de p53 [J Clin Oncol 29:abstr 2002, 2011;
J Clin Oncol 29:abstr 2023, 2011]. Del mismo modo, la presencia de las
mutaciones de los genes IDH1 e IDH2 está asociada a mejores tasas de
SG y respuesta a temozolomida en los pacientes con glioma de grado
bajo [Neurology 75:1560, 2010].
Consejo. Las lesiones de grado bajo (excepto los astrocitomas

pilocíticos, que tienen un aumento difuso de captación de gadolinio)
son típicamente hipointensas en T1 y hiperintensas en T2, siendo mejor
visualizadas como lesiones brillantes con la técnica de recuperación
inversa de la atenuación de fluido (FLAIR). En general, esas lesiones no
tienen captación de gadolinio. Si existe aumento de captación en la
RNM, se debe sospechar de la presencia de astrocitoma de grado alto.
La mayor parte de los astrocitomas de grado bajo progresa para grado
alto, y los pacientes mueren en consecuencia de la transformación. En
esos casos, la RNM muestra el aumento de la captación de contraste.
Esos individuos son tratados como astrocitomas de grado alto, aunque
presenten pronóstico mejor que los gliomas de grado alto de novo.
El subtipo histológico gemistocitico tiene comportamiento agresivo,
así como el pronóstico más favorable (semejante al astrocitoma
anaplásico), comparando a otros tipos de astrocitomas de grado bajo,
y debe ser tratado como glioma de grado alto [J Neurosurg 74:399, 1991;
Neurosurgery 48:187, 2001].
TUMORES DE GRADO ALTO
Astrocitoma anaplásico y glioblastoma multiforme
Tratamiento en la presentación inicial
Recomendación. Citorreducción quirúrgica máxima seguida de

RT (60 Gy en 30 fracciones) de campo implicado (involved field)
combinada con temozolomida, 75 mg/m2/día VO, administrada
concomitantemente a la RT, seguida de 6 a 12 ciclos de
temozolomida, 200 mg/m2 VO, del D1 al D5, cada 4 semanas.
En los pacientes ancianos (>70 años), considerar RT aislada en
la dosis de 40 Gy en 15 fracciones, en 3 semanas o, caso haya
restricción al uso de RT, temozolomida aislada, 150 a 200 mg/m2
VO, del D1 al D5, cada 4 semanas.
Nota. Clásicamente, los pacientes con astrocitoma de grado III o

anaplásico tienen supervivencia mediana de 2 a 3 años, y pacientes con
glioblastoma, supervivencia mediana de 12 meses. En los individuos
con gliomas de grado alto parece haber beneficio en términos de SG
con las resecciones totales [Neuro Oncol 10:1025, 2008; J Clin Oncol
27:abstr e13029, 2009]. La justificativa para el uso de temozolomida
concomitante con RT en aquellos con glioblastoma multiforme (GBM)
se basa en un estudio multicéntrico de fase III que incluyó 286 pacientes
aleatorizados para recibir solamente RT y 287 para RT concomitante a
la temozolomida, 75 mg/m2/día, por 6 semanas (cubriendo todo el
período de la RT), seguida de 6 ciclos de temozolomida, 200 mg/m2/día
VO, del D1 al D5, cada 4 semanas. Después de un seguimiento mediano
de 28 meses, el brazo de QT y RT mostró aumento de la supervivencia
después de 2 años (27.2 versus 10.9%) y 5 años (9.8 versus 1.9%) con
reducción del riesgo de muerte del 40% (HR=0.6; IC del 95%: 0.5-0.7;
p<0.0001) [N Engl J Med 352:987, 2005; Lancet Oncol 10:459, 2009].
No obstante ese estudio haber ofrecido QT con temozolomida por
6 ciclos en el brazo multimodal, el brazo control de nuevos estudios
en marcha incorporó 12 ciclos de temozolomida. Aunque esa opción
aún no esté definida en la literatura como superior al tratamiento
determinado por el estudio de fase III anteriormente mencionado, puede
ser considerada en los pacientes jóvenes, con ausencia de toxicidad
al tratamiento y con enfermedad controlada. En relación a la dosis
de temozolomida, un estudio aleatorizado (RTOG 0525) que incluyó
833 pacientes con GBM no demostró superioridad en términos de SG
y supervivencia libre de progresión del esquema de temozolomida
dosis densa (75-100 mg/m2/día VO, del D1 al D21, cada 4 semanas)
sobre el régimen convencional de temozolomida (200 mg/m2/día
VO, del D1 al D5, cada 4 semanas), además de ser más tóxico. Ese
estudio ratifica el esquema convencional de temozolomida como el

estándar [J Clin Oncol 29:abstr 2006, 2011]. Aunque los individuos con
astrocitoma anaplásico (AA) hayan sido poco representados en los
estudios de fase III, consideramos extensiva para ellos por extrapolación,
el tratamiento de temozolomida con RT. Dos metaanálisis fundamentan
esa estrategia [Can J Neurol Sci 34:402, 2007]. Un hallazgo cada vez más
frecuentemente observado después del final del tratamiento con RT (en
general asociada a temozolomida) es la pseudoprogresión tumoral,
definida como el ocurrencia del empeoramiento de los síntomas
(aumento del edema, de la intensidad de la captación de contraste
y del volumen de la lesión) causada por los efectos inflamatorios del
tratamiento. Se debe interpretar esa situación con extrema cautela,
pues puede simular un cuadro de supuesta progresión tumoral precoz.
Por ejemplo, un estudio que incluyó 51 pacientes tratados con esa
combinación y que presentaron un aparente empeoramiento de la
enfermedad reveló, en el 14% de ellos, necrosis aguda sin tumor residual
en el espécimen quirúrgico [J Neurooncol 82:81, 2007]. En otros dos
estudios, la presencia de pseudoprogresión fue constatada en el 32 al
50% de los casos en los cuales la RNM realizada 4 a 8 semanas después
del final de la RT era sugestiva de progresión tumoral [Cancer 113:405,
2008; Can J Neurol Sci 37:36, 2010]. Lamentablemente, los métodos
diagnósticos actuales no son capaces de discernir con elevada precisión
la pseudoprogresión tumoral de la progresión precoz de la enfermedad.
Una estrategia promisora a ese escenario parece venir del análisis de la
presencia de la metilación del promotor del gen de la enzima MGMT,
que, cuando presente, se correlaciona con la mayor posibilidad de
pseudoprogresión [J Clin Oncol 26:2192, 2008]. Por lo tanto, en los
individuos en que se constata la presencia de empeoramiento de las
alteraciones radiológicas y/o clínicas precoces (4 semanas después del
final de la RT) y que sugieren la progresión de la enfermedad, se puede
solicitar la investigación de metilación del gen MGMT. En el caso que
esa prueba no esté disponible, se debe esperar por lo menos 2 meses,
manteniéndose preferiblemente el esquema basado en temozolomida,
a menos que la magnitud del deterioro clínico no permita esa conducta o
exista el aparecimiento de nuevas lesiones. El estudio de perfusión (DSC
MR) utilizando cálculo de rCBV (volumen sanguíneo cerebral) con la RNM,
además de otros parámetro, puede ser útil en la distinción de progresión
de enfermedad y pseudoprogresión [J Clin Oncol 29:abstr 2009, 2011]. A
los pacientes con más de 70 años con diagnóstico de glioma de grado
alto también se debe tratar con RT. Un estudio aleatorizado que incluyó
85 pacientes comparó la RT externa en la dosis de 1.8 Gy administrada
por 5 días de la semana hasta la dosis total de 50 Gy versus solamente
el tratamiento de soporte. En el seguimiento mediano de 21 semanas,
el brazo que recibió el tratamiento radioterápico presentó reducción
del riesgo de muerte del orden de 0.47 (IC del 95%: 0.29-0.76; p=0.002)
[N Engl J Med 356:1527, 2007]. Otra cuestión relevante se refiere a la
duración y a la dosis del tratamiento de RT en individuos ancianos o con

significativas comorbilidades y que presenten dificultad de locomoción
al centro de tratamiento de RT. Un estudio aleatorizado, el cual incluyó
100 pacientes con más de 60 años e índice de desempeño de Karnofsky
(KPS) ≥ 50%, comparó la RT aislada estándar (60 Gy en 30 fracciones, en
6 semanas) versus RT aislada de corta duración (40 Gy en 15 fracciones,
en 3 semanas). Las tasas de supervivencia mediana, en 6 meses, fueron
similares en los dos brazos. Esa estrategia es una opción interesante, más
práctica y de menor coste para esa población de pacientes [J Clin Oncol
22:1583, 2004]. El beneficio de la adición de la temozolomida a la RT
en esa población es todavía incierto. La evaluación de la metilación del
gen MGMT puede ser útil para identificar un subgrupo de pacientes con
más de 70 años que parece beneficiarse de la adición de temozolomida
a la RT. Un estudio alemán que ha evaluado la metilación del gen en
233 pacientes con GBM a través de PCR demostró que los individuos de
ese grupo de edad con metilación de MGMT tiene mejor supervivencia
libre de progresión cuando son tratados con RT y temozolomida o
temozolomida aisladamente en comparación con RT aislada (p=0.001).
Por otro lado, en los pacientes sin metilación no hubo beneficio
para la adición de temozolomida a la RT [J Clin Oncol 29:abstr 2001,
2011]. Una alternativa para los pacientes con más de 70 años, cuyos
potenciales efectos colaterales de la RT son temerarios, es el uso de
temozolomida como agente único. Esa recomendación sin embargo,
se basa en datos contradictorios de estudios de fase III. Por ejemplo,
un estudio aleatorizado que comparó RT convencional (60 Gy) en
373 pacientes con GBM o AA recién diagnosticado con más de 65 años
versus temozolomida en dosis intensa (100 mg/m2/día, por 7 días, en
semanas alternadas) demostró que el grupo tratado con QT presentó
mayor riesgo de muerte (HR=1.24; IC del 95%: 0.94-1.63) en relación a la
RT aislada [J Clin Oncol 28:LBA 2001, 2010]. En contrapartida, otro estudio
aleatorizado que incluyó 342 pacientes con más de 60 años y diagnóstico
de GBM, comparó el fraccionamiento estándar de la RT (60 Gy) versus
RT hipofraccionada (34 Gy en 2 semanas) versus temozolomida en
dosis convencionales por 6 ciclos, demostró inferioridad del brazo de
RT convencional en relación a la temozolomida (p=0.02), siendo esa
diferencia más acentuada en los individuos con más de 70 años. Los
brazos de la RT hipofraccionada y temozolomida presentaron similares
tasas de SG [J Clin Oncol 28:LBA 2002, 2010].
Consejo. La incidencia de trombosis venosa profunda (TVP) en

los pacientes con glioma de grado alto es del orden del 7.5%, siendo
generalmente diagnosticada en los primeros 2 meses después de la
cirugía [J Neurosurg 106:601, 2007]. No obstante la elevada incidencia de
TVP en esa población, un estudio aleatorizado no demostró beneficio
de la profilaxis con dalteparina [J Thromb Haemost 8:1959, 2010]. Los
individuos tratados con temozolomida presentaron riesgo de linfopenia,
en particular en la fase de la concomitancia con RT, con consecuente mayor

riesgo de infección por Pneumocystis jiroveci (previamente conocido
como P. carinii). Debido a ese dato relevante, varios autores recomiendan
el uso profiláctico de trimetoprima/sulfametoxazol en pacientes
tratados en ese esquema terapéutico [J Clin Oncol 20:1375, 2002; N Engl
J Med 352:987, 2005]. Algunos pacientes presentan importante toxicidad
hematológica, especialmente trombocitopenia, después del primer ciclo
de tratamiento con temozolomida. Un análisis retrospectivo sugiere
que ese problema sea más frecuente en aquellos que están recibiendo,
concomitantemente, medicamentos anticonvulsivantes inductores
de la enzima CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y
primidona y/o heparina de bajo peso molecular). Por ese motivo, se
sugiere la realización de hemogramas semanales durante el primer
ciclo de tratamiento de temozolomida en individuos que estén en esa
situación [J Clin Oncol 26:abstr 13019, 2008] y la eventual consideración
para el uso de anticonvulsivantes no inductores de la enzima, como
levetiracetam, lamotrigina o topiramato [Neurology 71:665, 2008;
J Neurooncol 93:349, 2009].
Tratamiento en la recurrencia
Recomendación. Considerar la citorreducción quirúrgica

adicional si existe potencial para una resección óptima o en
los casos en que el tumor determine signos de hipertensión
intracraneal. Después de la cirugía, empezar QT de acuerdo
con el tratamiento previo realizado y la respuesta obtenida
anteriormente. Recomendamos la temozolomida, 200 mg/m2
VO, del D1 al D5, cada 4 semanas hasta la progresión, caso
ésta no haya sido usada inicialmente. Recomendamos la
temozolomida prolongada de uso diario continuo VO,
50 mg/m2, hasta la progresión, caso exista intervalo superior a
6 meses entre el último ciclo de temozolomida y el momento
de la nueva recidiva o interrupción del tratamiento previo no por
refractariedad. Recomendamos la combinación de irinotecán,
125 mg/m2, en pacientes que no toman anticonvulsivantes
inductores de enzima, o 340 mg/m 2, en aquellos que
toman anticonvulsivantes inductores de enzima (fenitoína,
fenobarbital y carbamazepina), IV durante 90 minutos con
bevacizumab, 10 mg/kg EV, ambos a cada 2 semanas, en
individuos resistentes a la temozolomida. Otros regímenes
que pueden ser considerados después de falla a temozolomida
e irinotecán/bevacizumab incluyen hidroxiurea, 500 mg VO,
2 veces al día, o carmustina aislada, 200 mg/m2 IV, cada 8 semanas,
con consideración del mantenimiento del bevacizumab al
esquema elegido.
Nota. Un estudio multicéntrico de fase II con temozolomida mostró

RG del 35 al 42% en pacientes con astrocitoma o oligoastrocitoma
anaplásico recurrente [J Clin Oncol 17:2762, 1999]. Un estudio
aleatorizado de fase II con 225 pacientes, evaluando procarbazina
versus temozolomida en primera recurrencia en individuos con
GBM (68% de ellos anteriormente tratados con régimen conteniendo
nitrosurea), mostró un aumento de la SG en 6 meses (60 versus 44%,
p=0.019) en favor de la temozolomida [Br J Cancer 83:588, 2000]. El
retratamiento con temozolomida puede también ser considerado en los
pacientes con enfermedad potencialmente sensible a ese agente. En ese
contexto, el empleo de temozolomida en el régimen oral continuo en
la dosis de 50 mg/m2/día presenta potencial para reverter la resistencia
causada por la enzima MGMT. Un estudio prospectivo con 120 pacientes
portadores de GBM evaluó ese abordaje en tres grupos: progresión
de la enfermedad entre los meses 3 a 6 durante el tratamiento con
temozolomida adyuvante, progresión de la enfermedad después del
sexto mes, pero durante el tratamiento con temozolomida adyuvante
(individuos en los cuales el médico decidió mantener la temozolomida
después de 6 ciclos), y la progresión de enfermedad después de
completar los 6 ciclos de temozolomida adyuvante. La supervivencia
libre de progresión en 6 meses en los tres grupos fue del 27.3, 7.4 y
35.7%, respectivamente [J Clin Oncol 28:2051, 2010]. En contraste a esos
datos, un estudio prospectivo que evaluó temozolomida en la dosis
VO de 85 mg/m2/día por 3 semanas cada 4 semanas en pacientes con
gliomas de grado alto recurrentes que previamente habían presentado
progresión de enfermedad con tratamiento basado en temozolomida,
mostró una tasa de respuesta de apenas el 6.4% y supervivencia libre
de progresión en 6 meses de apenas el 16.7% [J Neurooncol 96:417,
2010]. El papel del bevacizumab en el tratamiento de los gliomas
de grado alto fue evaluado en varios estudios de fase II. En uno de
estos, con 68 pacientes portadores de glioma recurrente de grado alto
(35 individuos con glioblastoma y 33 con astrocitoma anaplásico), se
evaluó la combinación de irinotecán, 125 mg/m2 IV (340 mg/m2 IV, si
hubo uso concomitante de anticonvulsivantes inductores enzimáticos),
asociado a bevacizumab, 10 mg/kg IV, ambos administrados los D1 y
D15, cada 4 semanas. Ese régimen fue administrado en los primeros
32 pacientes, al paso que los 36 adicionales recibieron el esquema
que consistía en irinotecán, 125 mg/m2 IV (350 mg/m2 IV, si hubo uso
concomitante de anticonvulsivantes inductores enzimáticos), los D1,
D8, D15 y D22, asociado a bevacizumab, 15 mg/kg IV, administrado
los D1 y D22, cada 6 semanas. Solamente un evento de hemorragia
cerebral fue reportado. Ocho eventos tromboembólicos fueron
reportados, incluyendo embolia pulmonar (4 pacientes y una muerte),
TVP (2 pacientes) e isquemia cerebral (1 paciente con muerte). La tasa
de respuesta objetiva, incluyendo todos los individuos, fue del 59%. La
tasa de supervivencia libre de progresión, en 6 meses, para aquellos
con GBM y AA fue del 43 y el 61%, respectivamente [Neuro Oncol 11:80,

2009; Clin Cancer Res 13:1253, 2007]. Un estudio de fase II aleatorizado,
el cual incluyó 167 pacientes con gliomas recurrentes de grado alto
fue realizado con la intención de evaluar mejor el papel del irinotecán
en combinación con bevacizumab, comparando la combinación de
irinotecán asociado a bevacizumab versus bevacizumab aislado y
mostró que el brazo de la combinación presentó tasas numéricamente
superiores (“p” no significativo) de supervivencia libre de progresión
en 6 meses (50.3 versus 37.8%) y de respuesta (37.8 versus 28.2%)
[J Clin Oncol 27:4733, 2009]. Esos datos sugieren que la combinación de
irinotecán con bevacizumab está asociada a una discreta superioridad
en términos de respuesta y supervivencia libre de progresión, pero con
el costo de mayor toxicidad, pudiendo usarla en individuos sintomáticos,
que necesitan de respuestas rápidas, y con pocas comorbilidades. El
uso del bevacizumab está actualmente siendo evaluado en la primera
línea con temozolomida. El empleo de un segundo régimen de
QT asociada al bevacizumab después de la progresión a un primer
esquema basado en la combinación de QT con bevacizumab todavía
no está bien definido [Neuro Oncol 11:550, 2009]. Un pequeño estudio
que incluyó 54 pacientes, en el cual fueron observadas mediana
supervivencia libre de progresión de sólo 37 días y supervivencia libre
de progresión en sólo 2% a los 6 meses, sugiere ausencia de beneficio
con la continuidad del bevacizumab. Por otro lado, un metaanálisis de
cinco estudios de fase II que incluyó 172 pacientes con GBM recurrente
tratados con regímenes conteniendo bevacizumab evaluó el papel
del mantenimiento de ese medicamento asociado a otro esquema
de QT. En los pacientes que mantuvieron bevacizumab, en relación
a aquellos que lo descontinuaron, la SG y la supervivencia libre de
progresión en 6 meses fue de 6.1 meses y 51.1% versus 4.5 meses y 31%,
respectivamente (p=0.013). Esos datos sugieren una potencial ventaja de
la continuidad del tratamiento con ese medicamento después de fracaso
a un primer esquema de rescate que la contenía [J Clin Oncol 29:abstr
2030, 2011]. Un estudio de fase III, recientemente publicado, comparó
imatinib con hidroxiurea versus hidroxiurea aisladamente en el GBM
recurrente, demostró no haber diferencia en la supervivencia libre de
progresión para el tratamiento combinado (p=0.56), y la supervivencia
libre de progresión en 6 meses también fue similar para ambos grupos
(5 y 7%, respectivamente) [J Neurooncol 96:393, 2010].
Consejo. La temozolomida también es activa en los pacientes con

gliomatosis cerebral. Un estudio que incluyó 46 pacientes portadores
de gliomatosis cerebral tratados con temozolomida reveló tasas de
respuesta completa (RC), RP y mínima del 4, 4 y 11%, respectivamente,
con una tasa de enfermedad estable del 39% [J Clin Oncol 25:abstr
2033, 2007]. La administración de bevacizumab es posible en los
individuos que usan anticoagulantes, pero parece aumentar el riesgo
de sangramiento. Por ejemplo, en un estudio retrospectivo que incluyó

282 pacientes tratados con bevacizumab, se identificó 64 de ellos en
uso concomitante de anticoagulantes y se reportó una tasa del 20%
de eventos hemorrágicos, siendo el 6% de grado ≥ 3. La incidencia
de hemorragia intracraneal fue del 11%. Entre los pacientes que no
estaban en uso concomitante de anticoagulantes hubo sólo el 1%
de eventos hemorrágicos severos (grado ≥ 4), demostrando que las
tasas de eventos hemorrágicos y de hemorragia intracraneal fueron
mayores en aquellos tratados con bevacizumab y anticoagulantes
[J Neurooncol, 2011, Epub ahead of print]. El uso de bevacizumab parece
conferir beneficio en el tratamiento de la radionecrosis. Un estudio
retrospectivo que incluyó 6 pacientes con radionecrosis comprobada
a través de patología relató respuesta en todos ellos [J Neurooncol
94:63, 2009]. Además, un estudio aleatorizado que incluyó 14 pacientes
con necrosis en el sistema nervioso central inducido por RT comparó
bevacizumab versus placebo, reportando una tasa de respuesta del
100 y 0%, respectivamente. Además, todos los individuos del brazo
de bevacizumab presentaron mejora de las signos y/o síntomas [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 79:1487, 2011].
Oligodendroglioma de grado alto (anaplásico)
Recomendación. A los pacientes con presencia de la supresión

del cromosoma 1p ± 19q en el tumor, recomendamos, después
de la citorreducción máxima, QT con PCV o temozolomida y
reservamos la RT para casos de progresión de la enfermedad.
Para aquellos cuyo tumor no tiene supresión del cromosoma
1p + 19q o en los cuales éste no pueda ser investigada,
recomendamos, después la citorreducción máxima, tratamiento
con RT; reservamos la QT con PCV o temozolomida para los
casos de progresión de la enfermedad.
Nota. Los pacientes con oligodendroglioma anaplásico tienen

supervivencia mediana de 5 a 7 años. El estudio aleatorizado RTOG
94-02, con 289 pacientes, comparó PCV por 4 ciclos, cada 6 semanas,
seguido de RT versus RT aisladamente. A despecho de mayores tasas de
supervivencia libre de progresión en el brazo con PCV seguido de RT
(2.6 versus 1.7 año, reducción del riesgo relativo de progresión del 31%;
IC del 95%: 0.52-0.91; p=0.004), las tasas de SG fueron similares en los
dos brazos (4.9 versus 4.7 años; HR=0.90; IC del 95%: 0.66-1.24; p=0.26).
Es importante subrayar que el 79% de los individuos aleatorizados para
recibir RT aislada recibieron PCV en la recurrencia. Independientemente
del tratamiento inicial, la supresión del cromosoma 1p ± 19q fue
fuertemente asociada a tasas superiores de supervivencia en ambos
brazos del estudio [J Clin Oncol 24:2707, 2006]. Esos datos han sido
corroborados por un segundo estudio aleatorizado conducido por la

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), el
cual incluyó 368 pacientes con oligodendroglioma o oligoastrocitoma
anaplásico, y comparó RT aislada versus RT seguida de 6 ciclos de PCV.
Después de un seguimiento mediano de aproximadamente 5 años,
las tasas de supervivencia libre de progresión, fueron superiores en el
brazo de la RT + PCV (37 versus 23%; reducción relativa del riesgo de
progresión del 32%; IC del 95%: 0.53-0.87; p=0.0018). Sin embargo, no
hubo diferencia en las tasas de SG entre los dos brazos (44 versus 37%;
reducción relativa del riesgo de muerte del 15%; IC del 95%: 0.65-1.11;
p=0.23) [J Clin Oncol 24:2715, 2006]. En conjunto, esos estudios sugieren
que el uso precoz de QT con PCV, en secuencia a la RT, no trae beneficios
en términos de SG. La crítica a esos estudios es la ausencia de un brazo de
PCV aislado con RT en la progresión y de un esquema de quimioterapia
menos complejo y tóxico. Tres estudios de fase II que incluyeron
115 pacientes con oligodendroglioma o oligoastrocitoma anaplásico
tratados con temozolomida como el primer régimen sistémico
reportaron respuesta objetiva que varía entre 52-75% con tiempo
mediano para la progresión que varía entre 10.4-24 meses [J Clin Oncol
21:2525, 2003; J Clin Oncol 24:abstr 1561, 2006; J Neurooncol 79:153, 2006].
Esos resultados se asemejan a las tasas de respuesta con PCV (RG del 75%,
RC del 38%) [J Clin Oncol 12:2013, 1994]. Recientemente, fue reportado
un estudio multicéntrico alemán (NOA-04) con 319 pacientes portadores
de gliomas anaplásicos (astrocitomas – 52.6%, oligodendrogliomas
– 14.2% y oligoastrocitomas – 33.2%), el cual comparó RT versus PCV
versus temozolomida en la primera línea de tratamiento [J Clin Oncol
35:5874, 2009]. Los pacientes fueron aleatorizados en la proporción
de 2:1:1 para recibir un curso de 6 semanas de RT (54-60 Gy) versus
4 ciclos de PCV versus 8 ciclos de temozolomida (200 mg/m2/día, por
5 días consecutivos, cada 4 semanas). El tiempo mediano para fracaso
al tratamiento, el tiempo mediano libre de progresión y la supervivencia
mediana no fueron diferentes entre RT y los regímenes de QT. Basados en
la semejanza de las tasas de SG, en la menor toxicidad tardía proveniente
de la QT y en la elevada quimiosensibilidad de los oligodendrogliomas
(en particular en aquellos con supresión del cromosoma 1p ± 19q) [J Natl
Cancer Inst 90:1473, 1998], recomendamos iniciar el tratamiento con
temozolomida en los individuos con perfil molecular favorable (o en
el caso que exista restricción a la RT). En los pacientes que fracasaron
a PCV y RT se debe usar, al momento de la recurrencia, también
temozolomida, la cual mostró respuestas objetivas que variaron entre
25-42% [J Clin Oncol 19:2449, 2001; Ann Oncol 14:599, 2003]. Por otro lado,
la tasa de respuesta con PCV es de apenas 17%, de acuerdo a un estudio
que incluyó 24 pacientes con enfermedad refractaria a temozolomida
[Neurology 63:904, 2004].
X
Melanoma
43. Melanoma, 610

43.
Melanoma
Rafael Schmerling y Antonio C. Buzaid
C43
MELANOMA CUTÁNEO
Estadificación del (AJCC, 2009) (simplificada)

[J Clin Oncol 27:6199, 2009]
T1: ≤ 1 mm (a: sin ulceración y mitosis < 1/mm2 y b: con ulceración

o mitosis ≥ 1/mm2); T2: 1.01 a 2.0 mm; T3: 2.01 a 4.0 mm; T4 > 4.0 mm
(dentro de la categoría T2 a T4 – a: sin ulceración, b: con ulceración). N0
ausencia de comprometimiento ganglionar; N1: un ganglio linfático
positivo (a: micrometástasis, b: macrometástasis*); N2: dos a tres
ganglios linfáticos positivos (a: micrometástasis, b: macrometástasis,
c: metástasis en tránsito/satélite y sin metástasis ganglionares); N3:
cuatro o más ganglios linfáticos positivos o adyacentes, o metástasis en
tránsito/satélite con metástasis ganglionares. M1: metástasis a distancia
para (a: piel, subcutáneo o ganglio linfático distante, b: pulmón, c: otros
órganos o cualquier local de metástasis con deshidrogenasa láctica
[DHL] elevada).
* La macrometástasis es definida como compromiso ganglionar

detectado clínicamente o cuando existe extravasamiento ganglionar
grosero.
Nota. Desde la versión de 2009 del American Joint Committee on

Cancer (AJCC) fue incluida la presencia de mitosis como factor pronóstico,
en sustitución del nivel de Clark en tumores primarios ≤ 1 mm [J Clin
Oncol 27:6199, 2009]. El pronóstico de pacientes con compromiso
ganglionar identificado como células aislada es controvertido. Por
ejemplo, una serie usando el banco de datos del European Organisation
for Research and Treatment of Cancer (EORTC) mostró que pacientes
con compromiso ganglionar < 0.1 mm tienen supervivencia similar a
pacientes N0 [Eur J Cancer 46:2414, 2010]. En contrapartida, una serie
del John Wayne Cancer Institute mostró que pacientes con metástasis
ganglionar < 0.2 mm tienen pronóstico peor que pacientes N0 [Ann
Surg Oncol 14:2861, 2007]. A reserva de la controversia, el AJCC, por
ahora, mantendrá rotulado cono N1 cualquier grado de compromiso
ganglionar [AJCC Staging Manual, 2010].
Melanoma 611
Agrupamiento (TNM, simplificado)
Estadio I: T1-T2aN0M0 (supervivencia en 10 años = 90%)

Estadio II: T2b-T4bN0M0 (supervivencia en 10 años = 60%)
Estadio III: qqTN1-3M0 (supervivencia en 10 años = 45%)
Estadio IV: qqTqqNM1 (supervivencia en 10 años = 10%)
Genotipificación del melanoma
Con la identificación de mutaciones genéticas importantes para la

formación del melanoma (drivers genes) y el desarrollo de medicamentos
para su inhibición, se tornó importante ese conocimiento en la práctica
clínica. También fue identificada una correlación de las principales
mutaciones con la presentación clínica. Las mutaciones de BRAF son
encontradas en cerca del 50% de los pacientes con melanoma cutáneo
[J Clin Oncol 28:abstr 8500, 2010] y, en grupos seleccionados, como
aquellos con lesiones de piel sin daño solar, esa tasa está alrededor del
60% [N Engl J Med 353:2135, 2005]. Existe también un predominio de
la mutación en individuos con menos de 40 años (frecuencia > 80%)
cuando se le compara a aquellos con más de 70 años (frecuencia de
aproximadamente el 20%) [J Clin Oncol 29:abstr 8507, 2011]. La mutación
de c-KIT es mucho menos común y predomina en melanomas de mucosa
(39%), acral-lentiginoso (36%) y piel con daño solar crónico (28%) [J Clin
Oncol 24:4340, 2006]. Una importante distinción es que, al paso que
la mutación del BRAF es la V600E en el 80% de los casos, seguido por
otras similares (V600K, V600R y V600E2), el c-KIT presenta gran variedad
de mutaciones en sitios distintos, lo que limita la inhibición del gen.
Actualmente en la práctica clínica, no hay porque investigar el perfil
molecular antes de detectar el estado metastásico.
Como estadificar
Recomendación. En pacientes en estadios clínicos I y II o

con ganglio linfático centinela positivo microscópicamente y
primario sin ulceración con Breslow < 4 mm, obtener como
línea de base, radiografía de tórax y DHL. No existe indicación de
tomografía computarizada (TC) o tomografía computarizada por
emisión de positrones (PET-TC) en esos casos. En individuos con
involucro ganglionar macroscópico o microscópico (centinela)
cuyo primario tiene Breslow > 4 mm o ulceración (clasificados
como “ganglio linfático centinela positivo de riesgo alto”):
obtener hemograma, función hepática, DHL y TC de tórax y
abdomen. Incluir TC de pelvis en caso de tumores primarios abajo
de la cicatriz umbilical y TC del cuello en aquellos con primario
de la cabeza y cuello. En pacientes en estadio clínico III (ganglio
612 Melanoma
linfático palpable o metástasis en tránsito), recomendamos

obtener las mismas TCs de individuos con ganglio linfático
centinela positivo de riesgo alto. Recomendamos en estos casos,
si está disponible, la obtención de un examen por PET-TC. El
valor de la resonancia nuclear magnética (RNM) del cerebro
en pacientes en estadio III es cuestionable, pues la positividad
es baja en la mayoría de las series. Mapeo óseo, solamente si
está clínicamente indicado. En pacientes en estadio IV, además
de los exámenes obtenidos en el estadio III, incluir RNM del
cerebro. El examen por PET-TC, si está disponible, debe ser
siempre realizado en aquellos en estadio IV cuando se planifica
la resección de enfermedad metastásica considerada única por
exámenes convencionales.
Nota. En los estadios I y II no existe indicación de TC, RNM o PET-TC

rutinarios, pues la tasa de resultados verdaderos positivos es ≤ 1%, y la
de falsos positivos está entre 10-20%. Así, los hallazgos de exámenes
en esa situación merecen investigación para descartar otras neoplasias
o procesos benignos [J Clin Oncol 11:638, 1993]. El examen por PET-TC
no se mostró útil en ese grupo de pacientes [J Clin Oncol 17:1508, 1999;
J Nucl Med 41:1491, 2000; Cancer 89:1019, 2000; J Am Acad Dermatol
42:606, 2000]. En individuos con sólo el ganglio linfático centinela
positivo, el valor de la estadificación con TCs es también muy limitado,
con una tasa de verdaderos positivos que varía entre 0.5-5% y de falsos
positivos que excede el 10% [Arch Surg 139:831, 2004; J Clin Oncol
24:2858, 2006; Ann Surg Oncol 14:2133, 2007; Ann Surg Oncol 18:506,
2011]. Solamente los pacientes con ganglio linfático centinela positivo
de riesgo alto, con tumor primario > 4 mm o ulcerado y presencia de
macrometástasis, tuvieron beneficio de los exámenes de imagen.
La experiencia con PET-TC en individuos con sólo ganglio linfático
centinela positivo demuestra que la tasa de verdadero-positivo es muy
baja (< 5%) [Eur J Nucl Med Mol Imaging 33:887, 2006; Ann Surg Oncol
14:2133, 2007; Melanoma Res 18:56, 2008; Ugeskr Laeger 172:1126, 2010;
Br J Dermatol 164:1235, 2011]. Así, no recomendamos su uso en esa
situación. Incluso en pacientes en estadio clínico III, si los exámenes
de imagen son normales, lo más probable es que todavía se trate de
proceso benigno (o un segundo primario), pues la tasa de resultados
falsos-positivos excede al de verdaderos-positivos (10 al 20 versus 5
al 10%) [J Clin Oncol 13:2104, 1995; Ann Surg Oncol 4:252, 1997; Ann
Surg Oncol 4:396, 1997]. Al contrario de lo que ocurre con pacientes en
estadios I y II o con aquellos con solamente el ganglio linfático centinela
positivo, el examen por PET-TC se mostró más útil en la detección de
metástasis en individuos en estadio clínico III (metástasis ganglionar
macroscópica). Con una tasa de detección de metástasis a distancia
de hasta 30% a más que con la TC convencional [Cancer 89:1019,
2000; J Am Acad Dermatol 42:606, 2000; J Clin Oncol 24:1178, 2006; Ann
Melanoma 613
Surg Oncol 13:525, 2006; Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:284, 2010], su
principal utilidad está en evaluar pacientes con enfermedad de riesgo
alto con planificación de tratamiento adyuvante.
Consejo. Nunca tratar como enfermedad metastásica los pacientes

en estadio I a III sin comprobación por biopsia. Por ejemplo, en una serie
del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) con 229 pacientes
de melanoma acompañados por 18 años con nódulos detectados en
exámenes de imágenes, el 31% eran lesiones benignas o neoplasias
no relacionadas al melanoma [Ann Oncol, 2011, Epub ahead of print].
Tratamiento de los estadios I a III
Pacientes con pT ≤ 0.75 mm, actividad mitótica < 1/mm2 y sin

ulceración
Recomendación. Ampliación con 1 cm de margen. No existe

indicación de investigación de ganglio linfático centinela, ni
indicación de tratamiento adyuvante.
Nota. El pronóstico de esos pacientes es óptimo, con una tasa

de cura que excede el 90% [J Clin Oncol 27:6199, 2009]. En los casos de
léntigo maligno o de melanoma léntigo maligno, la radioterapia (RT)
exclusiva es favorecida en relación a la cirugía, cuando esta es mutilante
(especialmente en el rostro) o no pueda ser realizada debido a las
condiciones clínicas del paciente (por ejemplo, individuos muy ancianos)
[Arch Dermatol 130:1008, 1994; J Am Acad Dermatol 43:477, 2000; Br J
Dermatol 146:1042, 2002]. Una alternativa para ese subtipo de melanoma,
todavía sin un papel definitivo, pero prometedor, es el uso de imiquimod,
un medicamento que tiene efecto tanto inmunoestimulatorio tópico
vía toll-like receptor 7 como antiproliferativo directo mediado a través
del opioid growth factor receptor [Br J Dermatol 160:994, 2009; Case
Rep Dermatol 1:78, 2009; Arch Dermatol 147:1191, 2011]. La relevancia
pronóstica de la presencia de regresión en pacientes con primarios
finos es altamente controvertida [J Natl Compr Canc Netw 7:308, 2009].
La presencia de regresión en el tumor primario no está asociada a mayor
tasa de compromiso del ganglio linfático centinela [J Clin Pathol 61:297,
2008; Am Surg 77:1009, 2011] y no debe ser considerada en la decisión
para la investigación del ganglio linfático centinela
Pacientes con pT > 0.76 mm y ≤ 4 mm, o pT ≤ 0.75 mm con

ulceración o actividad mitótica ≥ 1/mm2
Recomendación. Ampliación de la margen de acuerdo con

Breslow: 0.76 a 2 mm – margen de 2 cm (realizar 1 cm de margen
614 Melanoma
si el injerto es necesario); > 2 mm – margen > 2 cm (2 cm en

general son suficientes). Realizar investigación de ganglio
centinela en todos los pacientes.
Nota. El pronóstico de esos pacientes depende de la profundidad de

Breslow, de la presencia o de la ausencia de ulceración y, principalmente,
del status histológio del ganglio linfático centinela [J Clin Oncol 27:6199,
2009]. En relación al uso de interferón alfa (IFN) en dosis baja (3 MU
SC 3 veces por semana) en el tratamiento adyuvante, dos estudios
aleatorizados mostraron un pequeño aumento del intervalo libre de
enfermedad, pero sin aumento de supervivencia global (SG) en pacientes
con Breslow > 1.5 mm (ganglios linfáticos clínicamente negativos)
[Lancet 351:1905, 1998; J Clin Oncol 16:1425, 1998]. Su uso fue aprobado
solamente en algunos países de Europa. Un estudio reciente conducido
por el Dermatologic Cooperative Oncology Group (grupo alemán) con
840 pacientes en estadio II comparó 18 meses de IFN en dosis baja
versus 60 meses y no demostró diferencia entre los brazos en términos
de supervivencia libre de enfermedad [J Clin Oncol 28:841, 2010]. En
nuestro servicio, a la luz de los datos del EORTC, que sugieren mayor
sensibilidad al tratamiento con IFN adyuvante en portadores de tumores
primarios ulcerados (ver a continuación en Pacientes con T > 4 mm o
metástasis ganglionar), discutimos individualmente con los pacientes
con tumores primarios > 1.5 mm y ulcerados el uso de IFN adyuvante
en dosis baja (o dosis intermedia). No existe consenso sobre este tema.
Pacientes con T > 4 mm o metástasis ganglionar
Recomendación. En pacientes con T > 4 mm y clínicamente

N0, recomendamos ampliación de margen (por lo menos 2 cm)
e investigación del ganglio linfático centinela. En aquellos con
ganglio linfático centinela positivo o con compromiso ganglionar
clínico (por imágenes o examen físico), recomendamos realizar
disección ganglionar completa. No existe consenso sobre el
mejor tratamiento adyuvante sistémico para melanoma de
riesgo alto, y la decisión debe ser siempre individualizada. En
pacientes con T > 4 mm, ulcerado y pN0, o cualquier T pero
con presencia de ulceración y con compromiso ganglionar
microscópico (foco de metástasis ≥ 0.1 mm), recomendamos
uno de los siguientes esquemas de IFN adyuvante: IFN,
10 MU SC, 5 veces por semana, en las primeras 4 semanas
(inducción), seguido de 5 MU SC, 3 veces por semana, los 24
meses subsecuentes (con base en el estudio EORTC 18952), o
IFN pegilado, 6 mcg/kg SC semanal, por 8 semanas (inducción),
seguido de mantenimiento en la dosis de 3 mcg/kg SC semanal
(con reducción para 2 y 1 mcg/kg por semana para mantener
Melanoma 615
el índice de desempeño), por hasta 5 años (con base en el

estudio EORTC 18991). En individuos con comprometimiento
ganglionar macroscópico (estadio clínico III), recomendamos
como única opción IFN adyuvante en dosis altas (esquema del
ECOG 1684) que consiste de inducción de 20 MU/m2 en 200 mL
de SF IV, durante 30 minutos, de lunes a viernes, por 4 semanas
consecutivas, seguida de mantenimiento con 10 MU/m2 SC,
los lunes, miércoles y viernes, por 11 meses. Sin embargo, si
ese tratamiento no es viable, recomendamos solamente la
observación en vez de cualquier otro esquema, o reducciones
arbitrarias de dosis. Considerar fuertemente el uso de la RT
adyuvante (600 cGy 2 veces por semana por 5 fracciones) en
pacientes con involucro ganglionar macroscópico de por lo
menos un ganglio linfático de la región cervical o compromiso
macroscópico de más que cuatro ganglios linfáticos en la región
axilar o inguinal o presencia de extensión extranodal.
Nota. El uso de IFN en dosis intermedias se basa en el estudio EORTC

18952, el cual incluyó 1,388 pacientes para la observación o para recibir
IFN, 10 MU SC, 5 días por semana, por 4 semanas (inducción), seguido de
10 MU SC, 3 veces por semana, por 1 año, o 5 MU SC, 3 veces por semana
por 2 años [Lancet 366:1189, 2005]. Después de un seguimiento mediano
de 4.6 años, el grupo que recibió 25 meses de IFN tuvo aumento absoluto
del 7.2% en el intervalo libre de metástasis a distancia (ILMD) y del 5.4% en
la SG, y el grupo que recibió 13 meses de IFN presentó tasa del 3.2%
de ILMD y ningún aumento en la SG. En ese estudio, los individuos con
volumen bajo de enfermedad (Breslow > 4 mm o comprometimiento
ganglionar microscópico rotulado con N1) tuvieron magnitud de la
reducción de riesgo mucho mayor, mientras el impacto del tratamiento
con IFN adyuvante con volumen alto de enfermedad (rotulado como N2)
fue insignificante. El estudio EORTC 18991, que evaluó el papel del
IFN pegilado en la adyuvancia, mostró resultados semejantes [Lancet
372:117, 2008; actualizado en J Clin Oncol 29:abstr 8506b, 2011]. En él,
1,256 pacientes con compromiso ganglionar fueron aleatorizados para
IFN pegilado por 5 años versus observación. Después de un seguimiento
mediano de 7.6 años, se observó un aumento en el intervalo libre
de enfermedad (HR=0.87; IC del 95%: 0.76-1.00; p=0.05) y tendencia
para aumento del ILMD (HR=0.93; IC del 95%: 0.81-1.07; p=0.33) [J Clin
Oncol 29:abstr 8506b, 2011]. Además, a semejanza del estudio EORTC
18952, en análisis de subgrupo también se observó que pacientes
con enfermedad ganglionar microscópica (N1) tuvieron reducción de
riesgo relativo significativamente mayor que aquellos con enfermedad
ganglionar macroscópica (N2). Un análisis combinado de dos estudios
(EORTC 18952 y 18991) evaluó el valor predictivo de la ulceración en
el primario así como el volumen de enfermedad (IIB/N1 versus N2) en
términos de eficacia del IFN adjuvante [Eur J Cancer, 2011, Epub ahead of
616 Melanoma
print]. Los resultados de la razón de riesgo (HR) con análisis multivariante

son mostrados en la siguiente tabla:
Desenlaces HR en estadio IIB y N1 HR en estadio N2

No ulcerado Ulcerado No ulcerado Ulcerado
0.68 0.87
ILR 0.80 (p=0.10) 0.90 (p=0.70)
(p=0.002) (p=0.28)
0.57 0.91
SLMD 0.91 (p=0.54) 1.01 (p=0.56)
(p<0.0001) (p=0.47)
0.56 0.99
SG 1.01 (p=0.86) 1.04 (p=0.75)
(p<0.0001) (p=0.10)
Abreviaciones: HR, razón de riesgo; ILR, intervalo libre de recurrencia;

SLMD, supervivencia libre de metástasis a distancia; SG, supervivencia
global.
Conforme mostrado en la tabla, el análisis combinado de ambos

estudios del EORTC demostró que IFN adyuvante sólo benefició
pacientes cuyas lesiones primarias eran ulceradas y con compromiso
ganglionar microscópico (grupo IIB/N1). Aquellos con metástasis
ganglionares macroscópicas (grupo N2), incluso con primario
ulcerado, no tuvieron beneficio con IFN adyuvante. A la luz de esos
datos, recomendamos IFN adyuvante con dosis intermedias, pegilado
o no, solamente en los individuos en estadio IIB/N1. En la selección
de pacientes con comprometimiento del ganglio linfático centinela
para IFN adyuvante, se debe dar atención también para el tamaño
del foco de metástasis. La mayor serie de la literatura que evaluó el
pronóstico del tratamiento así como la localización de las metástasis
en ganglio linfático centinela demostró que pacientes con foco de
micrometástasis < 0.1 mm, especialmente cuando está presente en la
región subcapsular, tiene pronóstico semejante al de aquellos pN0. Por
lo tanto, no recomendamos el tratamiento adyuvante para ese grupo
de pacientes [J Clin Oncol 29:2206, 2011]. La justificación para el uso del
IFN en dosis altas se fundamenta en tres estudios estadounidenses
conducidos por el ECOG. En esos estudios, la mayoría de los pacientes
tenían comprometimiento ganglionar macroscópico. El primero,
E1684, mostró inicialmente aumento tanto de la supervivencia libre de
enfermedad como de la SG [J Clin Oncol 14:7, 1996]. La actualización de
ese estudio, con un seguimiento mediano de 12.6 años, sigue mostrando
aumento de la supervivencia libre de enfermedad (HR=1.38; p=0.02),
pero no más de la SG (HR=1.22; p=0.18), probablemente debido a otras
causas de muerte [Clin Cancer Res 10:1670, 2004]. El segundo, E1690,
comparó IFN en dosis altas versus IFN en dosis bajas versus observación
y mostró solamente aumento del intervalo libre de enfermedad con IFN
en dosis altas en el relato original [J Clin Oncol 18:2444, 2000], pero que
Melanoma 617
fue perdido con seguimiento de 6.6 años (HR=1.24; p=0.09) [Clin Cancer
Res 10:1670, 2004]. El tercero, E1694, comparó IFN en dosis altas con la
vacuna del MSKCC modificada, un gangliósido llamado GM2KLH/QS21.
Ese estudio fue interrumpido debido a un significativo aumento de
la supervivencia a favor del IFN [J Clin Oncol 19:2370, 2001]. La última
actualización mantiene los mismos hallazgos del relato inicial [Clin
Cancer Res 10:1670, 2004]. Una duda persistía en relación al potencial de
efecto deletéreo de la vacuna que comprometería la interpretación de
beneficio del IFN. El estudio de fase III EORTC 18961 (n=1,314) comparó
una vacuna con gangliosideo GM2-KLH21 muy semejante a la usada
no ECOG versus observación, y la vacuna tuvo impacto adverso en la
supervivencia en pacientes en estadio II, conforme fue presentado en la
ASCO 2008 [J Clin Oncol 26:abstr 9004, 2008]. Después de la interrupción
de la vacuna, el efecto deletéreo no fue más observado en el seguimiento
final del estudio. Sin embargo, la vacuna fue considerada ineficaz y
potencialmente deletérea [J Clin Oncol 28:abstr 8505, 2010]. De esta
forma, el beneficio de la supervivencia a favor del IFN observado en el
estudio ECOG 1694 puede ser, por lo menos en parte, debido a un efecto
adverso de la vacuna. No obstante, cuando se evalúan los tres estudios
del ECOG con IFN en dosis altas, se observa un discreto impacto en la
supervivencia libre de enfermedad y cuestionable impacto en la SG. No
existen datos sobre ulceración en los estudios del ECOG. Vale resaltar que
la mayoría de los estudios que evaluaron dosis bajas de IFN (1 a 3 MU
SC, 3 veces por semana), entre ellos, el EORTC 18871 [Eur J Cancer 40:390,
2004], la WHO#16 [Lancet 358:866, 2001], el E1690 [J Clin Oncol 18:2444,
2000] y el AIM High [J Clin Oncol 22:53, 2004], en pacientes en estadio III
no demostraron algún impacto en el intervalo libre de enfermedad. En
contraste, el estudio alemán con IFN en dosis bajas (3 MU SC, 3 veces por
semana, por 2 años) en individuos con afección ganglionar evidenció
beneficio de la supervivencia libre de enfermedad (HR=0.69; IC del 95%:
0.49-0.96; p=0.018) y SG (HR=0.62; IC del 95%: 0.42-0.89; p=0.0045)
[Ann Oncol 19:1195, 2008]. Esos datos fundamentan el uso rutinario
de IFN en dosis bajas en diversos países europeos. El grupo griego
reportó datos de estudio aleatorizado que comparó 1 mes de inducción
con IFN en dosis altas versus 1 año, sin detectar diferencia entre los
brazos en términos del intervalo libre de enfermedad o SG [J Clin Oncol
27:939, 2009]. Sin embargo, el estudio es muy pequeño para encontrar
diferencias importantes, y las dosis de IFN fueron menores que en los
estudios del ECOG. En la reciente presentación del estudio ECOG 1697,
la cual comparó la inducción del régimen de dosis altas con observación
en pacientes con riesgo intermedio (Breslow > 1.5 mm o estadio III con
ganglio linfático microscópicamente comprometido) descartó cualquier
beneficio del esquema de 1 mes solamente [J Clin Oncol 29:abstr 8505,
2011]. Un metaanálisis con más de 6 mil pacientes fue presentado en
la ASCO 2007 y mostró que IFN aumentó el tiempo libre de eventos
(HR=0.87; IC del 95%: 0.81-0.93; p=0.00006) y de la SG (HR=0.90; IC
del 95%: 0.84-0.97; p=0.008) independientemente de la dosis y de
618 Melanoma
la duración del tratamiento. El estudio todavía sugiere que tumores

ulcerados tengan mayor beneficio con IFN adyuvante [J Clin Oncol
25:abstr 8526, 2007]. Otro metaanálisis, que incluyó 8,122 pacientes de
14 estudios aleatorizados, también indicó beneficio de la supervivencia
libre de enfermedad y SG con el uso de IFN [J Natl Cancer Inst 102:493,
2010]. La quimioterapia (QT) adyuvante con dacarbazina (DTIC) o
nitrosurea no se mostró benéfica en estudios aleatorizados en términos
de supervivencia y, por lo tanto, no debe ser administrada [Hematol
Oncol Clin North Am 12:835, 1998]. Varias series retrospectivas y un
estudio prospectivo de fase II, sugieren que el uso de la RT adyuvante
aumenta significativamente el control regional y debe ser considerado
en pacientes con riesgo alto de recurrencia regional, con múltiples
ganglios linfáticos afectados y extensión extraganglionar [Lancet Oncol
10:409, 2009].
Consejo. Debido a la elevada toxicidad del IFN en dosis altas (estilo

ECOG) y al modesto impacto en el ILR, la decisión de tratar debe ser
cuidadosamente individualizada, principalmente en pacientes con edad
superior a 65 años o portadores de comorbilidades. En los primeros 3 a
5 días de la inducción, sugerimos prescribir un antiinflamatorio del tipo
naproxeno, 500 mg VO, de 12/12h, como premedicación para minimizar
la fiebre y los escalofríos (todos los pacientes tendrán esos síntomas en
el primer día de IFN). No usar corticosteroides como premedicación.
Premedicar con metoclopramida, 20 mg IV, o, si es necesario,
granisetrón, 1 mg, o ondansetrón, 8 mg IV. Iniciar un antidepresivo,
de rutina, – paroxetina, 20 mg/día – como medida preventiva,
preferiblemente 2 semanas antes de iniciar el IFN [N Engl J Med 344:961,
2001]. Durante el primer mes (inducción), realizar hemograma y función
hepática semanalmente, los lunes, pues el reposo del final de semana
tiende a mejorar el resultado del hemograma. Monitorizar el hemograma
y la función hepática con DHL mensualmente, en los primeros 3 meses,
y después cada 3 meses durante la terapia. Las dosis de IFN deben ser
modificadas apropiadamente, como será mostrado a continuación.
Reducir hasta por dos veces la dosis, de acuerdo con la toxicidad. Los
pacientes deben ser orientados a ingerir al menos 1.5 L de líquidos al
día. La adherencia a esa medida fue el principal factor preventivo de
completar el tratamiento por 1 año (64 versus 36%, p=0.0001) en un
análisis canadiense [Curr Oncol 15:36, 2008]. No hacer reducciones de
dosis arbitrarias. El esquema actualmente usado por los estudios del
ECOG para la reducción de do sis del IFN, de acuerdo con la toxicidad,
es el siguiente:
Suspender IFN hasta el parámetro alcanzar el nivel normal,
reiniciando con dosis reducida en el 33% si: leucopenia < 1900 o
neutropenia < 500*, o aumento de BT > 1.5 veces los valores basales, o
aumento de AST > 5 veces los valores basales o aumento de FA > 5 veces
los valores basales, o aumento de Cr hasta 1.5 veces los valores basales,
o depresión, o alteración cognitiva grave.
Melanoma 619
Suspender definitivamente el tratamiento con IFN si: aumento

de Cr > 1.5 veces los valores basales o arritmia que requiera tratamiento.
*Granulocitopenia fue usada en el estudio original, E1684, y leucopenia

fue usada en los estudios E1690 y E1694. En el E1694, las reducciones de dosis
fueron del 50% y no del 33% como en los estudios subsecuentes. En nuestra
práctica clínica adoptamos las directrices de los estudios E1690 y 1694.
Pacientes con metástasis en tránsito o satélite
Recomendación. Pacientes con metástasis en tránsito o satélite

tienen elevado riesgo de muerte, y la resección de las lesiones
es recomendable cuando la enfermedad tiene comportamiento
indolente. Si las metástasis en tránsito tienen comportamiento
agresivo y se localizan en las extremidades, recomendamos la
perfusión aislada de miembro con melfalán (primera opción)
o infusión aislada de miembro con melfalán y dactinomicina
(segunda opción) o hasta el tratamiento sistémico. Si la
perfusión aislada no es viable, considerar interleucina-2
(IL-2) intralesional en individuos con metástasis subcutáneas
o la aplicación de crema de imiquimod en las metástasis
intradérmicas (o la combinación de ambas estrategias). Los
pacientes refractarios a tratamiento locorregional deben ser
tratados como estadio IV.
Nota. Varias series de perfusión aislada de miembro muestran tasas

de respuestas completas (RC) del orden del 50 al 90% (dependiendo
del volumen de la enfermedad) y que es duradera en el 25 al 30% [Surg
Oncol Clin N Am 17:785, 2008; Ann Surg Oncol 17:3000, 2010]. Ese tipo
de tratamiento tiene potencial curativo en pacientes con enfermedad
confinada a la extremidad y, por lo tanto, debe ser considerado como
primera opción terapéutica. El papel de la adición del TNF al melfalán
en individuos con enfermedad voluminosa (bulky) no está totalmente
claro en el melanoma [Arch Surg 139:1237, 2004; J Clin Oncol 24:4196,
2006]. La infusión aislada de miembro representa una alternativa
que es más sencilla de ser realizada y con menos toxicidad cuando
es comparada a la perfusión aislada [Ann Surg Oncol 18:1877, 2011;
J Skin Cancer, 2011, Epub ahead of print]. Sin embargo, una comparación
retrospectiva realizada por el grupo de la Duke University sugiere
superioridad de la perfusión sobre la infusión aislada de miembro [Ann
Surg Oncol 15:2195, 2008]. En pacientes con metástasis en tránsito del
tipo intradérmicas se puede considerar el tratamiento con la crema
de imiquimod, potente estimulante del sistema inmune con tasa de
respuesta elevada en esos casos [Dermatology 205:135, 2002]. La IL-2
intralesional resulta en respuesta clínica en la mayoría de los individuos
con metástasis en tránsito del tipo subcutáneo (SC) (62% en estudio de
620 Melanoma
fase II con 24 pacientes) [Br J Cancer 89:1620, 2003]. En casos de metástasis

en tránsito mixtas, la combinación de imiquimod e IL-2 intralesional es
recomendable y tiene actividad elevada [Br J Dermatol 156:337, 2007].
Seguimiento
Recomendación. Acompañamiento dermatológico para la

detección de nuevos tumores primarios. En los 2 primeros años,
cada 6 meses y, después, anualmente. En pacientes con
historia familiar importante o número muy elevado de
nevos, recomendamos el mapeo de nevos. Estadio I: examen
clínico cada 4 a 6 meses en los primeros 2 años, y después
cada 6 meses, hasta 5 años. Después de 5 años, evaluación
clínica anual. Estadio II: examen clínico cada 3 meses en
los primeros 2 años, cada 6 meses hasta completar 5 años y,
después, anualmente. El uso de exámenes subsidiarios en los
estadios I y II es controvertido. Considerar medidas de DHL cada
visita y radiografía de tórax en visitas alternadas. En pacientes
sin investigación de ganglio linfático centinela, considerar, en
cada consulta, la ecografía (ECO) de las cadenas ganglionares
de la región de drenaje. Estadio III: examen clínico y DHL cada
3 meses y radiografía de tórax cada 6 meses en los primeros
2 años. Después, evaluación clínica con DHL cada 6 meses y
examen de imagen en visitas alternadas. Después de 5 años,
evaluación clínica anualmente. La NCCN sugiere arbitrariamente
“considerar” exámenes de imágenes para los estadios II y III
incluyendo radiografía de tórax, TCs y/o PET-TC, así como RNM
del cerebro anualmente.
Nota. En gran parte debido al cuestionable impacto de las terapias

para enfermedad avanzada, no existe consenso en cuanto a la relación
de la rutina de seguimiento de pacientes con melanoma operado.
Una revisión detallada y sistemática de la literatura [Surg Oncol Clin
N Am 20:181, 2011] sobre el valor del seguimiento de portadores de
melanoma permite las siguientes conclusiones: la vasta mayoría de
las recurrencias es detectada por los pacientes (80 al 90%) y no por
exámenes de imágenes o de laboratorio; aunque el uso de TCs más
frecuentes permita la detección de metástasis asintomáticas, el impacto
en la SG de la detección más precoz de las recurrencias no está claro;
el uso de la ECO de las regiones de drenaje ganglionar tiene mayor
sensibilidad para la detección de recurrencia cuando es comparada al
examen físico; la incidencia de segundos primarios varía del 5 al 8%,
lo que justifica el seguimiento por un dermatólogo, principalmente
en individuos de riesgo alto. Aunque el impacto en la SG del uso de
exámenes en el seguimiento sea altamente controvertido, es posible
Melanoma 621
que, con la introducción de nuevos medicamentos para el tratamiento

del melanoma metastásico, como ipilimumab y vemurafenib, la
detección más precoz pueda tener un impacto más favorable en la SG.
A la luz de esto, en pacientes de riesgo alto, favorecemos en nuestro
servicio el uso de exámenes de imágenes en el seguimiento.
Tratamiento del estadio IV
Pacientes con metástasis aparentemente única
Recomendación. Considerar cirugía en esos casos. Obtener

PET-TC para mejor estadificar el paciente. No está indicado
Nota. La cirugía en pacientes con lesiones únicas o limitado

sitio de enfermedad puede resultar en supervivencia prolongada en
aproximadamente el 10 al 35% de los casos, dependiendo de la situación
clínica [J Surg Oncol 94:344, 2006; Cancer, 2011, Epub ahead of print].
Antes de realizar la cirugía, consideramos, en individuos jóvenes y con
índice de desempeño alto, el tratamiento sistémico neoadyuvante con
bioquimioterapia, a consideración de la ausencia de datos.
Pacientes con metástasis cerebrales como local predominante

de enfermedad
Recomendación. En pacientes con metástasis cerebral única

presente en RNM, recomendamos cirugía, si es posible, o
radiocirugía, si la cirugía está asociada a morbilidad elevada y
la lesión es menor que 2.5 cm. Considerar RT de cerebro total
después de la cirugía o radiocirugía, o seguir desde cerca con
RNM del cerebro cada 8 semanas. En el caso de recurrencia
de pocas lesiones, preferimos a la radiocirugía; caso contrario,
RT de cerebro total (si no fue realizada anteriormente) o la
combinación de ambas modalidades (dependiendo del caso).
En individuos con metástasis sistémica concomitante a las
metástasis cerebrales, sugerimos QT sistémica con fotemustina,
100 mg/m2 IV, los D1, D8 y D15, seguida de 4 semanas de reposo
(inducción), asociada a la RT de cerebro total. Si hay respuesta,
iniciar mantenimiento con fotemustina, 100 mg/m2 IVB, cada
3 a 4 semanas. Una opción a considerar es la temozolomida,
75 mg/m2 VO/día, por 6 semanas, seguida de 2 semanas
de descanso. Recomendamos iniciar la RT de cerebro total
conjuntamente con la temozolomida.
622 Melanoma
Nota. La fotemustina es uno de los pocos medicamentos con

actividad consistente en pacientes con metástasis cerebrales. Un estudio
multicéntrico francés de fase II con 153 pacientes, se observaron tres
RCs y 34 respuestas parciales (RPs) (24.2%). Además, en 36 individuos
con metástasis cerebrales, el 25% presentaron respuesta objetiva. La
duración mediana de la respuesta fue de 5 meses [Cancer 66:1873,
1990]. Un estudio franco-alemán de fase III aleatorizó 76 pacientes para
tratamiento con fotemustina aislada versus fotemustina combinada
con RT de cerebro total y no mostró diferencia significativa en las tasas
de respuesta objetiva (11.1 versus 16%), en la tasa de control (respuesta
objetiva + enfermedad estable) (30 versus el 47%) o en la SG (86 versus
105 dias), respectivamente [Melanoma Res 13:97, 2003]. Sin embargo,
hubo una pequeña diferencia a favor del tratamiento combinado en el
tiempo de progresión cerebral (49 versus 56 dias, p=0.028). Un estudio
del MSKCC de fase II con temozolomida asociada a talidomida en
26 pacientes con metástasis cerebrales de melanoma mostró dos RCs
y una RP (respuesta global del 12%) [Cancer 103:2590, 2005]. En dos
estudios multicéntricos de fase II con temozolomida como agente
único se observó respuesta global del 7 y el 11% en individuos con
comprometimiento cerebral y sin tratamiento previo [J Clin Oncol
22:2101, 2004; Cancer 109:306, 2007]. El Cytokine Working Group reportó
los resultados de estudio que evaluó la eficacia de temozolomida,
75 mg/m2/día en las semanas 1 a 6, y talidomida, 100 mg VO/día, en las
semanas 1 a 4 (con escalonamiento, si bien tolerado), en combinación
con RT de cerebro total (30 Gy en 10 fracciones) [Cancer 113:2139,
2008]. Pacientes sin progresión de enfermedad fueron mantenidos
con temozolomida y talidomida hasta la progresión. De 40 individuos
tratados, solamente 7.5% tuvieron respuesta objetiva en el cerebro.
Ningún paciente tuvo respuesta sistémica. Recientemente, el Southwest
Oncology Group (SWOG) condujo un estudio evaluando ese mismo
esquema en pacientes sin metástasis cerebral, mostrando respuesta
en solamente el 13% y supervivencia libre de progresión después de
6 meses del 15%, entre 64 tratados, resultado semejante al observado
con temozolomida aislada [Cancer 116:424, 2010]. En conjunto, esos
datos sugieren que la talidomida no parece adicionar mucho en
eficacia a la temozolomida. Datos preliminares sugieren que algunos
inhibidores de BRAF y MEK, así como ipilimumab (anti CTLA-4), tienen
alguna actividad en enfermedad en el sistema nervioso central (SNC).
Estudios específicamente dirigidos a esta población de pacientes están
en marcha para evaluar mejor el grado de eficacia.
Consejo. Administrar fotemustina el D15 solamente si la plaqueta

es > 100,000/mm3. Trombocitopenia grave es común en pacientes
pretratados. Seguir con hemograma semanal después del D15.
Melanoma 623
Pacientes jóvenes, sin comorbilidades, sin metástasis en sistema

nervioso central y sin mutación de BRAF
Recomendación. En pacientes con volumen bajo de

enfermedad, recomendamos, si está disponible, tratamiento
con ipilimumab, 3 mg/kg cada 21 días, por 4 ciclos. Individuos
que tengan enfermedad estable o respuesta objetiva en la
evaluación realizada 3 meses después de la última dosis de
inducción pueden recibir reinducción con ipilimumab en las
mismas dosis. En aquellos con compromiso visceral extenso
(crisis visceral) o en los altamente sintomáticos, recomendamos
bioquimioterapia concomitante [desarrollada en el MD Anderson
Cancer Center (MDACC)], que consiste en cisplatino, 20 mg/m2,
en 1000 mL SF IV, por 2 h, del D1 al D4, DTIC, 800 mg/m2, en
250 mL SF IV, por 1 h, el D1 solamente, vinblastina, 1.6 mg/m2 IV
bolus, del D1 al D4, IL-2, 9 MU/m2, con 25 mL de albumina al 20%
en 250 mL SG 5% IV IC, durante 24 h, por 4 días consecutivos, del
D1 al D4, IFN, 5 MU/m2 SC, del D1 al D5, G-CSF, 300 mcg SC, del D5
al D14 (para prevenir neutropenia febril); repetir cada 3 semanas.
En pacientes con comprometimiento predominantemente
cutáneo (y/o ganglionar), recomendamos como tratamiento
de primera línea IL-2 en dosis alta, 600,000 U/kg, más albumina,
el 20% 10 mL IV, por 15 minutos, de 8/8 h, como máximo
hasta 14 dosis, seguida de una nueva serie con la misma
dosis 9 a 14 días después (1 ciclo con dos partes). Reevaluar
respuesta después de 6 semanas. Si hay respuesta, repetir por
dos veces más (4 tratamientos) el mismo régimen. Individuos
que progresaron con bioquimioterapia sin comprometimiento
del SNC pueden ser considerados para tratamiento con IL-2 en
dosis alta o, si disponible, ipilimumab. Para aquellos que no
tienen acceso a ipilimumab o bioquimioterapia, considerar QT
sistémica con agentes únicos, como DTIC, 250 mg/m2, del D1 al
D5, o 1000 mg/m2 IV, el D1, cada 4 semanas, o temozolomida,
200 mg/m2 VO, del D1 al D5, cada 4 semanas, o combinaciones
de QT (principalmente cuando mayor tasa de respuesta objetiva
es importante), como CVD – cisplatino, 20 mg/m2 IV, del D1 al
D4, vinblastina, 2 mg/m2 IV, del D1 al D4, DTIC, 800 mg/m2,
el D1, repetido cada 3 semanas, y el régimen de Dartmouth
(sin tamoxifeno) – cisplatino, 25 mg/m2 IV, del D1 al D3,
DTIC, 220 mg/m2 IV, del D1 al D3, repetidos cada 3 semanas,
y carmustina (BCNU), 150 mg/m2 IVB, el D1, repetido cada
6 a 8 semanas.
624 Melanoma
Nota. La aprobación del ipilimumab para melanoma metastásico

se basó en dos estudios de fase III. En el primer (llamado R020),
676 pacientes con melanoma metastásico previamente tratados, fueron
catalogados a tres tratamientos: vacuna gp100, ipilimumab aislado,
3 mg/kg IV, cada 3 semanas, por 4 dosis, o la combinación de ambos.
Después de un seguimiento mediano de hasta 27.8 meses, el estudio
mostró ganancia de supervivencia con significancia estadística en los
dos grupos que recibieron ipilimumab (HR=0.68 para la combinación;
p<0.001; HR=0.66 para ipilimumab aislado; p<0.003), cuando fuero
comparados con la vacuna aislada [N Engl J Med 363:711, 2010]. Vale
resaltar que, aunque ese estudio incluyó solamente individuos con
HLA-A2 (debido al uso de la vacuna gp100), no existe ninguna interacción
entre el tipo de HLA y el mecanismo de acción del ipilimumab [Cancer
Immu 10:9, 2010]. Otro punto interesante sobre el estudio fue la
posibilidad de reinducción con ipilimumab en pacientes que tenían
enfermedad estable o respuesta objetiva en la evaluación realizada
3 meses después de la última dosis de inducción. De los 31 que recibieron
reinducción con ipilimumab (con o sin gp100), 6 tuvieron respuesta
objetiva (20%) y 15 tuvieron estabilización de enfermedad (48%),
sugiriendo que esa estrategia puede ser benéfica. En el segundo estudio
(R024), el ipilimumab fue evaluado en la primera línea, en la dosis de
10 mg/kg (inducción con 4 dosis cada 21 días y mantenimiento cada
3 meses) en combinación con dacarbazina versus dacarbazina aislada.
La SG del grupo tratado con la combinación fue superior (HR=0.72;
p<0.001), así como la supervivencia libre de progresión (HR=0.76;
p=0.006). Aunque haya un pequeño estudio aleatorizado que comparó
diferentes dosis de ipilimumab y sugiera un beneficio pequeño para
dosis mayores [Lancet Oncol 11:155, 2010], la dosis ideal todavía no está
clara, y un estudio aleatorizado está en marcha para evaluar
específicamente esa cuestión. Actualmente, la única dosis aprobada,
tanto para la primera como otras líneas de tratamiento, es de 3 mg/kg.
Estudios seleccionados de fase II con bioquimioterapia muestran
respuesta global del 40 al 60% y RC del 10 al 30%. Aproximadamente
del 5 al 10% de los individuos obtienen respuestas por más de 3 años,
sugiriendo cura [Oncology 18:1443, 2004; Arch Dermatol Res 299:303,
2007; Oncology 73:33, 2007; J Immunotoxicol 5:201, 2008]. Los estudios
aleatorizados, sin embargo, muestran resultados negativos con
excepción del estudio conducido en el MDACC [Oncology 18:1443, 2004].
El mayor estudio aleatorizado realizado hasta hoy (ECOG 3695) comparó
la bioquimioterapia concomitante (régimen modificado del MDACC)
versus QT con CVD [J Clin Oncol 26:5748, 2008]. Ese estudio, con
415 pacientes, fue negativo para SG (HR=0.95; IC del 95%: 0.78-1.17;
p=0.639) y mostró una tasa de respuesta global del 19.5 versus 13.8% a
favor de la bioquimioterapia, pero la diferencia no fue significativa
(p=0.140). El único estudio positivo de bioquimioterapia fue el estudio
de fase III conducido por el MDACC con aproximadamente 90 pacientes
Melanoma 625
por brazo. Ese mostró aumento significativo de respuesta (48 versus

25%, p=0.001), tiempo libre de progresión (4.9 versus 2.4 meses, p=0.008)
y SG (11.9 versus 9.2 meses, p=0.06 por log rank y 0.03 por el teste de
Wilcoxon) a favor de los pacientes tratados con bioquimioterapia versus
CVD solamente [J Clin Oncol 20:2045, 2002]. Es importante enfatizar que
el estudio de intergrupo y todos los otros de fase III que evaluaron el
papel de la bioquimioterapia fueron conducidos por médicos con poca
o ninguna experiencia con ese régimen, y que el único estudio positivo
fue realizado por médicos altamente experimentados en ese tipo de
tratamiento. La poca experiencia con el manejo de las toxicidades
relacionadas a la bioquimioterapia fue probablemente la causa para las
importantes reducciones de dosis relatadas en el estudio del intergrupo.
Desde el primer ciclo, el 40% de los pacientes del brazo tratado con
bioquimioterapia dejaron de recibir la dosis plena del IFN. Al final del
segundo ciclo, más del 25% de ellos tuvieron reducción de la dosis de
la IL-2, y la intensidad-dosis los quimioterapéuticos también fue
comprometida. Esas reducciones de dosis probablemente
comprometieron la eficacia del régimen de bioquimioterapia.
Consideramos, por lo tanto, que la bioquimioterapia permanece una
sólida alternativa en el tratamiento de primera línea en pacientes jóvenes
con melanoma metastásico desde que el médico tenga experiencia e
infraestructura para ese tipo de tratamiento. Los individuos con
metástasis cerebrales no deben, a principio, ser tratados con
bioquimioterapia (o cualquier régimen conteniendo IL-2), pues estas
no responden al tratamiento. Si el paciente no tiene por lo menos RP
evidente después de 2 ciclos de bioquimioterapia, se debe suspender
el tratamiento, pues el grado de toxicidad no justifica ese tipo de
tratamiento a menos que exista un alto grado de citorreducción. El uso
de esteroides constituye una contraindicación absoluta para la utilización
de bioquimioterapia. En nuestra experiencia con bioquimioterapia, entre
68 pacientes tratados, el 52% tuvieron respuesta objetiva (RC del 20%)
[Arch Dermatol Res 299:303, 2007]. De ellos, 4 tuvieron cirugía para local
único de enfermedad residual y permanecieron sin enfermedad;
5 tratados solamente con bioquimioterapia no presentaron recurrencia
después de 29+, 46+, 60+, 80+ y 113+ meses. Un paciente que se
presentó inicialmente con metástasis ósea tuvo recaída después de
permanecer sin evidencia de enfermedad por 71 meses. La IL-2 en dosis
alta tiene potencial curativo en melanoma metastásico, con respuesta
global del 15% y supervivencia libre de enfermedad en 5 años del 4 al
5% [J Clin Oncol 17:2105, 1999; Ann Surg 228:307, 1998], cuando usada
en tratamiento de primera línea. En la experiencia del National Cancer
Institute, pacientes con compromiso de piel y/o SC tuvieron respuesta
global del 53.6% (n=28), aquellos con metástasis ganglionares y en
piel/SC tuvieron respuesta global del 27.7% (n=23), mientras los
individuos con compromiso visceral tuvieron respuesta global del 11.6%
(n=69). A la luz de esos datos, preferimos a IL-2 en dosis alta como
626 Melanoma
tratamiento de primera línea en los pacientes con involucramiento

cutáneo/SC y/o ganglionar [J Clin Oncol 19:3477, 2001]. La actividad de
la IL-2 en dosis alta aplicada en pacientes que progresaron con
bioquimioterapia fue evaluada solamente por dos grupos. En la serie
de la Universidad de Pittsburgh, entre 26 pacientes tratados, 4 alcanzaron
RC con duración de 4, 4, 26+ y 41+ meses, y 1 tuvo RP de 3 meses de
duración para respuesta global del 19% [J Clin Oncol 25:3802, 2007]. En
nuestra experiencia, entre 38 pacientes tratados, 1 tuvo RC que se
mantuvo por más de 36 meses. Hubo incluso una RC que duró 11.8
meses y 7 con RP de duración mediana de 13.4 meses (de 2.4 a 40+)
[Melanoma Res 21:370, 2011]. Agentes quimioterapéuticos con actividad
en melanoma (respuesta global entre el 10 y el 20%) incluyen DTIC,
temozolomida, carmustina, lomustina, vinblastina y taxanos [Cancer
Control 7:185, 2000]. Estudios de fase III comparando agentes únicos
versus la combinación de QT no mostraron aumento de la supervivencia,
pero hubo una tendencia para el aumento de la respuesta global [Cancer
Control 7:185, 2000]. Considerar la combinación de QT, principalmente
cuando la respuesta clínica es importante, como en la recurrencia de
tumor en la región de la cabeza y del cuello, tumores próximos a plexos
nerviosos e individuos con crisis visceral. Un estudio de fase II del MDACC
mostró el 15.6% de respuesta global en 32 portadores de melanoma
anteriormente tratados, usando paclitaxel, 90 mg/m2 IV, por 80 minutos,
los D1, D5 y D9, cada 3 semanas [Melanoma Res 14:63, 2004]. La
combinación de carboplatino y paclitaxel fue evaluada en 31 pacientes
refractarios a DTIC o temozolomida y se observó una respuesta objetiva
en el 26%, con tiempo mediano libre de progresión de 3 meses [Cancer
106:375, 2006].
Consejo. Pacientes tratados con ipilimumab tienen

aproximadamente el 30% de posibilidad de desarrollar toxicidades
inmunomediadas, las cuales, generalmente, presentan respuestas
elevadas al uso de esteroides. Las más comunes incluyen rash cutáneo,
diarrea, hepatitis e insuficiencia tiroidea. Un detallado programa de
manejo de esas toxicidades está disponible en el sitio http://www.yervoy.
com/hcp/rems.aspx a través del programa llamado REMS (Risk Evaluation
and Mitigation Strategy). En todas las visitas médicas, hay necesidad
de monitorizar la función tiroidea con TSH y T4 libre y, eventualmente,
con base en sospecha clínica, otras alteraciones hormonales (debido al
riesgo, aunque más raro de hipofisitis y, más remotamente, adrenalitis).
Pacientes sin metástasis en sistema nervioso central y con

mutación de BRAF
Recomendación. A principio tanto ipilimumab y vemurafenib

como bioquimioterapia, IL-2 en dosis altas, y QT sistémica pueden
ser considerados para estos pacientes. No se sabe cual debe
Melanoma 627
ser la mejor secuencia de medicamentos. Recomendamos

para aquellos altamente sintomáticos o con gran volumen
de enfermedad (crisis visceral), vemurafenib, 960 mg
(4 comprimidos de 240 mg) VO, 2 veces al día (no hay necesidad
de ayuno) como primera opción. Para los individuos con baja
carga de enfermedad, oligo o asintomáticos, recomendamos
iniciar con ipilimumab, 3 mg/kg IV, cada 21 días, por 4 dosis.
Pacientes que presenten enfermedad estable o respuesta objetiva
en la evaluación realizada 3 meses después de la última dosis de
inducción pueden recibir reinducción con ipilimumab en las
mismas dosis. En el caso de progresión con uno de los agentes
(vemurafenib o ipilimumab), él deberá recibir el otro. Algunas
alternativas incluyen bioquimioterapia, IL-2 en dosis altas y QT
sistémica.
Nota. La aprobación del vemurafenib, un poderoso inhibidor del

BRAF, se basó primariamente en los resultados de estudio de fase III
llamado BRIM-3. Ese estudio comparó, en portadores de la mutación del
BRAF (V600E) sin tratamiento previo, dacarbazina versus vemurafenib
y demostró importante beneficio de SG y supervivencia libre de
progresión (5.3 versus 1.6 meses; HR=0.26; IC del 95%: 0.20-0.33; p<0.001)
[N Engl J Med 364:2507, 2011]. En su última actualización, la supervivencia
mediana del grupo control fue del 7.9 meses y la del grupo que recibió
vemurafenib todavía no fue alcanzada (HR=0.44; IC del 95%: 0.33-0.59)
[Pigment Cell Res 24:990, 2011 (2011 International Melanoma Congress
LBA1 2)]. Incluso en pacientes previamente tratados, el vemurafenib
se mostró altamente activo en estudio de fase II (BRIM-2), con una tasa
de respuesta del 52% y supervivencia libre de progresión de 6.2 meses
[J Clin Oncol 29:abstr 8509, 2011]. Los individuos con metástasis cerebrales
no fueron incluidos en los estudios de vemurafenib y de ipilimumab
en primera línea, solamente una pequeña parte de pacientes con
enfermedad cerebral tratada fue incluida en los estudios de segunda
línea. Aunque existan reportes de respuesta de las lesiones cerebrales,
consideramos que esos pacientes deban de ser tratados prioritariamente
de sus lesiones cerebrales (cirugía o radiocirugía), antes de considerar el
uso de uno de esos agentes. Vale resaltar que para el uso de ipilimumab
es necesaria la interrupción completa del corticosteroide. La mutación
del c-KIT se ha mostrado más rara que lo anticipado en los estudios
iniciales y con gran variabilidad de mutaciones. En los dos mayores
estudios de fase II con pacientes portadores de mutación del c-KIT y
tratados con imatinib, la tasa de respuesta global observada fue de
solamente 16% y 23.3%, con un tiempo libre de progresión mediano
del orden de 3 meses [JAMA 305:2327, 2011; J Clin Oncol 29:2904, 2011]. A
depender del sitio de la mutación, esos resultados pueden ser mejores.
628 Melanoma
Consejo. Dos efectos adversos se destacan en los pacientes

tratados con vemurafenib: la formación de nuevas neoplasias de piel
(queratoacantomas y carcinomas espinocelulares) y la fotosensibilidad.
El individuo debe ser alertado para las dos condiciones ya que las
neoplasias son rápidamente solucionadas con la exéresis, pero la
fotosensibilidad demanda prevención (protector solar y restricción
de la exposición). Una vez instalada la fotodermatitis, recomendamos
el seguimiento conjunto de un dermatólogo. En pacientes que
reciben bioquimioterapia, recomendamos: implantar catéter central
temporal de doble lumen antes de cada ciclo (remover cuando de la
salida del hospital, pues esta estrategia disminuye mucho la incidencia
de infecciones); SF, 1000 mL con KCl 19.1%, 10 mL, y MgSO4 10%,
10 mL IV, de 8/8h; acetaminofén, 750 mg VO, de 6/6h; droperidol,
2.5 mg IV, con difenhidramina, 50 mg IV, de 8/8 h (atención para
señales extrapiramidales); prescriba difenhidramina, 50 mg IV, de
8/8h, si es necesario (SN), para inquietud; droperidol, 2.5 mg IV, con
difenhidramina, 50 mg IV, de 8/8 h SN para náuseas; meperidina,
50 a 75 mg IV, de 4/4 h SN para escalofríos; chequear PA, P, T y diuresis
de 4/4 h; si PAS ≤ 90 mmHg, administrar 500 mL SF IV, por 30 minutos; si
diuresis ≤ 150 mL/h y PA estable, administrar manitol 20%, 300 mL IV por
30 minutos; si la diuresis permanecer ≤ 150 mL/h, iniciar noradrenalina
en la dosis inicial de 1 a 2 µg/min, aumentando de acuerdo con la
necesidad (4 ampulas de 4 mg en 250 mL de SG el 5% resultan en
60 µg/mL, que, en bomba de infusión a 1 mL/h, equivalen a 1 µg/min);
si la temperatura del paciente es más alta que 39.5 ºC 1g IV, de 8/8 h,
o por más de 1 h, dipirona, 1 amp IV; loperamida, 4 mg VO, de 6/6 h
SN para diarrea; no usar glicocorticosteroides de ningún tipo, pues
afectan la respuesta a la IL-2; obtener los D3 y D5, Cr, Na, K, Mg; obtener
hemograma completo el D5 y después, como mínimo, semanalmente;
antes de cada ciclo, obtener hemograma, testes de función hepática,
DHL, Cr, Na, K, y Mg; si el individuo tiene hipotensión importante
durante el tratamiento o fiebre 24 h después del final de la IL-2, debe
ser considerado portador de infección hasta prueba contraria; en ese
caso, realizar hemocultivo del catéter central y de la sangre periférica e
iniciar antibiótico con vancomicina, 1g IV, de 12/12 h, y meropeném, 1g
IV, de 8/8 h, o cefepima, 2 g IV, de 12/12 h. En nuestra práctica, la adición
del aprepitant (del D1 al D6) durante la bioquimioterapia contribuyó
de forma importante para el control de náuseas y vómitos por reducir
una toxicidad que a veces se mostró limitante.
MELANOMA OCULAR
Enfermedad localizada en el globo ocular
Recomendación. El tratamiento depende de la extensión de la

enfermedad e incluye RT de placa (braquiterapia), enucleación
e incluso exenteración de la órbita.
Melanoma 629
Nota. El diagnóstico del melanoma ocular es primariamente clínico.

No existe indicación de biopsia. Después de tratamiento definitivo del
tumor primario, no hay indicación de ninguna forma de tratamiento
adyuvante, independientemente del riesgo de recurrencia.
Consejo. Estadificar con RC, US o RNM del hígado, pues es el local

primario de las metástasis en la mayoría de los pacientes, y radiografía
de tórax.
Enfermedad avanzada predominantemente hepática
Recomendación. Considerar cirugía si las lesiones son resecables.

QT intraarterial con fotemustina, 100 mg/m2 IA, los D1, D8 y
D15, seguida de 4 semanas de reposo con quimioembolización
con cisplatino, 100 a 120 mg/m2 IA, con lipiodol o esponja de
polivinil o quimioembolización con BCNU o, si disponible,
radioembolización con microesferas cargadas con itrio-90.
Considerar QT intraarterial prequirúrgica en pacientes con
enfermedad resecable.
Nota. En individuos altamente seleccionados, la resección de

metástasis hepáticas e incluso pulmonares puede ser benéfica
[Eur J Surg Oncol 24:127, 1998; Cancer 89:1561, 2000; Cancer 100:122,
2004]. Fotemustina IA [J Clin Oncol 15:2589, 1997], quimioembolización
con cisplatino [JAMA 260:974, 1988; Cancer 76:1665, 1995] o BCNU
[Melanoma Res 15:297, 2005] producen RPs en aproximadamente del
20 al 40% de los casos y son las modalidades más eficientes. Una
revisión retrospectiva que evaluó la eficacia de radioembolización con
microesferas cargadas con itrio-90 mostró respuesta objetiva en 11 de
11 pacientes evaluados, incluyendo una RC, y con mínima toxicidad
[Cancer Invest 27:682, 2009]. Aunque preliminar, se debe considerar
esa estrategia, si está disponible (itrio-90 no está disponible en
Brasil). En la ASCO 2010 fue presentado un estudio aleatorizado entre
quimioperfusión hepática aislada (con el uso de un catéter especial)
con melfalán en comparación con el mejor tratamiento sistémico
disponible. En ese estudio, el grupo tratado con la quimioperfusión
hepática obtuvo tasa de respuesta del 34%, comparado con el
2% en el grupo control, y tasa de progresión hepática de 245 días
versus 49 días (HR=0.30; p=0.0001). En pacientes con predominio de
comprometimiento hepático, la supervivencia libre de progresión
presentó reducción de riesgo del 60% (HR=0.40; p<0.001). La SG, sin
embargo, no fue diferente (HR=0.92; p=0.77), lo que puede haber sido
explicado en parte por la posibilidad de crossover de los individuos
del grupo de control que tuvieron progresión hepática. El catéter
para ese procedimiento todavía no está disponible en Brasil, y nos
preocupa el uso rutinero de esa técnica, que fue asociada a una tasa
630 Melanoma
de mortalidad relacionada al procedimiento del 7.5% [J Clin Oncol

28:abstr LBA 8512, 2010].
Consejo. Quimioembolización puede ser realizada en pacientes

con función hepática razonable. Nunca puede ser realizada en aquellos
con aumento de bilirrubinas o reserva hepática baja, pues desarrollan
insuficiencia hepática aguda frecuentemente letal. La fotemustina IA,
sin embargo, puede ser usada en los casos con reserva hepática baja.
Mielosupresión después de fotemustina IA ocurre de la misma forma
como ocurre con el uso IV.
Enfermedad avanzada con enfermedad

extrahepática significativa
Recomendación. Considerar ipilimumab, si está disponible.

Caso contrario, tratamiento de soporte exclusivo, pues el
tratamiento sistémico con QT tiene actividad muy baja.
Nota. El melanoma ocular es característicamente resistente a la

QT sistémica. La experiencia del MDACC con 143 pacientes tratados
con esquemas variados de QT, casi todos conteniendo DTIC, mostró
respuesta objetiva en solamente 1 individuo [Cancer 76:1665, 1995].
Aunque los estudios iniciales de fase II reportaron respuestas globales
con BOLD y IFN del 15 al 20% [J Exp Clin Cancer Res 16:201, 1997; Cancer
95:2366, 2002], un estudio multicéntrico conducido por el EORTC no
mostró ninguna respuesta objetiva entre 20 pacientes tratados [Eur J
Cancer 39:1115, 2003]. En la experiencia del SWOG se observó una tasa de
respuesta global del 9% en los 57 tratados con esquemas de QT variados,
la mayoría con cisplatino, vinblastina y bleomicina. En esa serie, la
respuesta objetiva en individuos con metástasis hepáticas, sin embargo,
fue de solamente el 5% [Am J Clin Oncol 21:568, 1998]. En conjunto, esos
datos indican que el melanoma ocular es altamente resistente a la QT
sistémica. Un pequeño estudio piloto con solamente 10 portadores
de melanoma ocular metastásico mostró RP en 1 de ellos tratado con
sunitinib [J Clin Oncol 26:abstr 9047, 2008]. Estudios de fase II con ese
medicamento están en marcha. Aunque no existan estudios reportados
sobre la actividad de ipilimumab en pacientes con melanoma ocular
metastásico, en nuestra experiencia con 3 pacientes, observamos
respuesta objetiva en 2 de ellos, sugiriendo que ese medicamento
puede ser útil en ese subtipo de melanoma.
XI
Sarcomas de Partes
Blandas del Adulto
44. Sarcomas de Partes Blandas del Adulto

(excep-to GIST), 632
45. Tumor Estromal del Tracto Gastrointestinal
(GIST), 656
44.
Sarcomas de Partes Blandas

del Adulto (excepto GIST)
C49
G1: bien diferenciado; G2: moderadamente diferenciado; G3: poco

diferenciado; G4: indiferenciado. T1: tumor ≤ 5 cm superficial (a) o
profundo (b); T2: tumor > 5 cm superficial (a) o profundo (b). N0: sin
metástasis ganglionar; N1: presencia de metástasis ganglionar. M0: sin
metástasis a distancia; M1: presencia de metástasis a distancia.
Agrupamiento (TNM)
Estadio I: G1 a G2, T1a a T2b, N0, M0 – supervivencia del 80% en 5 años.

Estadio II: G3 a G4, T1a a T2a, N0, M0 – supervivencia del 70% en 5 años.
Estadio III: G3 a G4, T2b, N0, M0 – supervivencia del 45% en 5 años.
Estadio IV: qqG, qqT, N1M0 ó M1 – supervivencia del 10% en 5 años.
Nota. Tumor superficial (clasificado con “a”) está ubicado

exclusivamente por encima de la fascia superficial, sin invasión de la
misma; el tumor profundo está ubicado exclusiva o parcialmente debajo
de la fascia superficial o encima de la fascia superficial y, con invasión
de ésta. El sarcoma retroperitoneal, mediastínico o pélvico es clasificado
como tumor profundo.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Obtener resonancia nuclear magnética (RNM)

y/o tomografía computarizada (TC) del área afectada (p. ej.
pierna, abdomen) y TC de tórax. La RNM del cerebro es necesaria
sólo en los pacientes con sarcoma alveolar metastásico. En los
casos de liposarcoma (excepto en los tumores bien diferenciados)
incluir, además de la TC de tórax, a la TC de abdómen y pelvis.
En los pacientes con liposarcoma mixoide de grado alto, incluso
en los asintomáticos, la RNM de la columna total para evaluar
la posibilidad de metástasis óseas.
Sarcomas de Partes Blandas del Adulto (excepto GIST) 633
Nota. Aunque la detección de metástasis pulmonares en los pacientes

con tumores < 5 cm sea menor que el 1% [Cancer 92:863, 2001], la TC de
tórax sirve como examen de base y la indicamos a todos los pacientes
debido a la alta incidencia de granulomas en el Brasil. El papel de la
tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC) no está
totalmente aclarado [J Nucl Med 49:480, 2008; The Oncologist 14:1021,
2009]. La medida del SUV es significativamente más alta en los tumores
de grado alto cuando se le compara los a tumores de grado bajo [Cancer
Treat Rev 30:83, 2004]. En una serie reciente que incluyó 75 pacientes con
sarcoma de partes blandas (excluidos GIST, Ewing y rabdomiosarcomas)
de riesgo alto (81% grados 2 ó 3; 69% T2b), la estadificación común reveló
enfermedad metastásica en el 17% de los individuos, mientras el examen
por PET-TC detectó apenas el 13%. Entre 8 pacientes que en los cuales
ese examen indicó metástasis, 5 ya eran de sitios conocidos, 2 fueron
comprobados como falsos positivos y en 1 paciente se detectó un nuevo
sitio. Los autores consideran que el examen por PET-TC no contribuye para
la toma de decisión para la estadificación [Curr Oncol 17:18, 2010]. Aunque
experimental, ese examen puede ser considerado para la evaluación
de respuesta en los pacientes en quimioterapia (QT) neoadyuvante. La
reducción del 35% del SUV proporciona una correlación con la respuesta
histológica [Clin Cancer Res 15: 2856, 2009]. Sin embargo, los estudios en
esta área varían en los criterios de respuesta histológica y de la magnitud
de caída del SUV [Clin Cancer Res 14:715, 2008; Clin Nucl Med 36:526, 2011].
Los pacientes con sarcoma alveolar metastásico tienen posibilidad
relativamente alta (cerca del 20%) de compromiso cerebral y, por lo tanto,
recomendamos RNM del cerebro para esos casos [Cancer 91:585, 2001].
La experiencia del MD Anderson Cancer Center (MDACC) demuestra que
en los individuos con liposarcoma, principalmente liposarcoma mixoide,
los sitios de enfermedad metastásica son imprevisibles y, por lo tanto,
recomendamos TC de todo el cuerpo como parte de la estadificación
[Cancer 85:85, 1999]. La experiencia del Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center (MSKCC) verificó que más del 50% del compromiso metastásico
en el liposarcoma mixoide es óseo, y en la mayoría ocurrió en pacientes
con tumores de alto grado [Ann Surg Oncol 14:1507, 2007]. El mapeo óseo
y el examen por PET-TC tienen sensibilidad baja (al rededor del 15%)
y no son útiles para la detección de metástasis óseas de esa entidad
[Cancer 110:1815, 2007]. Así, en los pacientes con liposarcoma mixoide
de riesgo alto, recomendamos la RNM de la columna total para excluir
las metástasis óseas.
Consejo. Obtener RNM basal del área afectada para una comparación
futura, aproximadamente 3 meses después de la cirugía y radioterapia
(RT) adyuvante. En los pacientes con tumor primario < 5 cm, los nódulos
pulmonares identificados en la TC son probablemente benignos y deben
ser solamente vigilados.
634 Sarcomas de Partes Blandas del Adulto
CLASIFICACIÓN Y CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
Los sarcomas de partes blandas incluyen tumores altamente

heterogéneos. A continuación, describimos algunas peculiaridades.
Sarcoma pleomórfico
Este término, sustituye al de fibrohistiocitoma maligno, que abarcaba

diversos tipos de sarcomas de partes blandas, muchas veces con
comportamientos distintos y que, en revisiones, fueron clasificados bajo
otra nomenclatura. Entre los tumores de partes blandas, es reconocido
un grupo de tumores fibrohistiocíticos (agrupados por características
morfológicas), el cual incluye tumores de comportamiento indolente
y otros agresivos, como el sarcoma pleomórfico indiferenciado. Ese
diagnóstico es hoy considerado como “de exclusión” y se espera que
represente menos del 5% de los sarcomas.
Liposarcoma
El comportamiento depende del subtipo. El liposarcoma bien

diferenciado (G1 a G2), también llamado tumor de lipomatoso atípico,
tiene óptimo pronóstico y casi nunca causa metástasis. Sin embargo,
el índice de recurrencia local es alto, principalmente en los tumores
intraabdominales por la dificultad quirúrgica. Cuando recurren
localmente, si posible, se debe resecarlos por la baja respuesta a la QT. En
la pieza quirúrgica son frecuentemente detectados focos de liposarcoma
des-diferenciado, lo que implica en un peor pronóstico y riesgo mayor
de recurrencia local y a distancia. Los liposarcomas pleomórficos y
desdiferenciados son considerados como de alto grado y producen
frecuentemente metástasis pulmonares, pudiendo también afectar
otros órganos [Cancer 85:85, 1999]. El liposarcoma mixoide representa
el 30 al 35% de los liposarcomas y se distingue por características
morfológicas y moleculares [t(12;16)(q13;p11) ó t(12;22)(q13;12)]. Con
el pronóstico intermedio, puede causar metástasis, principalmente
para el subcutáneo (incluso en el canal espinal), para las cavidades
serosas (pleura y pericardio) y, menos frecuentemente, para el pulmón.
Un análisis sugiere que el componente mixoide no tiene impacto en
el pronóstico, pero si la proporción de células redondas, siendo peor
cuando constituyen más del 5% de la histología [Cancer 109:2522, 2007].
Mixofibrosarcoma
Esta es una entidad responsable por la mayoría de los sarcomas de

partes blandas de extremidades en adultos y representa una proporción
considerable de los entonces llamados fibrohistiocitomas malignos [J Clin

Oncol 19:3045, 2001]. La tasa de recidiva local puede superar al 50%, pero
la diseminación metastásica a distancia raramente ocurre en los tumores
de grado bajo [Am J Surg Pathol 20:391, 1996]. Aunque no haya datos
específicos de respuesta a la QT para esa histología, se espera que, entre
los tumores de alto grado, sea similar a los fibrohistiocitomas malignos.
Una comparación reciente entre esta histología y los leiomiosarcomas,
realizada por el grupo del MSKCC, evaluó el riesgo de recidiva después
de tratamiento conservador. Incluso con factores de peor pronóstico
local (tamaño, profundidad, comprometimiento de miembro superior
y márgenes positivas), la tasa de recurrencia local fue similar (14.6 versus
13.2%). Las recidivas locales del mixofibrosarcoma, fuera del campo
irradiado, fueron más frecuentes (47 versus 8%; p=0.04), pero el
comprometimiento a distancia fue más común en el leiomiosarcoma
(54.1 versus 24.3%; p=0.014) [Cancer, 2011, Epub ahead of print].
Sarcoma sinovial
Ese tipo de sarcoma ocurre en jóvenes (edad mediana de 27 años);

su localización es próxima a las articulaciones de rodilla, de las manos
y de los pies. Presenta historia natural indolente, pudiendo ocasionar
metástasis después de 5 años de la resección del tumor primario.
En los casos de dificultad diagnóstica, ese tipo de tumor puede ser
caracterizado por la detección de la mutación t(X;18). Un tercio presenta
calcificación detectada en la radiografía simple.
Leiomiosarcoma
Al contrario de los anteriormente denominados leiomiosarcomas del

tracto gastrointestinal (actualmente denominados tumores estromales
del tracto gastrointestinal – GIST – y que son altamente resistentes a la
QT), los leiomiosarcomas clásicos del útero, del retroperitoneo y de la
vena cava presentan respuesta tanto con la combinación de ifosfamida
y doxorrubicina como a la de docetaxel y gemcitabina.
Angiosarcoma (hemangio y linfangiosarcoma)
El linfangiosarcoma está frecuentemente asociado a estasis linfática.

Cuando ocurre después de la mastectomía, es llamado de síndrome
de Stewart-Treves. El hemangiosarcoma afecta principalmente la
región de la cabeza y del cuello. Además de la sensibilidad alta a los
taxanos, los angiosarcomas responden también a los antracíclicos.
Recientemente, bevacizumab y sorafenib se mostraron activos en
estudios preliminares [J Clin Oncol 27:3133, 2009; J Clin Oncol 27:abstr
10522, 2009; J Clin Oncol 28:abstr 10026, 2010]. En una serie retrospectiva,
gemcitabina también se ha mostrado activa con una tasa de respuesta
global del 68% y supervivencia libre de progresión de 7 meses [Ann
Oncol, 2011, Epub ahead of print].
Tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos
El 50% ocurren en pacientes con neurofibromatosis. Tienden a

extenderse a lo largo de la vaina del nervio, produciendo masas
fusiformes y pueden responder a ifosfamida y doxorrubicina
[Ann Oncol 22:207, 2011]. Los pacientes con neurofibromatosis del tipo
1 tienen riesgo del orden del 10% de desarrollar esta neoplasia hasta
los 70 años de edad [Eur J Cancer, 2011, Epub ahead of print].
Sarcoma epitelioide
Es un tumor agresivo que afecta a los jóvenes, principalmente en

las porciones distales de las extremidades. Tiende a producir metástasis
en tránsito (skip metastasis) y, por lo tanto, se puede prestar bien a la
perfusión aislada del miembro. Una peculiaridad de su comportamiento
es la ocurrencia de metástasis para ganglios linfáticos y huesos. Tiene mala
respuesta a la QT sistémica. La mejor opción en la enfermedad metastásica
sería la realización de estudios clínicos con nuevos medicamentos.
Sarcoma de células claras
Es también denominado de melanoma de partes blandas.

Típicamente ocurre en adolescentes y adultos jóvenes, próximo a la vaina
de los tendones de los pies y tobillo. Tiende a producir metástasis para
ganglios linfáticos regionales y pulmón registrando supervivencia global
(SG) de aproximadamente 50% en 5 años [Adv Anat Pathol 13:286, 2006].
Esos pacientes son tratados por algunos grupos como portadores de
melanoma y, por otros, como portadores de sarcoma. Sin embargo, esos
tumores responden mal a ambos abordajes [J Clin Oncol 28:abstr 10096,
2010; J Clin Oncol 28:abstr 10098, 2010]. La cirugía radical es el principal
tratamiento. Apenas existe descripción de respuesta con sunitinib en
la forma de relato de caso [Ann Oncol 21:1130, 2010].
Sarcoma alveolar
Su comportamiento es indolente (se presenta en el muslo, en el

adulto, y en la cabeza y en el cuello, en los niños). Básicamente, es uno
de los únicos tipos de sarcoma que ocasiona metástasis a cerebro (20%
de los casos tiene compromiso cerebral una vez que existen metástasis
pulmonares) [Cancer 91:585, 2001]. No responden bien a ifosfamida

y doxorrubicina [Cancer 91:585, 2001; Eur J Cancer 39:1511, 2003]. El
sunitinib es el medicamento más activo en este subtipo de sarcoma
[Ann Oncol 22:1682, 2011].
Dermatofibrosarcoma protuberans
El dermatofibrosarcoma protuberans es una neoplasia de grado bajo,

caracterizada por la alteración genética t(17;22) y un comportamiento
local agresivo con recidivas loco-regionales frecuentes y, por lo tanto,
debe ser tratado con cirugía márgenes amplios [Ann Surg Oncol 17:2112,
2010; Ann Surg Oncol 18:328, 2011; J Surg Oncol, 2011, Epub ahead of print;
Am J Dermatopathol, 2011, Epub ahead of print]. Raramente puede resultar
en metástasis a distancia [Int J Cancer 129:1761, 2011]. La mutación en
el receptor PDGFR – beta y el aumento de la producción de PDGF-beta
por el tumor resultan en estimulación autocrina y proliferación celular,
las cuales pueden ser interrumpidas por los inhibidores específicos de
la tirosina cinasa, como imatinib.
Tumor desmoide
Subdividido entre tumores intra y extraabdominales, el tumor

desmoide es una fibromatosis que tiene comportamiento local
infiltrante potencialmente agresivo. El ritmo de progresión es incierto,
con pacientes que presentan enfermedad agresiva y otros con
enfermedad más indolente. Posiblemente, las mutaciones del gen APC y
de la catenina-beta pueden explicar esa diversidad de comportamientos
[Eur J Surg Oncol 35:3, 2009]. Aproximadamente del 10 al 20% de los
pacientes con poliposis adenomatosis familiar desarrollan tumores
desmoides, con predilección para los sitios de cirugía previa, como, por
ejemplo, mesenterio, pared abdominal y anastomosis ileo-anal [Dis Colon
Rectum 41:1350, 1998].
Sarcoma de Kaposi
Se trata de un tumor endotelial que acomete fundamentalmente la

piel, mucosas y ganglios linfáticos. En las presentaciones más agresivas,
puede involucrar las vísceras. El HHV-8 (Human Herpes Virus-8) está
universalmente asociado al desarrollo de ese tumor. Existen cuatro
grupos de Sarcoma de Kaposi (SK): clásico, endémico africano,
iatrogénico e asociado al VIH. El SK clásico tiene un comportamiento
indolente, en general afecta a adultos mayores (> 60 años) y se manifiesta
principalmente como lesiones pigmentadas violáceas, con predominio
en los miembros inferiores. La variante endémica africana habitualmente
también tiene un curso prolongado, sin embargo acomete hombres

jóvenes y adolescentes africanos sin infección por el VIH. La forma
iatrogénica está asociada a trasplantes de órganos y puede surgir con
algunos meses, o incluso después de años después de la realización de
trasplante. Usualmente la reducción o el ajuste de los inmunosupresores
son suficientes para el control de las lesiones. La forma más grave es
asociada al VIH. La presencia del SK define la infección como AIDS.
TRATAMIENTO INICIAL
Cirugía
Recomendación. Resección de tumor primario con envoltura

de tejido normal. En los pacientes que no han sido operados
de modo apropiado, es recomendable reoperarlos antes de la
recurrencia. Si la amputación es necesaria, se debe considerar
fuertemente la perfusión aislada de miembro con melfalán
y TNF. Considerar la resección de metástasis pulmonares si
están presentes al momento del diagnóstico o en el caso de
recurrencia.
Nota. La cirugía agresiva con resección de tejido normal adyacente,

a fin de asegurar la negatividad de las márgenes, aparentemente
beneficia a los pacientes [J Clin Oncol 27:24, 2009]. En aquellos sometidos
a resecciones sin la planificación oncológica adecuada, la realización
de un nuevo abordaje quirúrgico es recomendable [Ann Surg 231:655,
2000; World J Surg 33:2599, 2009]. En relación a la perfusión aislada de
miembro con melfalán y TNF, un estudio multicéntrico europeo de
fase II que incluyó 186 pacientes con sarcoma irresecable de partes
blandas mostró respuesta clínica en el 75% de los casos (RC del 18%),
llevando a la preservación del miembro en el 82% de aquellos que, de
otra forma, tendrían que ser amputados [Ann Surg 224:756,1996]. La
experiencia del grupo de Rotterdam con 197 pacientes, la mayor del
mundo, mostró resultados semejantes (RG del 75% con preservación
de miembro del 87%) [Cancer 106:1776, 2006; Ann Surg Oncol 18:321,
2011]. En el Brasil, así como la mayoría de los países fuera de Europa,
sólo existe perfusión aislada con melfalán exclusiva (sin TNF) o infusión
aislada de miembro (infusión hipóxica de flujo bajo y normotérmica),
disponible en pocos hospitales. La eficacia sin TNF es menor, como fue
observado en una serie italiana con 88 pacientes, 51 de ellos tratados
con QT y TNF, mientras que 37 (no aleatorizados) recibieron solamente
QT. Las tasas de respuesta completa (RC) (41 versus 19%) y de control
prolongado fueron mejores en el grupo tratado con TNF (63.6 versus
57.1%) [Ann Surg Oncol 14:553, 2007]. Incluso con la indisponibilidad del
TNF en el Brasil, se debe considerar la perfusión antes de la amputación,

principalmente en los tumores quimiosensibles. Aunque menos eficaz
que la perfusión aislada de miembro, la infusión aislada representa una
sólida alternativa con el intuito de preservarlo. Por ejemplo, una serie
del MSKCC, la cual incluyó 32 pacientes tratados con infusión aislada
de miembro conteniendo melfalán y dactinomicina, observó una tasa
de respuesta del 53% (RC: 25% y RP: 28%) [Melanoma Res 19:106, 2009].
La experiencia del grupo australiano con 21 pacientes sometidos a la
infusión aislada del miembro mostró una tasa de respuesta del 90%
(RC: 57% y RP: 33%), pero una tasa de recidiva local del 42% [Ann Surg
Oncol 15:2749, 2008]. Aunque sin criterios definitivos, la resección de
metástasis pulmonares de sarcomas ha propiciado supervivencias libres
de enfermedad que varían con las series a depender de histología y de
criterios establecidos. Sin embargo, se considera que sólo los pacientes
con la posibilidad de resección completa y márgenes negativas de los
nódulos sean candidatos adecuados [J Thorac Cardiovasc Surg 113:37,
1997; Eur J Surg Oncol 35:660, 2009; J Clin Oncol 29:abstr 10088, 2011].
Consejo. Perfusión aislada de miembro con melfalán y TNF está

disponible en la Universidad de Rotterdam, Holanda, donde se aceptan
pacientes de otros países.
Radioterapia adyuvante
Recomendación. La RT adyuvante está indicada a los pacientes

con tumores de alto grado (G3 y G4), tumores G2 grandes y
proximales y tumores de las regiones de la cabeza y cuello.
Si está disponible, considerar la braquiterapia en sarcomas
de extremidades. Los pacientes con pequeños tumores G1 y
G2 pueden ser sólo seguidos. En los pacientes con sarcoma
retroperitoneal, recomendamos el uso de RT intraoperatoria
seguida de RT conformacional, especialmente en aquellos
con enfermedad residual posoperatoria. Los tumores grandes
(> 10 cm) y de grado alto también pueden beneficiarse de
esa estrategia. Un análisis conjunto con el cirujano y el
radioterapeuta es importante para definir mejor la planificación
de la RT, si pre o posoperatoria.
Nota. La RT adyuvante disminuye la recurrencia local, pero no afecta

la supervivencia en los tumores de grado alto [J Clin Oncol 14:859, 1996;
J Clin Oncol 16:197, 1998; Int J Radiat Oncol Biol Phys 71:1196, 2008]. El
mejor momento para la realización de la RT en relación a la cirugía no
está totalmente claro. Un estudio aleatorizado mostró tasas de recidiva
locales similares, pero con diferencia en el perfil de morbilidad. Mientras
los pacientes tratados con RT neoadyuvante tuvieron mayor tasa de

complicaciones en la herida operatoria (35 versus 17%, p=0.01), los
pacientes sometidos a RT adyuvante tuvieron más complicaciones
tardías, con rigidez articular y fibrosis del subcutáneo (68 versus
36%, p<0.0001) [Lancet 359:2235, 2002]. Una revisión sistemática
de la literatura que abordó esa cuestión ha identificado sólo cinco
estudios, totalizando 1,098 pacientes. Aunque sujeta a importante
sesgo de selección, el análisis sugirió un posible beneficio para la
RT neoadyuvante en el control de la recidiva local (HR=0.61; IC del
95%: 0.42-0.89). Aunque deba ser evaluado con cautela, ese dato
sugiere que el retardo de la cirugía para la realización de la RT no es
perjudicial [Ann Surg Oncol 17:1367, 2010]. Un análisis retrospectivo con
821 pacientes tratados con RT pre o posoperatoria también ha sugerido
un mejor control local (HR=0.5; IC del 95%: 0.28-0.88), supervivencia
global (HR=0.72; IC del 95%: 0.56-0.91; p<0.01) y supervivencia por
causa específica (HR=0.64; IC del 95%: 0.46-0.88; p<0.05) en favor
de la RT preoperatoria [Int J Radiat Oncol Biol Phys 81:498, 2011]. El
uso de braquiterapia adyuvante también se mostró benéfico en
términos de control local [Ann Surg Oncol 9:48, 2002]. En un estudio
aleatorizado de braquiterapia versus observación, aunque el brazo
tratado haya tenido mejor control local en 5 años (82 versus 69%,
p=0.04), el beneficio fue restringido a los pacientes con sarcomas
de grado alto (p=0.0025) [J Clin Oncol 14:859, 1996]. En un estudio
aleatorizado con sarcomas de grado bajo solamente, la braquiterapia
no mostró beneficio [J Clin Oncol 12:1150, 1994]. La adición de RT
externa a la braquiterapia aparentemente beneficia sólo los pacientes
con márgenes positivas [Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:321, 1996]. En
los sarcomas de retroperitonio, la RT intraoperatoria seguida de RT
externa parece aumentar el control local, llegando a superar el 70%
de control en el campo irradiado sin, todavía, afectar la SG [Oncology
10:1867, 1996; Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:469, 2002; Int J Radiat Oncol
Biol Phys 65:773, 2006; Int J Radiat Oncol Biol Phys 72:1146, 2008; J Clin
Oncol 28:abstr 10082, 2010]. La calidad de la resección (completa versus
residual y micro versus macroscópica) tiene importancia pronóstica y,
en los pacientes de riesgo algo, la combinación de RT intraoperatoria
y externa puede tener beneficio, con tendencia al incremento de
la supervivencia [Eur J Surg Oncol 32:1235, 2006]. Sin embargo, en
una serie del MDACC con 83 pacientes portadores de sarcoma de
retroperitoneo sometidos a RT, no se observó beneficio de control
local o reducción de metástasis a distancia con el incremento de la
dosis de la RT externa o el uso especifico de RT intraoperatoria [Int J.
Radiat Oncol Biol Phys 67:158, 2007]. La falta de estudios aleatorizados
con poder estadístico suficiente limita una recomendación definitiva.
No obstante, recomendamos a la RT adyuvante para los sarcomas de
retroperitoneo, cuando técnicamente posible.
Quimioterapia adyuvante
Recomendación. Discutir individualmente el uso de QT

adyuvante con ifosfamida y doxorrubicina (4 ciclos) o
epirrubicina (5 ciclos) en pacientes relativamente jóvenes (en
general < 65 años), con tumores de extremidades de grado alto,
> 5 cm y con histología favorable a la QT (como liposarcoma
mixoide y sarcoma sinovial) (ver los regímenes en Quimioterapia
paliativa para enfermedad metastásica).
Nota. De acuerdo con el último meta-análisis sobre la QT adyuvante,

el uso de ese tratamiento mostró reducción en la tasa de recurrencia
local (HR=0.73; p=0.02) y de recurrencia a distancia (HR=0.67; IC del 95%:
0.56-0.82; p=0.0001) en favor de la QT [Cancer 113:573, 2008]. En términos
de SG, el uso de doxorrubicina aislada mostró HR de 0.84 (IC del 95%:
0.68-1.03; p=0.09). Sin embargo, el HR para la combinación de ifosfamida
con doxorrubicina fue de 0.56 (IC del 95%: 0.36-0.85; p=0.01) en favor
de la QT. El beneficio absoluto en la SG fue de sólo el 6% [Cancer 113:573,
2008]. Hasta hoy, solamente existen dos estudios aleatorizados con más
de 100 individuos que evaluaron la combinación de ifosfamida con un
antracíclico en pacientes de riesgo alto. El estudio italiano conducido por
Frustaci et al. [J Clin Oncol 19:1238, 2001] comparó 5 ciclos de ifosfamida
y epirrubicina versus observación en 104 pacientes con sarcoma
de extremidad de grado alto (de los cuales el 46% tenían histología
favorable como sarcoma sinovial y liposarcoma) y mostró aumento del
tiempo libre de progresión (p=0.04) y de la SG (p=0.03). Ese estudio fue
interrumpido prematuramente debido a una diferencia significativa
en la incidencia acumulada de metástasis a distancia, de 45 versus el
28% en favor del brazo de la QT. Sin embargo, en la publicación final
no hubo diferencia en las tasas de recurrencia a distancia (44 versus
45%). Además, en la actualización más reciente, la diferencia en SG en
favor de la QT permanece, pero no es estadísticamente significativa en
el análisis del tipo intent-to-treat (p=0.07) [Oncology 65:80, 2003]. En el
encuentro de la ASCO de 2007, la European Organisation for Research and
Treatment of Cancer (EORTC) reportó los datos de un estudio aleatorizado
que comparó ifosfamida, 5 g/m2, y doxorrubicina, 75 mg/m2 IV, cada
3 semanas, por 5 ciclos, versus observación en 350 pacientes (60%
de grado alto y 40% con tumores > 10 cm). En un análisis preliminar,
no hubo diferencia significativa en el intervalo libre de enfermedad
(53 versus 51%, p=0.497) y en la SG (69 versus 64%, p=0.935) entre
los brazos de la observación versus QT, respectivamente [J Clin Oncol
25:abstr 10008, 2007]. La interpretación de ese estudio es, en parte,
limitada por la inclusión de tumores de grados bajo e intermedio y por
el uso de dosis relativamente bajas de ifosfamida. Los resultados de los
estudios retrospectivos que evaluaron el impacto de la QT adyuvante

en histologías que responden mejor a la quimioterapia son también
conflictivos. Mientras en tres series contemporáneas la administración
de QT adyuvante mostró beneficio en individuos con sarcoma sinovial
y liposarcoma de extremidades [Ann Surg 240:686, 2004; Cancer 101:627,
2004; Ann Surg 246:105, 2007], una cuarta serie no ha mostrado ningún
impacto [J Clin Oncol 22:4567, 2004]. Un análisis reciente del banco
de datos del grupo francés de sarcomas, con más de 1,500 pacientes,
detectó un beneficio de la supervivencia con el uso de QT (HR=0.7;
IC del 95%: 0.5-0.8; p=0.0002) sólo en los pacientes con sarcomas de
grado 3, según la clasificación francesa (FNCLCC) [Ann Oncol 21:2436,
2010]. Sin embargo, una importante crítica a ese estudio es la inclusión
de rabdomiosarcomas en el análisis.
Consejo. Recomendamos el uso de G-CSF y soporte clínico

apropiado cuando se utiliza el régimen italiano de ifosfamida y
epirrubicina o del régimen del MDACC, debido a la toxicidad alta de
esos esquemas.
Quimioterapia neoadyuvante
Recomendación. Considerar la QT neoadyuvante con

ifosfamida y antracíclico (como en la adyuvancia), por 3 ciclos,
en pacientes relativamente jóvenes (< 65 años), con tumores
grandes (principalmente > 10 cm), de histología favorable a la
QT, cuya citorreducción preoperatoria del tumor primario pueda
facilitar la cirugía.
Nota. No existen estudios aleatorizados de QT neoadyuvante en

sarcomas que se comparen solamente con la observación. En la ASCO
de 2010, ha sido presentado un estudio aleatorizado con 328 pacientes
que comparó el uso de QT neoadyuvante con ifosfamida y epirrubicina,
por 3 ciclos, versus QT neoadyuvante en los mismos moldes, seguida de
2 ciclos de QT administrados en el posoperatorio. No hubo diferencia
entre los dos grupos en términos de supervivencia global (HR=0.94;
IC del 95%: 0.88-1.34) y supervivencia libre de recidiva (61 versus 60%)
[J Clin Oncol 28:abstr 10003, 2010]. Ese estudio sugiere que el resultado
de 3 ciclos de QT no es inferior al de 5 ciclos. Un estudio retrospectivo
del MSKCC y del Dana-Farber Cancer Institute evaluó el posible papel
de la combinación de ifosfamida y doxorrubicina en 356 pacientes
con sarcomas de extremidades de grado alto con más de 5 cm. La QT
neoadyuvante fue administrada a 74 pacientes, mientras 282 fueron
sometidos solamente a cirugía. Después de un seguimiento mediano
de 37 meses, hubo mayor supervivencia por enfermedad específica
(ajustada para histología, tamaño del tumor primario y edad) con la QT
neoadyuvante (HR=0.52; IC del 95%: 0.30-0.92; p=0.02) [Ann Oncol 15:1667,

2004]. El real impacto en la supervivencia con esa estrategia no está claro,
pero la QT neoadyuvante permite seleccionar in vivo la respuesta a la QT
y no parece perjudicar la realización de la cirugía [J Clin Oncol 18:3378,
2000]. No existe una secuencia ideal de las modalidades de tratamiento.
Aunque algunos grupos recomienden la QT neoadyuvante seguida
de cirugía y RT adyuvante, otros recomiendan que la RT sea realizada
después de la QT neoadyuvante y que, después, se realice la cirugía.
El grupo del MDACC con QT neoadyuvante basada en doxorrubicina
e ifosfamida en pacientes con liposarcoma mixoide/células redondas
no metastásico reportó respuesta objetiva en el 41.6% de 24 pacientes
evaluados [J Clin Oncol 28:abstr 10080, 2010]. En un estudio de fase II que
incluyó 29 pacientes también con liposarcoma mixoide, tratados con
trabectedina neoadyuvante, se observaron dos respuestas patológicas
completas y cinco parciales (RG del 43%) en 16 individuos operados
[J Clin Oncol 27:abstr 10525, 2009]. El uso del examen por PET-TC para
la evaluación de respuesta precoz no es claramente establecido. Sin
embargo, los estudios de fase II sugieren que una reducción del SUV se
correlaciona bien con la respuesta histológica [Clin Cancer Res 14:715,
2008; Clin Cancer Res 15:2856, 2009]. Un estudio aleatorizado comparó
el uso de QT neoadyuvante con o sin hipertermia profunda por ondas
electromagnéticas. La tasa de respuesta a la terapia de inducción fue
superior en el brazo experimental (28.8 versus 12.7%; p=0.002). La
supervivencia global fue similar en toda la población toda (HR=0.88; IC
del 95%: 0.64-1.21; p=0.43). Sin embargo, en un análisis preplanificado,
el cual evaluó sólo a los pacientes que concluyeron el tratamiento de
inducción o tuvieron progresión precoz (79% de la población del estudio),
la supervivencia fue mejor en el grupo tratado con hipertermia (HR=0.66;
IC del 95%: 0.45-0.98; p=0.038) [Lancet Oncol 11:561, 2010]. No tenemos
conocimiento de servicios en el Brasil que dispongan del equipamiento
necesario para hipertermia.
Consejo. El sitio del MSKCC ofrece una herramienta de predicción

del riesgo de recurrencia para diferentes histologías de sarcomas,
llevando en consideración el grado y tamaño (http://www.mskcc.org/
mskcc/html/6181.cfm).
Seguimiento
Recomendación. Radiografía de tórax cada 3 meses, en los

primeros 2 años, y después cada 6 meses, hasta 5 años. Solicitar
TC de tórax si la radiografía de tórax muestra anormalidad.
Considerar la RNM del local primario anualmente, dependiendo
del riesgo de recurrencia.
Nota. No existen directrices sólidas Esta es una recomendación

considerada económicamente razonable [Ann Surg Oncol 7:9, 2000].
Quimioterapia paliativa para enfermedad metastásica
El gran problema de la mayor parte de los estudios de QT en

los pacientes con sarcomas es que todos los tipos histológicos han
sido analizados en conjunto. Actualmente, tanto el abordaje como la
selección de tratamiento son más individualizados. Se debe intentar, en
principio, seleccionar el esquema de QT con base en el tipo histológico y
en la necesidad de respuesta. En los pacientes asintomáticos o con índice
de desempeño malo, comorbilidades o edad avanzada, recomendamos
el uso de agentes únicos.
Sarcoma pleomórfico
Recomendación. En los pacientes que necesitan respuesta,

recomendamos la combinación de ifosfamida, 1.8 g/m2 IV, en
1 L de SF durante 2 h, del D1 al D5, mesna, 20% de la dosis de
ifosfamida antes, 4 y 8 h tras la ifosfamida, en combinación
con epirrubicina, 60 mg/m2 EVP, los D1 y D2, repetidos cada
3 semanas. Caso contrario, recomendamos epirrubicina como
agente único. Otra opción es la combinación de gemcitabina y
docetaxel (ver el esquema en Leiomiosarcomas, a continuación).
Nota. Aunque las series antiguas no hayan diferenciado los

sarcomas, incluidos bajo la nomenclatura de fibrohistiocitoma maligno,
consideramos el dato favorable a la terapia, con buena tasa de respuesta
a las combinaciones ifosfamida y doxorrubicina [Cancer 85:1765, 1999]
y gemcitabina y docetaxel (RC: 1 y RP: 3, en 11 pacientes tratados)
[J Clin Oncol 25:2755, 2007].
Liposarcoma
Recomendación. Esquema basado en antracíclicos como

doxorrubicina, 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas, epirrubicina,
120 mg/m2 IV, cada 3 semanas, o doxorrubicina liposomal
pegilada, 35 a 40 mg/m2 IV, cada 4 semanas.
Nota. Liposarcomas, especialmente los tipos mixoide y pleomórfico,

tienen mayor sensibilidad a los antracíclicos [Cancer 74:1265, 1994;
Eur J Cancer 41:2853, 2005]. Los liposarcomas, en conjunto con los
leiomiosarcomas, son las histologías con mayor tasa de respuesta

con el uso de la trabectedina [J Clin Oncol 23:5484, 2005; J Clin Oncol
27:4188, 2009]. El liposarcoma mixoide ha demostrado una tasa de
respuesta del 51% en los casos previamente tratados en una serie
retrospectiva con 51 pacientes [Lancet Oncol 8:595, 2007]. Un estudio
de fase II aleatorizado evaluó el uso de trabectedina en liposarcoma
y leiomiosarcoma metastásico previamente tratados, por lo menos
con doxorrubicina e ifosfamida. El estudio aleatorizó dos formas de
aplicación y proporcionó tiempo mediano hasta progresión de 3.3 meses
y SG mediana de 13.9 meses [J Clin Oncol 27:4188, 2009]. Una experiencia
limitada sugiere que el liposarcoma pleomórfico tiene buena respuesta
a la combinación gemcitabina y docetaxel (dos RPs en 3 pacientes
tratados) [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Los mismos subtipos de sarcomas
pueden tener respuestas distintas, como muestra una serie del Royal
Marsden Hospital con 88 pacientes con diversos tipos de liposarcomas,
en la cual se observaron tasas de respuesta del 48% para el mixoide, 33%
para el pleomórfico, 25% para el desdiferenciado, 17% para el de células
redondas y 0% para el bien diferenciado [Eur J Cancer 41:2853, 2005].
Sarcoma sinovial
Recomendación. Preferimos a la ifosfamida como agente

único (ifosfamida, 1.8 g/m2 IV, en 1 L de SF durante 2 h, del
D1 al D5, mesna, 20% de la dosis de ifosfamida antes, 4 y 8 h
después de la ifosfamida) o a la combinación de ifosfamida
en la misma dosis y antracíclico (epirrubicina, 60 mg/m2 IV, los
D1 y D2, repetido cada 3 semanas).
Nota. El medicamento más activo en el tratamiento del sarcoma

sinovial es la ifosfamida [J Clin Oncol 18:3794, 2000]. Los pacientes que
recibieron la medicación en el inicio del tratamiento y que presentaron
respuesta tienden a responder a la ifosfamida en la recurrencia,
principalmente si esta ocurre después, como mínimo 1 año de la última
dosis. En las evaluaciones de medicamentos de blanco molecular en
series de sarcomas no GIST metastásicos, los sarcomas sinoviales
tuvieron respuesta (5 pacientes de 38) con el pazopanib, un inhibidor
de VEGFR, PDGFR y KIT [J Clin Oncol 27:3126, 2009], y estabilización por
más de 16 semanas en 1 paciente (de 4, en el total) con sunitinib [J Clin
Oncol 27:3154, 2009]. En la ASCO 2010, un análisis retrospectivo del
grupo italiano reportó la actividad de la trabectedina en individuos
con sarcoma sinovial refractarios a la antraciclina/ifosfamida. La tasa de
respuesta fue del 18% y la supervivencia libre de progresión en 6 meses
de 23% [J Clin Oncol 28:abstr 10030, 2010].
Leiomiosarcoma
Recomendación. En los pacientes con leiomiosarcoma

(principalmente leiomiosarcoma uterino), recomendamos la
combinación de gemcitabina, 675 a 900 mg/m2 IV, durante
30 minutos, los D1 y D8, y docetaxel, 75 a 100 mg/m2, el D8,
con G-CSF, 300 mcg SC/día, del D9 al D15, cada 3 semanas, o
doxorrubicina, 75 mg/m2, el D1, y dacarbazina, 400 mg/m2 IV,
del D1 al D3, cada 3 semanas, o incluso doxorrubicina aislada,
60 a 75 mg/m2 IV, cada 3 semanas.
Nota. Los leiomiosarcomas tienen buena respuesta con la

combinación de gemcitabina y docetaxel [J Clin Oncol 20:2824, 2002;
J Clin Oncol 22:1706, 2004; Int J Cancer 119:706, 2006; Gynecol Oncol
109:329, 2008] y con la trabectedina [J Clin Oncol 25:abstr 20516, 2007;
J Clin Oncol 27:4188, 2009]. El MSKCC reportó originalmente los resultados
de la combinación de docetaxel con gemcitabina en 34 pacientes con
leiomiosarcoma metastásico, de los cuales 29 tenían leiomiosarcoma
uterino [J Clin Oncol 20:2824, 2002]. La RG fue del 53% y la respuesta
en 16 pacientes anteriormente tratados con doxorrubicina, con o sin
ifosfamida, fue del 50%. Además, en 5 individuos con leiomiosarcoma
metastásico no uterino, 2 obtuvieron RP. En la actuación de esa serie,
con 52 pacientes tratados, 42 con leiomiosarcoma presentaron el 40%
de RG, y entre los 10 pacientes con otros tipos de sarcoma, sólo uno tuvo
respuesta objetiva [J Clin Oncol 22:abstr 9010, 2004]. Los investigadores
de la Universidad de Michigan evaluaron la combinación de docetaxel
y gemcitabina en 35 pacientes (solamente 7 sin tratamiento anterior)
portadores de sarcomas metastásicos de varias histologías. En esa serie,
entre 12 individuos con leiomiosarcomas metastásicos, 2 obtuvieorn RC
y 5, RP, y de 4 pacientes con angiosarcoma, 2 obtuvieorn RC y 1, RP [J Clin
Oncol 22:1706, 2004]. Un análisis retrospectivo francés, que evaluó la
eficacia del esquema de docetaxel con gemcitabina, mostró una RG del
24.2% en 76 pacientes con leiomiosarcoma y del 10.4% en 57 con otras
histologías [Int J Cancer 119:706, 2006]. Un estudio de fase II conducido
por el Gynecologic Oncology Group (GOG) reportó una tasa de respuesta
del 35.8% en 42 individuos tratados con la combinación de gemcitabina
y docetaxel en la primera línea [Gynecol Oncol 109:329, 2008]. Un estudio
de fase II con gemcitabina y docetaxel también en primera línea que
incluyó pacientes con leiomiosarcoma tanto uterino como no uterino
reportó una tasa de respuesta global del 27% [J Clin Oncol 27: abstr
10528, 2009]. Un estudio reciente de fase II aleatorizado, que evaluó
gemcitabina aislada versus gemcitabina en combinación con docetaxel,
sugirió que la combinación es más eficaz en términos de tiempo libre
de progresión y SG [J Clin Oncol 25:2755, 2007]. Como segunda línea de
tratamiento, el GOG evaluó la eficacia de la combinación de docetaxel

y gemcitabina y reportó una tasa de respuesta del 27% en 48 pacientes
tratados. También como tratamiento de segunda línea, un pequeño
estudio de fase II aleatorizado (llamado Taxogem), con 84 individuos
portadores de leiomiosarcomas uterinos (40) y no uterinos (44), no
mostró beneficio de la combinación de gemcitabina y docetaxel versus
gemcitabina aislada. En las pacientes con leiomiosarcoma uterino, la
tasa de respuesta con gemcitabina versus gemcitabina más docetaxel
fue sido del 19 versus 20%, mientras en aquellos con leiomiosarcoma no
uterino la tasa de respuesta fue del 14 versus 5%, respectivamente [J Clin
Oncol 27:abstr 10527, 2009]. Un estudio de fase II aleatorizado evaluó
el uso de trabectedina administrada en 24 h o en 3 h IV, los D1, D8 y
D15, cada 4 semanas, en liposarcoma y leiomiosarcoma metastásico
previamente tratados (no mínimo con doxorrubicina e ifosfamida). La
administración de trabectedina en 24 h se mostró más eficaz y resultó
en un tiempo mediano hasta la progresión de 3.3 meses y SG mediana
de 13.9 meses [J Clin Oncol 27:4188, 2009]. En un análisis retrospectivo,
1,337 pacientes que fueron tratados en primera línea con regímenes que
contenían ifosfamida, fueron comparados con 660 pacientes tratados
con doxorrubicina aislada, el grupo de pacientes con leiomiosarcoma
fue el que tuvo el menor beneficio con ifosfamida con relación a la
supervivencia [Eur J Cancer 46:72, 2010]. En contraste, un estudio alemán
también retrospectivo, que evaluó la eficacia de la combinación de
doxorrubicina y dacarbazina, reportó una tasa de respuesta del 57%,
tiempo libre de progresión de 9 meses y una mediana de supervivencia
no alcanzada después de 28 meses de seguimiento [J Clin Oncol 29:abstr
10094, 2011]. Doxorrubicina aislada sigue siendo una alternativa a ser
considerada en los leiomiosarcomas [Cancer 112:1585, 2008].
Angiosarcomas
Recomendación. Preferimos paclitaxel aislado en la dosis de

80 mg/m2 IV, los D1, D8 y D15, cada 4 semanas (primera opción),
o doxorrubicina liposomal pegilada (segunda opción), 35 a
40 mg/m2 IV, cada 4 semanas.
Nota. Los angiosarcomas tienen tasas de respuesta elevada a

los taxanos aislados [Cancer 86:2034, 1999; Cancer 110:648, 2007]
o en combinación, como docetaxel y gemcitabina [J Clin Oncol
22:1706, 2004]. Dos series retrospectivas que incluyeron pacientes con
angliosarcomas reportaron tasas de respuesta superiores al 60% con
paclitaxel [Eur J Cancer 44:2433, 2008; J Clin Oncol 25:abstr 10034, 2007].
Un estudio francés de fase II, también con paclitaxel en uso semanal,
que incluyó 30 portadores de angiosarcomas (siendo 11 previamente
tratados), reportó una tasa de respuesta del 19% [J Clin Oncol 26:5269,
2008]. El sitio y/o la etiología aparentemente no interfieren en la
actividad de los taxanos. En 14 individuos con angiosarcomas inducidos
por RT, el uso de paclitaxel resultó en 8 RPs y supervivencia libre de
progresión de 6 meses. En esta serie, sólo 3 de 11 pacientes tratados con
doxorrubicina tuvieron respuesta [J Clin Oncol 27:abstr 10578, 2009]. La
doxorrubicina liposomal pegilada también es activa en aquellos con
angiosarcoma. En una serie retrospectiva con 5 pacientes, de los cuales
4 habían sido tratados con paclitaxel, 3 tuvieron RP con doxorrubicina
liposomal pegilada [Cancer 104:361, 2005]. En un estudio que evaluó
la actividad del sorafenib en diversos tipos de sarcomas previamente
tratados, sólo se observó respuestas en angiosarcomas y en un caso de
leiomiosarcoma [J Clin Oncol 27:3133, 2009]. El uso de bevacizumab en
esa histología ha sido evaluado en un estudio de fase II con 29 individuos
(26 evaluables) en el que se obtuvo estabilización de la enfermedad en
13 y respuesta parcial en 2 (12%) [J Clin Oncol 27:abstr 10522, 2009]. El
sorafenib también se ha mostrado activo en los angiosarcomas. En un
estudio de fase II que incluyó 23 pacientes refractarios a antraciclina
y/o taxanos, se observó RC del 8% y RP del 8% con supervivencia libre
de progresión en 6 meses de aproximadamente el 20% [J Clin Oncol
28:abstr 10026, 2010]. No existen estudios que evaluaron la combinación
de bevacizumab con paclitaxel semanal, pero sería una combinación
lógica para ser estudiada en angiosarcoma.
Sarcoma de Kaposi
Recomendación. En los pacientes cuyo sarcoma de Kaposi

(SK) está asociado a la infección por VIH (y, por lo tanto,
definida como AIDS), con comprometimiento mucocutáneo
asintomático, el tratamiento deberá ser, inicialmente,
basado sólo en la terapia antirretroviral. Para aquellos con
lesiones cutáneas o ganglionares agresivas, o incluso con
comprometimiento visceral, se debe considerar el uso de QT,
que incluye: doxorrubicina liposomal pegilada, 20 mg/m2
IV, cada 3 semanas, o paclitaxel, 100 mg/m2 IV, en 3 h, cada
2 semanas. Para los individuos con SK clásico, sin infección por
el VIH, está indicada sólo la RT para las lesiones cutáneas.
Nota. En una serie inglesa, con 254 pacientes con SK asociado

al AIDS, entre 163 con enfermedad mucocutánea asintomática
tratados con terapia antirretroviral exclusiva, sólo el 22% necesitaron
de QT en el curso de su enfermedad. El tratamiento proporcionó una
supervivencia libre de tratamiento sistémico del 74% en 5 años y una
supervivencia global de 91% [AIDS 23:1701, 2009]. Los pacientes que
tengan enfermedad más agresiva, localmente o con comprometimiento

sistémico, sobretodo si no hay respuesta a la terapia antirretroviral, son
candidatos a la terapia con QT sistémica. Clásicamente, los individuos
eran tratados con combinaciones de bleomicina y vincristina con o
sin doxorrubicina (BV o ABV). Un estudio aleatorizado que comparó
doxorrubicina liposomal pegilada, 20 mg/m2, versus la combinación
de bleomicina, 15 UI/m2, y vincristina, 2 mg, ambas cada 3 semanas,
demostró una mejor tasa de respuesta (58.7 versus 23.3%; p<0.001)
en favor de la doxorrubicina liposomal pegilada, así como menor
toxicidad [J Clin Oncol 16:683, 1998]. Recientemente, un estudio de fase II
aleatorizado comparó el uso de paclitaxel con PLD en SK relacionado
a la AIDS y demostró actividad semejante entre los medicamentos
en términos de tasa de respuesta (56 versus 46%), tiempo hasta la
progresión (17.5 versus 12.2 meses; p=0.66) y supervivencia del 79 y
78% en 2 años, respectivamente [Cancer 116:3969, 2010].
Consejo. Algunos de los medicamentos antirretrovirales son

inductores enzimáticos y pueden interferir en la actividad del paclitaxel,
por aumentar su metabolismo. No existe una directriz clara para el
ajuste de la dosis, pero en la falta de respuesta y ausencia de toxicidad,
considerar el incremento de las dosis. En los casos de SK relacionado al
AIDS, el seguimiento conjunto con un infectólogo es esencial.
Sarcoma alveolar
Recomendación. Sunitinib, 37.5 mg VO/día, continuamente.
Nota. Esta entidad no tenía relato de tratamiento eficaz hasta hace

poco, cuando fueron reportados los resultados del uso de sunitinib, el
cual proporcionó respuesta parcial en 5 pacientes y estabilización en
3 entre 9 pacientes tratados. El tiempo mediano hasta la progresión fue
de 17 meses [Ann Oncol 22:1682, 2011].
Dermatofibrosarcoma protuberans
Recomendación. Imatinib, 400 mg VO, 2 veces al día.
Nota. Varias series han demostrado la alta actividad del imatinib en el

dermatofibrosarcoma protuberans. El análisis combinado de los estudios
del EORTC y SWOG en pacientes con dermatofibrosarcoma protuberans
con documentación de alteración cromosómica t(17:22) mostró una
tasa de respuesta del 46% y tiempo mediano hasta la progresión de
1.7 año [J Clin Oncol 28:1772, 2010]. Otros investigadores, utilizando dosis
entre 400 y 800 mg/día, también identificaron importantes respuestas

con imatinib [J Clin Oncol 23:866, 2005; J Clin Oncol 24:abstr 9561, 2006;
J Clin Oncol 24:abstr 9550, 2006]. En una serie reciente con 25 individuos
tratados con imatinib neoadyuvante en la dosis de 600 mg/día, por
2 meses, seguido de cirugía, se observó respuesta objetiva en el 36% de
los casos [Clin Cancer Res 16:3288, 2010]. A semejanza del procedimiento
con GIST metastásico, sólo se debe interrumpir el uso del imatinib en
el tratamiento del dermatofibrosarcoma protuberans metastásico a
fin de sustituirlo por otro inhibidor de PDGFR-beta, como sunitinib o
sorafenib. Caso contrario, puede ocurrir la inducción de la proliferación
de los receptores de PDGFR-beta asociado a la rápida progresión
del tumor.
Tumor desmoide
Recomendación. Los pacientes asintomáticos con tumores

irresecables pueden ser tratados inicialmente con terapia
hormonal (tamoxifeno, 120 mg/día, con sulindaco, 300 mg/día)
o sorafenib, 400 mg VO, 1 vez al día (en ayuno), o imatinib,
400 mg VO, 2 veces al día. Por otro lado, sintomáticos son
tratados de preferencia con QT con doxorrubicina, 75 mg/m2 IV,
cada 3 semanas, o doxorrubicina liposomal pegilada, 30 mg/m2
IV, con o sin dacarbazina (DTIC), 750 mg/m2 IV, cada 3 semanas.
En casos seleccionados de individuos con enfermedad inoperable
o cuya secuela quirúrgica sea limitante (p. ej. amputación) y
que tengan enfermedad de comportamiento indolente,
recomendamos solamente la observación.
Nota. La asociación de antiestrogénicos con antiinflamatorios

no hormonales (p. ej., tamoxifeno, 120 mg/día, con sulindaco, 300
mg/día) ha mostrado respuesta en 5 de 20 pacientes con enfermedad
evaluable [Cancer 100:612, 2004]. En los estudios de fase II, existen
relatos de respuesta al uso de quimioterápicos, como es el caso de la
asociación de doxorrubicina, 20 mg/m2, y dacarbazina, 150 mg/m2
IV, del D1 al D4, en la combinación con meloxicam, 10 mg/m2 VO/día,
repetido cada 4 semanas (RC en 3 y RP en 4 entre 7 tratados) [J Clin Oncol
24:102, 2006], o metotrexate, 30 mg/m2, con vinblastina, 6 mg/m2 IV
semanalmente [RG del 40%, n=30; RG de 50%, n=10] [Cancer 92:1259,
2001; J Clin Oncol 16:3021, 1998]. En una serie italiana con 29 países
tratados en metotrexate y vinblastina, la tasa de control de enfermedad
(respuesta y estabilización por más de 5 meses) fue del 72% [J Clin
Oncol 26:abstr 10567, 2008]. El imatinib mostró actividad modesta en
el tumor desmoide. En una serie con 19 pacientes se observó RP en
sólo 3 [J Clin Oncol 24:1195, 2006], y en otra serie con 40 pacientes
evaluables, tratados por 1 año, se observaron RC en 1 (2%) y RP en 3 (8%),

con 66% de los individuos libres de progresión en 1 año [J Clin Oncol
27:abstr 10518, 2009]. Una serie retrospectiva del MSKCC que incluyó
70 pacientes, con predominio de tumores desmoides intraabdominales
asociados a poliposis adenomatosa familial (PAF) y síndrome de Gardner,
reportó respuestas parciales en el 37% con antracíclicos (que incluyó
doxorrubicina liposomal pegilada), en el 33% con metotrexate, en el
23% con hormonoterapia, en el 20% con alcaloides de la vinca, en el 13%
con dacarbazina/temozolomida y el 9% con imatinib [Cancer 116:2258,
2010]. Una experiencia del Royal Marsden Hospital con doxorrubicina
liposomal pegilada (50 mg/m2 IV, cada 4 semanas) mostró respuesta
objetiva en 4 de 10 pacientes y estabilidad en 5. Mejora clínica (dolor,
movilidad) fue observada con todos los casos, y la duración de respuesta
varió de 4 a 28 meses [J Clin Oncol 27:abstr 10519, 2009]. Una serie del
MSKCC que evaluó la actividad del sorafenib en el tumor desmoide
mostró, entre 24 individuos tratados, seis respuestas parciales y 17 casos
de estabilidad de la enfermedad [Clin Cancer Res 17:4082, 2011]. El uso
de RT intraoperatoria con electrones puede contribuir para el control
local [Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:1154, 2010]. Una serie franco-italiana
evaluó el impacto de un abordaje conservador en el diagnóstico inicial o
en recidiva. Entre 83 pacientes solamente “observados” en comparación
con 59 “tratados” (no aleatorizados), la supervivencia libre de progresión
en 5 años fue del 50% en el grupo observado y 59% en el grupo tratado
(p=0.3196) [Ann Surg Oncol 16:2587, 2009]. Otra serie retrospectiva
estadounidense con 52 pacientes estratificó el plan de tratamiento de
la siguiente forma: cirugía, para los individuos operables; observación
de los casos con enfermedad inoperable estable; y QT para aquellos
con enfermedad inoperable en progresión. Al final de 50 meses de
seguimiento mediano, 50 pacientes (96) estaban libres de recidiva o sin
progresión de enfermedad, recomendando un abordaje individualizado
[Eur J Cancer 44:2404, 2008]. Un análisis retrospectivo francés con
426 pacientes identificó tres factores de riesgo (edad < 37 años; tumor
> 7 cm y tumor extraabdominal), los cuales, si llevados en cuenta,
pueden contribuir en el proceso de tomada de decisiones en relación
a la conducta expectante [J Clin Oncol, 2011, Epub ahead of print].
Otras histologías
Recomendación. Para las otras histologías, se puede utilizar

doxorrubicina aislada con o en combinación con ifosfamida,
dependiendo de la necesidad de respuesta, edad y desempeño
del paciente. Los regímenes de ifosfamida y doxorrubicina que
producen mayor tasa de respuesta clínica incluyen el programa
del MDACC: ifosfamida, 2.5 g/m2, en 500 mL de SF IV, durante 2 h,
del D1 al D4 (total de 10 g/m2), con mesna, 500 mg/m2, añadido
al suero de la primera dosis de ifosfamida, seguido de mesna,

1500 mg/m2/día, con acetato de sodio, (2 mEq/mL) 75 mL
en 1 L de SF por infusión continua por 4 días, doxorrubicina,
25 mg/m2/día, en 500 mL de SF IV, por infusión continua, del D1
al D3 (total de 75 mg/m2 en 3 días), repetidos cada 3 semanas; y
el esquema italiano: ifosfamida, 1.8 g/m2 IV en 1 L de SF durante
2 h, del D1 al D5, mesna, 20% de la dosis de ifosfamida antes,
4 y 8 h después de la ifosfamida, epirrubicina, 60 mg/m2 EVP,
los D1 y D2, repetidos cada 3 semanas. Ambos regímenes deben
ser seguidos de G-CSF, empezando 24 h después del final de
la QT, hasta obtener neutrófilos por encima de 10,000/mm3.
Continuar con suero de mantenimiento con SG 5% 1000 mL,
acetato de sodio (2 mEq/mL) 50 mL, KCl 19.1% 10 mil, y
sulfato de magnesio 10% 10 mL IV, de 8/8 h, para garantizar
la diuresis abundante y alcalinización, lo que reduce la neuro
y nefrotoxicidad.
Nota. La adición de ifosfamida al esquema aumenta la respuesta a

la doxorrubicina y, aunque no aumenta la SG, es recomendada en los
pacientes sintomáticos que necesitan de respuesta objetiva [Curr Oncol
14:144, 2007]. En un estudio aleatorizado de fase II, doxorrubicina
liposomal pegilada demostró actividad semejante a la doxorrubicina
convencional en los individuos con diversos tipos de sarcomas
de partes blandas, representando una opción principalmente para
ancianos o aquellos que no aceptan alopecia [Eur J Cancer 37:870, 2001].
En los pacientes que no necesitan respuesta, doxorrubicina aislada
(o doxorrubicina liposomal pegilada) representa una alternativa
legítima como tratamiento de primera línea. Un estudio reciente de
fase III de la EORTC, que comparó doxorrubicina, 75 mg/m2, versus
ifosfamida, 9 g/m2, en 3 días, versus ifosfamida, 3 g/m2 IV, en 3 h, del
D1 al D3, cada 3 semanas, no demostró diferencia significativa en la
tasa de respuesta objetiva: 11.8 versus 5.5 versus 8.4%, respectivamente.
Tampoco hubo diferencia en el tiempo libre de progresión y en la SG
entre los brazos [J Clin Oncol 25:3144, 2007]. Otro estudio que comparó
doxorrubicina aislada, 75 mg/m2, y secuencial con doxorrubicina,
90 mg/m2, por 3 ciclos, seguida de ifosfamida en dosis altas (12.5 g/m2)
por más 3 ciclos, fue interrumpido por no haber sido detectado ningún
beneficio en el análisis preliminar [J Clin Oncol 27:1893, 2009]. Varios
estudios de fase II sugieren que las dosis elevadas de ifosfamida son
más activas que las dosis bajas. Por ejemplo, un estudio de fase III
conducido por la EORTC, que comparó ifosfamida, 5 g/m2, durante 24 h,
versus 3 g/m2, del D1 al D3, ambas cada 3 semanas, ha reforzado esa
impresión. En ese estudio, 182 pacientes fueron incluidos, de los cuales
103 recibieron tratamiento en primera línea y 79, en segunda línea. En
la primera línea, la ifosfamida en dosis altas mostró RG de 25 versus

10% para las dosis bajas; en segunda línea, mostró RG de 8 versus 6%,
respectivamente. No hubo diferencia en la SG entre los brazos [Eur J
Cancer 38:2397]. En contrapartida, otro estudio, pero con un pequeño
número de individuos (79), no mostró diferencias entre las dosis altas y
bajas de ifosfamida [J Clin Oncol 23:105, 2005].
Consejo. El programa del MDACC y el régimen italiano producen

incidencia alta de acidosis tubular renal, que aumenta la posibilidad de
neutroxicidad de ifosfamida. Por lo tanto, en el esquema del MDACC
la solución de mesna debe contener acetato de sodio (una vez que
el bicarbonato no es compatible con mesna), lo mismo valiendo para
el suero de mantenimiento. Los niveles de creatinina, electrolitos y de
bicarbonato deben ser evaluados todos los días, y la dosis de acetato
de sodio debe ser aumentada si el bicarbonato es < 24. Para el mejor
control de la toxicidad, esos regímenes deben ser administrados con el
paciente internado.
Regímenes de segunda línea
Recomendación. Recomendamos como primera opción, si

está disponible, pazopanib, 800 mg VO/día (en ayuna), en los
sarcomas no adipocíticos. Como segunda opción, considerar
ifosfamida en dosis altas en los pacientes jóvenes con tumor
favorable a la QT y que recibieron dosis relativamente bajas de
ifosfamida. Existen dos regímenes del MDACC – ifosfamida,
2 g/m2, en 500 mL de SF IV, durante 2 h, de 12/12 h, en 7 dosis
(total de 14 g/m2), mesna, 500 mg/m2, administrada en
asociación con ifosfamida, seguidas de mesna, 2.4 g/m2/día
en 1 L de SF con 75 mL de acetato de sodio, 2 mEq/mL (total
de 150 mEq) por infusión continua por 4 días, con soporte de
G-CSF, repetido cada 3 semanas; régimen del Gustave-Roussy
– ifosfamida, 4 g/m2, con mesna, 4 g/m2 en 1 L de SF,
durante 24 h, por 3 días consecutivos (dosis total de 12 g/m2).
Después del ifosfamida, iniciar mesna, 4 g/m2 en 1 L de SF
IV, durante 12 h, ciclos repetidos cada 4 semanas. Una opción
importante a ser considerada, principalmente en los individuos
con leiomiosarcoma, es la combinación de docetaxel con
gemcitabina (ver anteriormente) si o paciente fue previamente
tratado con antracíclico y/o ifosfamida en la primera línea.
Otras opciones incluyen doxorrubicina liposomal pegilada,
35 a 40 mg/m2 IV, durante 2 h, cada 4 semanas, temozolomida,
75 mg/m2 VO/día, por 6 semanas, seguidas de 2 semanas de
descanso y dacarbazina, 1000 mg/m2 IV, cada 3 semanas. Si
está disponible, el uso de trabectedina, 1.5 mg/m2 (o 1.2 mg/m2

en pacientes previamente tratados), cada 3 semanas, debe
ser considerado, especialmente en aquellos con liposarcoma
mixoide y leiomiosarcomas. Dos regímenes que también se
puede utilizar, incluyen dos concentraciones de gemcitabina
(gemcitabina, 800 mg/m2, con vinorelbina, 25 mg/m2, los
D1 y D8, cada 3 semanas, o los D1 y D15, cada 4 semanas;
o gemcitabina, 1800 mg/m2, con dacarbazina, 500 mg/m2,
ambas el D1, cada 2 semanas), las cuales mostraron actividad
inclusive en los pacientes pretratados.
Nota. La justificación para el uso del pazopanib se basa en un

estudio de fase III llamado PALETTE, presentado en la ASCO 2011. En
ese sentido, 369 pacientes fueron aleatorizados (2:1) para pazopanib
versus placebo. Después de un seguimiento mediano de 15 meses,
pazopanib ofreció un significativo aumento de la supervivencia libre
de progresión (20 versus 7 semanas; HR=0.31; IC del 95%: 0.24-0.40;
p<0.0001) y una tendencia a aumento de la SG (11.9 versus 10.4 meses;
HR=0.83: IC del 95%: 0.62-1.09) [J Clin Oncol 29:abstr 10002, 2011]. En
relación a los esquemas de QT de rescate, la experiencia del MDACC con
ifosfamida en doses altas mostró respuesta del 19% en 37 pacientes
anteriormente tratados [J Clin Oncol 15:2378, 1997]; la de Gustave-Roussy,
del 33% en 36 individuos [J Clin Oncol 13:1600, 1995]; y, recientemente,
del 12% en 90 casos tratados en una institución italiana [J Clin Oncol
22:abstr 9035, 2004]. Por ser altamente tóxica, la ifosfamida en dosis
altas debe ser considerada sólo en los pacientes jóvenes, con índice de
desempeño bueno y tumores que responden a la QT, como el sarcoma
sinovial. Los estudios preliminares muestran respuestas que varían
entre 0-20% en individuos que fallaron a QT anterior y fueron tratados
con gemcitabina [Cancer Chemother Pharmacol 45:177, 2000; Cancer
94:3225, 2002], doxorrubicina liposomal pegilada [Anticancer Res
20:485, 2000; Gynecol Oncol 96:749, 2005] o temozolomida [Cancer
98:1942, 2003]. La temozolomida parece ser más activa en los pacientes
con leiomiosarcoma, como fue sugerido por un estudio de fase II que
mostró respuestas en 2 de 11 casos tratados con esa historia [Cancer
98:1942, 2003]. En otro estudio se obtuvo tasa de respuesta del 32%
con temozolomida en la dosis de 75 a 100 mg/m2 continuamente por
6 semanas en un grupo de 25 pacientes con leiomiosarcoma ginecólogico
metastásico anteriormente tratado [J Clin Oncol 23:abstr 9030, 2005]. En
nuestra experiencia con temozolomida, 75 mg/m2 VO, do D1 al D42, en
combinación con talidomida, 200 mg VO, antes de dormir, observamos
RP en 3 de 7 individuos con leiomiosarcoma metástasico refractario y
otros tratamientos (datos no publicados) Dacarbazina aislada mostró
una tasa de respuesta objetiva en segunda o tercera línea del 7.5% en
40 pacientes tratados [Invest New Drugs 26:175, 2008]. Un estudio español

de fase II aleatorizados, el cual incluyó pacientes previamente tratados
con doxorrubicina y ifosfamida, comparó el uso de dacarbazina
aislada en la dosis de 1200 mg/m2, no D1, cada 3 semanas, versus la
combinación de dacarbazina, 500 mg/m2, y gemcitabina, 1800 mg/m2,
ambas el D1, cada 2 semanas. En 110 casos evaluables, las tasas de
respuesta y de estabilizaciones (por más de 12 semanas) fueron 9 y 38%
en el grupo de la combinación y 4 y 19% en el grupo de dacarbazina
(p=0.01), respectivamente. La supervivencia libre de progresión
(4.4 versus 1.9 meses; p=0.002) e la SG (17.1 versus 9.9 meses; p=0.007)
fueron mejores en el grupo tratado con la combinación [J Clin Oncol
27:abstr 10529, 2009]. Otra opción es la combinación de gemcitabina y
vinorelbina, evaluada en un estudio de fase II, el cual incluyó 40 pacientes
y mostró una tasa de control (respuesta + estabilización por 4 semanas)
del 25%. Sin embargo, de los pacientes que obtuvieron respuesta, la
mitad la recibió como primera línea de tratamiento [Cancer 109:1863,
2007]. La trabectedina resultó en respuestas objetivas más frecuentes
en los liposarcomas y leiomiosarcomas [J Clin Oncol 23:5484, 2005; J Clin
Oncol 28:abstr 10027, 2010]. Llama la atención la respuesta del 51% en
pacientes con liposarcomas mixoides previamente tratados [Lancet
Oncol 8:595, 2007].
45.
Tumor Estromal del Tracto

Gastrointestinal (GIST)
Fabio A. B. Schutz, Caio M. Rocha Lima y Antonio C. Buzaid
C26
CONSIDERACIONES GENERALES Y PRONÓSTICO
No obstante corresponder a < 1% de todas las neoplasias

gastrointestinales, el tumor estromal del tracto gastrointestinal (GIST) es
el tumor mesenquimatoso más frecuente [Cancer 103:821, 2005]. Parece
originarse de las células que se asemejan a las células intersticiales de
Cajal del plexo mioentérico intestinal. Afecta principalmente el estómago
(65%) e intestino delgado (25%), pero se puede encontrar en toda la
extensión del tracto gastrointestinal, como colon y recto (10%) y esófago
(5%) [Ann Surg 231:51, 2000; Am J Surg Pathol 23:82, 1999]. Los sitios más
frecuentes de metástasis son el hígado y la cavidad peritoneal, en raras
ocasiones pueden metastatizar a pulmón, hueso y ganglios linfáticos
locoregionales [Surg Oncol 9:67, 2000]. El diagnóstico de GIST se basa
en los hallazgos ultraestructurales del tejido, identificado por HE. Los
marcadores inmuno-histopatológicos son esenciales en el diagnóstico,
una vez que cerca del 95% de los GISTs tienen super expresión de la
proteína KIT (CD117) [Science 279:577, 1998; Am J Pathol 163:691, 2003;
Cancer Res 61:8624, 2001]. Los GISTs con inmuno-histoquímica negativa
para KIT muestran citomorfología epiteloide o mixto-epiteloide y células
fusiformes y ocurren principalmente en el estómago y omento [Am J
Pathol 156:791, 2000]. La mayoría de los GISTs presentan mutaciones en
el KIT (cerca del 75-85%) o PDGFR-alfa (cerca del 5-10%). Las mutaciones
del KIT comúnmente involucran el exón 11 (57-70%) o el exón 9 (5-18%),
mientras que las mutaciones del PDGFR-alfa ocurren principalmente en
el exón 18 (> 90%) [Br J Cancer 98:684, 2008]. Es importante considerar la
revisión de patología de los pacientes diagnosticados con sarcoma del
tracto gastrointestinal antes de 2001, cuando la entidad GIST era todavía
poco conocida. Cerca del 60 al 70% también presentan sobre expresión
del CD34; los demás marcadores son característicos de células y tumores
de músculo liso. La no expresión del KIT no invalida el diagnóstico de
GIST, pero necesita la confirmación de un patólogo experimentado
y/o investigación de la mutación del KIT y del PDGFR-alfa. Los GISTs
son generalmente esporádicos y únicos. La enfermedad multicéntrica
fue descrita en las raras formas familiares asociadas a los síndromes
de Von Recklinghausen (Neurofibromatosis tipo I) y Tríada de Carney
Tumor Estromal del Tracto Gastrointestinal (GIST) 657
(GIST, paraganglioma y condroma pulmonar) [Nat Genet 19:323, 1998].

Independientemente de su tamaño, todo GIST tiene potencial maligno.
Los pacientes con GIST presentan riesgo más elevado de presentar otras
neoplasias. Una serie retrospectiva con 783 individuos identificó que el
20% de ellos presentan uno o más tumores primarios adicionales (antes o
después del diagnóstico de GIST) [Ann Oncol 21:2107, 2010]. Las mayores
series de la literatura sobre la historia natural de la enfermedad en la era
pre imatinib fueron reportadas por el Armed Forces Institute of Pathology
(AFIP). La tabla a continuación muestra el pronóstico de acuerdo con el
tamaño, actividad mitótica (número de mitosis por 50 campos de gran
aumento [CGA]) y sitio primario, basado en el seguimiento de largo
plazo, incluyendo 1,055 tumores gástricos, 629 tumores del yeyuno
e íleo, 144 tumores duodenales y 111 tumores rectales [Semin Diagn
Pathol 23:70, 2006]:
Sitio del tumor primario y

Características del tumor primario
% SLP de largo plazo
Tamaño Actividad Yeyuno /
Estómago Duodeno Recto
(cm) mitótica• Íleo
<2 ≤5 100 100 100 100
>2y≤5 ≤5 98.1 95.7 91.7 91.5
> 5 y ≤ 10 ≤5 96.4 76 66# 43#
> 10 ≤5 88 48
<2 >5 100* 50* - 46
>2y≤5 >5 84 27 50 48
> 5 y ≤ 10 >5 45 15 14# 29#
> 10 >5 14 10
*Número muy pequeño de pacientes

#
Datos son combinados para tumores > 5 cm
•Mitosis por 50 CGA
Es evidente en esa tabla que los tumores gástricos tienen pronóstico

mejor que en otras localizaciones. Adicionalmente, la caracterización
patológica precisa del tamaño del tumor y la actividad mitótica para
evaluar el pronóstico del paciente. Basados en el tratamiento del tumor
y en el índice mitótico, el NIH creó categorías de riesgo [Int J Surg Pathol
10:81, 2002], que fueron modificadas por Joensuu et al. [Hum Pathol
39:1411, 2008] y validadas en 640 pacientes [Eur J Surg Oncol, 37:890,
2011], a través de la adición del sitio primario y de la presencia de ruptura
tumoral en la evaluación del riesgo.
Criterio propuesto por Joensuu et al.

Grupo de Tamaño (cm) Actividad Sitio primario
riesgo mitótica•
Muy bajo <2 ≤5 Cualquier
Bajo 2.1-5 ≤5 Cualquier
2.1-5 >5 Gástrico
Intermedio <5 6-10 Cualquier
5.1-10 ≤5 Gástrico
Cualquier Cualquier Ruptura tumoral
> 10 Cualquier Cualquier
Alto Cualquier > 10 Cualquier
>5 >5 Cualquier
2.1-5 >5 No gástrico
5.1-10 ≤5 No gástrico
De acuerdo con los criterios propuestos por Joensuu et al., las tasas
de supervivencia libre de recurrencia fueron del 94, 94, 86 y 29% en
5 años para los grupos de riesgo, muy bajo, bajo e intermedio y alto,
respectivamente [Eur J Surg Oncol, 37:890, 2011]. Recientemente, el
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) desarrolló y validó
un nomograma para calcular el riesgo de recurrencia en 2 y 5 años
después de la resección quirúrgica utilizando el tamaño del tumor, índice
mitótico y localización (http://www.mskcc.org/applications/nomograms/
GastroIntestintal/ GastroIntestinalStromalTumor.aspx).
La versión de 2010 del AJCC estableció criterios de estadificación

TNM para el GIST. Esta estadificación se basa en los criterios discutidos
arriba [localización del primario, tamaño del tumor y grado histológico
(G)]. El grado histológico se establece de acuerdo al índice mitótico y
se divide en bajo y alto grado (G1 y G2, respectivamente) [Arch Pathol
Lab Med 134:165,2010]. No obstante esa nueva estadificación del AJCC
para GIST, las recomendaciones constantes en la literatura y en este
manual se basan en la clasificación de riesgo del NIH o en los criterios
modificados por Joensuu et al.
T1: ≤ 2 cm; T2: > 2 y ≤ 5 cm; T3: > 5 cm y ≤ 10 cm; T4: > 10 cm.
N1: presencia de metástasis ganglionar. M1: presencia de metástasis
a distancia. G1: grado bajo ≤ 5 mitosis por 50 CGA; G2: grado alto >
5 mitosis por 50 CGA.
Agrupamiento TNM
Sitio primario del estómago (aplicable también para el sitio primario

y solitario en omento):
IA: T1-2N0M0 y G1; IB: T3N0M0 y G1; II: T1-2N0M0 y G2 o T4N0M0

y G1; IIIA: T3N0M0 y G2; IIIB: T4N0M0 y G2; IV: qqTN1M0 y qqG ou
qqTqqNM1 y qqG.
Sitios primario intestinal (aplicable también para localizaciones más

raras, tales como el esófago, colon, recto y mesenterio):
I: T1-2N0M0 y G1; II: T3N0M0 y G1; IIIA: T1N0M0 y G2 o T4N0M0

y G1; IIIB: T2-4N0M0 y G2; IV: qqTN1M0 y qqG ou qqTqqNM1 y qqG.
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Resonancia nuclear magnética (RNM)

y/o tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis y
radiografía de tórax. En los pacientes con enfermedad inicial
en estómago, esófago o recto, considerar la ecoendoscopía con
biopsia. Evitar la biopsia percutánea por aguja en las lesiones
abdominales resecables Recomendamos resecar el tumor
primario y completar la estadificación en el intraoperatorio.
Considerar la tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-TC) sólo en casos con enfermedad localmente
avanzada y/o irresecable. No hay indicación de mapeo óseo, al
menos que haya síntomas (si paciente realiza el PET-TC, no es
necesario el mapeo óseo).
Nota. Debido a la baja frecuencia de la enfermedad y al hecho

de que los pacientes son generalmente asintomáticos, la mayoría
de las lesiones son hallazgos clínicos “casuales”, excepto cuando
están muy avanzadas. En el caso de sospecha clínica de GIST por los
hallazgos radiológicos característicos [Cancer Control 12:111, 2005], se
debe evitar la biopsia preoperatoria debido al riesgo de sangrado y
contaminación de la cavidad abdominal, en las lesiones resecables. En los
pacientes sometidos a resección curativa, es imposible la estadificación
intraoperatoria, principalmente de la cavidad abdominal. El resultado
anátomo-patológico es fundamental para definir la estadificación
(ver Estadificación). En los casos diagnosticados con enfermedad
inicial del estómago, esófago o recto, considerar la realización de
ultrasonografía (US) endoscópica con biopsia para la confirmación
diagnóstica preoperatoria, una vez que tal información podrá influenciar
en la estrategia quirúrgica [World J Gastroenterol 13:2077, 2007; Cancer

102:157, 2004]. En los individuos con enfermedad localmente avanzada o
metastásica, planificar cuidadosamente el sitio de la biopsia, favoreciendo
siempre la biopsia intraluminal por endoscopia. El examen por PET-TC,
cuando es positivo en la evaluación pretratamiento, puede detectar
señales precoces de respuesta al tratamiento sistémico [AJR Am J
Roentgenol 183:1619, 2004; J Nucl Med 45:357, 2004; J Nucl Med 45:17, 2004].
TRATAMIENTO
Enfermedad localizada y resecable
Recomendación. Resección quirúrgica completa con

intención curativa, objetivando los márgenes libres, pero con
la preservación del órgano. Favorecemos el imatinib, 400 mg
VO/día (durante los alimentos y con un vaso grande con agua),
adyuvante por 3 años, en los pacientes con riesgo alto de
recurrencia. Discutir individualmente el uso de imatinib en los
casos de riesgo intermedio, una vez que su beneficio absoluto
en términos de supervivencia libre de enfermedad es menor.
Nota. La resección quirúrgica de los pacientes con GIST localizado

es la única modalidad curativa disponible con pronóstico relativo al
riesgo de recurrencia descrito arriba [Cancer 103:821, 2005]. La resección
puede ser económica, restringiéndose a la obtención de márgenes
negativos [Ann Surg 231:51, 2000]. Es importante evitar la ruptura
tumoral dentro de la cavidad, una vez que esa complicación eleva el
riesgo de recurrencia. El análisis del banco de datos alemán, con 554
pacientes con GIST localizado, mostró que sólo 1 de 23 individuos con
ruptura tumoral (espontánea o en el acto quirúrgico) estaba libre de
recurrencia después de 83 meses [Br J Surg 97:1854, 2010]. El banco
de datos de Joensuu et al. corrobora con estos hallazgos [Eur J Surg
Oncol, 37:890, 2011]. En relación al uso de imatinib en la adyuvancia, el
estudio de fase III ACOSOG Z9001, conducido por el American College
of Surgeons Oncology Group, evaluó el imatinib adyuvante, después de
la resección curativa del GIST, en la dosis de 400 mg VO/día por 1 año
versus placebo, en 713 pacientes con tumores primarios de más de 3
cm, completamente resecados [Lancet 373:1097, 2009]. En la última
actualización, con seguimiento mediano de 20 meses, se observó un
aumento importante en la supervivencia libre de recurrencia (SLR) en
2 años (74 versus 91%) a favor del uso de imatinib. Cuando los pacientes
fueron estratificados de acuerdo con el riesgo de recurrencia, las SLR
en aquellos que recibieron imatinib y placebo fueron del 98 versus el
98% (p=0.92) (riesgo bajo), 98 versus 76% (p=0.05) (riesgo intermedio)
y el 77 versus el 41% (p<0.0001) (riesgo alto), respectivamente. Cuando

estratificados de acuerdo con la mutación, las SLR en los individuos
que recibieron imatinib y placebo fueron del 91 versus 65% (p<0.0001)
(mutación en el KIT exón 11) y del 100 versus 76% (p<0.01) (mutación
en el PDGFR-alfa). También se observó que los pacientes con índice
mitótico alto, tumores mayores que 5 cm y localización primaria
intestinal son factores pronósticos adversos en ambos grupos [J Clin
Oncol 28:abstr 10006, 2010]. Ese estudio falló en demostrar beneficio
en la supervivencia global (SG) probablemente por incluir pacientes
con riesgo bajo o por utilizar imatinib por tiempo relativamente corto.
En la ASCO 2011 fueron presentados los resultados del estudio fase III
SSGXVIII/AIO. Se aleatorizaron 400 pacientes con GIST resecado con
riesgo alto de recidiva para recibir el imatinib adyuvante en la dosis
de 400 mg VO/día por 3 años versus 1 año. Después de un seguimiento
mediano de 54 meses, se ha observado el aumento significativo en
la SLR en 5 años (47.9 versus 65.6%) (HR=0.46; IC del 95%: 0.32-0.65)
y también en la SG en 5 años (81.7 versus 92%) (HR=0.45; IC del 95%:
0.22-0.89) en beneficio del grupo tratado con 3 años de imatinib [J Clin
Oncol 29:abstr LBA1, 2011]. Ese estudio establece como estándar el
tratamiento adyuvante con el imatinib por un periodo de 3 años en los
pacientes con riesgo alto de recidiva. Vale resaltar que, diferentemente
del ACOSOG Z9001, ese estudio no incluyó individuos con riesgo bajo
o intermedio. En nuestro servicio, favorecemos el uso del imatinib por
3 años en los pacientes con riesgo alto de recurrencia, y, en aquellos con
riesgo intermedio, recomendamos discutir individualmente, evaluando
riesgos y beneficios, una vez que el beneficio absoluto es menor. Los
pacientes con riesgo bajo de recidiva no deben recibir el imatinib
adyuvante. Todavía hay cuestiones que requieren ser aclaradas, como
el potencial de beneficio del tratamiento adyuvante por más de 3 años
y el papel del genotipo en la selección y determinación de la dosis
de imatinib.
Enfermedad localizada avanzada o metastásica resecada
Recomendación. Enfermedad localizada avanzada: iniciar con

imatinib, 400 mg VO/día (durante la comida y con vaso grande
de agua), hasta obtener respuesta máxima o el tumor tornarse
resecable (usualmente 6 a 12 meses), seguido de resección
completa (RQC), siempre que sea posible. Recomendamos la
reintroducción del imatinib después de la resección completa
hasta incluir por lo menos 3 años de tratamiento. Enfermedad
metastásica resecada: administrar imatinib, 400 mg VO/día
(con alimentos y vaso grande con agua) hasta la progresión.
Nota. El uso de imatinib como tratamiento preoperatorio en

los pacientes con enfermedad localmente avanzada, en que RQC
sería difícil, fue reportado en un estudio prospectivo, en varias series
retrospectivas y en metaanálisis. El RTOG 0132 evaluó el papel del
imatinib neoadyuvante de forma prospectiva en un estudio de fase II
que incluyó 53 pacientes evaluables, 31 con enfermedad localmente
avanzada y 22 con enfermedad metastásica o recurrente. Todos
recibieron imatinib, 600 mg/día VO, neoadyuvante por 8 a 12 semanas,
seguido de resección quirúrgica. El imatinib fue reempezado en seguida
de la cirugía y mantenido por 2 años. Se observó una respuesta objetiva
del 7% y enfermedad estable (DE) en el 83% de los individuos, con
tasas de supervivencia libre de progresión en 5 años del 57 y el 30%,
respectivamente, en los pacientes con enfermedad localmente avanzada
resecada y en aquellos con enfermedad metastásica resecada [J Surg
Oncol 99:42, 2009]. También se observó que la mayoría de los pacientes
que progresaron después de 2 años habían interrumpido el uso de
imatinib [J Clin Oncol 29:abstr 10057, 2011]. Diversas series retrospectivas
demostraron el beneficio del imatinib neoadyuvante en los pacientes
con enfermedad localmente avanzada. De manera general, esas series
sugieren que los individuos que presentaron respuesta favorable
al tratamiento con imatinib neoadyuvante tienen beneficio clínico
cuando son sometidos a RQC de la lesión localmente avanzada y/o de
las metástasis [Int J Cancer 117:316, 2005; Ann Surg Oncol 14:14, 2007; J
Clin Oncol 21:3538, 2003; Am J Surg 186:665, 2003; Anticancer Drugs 15:599,
2004; Ann Surg Oncol 13:1596, 2006; J Clin Oncol 24:2325, 2006; Ann Surg
245:347, 2007]. La revisión sistemática intentó evaluar el beneficio de
la resección quirúrgica en los pacientes con enfermedad localmente
avanzada o metastásica tratados con imatinib neoadyuvante de
acuerdo con la respuesta. Se observó que los pacientes con respuesta
objetiva a imatinib presentan una probabilidad más alta de resección
completa cuando son comparados a aquellos con progresión de la
enfermedad (PD). Se ha observado también que los pacientes con
respuesta objetiva sometidos al RQC presentan aumento significativo de
supervivencia libre de enfermedad (HR=0.13; IC del 95%: 0.03-0.50) y SG
(HR=0.04; IC del 95%: 0.00-0.37) a los 24 meses cuando son comparados
a aquellos con PD, sugiriendo que estos individuos no se benefician con
la RQC [Tumori 96:392, 2010]. Sin embargo, esa revisión sistemática no
define el beneficio de la RQC en los pacientes con respuesta objetiva.
El análisis del estudio fase III aleatorizado BFR14 (n=434 pacientes
con GIST localmente avanzado o metastásico, aleatorizado después
de 1 año de imatinib para la continuación con el imatinib, hasta la
progresión o interrupción del tratamiento, seguido de la reintroducción
después de la progresión), seleccionó solamente los individuos con
enfermedad localmente avanzada y sin metástasis a distancia (n=25)
para el tratamiento quirúrgico potencialmente curativo y sugirió el
beneficio de la resección completa del tumor primario. En ese análisis,

15 de los 25 pacientes (60%) presentaron respuesta parcial (RP) y 9 de
ellos (36%) fueron sometidos a resección del tumor primario después
de una mediana de 7.3 meses de uso de imatinib. Después de un
segmento mediano de 53.5 meses, se observó un aumento significativo
en la supervivencia libre de progresión (mediana no alcanzada versus
23.6 meses; p=0.0318) y en la SG (mediana no alcanzada versus 42.2
meses; p=0.0217) en beneficio de los pacientes sometidos a resección
completa [BMC Cancer 11:72, 2011]. Aunque ese resultado haya sido
potencialmente influenciado por un sesgo de selección, juzgamos
que, siempre que sea factible, los pacientes con respuesta favorable al
imatinib deben ser sometidos a resección completa, principalmente
aquellos con enfermedad avanzada.
Enfermedad metastásica
Recomendación. Empezar con el imatinib, 400 mg VO/día (con

alimentos y un vaso grande con agua) hasta la progresión. Si
el análisis mutacional está disponible, considerar el imatinib,
800 mg VO/día, en los pacientes con mutación en el exón 9. El
papel de la resección quirúrgica en la enfermedad metastásica
aún es controvertido, pero favorecemos considerala, cuando
sea factible, sólo en los individuos que presentan enfermedad
con respuesta y después de respuesta máxima al imatinib
(usualmente 6 a 12 meses). Después de la resección, favorecemos
mantener el imatinib hasta la progresión.
Nota. El metaanálisis de dos estudios con pacientes con enfermedad

avanzada tratados con el imatinib observó que el índice de desempeño
bajo, recuento de neutrófilos alto, hemoglobina baja, sexo masculino
y localización de tumor primario en intestino, están relacionados a
la supervivencia libre de progresión reducida. Cuando el análisis
mutacional fue tomado en consideración, se observó que los individuos
con mutación en el exón 11 tenían un pronóstico más favorable [J Clin
Oncol 28:1247, 2010]. El GIST presenta tasa de respuesta objetiva alta
(superior al 50%) al imatinib, y el 70% de los que responden permanecen
en esa situación después de 3 años [N Engl J Med 347:472, 2002], el 17.7%
permanecen en respuesta después de 9 años [J Clin Oncol 29:abstr
10016, 2011]. Estudios sugieren que los pacientes con mutación en el
exón 11 del KIT (en especial las mutaciones próximas a los codones
557-558) presentan mayores tasas de respuesta que aquellos con
mutación en el exón 9 [J Clin Oncol 29:abstr 10048, 2011]. Adicionalmente,
la gran mayoría de los casos que progresan precozmente al imatinib,
400 mg/día, presenta mutación en el exón 9 del KIT, en el PDGFR-alfa
o alguna otra mutación [J Clin Oncol 21:4342, 2003]. La relevancia de

la dosis inicial de imatinib en aquellos con enfermedad avanzada fue
evaluada en varios estudios. El primer estudio, de fase III (147 pacientes),
no mostró diferencias significativas entre los grupos que recibieron
400 ó 600 mg/día de imatinib [N Engl J Med 347:472, 2002]. Dos grandes
estudios aleatorizados de fase III compararon el imatinib, 400 versus
800 mg/día [Lancet 364:1127, 2004; J Clin Oncol 26:626, 2008]. En el estudio
estadounidense S0033, con 694 individuos, no se observó diferencias
en el tiempo libre de progresión o de la SG entre los dos brazos [J
Clin Oncol 26:626, 2008]. En el estudio europeo EORTC 62005, con 946
pacientes, el grupo aleatorizado para el imatinib, 800 mg/día, obtuvo
un aumento significativo del tiempo libre de progresión (p=0.026), pero
sin aumento de SG [Lancet 364:1127, 2004]. Los dos estudios detectaron
diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre
de progresión a favor de la dosis de 800 mg/día en los individuos con
mutación en el exón 9 [Eur J Cancer 42:1093, 2006; J Clin Oncol 26:5360,
2008]. Un metaanálisis que evaluó 1,640 pacientes de los estudios S0033
y EORTC 62005, demostró, después de 45 meses de seguimiento, que la
dosis de 800 mg/día de imatinib resultó en una mayor supervivencia
libre de progresión (HR=0.89; p=0.041), sin diferencia en la SG (HR=1;
p=0.97). Cuando los pacientes fueron estratificados de acuerdo con
la presencia de mutación en el exón 9 o presencia de otra mutación,
el beneficio en la supervivencia libre de progresión con la dosis de
800 mg/día fue restringido a los portadores de la mutación en el exón
9 (HR=0.58; p=0.017). El aumento en la tasa de respuesta objetiva (RO)
con la dosis de 800 mg/día también fue observado en aquellos con
mutación en el exón 9 (47 versus 21%, p=0.0037), mientras los pacientes
con mutación en el exón 11 presentaron tasas de RO equivalentes para
las dos dosis de imatinib (64% para ambas dosis) [J Clin Oncol 28:1247,
2010]. Esos datos corroboran las observaciones anteriores de que los
individuos con mutación en el exón 11 presentan mejor pronóstico,
y aquellos con mutación en el exón 9 presentan resistencia relativa a
las dosis convencionales de imatinib (400 mg/día), pero pueden ser
rescatados con dosis elevadas de imatinib (800 mg/día). Sin embargo,
a pesar que los estudios no demostraron diferencia en la SG, juzgamos
que el análisis mutacional puede ayudar en la determinación de la
dosis inicial de imatinib. La evaluación de la RO del imatinib, a través
del método Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), no es
satisfactoria. La reducción del SUV por medio del examen por PET-TC
confiere la detección precoz y confiable después del tratamiento con
imatinib [World J Gastroenterol 13:2261, 2007]. Una forma alternativa
para evaluar la respuesta es el criterio de Choi, en el cual más del 10%
de reducción del diámetro de la lesión o reducción de más del 15% de
la densidad tumoral a través de la medición de Hounsfield Units define
la respuesta por medio de TC [J Clin Oncol 25:1753, 2007]. La duración
del tratamiento fue evaluada prospectivamente por un grupo francés. El

estudio evaluó la descontinuación versus la continuación del tratamiento
con el imatinib después de 1, 3 y 5 años de control de la enfermedad.
La suspensión del medicamento resultó en evidente reducción de la
supervivencia libre de progresión, pero en detrimento de la SG con la
reintroducción del imatinib, una vez que la mayoría de los pacientes
obtuvieron el control de la enfermedad con su reintroducción [J Clin
Oncol 25:1107, 2007; J Clin Oncol 28:abstr 10032, 2010; Lancet Oncol
11:942, 2010]. Aunque los autores recomienden la continuidad del
imatinib después de 1 año, los datos indican ausencia de correlación
entre la supervivencia libre de progresión y la SG. Por esa razón, el uso
continuado del imatinib en la enfermedad metastásica permanece
controvertido. La resección quirúrgica de la metástasis de GIST todavía
es asunto controvertido, pero la literatura sugiere que tal abordaje pueda
beneficiar los individuos que se encuentren en respuesta objetiva o
que tengan PD localizada. La serie retrospectiva con 35 casos de GIST
metastásico identificó que los pacientes con PD localizado presentan
mayor probabilidad de tener mutación secundaria en el KIT cuando son
comparados a aquellos que obtuvieron respuesta objetiva, indicando
que la cirugía puede prevenir el desarrollo potencial de mutaciones
secundarias en estos últimos [J Surg Oncol 102:599, 2010]. una revisión
sistemática intentó evaluar el beneficio de la resección quirúrgica en
los pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica con
respuesta objetiva o PD al imatinib, y sugiere que los pacientes en PD no
se benefician de la resección completa (ver Nota. Enfermedad localizada
avanzada o metastásica resecada) [Tumori 96:392, 2010]. Por lo tanto,
todavía no está totalmente claro si la cirugía añade algún beneficio a
los individuos que responden al tratamiento sistémico.
Consejo. Existe una variabilidad interpersonal de los niveles

plasmáticos del imatinib un aumento en su eliminación después de
12 meses de tratamiento, pudiera resultar en la mejora de la tolerancia
al tratamiento aliado a la pérdida de eficacia. Niveles séricos superiores
a 1100 ng/mL parecen ser considerados óptimos y se correlacionan con
el beneficio clínico y el aumento de supervivencia libre de progresión,
principalmente en los pacientes con mutación de los exones 11 y 9
[J Clin Oncol 27:3141, 2009]. Es importante subrayar que los individuos
con gastrectomía amplia (subtotal o total) presentan niveles séricos de
imatinib significativamente más bajos (hasta el 77.8% de ellos presentan
niveles menores que 1100 ng/mL) [J Clin Oncol 28:1554, 2010]. Los niveles
séricos de imatinib también parece correlacionarse inversamente
con el clearance de creatinina (ClCr) y los niveles séricos de albúmina.
Los pacientes con disfunción renal (ClCr bajo) o con niveles bajos de
albúmina presentan niveles séricos de imatinib más elevados [J Clin
Oncol 28:1554, 2010]. Un estudio fase III aleatorizado está en marcha
evaluando la dosis estándar de imatinib versus el escalonamiento de

la dosis para alcanzar niveles séricos adecuados (NCT01031628). El
análisis mutacional de los genes del receptor del KIT y del PDGFR-alfa
ya está disponible en Brasil y México, pero la dosificación sérica del
imatinib todavía no.
Enfermedad recurrente
Recomendación. Aumentar el imatinib, para 800 mg VO/día

(con los alimentos y un vaso grande con) hasta identificar señales
de progresión de la enfermedad. Otra opción es el sunitinib,
50 mg VO/día (en ayuno o no), por 4 semanas, cada 6 semanas,
o 37.5 mg/día VO continuo, hasta obtener señales de progresión
de la enfermedad. En los pacientes que progresan con imatinib
y sunitinib, recomendamos nilotinib, 400 mg VO (en ayuno)
12/12 h, o sorafenib, 400 mg VO (en ayuno o con alimentos
con poca grasa) 12/12 h, hasta la progresión de la enfermedad.
Otras opciones a considerar en los individuos refractarios al
imatinib y sunitinib son: imatinib, 600 mg VO/día (con los
alimentos y un vaso grande con agua) asociado al everolimus,
2.5 mg VO/día (en ayuno o no), o el dasatinib, 70 mg VO (en
ayuno o no)) 12/12 h. En aquellos con progresión localizada y
que presentan respuesta objetiva al tratamiento de rescate,
considerar la resección del sitio de progresión. Recomendamos
la reintroducción del tratamiento de rescate después de la
recuperación quirúrgica (tan pronto como sea posible) hasta
progresión de la enfermedad. La resección quirúrgica paliativa
en los pacientes con progresión difusa de la enfermedad
(sistémica) es poco efectiva y presenta alta morbilidad, no
siendo, por lo tanto, recomendada.
Nota. La progresión de los pacientes con GIST puede presentar

estándares característicos, como nódulo dentro de la masa tumoral
previa, presencia de nuevas lesiones y crecimiento de las lesiones
conocidas [Radiology 235:892, 2005]. Los estudios de fase III S0033 y
EORTC 62005 planificaron el escalonamiento de la dosis para 800 mg/día
a los individuos que progresaron en la dosis de 400 mg/día. En los
dos estudios, un tercio de los pacientes obtuvo algún beneficio con el
aumento de la dosis para 800 mg/día (en crossover) [Eur J Cancer 41:1751,
2005; J Clin Oncol 26:626, 2008]. Una serie del Brigham and Women’s
Hospital y del Dana-Farber Cancer Institute, que incluyó 69 pacientes,
sugirió que la cirugía puede ser considerada en los individuos con DE o
progresión limitada, pero no en aquellos con progresión generalizada.
En esa serie, la supervivencia libre de progresión en 12 meses fue del
80, 33 y 0% en los individuos con DE, progresión limitada y progresión

generalizada, respectivamente [J Clin Oncol 24:2325, 2006]. Otra
serie retrospectiva más reciente, que incluyó 80 pacientes, comparó
la evolución de aquellos sometidos a resección quirúrgica después
de la respuesta máxima (n=49) al imatinib y después de progresión
de la enfermedad focal (n=31), y observó la supervivencia libre de
progresión del 64.4 y 9.7% en 2 años (p<0.01) y supervivencia global
en enfermedad-específica del 82.9 y 67.9% en 5 años, respectivamente
[Ann Oncol 21:403, 2010]. Aunque el papel de la cirugía no esté
totalmente claro en los pacientes con GIST que estén recibiendo el
imatinib, se debe considerar la resección quirúrgica en aquellos con
índice de desempeño bueno y enfermedad potencialmente resecable
cuando presenten DE o progresión limitada. El papel del sunitinib en
la enfermedad resistente al imatinib fue demostrado en un estudio
aleatorizado de fase III que comparó el sunitinib versus placebo (n=312)
en los pacientes que no respondieron al imatinib y mostró un aumento
de la SG, con reducción del riesgo de muerte de aproximadamente 50%
(p=0.00674) [Lancet 368:1329, 2006]. Lamentablemente, la respuesta
al sunitinib en el tratamiento de rescate es poco duradera, siendo
que el 55, 32 y el 16% de los individuos fueron tratados por 3, 6 y 9
meses, respectivamente, hasta que desarrollaron una nueva progresión
[J Clin Oncol 25:abstr 10022, 2007] Un estudio de fase II demostró la
eficacia del sunitinib en la dosis de 37.5 mg/día continua en pacientes
resistentes o intolerantes al imatinib [Eur J Cancer 45:1959, 2009]. El
principal mecanismo de resistencia al imatinib es el desarrollo de nuevas
mutaciones en los receptores KIT o PDGFR-alfa, resultando en nueva
activación del receptor [Clin Cancer Res 11:4182, 2005; Am J Clin Pathol
128:230, 2007; J Clin Oncol 24:4764, 2006]. Por esa razón, para aquellos
que fallan con imatinib y sunitinib, hay estudios en marcha evaluando
el papel de otros inhibidores de la tirosina cinasa, como nilotinib,
dasatinib, regorafenib, sorafenib y crenolanib, de la mTOR, como el
everolimus, y de la HSP90, como STA-9090, como agentes aislados o
en combinación. Un estudio de fase II (n=52) que evaluó la actividad
de nilotinib en la tercera línea, después de la progresión con imatinib
y sunitinib, demostró RP en el 10% y DE en el 37%, con supervivencia
libre de progresión de 12 semanas [Eur J Cancer 45:2293, 2009]. Los
datos preliminares del estudio de fase III (n=248) que comparó nilotinib
(n=165) versus los brazos controles (solamente tratamiento de soporte
[n=6], tratamiento de soporte con el mantenimiento del imatinib [n=54]
o sunitinib [n=23]) en pacientes que progresaron al imatinib y sunitinib
demostraron supervivencia global mediana semejante entre nilotinib
(47 semanas) y el brazo de control (40 semanas) (p=0.29). Sin embargo,
en el análisis exploratorio con 197 individuos verdaderamente en tercera
línea (progresión después del imatinib y sunitinib en secuencia), se
observó un aumento significativo de la supervivencia global (58 versus
40 semanas, p=0.02) [J Clin Oncol 28:abstr 10017, 2010]. Un estudio de

fase II ha evaluado la actividad del sorafenibe en pacientes refractarios
al imatinib (n=6) o refractarios al imatinib y sunitinib (n=32) y ha
observado tasas de RP del 13% y DE del 55% con supervivencia libre de
progresión de 5.2 meses. Considerando sólo los pacientes primariamente
refractarios al sunitinib, se ha observado que el 32% han obtenido RP
o DE por ≥ 6 meses en sorafenibe [J Clin Oncol 29:abstr 10009, 2011].
Un estudio europeo de fase II (32) pacientes) que evaluó la actividad
del sorafenibe como la cuarta línea de tratamiento, después de la
progresión con imatinib, sunitinib y nilotinib, demostró tasas de RP
y DE del 19 y el 44%, respectivamente, con tiempo libre de progresión
de 20 semanas [J Clin Oncol 27:abstr 10564, 2009]. Un estudio de fase II
(n=58) evaluó la combinación de imatinib y everolimus en individuos
refractarios al imatinib (n=23) o al imatinib y sunitinib (n=35), y
demostró DE en el 36 y 45%, respectivamente, y supervivencia libre
de progresión de 1.9 y 3.5 meses, respectivamente [Ann Oncol 21:1990,
2010]. Un estudio de fase II (n=50) evaluó el dasatinib en los pacientes
refractarios al imatinib y sunitinib y observó el RP por los criterios de
Choi en el 32%, tasa de supervivencia libre de progresión en 6 meses
del 21% y supervivencia libre de progresión mediana de 2 meses [J Clin
Oncol 29:abstr 10006, 2011].
Consejo. En los pacientes portadores de metástasis hepática

predominante y que sean refractarios a los inhibidores de la tirosina
cinasa, se puede considerar la quimio-embolización, la cual produce
respuesta objetiva en aproximadamente el 30% de ellos [Oncology
(Williston Park) 8:77, 1994].
XII
Sarcomas Óseos del Adulto
46. Sarcomas Óseos del Adulto, 670

46.
Sarcomas Óseos del Adulto

C40 – C41
ESTADIFICACIÓN TNM
TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia del tumor primario;
T1: tumor ≤ 8 cm; T2: tumor > 8 cm; T3: presencia de dos tumores
separados en el mismo hueso. NX: ganglios linfáticos no evaluables;
N0: ausencia de metástasis en ganglios linfáticos; N1: ganglios linfáticos
con metástasis (equivalente a enfermedad metastásica). MX: metástasis
distantes no evaluables; M0: ausencia de metástasis; M1: metástasis a la
distancia; M1a: sólo pulmón; M1b: Cualquier otro local de metástasis,
incluyendo ganglios linfáticos. G1 y G2: grado bajo; G3 e G4: grado alto.
Estadio IA: G1-2, T1 N0 M0; Estadio IB: G1-2, T2-3 N0 M0; Estadio IIA:
G3-4, T1 N0 M0; Estadio IIB: G3-4, T2 N0 M0; Estadio III: G3-4, T3 N0 M0;
Estadio IVA: cualquier G, cualquier T N0 M1a; Estadio IVB: cualquier G,
cualquier T N0-1 M1b.
OSTEOSARCOMA
El osteosarcoma tiene su pico de incidencia en la adolescencia,

entre los 13 y 16 años, y en los adultos con más de 65 años. Es también
más común en niños y en afrodescendientes (http://seer.cancer.gov/
publications/childhood/bone.pdf). Cuando es diagnosticado en el adulto,
el osteosarcoma debe ser diferenciado entre el clásico, sin etiología
bien determinada – a ejemplo de la enfermedad en la infancia -, y
el secundario, que es visto casi exclusivamente en el adulto como el
osteosarcoma relacionado a la enfermedad de Paget y el osteosarcoma
inducido por radiación [Eur J Cancer 39:157, 2003]. Es importante recordar
que los pacientes de 40 a 60 años una mayor supervivencia, a veces
similares a los casos ocurridos en pacientes más jóvenes, cuando son
tratados con quimioterapia (QT) neoadyuvante, alcanzando índices de
supervivencia global (SG) del 45 y 33% en 5 e 10 años, respectivamente
[Eur J Cancer 39:157, 2003].
Sarcomas Óseos del Adulto 671
Tipos de osteosarcomas
Intramedulares
Los osteosarcomas intramedulares son de grado alto en el 100%

de los casos, y el 90% de ellos afectan adolescentes y adultos jóvenes.
Se localizan preferentemente en las metáfisis de los huesos largos,
causan metástasis en el esqueleto y en el parénquima pulmonar. Los
subtipos incluyen:
Variante convencional – Osteosarcoma osteoblástico: 50% de los

casos. Osteosarcoma condroblástico: ~ 25% de los casos. Osteosarcoma
condroblástico: ~ 25% de los casos. Células pequeñas: 1.3% de los
osteosarcomas son difíciles de diferenciar del sarcoma de Ewing [Cancer
79:2095, 1997]. Fibrohistiocitoma maligno (FHM): esta variante se asemeja
al FHM de partes blandas, excepto por localizarse primariamente en el
esqueleto. Es tratado de la misma forma que los osteosarcomas clásicos
descritos a continuación.
Variante telangiectásica – Se presenta como lesión lítica o quística

predominante y, por veces, se torna difícil el diagnóstico histológico
por tener poca formación tumoral sólida en medio a la neoformación
de vasos [Clin Orthop Relat Res 207:164, 1986]. En un estudio con
1,058 pacientes con osteosarcoma de extremidades, la tasa de respuesta
varió conforme el subtipo histológico. Los subtipos fibroblásticos y
teleangiectásico obtuvieron respuestas en el 83 y 75%, respectivamente,
mientras los subtipos osteoblásticos y condroblásticos presentaron tasa
de respuesta del orden del 60% a la QT neoadyuvante. La SG en 5 años
también estuvo relacionada al subtipo histológico y presentó mayores
tasas observadas en los subtipos fibroblástico y teleangiectásico [Cancer
97:3068, 2003].
Nota. Los osteosarcomas de cabeza y cuello, incluyendo los de

mandíbula y huesos cráneo-faciales, a diferencia de lo que ocurre en las
extremidades, son más comunes en adultos jóvenes entre 20 y 30 años.
Se caracterizan por ser localmente agresivos y por responder poco a
la QT. El mejor tratamiento es la cirugía de resección con márgenes
negativas. El papel de la radioterapia (RT) fue discutido en una serie
retrospectiva con 119 pacientes, a lo largo de casi 50 años, presentada
en la ASCO 2009. En esa serie, pacientes con márgenes positivas o
inciertas y sometidos a RT posoperatoria tuvieron supervivencia libre
de progresión (SLP) (80 versus 35%, p=0.02) y SG (80 versus 31%, p=0.02)
mayores que los individuos solamente operados [Cancer 115:3262, 2009].
672 Sarcomas Óseos del Adulto
Yuxtamedulares
Los osteosarcomas yuxtamedulares presentan, en general, grado

bajo de malignidad, y su pronóstico es mejor que los de grado alto. Esos
tumores de grado bajo son curables sólo con cirugía. Los tipos histológicos
superficiales de grado alto son tratados con terapia multimodal, así como
los osteosarcomas convencionales. Los subtipos incluyen:
Parosteal – Surge entre la segunda y la cuarta décadas de vida con

índices de cura alrededor del 90%, solamente con resección quirúrgica
[Cancer 78:2136, 1996]. Las resecciones incompletas están asociadas
sólo a un riesgo de recidiva local. El principal factor de riesgo es la
presentación de componente de desdiferenciación, el cual torna su
comportamiento similar al del osteosarcoma convencional [J Bone Joint
Surg Am 76:366, 1994; Cancer 103:2373, 2005].
Periosteal – Incide en el adolescente y en el adulto joven. También

llamado de condrosarcoma juxtacortical. Presenta pronóstico intermedio,
con el 20% de posibilidad de metástasis a distancia. Recomendamos el
tratamiento adyuvante a semejanza del osteosarcoma convencional
[Eur J Cancer 41:2806, 2005]. El osteosarcoma juxtacortical de grado alto
es semejante al osteosarcoma convencional intramedular, excepto por
permanecer en la superficie ósea [Cancer 85:1044, 1999]. Por ser de grado
alto es tratado con esquema multimodal con QT adyuvante.
Secundarios
Enfermedad de Paget – Aproximadamente el 1% de los pacientes

con enfermedad de Paget sufren transformación maligna, siendo
que la mayoría desarrolla osteosarcoma como complicación. El local
de ese osteosarcoma es el fémur y, en el 50% de los casos, ocurre
fractura como primera manifestación de transformación maligna
[Cancer 70:2802, 1992].
Posirradiación – El osteosarcoma puede surgir después de RT en

el tratamiento de diferentes neoplasias. El tiempo de presentación
es tardío y variado, pudiendo ocurrir de 3 a 30 años después del
final de la RT [J Clin Oncol 17:1164, 1999; Int J Cancer 77:370, 1998]. No
existen directrices claras sobre el mejor tratamiento en esos casos.
Aunque los datos sugieran que esas lesiones tienen peor pronóstico,
el tratamiento sigue las directrices generales para cualquier otro
osteosarcoma de grado alto.
Como estadificar (sólo intramedulares)
Recomendación. Resonancia nuclear magnética (RNM) de

toda la extensión del hueso comprometido para evaluación
del tumor primario, tomografía computarizada (TC) de tórax y
gammagrafía ósea para evaluación de metástasis a distancia.
Nota. En la investigación de otras lesiones óseas a la distancia, la

tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-TC) se mostró
inferior a la gammagrafía ósea con tecnecio [Eur J Nucl Med 27:1305, 2000]
y a la TC de tórax en la detección precoz de metástasis pulmonares [Ann
Oncol 12:479, 2001]. En la evaluación del tumor primario, la RNM es superior
a la TC ósea por tener mayor precisión en la detección de depósitos
de metástasis óseas contiguas (skip metastasis) [Clin Orthop Relat Res
426:92, 2004]. En la ausencia de síntomas abdominales no son necesarias
imágenes de abdomen debido a la extrema rareza de metástasis en esa
localización.
Tratamiento
Osteosarcoma no metastásico intramedular
Recomendación. Siempre que sea posible, se debe intentar

preservar el miembro. Las situaciones que tradicionalmente no
permiten la conservación son los tumores ulcerados, fracturados,
vegetantes, con sangrado, o incluso aquellos que por razones
técnico-quirúrgicas no permiten la preservación. En esos casos,
es imperativa la participación de un ortopedista especializado
en tumores óseos. Pacientes con edad hasta 30 años: Fase
de inducción (preoperatoria): cisplatino, 60 mg/m2 IV, los
D1 y D2, durante 4 horas en 1000 mL de SF, precedido de
250 mL de manitol al 20%, y doxorrubicina, 25 mg/m2 IV, del
D1 al D3, en infusión continua. Ese esquema se realiza en las
semanas 0 y 5. Los pacientes deben recibir en esos días por
lo menos 2 L/m2/día de hidratación. Metotrexate, 12 g/m2
(máximo de 20 g) IV, en las semanas 3, 4, 8 y 9, administrado
en 4 h y seguido 24 h después de DL-leucovorina, 15 mg
(o L-leucovorina, 7.5 mg)* (sin ajuste por superficie corporal),
cada 6 horas, con dosificaciones diarias del nivel sérico de
metotrexate y de creatinina. La administración de leucovorina
se mantiene hasta que el nivel sérico de metotrexate esté abajo
de 100 nmol/L ó 0.1 micromol/L. Antes del inicio de la infusión
de metotrexate, es importante que el paciente esté hidratado
y con la orina alcalinizada, por medio de infusión previa de

NaHCO3 y chequeo de pH urinario. Procedemos con hidratación
de 1 L de SF por 4 h antes del inicio de la administración de
la QT, seguido de la medicación, la cual es infundida por 4 h.
Se debe diluir el metotrexate en 1 L de SG 5%, añadido de
100 mL de NaHCO3 3% para cada 10 g de metotrexate.
Después de la infusión de la medicación, seguiremos con 1 L
de SF cada 8 horas, por 24 h. Esas medidas deben ser seguidas
con rigor para que se evite nefrotoxicidad (necrosis tubular
aguda) por acumulación de sales de pH ácido en los túbulos
renales. En general, los pacientes acaban por recibir 10 dosis de
leucovorina. La presencia de insuficiencia renal o permanencia
del nivel sérico de metotrexate por encima de 0.1 micromol/L
exigirá el mantenimiento del leucovorina cada 6 horas, hasta
obtener niveles séricos seguros de metotrexate. Debido
a la incidencia alta de neutropenia, recomendamos el uso
profiláctico de G-CSF, 5 mcg/kg SC, por 10 días, después de cada
ciclo. Fase de mantenimiento (posoperatoria): cisplatino y
doxorrubicina en el mismo esquema anterior, en las semanas
12 y 17, y doxorrubicina en monoterapia en las semanas 22 y
27. Metotrexate en dosis altas en las semanas 15, 16, 20, 21,
25, 26, 30 y 31. Si en las dosis de metotrexate anteriores a los
ciclos de cisplatino y doxorrubicina hay retardo de 1 semana
más, la segunda dosis es omitida para que no se comprometa la
intensidad de dosis de la doxorrubicina. Pacientes con edad
superior a 30 años: cisplatino, 50 mg/m2 IV, los D1 y D2, y
doxorrubicina, 25 mg/m2 IV, del D1 al D3, en infusión continua,
cada 21 días, por 6 ciclos. Cuando se opta por QT neoadyuvante
como estrategia de preservación de miembro, la cirugía es
realizada después de los 3 primeros ciclos de tratamiento.

Nota. Las controversias en el tratamiento de la enfermedad localizada

se basan en tres puntos fundamentales: 1) papel del metotrexate en
dosis altas; 2) impacto de la modificación del esquema de QT en la
fase adyuvante del tratamiento para aquellos con necrosis < 90%; y 3)
papel de la ifosfamida en dosis altas, sea en la fase pre o posoperatoria.
En relación al primer punto, en los individuos con más de 30 años, la
literatura privilegia el uso de protocolos que no contienen metotrexate

en dosis altas, debido a la inseguridad de su real valor en los índices
de cura en la enfermedad localizada (protocolos pediátricos) y a los
problemas en términos de toxicidad grave en el grupo de edad adulta.
Además, se debe analizar la dificultad de administrar metotrexate en
dosis altas, pues pocas instituciones tienen dosificación sérica adecuada
y de disponibilidad rápida. Actualmente existen solamente dos estudios
prospectivos y aleatorizados – del European Osteosarcoma Intergroup
(EOI) y de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer
(EORTC) – que incluyeron protocolos sin metotrexate en uno de los
brazos. En el primer estudio, 179 pacientes fueron aleatorizados para
cisplatino, 100 mg/m2, y doxorrubicina, 75 mg/m2, cada 21 días, por
6 ciclos, y el mismo esquema añadido de metotrexate, 8 g/m2, seguido
de rescate con leucovorina antes de cada ciclo. Los resultados fueron
iguales, incluyendo la SG [J Clin Oncol 10:1579, 1992]. En el segundo,
407 pacientes fueron aleatorizados para dos brazos: el primer, de
menor duración (18 semanas), ha utilizado cisplatino, 100 mg/m2,
y doxorrubicina, 75 mg/m2, cada 21 días, por 6 ciclos, y el grupo
control utilizó tratamiento poliquimioterápico por 44 semanas de
duración, incluyendo la asociación de vincristina, doxorrubicina y
metotrexate en dosis alta como esquema preoperatorio, seguido de
bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina, vincristina, metotrexate,
doxorrubicina y cisplatino en el posoperatorio. En la evaluación final, el
grado de respuesta patológica fue alrededor del 29% en los dos grupos,
y la SG fue del 65 y 55%, respectivamente. La SLP, en 5 años, fue del 44%
en dos grupos, evidenciando resultados semejantes [Lancet 350:911,
1997]. En relación al segundo punto, la QT preoperatoria posibilitó la
verificación in vivo del grado de necrosis del tumor. En verdad, ese
argumento es controvertido hasta hoy. Tradicionalmente se dice que
existe correlación pronóstica directa entre el grado de necrosis y la
supervivencia. Sin embargo, ese punto fue recientemente cuestionado
por un importante estudio conducido por el EOI y por la EORTC. En ese
estudio, 497 pacientes fueron aleatorizados para 6 ciclos de cisplatino
y doxorrubicina en las dosis convencionales cada 21 días y para el
mismo régimen cada 2 semanas por 6 ciclos, con adición de factor
de crecimiento leucocitario. Hubo una buena respuesta patológica (>
90% de necrosis) en el 36 y el 50% de los pacientes, favoreciendo el
brazo de QT cada 2 semanas (p=0.003). Sin embargo, no hubo ninguna
diferencia en términos de SLP o SG para ninguno de los brazos, poniendo
en duda el valor pronóstico de la respuesta patológica después de QT
neoadyuvante [J Natl Cancer Inst 99:112, 2007]. Se considera, por lo tanto,
que la modificación del esquema quimioterápico para los pacientes que
tuvieron menos del 90% de necrosis después de la fase neoadyuvante
del tratamiento de los osteosarcomas deba ser reservada a protocolos
de investigación. En relación al tercer punto, la ifosfamida se mostró
un medicamento eficaz en el tratamiento de osteosarcoma en el grupo

de edad pediátrica desde la década de 80 [Cancer Treat Rep 69:115, 1985;
Cancer Treat Rep 71:131, 1987]. Los grupos cooperativos estadounidenses
Children’s Cancer Group (CCG) y Pediatric Oncology Group (POG) publicaron
recientemente un importante estudio de fase III en que 677 pacientes
fueron tratados con el esquema fijo de cisplatino, doxorrubicina y
metotrexate, 12 g/m2 (esquema considerado estándar), y aleatorizados
en cuatro brazos para la adición o no de ifosfamida, 9 g/m2, por 5 ciclos,
y muramil tripéptido (agente activador de macrófago y monocitos).
En relación a la adición de ifosfamida, no hubo beneficio en la tasa
de necrosis o en la supervivencia libre de enfermedad [J Clin Oncol
23:2004, 2005]. Otro estudio coreano, presentado en la ASCO 2009, no
evidenció ningún beneficio de la adición de ifosfamida en el tratamiento
neoadyuvante del osteosarcoma [J Clin Oncol 27:abstr 10542, 2009]. Esos
estudios, hasta ahora, comprueban la dificultad de determinar el mejor
esquema de tratamiento a los individuos con osteosarcoma localizado.
No obstante, para los pacientes de hasta 30 años, aún recomendamos
el consenso de la práctica internacional en la utilización de protocolos
que incluyen metotrexate en dosis altas, hasta que los resultados de
los estudios en marcha modifiquen esos conceptos. Adoptamos, en
ese sentido, el brazo control del estudio intergrupo estadounidense
[J Clin Oncol 23:2004, 2005]. En relación a los individuos con más de
30 años, recomendamos el régimen de dos medicamentos utilizados
en el brazo experimental de los dos estudios del EOI y de la EORTC, los
cuales, en comparación al brazo estándar con metotrexate en dosis
altas, se mostró menos tóxico en un escenario en el cual el 95% de los
pacientes completaron el tratamiento. El papel del examen por PET-TC en
el manejo de los osteosarcomas no está claro. Algunas series muestran
correlación del cambio de captación con la respuesta histológica, pero
con parámetros de la definición de respuesta metabólica arbitrarios
[Ann Nucl Med 23:89, 2009; J Clin Oncol 27:abstr 10539, 2009; J Nucl Med
50:1435, 2009; J Nucl Med 50:1533, 2009]. Por ejemplo, en una serie con
40 pacientes, el SUV postratamiento inferior a 2.5 se correlacionó con
una mejor SLP en 4 años (73% en SUV pos-QT < 2.5 versus 39% em SUV
pos-QT > 2.5, p=0.021) [Cancer 115:3519, 2009].
Osteosarcoma con metástasis pulmonar al momento del

diagnóstico (20% de los casos)
Recomendación. Tratamiento inicial con QT neoadyuvante,

como en los casos no metastásicos, seguida de resección de
la enfermedad primaria y de las metástasis pulmonares y QT
adyuvante.
Nota. Se debe tratar esos pacientes con intención curativa. Los

datos de los distintos grupos cooperativos e instituciones aisladas
confieren supervivencia en 5 años que varía del 11 al 75%. Esa diferencia
apunta a distintos factores de riesgo pronóstico en ese escenario. En un
análisis multivariado, los mejores resultados fueron vistos en aquellos
pacientes con metástasis pulmonares exclusivas, número de metástasis
pulmonares < 8 y resección completa de todas las metástasis [Cancer
79:245, 1997; J Clin Oncol 16:3641, 1998; J Clin Oncol 21:2011, 2003; Thorac
Cardiovasc Surg 54:120, 2006].
Osteosarcoma con recurrencia pulmonar
Recomendación. Recurrencia después de 2 años: resección de

la metástasis sin QT adyuvante. Recurrencia en 2 años: cirugía
de la metástasis seguida de QT adyuvante. Recomendamos el
esquema ICE: ifosfamida, 5 g/m2 IV infusión continua, el D2 (con
dosis equivalente de mesna en la dilución), carboplatino, AUC 5
IV, el D2, y etopósido, 100 mg/m2 IV, los D1, D2 y D3. Ese régimen
debe ser acompañado de G-CSF, 5 mcg/kg SC, del D4 al D13, a
cada 14 días, si posible, por un total de 4 ciclos. En los casos de
peor pronóstico, como aquellos con metástasis no pulmonares
concomitantes, > 8 nódulos pulmonares o metástasis bilaterales,
indicamos el tratamiento neoadyuvante.
Nota. No existen estudios clínicos controlados que comprueben el

valor real de la QT de rescate en asociación a la resección quirúrgica de
las metastasis pulmonar. Las series retrospectivas de estos casos con
o sin QT pre o posoperatoria confieren supervivencia que varía entre
0-44% en 3 a 5 años. La supervivencia parece variar en función del
número de nódulos, del uso de QT, del intervalo libre de enfermedad y
de la resección completa de todos los locales de metástasis pulmonares
[J Clin Oncol 21:710, 2003; J Pediatr Surg 41:194, 2006; J Clin Oncol 25:abstr
20502, 2007]. No existe evidencia de beneficio de la QT en dosis altas
como rescate [J Clin Oncol 20:2150, 2002] y el consenso del tipo de QT
parece estar en las asociaciones entre ifosfamida y etopósido [J Clin
Oncol 20:426, 2002], con o sin carboplatino [Pediatr Blood Cancer 44:338,
2005]. Un pequeño estudio de fase II evaluó el papel de la combinación
de gemcitabina, 675 mg/m2, los D1 y D8, con docetaxel, 75 a 100 mg/m2
los D8, en osteosarcomas y otros sarcomas óseos refractarios. La tasa
de respuesta fue del 29%, con duración mediana de la respuesta del
4.8 meses. Entre los 17 pacientes con osteosarcoma, 3 tuvieron respuesta
parcial (RP) [Cancer 113:419, 2008]. Un estudio italiano de fase II evaluó
26 pacientes con osteosarcoma metastásico o recurrente tratados con
2 ciclos de ciclofosfamida (4 g/m2, el D1) y etopósido (200 mg/m2, los
D2, D3 y D4). La tasa de respuesta objetiva fue del 19%, y el 35% de

los individuos obtuvieron enfermedad estable. Aunque pequeño, ese
estudio coloca a ciclofosfamida como una alternativa a ifosfamida
en la recurrencia [Cancer 115:2980, 2009]. En la experiencia del Instituto
Ortopedico Rizzoli (IOR), en los casos de pronóstico bueno definido por
< 2 nódulos pulmonares, no habría beneficio con la QT adyuvante. En
la misma serie, se sugirió que el único grupo a beneficiarse de la QT de
rescate sería aquel de los pacientes con enfermedad irresecable [J Clin
Oncol 21:710, 2003]. En relación al uso de mono versus poliquimioterapia,
un estudio retrospectivo del Cooperative Osteosarcoma Study Group
(COSS) mostró beneficio para los pacientes que recibieron por lo menos
dos medicamentos en relación al grupo tratado con monoquimioterapia
de rescate [J Clin Oncol 23:559, 2005]. Al relatar recientemente su
experiencia con metastasectomías pulmonares en los osteosarcomas, el
grupo de sarcomas del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
mostró que la TC puede subestimar la extensión de la enfermedad en
más de un tercio de los casos. En ese sentido, los accesos quirúrgicos
“mínimos” deben ser desalentados cuando el objetivo de la resección sea
curativo. Se recomienda que los accesos quirúrgicos sean ampliamente
suficientes para realizar la palpación adecuada en todo el parénquima
pulmonar [J Pediatr Surg 41:200, 2006]. La experiencia de IOR sugiere que
los pacientes con metástasis pulmonar pueden beneficiarse de repetidas
toracotomías [Cancer 104:1721, 2005]. Una evaluación retrospectiva de
los COSS de segundas recidivas y recidivas subsecuentes sugirió que
la QT puede tener beneficio incluso en el escenario de enfermedad
previamente tratada, en los pacientes que no se observe resección
completa [J Clin Oncol 27:557, 2009].
Pacientes candidatos a la amputación
Recomendación. Considerar la perfusión aislada de miembro

con hipertermia en asociación a melfalán y TNF. Cuando no
sea factible, recomendamos el esquema anteriormente descrito
para enfermedad no metastásica.
Nota. Esa es una situación crítica, en que la única opción para el

control local es la amputación. En los pacientes con indicación precisa
de amputación, los datos referentes a sarcomas de partes blandas de
extremidad tratados bajo la estrategia de perfusión aislada de miembro
con melfalán y TNF son bastante promisorios, mostrando respuesta
clínica en el 75% de los casos, con preservación del miembro en el 87%
de ellos [Cancer 106:1776, 2006]. Existen pocos datos sobre sarcomas
óseos, aunque los resultados sean aceptables. Un pequeño estudio
de fase II mostró rescate quirúrgico en 9 de 13 pacientes tratados con
melfalán y TNF que, de lo contrario, serían sometidos a la amputación

[Eur J Surg Oncol 25:509, 1999]. El papel de la QT convencional intraarterial
en vez de la QT intravenosa, en el intento de evitar la amputación, fue
discutido en dos estudios prospectivos y aleatorizados del IOR: en el
primer, los pacientes fueron tratados con doxorrubicina y metotrexate
intravenosos en dosis alta y aleatorizados para cisplatino intraarterial
versus intravenosa. El segundo aleatorizó individuos tratados con
doxorrubicina, metotrexate e ifosfamida y que recibieron cisplatino
intraarterial versus intravenosa. No hubo diferencia en la tasa de
supervivencia o rescate del miembro en los dos estudios, sin embargo en
aquellos que utilizaron tres medicamentos la tasa de respuesta local fue
del 77 versus el 46%, favoreciendo la vía intraarterial. En el estudio que
utilizó cuatro medicamentos en ambos brazos, no hubo diferencia de SG
o respuesta local [Eur J Surg Oncol 27:98, 2001]. Otro estudio de diseño
semejante conducido por el German Cooperative Osteosarcoma Study-86
también falló en demostrar la superioridad del cisplatino intraarterial.
En él, las tasas de respuesta local fueron prácticamente idénticas entre
las vías intraarterial y la intravenosa [Cancer 66:1703, 1990]. En función
de esos datos, no recomendamos el tratamiento intraarterial, excepto
si es realizado con melfalán y TNF.
FIBROHISTIOCITOMA MALIGNO (FHM)

SITIO PRIMARIO EN EL HUESO
Entidad rara que corresponde al 6% de todas las neoplasias malignas

óseas primarias. Puede presentarse en todos los grupos de edad y afecta
huesos largos en el 75% de los casos. Consiste en una enfermedad
de diseminación pulmonar frecuente, por lo menos en el 70% de los
casos sin tratamiento adyuvante, con supervivencia entre 10-30% en
5 años en algunas series [Cancer 36:2084, 1975; Cancer 39:1508, 1977].
La patología es bien detallada en la serie publicada por el MSKCC [Am
J Surg Pathol 9:853, 1985]. En general, la edad del paciente parece ser el
factor pronóstico más importante, pudiendo estar relacionado al hecho
de que muchos individuos con más de 40 años no reciben QT adyuvante
[Acta Orthop Scand 70:353, 1999]. Las serie de la Mayo Clinic [Cancer
79:482, 1997] y la del IOR [Ann Oncol 8:1107, 1997] muestran resultados
semejantes para FHM y osteosarcoma en sus comparaciones históricas.
Tratamiento
Recomendación. Igual al osteosarcoma.

Nota. Los análisis históricos sugieren fuertemente que las QTs

neoadyuvante y adyuvante vienen acompañadas de índices de recidiva
local y sistémica semejantes a las series de osteosarcoma [J Clin Oncol
14:683, 1996]. Los resultados de QTs neoadyuvantes realizadas por el IOR
en 65 pacientes bajo un esquema semejante al del osteosarcoma fueron
del 25% de tasa de respuesta histológica favorable. No obstante eso, el
69% de los pacientes con enfermedad localizada permanecieron libres
de enfermedad en un seguimiento mediano de 7 años [Clin Orthop Relat
Res 346:178, 1998]. En la misma institución, la comparación histórica con
osteosarcoma mostró resultados prácticamente idénticos en términos
de supervivencia, excepto en relación a la tasa de respuesta patológica
favorable, la cual resultó en 27 versus 67% a favor de los individuos con
osteosarcoma (p=0.00001) [Ann Oncol 8:1107, 1997]. Los resultados
con dos medicamentos (cisplatino y doxorrubicina) fueron bien
ejemplificados en un estudio canadiense, en el que 41 pacientes con
FHM fueron tratados con cisplatino, 100 mg/m2, el D1, y doxorrubicina,
25 mg/m2, del D1 al D3, cada 21 días, por 6 ciclos. En ese estudio hubo
42% de casos con necrosis ≥ 90%, preservación del miembro en el 80%
de los casos y supervivencia del 59% en 5 años [J Clin Oncol 17:3260,
1999]. Una publicación europea también reportó resultados con QT
neoadyuvante basada en metotrexate aplicado en dosis altas en una
serie con 17 pacientes con FHM óseo, obteniendo ausencia de recidiva
local o sistémica en 10 individuos que conseguieron recibir el tratamiento
de forma completa [J Clin Oncol 14:490, 1996]. En un estudio realizado
con pacientes refractarios que recibieron gemcitabina y docetaxel,
hubo una respuesta completa (RC) en el único paciente con FHM óseo
y tres RPs en pacientes con osteosarcoma. La tasa de respuesta global
con esa combinación fue del 29% con duración mediana de 4.8 meses
[Cancer 113:419, 2008].
CONDROSARCOMA
Corresponde a la segunda neoplasia primaria ósea de mayor

frecuencia, siendo superada sólo por el osteosarcoma. El tratamiento
primordial consisten en resección quirúrgica completa con márgenes
libres [Cancer 77:1292, 1996; Cancer 94:2273, 2002]. Es importante
diferenciarlo del osteosarcoma condroblástico, el cual tiene un
comportamiento biológico agresivo y debe ser tratado exactamente
de la misma forma que los osteosarcomas. Los condrosarcomas son
diferenciados en varios tipos:
Convencional – Tipo predominante. En un estudio retrospectivo

con 227 pacientes que presentaron diagnóstico de condrosarcoma
convencional, la posibilidad de muerte relacionada a la enfermedad

fue proporcional al grado histológico de la lesión: G1: 2%; G2: 17% y
G3: 26% (p<0.001) [J Bone Joint Surg 81:326, 1999]. Suele ser resistente a
la RT y QT. Tratamiento: resección quirúrgica. El tratamiento adyuvante
con QT o RT no está indicado.
Mixoide – Condrosarcoma con producción de sustancia mixoide.

Localización esquelética o extraesquelética. La posibilidad de
supervivencia también se relaciona al grado histológico [Cancer 83:1504,
1998]. Tratamento: resección quirúrgica. El tratamiento adyuvante con
QT o RT no está indicado.
Mesenquimatoso – Afecta preferencialmente los individuos en

la segunda y en la tercera décadas de vida. Se manifiesta como tumor
extraesquelético en el 34% de los casos (meninges, partes blandas de
extremidades inferiores y órbita ocular). Las series retrospectivas antiguas
lo consideran un condrosarcoma, en general, de pronóstico malo. Una
serie de la Mayo Clinic con 23 pacientes encontró supervivencias del
54 y 27.3%, en 5 y 10 años, respectivamente [Cancer 57:2444, 1986]. La
revisión de los pacientes de los grupos cooperativos alemanes verificó 15
de ellos con un perfil diferente de lo habitual (más jóvenes y predominio
de enfermedad extraósea), en el cual la mayoría fue tratada con QT y
la SG llegó al 67% [Cancer 112:2424, 2008]. No existen directrices claras
en relación a la QT o RT adyuvantes. En el MSKCC, esos individuos
son tratados con protocolos de QT dirigidos para sarcoma de Ewing
(comunicación personal, Robert Maki).
Indiferenciado – Variante que contiene asociación entre un

condrosarcoma convencional de grado bajo y cualquier forma de sarcoma
de grado alto (osteosarcoma, FHM, rabdomiosarcoma o angiosaroma).
Ocurre metástasis a la distancia en el 70 al 100% de los casos, ya en la
presentación o de forma metacrónica. Las metástasis son pulmonares, en
su mayoría. Tratamiento: debe ser predominantemente quirúrgico y no
existe consenso sobre el valor de la QT adyuvante. Dos series europeas
no verificaron beneficio con el uso de QT adyuvante [Cancer 106:2682,
2006; Eur J Cancer 43:2060, 2007], sin embargo otros grupos sugirieron
mejora del pronóstico con cisplatino y doxorrubicina, a ejemplo de los
oseosarcomas de grado alto [J Bone Joint Surg Br 82:55, 2000].
TUMORES DE CÉLULAS GIGANTES (TCG)
Tumor óseo de potencial bajo de diseminación [Cancer 25:1061,

1970]. Tumores de novo pueden ser malignos entre 2-8% de los casos y
entre 19-25% de ellos presentan alguna producción de tejido osteoide.

Ese hecho es importante en la diferenciación entre los osteosarcomas.
Ocurre predominantemente en los huesos largos y, más raramente,
afecta las vértebras o el sacro. Ocurre malignidad secundaria en el
8 al 22% de los casos benignos que presentan recidiva localmente
[Cancer 15:653, 1962] y, hasta poco tiempo, se creía que eso ocurría
debido al tratamiento radioterápico de esos tumores con modalidades
de voltaje de energía baja; sin embargo, las series más actuales de RT no
comprueban tal hipótesis [Clin Orthop Relat Res 411:207, 2003].
Tratamiento
Enfermedad localizada
Recomendación. La resección quirúrgica con márgenes

libres permanece como la primera línea de tratamiento. En
los casos irresecables (vértebras y sacro), recomendamos RT
con intención curativa y, en aquellos con márgenes positivas
o exiguas después de resección o curetaje, la RT adyuvante.
Recomendamos el uso de ácido zoledrónico, 4 mg IV, a ser
iniciado por lo menos 2 semanas antes de la cirugía y por 4 dosis
adicionales cada 30 días, en el posoperatorio.
Nota. Las series de curetaje muestran recidivas entre 29-75% de las

veces [J Bone Joint Surg Am 41:895, 1959; J Bone Joint Surg Am 76:1827,
1994]. En los casos de TCG del sacro, en que la localización dificulta la
resección y el índice de recidiva con curetaje llega al 33% [Clin Orthop
291:215, 1993], la RT externa con megavoltaje proporciona control
local entre 75-85% de los casos [Int J Radiat Oncol Biol Phys 26:299,
1993]. En la experiencia del IOR, la asociación de curetaje seguida de
RT adyuvante puede ser considerada el tratamiento de elección en los
casos de tumores de localización en el sacro no operables [ISOLS 13º
simpósio:abstr 51, 2005]. Otras series confirman el buen control con
riesgo bajo de malignidad con la RT [Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:689,
1995]. En la serie reciente del MD Anderson Cancer Center (MDACC), el
uso de RT aislada o con terapéutica adyuvante posresección resultó
en SG y supervivencia libre de enfermedad del 91 y 58% en 5 años,
respectivamente, y en control local y supervivencia libre de metástasis
del 62 y 81%, respectivamente, en un grupo de 25 individuos [Int J
Radiat Oncol Biol Phys 57:158, 2003]. En un estudio retrospectivo que
incluyó 55 pacientes, el uso de biosfosfonatos de forma peri-operativa
ha parecido reducir la incidencia de recidiva local después de cirugía
[ISOLS 13º simpósio:abstr 53, 2005]. Un estudio retrospectivo de casos
y controles, realizado en la China, evaluó el uso de bifosfonatos en el
preoperatorio de pacientes con TCG y mostró hallazgos semejantes. En él,

7 individuos recibieron pamidronato y 17 recibieron ácido zoledrónico
cada 3-4 semanas antes de la cirugía en un total de 2 dosis. La tasa de
recurrencia local fue del 4.3% en el grupo tratado y 30% en el control
(p=0.056) [Bone 42:68, 2008].
Enfermedad metastásica o irresecable
Recomendación. Denosumab, 120 mg SC, los D1, D8, D15 y

D28, en el primer mes, y después a cada 28 días. Interferón-alfa
(IFN) en la dosis inicial de 5 MU, 3 veces a la semana, por
2 semanas, con escalonamiento para 9 MU, 3 veces a la semana.
En los casos refractarios al IFN y con enfermedad agresiva,
recomendamos QT con cisplatino, 60 mg/m2/día IV, los D1 y
D2, y doxorrubicina, 45 mg/m2/día IV, los D1 y D2, con G-CSF,
300 mcg/día SC, del D3 al D13.
Nota. El TCG puede causar metástasis en el parénquima pulmonar.

No está clara la mejor estrategia para el tratamiento de la enfermedad
metastásica. La justificativa para el uso de denosumab (un anticuerpo
contra RANK-L) en TCG se basa en un estudio de fase II con 35 pacientes en
el cual se observó una respuesta (caracterizada por el desaparecimiento
de las células gigantes o interrupción de la progresión radiológica) en el
86% de ellos (IC del 95%: 70-95). Todos los 20 individuos evaluados por el
criterio histológico tuvieron respuesta, así como 10 de los 15 evaluados
por el criterio radiológico. Hubo incluso beneficio clínico (mejora del
dolor o estado funcional) en 26 de los 31 pacientes evaluados (84%; IC
del 95% 66-95) [Lancet Oncol 11:275, 2010]. Series pequeñas y relatos
de caso muestran resultados parciales con el uso de IFN [Pediatrics
103:1145, 1999]. Por ejemplo, en una serie del MDACC con 10 pacientes,
5 de ellos han respondido después de por lo menos 6 meses del inicio
de la medicación, sugiriendo que deban ser tratados de forma extendida
antes que se finalice la eficacia [Proc Am Soc Clin Oncol 18:abstr 2114,
1999]. También de la misma institución, se encuentran relatos de casos
con respuesta después del uso de cisplatino y doxorrubicina [Am J
Clin Oncol 18:144, 1995].
TUMORES DE LA FAMILIA DEL SARCOMA DE EWING
Grupo de tumores con aspectos histopatológicos y genéticos

comunes, caracterizados por la presencia de translocaciones específicas
[t(11;22) ó t(21;22)] en el 95% de los casos, y que incluye el sarcoma de
Ewing (óseo y extraóseo), el tumor neuroectodérmico primitivo (PNET),

el neuroblastoma del adulto, el tumor maligno de células pequeñas
de la región tóraco-pulmonar (Tumor de Askin), el tumor de células
pequeñas paravertebral y el sarcoma de Ewing atípico. Los tumores
óseos más frecuentes en esa familia son los sarcomas de Ewing y PNET,
los cuales serán objetos de discusión en este capítulo. El grupo de edad
de mayor incidencia incluye la segunda década de vida, incluyendo,
por lo tanto, pacientes adultos jóvenes. El local de mayor preferencia
corresponde a las extremidades inferiores en el 45% de los casos, seguido
frecuentemente por los huesos de la pelvis en el 20 al 25% de los casos
[Pediatr Clin North Am 44:991, 1997]. Los tumores que afectan el esqueleto
axial parecen tener peor pronóstico [J Clin Oncol 18:3108, 2000]. Las
series sugieren peor pronóstico para los tumores que afectan individuos
próximos a la edad adulta. Según esas series, ese hecho se debe a la
mayor incidencia de tumores en el esqueleto axial (huesos de la pelvis),
carga tumoral mayor e imposibilidad de garantizar la intensidad de las
quimioterapias en comparación al grupo pediátrico [J Clin Oncol 16:3736,
1998]. Existen, sin embargo, series con resultados semejantes a los de la
población pediátrica cuando se utilizan protocolos pediátricos, como
será descrito posteriormente [Ann Oncol 8:1099, 1997].
Como estadificar
Recomendación. RNM de toda la extensión del hueso

comprometido para la evaluación del tumor primario, TC de
tórax y gammagrafía ósea para la evaluación de metástasis
a la distancia (pulmonar y ósea predominante). Cuando los
exámenes indican enfermedad localizada, se debe realizar
biopsia de la crista ilíaca bilateral para descartar metástasis
ocultas en la médula ósea. Los exámenes de laboratorio deben
incluir deshidrogenase láctica (DHL).
Nota. En los casos de nódulos pulmonares aislados, se debe proceder

a la biopsia antes que se deduzca como enfermedad metastásica. Los
valores elevados de DHL están asociados a la presencia de enfermedad
metastásica y peor pronóstico [Ric Clin Lab 15:89, 1985].
Tratamiento
Enfermedad localizada
Recomendación. El tratamiento consiste en alternancia entre

asociación de ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina en
los ciclos 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 y 17 e ifosfamida y etopósido

en los ciclos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 y 16. La dactinomicina sustituye
la doxorrubicina cuando esta alcanza la dosis acumulada
de 375 mg/m2. Los ciclos son repetidos cada 2 semanas, con
soporte con G-CSF, 300 mcg/día, hasta la recuperación medular.
Se realiza el tratamiento local quirúrgico o radioterápico a partir
de la décima tercera semana y, a continuación, se retorna a la
QT en los mismos moldes hasta que se completen 14 ciclos. Las
dosis de la QT son las siguientes: ciclofosfamida, 1200 mg/m2
IV, el D1; doxorrubicina, 75 mg/m2 IV, el D1; vincristina, 2 mg
(dosis total) IV, el D1; ifosfamida, 1800 mg/m2 IV, del D1 al
D5 (con mesna, 20% de la dosis de ifosfamida antes, 4 y 8 h
después de la ifosfamida); etopósido, 100 mg/m2 IV, del D1 al
D5, y dactinomicina, 1.25 mg/m2 IV, el D1.
Nota. Un estudio cooperativo estadounidense publicado

recientemente aleatorizó pacientes con enfermedad localizada y con
enfermedad metastásica para la asociación de las cuatro medicamentos
(ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y dactinomicina) como
brazo control y la adición de ifosfamida y etopósido al esquema
anterior, de forma alternada, como brazo experimental. El brazo
experimental mostró mejora de la supervivencia libre de enfermedad
(69 versus 54%, p=0.005) y de la SG (72 versus 61%, p=0.01) a los 5 años
para el grupo de pacientes con enfermedad localizada [N Engl J Med
348:694, 2003]. La intensificación de ese régimen, con aplicaciones cada
2 semanas y soporte con G-CSF, en vez de cada 3 semanas, mostró
mejor supervivencia libre de eventos (76 versus 65%, p=0.028), sin
incremento de la toxicidad, en un estudio conducido por el Children
Oncology Group (COG) incluyendo 587 pacientes [J Clin Oncol 26:abstr
10504, 2008]. Para los individuos que no pueden ser operados en virtud
de la localización del tumor primario (pelvis o vertebral, por ejemplo), se
sustituye la cirugía por la RT externa. Esta también está indicada cuando
existe margen positiva [J Clin Oncol 8:1664, 1990; Int J Radiat Oncol Biol
Phys 63:1562, 2005]. Un estudio conducido en el MSKCC sugiere que, en
esos casos, es suficiente el uso de dosis bajas (30 Gy) de RT [Med Pediatr
Oncol 33:65, 1999]. En los casos de enfermedad localizada en el cuerpo
vertebral, existen experiencias anecdóticas promisorias con la técnica
de corpectomía vertebral (o espondilectomía en bloque) asociada al
empleo de QT pre y posoperatoria [Spine 30:831, 2005]. La experiencia del
IOR en el tratamiento de pacientes entre 40 y 60 años con enfermedad
localizada atesta, en general, presencia de tumores de mayor volumen
y mayor compromiso de partes blandas, así como mayor toxicidad
hematológica con los tratamientos neoadyuvantes y adyuvantes. Sin
embargo, cuando se comparan con los grupos de edad más jóvenes, los
resultados son semejantes en términos de supervivencia [Cancer 109:780,

2007]. La utilización de QT en dosis altas como tratamiento posoperatorio
en los casos considerados de riesgo alto, o sea, “respuesta patológica
pobre” después de la QT de inducción, todavía es controvertida. Un
estudio europeo (Italian/Scandinavian ISG/ SSGIII protocol) presentado en
la ASCO 2007 sugirió que los pacientes con respuesta patológica pobre,
de acuerdo con Picci et al. [J Clin Oncol 15:1553, 1997], podrían tener su
supervivencia comparable a la de los individuos con criterio de “buena
respuesta patológica” cuando son tratados con busulfan y melfalán en
dosis altas [Ann Oncol 22:1221, 2011]. La principal crítica a ese estudio
es que no se hizo la aleatorización en el grupo de los “respondedores
malos”. El resultado, sin embargo, no deja de ser provocador, pero la
controversia permanece. Un estudio multinacional más grande está en
marcha y deberá aclarar mejor ese punto. Se debe tratar los pacientes
con Sarcoma de Ewing extraóseo de la misma forma que el Ewing
clásico. Las tasas de respuesta son semejantes. Los individuos de peor
pronóstico son aquellos con acometimiento de esqueleto axial y pelvis
Enfermedad metastásica inicial
Recomendación. A los pacientes con enfermedad metastásica

exclusiva pulmonar y con pocas metástasis, recomendamos
el mismo tratamiento en la enfermedad localizada, seguido
de resección de la enfermedad primaria y de las metástasis
pulmonares. Después del tratamiento, recomendamos RT
pulmonar bilateral adyuvante en la dosis total de 15 a 20 Gy
y fracciones de 1.5 a 2 Gy. En los casos de enfermedad muy
extensa, principalmente cuando incluye metástasis ósea o
combinada (pulmón y hueso), recomendamos solamente la
asociación y ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina en
las mismas dosis que en el caso de enfermedad localizada, sin
la utilización de ifosfamida y etopósido.
Nota. En los casos de enfermedad metastásica limitada al pulmón

y con pocos nódulos, el tratamiento intenso, seguido de cirugía y RT
pulmonar profiláctica, puede conferir tasas de supervivencia de hasta
el 25% en 5 años, de acuerdo con pocas series retrospectivas. Por lo
tanto, se debe tratar esos pacientes con intensión curativa [Eur J Cancer
37:1338, 2001; Ann Oncol 9:275, 1998]. No existen datos de estudios
aleatorizados en relación al real valor de la RT profiláctica pulmonar
bilateral. Un estudio aleatorizado estadounidense referido anteriormente
no encontró beneficio en añadir ifosfamida y etopósido al esquema
convencional en los casos de enfermedad metastásica importante
[N Engl J Med 348:694, 2003]. Un estudio reciente con 60 pacientes

portadores de enfermedad metastásica evaluó el régimen terapéutico
de mayor intensidad en dosis con los agentes usuales y fracasó en
obtener mejores resultados, aumentando solamente la toxicidad [Pediatr
Blood Cancer 49:894, 2007].
Recidiva
Recomendación. QT con ifosfamida, etopósido (en las

dosis indicadas anteriormente para enfermedad localizada)
en combinación con carboplatino, 400 mg/m2 IV, el D1, para
aquellos que no fueron tratados con esos medicamentos
inicialmente. Se sigue la resección de la enfermedad residual y
RT pulmonar bilateral cuando la recidiva es pulmonar aislada.
Como QT de segunda línea, recomendamos topotecán,
0.75 mg/m2/día, y ciclofosfamida, 250 mg/m2/día, ambos del
D1 al D5, cada 28 días.
Nota. Los pacientes no tratados con ifosfamida y etopósido

pueden responder a esa terapéutica en el momento de la recidiva [J Clin
Oncol 5:1191, 1987]. Recomendamos exactamente el esquema para la
enfermedad localizada, con ifosfamida y etopósido en asociación a
carboplatino, en la dosis de 400 mg/m2, basados en la tasa de respuesta
del 51% en sarcomas recurrentes en la infancia, incluyendo el sarcoma
de Ewing y PNET [Pediatr Blood Cancer 44:338, 2005]. En los individuos
ya anteriormente tratados con ifosfamida y etopósido, no existen
directrices claras. El retratamiento con los esquemas utilizados en la
fase inicial puede ser útil en los casos de recidivas tardías. En los casos
refractarios o después de recidiva precoz, el tratamiento permanece
paliativo. La asociación de topotecán y ciclofosfamida produjo 32.6%
de RP y el 26.5% de enfermedad estable en un grupo de 54 pacientes
con edades de 3.2 hasta 49.5 años [Pediatr Blood Cancer 47:795, 2006].
Una pequeña serie evaluó el uso de temozolomida, 100 mg/m2, del
D1 al D5, e irinotecán, 10 a 20 mg/m2, del D1 al D5 y del D8 al D12,
cada 3 ó 4 semanas. De los 14 pacientes evaluados, se obtuvo 1 RC
3 RPs y 3 respuestas menores [Pediatr Blood Cancer 48:132, 2007]. En
la ASCO 2009, dos estudios presentados evaluaron la eficacia de QT
en dosis altas, con rescate utilizando trasplante autólogo. Un estudio
italiano evaluó el uso de busulfano y melfalán seguidos de trasplante
de células madre en pacientes con sarcoma de Ewing después de la
primera recidiva. La supervivencia después de la recurrencia fue del
33% (IC del 95%: 13-54) en 3 años [J Clin Oncol 27:abstr 10545, 2009]. Un
estudio alemán utilizó treosulfano y melfalán seguidos de trasplante
de células madre en individuos con sarcoma de Ewing recidivados (11)
o primariamente metastásicos (21). La SG después de recurrencia fue

del 70% en 3 años entre los pacientes con recidiva y el 30% entre los
primariamente metastásicos [J Clin Oncol 27:abstr 10546, 2009]. No existe
consenso en relación al beneficio del uso de QT en dosis alta; de esta
forma, consideramos que, si existe la disponibilidad, esos pacientes
pueden ser incluidos en estudios clínicos.
XIII
Tumores Endocrinos
47. Tumores Endocrinos, 690

47.
Tumores Endocrinos
Aknar Calabrich, Fernando C. Maluf y Antonio C. Buzaid
C73 – C74
CÁNCER DE TIROIDES BIEN DIFERENCIADO
Estadificación do AJCC, 2002 (simplificada)
T1: tumor ≤ 2 cm limitado a la glándula; T1a: tumores ≤ 1.0 cm;

T1b: tumores entre > 1 y ≤ 2 cm; T2: tumor > 2 y ≤ 4 cm limitado
a la glándula; T3: tumor > 4 cm limitado a la glándula, o cualquier
tumor con extensión mínima para tejidos adyacentes (por ejemplo,
partes bandas alrededor de la glándula o músculo esternotiroideo);
T4a: tumor de cualquier tamaño con extensión más allá de la cápsula
de la tiroides (subcutáneo, laringe, tráquea, esófago o nervio laríngeo
recurrente); T4b: invasión de la fascia prevertebral o comprometiendo
la carótida o vasos mediastínicos. N1a: invasión de ganglios linfáticos
del nivel VI (pretraqueales, paratraqueales y prelaríngeos); N1b: invasión
de ganglios linfáticos cervicales o mediastínicos superiores unilaterales,
contralaterales o bilaterales. M0: sin metástasis a distancia; M1: con
metástasis a distancia.
Edad < 45 años:

I – qqTqqNM0;
II – qqTqqNM1.
Edad ≥ 45 años:
I – T1N0M0;
II – T2N0M0;
III – T3N0M0, T1-3N1aM0;
IVA – T4aN0-1aM0, T1-4aN1bM0;
IVB – T4bqqNM0;
IVC – qqTqqNM1.
Como la estadificación AJCC es predictora de mortalidad y

no de recurrencia, la American Thyroid Association (ATA) propuso
una clasificación clinico-patológica para la predicción del riesgo de
recurrencia: bajo (carcinoma papilar de tiroides confinado a la glándula),
intermedio (metástasis regional, histologías desfavorables, extensión
Tumores Endocrinos 691
extratiroidea o invasión vascular) y alto (extensión extratiroidea franca

o con metástasis a distancia) con riesgo de recurrencia del 3, 21 y 68%,
respectivamente [Thyroid 19:1167, 2009; Thyroid 20:1341, 2010].
Descripción. Los tumores endocrinos no son frecuentes. Cerca del

90% de los casos son representados por las neoplasias de tiroides; de estos,
casi el 90% son tumores bien diferenciados (papilar, folicular y de células
de Hurthle). En esos tumores, el oncólogo clínico tiene poco a contribuir.
El tratamiento primario (con cirugía, yodo radioactivo adyuvante [¹³¹I] y
supresión de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides [TSH])
es realizado por especialistas en cirugía de cabeza y cuello, medicina
nuclear y endocrinología. La supervivencia está entre 80-90% en 10 años,
aunque sea menor que la de una población de grupo etario equivalente.
Tratamiento
Recomendación. Tiroidectomía total es el tratamiento primario

para los tumores bien diferenciados > 1 cm sin contraindicación
a cirugía. La lobectomía puede ser una opción en tumores < 1 cm,
unifocales, papilares, sin extensión extratiroidea o sin metástasis
ganglionares. La disección ganglionar está indicada cuando
existe sospecha clínica de metástasis ganglionar. Se considera
el tratamiento con ¹³¹I en tumores mayores de 1 cm, con invasión
capsular, extensión extratiroidea o presencia de metástasis
ganglionares y en tumores mayores de 4 cm, independientemente
de la presencia de factores de riesgo. En el caso de enfermedad
metastásica a distancia, considerar tratamiento con ¹³¹I si existe
captación. En el caso que no se observe captación de ¹³¹I y la
enfermedad sea estable, continuar con el monitoreo y terapia de
supresión del TSH con levotiroxina, 2 a 2.2 mcg/kg/día. Lo ideal es
mantener el TSH suprimido < 0.1 mUI/mL en pacientes con tumor
de riesgo alto de recidiva (estadios III y IV) y entre 0.1 y 2 mUI/mL en
aquellos de riesgo bajo (estadios I y II). Considerar a los inhibidores
de la tirosina quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular
(sorafenib, 400 mg VO, de 12/12 h, sunitinib, 37.5 mg VO
continuo, o pazopanib, 800 mg VO/día) o quimioterapia (QT)
cuando existe progresión significativa y sintomática y el tumor no
responder a ¹³¹I, procedimientos quirúrgicos o radioterapia (RT)
convencional. Doxorrubicina y cisplatino o gemcitabina con
oxaliplatino son las combinaciones de fármacos más activas y
pueden ser utilizadas en pacientes que fracasaron a sorafenib.
Considerar el uso de bisfosfonatos para la paliación de síntomas
de metástasis óseas.
692 Tumores Endocrinos
Nota. Después de tiroidectomía, los objetivos primordiales de la

indicación de terapia con ¹³¹I son: ablación de tejido tiroideo remaneciente
y tratamiento de enfermedad residual local o metastásica (sistémica y/o
ganglionar). Conforme los datos de un metaanálisis, la terapia adyuvante
reduce el riesgo de recurrencia local en 10 años en aproximadamente el
70% (HR=0.31; IC del 95%: 0.2-0.49; p<0.00001) y en el 3% el riesgo de
desarrollar enfermedad metastásica (IC del 95%: 1-4) [J Clin Endocrinol
Metab 89:3668, 2004]. La dosis de ¹³¹I varía de acuerdo con al objetivo
terapéutico: de 30 a 100 mCi para la ablación de tejido tiroideo
remaneciente; 150 mCi para la enfermedad residual en el lecho quirúrgico,
ganglios linfáticos cervicales o mediastínales; de 150 a 200 mCi para la
enfermedad metastásica pulmonar; y 200 mCi para las metástasis óseas
o en otras localizaciones. Se puede emplear dosis mayores para pacientes
cuya enfermedad progresó después de la terapia inicial, pero no existen
dosis pre-estipuladas, siendo aconsejable el uso de dosimetría [Thyroid
16:109, 2006]. Basado en el hecho de que los carcinomas diferenciados
de la tiroides presentan anormalidades en las vías de señalización que
incluyen los receptores VEGFR, PDGFR, RET y la quinasa RAF, agentes
que inhiben esas vías de señalización fueron clínicamente evaluados. Un
estudio de fase II con 47 portadores de carcinoma de tiroides metastásico
y refractario a yodo, tratados con sorafenib, demostró tasa de respuesta
del 38% y estabilización de enfermedad en el 47% de los casos. La
supervivencia global (SG) fue de aproximadamente 33 meses [J Clin Oncol
29:abstr 5562, 2011]. El tiempo libre de progresión de la enfermedad es
significativamente mayor en el grupo de tumores bien diferenciados en
uso de sorafenib y que presentaban mutación en la molécula BRAFV600E
en comparación con aquellos que presentaban la forma “salvaje” de la
molécula (p=0.028) [J Clin Oncol 27:abstr 6002, 2009]. El sunitinib en la
dosis de 37.5 mg/día fue también evaluado en un estudio de fase II con
pacientes con tumores metastásicos de tiroides bien diferenciados y del
tipo medular. De los 29 evaluados, 7% obtuvieron respuesta completa
(RC), 25% respuesta parcial (RP) y 48% enfermedad estable, con el 36%
de respuesta por tomografía computarizada por emisión de positrones
(PET-TC). El tiempo mediano de progresión de enfermedad fue de
12.8 meses, con el 77% de tasa de control de enfermedad [Clin Cancer
Res 16:5260, 2010]. Otros estudios de fase II corroboran esos resultados
[J Clin Oncol 26:abstr 6025, 2008; J Clin Oncol 26:abstr 6058, 2008]. El
pazopanib en la dosis de 800 mg diario demostró respuesta en el 49% de
los individuos con carcinoma diferenciado de tiroides refractarios a yodo,
con supervivencia libre de progresión en 1 año del 47%, en estudio de
fase II con 37 pacientes [Lancet Oncol 11:962, 2010]. Otros medicamentos
de objetivo molecular fueron evaluados en el tratamiento del cáncer de
tiroides, como motesanib [N Engl J Med 359:31, 2008] y axitinib [J Clin
Oncol 26:4708, 2008], demostrando actividad, aunque todavía no estén
disponibles en Brasil. La QT produce resultados inconsistentes, debiendo
ser empleada solamente en los casos de lesiones sintomáticas que no

responden a la yodoterapia y terapia con inhibidores de la tirosina quinasa
del VEGF [N Engl J Med 338:297, 1998]. Los medicamentos mejor estudiados
son doxorrubicina y cisplatino. En un pequeño estudio aleatorizado
que incluyó los tipos histológicos agresivos, fueron observadas para
doxorrubicina aislada y combinada con cisplatino, SG semejante y tasas
de respuesta global del 17 y 26%, respectivamente (p=NS) [Cancer 56:2155,
1985]. Un pequeño estudio, aunque con resultados alentadores, trató 14
portadores de carcinoma de tiroides refractarios a ¹³¹I con el esquema
GEMOX (gemcitabina, 1000 mg/m², y oxaliplatino, 100 mg/m² IV, cada
2 semanas) y demostró una tasa de respuesta del 57%, siendo 1 RC y 7
RPs [Med Oncol, 2011, Epub ahead of print].
Consejo. La supresión del TSH con levotiroxina debe ser continuada

incluso en pacientes con enfermedad metastásica refractaria al ¹³¹I. La
mayoría de las recurrencias se da en los primeros 5 años, pero no son
raras las recurrencias tardías. La tiroglobulina (TG), una prohormona
sintetizada solamente por las células foliculares tiroideas, es muy
sensible en la detección de recurrencia o persistencia de enfermedad
[Clin Endocrinol (Oxf) 61:61, 2004]. Su valor puede ser falseado por la
presencia de anticuerpos antitiroglobulina (anti-TG), los cuales pueden
ocurrir en hasta el 25% de los pacientes con cáncer de tiroides [J Clin
Endocrinol Metab 83:1121, 1998]. Examen clínico, ecografía (ECO) cervical,
TSH sérico, tiroxina libre, TG y anti-TG deben ser medidas cada 6 meses
en el primer año después de terapia primaria y anualmente a seguir.
Los pacientes con evaluación negativa después del primer año deben
realizar la prueba de la TG antes y después de la estimulación con TSH.
En todos los casos de sospecha clínica o bioquímica de recurrencia, se
debe realizar la gammagrafía con yodo. El examen por PET-TC puede
también ser útil en la sospecha de lesión metastásica [Clin Imaging 32:32,
2008; Head Neck 33:562, 2011].
CÁNCER DE TIROIDES ANAPLÁSICO
Descripción. Es definido como un tumor indiferenciado derivado

del epitelio folicular de la tiroides. Representa entre el 1.5 y el 3% de
los casos de cáncer de tiroides en series recientes y es extremamente
agresivo, con una mortalidad específica de virtualmente el 100% y
supervivencia mediana de solamente 5 a 8 meses [Ann Oncol 7:739, 1996].
Aproximadamente el 20% de los pacientes presentan historia previa de
neoplasia bien diferenciada de tiroides y entre 20-30% tiene tumores
bien diferenciados asociados, principalmente del tipo papilífero. Su
presentación típica es de masa cervical de crecimiento rápido (15 días
a 6 meses). Aproximadamente el 90% de los individuos presentan
enfermedad diseminada (regional o sistémica) al diagnóstico, siendo
los pulmones los principales sitios de metástasis. Varios factores de peor

pronóstico fueron identificados para tumores anaplásicos de tiroides,
destacándose la presencia de enfermedad metastásica sistémica, edad
(> 60 años), sexo masculino y presencia de disnea al momento del
diagnóstico [Cancer 103:1330, 2005].
Estadificación
Para efecto de agrupamiento, todos los casos son considerados

como T4. T4a: lesión confinada a la glándula, resecable quirúrgicamente;
T4b: lesión extratiroidea, no resecable quirúrgicamente.
Agrupamiento (TNM)
IVA: T4aqqNM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
Como estadificar
Recomendación. Obtener hemograma, testes de función

hepática, deshidrogenasa láctica (DHL), tomografía
computarizada (TC) de región cervical, tórax, abdomen, pelvis
y gammagrafía ósea o PET-TC.
Tratamiento
Recomendación. El tratamiento local debe ser agresivo, en virtud

del riesgo de invasión y compresión de estructuras próximas, y
multidisciplinar, incluyendo a la cirugía (cuando la enfermedad sea
resecable), RT y QT. En los pacientes con tumores no resecables,
recomendamos tratamiento combinado con QT (doxorrubicina,
20 mg/m²/semana) concomitantemente a la RT hiperfraccionada.
En el caso que el tumor se torne resecable, se puede considerar el
abordaje quirúrgico. En los pacientes ya operados, recomendamos
2 ciclos de QT con doxorrubicina, 60 mg/m² IV, y cisplatino,
80 a 120 mg/m² IV, ambas el D1, cada 3 ó 4 semanas, por 2 ciclos,
seguidos de RT hiperfraccionada (40 Gy en dos fracciones diarias
de 1.25 Gy), seguida de 4 ciclos adicionales de QT. Además de
doxorrubicina y cisplatino, otras opciones en la enfermedad
metastásica incluyen paclitaxel, imatinib y sorafenib. Esos
tumores no captan yodo, no habiendo, por lo tanto, indicación
de tratamiento con ¹³¹I. Tampoco producen tiroglobulina, la cual
no se debe usar como marcador tumoral.
Nota. Los mejores resultados son obtenidos con cirugía asociada

al tratamiento pre y posoperatorio con RT hiperfraccionada y
doxorrubicina, concomitantemente [Cancer 74:1348, 1994; Br J Cancer
86:1848, 2002; Minerva Endocrinol 35:9, 2010]. Sin embargo, un estudio
retrospectivo que incluyó 37 pacientes reportó SG en 1 año con
esa combinación de solamente el 28% [Radiother Oncol, 2011, Epub
ahead of print]. La cirugía solamente está indicada para individuos
con exámenes de imágenes que revelan enfermedad localizada y,
por lo tanto, potencialmente resecable. La resección de estructuras
vitales, como tráquea, faringe y esófago, debe ser evitada, y la cirugía
es indicada solamente si toda la enfermedad cervical y mediastinal
puede ser resecada sin morbilidad excesiva [Ann Surg Oncol 13:453, 2006].
Para pacientes sin compromiso sistémico y cuya enfermedad se torne
resecable después de terapia combinada, se recomienda la cirugía. Un
estudio que incluyó 30 pacientes sugirió que el tratamiento secuencial
con 2 ciclos de QT (doxorrubicina y cisplatino) seguidos de RT
hiperfraccionado (40 Gy en dos fracciones diarias de 1.25 Gy), seguida
de 4 ciclos de QT, resulta en un buen control regional en individuos
sometidos a la resección quirúrgica [Int J Radiat Oncol Biol Phys 60:1137,
2004]. En ese estudio, la dosis de cisplatino fue de 120 mg/m², pero
recomendamos el empleo de dosis más bajas, por ejemplo, 80 mg/m²
cada 3 semanas. Otro estudio demostró respuesta en 3 de 9 portadores
de carcinoma anaplásico en estadio IVB tratados con paclitaxel semanal
de inducción [Thyroid 20:7, 2010]. El uso del docetaxel en la dosis de
100 mg/m² cada 3 semanas por 6 ciclos iniciando el primer día de la RT
resultó en 4 RCs y 2 RPs en 6 pacientes con carcinoma anaplásico, pero
con toxicidad alta [J Clin Endocrinol Metab 95:E54, 2010]. La experiencia
de la Mayo Clinic reportada con 10 portadores de carcinoma anaplásico
localizado sometidos a cirugía, cuando posible, seguido de docetaxel
y doxorrubicina por 4 ciclos, iniciando concomitante a la RT, demostró
supervivencia mediana de 60 meses y supervivencia en 2 años del 60%
[Thyroid 21:25, 2011]. En la enfermedad recurrente metastásica, el papel
de la QT es incierto, y pocos estudios fueron publicados. En estudio
con 20 pacientes, el paclitaxel, 120 a 140 mg/m², durante 96 h, cada
3 semanas, produjo el 53% de tasa de respuesta global, con 1 RC y
9 RPs. La supervivencia mediana fue de 24 semanas, significativamente
mayor en el grupo que respondió en comparación al grupo que no
respondió (32 versus 10 semanas) [Thyroid 10:587, 2000]. El imatinib
(400 mg 2 veces al día continuo) fue evaluado en un estudio de fase II
en individuos con tumores anaplásicos de tiroides con sobre expresión
de PDGFR o c-abl por inmunohistoquímica (IHQ). Después de 8 semanas
de tratamiento, se obtuvo 25% de RP (2/8), 50% de enfermedad estable
(4/8), 25% de progresión de enfermedad (2/8) y ninguna RC. El tiempo
libre de progresión y la SG en 6 meses fueron del 36% (IC del 95%:
9-65) y 45% (IC del 95%: 16-70), respectivamente [Thyroid 20:975, 2010].
Un estudio de fase II evaluó sorafenib en la dosis de 400 mg 2 veces

al día continuo en 16 pacientes y demostró 13% (2/15) de RPs y 27%
(4/15) de enfermedad estable, con duración de respuesta de 5.1 meses
y SG de 3.5 meses [J Clin Oncol 27:abstr 6058, 2009]. La traqueostomía
profiláctica es raramente indicada hoy día, ya que está asociada a
morbilidad importante. La cicatrización tiende a ser difícil, pudiendo
retardar el tratamiento radioterapéutico. La traqueostomía puede ser
realizada de forma paliativa en pacientes con signos significativos de
obstrucción respiratoria.
Consejo. Es fundamental que se excluya, en los casos sospechosos de

carcinoma anaplásico, la posibilidad de metástasis a ganglios linfáticos.
Para tanto, la IHQ es imprescindible. Raramente son encontrados
sarcomas o tumores metastásicos para tiroides, siendo mama, colon,
riñón y melanoma los principales sitios primarios.
CARCINOMA MEDULAR DE LA TIROIDES
Descripción. Este es un tumor neuroendocrino de células

parafoliculares (células C) que secretan calcitonina. Cerca del 25 al 30%
de los casos son familiares, asociados a síndrome MEN2 (neoplasia
endocrina múltiple tipo 2) [J Clin Oncol 17:380, 1999]. El carcinoma
medular hereditario de la tiroides se manifiesta en el 90 al 95% de
los casos de MEN2, es característicamente multifocal y asociado a la
hiperplasia de células C. En el 50% de los pacientes con MEN2A y MEN2B
puede haber asociación con feocromocitoma. El hiperparatiroidismo
primario ocurre solamente en MEN2A. Se recomienda que todos los
pacientes con carcinoma medular de la tiroides, incluso sin historia
familiar, realicen el análisis genético del proto-oncogén RET. Cuando
es positivo, es importante que la familia del paciente sea evaluada, y se
recomienda la tiroidectomía profiláctica para portadores asintomáticos
de una mutación en el proto-oncogén RET. Cuando la prueba genética
no esté disponible, se recomienda la prueba de estímulo de la calcitonina
después de pentagastrina o calcio; este último es incómodo al paciente y
puede resultar en falsos positivos, lo que podría llevar a una tiroidectomía
innecesaria. Actualmente, la prueba de estímulo de la calcitonina es
más útil no en la identificación de portadores de la mutación, sino en
familias portadoras de mutaciones de agresividad baja, para determinar
cuando la tiroidectomía es necesaria. Esos tumores pueden producir
síndromes paraneoplásicas, como diarrea y rubor facial, decurrentes del
exceso de calcitonina y síndrome de Cushing por exceso de la hormona
adrenocorticotrófica (ACTH).
Estadificación
La descripción de TNM sigue los mismos principios de los tumores

bien diferenciados.
I: T1N0M0; II: T2-3N0M0; III: T1-3N1aM0; IVA: T4aN0-1aM0,

T1-4aN1bM0; IVB: T4bqqNM0; IVC: qqTqqNM1.
Como estadificar
Recomendación. Obtener calcitonina, antígeno carcino-

embrionario (ACE), calcio iónico, ECO del cuello, investigación
del protooncogén RET, dosificación de metanefrinas séricas.
Si la ECO es sospechosa de comprometimiento ganglionar o
calcitonina > 400 pg/mL, añadir la TC de cuello, tórax y TC o
resonancia nuclear magnética (RNM) de abdomen superior.
Nota. Las pruebas anteriores hacen parte de la recomendación de

la ATA [Thyroid 19:565, 2009].
Tratamiento
Recomendación. Los pacientes pueden ser curados sólo con

la resección completa del tumor y de las metástasis regionales.
El tratamiento estándar inicial es la tiroidectomía total asociada
al vaciamiento del compartimiento central bilateral (nivel VI),
debiéndose considerar también el vaciamiento cervical bilateral
(niveles II a V). Antes de realizar la tiroidectomía, es importante
excluir la posibilidad de feocromocitoma. Recomendamos RT
adyuvante para individuos con riesgo alto de recidiva (aquellos
con enfermedad residual micro o microscópica o macroscópica,
invasión del tejido fibroadiposo adyacente o mediastino,
metástasis ganglionares extensas sin resección completa).
El monitoreo debe incluir dosificación de calcitonina y CEA
6 meses después de cirugía, así como exámenes de imágenes.
Las recidivas locorregionales son tratadas con cirugía. Para los
pacientes con enfermedad metastásica no candidatos a la cirugía
o RT, recomendamos tratamiento sistémico con vandetanib,
300 mg/día. Si no está disponible, se pueden usar otras opciones de
inhibidores de la tirosina quinasa, como sunitinib, 50 mg/día,

por 4 semanas cada 6 semanas (no necesita ayuno), o sorafenib,
400 mg, 2 veces al día (en ayuno). La QT debe ser reservada a
individuos que no toleran los inhibidores tirosina quinasa o
progresaron a ellos. Las lesiones óseas dolorosas pueden ser
paliadas con RT y con el uso de bisfosfonatos intravenosos.
Nota. El papel de la RT en el carcinoma medular de tiroides se

resume a básicamente tres indicaciones: Terapia adyuvante para tumores
de riesgo alto de recidiva postiroidectomía curativa, tratamiento
definitivo para pacientes que no son candidatos a la cirugía curativa
y paliación de síntomas óseos por enfermedad metastásica. Como
fundamento para su empleo en la adyuvancia, un estudio retrospectivo
con 73 pacientes evidenció beneficio en términos de reducción del
tiempo libre de progresión de enfermedad en 10 años cuando se emplea
RT adyuvante en individuo con enfermedad microscópica residual,
enfermedad extratiroidea o con metástais ganglionares (86 versus 52%;
p=0.049) [Thyroid 6:305, 1996]. Para aquellos que no son candidatos a la
tiroidectomía curativa, se recomienda el empleo de RT para la región
cervical, supraclavicular y ganglios linfáticos mediastinales superiores.
En pacientes con riesgo alto de recidiva, incluyendo enfermedad
residual microscópica o macroscópica que incluye tejido fibroadiposo
adyacente o mediastino, el grupo del MD Anderson Cancer Center
(MDACC) recomienda la RT adyuvante, que parece aumentar el control
locorreginal [Head Neck 30:883, 2008]. Síntomas paraneoplásicos, como
diarrea y rubor, cuando refractarios a la QT o a tratamiento específico
de metástasis hepáticas (embolización, radiofrecuencia), pueden
responder a la octreotida. Esos tumores también no captan yodo y no
responden al TSH, no habiendo papel para ¹³¹I diagnóstico o terapéutico,
o para supresión del TSH con levotiroxina. El inhibidor de la tirosina
quinasa VEGFR, EGFR y RET denominado vandetanib fue evaluado
en estudio de fase III con 331 portadores de carcinoma medular versus
placebo, demostrando aumento significativo en la supervivencia libre
de progresión (22.6 versus 16.4 meses, HR=0.46; IC del 95%: 0.31-0.69;
p=0.0001) y en la tasa de respuesta (45 versus 13%, HR=5.48; IC del
95%: 2.99-10.79; p<0.0001) [J Clin Oncol 28:abstr 5503, 2010]. Se debe
obtener ECG y dosificaciones séricas de potasio, calcio, magnesio y
TSH de 2 a 4 y 8 a 12 semanas después de iniciar el tratamiento y
cada 3 meses a seguir para el monitoreo de los efectos colaterales.
El uso de otros inhibidores de la tirosina quinasa se basa en estudios
de fase II. El sunitinib, 50 mg/día, por 4 semanas cada 6 semanas,
fue evaluado en 25 portadores de carcinoma medular de tiroides y
demostró una tasa de respuesta del 33% y enfermedad estable en el
54%, con beneficio clínico del 87%. Trece pacientes tuvieron reducción
de dosis por toxicidad y un tratamiento fue descontinuado por fatiga

[J Clin Oncol 28:abstr 5504, 2010]. El sorafenib en estudio de fase II con
16 portadores de carcinoma medular de tiroides esporádico resultó en
1 RP y 14 estabilizaciones de enfermedad [J Clin Oncol 28:2323, 2010]
y, en otro estudio de fase II, demostró una tasa de respuesta del 21%
[Eur J Endocrinol 165:315, 2011]. Un potente inhibidor del MET, VEGFR2
y RET, el cabozantinib está siendo evaluado en un estudio fe fase III
después de resultados prometedores en estudios de fase I/II [J Clin
Oncol 29:2660, 2011]. En relación al papel de la QT, los estudios con
mejores resultados provienen de las combinaciones que contienen
antraciclinas (doxorrubicina, epirrubicina y mitoxantrona), 5-FU y
dacarbazina [Ann Oncol 5:763, 1994; Ann Oncol 6:77, 1995; Br J Cancer
83:715, 2000]. Es importante resaltar que el compromiso de la columna
vertebral por metástasis óseas es frecuente y que la RNM es superior a la
gammagrafía ósea en la detección de esas metástasis [J Clin Endocrinol
Metab 90:779, 2005].
Consejo. En algunos casos, la enfermedad metastásica es muy

indolente, valiendo la pena un período de observación antes de la
introducción de tratamiento sistémico agresivo.
CARCINOMA DE PARATIROIDES
Descripción. El carcinoma de paratiroides es un tumor raro y sugiere

en el contexto de hiperparatiroidismo primario, aunque menos del 1% de
esos casos sean decurrentes de carcinoma de paratiroides [Otolaryngol
Head Neck Surg 132:359, 2005]. Sin embargo, cuando eso ocurre, los
pacientes se presentan con niveles de calcio y hormona de la paratiroides
(PTH) significativamente mayores que en el hiperparatiroidismo primario
por adenoma o hiperplasia de paratiroides. La supervivencia es de
aproximadamente el 85% a los 5 años y del 50 al 77% a los 10 años [Cancer
86:538, 1999; Head Neck 26:716, 2004]. La diferenciación patológica entre
adenoma y carcinoma puede ser difícil. Además de la elevación de PTH,
el calcio total está frecuentemente por encima de 14 mg/dL.
Tratamiento
Recomendación. La resección quirúrgica agresiva con márgenes

amplias es el tratamiento de elección, tanto inicial como para
recidivas locales. En algunos casos, la resección de metástasis
también puede ser indicada para control de la hipercalcemia. La
RT adyuvante debe ser considerada en pacientes con riesgo alto
de recidiva debido a márgenes positivas, compromiso tumoral del
tejido fibroadiposo adyacente o rotura capsular. La RT externa

puede ser usada con fin paliativo para recidivas locales. Se hace
el tratamiento clínico de la hipercalcemia con zoledronato,
4 mg IV, durante 15 minutos, o pamidronato, 90 mg IV, durante
2 h. Otro recurso clínico que visa a la reducción de los niveles
de calcio ePTH es el cinacalcet, agonista del receptor sensor de
calcio, aprobado para uso clínico en los Estados Unidos.
Nota. La indicación de RT adyuvante se basa en series retrospectivas

que demuestran reducción de la recurrencia local [Head Neck 26:716,
2004; Cancer 98:2378, 2003; Int J Radiat Oncol Phys 41:569, 1998]. La
enfermedad raramente responde a la QT, pudiendo haber una tentativa
en el caso de metástasis irresecables y falta de respuesta al tratamiento
de la hipercalcemia. La literatura tiene sólo relatos de casos, entre
ellos, el del uso de la dacarbazina [Surgery 96:1132, 1984]. El principal
aspecto en el tratamiento clínico es el control de la hipercalcemia
por medio del uso de pamidronato o zoledronato, juntamente con
hidratación parenteral [J Clin Oncol 19:558, 2001]. Otro recurso para el
tratamiento de la hipercalcemia es el cinacalcet. Un estudio demostró
que el cinacalcet fue capaz de reducir la hipercalcemia en el 60% de los
portadores de carcinoma de paratiroides inoperable [J Clin Endocrinol
Metab 92:3803, 2007].
CARCINOMA DE LA CORTEZA SUPRARRENAL
Descripción. Los nódulos suprarrenales son frecuentes y, en la

mayoría de los casos benignos (principalmente si < 4 cm). Las metástasis
suprarrenales sin tumor primario conocido son raras, pero las metástasis
suprarrenales en pacientes sabidamente portadores de tumores en otros
órganos son comunes. El carcinoma de la corteza suprarrenal es raro,
agresivo y metastásico al diagnóstico en hasta el 50% de los casos [Curr
Opin Oncol 12:49, 2000]. Factores asociados a peor pronóstico incluyen
la edad, la estadificación más avanzada y la secreción aumentada de
cortisol [J Clin Endocrinol Metab 91:2650, 2006]. En la sospecha de tumor
suprarrenal, la historia, el examen físico y la evaluación metabólica (en la
búsqueda del síndrome de Cushing, hiperaldosteronismo, hipertensión,
virilización, ginecomastia o impotencia) deben preceder los métodos
invasivos. En la sospecha de tumor primario, la resección quirúrgica
puede ser el método de elección para el diagnóstico. En individuos con
otros tumores, la punción por aspiración puede bastar. La diferenciación
patológica entre adenoma y carcinoma de la corteza suprarrenal, e incluso
de células renales, puede ser difícil.
Consejo. Antes de indicar punción percutánea, descarte la posibilidad

de feocromocitoma por medio de la dosificación de catecolaminas y de
sus metabolitos (ácido vanilmandélico y metanefrinas) en la orina de 24 h
o RNM de la suprarrenal, que muestra incremento en T2. El síndrome de
Cushing puede ser investigado por medio de la dosificación de ACTH,
cortisol sérico y cortisol libre en la orina de 24 h. La hipersecreción de
esteroides sexuales puede ser investigada por medio de la dosificación
de testosterona, androstenediona y sulfato de deidroepiandrosterona
(DHEAS) en la sangre. El hiperaldosteronismo primario, raro en este
contexto, se caracteriza por hipopotasemia y elevación de aldosterona,
con actividad de renina plasmática.
Estadificación
T1: ≤ 5 cm sin invasión extra-adrenal; T2: > 5 cm sin invasión

extra-adrenal; T3: cualquier tamaño con invasión de la gordura
suprarrenal; T4: invasión de órganos adyacentes. N0: ganglios linfáticos
negativos; N1: ganglios linfáticos positivos. M0: sin metástasis a distancia;
M1: con metástasis a distancia.
I: T1N0M0; II: T2N0M0; III: T3N0M0 o T1-2N1M0; IV: T3N1M0,

T4N0-1M0, T1-4N0-1M1.
Tratamiento
Recomendación. La resección quirúrgica con márgenes amplias

es el tratamiento de elección. La resección de metástasis
debe ser intentada siempre que posible. En los pacientes
en estadios I y II completamente resecados, recomendamos
mitotano adyuvante en la dosis de 1 a 3 g/día VO, por 2 a
5 años. Considerar la metastasectomía pulmonar en individuos
jóvenes y metástasis exclusivamente pulmonares. Lo mismo
vale para la resección o ablación por radiofrecuencia de
metástasis hepáticas exclusivas. En aquellos en estadios III
y IV completamente resecados, recomendamos mitotano
adyuvante indefinidamente. La RT externa puede paliar
síntomas locales o endocrinos o ser utilizada en pacientes con
enfermedad localmente irresecable. Además, se debe utilizar la
RT posoperatoria en individuos con riesgo alto de recurrencia,
es decir, aquellos con resección incompleta o estadio III. En la
enfermedad metastásica inoperable, recomendamos mitotano,
2 a 6 g/día VO, en dos a cuatro dosis diarias. Como el mitotano

es un medicamento de poca tolerancia, se recomienda que se
inicie con dosis bajas (por ejemplo, 500 a 1000 mg/día) y que se
aumente progresivamente (500 mg/día cada 1 a 2 semanas) de
acuerdo con la tolerancia. Para alcanzar el efecto terapéutico
del mitotano, se recomienda dosificar sus niveles séricos,
que debe estar entre 14 e 25 mcg/mL. Cuando el tumor esté
asociado al síndrome de Cushing, es de extrema importancia
que se intente normalizar el nivel de cortisol. Los medicamentos
que inhiben la síntesis de cortisol incluyen ketoconazol,
metopirona y el propio mitotano. Como esos medicamentos
potencialmente suprimen la función adrenal, es necesario
que siempre sean asociados a dexametasona, 1 a 2 mg/día,
o prednisona, 5 mg/día, para suplir la producción basal de
cortisol, y, si necesario, fludrocortisona, 0.1 a 0.2 mg/día.
La QT puede ser usada de forma paliativa, aisladamente o
en asociación al mitotano. Sugerimos doxorrubicina,
20 mg/m² IV, los D1 y D8, cisplatino, 40 mg/m² IV, los D1 y
D9, y etopósido, 100 mg/m² IV, del D5 al D7, cada 28 días, en
asociación al mitotano, 1 a 4 g/día VO.
Nota. La cirugía constituye el único tratamiento curativo; sin

embargo, no obstante el tratamiento agresivo, el 70 al 85% de los
pacientes evolucionan con recidiva local o metástasis, resultando en
una supervivencia del 16 al 35% en 5 años en aquellos con resección
completa y en menos de 1 año para aquellos con resección incompleta
[J Clin Oncol 27:4619, 2009]. Una revisión de 3,982 pacientes tratados
demostró que, en análisis multivariado, factores como edad, tumores
poco diferenciados, con tumor residual, metástasis ganglionares y
a distancia tienen peor supervivencia [Cancer 113:3130, 2008]. Para
tumores recurrentes se debe considerar la resección local, especialmente
si la recidiva ocurrió después de 6 meses o 1 año de la cirugía inicial [J Clin
Oncol 27:4619, 2009]. En casos seleccionados (jóvenes, con metástasis
pulmonares exclusivas) la resección quirúrgica pulmonar puede resultar
en supervivencias prolongadas [Ann Thorac Surg, 2011, Epub ahead of
print]. Resultados similares pueden ser obtenidos con la resección o
ablación por radiofrecuencia de metástasis hepáticas exclusivas [Ann
Surg Oncol 18:1972, 2011]. Estudios retrospectivos sugieren beneficio de
la RT posoperatoria en la reducción de la recurrencia local, principalmente
en los pacientes de riesgo alto [Int J Radiat Oncol Biol Phys 80:1477,
2011; Cancer 115:2816, 2009; J Clin Endocrinol Metab 91:4501, 2006], y
recomendamos su uso en aquellos con resección incompleta o estadio III.
En relación al papel del uso de mitotano en la adyuvancia, un estudio
retrospectivo multicéntrico, con individuos que recibieron mitotano
adyuvante en dosis bajas (2 a 3 g/día) por 3 a 162 meses, comparados a dos

controles históricos, resultó en aumento significativo en la supervivencia
libre de enfermedad y buena tolerancia [N Engl J Med 356:2372, 2007].
Aunque los datos de la literatura sean bastante controvertidos [revisado
en J Clin Oncol 27:4619, 2009], ese estudio multicéntrico es de gran
importancia debido a la alta calidad de los datos, del seguimiento y del
análisis estadístico. En pacientes con enfermedad metastásica todavía
no está definido si la combinación de mitotano con otros citotóxicos
es mejor que el uso del mitotano aislado. En un estudio del National
Cancer Institute, el 22% de 35 pacientes con enfermedad metastásica
respondieron a la asociación de mitotano y QT en infusión continua
por 96 h (doxorrubicina, 10 mg/m²/día, etopósido, 75 mg/m²/día, y
vincristina, 0.4 mg/m²/día) [Cancer 94:2333, 2002]. Resultados más
alentadores fueron relatados en un estudio italiano, en el cual 15 de 28
pacientes respondieron a la combinación de doxorrubicina, cisplatino
y etopósido en asociación al mitotano [Cancer 83:2194, 1998]. En otro
estudio de fase II con la misma combinación de medicamentos, se
observó una respuesta global del 48.6% (5 RCs y 30 RPs en 72 individuos
tratados) [Endocr Relat Cancer 12:657, 2005]. La estreptozotocina, 1 g/día
IV, por 5 días cada 3 semanas, en el primer ciclo, seguido de 2 g/día IV,
cada 3 semanas, combinado a mitotano, 1 a 4 g VO/día, resultó en el 36%
de respuesta entre 22 pacientes evaluados [Ann Oncol 11:1281, 2000]. En
un estudio no aleatorizado realizado por el Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG), doxorrubicina y mitotano produjeron respuesta
objetiva en cerca del 20% de los casos [Surgery 110:1006, 1991]. En
contraste, un estudio retrospectivo realizado por el MDACC que evaluó
la supervivencia y el tiempo de progresión en individuos sometidos a
diferentes regímenes quimioterapéuticos (mitotano aislado, mitotano
con cisplatino y etopósido, mitotano y otros citotóxicos), mostró
resultados no alentadores con la combinación. No se observó diferencia
en la supervivencia de esos distintos grupos de tratamiento, y el uso de
mitotano aislado fue asociado a mayor tiempo de progresión [Anticancer
Drugs 19:637, 2008]. Un relato de caso demostró respuesta expresiva y
duradera con sunitinib en 1 paciente cuya enfermedad progresó incluso
con el uso de mitotano [Jpn J Clin Oncol 39:183, 2009].
Consejo. El mitotano, puede ser bastante tóxico (náuseas, vómitos,

diarrea, erupción cutánea, debilidad muscular, depresión etc.) debe ser
asociado a dosis fisiológicas de glicocorticoides y de mineralocorticoides.
La deficiencia de mineralocorticoide debe ser sospechada cuando existe
hipotensión ortostática, hiperpotasemia o hiponatremia. En esos casos,
se debe dosificar la actividad plasmática de la renina, la cual debe estar
elevada, e iniciar fludrocortisona, 0.1 a 0.2 mg/día. La mejor manera
de monitorizar el nivel del cortisol endógeno en pacientes que toman
mitotano es chequear el cortisol libre urinario. El mitotano puede
disminuir los niveles de hormonas tiroideas, siendo recomendado el

acompañamiento con TSH y T4 libre y reposición, caso indicado [J Clin
Oncol 27:4619, 2009].
FEOCROMOCITOMA
Descripción. El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino

raro, que puede originarse en la médula suprarrenal o en otros
locales intraabdominales o intratorácicos. En esas localizaciones
extraadrenales, el feocromocitoma es también llamado paraganglioma.
El feocromocitoma es benigno y unilateral en hasta el 90% de los
casos, y puede estar asociado a síndromes genéticos, como MEN2, von
Hippel-Lindau y paraganglioma familiar. El diagnóstico es auxiliado por
la dosificación de cromogranina A y de metabolito de catecolaminas en
la sangre y en la orina. La sensibilidad y la especificidad de esas pruebas
dependen de varios factores, incluyendo el uso de medicamentos
concomitantes [J Clin Endocrinol Metab 88:2656, 2003]. La diferenciación
patológica entre feocromocitoma benigno y maligno puede ser difícil,
siendo la evolución clínica la variable definitiva en muchos casos.
Tratamiento
Recomendación. La resección quirúrgica, después del

bloqueo adrenérgico con fenoxibenzamina, 10 mg, cada
8 ó 12 h, eventualmente asociada al propranolol para control
de taquicardia, es el principal componente del tratamiento tanto
del feocromocitoma benigno como del maligno. Sólo debemos
asociar un bloqueador beta-adrenérgico después del bloqueo
adecuado alfa-adrenérgico. También se puede obtener el bloqueo
alfa-adrenérgico con prazosina o doxazosina. Existe tendencia
creciente para adrenalectomía laparoscópica, especialmente
cuando la sospecha del tumor maligno es remota. Tanto la cirugía
como la RT pueden ser utilizadas de forma paliativa en el caso
de metástasis. Como tratamiento sistémico, recomendamos el
¹³¹I-MIBG, el cual puede ser repetido cada 3 meses, o QT con
ciclofosfamida, 750 mg/m², el D1, vincristina, 1.4 mg/m², el
D1, y dacarbazina, 600 mg/m², los D1 y D2, cada 21 días, o con
temozolomida, 150 mg/m² VO, por 7 días, cada 2 semanas, y
talidomida, en dosis oral diaria entre 50 y 400 mg, conforme
la tolerancia. Considerar también el sunitinib, 50 mg/día, por
4 semanas, cada 6 semanas. Otras opciones de QT incluyen
cisplatino y 5-FU o cisplatino y paclitaxel.
Nota. La eficacia de los bloqueadores adrenérgicos puede depender

del perfil de secreción de catecolaminas por el tumor. La doxazosina
parece presentar la misma eficacia que la fenoxibenzamina, con
un mejor perfil de toxicidad [World J Surg 26:1037, 2002]. Se puede
usar el ¹³¹I-MIBG para el tratamiento del feocromocitoma maligno,
produciendo respuestas temporales en muchos casos [J Clin Endocrinol
Metab 72:455, 1991]. El uso de dosis mayores de ¹³¹I-MIBG puede producir
mejores resultados, de acuerdo con el estudio de fase II que utilizó dosis
cumulativas de 492 a 3191 mCi en 50 pacientes con feocromocitoma o
paraganglioma metastásico y mostró una tasa de respuesta del 22% y
supervivencia del 64% en 5 años. La toxicidad hematológica grados 3 y
4 fue alta (87% de neutropenia y 83% de plaquetopenia), y 4 individuos
presentaron mielotoxicidad prolongada, siendo necesaria la infusión
de células autólogas [J Clin Oncol 27:4162, 2009]. El papel dela QT es
modesto. El régimen más estudiado (ciclofosfamida, vincristina y
dacarbazina) produjo respuesta objetiva en el 57% de los pacientes
[Ann Intern Med 109:267, 1988]. Los datos de la actualización de ese
trabajo, con 18 pacientes, muestran tasas de RC y RP del 11 y el 44%,
respectivamente [Cancer 113:2020, 2008]. Un estudio empleando
criterios contemporáneos de evaluación de respuesta objetiva
en 1 de 3 pacientes con feocromocitoma metastásico tratados con
temozolomida y talidomida [J Clin Oncol 24:401, 2006]. La dosis inicial
de talidomida fue de 200 mg/día, con aumento gradual de 100 mg cada
semana, conforme la tolerancia. Relatos de caso muestran respuestas a
la combinación de cisplatino y 5-FU o paclitaxel como agente único
[Cancer Chemother Pharmacol 28:217, 1991; Cancer Chemother Pharmacol
45:428, 2000]. Agentes antiangiogénicos son potencialmente útiles en el
tratamiento de los tumores que presentan superexpresión de HIF-1-alfa
y VEGF. De hecho, algunos relatos evaluaron la eficacia de sunitinib. En
una publicación reciente, 3 pacientes atendidos en el Princess Margareth
Hospital fueron tratados con sunitinib, de los cuales todos presentaron
respuesta (siendo 1 RC y 2 RPs) [J Clin Endocrinol Metab 94:5, 2009], y,
en otro relato, 1 paciente también presentó respuesta [Jpn J Clin Oncol
39:327, 2009].
Consejo. Es importante que el paciente esté debidamente

bloqueado con medicamentos antiadrenérgicas antes del tratamiento
con ¹³¹I-MIBG, ya que puede ocurrir liberación súbita de catecolaminas,
resultando en crisis hipertensivas.
XIV
Mesotelioma
48. Mesotelioma, 708

48.
Mesotelioma
Clarissa S. Baldotto, Carlos Gil Ferreira y Antonio C. Buzaid
C45
MESOTELIOMA PLEURAL
Estadificación (AJCC, 2010)
T1a: tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral, pudiendo incluir las

pleuras mediastínica y diafragmática, y sin comprometimiento de la pleura
visceral; T1b: tumor limitado a la pleura parietal ipsilateral, pudiendo
incluir las pleuras mediastínica y diafragmática, con compromiso de la
pleura visceral; T2: tumor que compromete cada una de las superficies
pleurales ipsilaterales (parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y
por lo menos uno de los hallazgos a continuación: invasión del diafragma
y/o invasión del parénquima pulmonar adyacente T3: tumor localmente
avanzado, pero potencialmente resecable; tumor que compromete cada
una de las superficies pleurales (parietal, mediastínica, diafragmática y
visceral) y por lo menos uno de los hallazgos a continuación: compromiso
de la fascia endotorácica y/o extensión hasta la grasa mediastínica
y/o foco de tumor solitario extendiéndose a la pared torácica y
completamente resecable o compromiso no transmural del pericardio;
T4: tumor localmente avanzado y técnicamente irresecable; tumor
que compromete cualquiera de las superficies pleurales ipsilaterales
(parietal, mediastínica, diafragmática y visceral) y por lo menos uno de
los hallazgos a continuación: masas multifocales en la pared torácica o
extensión difusa para la pared torácica, o cualquier involucro de la costilla,
o extensión transdiafragmática del tumor para el peritoneo o extensión
directa del tumor para órgano(s) mediastínico(s) o extensión directa para
la pleura contralateral o columna o superficie interna del pericardio o
derrame pericárdico con citología positiva o tumor que compromete
el miocardio. N0: ganglios linfáticos regionales sin metástasis; N1:
metástasis para ganglios linfáticos broncopulmonares ipsilaterales o
hiliares; N2: ganglios linfáticos subcarinales o mediastínicos ipsilaterales,
incluyendo la cadena mamaria interna ipsilateral y ganglios linfáticos
peridiafragmáticos; N3: ganglios linfáticos mediastínicos o de la cadena
mamaria interna contralateral o ganglios linfáticos supraclaviculares
ipsilaterales o contralaterales. M0: sin metástasis a distancia; M1:
metástasis a distancia.
Mesotelioma 709
Agrupamiento (TNM)
Estadio IA: T1aN0M0; IB: T1bN0M0; II: T2N0M0; III: T3N0-2M0,

T1-3N1M0, T1-3N2M0; IV: T4qqNM0, qqTN3M0, qqTqqNM1.
Como estadificar
Recomendación. Obtener hemograma, deshidrogenasa láctica

(DHL), albúmina, tomografía computarizada (TC) de tórax y
abdomen superior y resonancia nuclear magnética (RNM) del
tórax. Incluir a la tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-TC), si está disponible.
Nota. La mayoría de los pacientes se presentan con derrame

pleural y/o espesamiento pleural. La citología y la biopsia pleural tienen
sensibilidad de apenas 40% para el diagnóstico, mientras la toracoscopía
presenta una sensibilidad de alrededor del 98% [Cancer 72:389, 1993]. La
dosificación de mesotelina sérica o en el líquido pleural puede contribuir
para el diagnóstico [Am J Respir Crit Care Med 173:1155, 2006]. La
inmuno-histoquímica debe ser, siempre que sea posible, realizada [Arch
Pathol Lab Med 133:1317, 2009]. El sitio www.mesotissue.org constituye
un banco estadounidense virtual de tumores e imágenes, específico
para mesotelioma, recibiendo casos dudosos para discusión con
especialistas. La RNM tiene la misma sensibilidad que la TC, pero puede
ofrecer información adicional sobre la potencial resecabilidad, cuando se
sospecha de compromiso de la pared torácica o del diafragma [AJR Am
J Roentgenol 159:961,1992]. La experiencia del Memorial Sloan-Kettering
Cancer Center (MSKCC) con 63 pacientes demostró el valor del examen por
PET-TC en detectar la enfermedad extrapleural con seguridad, ayudando
a seleccionar mejor los pacientes para la cirugía [J Thorac Cardiovasc
Surg 126:11, 2003]. Una evaluación con PET-TC en 29 pacientes en el MD
Anderson Cancer Center (MDACC) detectó hallazgos que inviabilizaron
la cirugía en 11 individuos [J Thorac Cardiovasc Surg 129:1364, 2005].
La experiencia de la Mayo Clinic con 35 pacientes demostró que la
realización del PET-TC en el preoperatorio fue capaz de contraindicar el
procedimiento quirúrgico en 14 casos, principalmente por la evidencia
de comprometimiento nodal o metástasis a distancia, no detectadas
por la TC. Sin embargo, de los 10 pacientes operados, 7 presentaban
invasión local no detectada por PET-TC, demostrando la limitación de
ese examen en evaluar la invasión local que inviabilizaría la cirugía [Clin
Lung Cancer 10:244, 2009]. El examen por PET-TC sigue, por lo tanto,
consolidado para descartar la comprometimiento extratorácico, pero
limitado en detectar lesiones T4 y N2 [Thorac Cardivasc Surg 58:215, 2010].
Debido a las alteraciones inflamatorias por él inducidas, ese examen
710 Mesotelioma
debe ser realizado, siempre que sea posible, antes de la pleurodesis. La

mediastinoscopía contraindicó el procedimiento quirúrgico en cerca del
14% de los pacientes previamente considerados resecables por PET-TC
[Eur J Cardiothorac Surg 34:1090, 2008].
Tratamiento
Estadio I
Recomendación. La pleurectomía/decorticación (incluye

la resección completa de la pleura y de todo el volumen
tumoral) o pneumectomía extrapleural (incluye la resección
del pulmón en conjunto con las pleuras parietal y visceral, el
pericardio, las porciones del nervio frénico y la mayor parte
del hemidiafragma) seguida de 2 ciclos de quimioterapia
(QT) adyuvante y radioterapia (RT) adyuvante concomitante
con QT, además de 2 ciclos adicionales de QT adyuvante. No
existe un esquema estándar. En los pacientes relativamente
jóvenes, preferimos el esquema de cisplatino y pemetrexate
y, en aquellos muy ancianos, al tratamiento secuencial y a los
esquemas de carboplatino y pemetrexate o oxaliplatino y
pemetrexate (ver Estadio IV para las dosis de los esquemas de
QT). El examen por PET-TC es útil en la evaluación de respuesta
al tratamiento.
Nota. Debido a la raridad del mesotelioma y a la pequeña

cantidad de los pacientes que se presentan en ese estadio, las series de
pacientes tratados con neumectomía extra-pleural (NEP) son pequeñas.
Sugarbaker et al. publicaron su experiencia, en una única institución, con
328 pacientes sometidos a NEP. La morbilidad perioperatoria fue del 60%
y la morbilidad, del 3.4% [J Thorac Cardiovasc Surg 128:138, 2004]. Un
análisis retrospectivo mostró que sólo la pleurectomía (P/D), combinada
a la terapia multimodal, también podría llevar a una prolongación de la
supervivencia [J Thorac Cardiovasc Surg 135:620, 2008]. Planificado como
estudio de viabilidad, el MARS fue publicado recientemente y sugirió
que la NEP puede incluso ser perjudicial en el contexto de la terapia
multimodal, incluso cuando es realizada en centros con experiencia. En
ese estudio, 50 pacientes (7 en estadio I), después de la QT de inducción,
fueron aleatorizados para NEP seguida de RT versus el tratamiento
oncológico sin NEP. En el análisis por intención de tratamiento, ajustado
para los factores pronósticos, la supervivencia global mediana fue
significativamente peor en el brazo de la NEP (HR=2.75; IC del 95%:
1.21-6.26; p=0.016). La mortalidad en 30 días fue del 10.5% para los
pacientes sometidos a NEP. Considerándose la alta toxicidad del
Mesotelioma 711
tratamiento y la dificultad de aleatorización, una ampliación de ese

estudio no fue considerada factible [Lancet Oncol 12:763, 2011]. El estudio
MARS2 fue diseñado considerando la P/D como el estándar del abordaje
quirúrgico. La NEP puede ser considerada, en individuos altamente
seleccionados, en centros con experiencia. La mayoría de las resecciones
son incompletas y debe ser seguida de RT y QT adyuvantes. Una de las
mayores series, con 183 pacientes tratados con NEP seguida de RT y
QT (con esquemas variados), mostró que los tres factores pronósticos
más favorables son la histología tipo epitelioide, los ganglios linfáticos
extrapleurales negativos y márgenes libres. Cuando esos tres factores
estaban presentes (observado en sólo 31 casos), la supervivencia fue
del 46% en 5 años. Los autores contraindican la NEP en la presencia
de ganglios linfáticos positivos. Los esquemas de QT utilizados fueron,
básicamente, cisplatino, doxorrubicina y ciclofosfamida (CAP) en los
primeros 80 pacientes y, recientemente, carboplatino y paclitaxel en
94 de ellos [J Thorac Cardiovasc Surg 117:54, 1999]. Como la actividad
de carboplatino y paclitaxel fue sido considerada baja en varios
estudios de mesotelioma pleural, no favorecemos esa combinación
[Eur J Cancer 36:1514, 2000]. Esa serie fue actualizada, y los 18 individuos
sometidos a NEP alcanzaron supervivencia mediana de 18.9 meses
[J Clin Oncol 25:abst 7706, 2007]. La recomendación del régimen de
QT con cisplatino y pemetrexate se basa en los datos observados en
pacientes de estadio IV (ver a continuación). Un estudio más reciente
incluyó 33 pacientes que completaron el tratamiento multimodal con
ese esquema y alcanzaron una supervivencia mediana de 30 meses [Lung
Cancer 71:75, 2011]. Un estudio retrospectivo mostró una sensibilidad
del 94% y especificidad del 100% para el examen por PET-TC, en la
detección de recidiva, durante el seguimiento de individuos sometidos
al tratamiento multimodal [J Thorac Oncol 5:385, 2010]. Por lo menos
dos estudios sugieren que los parámetros volumétricos y metabólicos
en esos exámenes tengan valor pronóstico [J Thorac Cardiovasc Surg
132:763, 2006; Clin Canc Res 16:2409, 2010].
Estadios II y III
Recomendación. En pacientes relativamente jóvenes, con

índice de desempeño bueno y que, mediante la evaluación por
un cirujano experimentado, presenten condiciones marginales
de resecabilidad, considerar a la QT de inducción con cisplatino
y pemetrexate y posterior reevaluación de las condiciones
quirúrgicas (ver los esquemas de QT en Estadio IV). Por la alta
posibilidad de enfermedad extratorácica, esos casos deben,
necesariamente, ser estadificados con PET-TC. Si es posible
la resección completa, proseguir con cirugía, prefiriendo a la
712 Mesotelioma
P/D, seguida de RT. En aquellos que no puedan ser operados

postinducción o que no sean candidatos quirúrgicos desde el
inicio y que tengan índice de desempeño bueno, proseguir
con RT y QT concomitantes, con intención paliativa (ver los
esquemas de QT en Estadio IV). En los individuos con índice de
desempeño bajo o ancianos, considerar solamente QT paliativa.
Nota. Los pacientes en estadio III son prácticamente incurables

[J Thorac Cardiovasc Surg 102:1, 1991; J Thorac Cardiovasc Surg 117:54,
1999]. Aunque no existan estudios aleatorizados, las series de pacientes
tratados con cirugía seguida de RT [J Thorac Cardiovasc Surg 122:788,
2001] o cirugía seguida de RT con QT [J Thorac Cardiovasc Surg 117:54,
1999] sugieren un mejor control locoregional, pero el porcentaje de
individuos con supervivencia de largo plazo es pequeña. El uso de
QT neoadyuvante seguida de cirugía y RT se tornó la conducta más
frecuente en los estudios clínicos. En la serie del MSKCC, 21 pacientes
fueron tratados con 2 a 4 ciclos de cisplatino y gemcitabina antes de
la cirugía y se observaron respuestas parciales en 5 casos [J Thorac Oncol
1:289, 2006]. Por lo menos tres estudios de fase II evaluaron la eficacia
de la estrategia trimodal con QT seguida de cirugía y RT. El primero
incluyó 77 pacientes, utilizó 4 ciclos de cisplatino y pemetrexate,
y tuvo una tasa de respuesta completa del 1.3%, respuesta parcial
del 31.2% y enfermedad estable en el 46.8% de los individuos. De
los 54 pacientes sometidos a cirugía, 47 recibieron NEP. La tasa de
supervivencia fue del 66% en 1 año. El análisis de subgrupo mostró que
los pacientes con respuesta radiológica a la QT tuvieron supervivencia
mayor en relación a aquellos con enfermedad estable o progresión de la
enfermedad (26 versus 13.9 meses, p=0.05) [J Clin Oncol 27:3007, 2009].
Un segundo estudio canadiense con 60 pacientes utilizó 2 ó 3 ciclos de
4 esquemas de QT basada en cisplatino. De 45 pacientes sometidos
a la NEP, 41 recibieron resección completa macroscópica (R0 o R1). La
supervivencia mediana de todo el grupo fue de 14 meses [J Clin Oncol
27:1413, 2009]. Un tercer estudio multicéntrico (EORTC 08031), el cual
incluyó 58 pacientes, utilizó 3 ciclos de cisplatino y pemetrexate.
Los 42 individuos sometidos a NEP tuvieron mortalidad del 6.5%
en 90 días. La supervivencia mediana del grupo fue del 18.4 meses
[Eur Respir J 36:1362, 2010]. Un banco de datos prospectivo alemán,
en el cual 35 pacientes fueron sometidos a NEP, seguida de 4 ciclos
de QT con cisplatino y pemetrexate más RT, mostró supervivencia
global mediana de 30 meses, pero con morbimortalidad del 20% para
el tratamiento quirúrgico [Lung Cancer 71:75; 2011]. En el momento,
no es posible concluir si el uso de QT neoadyuvante aumenta o no la
supervivencia global (SG), pero consideramos esa estrategia razonable
en pacientes relativamente jóvenes y sin comorbilidades [J Clin Oncol
Mesotelioma 713
29:abstr 7090, 2011]. Vale resaltar que el papel de la NEP es cada vez más
controvertido, principalmente después de la publicación del estudio
MARS (ver Estadio I).
Estadio IV
Recomendación. Los esquemas a continuación deben ser

seleccionados de acuerdo con el grado de sintomatología
y el índice de desempeño. Por ejemplo, en los pacientes
con buen índice de desempeño, sugerimos el esquema de
pemetrexate, 500 mg/m2 IV, en 10 minutos, seguido de
cisplatino, 75 mg/m2 IV, en 2 h. En los pacientes con índice
de desempeño bajo o en ancianos, preferimos pemetrexate,
500 mg/m2 IV, en 10 minutos, y carboplatino, AUC 5 IV,
cada 3 semanas. Otras opciones incluyen gemcitabina,
1250 mg/m2 IV, en 30 minutos, los D1 y D8, con pemetrexate,
500 mg/m2 IV, el D8, inmediatamente antes de la gemcitabina;
pemetrexate, 500 mg/m2 IV, en 10 minutos, con oxaliplatino,
85 a 100 mg/m2 IV, en 2 h; vinorelbina, 25 mg/m2/semana IV,
en bolus, seguida de cisplatino, 100 mg/m2 IV, en 2 h, cada
4 semanas; vinorelbina aislada, 30 mg/m2/semana IV, en bolus,
por 6 semanas, cada 8 semanas; raltitrexed, 3 mg/m2 IV, en
15 minutos, seguido de oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, en 2 h,
cada 3 semanas; cisplatino, 30 mg/m2 (o carboplatino AUC 5 el
D1), y gemcitabina, 750 mg/m2 IV, los D1 y D8, cada 3 semanas;
cisplatino, 60 mg/m2 IV, con doxorrubicina, 60 mg/m2 IV, ambas
el D1, cada 3 semanas, e irinotecán, 60 mg/m2 IV, los D1, D8 y
D15, con cisplatino, 60 mg/m2, el D1, cada 4 semanas.
Nota. La combinación de cisplatino con pemetrexate fue

establecida como estándar fundamentado en un estudio de fase III
aleatorizado, el cual incluyó 456 pacientes y mostró superioridad
significativa de la asociación de pemetrexate y cisplatino versus
cisplatino aislada en relación a la tasa de respuesta (41 versus 16.7%,
p<0.001), supervivencia libre de progresión (5.7 versus 3.9 meses;
HR=0.68; p=0.001) y SG (12 versus 9 meses; HR=0.77; p=0.020) [J Clin
Oncol 21:2636, 2003]. Ese estudio llevó a la aprobación del pemetrexate
en el mesotelioma de pleura como tratamiento de primera línea. Otro
estudio de fase III con 250 pacientes comparó cisplatino con raltitrexed
versus cisplatino aislado y mostró un aumento de la tasa de respuesta
(13.6 versus 23.6%, p=0.056) y de la SG mediana de 8.8 para 11.4
meses (p=0.048) [J Clin Oncol 23:6881, 2005]. Aunque esa combinación
sea una alternativa legítima, preferimos el esquema de cisplatino y
pemetrexate, una vez que los resultados son más robustos. El programa
714 Mesotelioma
de acceso expandido del pemetrexate para mesotelioma evaluó la tasa

de respuesta y SG de las combinaciones cisplatino/pemetrexate y
carboplatino/pemetrexate. En 843 pacientes tratados con cisplatino y
pemetrexate, se observó una tasa de respuesta del 26.3% y supervivencia
mediana del 63% en 1 año. En 811 pacientes tratados con carboplatino
y pemetrexate, la tasa de respuesta fue del 21.7% y la supervivencia
mediana, del 64% en 1 año [J Thorac Oncol 3:756, 2008]. Un análisis
combinado de dos estudios de fase II, el cual incluyó 178 pacientes,
evaluó la eficacia de la QT con carboplatino y pemetrexate en ancianos
(con más de 70 años) versus individuos más jóvenes y mostró resultados
semejantes entre los grupos [Br J Cancer 99:51, 2008]. Un estudio de
fase II publicado recientemente demostró, en 62 pacientes, una tasa
de respuesta del 29% y supervivencia mediana de 14 meses con la
combinación de carboplatino y pemetrexate en la primera línea [Clin
Lung Cancer 11:30, 2010]. Los siguientes esquemas de quimioterapia
demostraron actividad en el mesotelioma: vinorelbina aislada –
respuesta global entre 16-24% [J Clin Oncol 18:3912, 2000; Lung Cancer
63:94, 2009]; vinorelbina con cisplatino – respuesta global del 29.6%
en 54 individuos estudiados [Br J Cancer 99:44, 2008]; irinotecán con
cisplatino – respuesta global del 26% en 15 casos estudiados [Cancer
85:2375, 1999]; gemcitabina y cisplatino – respuesta global entre
23-47% [J Clin Oncol 17:25, 1999; Lung Cancer 53:367, 2006]; carboplatino
y gemcitabina – respuesta global del 26% en 50 pacientes estudiados
[Cancer 97:2791, 2003]; raltitrexed seguido de oxaliplatino – respuesta
global del 30% en 30 pacientes tratados [Eur J Cancer 36:1514, 2000; J Clin
Oncol 21:349, 2003]; cisplatino y doxorrubicina – respuesta global del
25% en 26 individuos tratados [Cancer 67:2984, 1991]; y cisplatino y
doxorrubicina liposomal pegilada – respuesta global del 45.5% en
27 casos tratados [J Clin Oncol 27:abstr e13507, 2009]. Un estudio de fase II
evaluó la combinación de gemcitabina con pemetrexate administrada
de modo diferente. El grupo 1 recibió gemcitabina, 1250 mg/m2 IV, los
D1 y D8, con pemetrexate administrado el D8 inmediatamente antes de
ella, mientras el grupo 2 recibió gemcitabina de la misma manera, pero
con pemetrexate administrado el D1 inmediatamente antes de ella. El
grupo 1, que incluyó 56 pacientes, mostró una tasa de respuesta del 26%,
al paso que el grupo 2, que incluyó 52 pacientes, presentó una respuesta
global del 17%. La SG y el tiempo hasta la progresión favorecieron el
grupo 2. Sin embargo, los resultados son considerados inferiores a los
de la combinación de pemetrexate y cisplatino [J Clin Oncol 26:1465,
2008]. Dos estudios de fase II evaluaron la adición de bevacizumab
a la QT, siendo uno aleatorizado con la adición de bevacizumab a
cisplatino y gemcitabina, y el otro no aleatorizado con la adición
de bevacizumab a cisplatino y pemetrexate. Ninguno de los dos
demostró beneficio con la adición de bevacizumab a la QT [J Clin
Oncol 25:abstr 7526, 2007; J Clin Oncol 27:abstr 7578, 2009]. Un estudio
Mesotelioma 715
de fase II/III aleatorizado que compraró cisplatino y pemetrexate,

con o sin la adición de bevacizumab, mostró una tasa de control de
enfermedad del 73.5% en el brazo con bevacizumab versus el 43.2%
en el brazo de QT aislada, permitiendo su continuación [J Clin Oncol
28:abstr 7020, 2010]. Los pacientes anteriormente tratados pueden
todavía tener el beneficio de la QT de segunda línea. La combinación
de vinorelbina y gemcitabina promovió respuesta parcial en el 10%
y SG de 11 meses en un grupo de individuos anteriormente tratados
con pemetrexate [Cancer 112:1555, 2008]. El pemetrexate aislado
proporcionó respuesta parcial entre 6-19% de los casos anteriormente
tratados con otros esquemas [J Thorac Oncol Mesotelioma 9 1:506, 2006;
J Clin Oncol 26:1698, 2008] y, cuando fue combinado a cisplatino, el 33%
de los pacientes tuvieron respuesta parcial en un estudio [J Thorac Oncol
1:506, 2006]. Los pacientes con recidiva tardía postratamiento previo con
cisplatino y pemetrexate pueden beneficiarse del retratamiento con
pemetrexate [Lung Cancer 72:73, 2011]. La evaluación de respuesta en
los pacientes con mesotelioma pleural es compleja. Un estudio italiano
que comparó TC y PET-TC mostró que la respuesta metabólica (reducción
del 25% en el SUV) en dos semanas fue la que mejor se correlacionó
con el tiempo mediano para la progresión [J Clin Oncol 24:4587, 2006].
Los datos de un estudio suizo confirmaron una correlación entre SG
con respuesta anatómica y metabólica (glicólisis tumoral y no el SUV en
PET-TC) en los pacientes con mesotelioma avanzado en el tratamiento
con cisplatino y pemetrexate [Lung Cancer 67:311, 2010]. La alteración
en los niveles séricos de mesotelina también vienen siendo relacionada
a la respuesta [J Clin Oncol 28:3316, 2010].
Consejo. La optimización de los cuidados paliativos debe incluir la

pleurodesis para el control del derrame pleural. El uso de talco es eficaz
en el control del derrame pleural en el 90% de los pacientes [Thorac
Cardiovasc Surg 45:16, 1997]. A menudo, la pleurodesis precoz consigue
mejor eficacia en el control del derrame pleural, ya que incluso los
pacientes con respuesta clínica permanecen en riesgo de encarcelamiento
pulmonar. Es importante enfatizar que todos los pacientes tratados
con pemetrexate deberán iniciar el ácido fólico, 0.4 a 1 mg VO/día, y
vitamina B12, 1000 µg IM, cada 9 semanas, por lo menos 7 días antes
de iniciar la QT. Para prevenir el exantema cutáneo, usar dexametasona,
4 mg VO, 1 día antes, el día del pemetrexate y 1 día después.
MESOTELIOMA PERITONEAL
Estadificación
No existe una estadificación formal para el mesotelioma peritoneal.

Sin embargo, recientemente fue publicada una propuesta de
716 Mesotelioma
estadificación, a partir del análisis de registro multi institucional, liderada

por Sugarbaker et al. Todos los pacientes analizados fueron sometidos a
peritonectomía con QT intraperitoneal (IP) en el periodo perioperatorio
[Cancer 117:1855, 2011].
T1: tumor con índice de carcinomatosis peritoneal (ICP) entre 1-10;

T2: ICP entre 11-20; T3: ICP entre 21-30; T4: ICP entre 30-39. N0: sin
comprometimiso nodal; N1: con comprometimiso nodal. M0: sin
diseminación a distancia; M1: tumor penetrando el diafragma o
con diseminación a distancia.
Agrupamiento (TNM)
Estadio I: T1N0M0; II: T2-3N0M0; III: T4qqNqqM, qqTN1qqM,

qqTqqNM1.
Como estadificar
Recomendación. Obtener hemograma, DHL, creatinina,

electrólitos, radiografía de tórax y TC de abdomen y pelvis.
Nota. El uso de PET-TC fue evaluado en una serie de la Universidad

de Columbia con 37 pacientes, y se verificó el cambio en la orientación
terapéutica en el 30% [J Clin Oncol 25:abstr 20519, 2007]. Sin embargo,
el mesotelioma es una neoplasia habitualmente confinada a la cavidad
peritoneal, y consideramos el uso de PET-TC restringido. Un potencial
beneficio es la detención de comprometimiento ganglionar, el cual
implica en peor pronóstico [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006].
Tratamiento
Recomendación. Favorecemos la estrategia preconizada por

el grupo del Dr. Sugarbaker, que consiste en la peritonectomía
con QT intraperitoneal (IP) durante el intraoperatorio, con
cisplatino, 50 mg/m2, y doxorrubicina, 15 mg/m2, asociada
a hipertermia de 41 a 41.5 °C por un período de 90 minutos.
Después de la cirugía, los pacientes reciben paclitaxel,
20 mg/m2/día IP, por 5 días consecutivos, cada 4 semanas,
por 6 ciclos, como tratamiento adyuvante. En los pacientes
en los cuales la citoreducción quirúrgica parece técnicamente
posible, recomendamos administrar QT preoperatoria (como
descrito en el Mesotelioma Pleural) o simplemente QT con
intención paliativa.
Mesotelioma 717
Nota. No existe un abordaje estándar. La experiencia histórica del

Joint Center for Radiation Therapy con 10 pacientes tratados entre 1968 y
1985 sugirió que el esquema que incluye a la citorreducción quirúrgica
agresiva seguida por QT IP con cisplatino y doxorrubicina y RT total
para el abdomen, tenía potencial curativo [Cancer 59:1882, 1987]. De los
10 pacientes incluidos en esa serie, 6 fueron tratados con cirugía, QT IP y
RT y permanecieron libres de la enfermedad con seguimiento de 19, 25,
36, 40, 45 y 78 meses. Por lo tanto, en individuos relativamente jóvenes,
preferimos una estrategia más agresiva. Resultados semejantes fueron
observados por otro grupo con QT IP, cirugía de citorreducción y QT
IP con hipertemia, seguida de RT para abdomen total [Am J Clin Oncol
31:49, 2008]. Otra serie de 15 pacientes del Roswell Park Cancer Institute
(de 1964 hasta 1996) también sugirió que la cirugía de citoreducción
seguida de QT puede influenciar favorablemente el pronóstico
[J Surg Oncol 70:6, 1999]. En esa serie, 2 de 3 casos respondieron a
cisplatino y paclitaxel. En la experiencia de 10 años del grupo del
Dr. Sugarbaker con 51 pacientes con mesotelioma peritoneal, varios
tipos de quimioterapias fueron usados [Semin Oncol 29:51, 2002]. Todos
los individuos fueron sometidos a peritonectomía, la cual consistió
en omentectomía completa, peritonectomía subfrénica bilateral y
peritonectomía pélvica completa. La resección de los segmentos de las
asas fue frecuentemente necesaria. Durante el procedimiento quirúrgico,
los pacientes recibían QT IP con cisplatino, 50 mg/m2, y doxorrubicina,
15 mg/m2, asociada a hipertermia de 41 a 41.5 °C por 90 minutos.
Durante la perfusión, el cirujano manualmente aseguró una mejor
distribución de la QT en la cavidad abdominal. Recientemente, después
de la cirugía, los pacientes recibieron como tratamiento adyuvante
paclitaxel, 20 mg/m2 IP, por 5 días consecutivos, cada 4 semanas, por
6 ciclos. La supervivencia mediana de los 51 individuos fue de 56 meses,
y una supervivencia de largo plazo fue observada en aproximadamente
1/3 de ellos, indicando un potencial curativo para ese tipo de estrategia
[Semin Oncol 29:51, 2002]. La actualización más reciente por el grupo
del Dr. Sugarbaker con 100 pacientes mostró que la supervivencia de
93 pacientes sin comprometimiento ganglionar fue del 50% en 5 años
y del 43% en 7 años, mientras todos los 7 pacientes con metástasis
ganglionar murieron en 2 años [Eur J Surg Oncol 32:948, 2006]. Otro
ejemplo relatado incluyó 19 individuos recibieron QT preoperatoria,
seguida de resección quirúrgica agresiva, para recibir después la QT IP
con cisplatino + mitomicina C o doxorrubicina por 60 a 90 minutos,
asociada a la perfusión IP a 42.5 °C. En ese grupo, la SG y la supervivencia
libre de progresión fueron del 69 y 66%, respectivamente [J Surg
Oncol 83:147, 2003]. Una publicación reciente de un registro multi
institucional con 401 pacientes sometidos a peritonectomía con QT
IP, en los últimos 20 años, mostró 46% de morbilidad perioperatoria
y 2% de mortalidad. El esquema más frecuente utilizado fue la
718 Mesotelioma
combinación de cisplatino y doxorrubicina con hipertemia (83%) y

paclitaxel IP postoperatorio (82%). La supervivencia mediana fue de
53 años. La presencia de ganglios linfáticos acometidos fue un factor
de peor pronóstico [J Clin Oncol 36:6237, 2009]. Una comparación entre
cisplatino y mitomicina IP con hipertermia mostró una tendencia a
mejor supervivencia con el uso del primer medicamento [Ann Surg
Oncol.17:2720, 2010]. No está claro cuál es el mejor esquema de QT para
paliación. El programa de acceso expandido del pemetrexate evaluó la
eficacia de la QT con pemetrexate aislado, con cisplatino/pemetrexate
y con carboplatino/pemetrexate en 109 pacientes con mesotelioma
peritoneal no elegibles para citoreducción quirúrgica, observándose
tasas de respuestas del 12.5%, 20% y 24.1%, respectivamente, con una
supervivencia mediana para todo el grupo de 10.3 meses [Lung Cancer
64:211, 2009]. En una revisión japonesa de 14 pacientes tratados con
diversos esquemas basados en cisplatino, fue observada una tasa de
respuesta del 35.7% y supervivencia mediana de 20.1 meses. En esa
serie, la combinación con pemetrexate pareció más favorable [Jpn J
Clin Oncol 40:1031, 2010]. Un estudio de fase II que incluyó 20 pacientes
mostró una tasa de respuesta del 15% y tiempo libre de progresión de
16.5 meses con la combinación de gemcitabina y pemetrexate, que es
bien tolerada y representa una opción a ser considerada en los pacientes
que no toleran cisplatino [J Clin Oncol 26:3567, 2008]. La evaluación de
la respuesta es todavía más difícil en el mesotelioma peritoneal, pero
esos estudios sugieren un potencial beneficio en el escenario paliativo.
Consejo. Los pacientes con mesotelioma peritoneal deben

ser tratados, si es posible, en centros de referencia, debido a la alta
complejidad del tratamiento. La experiencia del Dr. Sugarbaker en el
tratamiento de 70 individuos con mesotelioma peritoneal con cirugía
de citoreducción y QT IP perioperatoria tuvo 3% de mortalidad y 41% de
complicaciones, con la necesidad de abordaje invasivo, nueva cirugía o
cuidados en terapia intensiva [Ann Surg Oncol 14:515, 2007].
XV
Timoma y Carcinoma Tímico
49. Timona y Carcinoma Tímico, 720

49.
Timona y Carcinoma Tímico

Marcelo Rocha Cruz, Rafael Schmerling,
C37
ESTADIFICACIÓN CLASIFICACIÓN DE
MASAOKA [Cancer 48:2485, 1981]
I: Encapsulado macroscópicamente y ausencia de invasión

microscópica capsular (supervivencia del 95 al 100% en 5 años);
II: invasión macroscópica del tejido adiposo alrededor del tumor o de
la pleura mediastinal, invasión microscópica capsular (supervivencia del
70 al 95% en 5 años); III: invasión macroscópica de órganos adyacentes
– grandes vasos, pulmón (supervivencia del 50 al 56% en 5 años); IV:
diseminación pleural o pericárdica (IVA) o metástasis a distancia (IVB)
(supervivencia del 11% en 5 años).
Nota. La clasificación de Masaoka es determinada por los

exámenes de imágenes preoperatorios, así como por la impresión en el
intraoperatorio y por el resultado anátomo-patológico obtenido durante
la resección tumoral. Los resultados de supervivencia global (SG), de
acuerdo con cada estadio, se basan preferencialmente en los pacientes
con diagnóstico de timona. El pronóstico de los carcinomas del timo
es variable y depende principalmente de características histológicas
que incluyen el grado de diferenciación de la neoplasia, la presencia
o ausencia de cápsula, el número de mitosis, la presencia o no del
estándar de crecimiento lobular y el subtipo histológico. Los pacientes
que presentan carcinomas del timo de grado bajo, bien diferenciados,
o carcinomas mucoepidermoide o basaloide, circunscritos de estándar
de crecimiento lobular, alcanzan tasas de supervivencia comparables a
aquellos con timona. Por otro lado, cuando los factores de pronóstico
desfavorable están presentes, la supervivencia es, en general inferior a
1 año [Cancer 67:1025, 1991; Ann Thorac Surg 89:912, 2010]. Es importante
destacar la dificultad en la caracterización de las neoplasias tímicas en
relación a su potencial maligno, principalmente en los tumores de menor
grado (por ejemplo, tumores de A al B1 de la OMS) [Cancer 112:2780,
2008]. De esa forma, la clasificación de Suster y Moron se torna más
atractiva por su practicidad y reproducibilidad.
Timona y Carcinoma Tímico 721
Tradicional OMS 2004 Suster y Moron

Fusocelular A Timoma
- AB Timoma
Rico en Linfocitos B1 Timoma
Linfoepitelial Mixto B2 Timoma
Epitelial B3 Timoma atípico
- Carcinoma tímico Carcinoma tímico
COMO ESTADIFICAR
Recomendación. Tomografía computarizada (TC) de tórax en

los timomas. En casos seleccionados, la resonancia nuclear
magnética (RNM) del mediastino puede ser útil. Considerar la
TC de abdomen y pelvis para evaluar el hígado, suprarrenal y
ganglios linfáticos abdominales y pélvicos en los carcinomas
tímicos. Incluir la gammagrafía ósea en el caso que exista
elevación de la fosfatasa alcalina o síntomas óseos.
Nota. La presencia de enfermedad metastásica es rara en los

timonas; por lo tanto, no se recomienda la investigación de metástasis
en los pacientes sin evidencia clínica de enfermedad avanzada. No
existe estandarización en el estadificación de los carcinomas tímicos,
pero sugerimos la realización de TC de abdomen y pelvis, además de
gammagrafía ósea cuando está clínicamente justificada. La tomografía
computarizada por emisión de positrones (PET-TC) fue evaluada en el
sentido de diferenciar los tumores tímicos de riesgo bajo (OMS A, AB y
B1) de los de riesgo alto (B2, B3 y carcinoma tímico). Cuatro pequeñas
series observaron diferencias en los parámetros de la captación del SUV
capaces de diferenciar los dos grupos. Sin embargo, el pequeño número
de pacientes y la variabilidad de las medidas limitan la aplicabilidad
clínica de ese hallazgo en este momento [J Nucl Med 47:1628, 2006; Lung
Cancer 61:350, 2008; Eur J Nucl Med Mol Imaging 36:1219, 2009; Ann Nucl
Med 23:569, 2009].
Estadio I

722 Timoma y Carcinoma Tímico
Nota. El empleo de radioterapia (RT) posoperatoria no es

recomendado en los timonas en estadio I porque las tasas de
recurrencia son inferiores al 5% [J Clin Oncol 6:1722, 1988; Ann
Thorac Surg 51:152, 1991; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010].
El análisis de 20 estudios utilizando RT adyuvante también favorece
la conducta expectante en los timonas en estadio I [Cancer 85:1871,
1999]. Raramente los carcinomas tímicos son diagnosticados en
estadio precoz; por lo tanto, no hay conducta adyuvante establecida
en esos casos, debiéndose individualizar el manejo terapéutico
de acuerdo con las características histológicas de la lesión y los
hallazgos quirúrgicos [Cancer 67:1025, 1991].
Consejo. La miastenia gravis, manifestada por diplopía, ptosis,

fatiga, pérdida de fuerza muscular y disfagia, está frecuentemente
asociada a los timonas, lo que difiere en relación a los carcinomas
tímicos, en los cuales esa asociación no es común. En los casos de
timona asociado a miastenia, la timectomía resulta en modesto impacto
en los síntomas, con tasas de remisión completa del cuadro miasténico
de aproximadamente el 8% [Arch Surg 128:855, 1993].
Estadio II
Recomendación. Resección quirúrgica exclusiva. Se debe

realizar la RT posoperatoria con resección incompleta.
Nota. La mayor parte de los estudios sugiere que la resección

exclusiva sin RT adyuvante es suficiente para el tratamiento de los
estadios I y II sometidos a cirugía completa [Int J Radiat Oncol Biol
Phys 76:440, 2010; Cancer 115:5413, 2009; Cancer 94:1405, 2002; Ann
Thorac Surg 76:1635, 2003]. Sin embargo, algunos autores sugieren
beneficio con el uso de la RT adyuvante especialmente en relación
a la reducción en la tasa de recurrencia local [Cancer 85:1871, 1999; Int
J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010]. En el caso que ocurra resección
incompleta, la utilización de RT posoperatoria es imprescindible
debido al importante impacto en la reducción de las tasas de
recurrencia locoregional y al posible impacto en la supervivencia
[Ann Thorac Surg 60:908, 1995; Ann Surg 224:219, 1996; Ann Thorac Surg
51:152, 1991; Radiother Oncol 19:273, 1990; J Clin Oncol 6:1722, 1988;
Ann Thorac Surg 39:165, 1985; Int J Radiat Oncol Biol Phys 76:440, 2010].
Una pequeña serie mostró que, además del control local, la RT en
dosis superior a 45 Gy proporcionó mayor supervivencia, incluso en
el estadio II [Am J Clin Oncol 30:389, 2007].
Estadios III y IVA
Recomendación. Quimioterapia (QT) neoadyuvante, seguida

de resección quirúrgica, RT posoperatoria y QT adyuvante
(o RT adyuvante tras QT adyuvante). Preferimos el esquema
CAPP del MD Anderson Cancer Center (MDACC), el cual consiste
en ciclofosfamida, 500 mg/m 2 IV, el D1, doxorrubicina,
20 mg/m2/día IV, en infusión continua, del D1 al D3 (total de
60 mg/m2), cisplatino, 30 mg/m2 IV, del D1 al D3, y prednisona,
100 mg VO/día, del D1 al D5, cada 3 ó 4 semanas, por 3 ciclos,
seguido de cirugía. Posteriormente, iniciar RT en la dosis de
5000 cGy, en el caso que exista respuesta patológica completa,
o 6000 cGy, en el caso que exista tumor residual. Después de
la RT, administrar 3 ciclos adicionales de CAPP adyuvante (con
reducción para el 80% de la dosis original de ciclofosfamida,
doxorrubicina y cisplatino). Otras opciones de quimioterapia
incluyen PEE (esquema de la Universidad de Roma), que consiste
de cisplatino, 75 mg/m2 IV, el D1, epirrubicina, 100 mg/m2 IV,
el D1, etopósido, 120 mg/m2, los D1, D3 y D5, cada 3 semanas
(sugerimos el uso de G-CSF con ese régimen, debido a la
importante mielotoxicidad), y el esquema de la Universidad
de Turín, ADOC, que consiste en doxorrubicina, 40 mg/m2 IV,
el D1, cisplatino, 50 mg/m2 IV, el D1, vincristina, 0.6 mg/m2 IV,
el D2, y ciclofosfamida, 700 mg/m2 IV, el D4, cada 3 semanas.
Nota. En el caso que existan señales de irresecabilidad o de

componente invasivo tumoral con enfermedad localmente avanzada,
recomendamos sólo la biopsia para el estudio patológico y consideramos
la terapia neoadyuvante. El diagnóstico por citología no es recomendado
como tratamiento de rutina por la imposibilidad, en algunas situaciones,
de diferenciar los timomas de los linfomas [Diagn Cytopathol 16:460, 1997].
No existe un esquema de QT claramente superior, y la casi totalidad de
los estudios son de naturaleza retrospectiva. La experiencia del MDACC,
en que 23 pacientes con timonas en estadios III o IV fueron tratados
con la combinación de QT (CAPP), cirugía y RT, reportaron respuesta
global del 77% (respuesta completa del 14%) y tasas de supervivencia
libre de progresión y de SG del 77 y 95% en 5 años, respectivamente.
Entre los 23 pacientes, 16 tuvieron resección completa. En ese estudio,
no fueron incluidos los pacientes con diagnóstico de carcinoma tímico
[Lung Cancer 44:369, 2004]. La experiencia de la Universidad de Roma con
21 pacientes en estadios III y IVA, utilizando QT con PEE neoadyuvante
(respuesta global del 100% y respuesta patológica completa del 14%),
seguida de cirugía, 3 ciclos de QT adyuvante y después RT adyuvante,
resultó en una supervivencia del 76% en 5 años [Ann Thorac Surg 64:1585,
1997]. El estudio de la Universidad de Turín evaluó 16 pacientes en
estadios III y IVA, utilizando el esquema ADOC, y relató una tasa de
respuesta global del 81% (respuesta completa del 12%) y supervivencia
global mediana de 47.5 meses [Br J Cancer 81:841, 1999]. Una pequeña
serie japonesa evaluó el uso de dos pulsos de corticoide como inducción
preoperatoria. Entre los 17 pacientes evaluados, 8 alcanzaron respuesta
objetiva [Cancer 106:1901, 2006], lo que puede ser una estrategia
en individuos sin posibilidad clínica de recibir los esquemas de QT
mencionados previamente. Otra serie japonesa también evaluó el uso
de metilprednisolona, 1000 mg, del D1 al D4, y 500 mg, del D5 al D6,
asociado a cisplatino, 20 mg/m2, en infusión continua, del D1 al D4,
y doxorrubicina, 40 mg/m2, el D1 (esquema CAMP) neoadyuvante,
en 14 pacientes con tumores tímicos en estadios III, IV o recurrentes,
demostrando tasa de respuesta del 92.9% [J Thorac Oncol 2:73, 2007].
La experiencia del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)
demostró que el tratamiento agresivo puede resultar en supervivencia
prolongada en los pacientes con enfermedad avanzada. Dieciocho
pacientes en estadio IVA fueron sometidos a neoadyuvancia con PAC
seguido de cirugía, y la tasa de resección completa fue del 67%; 4 de
ellos necesitaron de pneumectomía extrapleural y RT posoperatoria en
el hemitórax. La supervivencia fue del 78% en 5 años [J Thorac Cardiovasc
Surg 134:1477, 2007].
Estadio IVB
Recomendación. En los pacientes sintomáticos, recomendamos

QT paliativa (CAPP, PEE, o ifosfamida, 1.5 g/m2/día, del D1 al
D5, con mesna, el 20% de la dosis de ifosfamida antes, 4 y 8 h
después de esta, repetido cada 3 semanas – ver los Estadios
III y IVA). En los pacientes oligosintomáticos o con índice de
desempeño bajo y cuyo tumor sea necesariamente positivo en
el Octreoscan, recomendamos octreotida, 0.5 mg SC, 3 veces
al día, o lanreotida (octreotida de depósito), 30 mg IM/mes,
asociada a la prednisona, 0.6 a 1 mg/kg/día. En los pacientes
oligosintomáticos o con índice de desempeño bajo y que
tengan Octreoscan negativo, considerar la combinación de
carboplatino, AUC 2, y paclitaxel, 80 mg/m2 IV, los D1, D8 y
D15, cada 4 semanas.
Nota. Dos estudios de fase II evaluaron la combinación de

octreotida con prednisona en pacientes portadores de tumores tímicos
con Octreoscan positivo (timoma, carcinoma tímico y carcinoide tímico).
La mayoría tratada previamente con QT demostró tasas de respuesta

del 30.3% [J Clin Oncol 22:293, 2004] y el 37% [Cancer 94:1414, 2002]
con toxicidad baja. La histología timona, la adición de prednisona y la
captación elevada en el Octreoscan fueron relacionadas a tasas mayores
de respuesta [J Clin Oncol 22:293, 2004; Ann Med 31:80, 1999; Clin Nucl Med
24:24, 1999]. Reportes de caso muestran respuestas completas duraderas
en asociación a la resolución de síndromes paraneoplásicos, como
aplasia de células rojas, con la combinación de octreotida, 1.5 mg/día
SC, y prednisona, 0.6 mg/kg/día [N Engl J Med 336:263, 1997]. La alta
captación de octreotida relacionada al radioisótopo (Octreoscan) en el
tumor es un factor predictivo de respuesta a la terapia con inhibidores
de los receptores de la somatostatina [Ann Med 31:80, 1999; Clin Nucl
Med 24:24, 1999]. El estudio intergrupo estadounidense evaluó la eficacia
de PAC (cisplatino, 50 mg/m2 IV, el D1, doxorrubicina, 50 mg/m2 IV, el
D1, ciclofosfamida, 500 mg/m2 IV, el D1, cada 3 semanas) por 3 ciclos,
en 29 pacientes con timoma, y mostró tasas de respuesta global y
completa del 50 y 10%, respectivamente, con supervivencia mediana
de 38 meses [J Clin Oncol 12:1164, 1994]. El mismo grupo evaluó el
esquema VIP (cisplatino, ifosfamida, etopósido) en 28 individuos, de
los cuales 20 tenían timona y 8 carcinoma tímico. La tasa de respuesta
parcial en los pacientes con timona y carcinoma tímico fue del 35 y 25%,
respectivamente. En ese estudio, no se observó respuestas completas y
la supervivencia mediana fue de 32 meses [Cancer 91:2010, 2001]. En vista
de la eficacia semejante y toxicidad mayor, preferimos el régimen PAC
sobre el VIP. El esquema PEE de la Universidad de Roma, en un estudio
que incluyó 7 pacientes con timomas avanzados, mostró respuesta
en todos los casos y dos respuestas patológicas completas [Cancer
68:706,1991]. La toxicidad de ese esquema, sin embargo, es alta. El
grupo de Indiana también evaluó la eficacia de la QT con carboplatina
y etopósido en dosis altas, seguida de trasplante autólogo de médula
ósea en 5 pacientes anteriormente tratados con QT (no refractarios al
platino). Después de un seguimiento mediano de 21 meses, 3 individuos
permanecieron vivos después de 21, 27 y 32 meses, respectivamente,
después del inicio del tratamiento. Esa estrategia se mostró factible y
con toxicidad aceptable aunque no haya sido demostrada de manera
definitiva su superioridad en relación al tratamiento de rescate clásico
[Bone Marrow Transplant 28:435, 2001]. Una serie de Japón evaluó el
esquema CODE (cisplatino, vincristina, doxorrubicina y etopósido),
que consistía en cisplatino, 25 mg/m2 IV, semanalmente, vincristina,
1 mg/m2 IV, en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8, doxorrubicina, 40 mg/m2 IV, en
las semanas 1, 3, 5, 7 y 9, etopósido, 80 mg/m2 IV, por 3 días consecutivos,
en las semanas 1, 3, 5, 7 y 9, en pacientes con carcinoma tímico [Cancer
98:926, 2003]. Entre 12 casos tratados, 5 tuvieron respuesta parcial con
supervivencia mediana libre de progresión de 5 a 6 meses. Ese esquema
representa una opción adicional a ser considerada en los individuos con

carcinoma tímico. El mismo régimen fue reportado recientemente en
pacientes con timona en estadios III y IV. Entre 27 pacientes en estadio IV,
se observó respuesta global del 59% y, entre 21 en estadio III, del 62%
[Br J Cancer 101:1549, 2009]. Los pacientes que presentaron índice de
desempeño bajo pueden ser tratados con ifosfamida aislada (n=13,
respuesta global del 38% y completa del 8%) [J Clin Oncol 17:2737,
1999], o incluso con la combinación de carboplatino y paclitaxel,
evaluada en un estudio de fase II con 46 pacientes [J Clin Oncol 29:2060,
2011] con resultados similares al del grupo japonés [Lung Cancer 67:194,
2010]. Es importante resaltar que la menor tasa de respuesta (33% en
25 timomas; 24% en 21 carcinomas tímicos) y de supervivencia libre de
progresión, cuando se le compara a las series que combinaban cisplatino
y antracíclicos, no hace de ese esquema la primera opción para pacientes
con índice de desempeño bueno. El aumento de la intensidad de la
dosis evaluada en un estudio de fase II japonés que utilizó cisplatino,
vincristina, doxorrubicina y etopósido aparentemente no proporcionó
beneficios sobre los regímenes tradicionales [Br J Cancer 101:1549, 2009].
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RECIDIVADA
Locoregional (potencialmente resecable)
Recomendación. En los casos seleccionados, considerar la

resección quirúrgica de rescate, seguida de RT posoperatoria
en pacientes sin historia de irradiación mediastínica anterior.
En los individuos no tratados anteriormente con QT, sugerimos
considerar fuertemente el uso de QT neoadyuvante (ver los
esquemas en Estadios III y IVA).
Nota. Un estudio retrospectivo que incluyó 28 pacientes con

diagnóstico de timona anteriormente operado e irradiado, evaluó el
papel de la cirugía de rescate. En 19 casos en los cuales la resección
quirúrgica completa fue posible, ocurrieron sólo tres recurrencias.
Catorce pacientes recibieron RT posoperatoria y no hubo recurrencias
locales en ese grupo La supervivencia en 5 y 10 años, incluyendo todos
los individuos del estudio, fueron del 51 y 43%, respectivamente [Ann
Thorac Surg 64:1593, 1997]. En otro estudio, 22 de 67 pacientes con
tumores tímicos recurrentes fueron sometidos a una nueva resección.
La supervivencia de los pacientes operados versus la de los no operados
fueron del 70 y 35% en 10 años, respectivamente [J Surg Oncol 95:40,
2007]. Los pacientes que más se beneficiaron de la cirugía fueron aquellos
con recurrencias locales [Ann Thorac Surg 86:673, 2008]. En individuos
relativamente jóvenes y con recurrencia locoregional, favorecemos la

QT neoadyuvante, ya que aproximadamente la mitad de ellos muere de
enfermedad sistémica con cirugía exclusiva como tratamiento de rescate.
Metástasis a distancia
Recomendación. En los pacientes previamente tratados con

esquemas tipo CAPP o cisplatino/epirrubicina/etopósido,
recomendamos pemetrexate, 500 mg/m2 IV, cada 3 semanas,
o taxanos.
Nota. Un estudio de fase II evaluó la eficacia de pemetrexate en

pacientes con timoma o carcinoma tímico previamente tratados. Entre
los 16 portadores de timona, 2 tuvieron respuesta completa y 2, parcial
(respuesta global del 25%), pero ninguno de los 11 individuos con
carcinoma tímico tuvo respuesta objetiva [J Clin Oncol 24:abstr 7079,
2006]. Existen relatos de caso con respuesta objetiva a taxanos tanto
en el timoma como en el carcinoma tímico [Med Oncol 14:163, 1997;
Jpn J Clin Oncol 32:262, 2002; Chemotherapy 50:279, 2004; Anticancer
Res 26:4851, 2006], y a irinotecán [Anticancer Res 27:3005, 2007] en
pacientes previamente tratados con QT. El sunitinib fue evaluado en el
tratamiento del carcinoma tímico refractario a terapias convencionales.
Entre 4 individuos tratados, 3 obtuvieron respuesta por el criterio RECIST
y 1 presentó enfermedad volumétricamente estable, pero con expresiva
reducción de la actividad metabólica [Br J Cancer 103:196, 2010].
XVI
Tumores Neuroendocrinos
50. Tumores Neuroendocrinos, 730

50.
Tumores Neuroendocrinos
Nivaldo Farias Vieira, Rodrigo Guedes y Antonio C. Buzaid
DEFINICIÓN
Los tumores neuroendocrinos incluyen una gran familia de neoplasias

de origen neuroectodérmico o de células pluripotentes, caracterizadas
por la presencia de gránulos neurosecretores identificados por medio
de microscopía electrónica o por estudio inmunohistoquímico (IHQ)
para cromogranina, sinaptofisina, enolasa neuroespecífica o PGP 9.5.
CLASIFICACIÓN
El término tumor neuroendocrino debe ser usado como sinónimo de

tumor carcinoide. En la realidad, esos tumores incluyen desde neoplasias
bien diferenciadas con crecimiento lento y potencial bajo de metástasis,
como los tumores carcinoides, hasta las neoplasias poco diferenciadas
con crecimiento rápido y potencial metastásico alto, como los tumores
de pequeñas células de pulmón o de otros órganos. Debido a la raridad
de esos tumores, la clasificación patológica sigue siendo la más usada,
aunque otras clasificaciones también puedan ser utilizadas.
En relación a las manifestaciones clínicas
Clínicamente esos tumores pueden dividirse en funcionales y no

funcionales. Los tumores funcionales presentan manifestaciones clínicas
relacionadas a las hormonas o neurotransmisores activos secretados.
Estos péptidos pueden ser no específicos, como la histamina, la hormona
antidiurética o el péptido relacionado a la paratohormona, o relativamente
específicos para cientos tipos de neoplasia. Por ejemplo, los tumores de
los islotes se subdividen en glucagonomas, gastrinomas (Zollinger-Ellison),
insulinomas y VIPomas (Werner-Morisson). Los tumores carcinoides
clásicos tienden a producir serotonina (síndrome carcinoide). Estos
péptidos pueden ser identificados por medio de exámenes de laboratorio
plasmáticos y urinarios específicos. Las neoplasias no funcionales secretan
péptidos o neurotransmisores no activos, como polipéptidos pancreáticos,
y, por lo tanto, no producen manifestaciones clínicas.
Tumores funcionales
Prácticamente todos los tipos de tumores neuroendocrinos

pueden presentar secreción de polipéptidos clínicamente activos. Los
Tumores Neuroendocrinos 731
péptidos no específicos más comunes son la hormona antidiurética y el

péptido relacionado al la paratohormona y, raramente, a la histamina,
a la serotonina y a la gastrina. Los tumores carcinoides funcionales,
principalmente del intestino delgado o metastásicos para el hígado,
pueden producir el síndrome carcinoide, caracterizado por diarrea, rubor
facial (flushing), taquicardia, broncoespasmo y pelagra. Ese síndrome está
asociado a la secreción anormal de serotonina (88%), catecolaminas (48%)
y, raramente, a la histamina (síndrome carcinoide atípica). Carcinoides
con tumor primario en otros órganos, como el pulmón, usualmente no
presentan síndrome carcinoide, pero existen excepciones. Los tumores
funcionales de islotes pancreático son clasificados de acuerdo con
los péptidos producidos: Insulinomas: usualmente benignos, causan
síntomas de hipoglicemia y son caracterizados por glicemia < 40 mg/dL,
insulina sérica > 6 UI/mL, péptido C > 0.2 mmol/L, proinsulina > 5 UI/mL
y prueba de ayuno prolongado por 72 h positivo en el 99% de las
veces. Gastrinomas: usualmente malignos, causan hipergastrinemia
con úlceras pépticas en sitios diversos, dolor abdominal o retroestemal
y diarrea (síndrome de Zollinger-Ellison). Son caracterizados por un pH
gástrico < 2, gastrina sérica > 10 veces de los niveles normales y una
prueba de la secretina positiva (elevada). Aunque originados en el
páncreas en el 37% de las veces, pueden ubicarse también en el duodeno
(56%), hígado (6%) y ovario (1%). Glucagonomas: son raros y usualmente
malignos; pueden ser asintomáticos, pero normalmente causan eritema
migratorio necrolítico. VIPomas: son muy raros, causan diarrea secretoria
severa (cólera pancreática o síndrome de Werner-Morisson), hipocalemia,
aclorhidria, acidosis metabólica y flushing. Son tumores de localización
pancreática en el 90% de los casos. Somatostatimomas: Pocos casos
asociados a esteatorrea y colelitiasis fueron relatados en la literatura.
En relación a la histología (Organización

Mundial de la Salud – OMS)
Tumor endocrino bien diferenciado (carcinoide)*: estos tumores

pueden ser subdivididos en benignos o de potencial maligno incierto
(anteriormente denominados tumores carcinoides típicos y atípicos).
Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado*: son tumores de
bajo potencial de malignidad. Carcinoma neuroendocrino poco
diferenciado (pequeñas o grandes células)*: caracterizados por la
presencia de atipia severa, necrosis central e índice mitótico elevado.
Son neoplasias de pronóstico reservado.
*Observación. Los tumores bien diferenciados generalmente son

localizados al momentos del diagnóstico (cerca del 75% de las veces),
pero existen variaciones conforme el sitio primario de la enfermedad
(por ejemplo, los tumores pancreáticos son metastásicos al momento
732 Tumores Neuroendocrinos
del diagnóstico en cerca del 50% de los casos; los tumores rectales
son metastásicos al momento del diagnóstico en cerca del 10% de los
casos. Los tumores poco diferenciados usualmente presentan metástasis
al momento del diagnóstico inicial. Ellos pueden estar asociados al
síndrome MEN tipo 1 (neoplasia endocrina múltiple tipo 1), caracterizada
por la presencia de hiperparatiroidismo, tumores de la hipófisis y tumores
neuroendocrinos, especialmente los tumores pancreáticos, o MEN tipo 2,
en el cual los carcinomas medulares de tiroides y feocromocitomas son
más comunes. Raramente, los tumores neuroendocrinos están asociados
al síndrome de von Hippel-Lindau, caracterizada por carcinoma renal,
hemangioblastoma del sistema nervioso central, feocromocitoma (raro)
y tumor de los islotes pancreáticos (raro). Cerca del 1% de los tumores
neuroendocrinos están asociados a un grupo familiar. La evaluación
por un patólogo experimentado es imprescindible, ya que, aunque
sean esenciales en la planificación terapéutica, las características
anatomopatológicas acaban siendo frecuentemente omitidas del laudo
final, dificultando la decisión clínica. Se debe realizar el diagnóstico con
muestras de biopsias adecuadas, debiéndose considerar una nueva
biopsia toda vez que se observe un cambio en el comportamiento de
la neoplasia, ya que esos tumores pueden evolucionar para lesiones
más agresivas. Los tumores endocrinos bien diferenciados (tumores
carcinoides) son las neoplasias neuroendocrinas más comunes.
Características como tamaño de la lesión, invasión profunda del tejido,
presencia de metástasis locorregional, invasión vascular, atipia nuclear
o presencia de metástasis a distancia caracterizan la neoplasia como
benigna, de potencial incierto o maligna [Pancreas 39:707, 2010] y están
resumidas en la Tabla mostrada a continuación.
Clasificación de la OMS para tumores neuroendocrinos
Bien diferenciado Indiferenciado

Carcinoma Carcinoma
Benigno Indefinido
(grado bajo) (grado alto)
Tamaño Invasión local Células
Tamaño > 2 cm
< 2 cm presente pequeñas
Mitosis
Mitosis > 2CGA Mitosis 2-10 CGA Mitosis > 10 CGA
< 2/CGA
Ki-67 < 2% Ki-67 > 2% Ki-67 > 5% Ki-67 > 15%
Invasión Invasión Invasión vascular, Invasión vascular
vascular: no vascular: si metástasis y perineural
En relación al sitio de origen embriológico
Intestino proximal (foregut): tumores bronquiales, gástricos,

duodenales, pancreáticos y de la vesícula biliar. Intestino medio
(midgut): tumores del intestino delgado, apéndice y colon ascendente.
Intestino distal (hindgut): tumores del colon transverso, descendiente,
sigmoide y recto.
COMO ESTADIFICAR
Investigación hormonal
Recomendación. Cromogranina A plasmática en todos los

tumores neuroendocrinos. Cuantificación urinaria del ácido
5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) en orina de 24 h en los tumores
endócrinos bien diferenciados (tumores carcinoides) y péptidos
específicos, sólo si es clínicamente justificable, conforme la
sintomatología. Los tumores no funcionales de los islotes
usualmente presentan el polipéptido pancreático elevado.
En pacientes con carcinoma medular de la tiroides, incluir el
antígeno carcinoembriónico (ACE) y la calcitonina.
Nota. La cromogranina A plasmática está aumentada en cerca del

80% de los casos, independientemente del tumor ser o no funcional.
Este marcador se correlaciona bien con la secreción hormonal del
tumor, pudiendo no estar relacionado a la masa tumoral. Su elevación
puede anticipar el crecimiento del tumor detectado por exámenes
de imágenes. La dosificación urinaria del 5-HIAA, metabolito de la
serotonina, es bastante útil en el seguimiento de pacientes con tumores
productores de serotonina más frecuentemente aumentada en los
tumores del intestino medio (midgut). Aunque pueda ser dosificada,
la serotonina sérica tiene poco valor clínico en el seguimiento de esos
individuos. En los tumores pancreáticos funcionales, se debe dosificar,
preferiblemente, otros péptidos específicos, como la gastrina, el VIP, el
glucagón, la calcitonina y el polipéptido pancreático, según el cuadro
clínico. Al momento del diagnóstico deben ser realizadas pruebas de
calcio y fósforo séricos, PTH y calcio urinario para la caracterización
del hiperparatiroidismo (presente en MEN1 en el > 90% de los casos).
Consejo. Las medidas de catecolaminas y metanefrinas pueden ser

altas por diversos medicamentos que el paciente esté utilizando – como
antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la recaptación de la serotonina
(particularmente venlafaxina) y paracetamol –, incluso por el consumo
excesivo de cigarrillos y cafeína [N Engl J Med 364:2268, 2011].
Exámenes de imágenes

abdomen y pelvis y resonancia nuclear magnética (RNM)
del hígado (para una evaluación mejor de las metástasis
hepáticas, de ser necesario). En los tumores pancreáticos, la
endoscopia digestiva alta con ecografía (ECO) endoscópica
auxilia en la detección de lesiones pequeñas, posibilitando
la biopsia por aguja. El octreoscan es un importante examen
de estadificación y evaluación in vivo de la expresión de los
receptores de somatostatina tipo 2. Realizar el mapeo con
metaiodobenzilguanidina (MIBG I-123) para estadificación en los
casos de feocromocitoma. Realizar ecocardiograma en pacientes
con síndrome carcinoide, con atención a la válvula tricúspide. En
aquellos con sospecha de MEN1, realizar ECO para la evaluación
de las paratiroides. En los individuos con sospecha de MEN2,
realizar TC de cabeza y cuello para evaluar la tiroides. Solicitar
el mapeo de la tiroides con tecnecio (99m TC) sestamibi en los
casos sospechosos. Se debe realizar gammagrafía ósea en los
pacientes con sospecha de metástasis óseas.
Nota. La utilización de gammagrafía con octreotida marcada

con In-111 o MIBG I-123, en combinación con exámenes de imágenes
convencionales (TC y RNM), mejoraron la detección de lesiones
primarias y metástasicas, además de seleccionar pacientes para terapias
radioactivas. [Eur J Endocrinol 151:15, 2004]. La RNM del hígado usando
la técnica de short time inversion recovery (STIR) es el examen con
sensibilidad mayor en términos de detección de metástasis hepáticas
[J Clin Oncol 23:70, 2005]. La tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-TC) con fluordesoxiglucosa (FDG) tiene valor limitado
en tumores y carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados, pero
demuestra, en general, una fuerte captación en carcinomas poco
diferenciados o indiferenciados [Ann NY Acad Sci 1014:246, 2004]. El
papel del examen por PET-TC con galio (Ga-68) en la detección del tumor
neuroendocrino de sitio primario desconocido viene siendo estudiado
con resultados prometedores. Un estudio que incluyó 59 pacientes
con tumor neuroendocrino de sitio primario desconocido y que fueron
sometidos a esa prueba diagnóstica identificó el sitio primario tumoral
en 35 de ellos (59%), mientras que la TC convencional fue capaz de
identificar la lesión primaria en sólo 12 individuos (20%) [Eur J Nucl
Med Mol Imaging 37:67, 2010]. Ese método diagnóstico todavía no está
disponible en Brasil.
Consejo. Los pacientes en tratamiento con análogos de somatostatina

deben suspender el tratamiento antes de realizar el octreoscan. En el
caso de la octreotida SC, el tratamiento debe ser suspendido por 24 h;
en los pacientes en tratamiento con octreotida LAR, el examen debe
ser realizado sólo antes de la próxima dosis (1 mes). Los individuos a ser
sometidos al examen de MIBG deben suspender algunos medicamentos
anti-hipertensivos (de las clases de los betabloqueadores, bloqueadores
de los canales de calcio e inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina), los cuales pueden alterar la captación [Eur J Nucl Med
Mol Imaging 30:BP132, 2003; Eur J Nucl Med Mol Imaging 37:2004, 2010].
TRATAMIENTO
En la práctica, los tumores neuroendocrinos bien diferenciados

son abordados de acuerdo con la extensión: 1) tumores localizados
y resecables, con o sin metástasis; 2) tumores metastásicos, pero
resecables; 3) tumores metastásicos e irresecables, que pueden ser
sintomáticos o asintomáticos. Del punto de vista terapéutico, los
carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados o indiferenciados
(anaplásicos) deben ser considerados separadamente.
Tumores o carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados
Tumores resecables localizados
Recomendación. Cirugía exclusiva, con o sin disección ganglionar
Nota. La resección quirúrgica conservadora de los tumores

neuroendocrinos relativamente bien diferenciados (por ejemplo,
carcinoide típico pulmonar, carcinoide gástrico asociado a gastritis
atrófica crónica tipo CAG-A < 1 cm) es curativa. Tumores con potencial
mayor de metástasis locorreginales (> 2 cm, multifocales, presencia de
atipia) deben ser operados de forma más radical, con disección ganglionar
[N Engl J Med 340:858, 1999]. En algunos tumores pancreáticos, las
resecciones amplias (duodenopancreatectomías) pueden ser necesarias
para el control local. Como regla general, la resección completa de las
lesiones debe ser alcanzada siempre que posible. No existen datos que
apoyen el tratamiento adyuvante en esos pacientes.
Consejo. El carcinoide gástrico asociado a la CAG-A < 1 cm puede

ser resecado por endoscopia, una vez que < 100% de los casos originan
metástasis [N Engl J Med 340:858, 1999]. En los pacientes en los cuales el
tratamiento con análogos de somatostatina o embolización hepática
puede ser utilizado en el futuro, recomendamos colecistectomía
profiláctica en el acto operatorio de la resección tumoral.
Tumores resecables metastásicos
Recomendación. Resección del tumor primario y de las metástasis.
Nota. La resección completa de metástasis hepáticas tiene intensión

curativa y debe ser reservada para tumores resecables, con reserva
hepática buena. Ese abordaje está asociado a una supervivencia de
aproximadamente el 70% en 5 años [Surgery 130:677, 2001; Am J Surg
169:36, 1995; J Am Coll Surg 187:88, 1998; J Am Coll Surg 190:432, 2000;
Cancer Control 9:67, 2002]. En los tumores de intestino delgado, la
disección de ganglios linfáticos locorregionales y retroperitoneales
es importante. No existen datos que fundamenten el tratamiento
adyuvante en esos pacientes.
Tumores irresecables asintomáticos
Recomendación. En los pacientes asintomáticos y sin evidencia

de progresión, recomendamos conducta expectante hasta la
progresión de la enfermedad (aparecimiento de síntomas o
progresión radiológica). En aquellos con tumor carcinoide
de midgut y que tengan progresión, considerar el uso de
octreotida LAR, 30 mg IM, mensualmente, con la intención de
disminuir la tasa de progresión.
Nota. La tasa de respuesta objetiva con octreotida es

reconocidamente muy modesta (< 10%) [Acta Oncol 30:503, 1991; Lancet
352:799, 1998; N Engl J Med 340:858, 1999]. Su principal complicación
es la formación de cálculos en la vesícula biliar. El uso de octreotida
para disminuir la velocidad de crecimiento tumoral era, hasta hace
poco, altamente controvertido. Entretanto, un estudio alemán de fase III
llamado PROMID, el cual aleatorizó 85 pacientes para octreotida LAR,
30 mg IM, mensualmente, versus observación, aclaró esta cuestión
[J Clin Oncol 27:4656, 2009]. Todos los individuos tenían tumor carcinoide
de intestino medio bien bien diferenciados, sin tratamiento previo
y eran considerados incurables. El desenlace primario del estudio
fue el tiempo libre de progresión. A despecho del pequeño número
de pacientes incluidos, los investigadores observaron que aquellos
tratados con octreotida LAR presentaron reducción en el riesgo de
progresión del 66% (14.3 versus 6 meses; HR=0.34; IC del 95%: 0.20-0.59;
p=0.000072). No hubo diferencia en la supervivencia global (SG). Fue
observada solamente una respuesta objetiva en cada brazo, y el gran
impacto de la octreotida fue producir estabilización prolongada. Los
pacientes que más se beneficiaron fueron los que tuvieron volumen
de enfermedad bajo.
Consejo. Pacientes sin signos de emaciación y asintomáticos

pueden beneficiarse de la conducta expectante, incluso aquellos que
presenten enfermedad metastásica extensa. Para eso, recomendamos,
inicialmente, seguimiento con exámenes de imágenes en intervalos
cortos (8 semanas). En el caso que no exista progresión de la enfermedad,
se aumenta progresivamente el intervalo de los exámenes de control.
Tratamiento de los síntomas en tumores irresecables
Recomendación. En los tumores funcionales recomendamos

una de las siguientes opciones: lanreotida autogel, 90 mg SC,
cada 4 semanas, o iniciar octreotida, 100 mcg SC, 3 veces al día,
ajustando la dosis de acuerdo con los síntomas hasta la dosis
máxima diaria de 1500 mcg SC. Después de aproximadamente
2 semanas del uso de octreotida de acción corta, iniciar el
tratamiento con octreotida LAR, 20 mg IM, 1 vez al mes,
manteniendo la dosis de octreotida de acción corta por 2 semanas
más hasta que la formulación de octreotida LAR alcance niveles
terapéuticos. En el caso que persistan los síntomas, escalonar la
dosis de lanreotida autogel para 120 mg SC, cada 4 semanas, u
octreotida LAR para 30 mg o 40 mg IM, 1 vez al mes.
Nota. Los análogos de la somatostatina (lanreotida y octreotida)

controlan los síntomas del síndrome carcinoide y de la mayoría de los
síndromes hormonales relacionados a los tumores neuroendocrinos,
además de promover significativa mejora de la calidad de vida en
hasta el 74.2% de los pacientes y respuestas bioquímicas de hasta el
51.4% [Aliment Pharmacol Ther 31:169, 2010; Aliment Pharmacol Ther
31:169, 2010]. Sin embargo, la disminución radiológica objetiva del
tumor ocurre en el < 10% de los casos [Acta Oncol 30:503, 1991; Lancet
352:799, 1998; N Engl J Med 340:858, 1999]. La formulación de larga
duración de la octreotida (octreotida LAR) es bastante conveniente
por ser administrada IM 1 vez al mes. En un estudio aleatorizado, la
octreotida LAR en las dosis de 10, 20 y 30 mg mensuales fue comparada
a octreotida SC diaria (0.3 a 0.9 mg/día). La eficacia fue similar en
todos los grupos en relación al control del número de episodios de
diarrea (p>0.72), y la dosis de 20 mg/mes presentó el mejor control de
bochornos [J Clin Oncol 17:600, 1999]. El escalonamiento de la dosis de
octreotida LAR parece rescatar pacientes con enfermedad inicialmente
resistente [Eur J Endocrinol 151:107, 2004]. Para los individuos que utilicen
la lanreotida autogel no es necesaria la dosis de inicio, una vez que
el control de los síntomas puede ser alcanzado desde el inicio con
la aplicación de acción prolongada. Aunque los casos en que haya
expresión de los receptores 2 y 5 de la somatostatina presenten mayor
respuesta a octreotida, el tratamiento no debe restringirse a esos

pacientes. La octreotida puede causar náusea, cólicos abdominales,
esteatorrea y flatulencia [Ann Oncol 15:966, 2004].
Consejo. Los pacientes con tumores neuroendocrinos secretores,

sometidos a embolización o manipulación de lesiones hepáticas (por
radiofrecuencia o radioablación), tienen el riesgo de desarrollar crisis
carcinoide por liberación de exceso de serotonina en la circulación. En vista
de eso, se debe iniciar una dosis extra de octreotida, 50 mcg/h IV IC, 12 h
antes, durante y por 48 h después del procedimiento [Anaesthesia 42:627,
1987]. En situaciones emergenciales, se debe aplicar octreotida, 500 mcg
SC, 1 a 2 h antes del procedimiento. Dependiendo de los síntomas referidos
por el paciente, se puede asociar agentes antidiarreicos al tratamiento (por
ejemplo, loperamida) y broncodilatadores para broncoespasmo leve. En
los pacientes que usan octreotida crónicamente, prestar atención para la
formación de litiasis biliar, cuya incidencia es de aproximadamente el 50%
[Cancer 79:830, 1997]. No existen directrices en relación a la frecuencia del
seguimiento ecográfico en serie de las vías biliares para los individuos en
tratamiento prolongado con octreotida. El uso del ácido ursodesoxicólico,
10 mg/kg/día, en dos a tres dosis diarias, puede ser benéfico para disminuir
la incidencia de litiasis biliar [J Clin Ultrasound 26:289, 1998]. Pacientes
con síndrome carcinoide controlada con análogos de somatostatina y
que presentan progresión hormonal o radiológica del tumor deben ser
mantenidos en tratamiento con análogos para no descompensar los
síntomas clínicos durante el empleo de las nuevas estrategias de tratamiento.
Pacientes con enfermedad predominantemente hepática
Recomendación. Considerar como primera opción

la embolización hepática sin quimioterapia (QT ) o
radioembolización con itrio 90 (Y-90) (si está disponible) o
citorreducción quirúrgica (alcanzar resección de hasta el 90%
del volumen tumoral), si es factible. Considerar el trasplante
hepático en pacientes relativamente jóvenes (< 50 años), con
enfermedad hepática metastásica exclusiva y con tumores
neuroendocrinos bien diferenciados.
Nota. La embolización de lesiones hepáticas se aplica a tumores

irresecables con enfermedad predominantemente hepática, pero
sin compromiso de la función. Se puede realizar la embolización con
o sin QT (doxorrubicina, cisplatino y mitomicina C), una vez que
no existen estudios aleatorizados sugiriendo que los resultados de
la quimioembolización sean superiores a los de la embolización. La
experiencia del MD Anderson Cancer Center (MDACC) sugiere que la
embolización es mejor que la quimioembolización en los tumores

carcinoides y que esta parece traer beneficios de supervivencia para los
tumores de islotes [Cancer 104:1590, 2005]. La embolización promueve
el control de síntomas y del crecimiento del tumor en el 90% de los
casos, llevando a una supervivencia de hasta el 40% en 5 años y a
una supervivencia mediana de hasta 32 meses [Cancer 71:2624, 1993;
Surgery 116:1111, 1994; Am J Surg 175:408, 1998; Surgery 130:677, 2001;
Eur Radiol 13:136, 2003; Br J Surg 96:517, 2009]. La radioembolización
con Y-90 demostró una tasa de respuesta objetiva entre 50-63% en
dos series recientes y representa una opción más a ser considerada,
si está disponible [Am J Clin Oncol 31:271, 2008; Cancer 113:921, 2008].
La citorreducción de metástasis hepáticas y del tumor primario tiene
intención paliativa para el control de los síntomas, siendo aplicada para
tumores en progresión que no pueden ser completamente extirpados.
Ese tratamiento aumenta en tres a cuatro veces la supervivencia mediana,
promueve el óptimo control de los síntomas (aproximadamente 80% de
mejora sintomática) y disminuye la necesidad de terapia con octreotida
[Surgery 111:48, 1992; World J Surg 20:908, 1996; Am Surg 68:667, 2002;
J Gastrointest Surg 6:664, 2002]. El trasplante hepático tiene potencial
curativo, pero, debido a la mortalidad asociada al procedimiento
(15 al 25%), debe ser reservado sólo para pacientes jóvenes, sin ninguna
evidencia de enfermedad extrahepática y con tumores de histología
bien diferenciada. Ese abordaje está asociado a una supervivencia del
30 al 70% en 5 años [World J Surg 20:908, 1996; Ann Surg 225:347, 1997;
Ann Surg 225:355, 1997; J Gastrointest Surg 8:208, 2004; Ann NY Acad Sci
1014:265, 2004; Liver Transpl 12:448, 2006; Transplant Proc 39:2302, 2007].
Consejo. Se debe embolizar un lóbulo por sesión, y es importante

verificar la viabilidad de la vena porta antes del procedimiento. Fiebre,
nausea y dolor abdominal son comunes y deben ser tratadas con
medicamentos sintomáticos. La embolización está contraindicada en
pacientes con reserva hepática baja, obstrucción completa de la vena
porta o reconstrucción biliar [Gut 54:iv1, 2005].
Pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos y con

enfermedad predominantemente extrahepática
Recomendación. Para pacientes con tumores neuroendocrinos

pancreáticos que no necesitan respuesta objetiva rápida,
recomendamos sunitinib, 37.5 mg VO/día continuamente, o
everolimus, 10 mg VO/día continuamente (consistentemente
con alimentación o en ayunas). En aquellos que necesitan
respuesta objetiva rápida, recomendamos QT paliativa con una
de las siguientes opciones: estreptozocina, 400 mg/m2 IV, del
D1 al D5; doxorrubicina, 40 mg/m2 IV, el D1, y 5-FU, 400 mg/m2

IB bolus, del D1 al D5, cada 4 semanas, o la combinación de
capecitabina, 750 mg/m2 VO 2 veces al día, del D1 al D14, con
temozolomida, 200 mg/m2 VO, del D10 al D14, cada 4 semanas,
o temozolomida, 150 mg/m2/día, en semanas alternadas, con
talidomida, 50 a 400 mg/día al acostarse, o el esquema XELOX
(capecitabina, 2000 mg/m2, divididos en dos tomadas cada
12 h, por 14 días, y oxaliplatino, 130 mg/m2 IV, el D1, repetidos
cada 3 semanas). En pacientes más debilitados, considerar
dacarbazina como agente único, 1000 mg/m2 IV, cada
3 semanas. Considerar lutecio radioactivo (177-Lu-octreotato)
para aquellos con octreoscan positivo.
Nota. El mayor estudio de fase III en portadores de tumores

neuroendocrinos pancreáticos, o RADIANT-3, aleatorizó 409 pacientes
para everolimus, 10 mg/día, versus placebo. El grupo que recibió
everolimus (n=207) presentó reducción del riesgo de progresión
del 65% y aumento de la supervivencia libre de progresión en más
de 6 meses, de 4.6 para 11 meses (HR=0.35; IC del 95%: 0.27-0.45;
p<0.0001) [N Engl J Med 364:514, 2011]. El uso de octreotida fue
considerado como una medida de soporte y fue permitido en ambos
brazos, tanto antes del inicio del estudio como durante el mismo. En
un análisis reportado separadamente, el impacto del everolimus fue
independiente de la adición del análogo de somatostatina [J Clin Oncol
29:abstr 4010, 2011]. El estudio multicéntrico internacional que evaluó
el uso de sunitinib en tumores neuroendocrinos pancreáticos tuvo su
desarrollo interrumpido en virtud del número excesivo de muertes en
el brazo que recibió placebo en comparación a sunitinib, 37.5 mg/día
continuo, con reducción de la razón de riesgo de muerte en el 59%
(HR=0.41; IC del 95%: 0.19-0.89; p=0.02) [N Engl J Med 364:501, 2011].
Tanto everolimus como sunitinib fueron recientemente aprobados
por la FDA para tumores neuroendocrinos pancreáticos metastásicos. El
pazopanib también mostró actividad en los tumores neuroendocrinos
pancreáticos en un estudio de fase II, con una tasa de respuesta del 17%
entre 29 tratados [J Clin Oncol 28:abstr 4001, 2010]. Cuando comparados
a los tumores carcinoides, los tumores neuroendocrinos pancreáticos
son relativamente respondedores a los agentes citotóxicos, los cuales
deben ser la primera opción para aquellos que necesitan de respuesta
objetiva. Los regímenes combinando doxorrubicina y estreptozocina
con o sin 5-FU producen tasas de respuesta objetiva que varían entre
36-69% [N Engl J Med 326:519, 1992; Eur J Cancer 40:515, 2004; J Clin
Oncol 22:4762, 2004]. La dacarbazina aislada en un estudio conducido
por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) reportó una tasa
de respuesta del 33% en 42 pacientes con carcinoma de los islotes
tratados [Ann Oncol 12:1139, 2001]. Una serie retrospectiva que evaluó
regímenes basados en temozolomida, 18 de 34 pacientes (34%)
presentaron respuesta objetiva [Clin Cancer Res 15:338, 2009]. Un
estudio de fase II que evaluó la combinación de temozolomida con
talidomida, relató una respuesta objetiva global en 5 de 11 pacientes
(45%) con tumores neuroendocrinos pancreáticos [J Clin Oncol 24:401,
2006]. En ese esquema, recomendamos fuertemente la utilización
de profilaxis para neumocistosis y anticoagulación oral. Un estudio
retrospectivo que incluyó 30 pacientes con tumores neuroendocrinos
pancreáticos evaluó la combinación en primera línea de capecitabina
con temozolomida, observándose una respuesta objetiva en 21 de ellos
(70%), con un tiempo libre de progresión de 18 meses [Cancer 117:268,
2011]. Varios estudios pequeños evaluaron el papel de la QT con FOLFOX
o CAPOX asociado o no a bevacizumab en tumores neuroendocrinos
pancreáticos o no pancreáticos, y los resultados parecen prometedores.
En esas series, la tasa de respuesta objetiva varió del 20 al 30%, con
duración de respuesta de 5 a 7 meses [Cancer Chemother Pharmacol
2010; GIASCO:abstr 216, 2008; GIASCO:abstr 167, 2008]. Cuanto al uso
de Y-90-octreotida o 177-Lu-octreotato en pacientes con tumores
neuroendocrinos pancreáticos, ver la NOTA del siguiente tema.
Pacientes con tumores neuroendocrinos no pancreáticos

(carcinoide) y con enfermedad predominantemente extrahepática
Recomendación. Everolimus, 10 mg VO/día, en combinación

con lanreotida autogel, 90 mg SC, cada 4 semanas, u
octreotida LAR, 20 a 30 mg IM, mensualmente. Considerar
interferón-alfa, 5 MU SC, 3 veces por semana, o, de preferencia,
interferón pegilado, 6 mcg/kg/semana SC como terapia
aislada, combinada a octreotida LAR o a 5-FU prolongado,
200 mg/m2/día IV IC (o capecitabina, 1100 mg/m2/día VO).
En pacientes con octreoscan positivo, considerar lutecio
radioactivo (177-Lu-octreotato). Los agentes citotóxicos no
son, en general, recomendados para portadores de tumor
carcinoide, ya que tienen baja actividad antitumoral.
Nota. El uso de everolimus en tumores carcinoides fue evaluado en

el estudio RADIANT-2, en el cual 426 pacientes fueron aleatorizados para
everolimus, 10 mg/día, versus placebo, con ambos brazos recibiendo
octreotida para control de síntomas. El grupo tratado presentó mayor
supervivencia libre de progresión (16.4 versus 11.3 meses; HR=0.77;
p=0.026), con significancia estadística limítrofe conforme fue determinada
por el estudio [Lancet, 2011, Epub ahead of print]. Diferentemente de lo
que ocurre en los tumores neuroendocrinos pancreáticos, la combinación

de QT con estreptozocina y doxorrubicina en tumores neuroendocrinos
no pancreáticos (carcinoides) demuestra una eficacia mucho menor y no
es rutineramente recomendada [J Clin Oncol 2:1255, 1984; Cancer 60:2891,
1987; Ann Oncol 12:S111, 2001]. Por ejemplo, un estudio aleatorizado de
fases II/III conducido por el ECOG con 249 portadores de carcinoide,
comparando 5-FU/doxorrubicina versus 5-FU/estreptozocina, la tasa
de respuesta fue igual (16%) entre los grupos, aunque el brazo con
5-FU/estreptozocina tuvo un aumento de la SG (24.3 versus 15.7 meses,
p=0.02) [J Clin Oncol 23:4897, 2005]. Vale resaltar que más de un tercio
de los pacientes tuvieron toxicidad renal asociada a la estreptozocina.
La dacarbazina aislada mostró una tasa de respuesta del 16% en
63 individuos en un estudio conducido por el Southwest Oncology Group
(SWOG) [Cancer 73:1505, 1994]. En una serie retrospectiva que evaluó
varios regímenes basados en temozolomida, solamente 1 paciente
(2%) de 44 tuvo respuesta objetiva [Clin Cancer Res 15:338, 2009]. En
un estudio de fase II, el cual evaluó la combinación de temozolomida
con talidomida, solamente 1 entre 15 pacientes con tumor carcinoide
tuvo respuesta objetiva [J Clin Oncol 24:401, 2006]. El interferón-alfa
es un medicamento activo en los tumores neuroendocrinos bien
diferenciados no pancreáticos, con una respuesta objetiva entre 8-18%
de los casos, estabilización de la enfermedad en el 68% y respuestas
bioquímicas entre 40-50%, asociadas a control sintomático bueno. El
tratamiento con interferón-alfa promueve una supervivencia mediana
> 80 meses, con aproximadamente el 70% de supervivencia en 5 años
[Eur J Cancer 28A:1647, 1992; Scand J Gastroenterol 30:789, 1995; Ann Oncol
12:S111, 2001]. Un estudio demostró que el interferón-alfa puede ser
combinado a análogos de somatostatina para un mejor control de los
síntomas, con el 67% de tasa de inhibición de crecimiento tumoral, 69%
de respuesta bioquímica y supervivencia mediana de 68 meses [Am J
Gastroenterol 94:1381, 1999]. Un estudio de fase II evaluó la actividad de
5-FU prolongado con interferón-alfa y mostró 7 respuestas objetivas
en 15 pacientes evaluados con tumor carcinoide [J Clin Oncol 13:1486,
1995]. El uso de interferón pegilado es favorecido en detrimento del
interferón no pegilado debido a su mejor tolerabilidad [J Clin Oncol
20:3841, 2002; J Interferon Cytokine Res 26:8, 2006]. La combinación
de interferón pegilado y bevacizumab en portadores de tumores
carcinoides fue evaluada en un estudio de fase II con 44 pacientes
inicialmente aleatorizados en dos brazos, el primero con bevacizumab
aislado y el segundo con interferón pegilado. Después de 18 semanas
o en el momento de la progresión de la enfermedad (lo que ocurriese
primero), los pacientes siguieron con la combinación de bevacizumab
e interferón pegilado. Ese estudio sugiere que el inicio precoz del
bevacizumab trae ventajas de supervivencia libre de progresión de
enfermedad, la cual alcanzó 66 semanas [J Clin Oncol 26:1316, 2008].
La hipercaptación en el octreoscan indica la presencia de receptores

de somatostatina en los tumores neuroendocrinos, permitiendo
que estos sean objetivos para moléculas radioactivas acopladas a un
análogo de somatostatina (111-In-octreotida, Y-90-octreotida o
177-Lu-octreotato) [revisado en Endocrinol Metab Clin North Am 40:173,
2011]. El grupo del Erasmus Medical Center, que tiene la mayor experiencia
de la literatura, reportó el uso del 177-Lu-octreotato o Y-90-octreotida
o la combinación de ambos en portadores de tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos [J Clin Oncol 23:2754, 2005; J Clin Oncol 26:abstr
4517, 2008]. De 454 pacientes tratados, 7% tuvieron respuesta completa
y 17% respuesta parcial, con duración media de respuesta que excede a
36 meses. Individuos con mayor grado de captación por el octreoscan,
pequeño número de metástasis hepáticas y gastrinoma tuvieron una
mayor tasa de respuesta. Aquellos con tumores neuroendocrinos no
pancreáticos y pancreáticos tuvieron respuesta global de 15 y 17%,
respectivamente. El tratamiento fue bien tolerado, con toxicidad
hematológica grados 3 ó 4 en menos del 15% de ellos. Recomendamos,
por lo tanto, esa estrategia de tratamiento en pacientes sintomáticos y
que presentan tumores captantes por el octreoscan. Otra serie reciente,
que evaluó el uso del Y-90-octreotida aislada en 90 pacientes, reportó
una tasa de respuesta objetiva del 4.4% [J Clin Oncol 28:1652, 2010].
Tumor o carcinoma neuroendocrino poco diferenciado

(células pequeñas, células grandes o anaplásico)
Recomendación. Enfermedad localizada: cirugía para

resección completa seguida de tratamiento adyuvante
basado en cisplatino, 25 mg/m2 IV, del D1 al D3, y etopósido,
100 mg/m2 IV, del D1 al D3, repetidos cada 3 semanas, por 4 ciclos,
o carboplatino, AUC 6 IV, el D1, paclitaxel, 200 mg/m2 IV, en 3 h,
el D1, y etopósido, 50 mg/día, alternando con 100 mg/día VO,
del D1 al D10, cada 3 semanas, o cisplatino, 30 mg/m2 IV, los D1
y D8, y irinotecán, 60 mg/m2 IV, en 90 minutos, los D1 y D8, cada
21 días. Considerar radioterapia (RT) adyuvante para el local del
tumor primario en pacientes con enfermedad relativamente
limitada, si es factible. En aquellos con enfermedad metastásica,
recomendamos tratamiento quimioterapéutico sistémico
exclusivo por 4 a 6 ciclos, como es usado en los portadores de
carcinoma de pulmón de células pequeñas.
Nota. Las tasas de respuesta de tumores neuroendocrinos

indiferenciados a la combinación de cisplatino y etopósido varían
entre 41-69%, pero generalmente son de corta duración, con una
mediana de supervivencia de 19 meses [Cancer 68:227, 1991; Digestion
62 (Suppl 1):73, 2000; Cancer 92:1101, 2001]. Los tumores neuroendocrinos

indiferenciados de grandes células tienen pronóstico peor que los de
pequeñas células, por ser agresivos y menos respondedores a la QT.
Algunos pacientes con tumores neuroendocrinos de células grandes, en
estadio precoz, parecen beneficiarse de QT adyuvante con cisplatino,
etopósido y ciclofosfamida, pero ese beneficio en la supervivencia
no es observado en estadios más avanzados [Cancer 92:1108, 2001].
La combinación de paclitaxel, carboplatino y etopósido mostró una
respuesta global del 53% en 78 pacientes evaluados, pero sin beneficio
evidente sobre la combinación de un agente platinado y etopósido
[J Clin Oncol 24:3548, 2006]. En un pequeño análisis retrospectivo
con solamente 14 pacientes, el régimen de irinotecán y cisplatino
administrado por 2 semanas consecutivas, cada 3 semanas, fue bien
tolerado, con respuesta completa del 7%, respuesta parcial del 36% y
enfermedad estable en el 29% de los casos [Proc ASCO 22:abstr 1508,
2003]. En tumores neuroendocrinos bien diferenciados, sin embargo,
ese esquema no mostró actividad antitumoral [Dig Dis Sci 51:1033, 2006].
XVII
Consejos para el Tratamiento del

Dolor en el Paciente con Cáncer
51. Consejos para el Tratamiento del Dolor en el

Paciente con Cáncer, 746
51.
Consejos para el Tratamiento del

Dolor en el Paciente con Cáncer
Erich T. Fonoff, Carlos E. Altieri, João Valverde Filho,
Manoel Jacobsen Teixeira y Rogério Tuma
TRATAMIENTO MEDICAMENTOSO DEL DOLOR
Consideraciones Generales
Actualmente, el 50% de los pacientes que son diagnosticados con

cáncer (alcanzando hasta el 90% con enfermedad avanzada) ciertamente
sentirán dolor de algún grado, en alguna fase de la enfermedad
[Cancer Chemother Rev 4:95, 2009]. Aunque sea un síntoma subjetivo
y eventualmente presentado por el paciente como un síntoma único,
el dolor relacionado al cáncer incluye síndromes clínicos diversos,
con etiologías, manifestaciones clínicas, tratamientos y pronósticos
distintos. Además, es frecuentemente de origen mixto, incluyendo
el dolor nociceptivo de carácter inflamatorio, el dolor muscular de
carácter miofascial, el dolor óseo y el dolor neuropático, entre otros. Su
tratamiento siempre debe ser orientado por el diagnóstico basado en la
fisiopatología de los síndromes dolorosos presentes, ya que los agentes
farmacológicos y los procedimientos terapéuticos son dirigidos a cada
un de ellos específicamente. Además, los pronósticos de los síndromes
dolorosos difieren entre sí, así como es diverso el resultado esperado
para cada tratamiento [Can J Psychiatry 53:224, 2008].
Dolor óseo
Descripción. La inervación del tejido óseo no está restringida al

periostio. Considerando la densidad de las terminaciones nerviosas,
el periostio es seguido por el hueso esponjoso y después la cortical.
Su etiología está relacionada al proceso inflamatorio óseo, a la
remodelación/destrucción del tejido por acción de los osteoclastos y a
la compresión y sufrimiento de estructuras neuronales y vasculares del
tejido óseo y del periostio [J Support Oncol 3:15, 2005].
Recomendación. El tratamiento farmacológico del dolor óseo

se hace por la asociación de antiinflamatorios no hormonales
(AINHs) y de inhibidores selectivos de la COX-2, opioides
débiles e inhibidores de la reabsorción ósea (bisfosfonatos) El
Consejos para el Tratamiento del Dolor en el Paciente con Cáncer 747
procedimiento relacionado a la reducción de la masa tumoral

con quimioterapia (QT) y radioterapia (RT) también tiene papel
importante en el tratamiento del dolor, incluso sin tener a la
cura como objetivo. En los casos resistentes al tratamiento
farmacológico, se mantiene la indicación de procedimientos
como la estabilización quirúrgica de las fracturas y la interrupción
de las vías de conducción.
Nota. El AINH que recomedamos es la indometacina, 25 a 75 mg

VO/día, dividida en dos veces; su presentación para el uso rectal posibilita
una acción más rápida. El naproxeno, 500 mg VO 2 a 3 veces al día, es una
buena alternativa para pacientes con intolerancia gástrica a otros AINHs.
Cuando son utilizados por largos periodos, los inhibidores de la COX-2
pueden propiciar la ocurrencia de fenómenos trombóticos; se debe
recordar que la incidencia de esos fenómenos en individuos con cáncer
está aumentada y, por lo tanto, la aplicación de la sustancia, en esos
casos, debe ser cuidadosa y por cortos periodos. El tramadol, 50 mg a
200 mg VO, dividido en hasta 4 veces al día, es el más recomendado entre
los opioides débiles [N Engl J Med 313:84, 1985]. Entre los bisfosfonatos,
el zoledronato es el más recomendado [Am J Clin Oncol 25:10, 2002],
por su forma práctica de aplicación y mayor eficacia (4 mg IV, una vez
cada 4 semanas). Se debe tratar los casos de dolor óseo localizado con
RT convencional analgésica. Los pacientes con dolor óseo intratable
tienen indicación de recibir radioisótopos como terapia sistémica [Bone
39:35, 2006]. Se recomienda el uso de estroncio-89 o samario-153. La
utilización de esteroides en dosis bajas como adyuvante se justifica
por la existencia de actividad inflamatoria sensible en los casos de
metástasis óseas; con la inhibición y reversión de esta, se observa una
mejora sintomática importante, principalmente en los casos de cáncer
de próstata [J Clin Oncol 17:1654, 1999].
Dolor neuropático
Descripción. Las anormalidades que afectan las estructuras del

sistema nervioso responsables por trasmitir la sensibilidad dolorosa
pueden producir dolor neuropático, incluso en la ausencia de los
factores causadores de la lesión inicial [Neurol Sci 27:S179, 2006]. El
paciente con cáncer puede tener dolor neuropático en la presencia
de estímulos de origen inflamatorio o compresivo generados por
infiltración tumoral sobre los receptores del dolor y vías neuronales
sensoriales, o con la destrucción de las estructuras del sistema supresor
del dolor por infiltración neoplásica, o por interacción con sustancias
neuromodulatorias producidas por el tumor. Frecuentemente el paciente
con cáncer presenta también síndromes neuropáticos relacionados
748 Consejos para el Tratamiento del Dolor en el Paciente con Cáncer
a la infección por el virus Varicela-Zoster, el cual, afortunadamente,

causa neuralgia posherpética en la menor parte de los individuos. Esa
neuropatía es más común en la región torácica, pero puede acometer las
raíces del trigémino (rostro o región ocular), cervicales o lumbo-sacrales.
Frecuentemente los enfermos oncológicos presentan neuropatías
periféricas que pueden ser diagnosticadas como polineuropatías o
mononeuropatías múltiples, en general, relacionadas a cuestiones
metabólicas exacerbadas por el cuadro de consumo y la toxicidad
de medicaciones quimioterapéuticas que se añaden a las etiologías
comunes a la población general. Las personas que sufren de dolor
neuropático se quejan de dolor en ardor, continuo y mal delimitado
en determinado segmento del cuerpo, así como paroxismos de dolor
intenso en choque. La calificación del dolor neuropático es fundamental
en la elección de los medicamentos utilizados para su control. Por
ejemplo, pacientes con gran número de paroxismos de choque se
benefician con dosis altas de anticonvulsivantes, mientras aquellos
con predominio de dolor continuo del tipo ardor responden mejor a
antidepresivos tricíclicos.
Recomendación. El tratamiento farmacológico del dolor

neuropático en el cáncer se basa en la asociación de
antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivantes, neurolépticos
y dosis bajas de esteroides. Los antidepresivos tricíclicos son
estimuladores del sistema supresor del dolor por su acción
serotoninérgica; recomendamos el uso de amitriptilina, 25 a
75 mg VO/día, en dosis única, pudiendo también ser usados
imipramina, nortriptilina y maprotilina, en la misma dosis
de amitriptilina. Los antiepilépticos son útiles en el control del
dolor neuropático paroxístico en choque, del tipo neurálgico;
son recomendados carbamazepina, 300 a 1200 mg VO/día,
fenitoína 150 a 300 mg VO/día, gabapentina, 300 mg VO/día,
aumentando para 1800 mg VO/día, pregabalina, 150 a 600 mg
VO/día, y topiramato, 25 mg VO/día, aumentando para hasta
150 mg VO/día, todos divididos en tres dosis. La clorpromazina,
cuya presentación en gotas orales permite pequeños aciertos
de dosis, es el neuroléptico más usado como adyuvante en
el tratamiento del dolor neuropático; su efecto colateral más
común es la somnolencia. La dosis recomendada es de 3 gotas
VO 4 veces al día, aumentando para hasta 15 gotas 4 veces al
día, conforme la tolerancia del paciente.
Nota. Aunque en dosis bajas, los antidepresivos tricíclicos generan

constipación intestinal y retención urinaria, debiendo, por lo tanto,
ser usados con cuidado en ancianos. Su efecto terapéutico ocurre
7 a 15 días después del inicio del tratamiento, mientras los efectos

colaterales son más precoces; así, se debe orientar el paciente en
relación a esas posibles reacciones para evitar problemas de adhesión al
tratamiento. En individuos intolerantes a amitriptilina, recomendamos
maprotilina, cuya acción y efectos colaterales son más ligeros. Entre los
antidepresivos no tricíclicos, sólo la duloxetina y venlafaxina tienen
efecto analgésico sobre el dolor neuropático [Neurology 60:1284, 2003;
N Engl J Med 352:1373, 2005]. Recomendamos 30 a 120 mg VO/día de
duloxetina en dosis única; la venlafaxina debe ser usada en dosis
única de 37.5 a 225 mg VO/día. Sugerimos que esos dos medicamentos
sean usados en pacientes con mala tolerancia o contraindicaciones
importantes a los antidepresivos tricíclicos. La duloxetina, en especial,
tiene indicación más precisa para individuos con síndrome doloroso
miofascial asociado al dolor neuropático. Diferentemente de los
antidepresivos, los anticonvulsivantes tienen su efecto terapéutico
observado poco después del inicio del tratamiento. Su uso viene
creciendo en los últimos años, debido al mejor conocimiento de la
forma de actuación de esos medicamentos en la fisiopatología del
dolor, o por la reducción en el costo del tratamiento. Destacamos
cuatro medicamentos: gabapentina, lamotrigina, pregabalina y
topiramato. La gabapentina es el medicamento más empleado y
tiene su indicación en el control del dolor neuropático del tipo ardor. Se
debe iniciar en dosis bajas, 300 mg/día, aumentándose progresivamente
para 1800 mg/día, dividida en tres tomadas. Los efectos colaterales
más comunes son somnolencia, vértigos y dificultad de concentración,
especialmente con el uso de dosis mayores [Rev Med Brux 25:429, 2004].
El topiramato puede ser utilizado como coadyuvante en el control del
dolor neuropático, tanto en los casos de dolor del tipo ardor como en
los dolores paroxísticos en choque. La dosis inicial es de 25 mg/día y
puede ser aumentada para hasta 150 mg/día, dividida en tres dosis.
El efecto colateral más común es la inapetencia; algunos pacientes
desarrollan depresión moderada durante el tratamiento y, en casos
raros, hay necesidad de suspensión de la medicamento [Neurology
64:21, 2005]. La lamotrigina puede ser usada como adyuvante en el
tratamiento del dolor neuropático y, a pesar de su buena tolerancia, la
eficacia sobre el control del dolor es inferior a la observada con el empleo
de otros antiepilépticos [Neurology 59:S14, 2002]. La pregabalina viene
siendo utilizada recientemente en individuos con dolor neuropático y
síndrome dolorosa miofascial asociado, situación común en portadores
de cáncer [Pain Pract 5:95, 2005]. Se debe utilizar los medicamentos arriba
mencionados con cautela en pacientes leucopénicos y hepatópatas. En
los casos de intolerancia, como alternativa a esos anticonvulsivantes,
recomendamos clonazepan, 0.5 a 6 mg VO/día, dividido en tres dosis.
Los esteroides actúan sobre el dolor neuropático por medio de su
acción antiinflamatoria, estabilizando la membrana de las neuronas
hiperexcitados de las vías neuronales infiltradas por el tumor [Am J Hosp

Palliat Care 18:343, 2001]. La combinación de morfina con gabapentina
es superior al uso de cada medicamento aislada en el manejo del dolor
neuropático [N Engl J Med 352:1324, 2005].
Dolor visceral
Descripción. Resulta de la activación de nociceptores por

infiltración, compresión o distensión de vísceras pélvicas, torácicas o
abdominales. El dolor es mal localizado, descrito como profundo y en
peso; cuando es agudo, frecuentemente está asociado a disfunción
neurovegetativa, con reacciones como náusea y vómito. Las vísceras
tienen inervación confluente con territorios cutáneos y agrupamientos
musculares específicos, los cuales originas, además del malestar visceral,
el dolor referido en los territorios relacionados que no raramente son
topográficamente distantes del local de la afección primaria. El dolor
visceral es frecuentemente acompañado por afecciones miofasciales,
las cuales, cuando son tratadas en paralelo, confieren mejor resultado
terapéutico [Curr Opin Support Palliat Care 2:116, 2008].
Recomendación. El tratamiento medicamentoso del dolor

visceral se hace asociándose AINHs y opioides. Estos pueden ser
combinados a adyuvantes como antidepresivos y neurolépticos
en los casos de neuropatía asociada [Crit Care Clin 6:393, 1990].
Recomendamos el uso de indometacina, 25 a 100 mg VO/día o
VR/día en dos dosis, con el medicamento opioide a ser elegido,
conforme la intensidad de los síntomas. La elección del opioide
adecuado se debe basar en la evaluación de la intensidad del
dolor, tolerancia y vulnerabilidad del paciente a sus efectos
colaterales más comunes (somnolencia, constipación intestinal,
náuseas y vómitos). Entre los opioides débiles, recomendamos
tramadol 50 a 200 mg VO, 1 a 4 veces al día [Anaest Intensive
Care 28:363, 2000]. La equivalencia de la presentación VO, en
relación a la IM e IV, es de 2:1. Entre los opioides débiles, el uso
de la combinación de codeina y paracetamol/acetaminofén es
muy común en la práctica médica; recordamos la necesidad de
limitar las dosis diarias de esos medicamentos, debido a la acción
tóxica acumulativa que el acetaminofén pode ejercer cuando es
consumido en gran cantidad (10 a 12 g/día o más). En individuos
con dolor visceral más intenso, son recomendados los opioides
de mayor potencia, de los cuales destacamos a la morfina,
fentanil y hidromorfona. La morfina en su presentación VO
puede ser usada en dosis de 10, 30, 60 ó 100 mg, conforme la
necesidad del paciente y su tolerancia. En casos de dolor intenso,
se recomienda la presentación inyectable SC en dosis de 5 a

10 mg por aplicación. La hidromorfona en Brasil es presentada en
dosis de 8, 16 y 32 mg de liberación lenta y sólo una dosis diaria.
El fentanil en su presentación transdérmica es recomendada a
aquellos que sufren de dolor intenso y tienen tolerancia a otros
opioides potentes, sea por somnolencia excesiva, intolerancia
gástrica, constipación o alergia. Las dosis disponibles del fentanil
transdérmica son de 12, 25, 50, 75 y 100 mcg/h, en forma de
adhesivos, y deben ser cambiados cada 48 a 72 horas.
Nota. Por su practicidad, la oxicodona y la hidromorfona de

liberación lenta viene siendo cada vez más utilizadas en el control del
dolor oncológico; más potente que el tramadol y mejor toleradas que
la morfina, tienen presentación VO. Recomendamos para el control
del dolor moderado, especialmente en los pacientes intolerantes a los
opioides más potentes. La dosis inicial de la oxicodona es de 10 mg
VO de 12/12 h y de la hidromorfona es de 8 mg 1 vez al día. Su uso en
nefrópatas debe ser cuidadoso. La metadona, también está disponible
en presentación VO y farmacológicamente de acción analgésica
prolongada, puede ser la alternativa al uso de la oxicodona, causando,
sin embargo, más somnolencia que la primera. El fentanil transdérmico
debe ser usado con cuidado en pacientes con fiebre, ya que, en esta
condición, puede existir aumento de su absorción. La intolerancia al
fentanil puede generar vómitos por periodos prolongados.
Consejos sobre el uso de opioides
El tratamiento con opioides puede promover alivio adecuado en

más de tres cuartos de los pacientes con cáncer, justificando su uso
como medicamento de primera línea en individuos con dolor moderado
a intenso. Muchos de los que presentan dolores leves responden bien
cuando son sometidos a medicamentos no opioides. No obstante la
vía oral sea regularmente utilizada, otras vías pueden ser necesarias por
diversas razones, como la disfagia y alteraciones gastrointestinales. Se
pude utilizar otras modalidades de administración de opioides, como
el fentanil transdérmica o la infusión IV continua, subcutánea espinal
[Drugs 68:1711, 2008]. Las dosis iniciales de morfina varían conforme la
intensidad del dolor, exposición previa a un opioide y condiciones clínicas
del paciente. En los usuarios con experiencia limitada a opioides, la dosis
inicial generalmente es equivalente a 5 a 10 mg de morfina parenteral
cada 4 horas. Basados en la experiencia clínica, la dosis para rescate varía
entre 5-15% de la dosis diaria total de morfina, o el 50% de la dosis de la
aplicación en los intervalos. Con la dosis oral, el intervalo mínimo entre
las dosis de rescate es de 1 h 30 minutos a 2 h; ese periodo permite que
se obtenga el efecto máximo antes de la próxima administración. Con la

infusión IV, el intervalo mínimo puede ser alrededor de 10 a 15 minutos.
No existen dosis máxima o mínima. En la ausencia de control del dolor,
las dosis son aumentadas hasta que ocurra el alivio de éste o sus efectos
colaterales. El incremento de las dosis normalmente es el total de las
dosis de rescate consumidas en 24 h o del 30 al 50% de la dosis diaria
(algunas veces más alta para los dolores intensos). Atención para los
incrementos por encima del 50% de la dosis diaria, ya que los efectos
colaterales se tornan más frecuentes e intensos. Las informaciones sobre
la potencia relativa deben ser consideradas relativamente. Esas son útiles
como dosis de inicio de tratamiento, pero pueden no representar la dosis
ideal. Cuando existe el cambio de un opioide por otro, la dosis del nuevo
medicamento generalmente será reducida en el 30 al 50%, y mayor
(por encima del 90%) cuando el medicamento elegido es metadona
[CNS Drugs 1998:99, 1998]. Algunos pacientes no responden bien a los
opioides. Para estos, se debe considerar otras estrategias, entre ellas,
medidas farmacológicas y no farmacológicas (bloqueos de nervios y
procedimientos quirúrgicos). La oxicodona es un opioide semisintético
con alta biodisponibilidad oral-parenteral, dos veces mayor que la propia
morfina. Como otros opioides, no existen dosis máximas para su uso, o
sea, su empleo debe ser limitado por el efecto analgésico y eventuales
efectos colaterales que sean incompatibles al uso. La equivalencia de dosis
de oxicodona con morfina es de 3:4 a 1:2. Su tolerabilidad es mejor que la
de la morfina, excepto para xerostomía y constipación. La presentación de
liberación lenta combina las ventajas relacionadas a la potencia analgésica
con la posibilidad de administración cada 12 h [Pain Practice 8:287, 2008].
La hidromorfona, recientemente introducida en Brasil, está disponible
en píldoras conteniendo 8, 16 y 32 mg en liberación prolongada. No
está indicada para el tratamiento de dolor agudo o posoperatorio, pero
puede ser administrada en los pacientes con dolor moderado a intenso
recurrente de enfermedad oncológica o enfermedad crónica no recurrente
de cáncer. Es liberada de manera controlada por todo el tracto intestinal
durante 24 h, lo que la torna ideal para administrarla una vez al día.
Tabla de conversión de opioides [Pain 64:527, 1996]
Los estudios para determinar las dosis equianalgésicas de opioides

utilizan morfina IM como parámetro de comparación. Aunque las
vías IV e IM son consideradas equivalentes, la IV es la vía de elección
en la práctica clínica. Aunque la relación VO/IM de morfina es de
6:1 en los estudios con dosis simple, otras observaciones encuentran
relaciones de 2 a 3:1 con dosis repetidas. Fentanil (transdérmico o IV)
25 mcg/h ~1 mg/h morfina IV.
VO Parenteral Vida media Tiempo de

Medicamento
(mg) (mg) (h) acción (h)
Morfina 30 10 2a3 2a4
Codeina 200 130 2a3 3a6
Tramadol 150 75 5a7 6
Metadona 20 10 15 4a6
Oxicodona 10 a 15 - 7a8 8 a 12
Tabla de equivalencia de opioides de larga acción
Medicamento Dosis Tiempo de acción (h)

Morfina 30 mg 8 a 12
Oxicodona 20 mg 8 a 12
Hidromorfona 8 mg 24
Fentanil Transdérmica 25 mcg/h 48 a 72
PROCEDIMIENTOS INVASIVOS
Consideraciones Generales
Las indicaciones de procedimientos quirúrgicos para el control del

dolor se tornaron menos frecuentes con el desarrollo de medicamentos
con mayor selectividad, farmacocinética y farmacodinámica más
apropiadas. Sin embargo, la supervivencia aumentó sensiblemente
con el tratamiento oncológico, exigiendo más de los procedimientos
paliativos y de control del dolor. Por lo tanto, los pacientes que
dejaron de tener beneficio con los agentes farmacológicos o que no
toleran los efectos colaterales aún pueden tener alivio del dolor con
procedimientos quirúrgicos. [Mayo Clin Proc 69:473, 1994; Anesth Analg
80:290, 1995]. El examen neurológico pormenorizado, para que se defina
la correcta topografía del dolor y el posible involucramiento del sistema
nervioso central o periférico, visceral o somático, es fundamental para
la elección adecuada del procedimiento neuroquirúrgico funcional
para el tratamiento del dolor. Las modalidades van desde la ablación
o bloqueo de puntos específicos de las vías del dolor, a implantes de
sistemas de infusión intratecal de fármacos o de neuroestimuladores
que modulan la actividad neuronal sensitiva, aboliendo el dolor. Se
puede tratar el dolor de origen neuropático por medio de métodos
neuroquirúrgicos, dependiendo de la complejidad y de la etiología del
cuadro álgido. En el paciente con cáncer, la indicación para la realización
de procedimientos más invasivos destinados al control adecuado del

dolor no debe ser postergado, ya que la obtención del control ideal
de los dolores complejos causa mejora significativa en la calidad de
vida, especialmente en aquellos que presentan enfermedad avanzada
y pronóstico oncológico reservado. Se debe hacer la elección de la
técnica neuroquirúrgica a ser empleada a partir del conocimiento
de la fisiopatología y de la topografía de las estructuras neuronales
comprometidas en el dolor. Por ejemplo, los casos de dolor visceral
por infiltración neoplásica del plexo celiaco tienen abordaje diferente
de aquellos en los cuales el dolor tiene una causa predominantemente
ósea o está relacionado al daño de los nervios periféricos.
Cordotomía anterolateral
Los pacientes que presentan dolor unilateral en el cuadrante inferior

del cuerpo, como tórax, pared abdominal del flanco, región lumbar y
miembro inferior, en general, responden bien a la cordotomía cervical
percutánea por radiofrecuencia. Cuando el miembro superior está
afectado por el dolor, en conjunto con el tórax, también se puede
utilizar la cordotomía cervical con pequeñas alteraciones técnicas
en el procedimiento. Se realiza esa intervención con anestesia local,
ya que es necesaria la colaboración del paciente. Recientemente fue
descrita la técnica de la cordotomía por endoscopia, manteniendo la
pequeña invasividad del método percutáneo [J Neurosurg 113:524, 2010].
Secuencialmente se realiza el mapeo fisiológico intraoperatorio, lo que
torna al método más selectivo y seguro. La analgesia proporcionada
por la cordotomía es completa, ya que el paciente pasa a no sentir más
dolor en aquel territorio, es decir, en el hemicuerpo contralateral a la
lesión y abajo del nivel establecido como objetivo del procedimiento.
Después de una cordotomía percutánea, el paciente siempre presenta
hipoestesia térmica y dolorosa contralateral a la lesión, síndrome de
Claude Bernard-Horner e incoordinación ipsilateral al deambular en
los primeros días. Cuando son necesarios procedimientos bilaterales,
complicaciones indeseables, como alteraciones esfinterianas, paresia
temporal del miembro inferior y, raramente, alteraciones respiratorias,
pueden acontecer en el 1 al 3% de los pacientes [J Clin Oncol 13:1509, 1995].
Neurolisis del plexo celíaco
El involucro de vísceras tanto abdominales como retroperitoneales,

sin inclusión de territorios somáticos, indica procedimientos neurolíticos
de los plexos simpáticos. El procedimiento es rápido y realizado
bajo anestesia general. El alivio del dolor, en general, es referido
inmediatamente después de la neurolisis. La hipotensión y la aceleración
del ritmo intestinal son comunes, y también puede ocurrir derrame
pleural asintomático. En los casos en los que existe concomitancia del

dolor en dos territorios (visceral y somático), pueden ser necesarias la
cordotomía y lisis del plexo simpático [JAMA 291:1092, 2004]. En esos
casos, una opción es el implante de sistemas de infusión de fármacos.
Los individuos con intolerancia a opioides siguen siendo candidatos al
uso de implantes, ya que las dosis utilizadas son menores, pudiendo ser
asociados a otros medicamentos en la misma solución, como anestésicos
locales y baclofeno [Acta Neurochir Suppl 87:37, 2003].
Procedimientos encefálicos
Cuando el dolor es restringido al miembro superior, cuello

y rostro, los procedimientos encefálicos son los más indicados.
La talamomesencefalotomía proporciona el control del dolor
en vastos segmentos del cuerpo y se puede utilizar en los dolores
predominantemente unilaterales. Utilizamos el método estereotáxico,
provocando una lesión por radiofrecuencia en sitios restringidos del
tálamo y mesencéfalo. Además de la analgesia potente, ese procedimiento
no causa hipoestesia de ninguna modalidad. La cingulotomía también
puede ser utilizada en el tratamiento del dolor oncológico, siendo,
en general, realizada bilateralmente y proporcionando el control de
dolores generalizados de difícil control clínico [J Neurosurg 75:747, 1991;
Neurosurgery 46:1535, 2000].
Mielotomía extraleminiscal
Los dolores pélvicos y viscerales tienen buena respuesta a la

mielotomía extraleminiscal, ya que las fibras de la sensibilidad visceral
son neutralizadas, impidiendo que tanto el dolor neuropático como
el nociceptivo sea percibido sin que existan otros déficits sensitivos
[Neurosurg Focus 2:5, 1997].
Adenólisis de hipófisis
Se utiliza este procedimiento en el tratamiento de dolores por

metástasis óseas generalizadas, en general por cáncer de mama o
próstata. El paciente abandona la sala quirúrgica sin dolor, y la duración
de la analgesia es prolongada [Anesth Analg 56:414, 1977].
Infusión de fármacos en el espacio subaracnoideo (intratecal)
El implante del sistema de infusión intratecal de fármacos, en

general, es una alternativa a los procedimientos ablativos. Inicialmente,
se promueve una prueba con medicación peridural de infusión continua
o intermitente con las mismas medicaciones, las cuales serán utilizadas
en el sistema implantable. Actualmente, los sistemas disponibles

proporcionan autonomía entre 30 y 60 días, pero pueden alcanzar hasta
180 días, conforme la necesidad del paciente. La dosis de la medicación
es controlada por el flujo de infusión y su concentración. Los sistemas de
infusión continua son frecuentemente utilizados, ya que son más sencillos
y menos dispendiosos. Se puede emplear diversos medicamentos
disponibles en el mercado nacional, como morfina y sus derivados,
anestésicos (bupivacaina) locales en baja concentración, clonidina
[J Pain Symptom Manage 28:599, 2004] y medicaciones GABAérgicas,
como baclofeno [Neurosurg Clin N Am 14:381, 2003]. La ziconotida fue
recientemente añadida al arsenal farmacológico de administración
intratecal para el tratamiento del dolor y está indicado para neuropatías
resistentes a otras medicaciones intratecales. Debe ser utilizada con
sistemas de infusión electrónica, ya que la titulación de los dolores
debe ser extremamente fina. El mecanismo de acción corresponde al
bloqueo de los receptores de canales de calcio de las neuronas del
cuerno posterior de la médula espinal, relacionadas a la transducción y
al mantenimiento del dolor crónico [Expert Rev Neurother 6:1423, 2006].
XVIII
Directrices para el Rastreo
52. Síndromes Hereditarios y Rastreo para

Diagnóstico Precoz de Neoplasias, 758
52.
Síndromes Hereditarios y Rastreo para

Diagnóstico Precoz de Neoplasias
Simône Noronha
CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS
Genes: BRCA1 y BRCA2
Neoplasias asociadas: Las mujeres a los 70 años, con mutaciones

deletéreas en el BRCA1, presentan un riesgo del 65% de tener cáncer
de mama y del 39% de tener cáncer de ovario [Am J Hum Genet 72:1117,
2003]. Sin embargo, el riesgo varía de acuerdo con la población estudiada.
El riesgo de cáncer de mama contralateral en las mujeres portadoras de
mutaciones en el BRCA1 es del 27% en los primeros cinco años después
del diagnóstico del primer cáncer de mama [J Clin Oncol 22:2328, 2004].
Las mutaciones en el BRCA1 también están relacionadas al aumento de
riesgo de cáncer de mama en hombres [J Natl Cancer Inst 99:1811, 2007],
cáncer de próstata [J Natl Cancer Inst 94:1358, 2002] y de páncreas [Cancer
Genet Cytogenet 158:119, 2005].
Portadores de mutaciones en el gen BRCA2 tienen un aumento del

riesgo de cáncer de mama en mujeres (45% a los 70 años), cáncer de
ovario (11% a los 70 años) [Am J Hum Genet 72:1117, 2003] y el 12% de
cáncer de mama contralateral en los 5 primeros años de diagnóstico
de un cáncer de mama [J Clin Oncol 22:2328, 2004]. Otros tumores
relacionados son: cáncer de mama en hombres (6% a los 70 años),
[Lancet 367:595, 2006], cáncer de tuba uterina [Gynecol Oncol 80:341,
2001], páncreas, vesícula biliar y cáncer de próstata en hombres jóvenes
[J Natl Cancer Inst 91:1310, 1999], melanoma ocular y melanoma cutáneo,
además de carcinoma basocelular [Fam Cancer 9:489, 2010].
Rastreo: Mujeres – autoexamen a partir de los 18 años, examen

clínico a cada 6-12 meses a partir de los 25 años. Mamografía y resonancia
nuclear magnética (RNM) de mama a partir de los 25 años o 10 años
antes del caso de cáncer de mama más joven en la familia. Ecografía
(ECO) transvaginal y CA 125 cada 6 meses, empezando a los 35 años o
5 a 10 años antes del caso de cáncer de ovario más joven. Hombres –
autoexamen de las mamas y exámenes clínicos cada 6-12 meses a partir
de los 35 años; considerar mamografía a los 40 años y repetir el examen
anualmente si existe ginecomastia. Considerar el rastreo para cáncer
de próstata a partir de los 40 años [http://www.nccn.org/professionals/
physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf].
Síndromes Hereditarios y Rastreo para Diagnóstico Precoz de Neoplasias 759
SÍNDROME DE COWDEN
Gen: PTEN
Neoplasias asociadas: Mujeres con mutaciones en el PTEN tienen

riesgo, aproximadamente, entre 25-50% de desarrollar cáncer de
mama, con edad media al diagnóstico de 36 a 46 años [Breast Dis 27:21,
2006; Clin Genet 29:222, 1986]. El riesgo de cáncer de tiroides es de
aproximadamente 10% (generalmente neoplasia folicular, raramente
papilífero y nunca medular) [Nat Rev Cancer 7:35, 2007] y el riesgo de
cáncer de endometrio parece estar aumentado [J Med Genet 37:828,
2000]. La presencia de pólipos gastrointestinales hamartomatosos y
mixtos es frecuente y está relacionado al aumento del riesgo de cáncer
colorectal [Gastroenterology 139:1927, 2010]. En la tercera década, 99%
de los portadores de mutación en el PTEN desarrollarán algún tipo
de alteración cutánea característica, como triquelimonas, pápulas
papilomatosas o keratosis acral o plantar.
Rastreo: El examen clínico completo anual a partir de los 18 años o

5 a 10 años antes del caso de cáncer más joven de la familia. Autoexamen
de la mama a partir de los 18 años. El examen clínico cada 6-12 meses a
partir de los 25 años o 5 a 10 años antes del caso más joven de la familia.
Mamografía anual y RNM de mama iniciando a los 30-35 años o 5 a
10 años antes del caso de cáncer más joven de la familia. ECO de tiroides
anualmente, iniciando a los 18 años. Considerar colonoscopia a partir
de los 35 años y entonces cada 5 o 10 años si normal [Gastroenterology
139:1927, 2010]. Considerar examen dermatológico anual. Orientar en
relación a los síntomas de cáncer de endometrio [http://www.nccn.org/
professionals/physician_gls/ pdf/genetics_screening.pdf].
SÍNDROME DE LI-FRAUMENI
Gen: TP53
Neoplasias asociadas: Sarcoma de partes blandas (excepto el

sarcoma de Ewing), osteosarcoma, cáncer de mama en mujeres jóvenes,
tumores cerebrales (astrocitomas, glioblastomas, meduloblastomas y
otros), carcinoma de adrenal [Ann Intern Med 71:747, 1969], cáncer de cólon
[J Clin Oncol 27:1250, 2009] y cáncer gástrico [Genet Med 13:651, 2011]. El
riesgo de cáncer de colon puede ser elevado [J Med Genet 47:421, 2010].
Por la incidencia alta de mutaciones en los pacientes con adenocarcinoma
de adrenal o carcinoma del plexo coroides, la prueba genética puede ser
discutida en esos casos, independiente de la historia familiar [Pediatr Blood
Cancer, 2011, Epub ahead of print; Lancet Oncol 10:920, 2009].
760 Directrices para el Rastreo
Rastreo: Autoexamen de las mamas a partir de los 18 anos, examen

clínico cada 6-12 meses a partir de los 20-25 años o 5 a 10 años antes del
caso más joven de la familia. Mamografía anual y/o RNM de mama anual
a partir de los 20-25 años. Examen clínico completo desde la infancia, y
colonoscopia cada 2-5 años a partir de los 25 años [Int J Cancer 15:973,
2009]. La endoscopia digestiva alta también puede ser recomendada
[Genet Med 13:651, 2011].
Síndrome de Lynch (TAMBIÉN llamada cáncer

De CoLoN HeReDItaRIo No PoLIPomatoSo)
Genes: hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1 y hPMS2
Neoplasias asociadas: cáncer de colon (riesgo del 52 al 82% con

edad media al diagnóstico de 44 a 61 años), ovario (4 al 12% con edad
media al diagnóstico de 42.5 años), endometrio (25 al 60% de riesgo
con edad media de 48 a 62 años), estómago (6 al 13% con edad media
de 56 años), intestino delgado (3 al 6%), tracto hepatobiliar (1.4 al 4%),
sistema nervioso central (1 al 3%, en estos casos es llamada de Síndrome
de Turcot), tracto urinario (1 al 4%) y tumores sebáceos (1 al 9%, en estos
casos es llamada de Síndrome de Muir-Torre) [Int J Cancer 81:214, 1999;
Anticancer Res 14:1675, 1994; Gastroenterology 129:415, 2005; J Invest
Dermatol 126:2302, 2006; J Natl Cancer Inst 100:277, 2008; Gynecol Oncol
82:223, 2001; Clin Genet. 75:141, 2009; Gastroenterology 137:1621, 2009].
Rastreo: Colonoscopia cada 1-2 años a partir de los 20-25 años.

Para el rastreo del cáncer de endometrio y ovario se puede considerar
biopsia anual de endometrio y ECO transvaginal anual. Endoscopia
digestiva alta con duodenoscopía a partir de los 30-35 años cada 2 ó
3 años. Datos preliminares indican que, si la biopsia gástrica evidencia
inflamación crónica, gastropatía atrófica o metaplasia intestinal, el
intervalo entre los exámenes debe ser disminuido. Si existen signos de
infección por H. pylori, se debe tratar. Considerar también el examen de
orina anuamentel [http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/
colorectal_screening.pdf].
poliposis ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP)
Gen: APC
Neoplasias asociadas: Cáncer de colon en casi el 100% de los

portadores de mutaciones a los 50 años de edad, relacionado a la
presencia de centenas a miles de pólipos intestinales, excepto en la FAP
atenuada, donde son vistos pocas decenas de pólipos y una incidencia
menor de cáncer de colon [Clin Gastroenterol Hepatol 6:46, 2008], tumores

de partes blandas y tumores desmoides [Jpn J Clin Oncol 30:82, 2000].
Los pólipos pueden estar presentes en el estómago y duodeno [Am J
Gastroenterol 101:385, 2006], y puede haber tumores relacionados, como
el hepatoblastoma [Pediatr Blood Cancer 47:851, 2006].
Rastreo: Rastreo anual del nacimiento a los 6 años de edad con ECO
de abdomen y alfafetoproteína para hepatoblastoma. En los pacientes
que no realizaron colectomía total, se recomienda colonoscopia anual
iniciando a los 10-15 años y, después, cada 2 años hasta los 34 años, cada
3 años hasta los 44 años y a partir de ahí, cada 3 a 5 años. Considerar
esofagogastroduodenoscopía iniciando a los 30-35 años cada 3-5 años
y palpación anual de la tiroides.
CÁNCER GÁSTRICO HEREDITARIO
Gen: CDH1 en el 30 al 50% de los casos, otros genes aún en

investigación.
Neoplasias asociadas: Cáncer gástrico con riesgo del 83% a los

80 años en mujeres y el 67% en hombres. Las mujeres tienen riesgo
aumentado de cáncer de mama lobular del 39% [Gastroenterology
121:1348, 2001].
Rastreo: Endoscopia digestiva alta cada 6 a 12 meses para los

individuos que no fueron sometidos a gastrectomía profiláctica iniciando
5-10 años antes del caso más joven de la familia. Rastreo del cáncer de
mama: las mismas recomendaciones para portadores de mutación en los
genes BRCA1 o BRCA2, empezando a los 35 años o 5 a 10 años del caso
de cáncer de mama más joven de la familia. Aunque el cáncer de colon
no es considerado una manifestación del síndrome del cáncer gástrico
hereditario, se puede considerar la indicación de colonoscopia cada 3 ó 5
años a partir de los 40 años o 10 años antes del caso más joven de cáncer
de colon en las familias con las dos patologías [J Med Genet 47:436, 2010].
NeoPLaSIa eNDóCRINa múltiple tIPo 1 (meN1)
Gen: MEN1
Neoplasias asociadas: Tumores endocrinos en paratiroides,

hipófisis, gastroenteropancreáticos (gastrinoma, insulinoma,
glucagonoma, tumores secretores de vasopéptido intestinal) [Ann N Y
Acad Sci 1014:13, 2004], tumores carcinoides [Endocr Pract 14:713, 2008] y
posiblemente tumores adrenocorticales [Worl J Surg Oncol 25:948, 2001].
Los tumores carcinoides tímicos comprometen individuos mayores,

son más agresivos y generalmente se presentan como grandes masas
mediastínicas [World J Surg 33:1197, 2009].
Rastreo: Para individuos con síndrome de MEN1 o miembros de

una familia con diagnóstico de mutación en MEN1, se recomiendan
exámenes bioquímicos anuales y exámenes de imágenes. Anualmente,
se recomienda mensurar prolactina a partir de los 5 años, calcio
iónico o calcio total corregido por la albumina a partir de los 8 años,
concentración sérica de gastrina en ayuno a partir de los 20 años y
considerar la dosificación sérica de PTH intacto en ayuno. Los exámenes
de imágenes son recomendados cada 3 a 5 años o en la dependencia de
la evolución clínica y de los exámenes de laboratorio. La RNM cerebral es
recomendada a partir de los 5 años, y la tomografía computarizada (TC) o
RNM de abdomen a partir de los 20 años. Considerar también la realización
de TC de tórax anual y la gammagrafía del receptor de somatostatina
(octreoscan). Para los individuos con el 50% de riesgo de tener el
síndrome de MEN1 cuyo status genético de la familia es desconocido,
se recomiendan exámenes bioquímicos anuales: dosificación sérica
de prolactina a partir de los 5 años, calcio iónico o calcio sérico total
corregido por la albúmina a partir de los 10 años, concentración sérica
de gastrina en ayuno a partir de los 20 años si el individuo presentar
señales y síntomas del Síndrome de Zollingher-Ellison (reflujo o diarrea)
y la mensuración sérica de PTH intacto en ayuno a partir de los 10 años
[J Clin Endocrinol Metab 86:5658, 2001].
NEOPLASIA ENDÓCRINO MÚLTIPLE TIPO 2 (MEN2)
Gen: RET
Neoplasias asociadas: El síndrome de MEN2 es dividido 3 subgrupos

[Cancer Genet Cytogenet 203:30, 2010]:
MEN2 A: aumento de la incidencia de carcinoma medular de tiroides,
feocromocitoma y adenoma y/o hiperplasia de paratiroides.
Carcinoma medular de tiroides familiar: sólo casos de carcinoma
medular de tiroides.
MEN2 B: carcinoma medular de tiroides y lesiones benignas como
múltiples neuromas en los labios, lengua, alteraciones en los nervios de
la córnea, labios aumentados y aspecto marfanoide.
Rastreo: En el síndrome de MEN2, la relación genotipo x fenotipo es

bien conocida y, por lo tanto, el individuo debe ser seguido y sometido
a procedimientos profilácticos de acuerdo con la mutación encontrada.
La prueba genética está indicada para niños, una vez que algunas
mutaciones predisponen al aparecimiento de tumores en edades muy

precoces [Hormones (Athens) 8:23, 2009]. El rastreo para el carcinoma
medular de tiroides debe ser realizado en todos los individuos con
mutaciones en el RET que no fueron sometidos a tiroidectomía. Los
exámenes bioquímicos deben ser realizados anualmente y, en el caso
que haya alguna alteración, la cirugía debe ser indicada inmediatamente
[Pediatrics 111:E132, 2003]. El rastreo incluye la mensuración de
calcitonina sérica basal y, en seguida, estimulación con calcio u otros
estimuladores de secreción, como la pentagastrina. El nivel basal o
estimulado ≥ 100 pg/ml es indicación de tiroidectomía [Thyroid 19:565,
2009]. En el síndrome de MEN2 B se debe hacer los exámenes a partir
de los 6 meses de edad y en los síndromes de MEN2 A y del carcinoma
medular de tiroides familiar (FMTC), a partir de los 3 a 5 años. El rastreo
para feocromocitoma incluye exámenes bioquímicos cada 6 meses,
con la mensuración de metanefrinas libres en el plasma o en la orina,
seguidos de exámenes de imágenes, en el caso que se encuentren
alterados, como la TC o la RNM de abdomen [J Intern Med 257:60, 2005].
Imágenes funcionales deben ser realizadas si existen alteraciones en las
imágenes anatómicas, y la tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-TC) con 18F-fluorodopamina es el método de elección
[Endocr Regul 43:89, 2009]. En los individuos con FMTC, el rastreo es
igual al de la MEN2 A, una vez que ni todas las familias desarrollarán
sólo el carcinoma medular de tiroides [J Intern Med 257:60, 2005]. En
los individuos con MEN2 B, iniciar rastreo anual a los 8 años [Am J
Med 101:635, 1996]. En los individuos con MEN2 B, iniciar rastreo anual
a los 8 años [J Intern Med 257:60, 2005]. El rastreo para adenoma de
paratiroides o hiperplasia de paratiroides en el síndrome de MEN2 A se
debe iniciar a los 8 años en los portadores de mutaciones en los codóns
630 y 634, y a los 20 años para individuos con otras mutaciones. En las
familias con FMTC, el rastreo debe iniciar a los 20 años [Thyroid 19:565,
2009] y en el síndrome de MEN2 B no es necesario porque sus portadores
no tienen aumento de riesgo de hiperparatiroidismo.
RetINobLaStoma HeReDItaRIo
Gen: Rb
Neoplasias asociadas: Retinoblastoma (RB) (bilateral en el 40%

de los casos a los 15 meses). Pinealomas pueden ocurrir en el llamado
retinoblastoma trilateral [J Clin Oncol 17:1829, 1999]. Existe aumento de
incidencia de sarcomas y melanomas [Ophthalmic Genet 18:27, 1997].
Rastreo: No existe un esquema universal de seguimiento. Los niños

deben ser evaluados al nacimiento y, en los casos con diagnóstico de
retinoblastoma o historia familiar positiva, se debe hacer el examen

oftalmológico cada 4 semanas hasta 1 año de edad, después de lo cual
la frecuencia puede ser disminuida.
MELANOMA FAMILIAR
Genes: CDKN2 y CDK4
Neoplasias asociadas: Melanoma, páncreas [Adv Exp Med Biol

685:134, 2010].
Rastreo: Dermatoscopía completa a partir de los 10 años y, en

seguida, cada 6 a 12 meses. Autoexamen mensual en búsqueda de
nuevas lesiones pigmentadas, especialmente en la adolescencia y
durante el embarazo.
XIX
Interacciones Medicamentosas
53. Interacciones Medicamentosas en

Oncología, 766
53.
Interacciones Medicamentosas en Oncología

Maria Inês Rodrigues Gato, Patrícia Molina y Ana Cláudía de Oliveira
Los pacientes oncológicos presentan un riesgo considerable de

desarrollar interacciones medicamentosas, una vez que hacen uso de
innúmeros medicamentos. La importancia clínica de las interacciones
con los antineoplásicos tiene un impacto mayor que con las otras
clases de medicamentos debido a su estrecho rango terapéutico y al
gran potencial de producir efectos adversos letales. En este capítulo,
abordamos las potenciales interacciones; resaltamos que otras variables
deben ser consideradas al determinar la relevancia de una interacción en
particular, y que el grado de severidad puede diferir entre las referencias
consultadas: Micromedex® (http://www.thomsonhc.com/micromedex2/
librarian), la base de dados en línea (http://www.drugs.com), o BC Cancer
Agency (http://www.bccancer.bc.ca), y las recomendaciones de los
fabricantes.
Adoptamos los criterios del Micromedex®, la cual clasifica la
severidad de las interacciones en contraindicado, mayor, moderada,
menor, desconocida, con un nivel de evidencia científica excelente,
buena, pobre o desconocida. Seleccionamos aquellas con grado de
severidad contraindicado, mayor o moderada y para las interacciones no
identificadas en el Micromedex®, sin embargo consideradas de relevancia
clínica, seguimos las recomendaciones del (http://www.drugs.com), con
nivel de evidencia científica identificado por NI (no informado). Las
severidades son clasificadas como contraindicadas cuando la asociación
no es indicada; mayor cuando la interacción puede ser potencialmente
fatal y/o exigir intervención médica para minimizar o prevenir eventos
adversos graves; y moderada cuando la interacción puede resultar en
exacerbación de la condición del paciente y puede requerir o no una
alteración en la terapia.
Mecanismo de Severidad / Evidencia /
Fármacos Efecto
Interacción Recomendación
ABIRATERONA
Mayor / Buena / Evitar el uso

Puede resultar en el aumento de níveis la
Dextrometorfano concomitante. Si no es posible, usar con
concentración plasmática de dextrometorfano.
cautela. Considerar reducción de dosis.
Inhibición de la CYP2D6.
Mayor / Pobre / Evitar el uso
Puede resultar en el aumento de la concentración
Tioridazina concomitante. Si no es posible, usar con
plasmática de tioridazina.
cautela. Considerar reducción de dosis.
Ketoconazol
Claritromicina
Indinavir Mayor / Pobre / Usar con cautela
Itraconazol Puede resultar en el aumento en la concentración si administrado concomitante y
Nefazodona Inhibición de la CYP3A4. plasmática de abiraterona y riesgo aumentado de monitorear los signos y/o los síntomas
Ritonavir toxicidad. de toxicidad de la abiraterona.
Saquinavir Considerar reducción de dosis.
Telitromicina
Voriconazol
Mayor / Pobre / Si posible, considerar otros
Carbamazepina
tratamientos que no induzcan a CYP3A4.

Fenitoína Puede ocurrir disminución de los niveles y de la
Inducción de la CYP3A4. Si uso concomitante, monitorear la eficacia
Fenobarbital eficacia de la abiraterona.
de la abiraterona. Considerar aumento
767
Rifampicina
de dosis.
768
Fármacos Efecto
ÁCIDO TRANSRETINOICO
Ácido
aminocaproico Puede resultar en riesgo aumentado de Mayor / Buena / Monitorear desde cerca señales o
Desconocido.
Aprotinina trombosis. síntomas de complicaciones tromboembólicas.
Ácido tranexámico
Inhibición del Moderada / Buena / Monitorear desde

Ketoconazol Puede resultar en riesgo aumentado de
metabolismo del ácido cerca señales o síntomas de toxicidad del
Fluconazol toxicidad del ácido transretinoico.
transretinoico. ácido transretinoico.
Moderada / Buena / Si administrado

Puede resultar en riesgo aumentado de
Voriconazol Inhibición de la CYP450. concomitante, considerar el uso de un
hipercalcemia.
bisfosfonato.
Inducción del
Puede resultar en eficacia disminuida del Moderada / Pobre / Monitorear al paciente para
Glucocorticoides metabolismo del ácido
ácido transretinoico. eficacia disminuida.
transretinoico.
ÁCIDO ZOLEDRÔNICO
Mayor / NI / Monitorear desde cerca los valores de

creatinina y del clearance. Considerar reducción
Deferasirox Sinergismo. Riesgo aumentado de nefrotoxicidad.
de dosis, interrupción o suspensión cuando
creatinina elevada.
Fármacos Efecto
ALENTUZUMAB – Sin relevancia clínica o desconocida.
AZACITIDINA – Sin relevancia clínica o desconocida.
AMINOGLUTETIMIDA
Aumento del
Puede resultar en disminución de la Moderada / Buena / Si uso concomitante,
Aminofilina metabolismo de la
eficacia de la aminofilina. monitorear los niveles de aminofilina.
aminofilina.
Aumento del Moderada / Buena / Optar por el uso

Puede resultar en disminución de la
Dexametasona metabolismo de la de hidrocortisona en sustitución a la
eficacia de la dexametasona.
dexametasona. dexametasona.
Moderada / Buena / Monitorear el Tiempo de

Aumento del
Puede resultar en disminución de la Protrombina (TP) o la Relación Internacional
Warfarina metabolismo de la
eficacia del anticoagulante. Normalizada (INR) para mantener los niveles
warfarina.
deseados de anticoagulación.
ANASTROZOL – Sin relevancia clínica o desconocida.

769
770
Fármacos Efecto
APREPITANT
Terfenadina Puede resultar en aumento en las

Contraindicada / Buena / Es contraindicada al
Pimozida concentraciones plasmáticas de
uso concomitante.
Cisaprida estos fármacos.
Ketoconazol Puede resultar en aumento en las Mayor / Buena / Considerar tratamiento con
Claritromicina concentraciones plasmáticas de agentes sin potencial de inhibición enzimática.
Diltiazem aprepitant. Caso contrario, usar con cautela.
Etopósido
Everolimus
Imatinib Mayor / Buena / Considerar tratamiento con
Inhibición de la CYP3A4.
Ifosfamida agentes sin potencial de inhibición enzimática.
Irinotecán Monitorear la toxicidad cuando administrado
Paclitaxel Puede resultar en aumento en las concomitante.
Vinblastina concentraciones plasmáticas de estos
Vincristina fármacos.
Moderada / Pobre / Considerar tratamiento con

agentes sin potencial de inhibición enzimática.
Cabazitaxel
Monitorear la toxicidad cuando administrado
concomitante.
Fármacos Efecto
Puede resultar en disminución de

Rifampicina Moderada / Buena / Considerar tratamiento
Inducción de la CYP3A4. la concentración y de la eficacia del
Carbamazepina alternativo.
aprepitant.
Puede resultar en aumento en las Mayor / Buena / Monitorear el INR para garantizar
Warfarina Inducción de la CYP2C9. concentraciones plasmáticas de que la anticoagulación permanezca en el nivel
warfarina. terapéutico.
ASPARAGINASA
Riesgo aumentado de la toxicidad de la Mayor / Pobre / Administrar asparaginasa tras la
Prednisolona Desconocido.
asparaginasa. prednisolona.
BENDAMUSTINA
Puede ocurrir aumento de la

Ciprofloxacino Inducción de la CYP1A2 concentración sérica de la bendamustina Mayor / Pobre / El significado clínico de estas
Fluvoxamina (fuerte). y disminución de la concentración de interacciones es desconocido.
metabolitos activos.
Mayor / Pobre / Considerar tratamiento

Puede ocurrir disminución de la
alternativo al omeprazol. Pero usar con cautela

Inducción de la CYP1A2 concentración sérica de la bendamustina
Omeprazol si administrado concomitante. Monitorear
(fuerte). y aumento de la concentración de
al paciente para pérdida de eficacia de la
771
bendamustina y ajustar la dosis, si necesario.

772
Fármacos Efecto
BICALUTAMIDA
Dislocamiento del
Mayor / Pobre / Monitorear el INR y ajustar
Dicumarol dicumarol de los sitios de
la dosis de dicumarol, si necesario.
ligación proteica.
Riesgo aumentado de sangramiento.
Dislocamiento de la
Moderada / Pobre / Monitorear el INR y ajustar
Warfarina warfarina de los sitios de
la dosis de warfarina, si necesario.
ligación proteica.
BLEOMICINA
Disminución de la Moderada / Buena / Monitorear los niveles

Probable disminución de los niveles
absorción el aumento plasmáticos de la fenitoína, considerar el
Fenitoína oral plasmáticos y de la eficacia de la
del metabolismo de aumento de dosis. Fenitoína inyectable puede
fenitoína.
la fenitoína. ser útil en algunas situaciones.
Alteraciones en la Disminución de la absorción Moderada / Pobre / Monitorear los niveles de

Digoxina
mucosa intestinal. y del efecto de la digoxina. digoxina. Ajustar la dosis, si necesario.
Fármacos Efecto
BORTEZOMIB
Moderada / Excelente / Acompañar desde cerca

Ketoconazol
los pacientes caso administrado concomitante.
Moderada / Buena / Usar con cautela, si

administrado concomitante. Acompañar desde
Itraconazol cerca los pacientes para ocurrencia de eventos
adversos: trombocitopenia, neutropenia,
neuropatía periférica.
Puede ocurrir aumento de los niveles y de
Atazanavir la toxicidad del bortezomib.
Claritromicina
Eritromicina
Indinavir Moderada / Pobre / Acompañar desde
Nefazodona cerca los pacientes caso bortezomib
Nelfinavir e inhibidores de la CYP3A4 sean
Ritonavir administrados concomitantemente.
Saquinavir
Telitromicina
Verapamilo
773
774
Fármacos Efecto
Aminoglutetimida
Carbamazepina
Fenitoína Moderada / Pobre / Acompañar desde
Fenobarbital Puede ocurrir disminución de los niveles y cerca los pacientes, caso bortezomib
Inducción de la CYP3A4.
Nevirapina de la eficacia del bortezomib. y los inductores de la CYP3A4 sean
Oxcarbazepina administrados concomitantemente.
Rifampicina
Rifapentina
BUSULFANO
Mayor /Buena / Evitar el uso concomitante. En

la imposibilidad, monitorear al paciente para
Metronidazol Inhibición de la CYP3A4. un aumento de la incidencia de reacciones
adversas debido al busulfano, principalmente
Puede ocurrir aumento de los niveles mielosupresión
de busulfano y riesgo aumentado
de toxicidad. Moderada / Excelente / Cuando administrado
concomitante, monitorear la ocurrencia de
Itraconazol Desconocido. toxicidad y ajustar la dosis de busulfano, si
necesario. Cuando indicado, fluconazol puede
ser una alternativa segura al itraconazol.
Fármacos Efecto
Moderada / Buena / Evitar el uso concomitante.
Posible inducción
Puede ocurrir disminución de la Si la terapia con fenitoína no puede ser evitada,
Fenitoína del metabolismo del
concentración plasmática del busulfano. monitorear al paciente en relación a la eficacia
busulfano.
del busulfano.
Puede ocurrir disminución del clearance
Posible reducción de la
de busulfano si administrado en menos Moderada / Pobre / Usar con cautela en las 72 h
Acetaminofén concentración de glutationa
de 72 h antes o durante el uso de antes o después de la terapia con busulfano.
para conjugación.
busulfano.
CABAZITAXEL
Ketoconazol
Claritromicina
Indinavir
Mayor / Pobre / Usar con cautela si administrado
Itraconazol
concomitante y monitorear las señales y/o
Nefazodona
síntomas de la toxicidad del cabazitaxel.
Ritonavir
Puede resultar en aumento en la Considerar ajuste de dosis.
Saquinavir Inhibición de laCYP3A4.
Telitromicina concentración plasmática de cabazitaxel.
Voriconazol
Aprepitant
Moderada / Pobre / Si uso concomitante,
Diltiazem
monitorear el aumento de la intensidad de los
775
Fluconazol
eventos adversos debido al cabazitaxel.
Verapamilo
776
Fármacos Efecto
Carbamazepina Mayor / Pobre / Si posible, considerar otros

Fenitoína tratamientos que no induzcan la CYP3A4.
Fenobarbital Si uso concomitante, monitorear la eficacia
Rifampicina Puede ocurrir disminución de los niveles y del cabazitaxel.
de la eficacia del cabazitaxel.
Moderada / NI / Si posible, considerar otros
Oxcarbazepina tratamientos no inductores. Si asociados,
monitorear la eficacia del cabazitaxel.
CAPECITABINA
Alteraciones en los parámetros de
coagulación y/o sangramiento; este
evento puede ocurrir dentro de varios Mayor / Excelente / Evitar el uso de warfarina o,
Warfarina Desconocido. días o hasta 1 mes después del inicio si no es posible, monitorear desde cerca el INR y
de la capecitabina y, en algunos casos ajustar la dosis de warfarina, si necesario.
1 mes después de la interrupción de la
capecitabina.
Moderada / Buena / Monitorear regularmente los
Probable aumento en los niveles
niveles plasmáticos de fenitoína y acompañar
Fenitoína Desconocido. plasmáticos de fenitoína asociada a
los pacientes que desarrollan toxicidad durante la
la toxicidad.
terapia concomitante.
Fármacos Efecto
CARBOPLATINO
Desconocido; posible
Mayor / Buena / Monitorear el INR durante y
disminución de ligación
Riesgo aumentado de elevación del INR y después la terapia con carboplatino; ajustar la
Warfarina a las proteínas o del
sangramiento. dosis de warfarina, si necesario, para mantener
metabolismo de la
el nivel de anticoagulación deseado.
warfarina.
Moderada / Buena / Monitorear el nivel sérico
Disminución de la de la fenitoína durante y después la terapia
Disminución de los niveles séricos de la
Fenitoína absorción gastrointestinal con carboplatino; ajustar la dosis de fenitoína,
fenitoína.
de la fenitoína. si necesario. Considerar el uso de fenitoína
inyectable en algunas situaciones.
Amicacina
Moderada / Pobre / Usar con cautela durante la
Estreptomicina
Efectos ototóxicos terapia concomitante. Considerar el uso de otra
Gentamicina Aumento del riesgo de ototoxicidad.
aditivos. opción terapéutica, que no sea aminoglicosideos,
Netilmicina
si clínicamente aceptable.
Tobramicina
CARMUSTINA
Posible inhibición del Probable aumento de la toxicidad

Cimetidina metabolismo de la debido a la carmustina, en especial la Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante.
carmustina. mielotoxicidad.
777
778
Fármacos Efecto
Alteraciones en la mucosa Disminución de la absorción y del efecto Moderada / NI / Monitorear los niveles de la
Digoxina
intestinal. de la digoxina. digoxina, ajustar la dosis, si necesario.
Moderada / Pobre / Monitorear los niveles de
Disminución de la
fenitoína durante y después de la terapia con
absorción el aumento
Fenitoína Disminución de la eficacia de fenitoína. carmustina, y ajustar la dosis, si necesario.
del metabolismo de la
En algunas situaciones, considerar el uso de
fenitoína.
fenitoína inyectable.
CETUXIMAB – Sin relevancia clínica o desconhecida.
CICLOFOSFAMIDA
Moderada / Pobre / Si posible, evitar la
Inhibición de la CYP2C8/9 Probable disminución de la activación de
Cloranfenicol combinación. Caso contrario, monitorear
y CYP3A4. la ciclofosfamida.
la respuesta clínica a la ciclofosfamida.
Mayor / Buena / Considerar el ajuste de dosis de
Probable disminución de la concentración
Nevirapina Inducción de la CYP3A4. la ciclofosfamida para una posible disminución
plasmática de la ciclofosfamida.
de respuesta clínica.
Moderada / NI / Evitar el uso concomitante y
Aumento del metabolismo de la
optar por el uso de ácido valproico, lamotrigina
ciclofosfamida, con consecuente
Fenitoína Inducción de la CYP2B6. o gabapentina, como alternativas terapéuticas.
aumento de sus principales metabolitos
Si es necesario mantener la fenitoína, considerar
activos.
la reducción de dosis de la ciclofosfamida.
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Evitar el uso concomitante.
Prolongamiento de Probable aumento en la toxicidad debido
Si asociados, monitorear el aumento de
Alopurinol la media-vida de la a la ciclofosfamida: mielotoxicidad,
las reacciones adversas, principalmente la
ciclofosfamida. náusea y vómito.
mielosupresión.
Mayor / Buena / Monitorear el INR y señales de
Riesgo aumentado para elevación del INR sangramiento cuando asociados. Considerar
Warfarina
y sangramiento. ajuste de dosis de la warfarina para mantener
Desconocido. el nivel de anticoagulación deseado.
Probable disminución de la concentración Moderada / Buena / Usar con cautela, si
Ondansetrón
plasmática de la ciclofosfamida. asociados.
Moderada / Pobre / Monitorear o efecto reducido
Probable alteración de la Disminución del nivel sérico de la
Digoxina de la digoxina o substituir la presentación de
mucosa intestinal. digoxina.
digoxina cápsula por la líquida.
Moderada / NI / Si posible, evitar la combinación.
Amiodarona Riesgo aumentado de fibrosis pulmonar. Caso contrario, Monitorear a ocurrencia de tos,
Desconocido. dipnea o cualquier síntoma respiratorio.
Moderada / NI / Evitar el uso concomitante,
Hidroclorotiazida Posible prolongamiento de la leucopenia.

considerar terapia anti-hipertensiva alternativa.
CIPROTERONA – Sin relevancia clínica o desconhecida.
779
780
Fármacos Efecto
CISPLATINO
Mayor / Pobre / Administrar furosemida en

Riesgo aumentado de ototoxicidad y/o dosis bajas e con balance hídrico positivo. Si
Furosemida Aditivo o Sinergismo.
nefrotoxicidad. administrado concomitante, monitorear la
función renal y auditiva.
Moderada / Buena / Usar con cautela durante

o luego después de la terapia con cisplatino.
Aminoglucósidos Desconocido. Riesgo aumentado de nefrotoxicidad.
Se administrado concomitante, monitorear la

función renal.
Aumento del Moderada / Buena / Monitorear el nivel sérico de

Probable disminución del nivel sérico de
Fenitoína metabolismo de la fenitoína durante y después de la terapia con
la fenitoína.
fenitoína. cisplatino; ajustar la dosis, si necesario.
Disminución de la
Moderada / Pobre / Monitorear los niveles
absorción o aumento Probable disminución del nivel sérico de
Carbamazepina anticonvulsivantes cuando carbamazepina es
de la eliminación de la la carbamazepina.
asociada. Considerar el aumento de dosis.
carbamazepina.
Fármacos Efecto
CITARABINA
Probable Disminución de la absorción Moderada / NI / Monitorear la respuesta a
Quinolonas orales
y de la eficacia de las quinolonas las quinolonas. Ajustar la dosis, si necesario.
Alteraciones en la mucosa
intestinal. Moderada / NI / Monitorear los niveles
Disminución de la absorción y de los
Digoxina plasmáticos de la digoxina. Ajustar la
niveles plasmáticos de la digoxina.
dosis, si necesario.
CLADRIBINA – Sin relevancia clínica o desconhecida.
Clorambucilo
Moderada / NI / Durante el uso concomitante,
Alteraciones en la mucosa Probable Disminución de la absorción y
Quinolonas orales Monitorear al paciente. Ajustar la dosis del
intestinal. de la eficacia de las quinolonas.
antibiótico, si necesario.
CRIZOTINIB – Sin relevancia clínica o desconhecida.
DACARBAZINA
Alteraciones en la mucosa Probable Disminución de la absorción y Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar la
Quinolonas orales
intestinal. de la eficacia de las quinolonas. dosis de la quinolona, si necesario.
DACTINOMICINA
Alteraciones en la mucosa Probable Disminución de la absorción y Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar la
Quinolonas orales
intestinal. de la eficacia de las quinolonas dosis de la quinolona, si necesario.
781
782
Fármacos Efecto
DASATINIB
Puede ocurrir aumento en la
Contraindicada / Pobre / Evitar el uso
concentración plasmática del dasatinib y
Posaconazol concomitante. Caso contrario, considerar
riesgo aumentado de prolongamiento del
reducción de dosis para el dasatinib.
intervalo QT.
Mayor / Excelente / Evitar el uso concomitante.
Ketoconazol Caso contrario, considerar reducción de dosis
para el dasatinib.
Atazanavir
Claritromicina Inhibición de la CYP3A4.
Eritromicina
Indinavir Puede ocurrir aumento en la
Itraconazol concentración plasmática del dasatinib. Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante. Caso
Nefazodona contrario, considerar reducción de dosis para el
Nelfinavir dasatinib.
Ritonavir
Saquinavir
Telitromicina
Voriconazol
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Optar por el uso de agentes
alternativos con menor potencial para inducción
Rifampicina
enzimática. Caso contrario, considerar aumento
de dosis del dasatinib y Monitorear la toxicidad.
Mayor / Pobre / Optar por el uso de agentes
Carbamazepina
alternativos con menor potencial para inducción
Fenitoína Inducción de la CYP3A4.
enzimática. Caso contrario, considerar aumento
Fenobarbital
de dosis del dasatinib y Monitorear la toxicidad.
Moderada / NI / Optar por el uso de agentes
Puede ocurrir Disminución de la
Dexametasona alternativos con menor potencial para inducción
concentración plasmática del dasatinib. enzimática. Caso contrario, considerar aumento
Oxcarbazepina
de dosis del dasatinib y monitorear la toxicidad.
Mayor / Excelente / Considerar como opción
Famotidina
el uso de antiácidos.
Cimetidina
Lansoprazol
Mayor / Pobre / Considerar como opción
Omeprazol Solubilidad dependiente
el uso de antiácidos.
Pantoprazol del pH.
Ranitidina
Moderada / Excelente / Si necesario, administrar
Reducción del efecto farmacológico
Antiácidos el antiácido al menos 2 h antes o 2 h después
783
del dasatinib.
del dasatinib.
784
Fármacos Efecto
Disminución del Aumento del efecto farmacológico y de la
Moderada / Excelente / Considerar agentes
Simvastatina metabolismo de la toxicidad de la simvastatina, con aumento
alternativos y usar con cautela.
simvastatina. del prolongamiento del intervalo QT.
DAUNORRUBICINA
Amiodarona
Prolongamiento del intervalo QT,
Procainamida
con riesgo aumentado de arritmias
Quinidina Mayor / NI / Evitar la asociación. Caso contrario, se
Aditivo. ventriculares.
Sotalol recomienda el monitoreo clínico.
Prolongamiento del intervalo QT vía

Dolasetrón
metabolito activo.
Alteraciones en la mucosa Probable disminución de la absorción y de Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar
Quinolonas orales
intestinal. la eficacia de las quinolonas. la dosis de la quinolona, si necesario.
DAUNORRUBICINA LIPOSOMAL
Amiodarona
Procainamida
Dolasetrón
metabolito activo.
Fármacos Efecto
Alteraciones en la mucosa Probable disminución de la absorción y de Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar

Quinolonas orales
intestinal. la eficacia de las quinolonas. la dosis de la quinolona, si necesario.
DECITABINA – Sin relevancia clínica o desconhecida.

DEGARELIX
Antiarrítmicos
Cisaprida Efectos aditivos en el
Puede resultar en riesgo aumentado de Mayor / NI / Usar con cautela. Monitorear desde
Dolasetrón prolongamiento del
cardiotoxicidad. cerca el prolongamiento del intervalo QT.
Haloperidol intervalo QT.
Metadona
DEXAMETASONA
Mayor / Pobre / Considerar la titulación de dosis

Puede resultar en la disminución de los
Imatinib gradual de 1250 mg/día hasta 4500 mg/día,
niveles plasmáticos de imatinib.
depende de la tolerabilidad.
Mayor / Pobre / Optar por el uso de alternativas
Puede resultar en la disminución de los con menor potencial inductor. Caso contrario,
Lapatinib
niveles plasmáticos de lapatinib. considerar aumento de dosis de lapatinib de
al menos 50%.
785
786
Fármacos Efecto
Mayor / Pobre / Optar por el uso de alternativas
Puede resultar en la disminución de los
con menor potencial inductor. Caso contrario,
Sunitinib niveles plasmáticos de sunitinib y de sus
considerar aumento de dosis en incrementos de
Inducción de la CYP3A4. 12.5 mg a un máximo de dosis diaria de 87.5 mg.
Puede resultar en la disminución de los Mayor / Pobre / Si uso concomitante, considerar
Tensirolimus niveles plasmáticos de tensirolimus, aumento de dosis de tensirolimus de
metabolito activo. 25 mg/semana hasta 50 mg/semana.
DEXRAZOXANO – Sin relevancia clínica o desconhecida.
DIETILESTILBESTROL
Puede resultar en aumento de Moderada / NI / Evitar el uso concomitante. Caso
Aprepitant Inhibición de la CYP3A4. la concentración plasmática del contrario, considerar ajuste de dosis para el
dietilestilbestrol. dietilestilbestrol.
Moderada / NI / Considerar Disminución de
Corticosteroides / Aumento de la media- Puede resultar en aumento de la toxicidad
dosis si asociados y monitorear la respuesta
Glucocorticoides vida de eliminación. de esos fármacos.
farmacológica.
Fármacos Efecto
DOCETAXEL
Mayor / Excelente / Si asociados, considerar
reducción de dosis del docetaxel en 50%,
Ketoconazol
monitoreando desde cerca la toxicidad: fiebre,
diarrea, anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Mayor / Buena / Si asociados, considerar
Ritonavir
Atazanavir
Claritromicina Puede resultar en riesgo aumentado de
Indinavir toxicidad del docetaxel.
Mayor / Pobre / Si asociados, considerar
Itraconazol
Nelfinavir
Nefazodona
Saquinavir
Telitromicina
Voriconazol
Ciclosporina Moderada / Pobre / Si asociados, monitorear al

Eritromicina paciente desde cerca para a toxicidad debido
787
Terfenadina al docetaxel.
788
Fármacos Efecto
Fenitoína
Carbamazepina
Puede resultar en disminución de los Moderada / NI / Si asociados, considerar aumento
Fenobarbital Inducción de la CYP3A4.
niveles y de la eficacia del docetaxel. de la dosis de docetaxel.
Oxcarbazepina
Rifampicina
DOXORRUBICINA
Inhibición de la
fosforilación con Puede resultar en disminución de la Mayor / Buena / Usar con cautela, si asociados, y
Estavudina
disminución del eficacia de la estavudina. sólo cuando el beneficio superar los riesgos.
metabolito activo.
Mayor / Buena / Cuando asociados, se
Inhibición de la Puede resultar en aumento de la toxicidad
Valspodar recomienda reducción de dosis de hasta
glicoproteína P. de la doxorrubicina.
75% de doxorrubicina.
Puede resultar en elevación del INR y sangramiento cuando asociados. Considerar el
Warfarina Desconocido.
sangramiento. ajuste de dosis de warfarina para mantener el
nivel de anticoagulación deseado.
Disminución de
Disminución de la eficacia de la Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante
Glucosamina la expresión de
doxorrubicina. de doxorrubicina y glucosamina.
topoisomerasis II.
Fármacos Efecto
Mayor / Pobre / Evitar la administración
Puede resultar en toxicidad hematológica: concomitante, pero, si necesario, considerar
Zidovudina Desconocido.
neutropenia. la retirada temporaria o reducción de dosis de
doxorrubicina y/o zidovudina.
Amiodarona
Procainamida
Quinidina Mayor / NI / Evitar la asociación. Si administrados,
Sotalol se recomienda o monitoreo clínico.
Dolasetrón
metabolito activo.
Aumento del Moderada / Buena / Monitorear los niveles
Puede resultar en la disminución de la
Fenitoína metabolismo de la plasmáticos de la fenitoína; considerar el ajuste
eficacia de la fenitoína.
fenitoína. de dosis.
Bloqueadores del Probable aumento de la cardiotoxicidad Moderada / Pobre / Monitorear la función
Desconocido.
canal de calcio inducida por la doxorrubicina. cardíaca durante todo el tratamiento.
Disminución de la
Puede resultar en la disminución
absorción el aumento Moderada / Pobre / Monitorear los niveles de
Carbamazepina de la concentración plasmática de

de la eliminación de la carbamazepina; considerar el aumento de dosis.
carbamazepina.
carbamazepina.
789
790
Fármacos Efecto

Digoxina Moderada / NI / Monitorear los niveles
Alteraciones en la mucosa niveles plasmáticos de digoxina.
plasmáticos de digoxina; ajustar la dosis,
intestinal. Probable Disminución de la absorción
Quinolonas orales si necesario.
y de la eficacia de las quinolonas.
DOXORRUBICINA LIPOSOMAL PEGILADA
Mayor / Buena / Monitorear el INR y signos de

Puede resultar en elevación del INR e sangramiento, si asociados. Considerar el ajuste
sangramiento. de dosis de warfarina para mantener el nivel de
anticoagulación deseado.
Disminución de Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante

Disminución de la eficacia de la
Glucosamina la expresión de la de doxorrubicina liposomal peligada y
doxorrubicina liposomal peligada.
topoisomerasa II. glucosamina.
Amiodarona
Procainamida
con aumento de riesgo de arritmias
Dolasetrón
metabolito activo.
Fármacos Efecto
Puede resultar en aumento de Moderada / Pobre / Monitorear al paciente

Bloqueadores del
Desconocido. la concentración plasmática de para los efectos adversos resultantes de la
canal de calcio
doxorrubicina liposomal peligada. doxorrubicina liposomal peligada.
Absorción disminuida o
Puede resultar en la disminución
aumento de la velocidad Moderada / Pobre / Monitorear los niveles de
Carbamazepina de la concentración plasmática de
de eliminación de la carbamazepina; considerar el aumento de dosis.
carbamazepina.
carbamazepina.
Moderada / NI / Monitorear los niveles

Alteraciones en la mucosa Probable disminución de la absorción y de
Digoxina plasmáticos de digoxina. Ajustar la dosis, si
intestinal. los niveles plasmáticos de digoxina.
necesario.
Aumento del Moderada / Pobre / Monitorear los niveles

Fenitoína metabolismo de la plasmáticos de la fenitoína, considerar el ajuste
eficacia de la fenitoína.
fenitoína. de dosis.
Alteraciones en la mucosa Probable disminución de la absorción y de Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar la

Quinolonas orales
intestinal. la eficacia de las quinolonas. dosis de la quinolona, si necesario.
791
792
Fármacos Efecto
EPIRRUBICINA
Amiodarona
Procainamida
con riesgo aumentado de arritmias Mayor / NI / Evitar la asociación. Se administrado
Quinidina
Aditivo. ventriculares. concomitante, se recomienda el monitoreo
Sotalol
clínico.
Dolasetrón
metabolito activo.
Puede resultar en aumento de la toxicidad

Moderada / Buena / Descontinuar la cimetidina y
Cimetidina Desconocido. de la epirrubicina, como mielosupresión

elegir otra terapia alternativa, como la ranitidina.
y cardiotoxicidad.

Quinolonas Orales
ERITROPOIETINA: Sin relevancia clínica o desconhecida.
Fármacos Efecto
ERLOTINIB
Moderada / Buena / Usar con cautela si asociados.

Ketoconazol Considerar la disminución de la dosis de erlotinib
en la ocurrencia de toxicidad.
Atazanavir
Ciprofloxacino
Claritromicina
Eritromicina
Puede ocurrir aumento de los niveles Moderada / Pobre / Monitorear al paciente
Indinavir Inhibición de la CYP3A4.
del erlotinib. para aumento en la tasa de eventos adversos:
Itraconazol
diarrea, rash cutáneo. Considerar a reducción de
Nefazodona
dosis en decrementos de 50 mg o la suspensión
Nelfinavir
temporaria de la terapia en la ocurrencia de
Ritonavir
toxicidad.
Saquinavir
Telitromicina
Verapamilo
Voriconazol
793
Fármacos Efecto
794
Mayor / Buena / Evitar el uso concomitante. Si
Rifampicina asociados, considerar el aumento de dosis del
erlotinib.
Carbamazepina Mayor / Pobre / Si posible, considerar otros
Puede ocurrir disminución de los niveles y
Fenitoína Inducción de la CYP3A4. tratamientos no inductores. Si asociados,
de la eficacia del erlotinib.
Fenobarbital considerar el aumento de dosis del erlotinib.
Aminoglutetimida Moderada / NI / Si posible, considerar otros
Nevirapina tratamientos no inductores. Si asociados,
Oxcarbazepina considerar el aumento de dosis del erlotinib.

Omeprazol
Considerar el uso de antiácidos.
Esomeprazol
Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante.
Lansoprazol
Considerar el uso de antiácidos como opción.
Pantoprazol
Solubilidad reducida Puede resultar en absorción reducida del Moderada / Buena / El intervalo entre la
Antiácidos dependiente del pH. erlotinib. administración del erlotinib y antiácidos debe
ser de varias horas.
Moderada / Buena / Evitar el uso concomitante.
Ranitidina
Considerar el uso de antiácidos como opción.
Cimetidina Moderada / Pobre / Evitar el uso concomitante.
Famotidina Considerar como opción el uso de antiácidos.
Fármacos Efecto
Puede resultar en aumento del INR y de Moderada / Buena / Monitorear el INR y ajustar la
sangramiento. dosis de warfarina, si necesario.
ESTRAMUSTINA
Agentes Moderada / NI / Si asociados, monitorear la
Interferencia con la La eficacia de estos agentes Puede ser
hipoglucemiantes/ glicemia. Considerar ajuste de dosis para los
glucosa sanguínea. disminuida por la estramustina.
insulina hipoglicemiantes.
Alimentos, bebidas Formación de un
Disminución de la absorción de la Moderada / NI / Evitar la asociación. Administrar
o fármacos complejo de calcio
estramustina. con el estómago vacío.
conteniendo calcio débilmente soluble.
ESTREPTOZOCINA
Reducción de la absorción y de la Moderada / NI / Durante el uso concomitante,
Alteraciones en la mucosa
Quinolonas orales concentración plasmática de las monitorear al paciente. Ajustar la dosis de
intestinal.
quinolonas. antibiótico, si necesario.
ETOPÓSIDO
Riesgo aumentado de elevación del INR sangramiento si asociados. Puede ser necesario
y sangramiento. el ajuste de dosis de warfarina para mantener

el nivel de anticoagulación deseado.
795
796
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Puede ser necesaria reducción

Inhibición de la Aumento del riesgo de toxicidad del
Valspodar de dosis de hasta el 66% de etopósido cuando
glicoproteína P. etopósido.
asociados.
Mayor / Pobre / Si asociados, monitorear la

Puede resultar en aumento de los niveles
Aprepitant Inhibición de la CYP3A4. toxicidad: hepatoxicidad, mielosupresión, náusea,
plasmáticos del etopósido.
vómito, diarrea.
Carbamazepina
Moderada / NI / Si asociados, monitorear la
Fenitoína Puede resultar en disminución de los
Inducción de la CYP3A4. respuesta alternada o inadecuada del etopósido

Fenobarbital niveles plasmáticos del etopósido.
y considerar ajuste de dosis.
Oxcarbazepina
Disminución de
Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante
Glucosamina la expresión de Disminución de la eficacia del etopósido.
de etopósido con glucosamina.
topoisomerasis II.
Fármacos Efecto
EVEROLIMUS
Ketoconazol Mayor / Buena / No se recomienda su uso
Eritromicina concomitante. Si asociados, monitorear
Verapamilo las señales y/o síntomas de toxicidad del
Voriconazol everolimus.
Aprepitant
Claritromicina
Diltiazem Puede resultar en aumento en la
Indinavir Inhibición de la CYP3A4. concentración plasmática de everolimus
y de toxicidad. Mayor / Pobre / No se recomienda su uso
Itraconazol
concomitante. Si asociados, monitorear
Nefazodona
las señales y/o síntomas de toxicidad del
Nicardipino
everolimus.
Ritonavir
Telitromicina
Fluconazol
Saquinavir
797
798
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Si posible, considerar otros

tratamientos no inductores. Si asociados,
Rifampicina
monitorear la eficacia del everolimus y
considerar aumento de dosis.

Carbamazepina
Fenitoína
Monitorear la eficacia del everolimus y
Fenobarbital

de la eficacia del everolimus.
Moderada / Pobre / Si posible, considerar
otros tratamientos no inductores. Si asociados,
Dexametasona

Oxcarbazepina
Fármacos Efecto
Inhibición del
metabolismo de la Puede resultar en riesgo aumentado de Mayor / Pobre / Si asociados, monitorear la
Lovastatina
lovastatina promedia por toxicidad de la lovastatina. ocurrencia de rabdomiólisis.
la CYP3A4.
EXEMESTANO
Carbamazepina
Dexametasona
Fenitoína Inducción moderada de la Puede ocurrir disminuciónde los niveles y Moderada / NI / Considerar el aumento de dosis
Fenobarbital CYP3A4. de la eficacia del exemestano. para 50 mg de exemestano 1 vez/día.
Oxcarbazepina
Rifampicina
FILGRASTIM – Sin relevancia clínica o desconhecida.

FLUDARABINA
Dipiridamol y
Inhibición de la captación
otros inhibidores Reducción de la eficacia terapéutica de la
de los análogos de Moderada / NI / Evitar la terapia concomitante.
de la captación de fludarabina.
adenina.
adenosina
799
800
Fármacos Efecto
FLUOROURACILO
Mayor / Excelente / Monitorear el INR
semanalmente durante la terapia y hasta
1 mes después de descontinuar el tratamiento
Síntesis disminuida de las con fluorouracilo. Aumentar la frecuencia y
Warfarina Riesgo aumentado de sangramiento.
enzimas del P4502C9. duración del monitoreo si INR instable. Ajustar
la dosis de warfarina, si necesario. Considerar
la anticoagulación con heparina de bajo peso
molecular.
Probable disminución
Metronidazol del metabolismo del Puede ocurrir aumento de la Monitorear la toxicidad, caso sean asociados.
fluorouracilo. concentración plasmática del
Reducción del clearance fluorouracilo. Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante.
Tinidazol
del fluorouracilo. Monitorear la toxicidad, caso sean asociados.
Moderada / Buena / Monitorear los niveles
Probable inhibición
Puede ocurrir aumento en los niveles plasmáticos de fenitoína, acompañar la
Fenitoína del metabolismo de la
plasmáticos de fenitoína. respuesta clínica en el inicio y al final del
fenitoína.
tratamiento.
Moderada / Pobre / Considerar terapia
Clortalidona
Desconocido. Probable riesgo de mielosupresión. anti-hipertensiva alternativa. Si asociados,
Hidroclorotiazida
Monitorear a mielosupresión.
Fármacos Efecto
FLUTAMIDA
Disminución del
Moderada / NI / Monitorear el TP. Ajustar la dosis
Warfarina metabolismo de la Aumento del TP.
de warfarina, si necesario.
warfarina.
FOLINATO DE CALCIO
Puede resultar en eficacia disminuida del
Fenobarbital Moderada / Buena / Monitorear al paciente
fenobarbital.
para el control de las convulsiones si son
Puede resultar en eficacia disminuida de administradas dosis altas de folinato de calcio.
Primidona
Desconocido. la primidona.
Moderada / Pobre / Monitorear al paciente para el
Puede resultar en eficacia disminuida de
Fenitoína control de las convulsiones si son administradas
la fenitoína.
dosis altas de folinato de calcio.
FOTEMUSTINA – Sin relevancia clínica o desconhecida.
FULVESTRANTO – Sin relevancia clínica o desconhecida.
GEFITINIB
Puede resultar en aumento en la

Mayor / NI / El uso concomitante
Tioridazina Inhibición de la CYP2D6. concentración plasmática del tioridazina
es contraindicado.
y de sus metabolitos activos.
801
802
Fármacos Efecto
Ketoconazol
Claritromicina Moderada / Buena / Usar con cautela en
Eritromicina Puede resultar en aumento de los niveles la imposibilidad de suspender el uso dos
Itraconazol y de la eficacia del gefitinib. inhibidores. Considerar la disminución de la dosis
Nefazodona de gefitinib en la ocurrencia de toxicidad.
Verapamilo
Aminoglutetimida
Carbamazepina
Moderada / Buena / Si posible, considerar otros
Fenitoína
tratamientos no inductores. Caso contrario,
Fenobarbital
Puede ocurrir disminución de los niveles y considerar aumento de dosis de gefitinib.
Nevirapina Inducción de la CYP3A4.
Rifampicina de la eficacia del gefitinib.

Dexametasona
tratamientos no inductores. Caso contrario,
Oxcarbazepina
considerar aumento de dosis de gefitinib.
Moderada / Excelente / Monitorear el INR o el TP,
Puede resultar en aumento del INR y de principalmente durante las 2 primeras semanas
sangramiento. después del inicio de la warfarina, y ajustar la
dosis, si necesario.
Fármacos Efecto
Moderada / Buena / Usar con cautela cuando
Ranitidina
Solubilidad dependiente Puede resultar en absorción reducida del asociados.
del pH. gefitinib. Moderada / Pobre / Usar con cautela cuando
Cimetidina
asociados.
GENCITABINA
Posible disminución
Moderada / Buena / Monitorear el INR durante
del metabolismo de la
y por 1-2 meses después de la terapia con
Warfarina warfarina y de la síntesis Riesgo aumentado de sangramiento.
gencitabina. Ajustar la dosis de warfarina,
hepática de los factores
si necesario.
de coagulación.
GOSERELINA
Interferencia con la La eficacia estos agentes Puede ser
hipoglicemiantes/ glicemia. Considerar ajuste de dosis para los
glucosa sanguínea. disminuida por la goserelina.
Insulina hipoglicemiantes.
GRANISETRÓN
Efectos aditivos no
Puede resultar en riesgo aumentado de Mayor / Pobre / Usar con cautela. Monitorear
Toremifeno prolongamiento del
cardiotoxicidad. desde cerca el prolongamiento del intervalo QT.

intervalo QT.
Inducción del citocromo Puede resultar en aumento del clearance Moderada / Buena / Si asociados, considerar
803
Fenobarbital
P450. plasmático del granisetrón. aumento de la dosis de granisetrón.
804
Fármacos Efecto
HIDROXIUREA
Didadosina Mayor / Buena / Evitar el uso concomitante.

Aumento del riesgo de neuropatía,
asociada o no a Desconocido. Si necesario, monitorear signos y síntomas
hepatotoxicidad y pancreatitis.
estavudina de toxicidad.
IBRITUMOMAB
Anti-Inflamatorios
No Esteroidales
(AINES)
Mayor / NI / Se recomienda acompañar

Ácido acetilsalicílico Alta incidencia de
Mayor riesgo de complicaciones de desde cerca, antes y después de terapia con
(AAS) trombocitopenia asociada
sangramiento. ibritumomab, las complicaciones debido al
Antagonistas de la al ibritumomab.
sangramiento.
glicoproteína IIb/IIIa
Clopidogrel
Ticlopidina
Interfiere con la Mayor / NI / Monitorear el INR y ajustar la dosis

Warfarina Aumento del riesgo de sangramiento.
coagulación. del agente anticoagulante, si necesario.
Fármacos Efecto
IDARRUBICINA
Amiodarona
Procainamida
Sotalol recomienda o monitoreo clínico.
Dolasetrón
metabolito activo.
Alteraciones en la mucosa Probable disminución de la absorción y Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar la
Quinolonas orales
intestinal. de la eficacia de las quinolonas. dosis de la quinolona, si necesario.
IFOSFAMIDA
Mayor / Pobre / Considerar terapia alternativa.
Puede resultar en aumento de la Si asociados, monitorear al paciente para
Aprepitant Inhibición de la CYP3A4. concentración plasmática de la eventos adversos relacionados a la ifosfamida:
ifosfamida. leucopenia, trombocitopenia, efectos en el SNC,
urotoxicidad, frecuencia urinaria.
Moderada / Buena / Monitorear el TP o el INR,
Puede resultar en aumento del efecto periódicamente durante la terapia concomitante.
anticoagulante de la warfarina. Ajustar la dosis de warfarina, si necesario, para
mantener el nivel deseado de anticoagulación.
805
806
Fármacos Efecto
IMATINIB
Mayor / Pobre / Usar con cautela. Considerar
Aprepitant la disminución de la dosis de imatinib en la
ocurrencia de toxicidad.
Moderada / Excelente / Usar con cautela.
Ketoconazol Considerar a disminución de la dosis de imatinib
en la ocurrencia de toxicidad.
Claritromicina
Puede resultar en aumento de los niveles
Diclofenaco Inhibición de la CYP3A4.

y de la toxicidad del imatinib.
Eritromicina
Nefazodona
Moderada / Pobre / Usar con cautela. Considerar
Nicardipino
a disminución de la dosis de imatinib en la
Quinidina
ocurrencia de toxicidad.
Ritonavir
Itraconazol
Verapamilo
Voriconazol
Fármacos Efecto
Mayor / Excelente / Si posible, considerar otros
Rifampicina
considerar el aumento de la dosis de imatinib
en por lo menos el 50%.
Fenitoína
considerar el aumento de la dosis de imatinib
Puede resultar en disminución de los en por lo menos el 50%.
niveles y de la eficacia del imatinib.
Carbamazepina
Dexametasona
considerar aumento en la dosis de imatinib
Fenobarbital
de al menos el 50%.
Aminoglutetimida
Moderada / NI / Caso administrados
Nevirapina
concomitantemente, considerar ajuste de dosis.
Oxcarbazepina
Mayor / Buena / Monitorear el INR y, si necesario,
Puede ocurrir aumento dos valores de INR ajustar la dosis de warfarina, o considerar otras
y de sangramiento. alternativas terapéuticas (heparina de bajo peso

molecular).
807
808
Fármacos Efecto
Puede resultar en
Puede resultar en aumento del nivel de la Moderada / Excelente / Monitorear a función de
aumento del clearance
Levotiroxina hormona estimulante de la tiroides y de la tiroides durante el uso concomitante y ajustar
hepático de la
los síntomas de hipotiroidismo. la dosis de levotiroxina, si necesario.
levotiroxina.
Moderada / Buena / Monitorear a toxicidad
Puede resultar en aumento de toxicidad
Anlodipina Desconocido. debido al imatinib. Considerar otra opción
debido al imatinib.
terapéutica a la anlodipina.
Moderada / Buena / Considerar agentes
Disminución del
Aumento del efecto farmacológico y de la alternativos. Se usados concomitante, monitorear
Simvastatina metabolismo de la
toxicidad de la simvastatina. al paciente cuanto a señales y síntomas de
simvastatina.
toxicidad a la simvastatina.
Aumento de la concentración plasmática Moderada / NI / Se debe tener cautela en el
Inhibición del clearance
Acetaminofén del acetaminofén y riesgo de falla uso de acetaminofén durante tratamiento con
del acetaminofén.
hepática. imatinib.
INTERFERÓN ALFA 2A
Bupropiona
Aditivo. Aumento no riesgo de convulsiones.
Tramadol Mayor / NI / Usar con cautela si asociados, y
Captopril Alta incidencia de granulocitopenia, considerar ajuste de dosis.
Desconocido.
Enalapril trombocitopenia.
Fármacos Efecto
INTERFERÓN ALFA 2B
Bupropiona Mayor / NI / Usar con cautela si asociados, y
Aditivo. Riesgo aumentado de convulsiones.
Tramadol considerar ajuste de dosis.
INTERLEUCINA 2
Bupropiona Mayor / NI / Usar con cautela si asociados, y
Aditivo. Riesgo aumentado de convulsiones.
Tramadol considerar ajuste de dosis.
IPILIMUMAB – Sin relevancia clínica o desconhecida.
IRINOTECÁN
Contraindicada / Buena / En caso que el paciente
Ketoconazol ya use de ketoconazol, descontinuar por lo
menos 1 semana antes del inicio del irinotecán.
Puede resultar en aumento en los niveles
plasmáticos de irinotecán. Mayor / Pobre / Usar con cautela y monitorear al
paciente para eventos adversos relacionados al
Aprepitant
Inhibición de la CYP3A4. irinotecán: mielosupresión, náuseas, vómitos,
diarrea y fiebre.
Moderada / Buena / Si asociados, acompañar
Puede resultar en riesgo aumentado de al paciente en relación a signos y síntomas de

Citalopram
miopatía o rabdomiólisis. toxicidad. Monitorear los niveles de creatina
fosfoquinasa (CK).
809
810
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Considerar substituir por
un anticonvulsivante no inductor, como
Carbamazepina levetiracetam, al menos 2 semanas antes
Fenitoína del inicio de la terapia. En la imposibilidad
Fenobarbital de suspender el uso de anticonvulsivantes
inductores, a dosis de irinotecán debe ser
Puede disminuir los niveles y a eficacia del significativamente aumentada.
irinotecán.
Mayor / Pobre / Monitorear a eficacia del
Rifampicina irinotecán. Considerar el aumento de dosis para
asegurar a eficacia terapéutica.

Moderada/ NI / Monitorear la eficacia del
Oxcarbazepina irinotecán. Considerar el aumento de dosis para
asegurar la eficacia terapéutica.
Moderada / Pobre / Si administrados
Dexametasona Desconocido. concomitantemente, monitorear desde cerca el
linfocitopenia y/o hiperglucemia.
recuento de linfocitos y glucosa sanguínea.
Fármacos Efecto
IXABEPILONA
Mayor / Buena / Usar con cautela si administrado
Ketoconazol
síntomas de toxicidad de la ixabepilona.
Considerar reducción de dosis.
Claritromicina
Indinavir
Itraconazol Mayor / Pobre / Usar con cautela si administrado
Nefazodona Puede resultar en aumento de la
Ritonavir Inhibición de la CYP3A4. concentración plasmática de ixabepilona
síntomas de la toxicidad de ixabepilona.
Telitromicina y toxicidad.
Considerar reducción de dosis.
Saquinavir
Voriconazol
Eritromicina Moderada / Pobre / Usar con cautela si

Fluconazol administrados concomitantemente y monitorear
Verapamilo los signos y/o síntomas de toxicidad de
ixabepilona. Considerar reducción de dosis.
811
812
Fármacos Efecto
tratamientos no inductores. Si uso concomitante,
Rifampicina monitorear a eficacia de la ixabepilona.
Considerar el aumento de dosis gradual de
ixabepilona.
Carbamazepina
Dexametasona Puede ocurrir disminución de los niveles y
Inducción de la CYP3A4. monitorear la eficacia de la ixabepilona.
Fenitoína de la eficacia de la ixabepilona.
Considerar el aumento gradual de la dosis de
Fenobarbital
ixabepilona.
Oxcarbazepina monitorear la eficacia de la ixabepilona.
Considerar el aumento gradual de la dosis de
ixabepilona.
Fármacos Efecto
LAPATINIB
Puede ocurrir aumento de la concentración
Contraindicada / Pobre / El uso concomitante
Posaconazol plasmática del lapatinib y del riesgo de
es contraindicado.
prolongamiento del intervalo QT.
Mayor / Excelente / Considerar la disminución de
la dosis de lapatinib, en la ocurrencia de toxicidad,
de 1250 mg/día para 500 mg/día. Si el inhibidor
Ketoconazol
es suspenso, considerar un periodo de washout
de 1 semana, antes del ajuste de dosis de forma
ascendente para a dosis indicada.
Atazanavir
Claritromicina
Indinavir Mayor / Pobre / Considerar la disminución de la
Itraconazol Inhibición de la CYP3A4. dosis de lapatinib , en a ocurrencia de toxicidad,
Nefazodona Puede ocurrir aumento de los niveles y de de 1250 mg/día para 500 mg/día. Si el inhibidor
Nelfinavir la toxicidad del lapatinib. es suspenso, considerar un periodo de washout
Ritonavir de 1 semana, antes del ajuste de la dosis de forma
Saquinavir ascendente para la dosis indicada.
Telitromicina
Voriconazol
Moderada / NI / Considerar a Disminución de la
Diclofenaco
dosis de lapatinib na ocurrencia de toxicidad,

Eritromicina
de 1250 mg/día para 500 mg/día. Se o inhibidor
Isoniacida
es suspenso, considerar un periodo de washout
Nicardipino
813
de 1 semana, antes del ajuste de dosis de forma

Verapamilo
ascendente para a dosis indicada.
814
Fármacos Efecto
Mayor / Excelente / Si uso concomitante, cogitar la
titulación de la dosis del lapatinib gradualmente,
Carbamazepina
de 1250 mg/día hasta 4500 mg/día, llevándose en
cuenta la tolerabilidad.
Dexametasona Mayor / Pobre / Si asociados, considerar la
Fenitoína Puede ocurrir disminución de los niveles y titulación de la dosis del lapatinib, gradualmente,
Fenobarbital de la toxicidad del lapatinib. de 1250 mg/día hasta 4500 mg/día, llevándose en
Rifampicina cuenta la tolerabilidad.
Moderada / NI / Si asociados, considerar la
Nevirapina titulación de la dosis del lapatinib, gradualmente,

Oxcarbazepina de 1250 mg/día hasta 4500 mg/día, llevándose en
cuenta la tolerabilidad.
LENALIDOMIDA
Moderada / Buena / El uso concomitante resultó
en el 14% de aumento en la concentración
Digoxina Desconocido. máxima de digoxina. Si administrado
concentración plasmática de la digoxina.
concomitante, monitorear periódicamente los
niveles plasmáticos de digoxina.
LENOGRASTIM – Sin relevancia clínica o desconhecida.
Fármacos Efecto
LETROZOL
Puede resultar en aumento en la Moderada / NI / Usar con cautela si administrado
Aprepitant Inhibición de la CYP3A4.
concentración plasmática del letrozol. concomitante. Considerar reducción de dosis.
Puede ocurrir disminución de los niveles y Moderada / NI / Considerar el ajuste de dosis para
Oxcarbazepina Inducción de la CYP3A4.
de la eficacia del letrozol. el letrozol.
LEUPROLIDA
Interferencia con el nivel La eficacia de estos agentes Puede ser
hipoglicemiantes/ glicemia. Considerar ajuste de dosis para los
de glucosa sanguínea. disminuida por la leuprolida.
Insulina hipoglucemiantes.
LOMUSTINA
Posible inhibición del
Probable aumento de la toxicidad, en
Cimetidina metabolismo de la Mayor / NI / Evitar el uso concomitante.
especial la mielotoxicidad.
lomustina.
MECLORETAMINA
Aumento de riesgo para elevación del INR sangramiento si asociados. Considerar el ajuste
y sangramiento. de dosis de warfarina para mantener el nivel
deseado de anticoagulación.
815
816
Fármacos Efecto
MEGESTROL
Inhibición de la secreción
Contraindicada / Buena / El uso concomitante
Dofetilida tubular renal de la Riesgo aumentado de cardiotoxicidad.
está contraindicado.
dofetilida.
Antifúngicos Moderada / NI / Durante la terapia concomitante,
Puede ocurrir aumento de los niveles y del
azólicos Inhibición de la CYP3A4. monitorear al paciente; ajustar la dosis, si
efecto del megestrol.
Aprepitant necesario.
Carbamazepina
Dexametasona
Fenitoína Puede ocurrir disminución de los niveles y
Inducción de la CYP3A4. Moderada / NI / Usar con cautela.
Fenobarbital del efecto del megestrol.
Oxcarbazepina
Rifampicina
MELFALÁN
Puede resultar en aumento del riesgo de Moderada / Buena / Monitorear señales y
Ácido nalidíxico Desconocido.
enterocolitis necrótica hemorrágica. síntomas de enterocolitis necrótica hemorrágica.
Quinolonas orales
Fármacos Efecto
MERCAPTOPURINA
Mayor / Buena / Reducir la dosis de
Inhibición de la xantina Aumento de los niveles plasmáticos de la
Alopurinol mercaptopurina de 1/3 a 1/4 de la dosis-estándar
oxidase. mercaptopurina.
cuando asociados.
Posible aumento de los niveles y de la Mayor / Pobre / Evitar a administración
Azatioprina Aditivo.
toxicidad de la mercaptopurina. concomitante.
Moderada / Buena / Monitorear los parámetros
Warfarina Desconocido. Disminución del efecto anticoagulante. de coagulación. Ajustar la dosis de warfarina,
si necesario.
Quinolonas orales
MESNA
Puede resultar en riesgo aumentado de Moderada / Buena / Monitorear el INR o el TP.
sangramiento. Considerar ajuste de dosis de warfarina.
Metotrexate
Mayor / Excelente / Monitorear el contaje sanguínea,
si asociados. Interrumpir el uso de leflunomida
delante de la evidencia de supresión medular, e
Riesgo aumentado de hepatoxicidad y

Leflunomida Desconocido. introducir colestiramina o carbón vegetal para
toxicidad de la medula ósea.
acelerar la eliminación del metabolito activo del
817
plasma, el cual, de otro modo, puede levar hasta

2 anos.
818
Fármacos Efecto
Reducción del clearance
o del desplazamiento del Mayor / Excelente / Evitar el uso concomitante. Se
Sulfametoxazol /
metotrexate de los sitios no es posible, monitorear al paciente en relación
Trimetropina
de ligación a las proteínas a la ocurrencia de toxicidad hematológica.
plasmáticas.
Diclofenaco
Cetoprofeno
Mayor / Buena / Monitorear los niveles
Ibuprofeno
de metotrexate si administrados
Indometacina
concomitantemente. O riesgo puede ser menor
Naproxeno Reducción del clearance

renal del metotrexate. con el uso de inhibidores selectivos de la COX-2.
Nimesulida Aumento de los niveles plasmáticos y de
Tenoxicam la toxicidad del metotrexate.
Mayor / Pobre / Usar con cautela cuando

Ketorolaco
asociados, debido al riesgo de toxicidad.
Mayor / Buena / Monitorear a toxicidad del
Doxiciclina metotrexate, principalmente cuando prescrito
Desplazamiento del en dosis altas. Considerar alternativa terapéutica.
metotrexate de los sitios
de ligación a las proteínas Mayor / NI / Si estos agentes son asociados,
plasmáticas. monitorear al paciente en relación a signos
Salicilatos
y síntomas de supresión de la médula ósea y
nefrotoxicidad.
Fármacos Efecto
Amoxicilina Inhibición competitiva
Caso contrario, considerar la disminución de
Piperacilina para la secreción tubular
dosis del metotrexate y monitorear los niveles
Ticarcilina del metotrexate.
plasmáticos.
Aumento de los niveles plasmáticos y de
Esomeprazol Disminución de Mayor / Buena / Evitar el uso concomitante. Si
la toxicidad del metotrexate.
Omeprazol la eliminación del asociados, monitorear los niveles de metotrexate.
Pantoprazol metotrexate. Considerar el uso de antagonistas H2.
Moderada / Buena / Monitorear la toxicidad si
Amiodarona Desconocido.
usados concomitante.
Disminución de la
Disminución de los niveles plasmáticos
absorción el aumento Mayor / Buena / Monitorear los niveles de
Fenitoína de la fenitoína y aumento del riesgo de
del metabolismo de la fenitoína y la toxicidad debido al metotrexate.
toxicidad del metotrexate.
fenitoína.
sangramiento, si asociados. Considerar el ajuste
Warfarina Desconocido. Riesgo para elevación del INR y sangramiento.
de dosis de la warfarina para mantener el nivel
deseado de anticoagulación.
Disminución del
Moderada / Pobre / Monitorear la toxicidad
Azatioprina metabolismo de la Aumento de riesgo de hepatoxicidad.
hepática y los testes de función hepática.
azatioprina.
Alteraciones en la mucosa Disminución de la absorción y de los
Digoxina plasmáticos de digoxina; ajustar la dosis,
819
intestinal. niveles plasmáticos de digoxina.

si necesario.
820
Fármacos Efecto
Disminución del clearance Probable aumento de los niveles Moderada / NI / Monitorear los niveles de
Teofilina
de la teofilina. plasmáticos de la teofilina. teofilina y señales de toxicidad.
Moderada / NI / Considerar terapia
Tiazidas Desconocido. Aumento de la mielosupresión.
anti-hipertensiva alternativa.
MITOMICINA C
Quinolonas orales
MITOTANO
Mayor / NI / Monitorear a toxicidad aumentada

Inhibición dos efectos del mitotano si la dosis de espironolactona
Espironolactona Disminución del efecto del mitotano.
adrenolíticos. es disminuida o suspendida. Evitar la terapia
concomitante, si posible.
Posible aumento del
Disminución de la eficacia anticoagulante Moderada / NI / Monitorear el TP. Ajustar la dosis
Warfarina metabolismo de la
de la warfarina. de warfarina, si necesario.
warfarina.
MITOXANTRONA
Inhibición de la Aumento del riesgo de toxicidad de la Mayor / Buena / Se recomienda reducción de la
Valspodar
glicoproteína P. mitoxantrona. dosis de mitoxantrona de 20 a 60%, si asociados.
Fármacos Efecto

Quinolonas orais
NILOTINIB
Puede resultar en aumento de riesgo de Contraindicada / Pobre / El uso concomitante es

Dronedarona
torsades de pointes. contraindicado.
Amiodarona
Ciprofloxacino
Cisaprida
Claritromicina Efectos aditivos en el
Cloroquina prolongamiento del
Mayor / Pobre / Si administrados
Haloperidol intervalo QT. Puede ocurrir prolongamiento del
concomitantemente, monitorear desde cerca el
Metadona intervalo QT.
intervalo QT.
Moxifloxacino
Pimozida
Procainamida
Quinidina
Sotalol
821
822
Fármacos Efecto
Puede ocurrir aumento de la
Contraindicada / Pobre / Si asociados, considerar
concentración plasmática del nilotinib y
Posaconazol reducción de dosis y monitorear desde cerca el
riesgo aumentado de prolongamiento del
intervalo QT.
intervalo QT.
Mayor / Excelente / Se recomienda la interrupción
del nilotinib si existe necesidad de iniciar
el ketoconazol, sin embargo, si asociados,
Ketoconazol
considerar reducción de dosis y monitorear
desde cerca la ocurrencia de prolongamiento del
intervalo QT.
Atazanavir
Claritromicina Puede ocurrir aumento de los niveles
Itraconazol y de la toxicidad del nilotinib.
Indinavir Mayor / Pobre / Considerar el uso concomitante
Nefazodona de medicamentos con ninguna o con mínima
Nelfinavir Inhibición de la CYP3A4, o, si asociados,
Ritonavir considerar reducción de la dosis del nilotinib.
Saquinavir
Telitromicina
Voriconazol
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Si uso concomitante, monitorear
Inhibición de la CYP3A4 Puede resultar en aumento en la al paciente cuanto a la ocurrencia de eventos
Midazolam
pelo nilotinib. concentración plasmática del midazolam. adversos: sedación excesiva, confusión, depresión
respiratoria.
Inhibición de la CYP3A4/ Disminución del metabolismo de la Moderada / NI / Evitar, si posible, el uso
Warfarina
CYP2C9. warfarina. concomitante.
Mayor / Excelente / Evitar el uso concomitante.
Debido a un perfil farmacocinético no linear del
Rifampicina
nilotinib, un aumento de dosis, probablemente,
no compensará la pérdida de exposición.
Carbamazepina Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante.
Dexametasona Inducción de la CYP3A4. Un aumento de la dosis de nilotinib,
de la eficacia del nilotinib.
Fenitoína probablemente, no compensará la pérdida de
Fenobarbital exposición.
Oxcarbazepina tratamientos no inductores. Si uso concomitante,
monitorear la eficacia del nilotinib.
Moderada / Pobre / Si asociados, Monitorear al

Reserpina Inhibición de la Puede ocurrir aumento de los niveles y de
paciente cuanto a los eventos adversos debido
Verapamilo glicoproteína P. los efectos del nilotinib.
al nilotinib.
823
824
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Optar por el uso de antiácidos
Esomeprazol o bloqueadores H2 y considerar un intervalo de
varias horas para administración del nilotinib.
Lansoprazol Reducción de la La supresión de la secreción gástrica Mayor / Pobre / Optar por el uso de antiácidos
Omeprazol solubilidad dependiente Puede provocar una disminución de la o bloqueadores H2 y considerar un intervalo de
Pantoprazol del pH. exposición al nilotinib. varias horas para administración del nilotinib.
Cimetidina Moderada / Pobre / Considerar un intervalo de
Famotidina varias horas entre la administración del nilotinib
Antiácidos y de antiácidos o bloqueadores H2.
OCTREOTIDA
Amiodarona
Beta bloqueadores Moderada / NI / Monitorear al paciente si usados
Aditivo. Puede potencializar el efecto bradicárdico.
Bloqueadores de los concomitantemente.
canales de calcio
Fármacos Efecto
ONDANSETRÓN
Mesoridazina
Contraindicada / Pobre / Es contraindicado el uso
Pimozida
concomitante.
Tioridazina
Efectos aditivos no
Amiodarona Puede resultar en riesgo aumentado de
prolongamiento del
Sotalol cardiotoxicidad.
intervalo QT. Mayor / Pobre / Usar con cautela. Monitorear
Telitromicina
desde cerca el prolongamiento del intervalo QT.
Toremifeno
Trióxidel Arsênico
Puede resultar en disminución
Moderada / Buena / Usar con cautela Si
Ciclofosfamida Desconocido. de la exposición sistémica de la
administrados concomitante.
ciclofosfamida.
OXALIPLATINo
Posible aumento de la toxicidad de la NI / NI / Monitorear el INR semanalmente
warfarina. Pacientes con esquemas durante y por un mes después de la terapia
asociados a fluorouracilo son más con oxaliplatina y fluorouracilo. Aumentar la
propensos a presentar valores anormales frecuencia y la duración del monitoreo si el INR
de INR del que los que receben sólo permanece inestable. Si necesario, ajustar la dosis
fluorouracilo u otros agentes. de warfarina.
825
826
Fármacos Efecto
PACLITAXEL
Mayor / Pobre / Si asociados, monitorear el

aumento de la intensidad de los eventos
Aprepitant
adversos debido al paclitaxel: neutropenia,
trombocitopenia, anemia, mialgias.
Ketoconazol Puede resultar en aumento en la

Claritromicina concentración plasmática de paclitaxel.
Moderada / Pobre / Usar con cautela si
Indinavir
administrado concomitante y monitorear las
Itraconazol
señales y/o síntomas de toxicidad del paclitaxel.
Nefazodona
Considerar el ajuste de dosis.
Ritonavir
Saquinavir
Buspirona
Felodipino
Interferencia en el
Lovastatina Moderada / Pobre / Si uso concomitante,
metabolismo del Puede resultar en alteración en la
Midazolam monitorear la terapéutica y ajustar la dosis,
paclitaxel promedio por concentración plasmática del paclitaxel.
Sildenafilo si necesario.
la CYP3A4.
Simvastatina
Triazolam
Fármacos Efecto
Moderada / Buena / Si posible, considerar
Fenitoína considerar la necesidad de aumento de la dosis
del paclitaxel en 50%, sin embargo monitorear
la toxicidad.
Moderada / Pobre / Si posible, considerar
Carbamazepina Puede resultar en disminución de los
Inducción de la CYP3A4. considerar la necesidad de aumento de la dosis
Rifampicina niveles y de la eficacia del paclitaxel.
del paclitaxel en 50%, sin embargo monitorear
la toxicidad.
Dexametasona tratamientos no inductores. Si asociados,
Fenobarbital considerar la necesidad de aumento de dosis del
Oxcarbazepina paclitaxel en 50%, sin embargo monitorear la
toxicidad.
Mayor / Pobre / Usar con cautela y monitorear
al paciente cuanto a la ocurrencia de eventos
Deferasirox Inhibición de la CYP2C8. adversos debido al paclitaxel: supresión de la
concentración plasmática del paclitaxel.

médula ósea, náuseas, vómitos y neuropatía
periférica.
827
828
Fármacos Efecto
Interferencia en el
Repaglinida metabolismo del Puede resultar en alteración en la Moderada / Pobre / Si uso concomitante,
Rosiglitazona paclitaxel promedio por concentración plasmática del paclitaxel. monitorear la eficacia terapéutica del paclitaxel.
la CYP2C8.
Mayor / Buena / Cuando asociados, puede ser
Inhibición de la Riesgo aumentado de la toxicidad del
Valspodar necesario reducir la dosis de paclitaxel en
glicoproteína P. paclitaxel.
hasta 66%.
Moderada / Pobre / Monitorear al paciente
Disminución del clearance Puede ocurrir aumento en la
Verapamilo cuanto a la ocurrencia de eventos adversos del
del paclitaxel. concentración plasmática del paclitaxel.

paclitaxel.
PAMIDRONATO
Mayor / NI / Monitorear desde cerca los valores
de creatinina y del clearance. Considerar reducir
Deferasirox Sinergismo. Riesgo aumentado de nefrotoxicidad.
la de dosis, interrumpir o suspender cuando la
creatinina está elevada.
PALIFERMINA – Sin relevancia clínica o desconhecida.
PALONOSETRón – Sin relevancia clínica o desconhecida.
PANITUMUMABE – Ningún estudio formal de interacción droga-droga ha sido conducido.
Fármacos Efecto
PAZOPANIB
Dronedarona
torsades de pointes. Contraindicada / Pobre / Es contraindicado el uso
Cisaprida concomitante.
Mesoridazina
Amiodarona
Eritromicina
Fluconazol
Fosfato de Sodio
Gatifloxacino Efectos aditivos en el
Haloperidol intervalo QT. Puede resultar en riesgo aumentado de Mayor / Pobre / Si uso concomitante, monitorear
Metadona prolongamiento del intervalo QT. desde cerca el intervalo QT.
Levofloxacino
Moxifloxacino
Sotalol
Voriconazol
Ziprasidona
Moderada / NI / Si uso concomitante, monitorear

Ciprofloxacino
desde cerca el intervalo QT.
829
830
Fármacos Efecto
Inhibición de la CYP2D6
concentración plasmática de la
Tioridazina y efecto aditivo en el
tioridazina y riesgo aumentado de
intervalo QT.
prolongamiento del intervalo QT. Contraindicada / Pobre / Es contraindicado el
Puede resultar en aumento en la uso concomitante.
concentración plasmática de la pimozide
Pimozida
la y riesgo aumentado de prolongamiento
del intervalo QT.
concentración plasmática de la quinidina Mayor / Pobre / No es recomendado el uso

Quinidina
y riesgo aumentado de prolongamiento concomitante.
Inhibición de la CYP3A4 del intervalo QT.
y efecto aditivo en el Contraindicada / Pobre / El uso concomitante
intervalo QT. es contraindicado, sin embargo, si asociados,
Posaconazol considerar reducir la dosis de pazopanib
Puede resultar en aumento en la para 400 mg/día y monitorear desde cerca el
concentración plasmática del pazopanib intervalo QT.
y riesgo aumentado de prolongamiento
del intervalo QT. Mayor / Pobre / Considerar el uso de agentes sin
Claritromicina potencial de inhibición. Si asociados, considerar
Telitromicina reducir la dosis de pazopanib para 400 mg/día y
monitorear desde cerca el intervalo QT.
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Considerar el uso de agentes sin

Ketoconazol potencial de inhibición. Si asociados, considerar
reducir la dosis de pazopanib para 400 mg/día.
Atazanavir
Claritromicina Puede resultar en aumento de los niveles
Indinavir y de la toxicidad del pazopanib.
Mayor / Pobre / Considerar el uso de agentes sin
Itraconazol
Inhibición de la CYP3A4. potencial de inhibición. Si asociados, considerar
Nefazodona
reducir la dosis de pazopanib para 400 mg/día.
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Moderada / Pobre / Usar con cautela y monitorear

Puede resultar en aumento en los niveles al paciente cuanto a la ocurrencia de eventos
Midazolam
plasmáticos del midazolam. adversos: sedación excesiva, confusión, depresión
respiratoria.
831
832
Fármacos Efecto
Mayor / Pobre / Se recomienda la selección de
Carbamazepina
terapéutica concomitante alternativa, con o sin
Rifampicina
potencial mínimo de inducción enzimática.
Dexametasona Puede ocurrir disminución de los niveles y
Fenitoína de la eficacia del pazopanib. Moderada / NI / Se recomienda la selección de
Fenobarbital terapéutica concomitante alternativa, con o sin
Nevirapina potencial mínimo de inducción enzimática.
Oxcarbazepina
PEGINTERFERÓN 2 – Sin relevancia clínica o desconhecida.
Pemetrexate
Mayor / Pobre / Interrumpir la terapia 5 días antes
(AINE de media-vida larga) y 2 días antes (AINE de
AINES media vida corta), durante y 2 días después del
Puede ocurrir aumento de los niveles uso de pemetrexate. Si asociados, monitorear
Reducción del clearance
plasmáticos y de la toxicidad del mielosupresión, toxicidad renal y gastrointestinal.
del pemetrexate.
pemetrexate.
Moderada / NI / Evitar la administración
Aminoglucósidos
concomitante. Si no es viable, monitorear la
Sulfonamidas
función renal.
Fármacos Efecto
PENTOSTATINA
Moderada / Pobre / Monitorear al paciente em
Puede resultar en toxicidad debido al
Vidarabina Desconocido. relación a la toxicidad aumentada inherente a
antiviral.
pentostatina y vidarabina.
PLERIXAFOR – Sin relevancia clínica o desconhecida.
PRALATREXATO
Sulfametoxazol / Moderada / Pobre / Si administrada

Clearance renal Puede resultar en exposición aumentada
Trimetoprima concomitante, monitorear al paciente en relación
disminuido. de pralatrexato.
AINES a toxicidad sistémica.
PROCARBAZINA
Contraindicada / Excelente / Esperar 2 semanas
Puede resultar en toxicidad del sistema después del uso de procarbazina para iniciar
Citalopram Inhibición de la
nervioso central o síndrome de la antidepresivos. Esperar cerca de 5 semanas
Fluoxetina Monoamino oxidasa
serotonina: hipertensión, hipertermia, después del uso de fluoxetina, o 2 semanas
Paroxetina (MAO).
cambios en el status mental. después del uso de citalopram y paroxetina
para iniciar procarbazina.
833
834
Fármacos Efecto
Aumento del efecto hipertensivo de la Contraindicada / Buena / Está contraindicado
Metildopa
procarbazina. el uso concomitante.
Contraindicada / Pobre / Descontinuar la
Puede resultar en urgencia hipertensiva, procarbazina por al menos 14 días o más, si la
Carbamazepina Desconocido.
hiperpirexia, convulsiones. situación clínica lo permite, antes de iniciar la
carbamazepina.
Aumento o prolongamiento del efecto Moderada / Pobre / Monitorear al paciente si
Fenobarbital
sedativo. administrados concomitantemente.
Moderada / NI / Monitorear los efectos

Alteraciones de la mucosa Disminución de la absorción y del efecto
Digoxina farmacológicos de la digoxina. Ajustar la dosis,
intestinal. farmacológico de la digoxina.
si necesario.
RALTITREXED
Ácido fólico,
folinato de calcio
Puede interferir con a Puede ocurrir reducción de eficacia del NI / NI / Evitar la administración inmediatamente
o vitaminas que
acción del raltitrexed. raltitrexed. antes o durante la terapia con raltitrexed.
contengan esas
substancias
Fármacos Efecto
ROMIDEPSIN
Ketoconazol
Claritromicina
Indinavir
Mayor / Pobre / Usar con cautela si administrado
Itraconazol Puede resultar en aumento de la
concomitantemente y monitorear los signos
Nefazodona Inhibición de la CYP3A4. concentración plasmática de romidepsin
y/o síntomas de la toxicidad del romidepsin.
Ritonavir y riesgo aumentado de toxicidad.
Considerar reducir la dosis.
Telitromicina
Saquinavir
Voriconazol
Carbamazepina
Dexametasona
Fenitoína
monitorear la eficacia del romidepsin,
Fenobarbital
Puede ocurrir disminución de los niveles y considerando el aumento de dosis.
Rifampicina Inducción de la CYP3A4.
de la eficacia del romidepsin.
tratamientos no inductores. Si usados
Oxcarbazepina
concomitantemente, monitorear la eficacia
del romidepsin.
Moderada / Pobre / Si administrados

Puede resultar en el prolongamiento del
Warfarina Desconocido. concomitantemente, se recomienda el monitoreo
TP y elevación del INR.
835
del TP y/o INR.

836
Fármacos Efecto
RITUXIMAB – Sin relevancia clínica o desconhecida.
SORAFENIB
Neomicina Desconocido. Mayor / Pobre / Usar con cautela si asociados.
Carbamazepina
Dexametasona
Fenitoína
Moderada / Pobre / Usar con cautela si asociados.
Fenobarbital Puede ocurrir disminución de los niveles y
Considerar aumento de la dosis de sorafenib.
Nevirapina Inducción de la CYP3A4. de la eficacia del sorafenib.
Oxcarbazepina
Rifampicina
Moderada / NI / Usar con cautela si asociados.
Oxcarbazepina
Considerar aumento de la dosis de sorafenib.
Puede ocurrir aumento del efecto Moderada / Buena / Acompañar regularmente
Warfarina Inhibición de la CYP2C9.
anticoagulante y de la warfarina. sangramiento y alteraciones en el INR o en el TP.
Bupropiona
Inhibición de la CYP2B6.
Sertralina
Amiodarona Puede resultar en aumento en los niveles Moderada / NI / Usar con cautela y considerar
Pioglitazona y en efecto de estos fármacos. ajuste de dosis para estos fármacos.
Inhibición de la CYP2C8.
Repaglinida
Rosiglitazona
Fármacos Efecto
SUNITINIB
Puede resultar en riesgo aumentado para
Dronedarona
torsades de pointes. Contraindicada / Pobre / Es contraindicado el uso
Pimozida concomitante.
Tioridazina
Amiodarona
Astemizol
Cisaprida
Fosfato de Sódio
Gatifloxacino
Haloperidol
Mesoridazina Efectos aditivos en el Mayor / Pobre / Usar con cautela si administrado
Metadona intervalo QT. Puede resultar en riesgo aumentado de concomitante, monitorear periódicamente el
Levofloxacino prolongamiento del intervalo QT. intervalo QT y los niveles electrolíticos.
Moxifloxacino
Procainamida
Quinidina
Sotalol
Terfenadina
Ziprasidona
Moderada / NI / Si uso concomitante, monitorear

Ciprofloxacino desde cerca el prolongamiento del intervalo QT y
837
los niveles electrolíticos.

838
Fármacos Efecto
Contraindicada / Pobre / Es contraindicado el
uso concomitante, sin embargo, si asociados,
Puede resultar en aumento en la considerar reducir la dosis del sunitinib a
concentración plasmática del sunitinib y un mínimo de 37.5 mg/día para el tumor
Posaconazol
riesgo aumentado de prolongamiento del estromal gastrointestinal (GIST) o carcinoma
intervalo QT. renal avanzado (CCR) o 25 mg para el tumor
neuroendocrino pancreático (pNET) y monitorear
desde cerca el prolongamiento del intervalo QT.
Mayor / Buena / Optar por agentes sin

potencial de inhibición. Si asociados, considerar
Ketoconazol
reducción de dosis de sunitinib a un mínimo de
37.5 mg/día para GIST o CCR o 25 mg para pNET.
Atazanavir Inhibición de la CYP3A4.

Claritromicina
Indinavir
Itraconazol Mayor / Pobre / Optar por agentes sin potencial
Nefazodona Puede resultar en aumento de los niveles de inhibición. Si asociados, considerar reducir
Nelfinavir de sunitinib y de sus metabolitos activo. la dosis del sunitinib para un mínimo de
Ritonavir 37.5 mg/día para GIST o CCR o 25 mg para pNET.
Saquinavir
Telitromicina
Voriconazol
Moderada / NI / Optar por agentes sin potencial de

inhibición. Si asociados, considerar reducir la dosis
Eritromicina
del sunitinib para un mínimo de 37.5 mg/día para
GIST o CCR o 25 mg para pNET.
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Se recomienda el uso de
agentes sin o con potencial mínimo de inducción.
Rifampicina Si asociados, considerar aumento de dosis en
incrementos de 12.5 mg hasta el máximo de
87.5 mg/día de sunitinib.
Mayor / Pobre / Se recomienda el uso de
Carbamazepina
Dexametasona Puede ocurrir disminución de los niveles
Inducción de la CYP3A4. Si asociados, considerar aumentar la dosis en
Fenitoína del sunitinib y de su metabolito activo.
incrementos de 12.5 mg hasta un máximo de 87.5
Fenobarbital
mg/día de sunitinib.
Moderada / NI / Se recomienda el uso de
Nevirapina
Si asociados, considerar aumentar la dosis en
Oxcarbazepina
incrementos de 12.5 mg hasta un máximo de 87.5
mg/día de sunitinib.
TALIDOMIDA
Puede resultar en aumento del estado Mayor / Pobre / Considerar a profilaxis para
Darbepoyetina Desconocido. trombogénico de pacientes con síndrome trombosis venosa profunda (TVP) con heparina
mielodisplásico. de bajo peso molecular o anticoagulación oral.
Puede resultar en aumento en el Moderada / Pobre / Monitorear al paciente em

Midazolam Inducción de la CYP3A5. metabolismo y en el clearance del relación a la ocurrencia de eventos adversos, si
839
midazolam. usados concomitantemente.

840
Fármacos Efecto
Clorpromazina
Puede resultar en aumento en la actividad Moderada / NI / Orientar a los pacientes sobre
Fenobarbital
sedativa. el aumento de las reacciones sedativas.
Reserpina
Cloranfenicol
Dapsona
Didanosina
Etambutol Efectos aditivos.
Puede potencializar o riesgo de Moderada / NI / Utilizar con cautela con
Etionamida
neuropatía periférica que puede ser medicamentos asociados al desarrollo de
Hidralazina
irreversible. neuropatía y monitorear clínicamente.
Isoniacida
Metronidazol
Nitrofurantoína
Zalcitabina
TAMOXIFENO
Contraindicada / Buena / Si asociados, considerar
Warfarina Desconocido. Aumento del efecto anticoagulante. el uso de dosis menores de warfarina y
monitorear los valores de INR.
Puede ocurrir aumento de los niveles
Moderada / Pobre / Considerar una dosis
Nefazodona plasmáticos del tamoxifeno; la
Inhibición de la CYP3A4. inicial menor cuando asociados y monitorear
Quinidina concentración de los metabolitos activos
al paciente.
puede ser afectada.
Fármacos Efecto
Carbamazepina Puede ocurrir disminución de los Moderada / Excelente / Optar por agentes no
Fenitoína niveles plasmáticos de tamoxifeno; la inductores enzimáticos. Si uso concomitante,
Fenobarbital concentración de los metabolitos activos Monitorear la respuesta farmacológica al
Rifampicina puede ser afectada. tamoxifeno y ajustar la dosis, si necesario.
Mayor / Excelente / Considerar el uso de

antidepresivos que no inhiban o que sean
Paroxetina
inhibidores débiles de la CYP2D6: citalopram,
Reducción de la concentración de los escitalopram, venlafaxina.
metabolitos activos del tamoxifeno.
Mayor / Pobre / Considerar el uso de
Sertralina antidepresivos que no inhiban o que sean
Fluoxetina inhibidores débiles de la CYP2D6: citalopram,
escitalopram, venlafaxina.
841
842
Fármacos Efecto
Amiodarona
Cisaprida
Dolasetrón
Gatifloxacino
Haloperidol
Mesoridazina
Mayor / NI / Usar con cautela si administrado
Metadona Efectos aditivos en el Puede resultar en riesgo aumentado de
concomitantemente. Monitorear periódicamente
Moxifloxacino intervalo QT. prolongamiento del intervalo QT.
el intervalo QT y los niveles electrolíticos.
Pimozida
Procainamida
Quinidina
Sotalol
Tioridazina
Ziprasidona
Fármacos Efecto
TENSIROLIMUS
Mayor / Buena / Optar por agentes Sin potencial
de inhibición enzimática. Caso contrario,
Ketoconazol
considerar la disminución de la dosis de
25 mg para 12.5 mg/semana.
Atazanavir
Claritromicina
Indinavir
Itraconazol Puede resultar en una exposición Mayor / Pobre / Optar por agentes sin potencial
Nefazodona aumentada del tensirolimus y una de inhibición enzimática. Caso contrario,
Nelfinavir concentración máxima del sirolimus, considerar la disminución de la dosis de
Ritonavir metabolito activo. 25 mg para 12.5 mg/semana.
Saquinavir
Telitromicina
Voriconazol
Moderada / NI / Optar por agentes sin potencial
Eritromicina
de inhibición enzimática. Caso contrario,
Isoniacida
considerar la disminución de la dosis de
Verapamilo
25 mg para 12.5 mg/semana.
843
844
Fármacos Efecto
Mayor / Buena / Si un tratamiento alternativo
no puede ser usado, considerar una dosis
Rifampicina
intravenosa semanal de hasta 50 mg de
tensirolimus.
Carbamazepina Puede resultar en disminución de
Mayor / Pobre / Si tratamiento alternativo no
Dexametasona Inducción de la CYP3A4. la concentración del sirolimus,
puede ser usado, considerar dosis intravenosa
Fenitoína metabolito activo.
semanal de hasta 50 mg de tensirolimus.
Fenobarbital
Moderada / NI / Si tratamiento alternativo no
Nevirapina
puede ser usado, considerar dosis intravenosa
Oxcarbazepina
semanal de hasta 50 mg de tensirolimus.
Mayor / NI / Monitorear para asegurar que
Riesgo aumentado de sangramiento
Anticoagulantes la anticoagulación permanezca en el nivel
intracerebral.
terapéutico.
Desconocido.
Inhibidores de
Reacciones tardías del tipo edema Moderada / NI / Monitorear al paciente por
enzima conversora
angioneurótico. hasta 2 meses.
de angiotensina
Fármacos Efecto
TEGAFUR Y URACILO
Aumento del nivel plasmático de la NI / NI / Monitorear los niveles de fenitoína y la
Fenitoína Desconocido.
fenitoína. toxicidad.
Inhibición del Aumento del nivel plasmático, NI / NI / No usar concomitante o en un periodo
Sorivudina metabolismo de la con aumento de la neuro y de la de 4 semanas después de la administración de
pirimidina fluorada. mielotoxicidad. sorivudina.
TEMOZOLOMIDA
Alteraciones en la mucosa Probable disminución de la absorción y de Moderada / NI / Monitorear al paciente; ajustar la
Quinolonas orales
TENIPÓSIDA
Mayor /Buena / Evitar el uso concomitante.
Fenobarbital
Puede ocurrir disminución en los niveles y Considerar el aumento de dosis del tenipósida.
del efecto del tenipósida. Moderada / Pobre / Evitar el uso concomitante.
Fenitoína
Considerar el aumento de dosis del tenipósida.
Disminución de
Puede resultar en eficacia reducida del
Glucosamina la expresión de Mayor / Pobre / Evitar el uso concomitante.
tenipósida.
topoisomerasis II.
845
846
Fármacos Efecto
TIOGUANINA
Mezilamina
Inhibición de la tiopurina Moderada / Pobre / Usar con cautela si asociados.
Olsalazina Riesgo aumentado de mielosupresión.
metiltransferasa (TPMT). Monitorear el recuento sanguíneo completo.
Sulfasalazina
TIOTEPA
Moderada / Pobre / Usar con cautela si asociados
Puede ocurrir aumento de los niveles y monitorear al paciente en relación al aumento
Bupropiona Inhibición de la CYP2B6.
plasmáticos de la bupropiona. de los eventos adversos: agitación, ansiedad,
insomnio, alucinación.
Moderada / NI / Evitar la asociación y optar
por el uso de ácido valproico, lamotrigina o
Aumento de la conversión del tiotepa a
Fenitoína Inducción de la CYP2B6. gabapentina como alternativas terapéuticas.
TEPA, metabolito activo.
Si es necesario mantener la fenitoína,
considerar la reducción de dosis del tiotepa.
TOPOTECÁn
Mayor / Pobre / Caso el paciente ya esté haciendo
Inhibición de la Puede resultar en aumento en la
Ketoconazol uso de ketoconazol, descontinuar su uso al
glicoproteína P. concentración plasmática de topotecán.
menos 1 semana antes del inicio del topotecán.
TRABECTEDINA – No realizados estudios de interaccion in vivo.
Fármacos Efecto
Aprepitant
Puede resultar en aumento en NI / NI / Usar con cautela si asociados y
Ketoconazol
Inhibición de la CYP3A4. la concentración plasmática de monitorear los signos y/o síntomas de la
Claritromicina
trabectedina. toxicidad de trabectedina.
Fluconazol
NI / NI / Si posible, considerar otros tratamientos
Fenobarbital Puede ocurrir disminución de los niveles y
Inducción de la CYP3A4. no inductores. Si asociados, monitorear la eficacia
Rifampicina de la eficacia de la trabectedina.
de la trabectedina.
TRASTUZUMAB
Moderada / Buena / Monitorear el INR al iniciar
el trastuzumab, después cada 2 semanas
Warfarina Desconocido. Puede ocurrir aumento del sangramiento. por 3 meses y, cuando esté estabilizado,
mensualmente. Ajustar la dosis de warfarina,
si necesario.
TRIÓXIDO DE ARSENIO
847
Fármacos Efecto
848
Bepridil
Cisaprida
Dronedarona
Foscarnet Contraindicada / Pobre / Está contraindicado el
Mesoridazina
Pimozida uso concomitante.
Terfenadina
Tioridazina
Ziprasidona
Amiodarona Mayor / Buena / El uso concomitante no está

Sotalol recomendado.

Astemizol Efectos aditivos cardíacos.
Claritromicina cardiotoxicidad.
Cotrimoxazol
Dolasetrón
Fenotiazinas
Fluconazol
Fluoxetina Mayor / Pobre / El uso concomitante no está
Haloperidol recomendado.
Metadona
Moxifloxacino
Ondansetrón
Procainamida
Quinidina
Telitromicina
Fármacos Efecto
Inducción de hipocalemia Puede resultar en riesgo aumentado de Mayor / Pobre / Usar con cautela si administrados
Diuréticos
o hipomagnesemia. prolongamiento del intervalo QT. concomitantemente.
VANDETANIB
Carbamazepina
Dexametasona Puede resultar en disminución de
Mayor/ Pobre / Considerar un tratamiento
Fenitoína Inducción de la CYP3A4. la concentración y de la eficacia del
alternativo.
Fenobarbital vandetanib.
Rifampicina
Fármacos que
Puede resultar en riesgo aumentado de Mayor/ Pobre / Usar con cautela. Monitorear
prolongan el Aditivo.
cardiotoxicidad. desde cerca o prolongamiento del intervalo QT.
intervalo QT
VEMURAFENIB
Puede resultar en prolongamiento del
Contraindicada / Pobre / El uso concomitante
Tioridazina intervalo QT y aumento del riesgo de
está contraindicado.
torsades de pointes.
Puede resultar en aumento en
Moderada / Buena / Si asociados, considerar el
Dextrometorfano la concentración plasmática de
ajuste de dosis del dextrometorfano.

dextrometorfano.
849
850
Fármacos Efecto
Dronedarona Puede resultar en prolongamiento del
Contraindicada / Pobre / Está contraindicado el
Mesoridazina intervalo QT y aumento del riesgo de
uso concomitantemente.
Ziprasidona torsades de pointes.
Amiodarona
Eritromicina
Fluconazol Efectos aditivos en el
Fosfato de sodio prolongamiento del
Gatifloxacino intervalo QT. Puede resultar en riesgo de Mayor / Pobre / El uso concomitante no está
Haloperidol
prolongamiento del intervalo QT. recomendado.
Levofloxacino
Metadona
Moxifloxacino
Paliperidona
Sotalol
Contraindicada / Pobre / Es contraindicado el uso
Saquinavir
Inhibición de la CYP3A4 Puede resultar en aumento de concomitante.
y efectos aditivos en la concentración plasmática de Mayor / Pobre / El uso concomitante no está
Claritromicina el prolongamiento del vemurafenib y riesgo aumentado del recomendado. Usar con cautela, si asociados.
Telitromicina intervalo QT. prolongamiento del intervalo QT. Monitorear el aumento del intervalo QT y la
Voriconazol
ocurrencia de otros eventos adversos.
Fármacos Efecto
Ketoconazol
Indinavir Mayor / Pobre / Si el uso concomitante es
Puede resultar en aumento en
Itraconazol necesario, monitorear el aumento del intervalo
Inhibición de la CYP3A4. la concentración plasmática de
Nefazodona QT y otros signos de toxicidad debido al
vemurafenib.
Nelfinavir vemurafenib.
Ritonavir
Carbamazepina
Puede resultar en disminución en
Fenitoína Mayor / Pobre / Usar con cautela si asociados.
la concentración plasmática de
Fenobarbital Considerar el ajuste de dosis.
vemurafenibe.
Rifampicina
Puede resultar en disminución en la
Fentanil
concentración del fentanil.
Puede resultar en la disminución de la Mayor / Pobre / El uso asociado no está
Pimozida
concentración de la pimozida. recomendado.
Quinidina
concentración de la quinidina.
Puede resultar en la disminución de la Moderada / Buena / Si asociados, usar con
Midazolam
concentración del midazolam. cautela.
Puede resultar en aumento de la Mayor / Pobre / Si asociados, considerar la
Teofilina Inhibición de la CYP1A2.
851
concentración plasmática de teofilina. disminución de la dosis de teofilina.

852
Fármacos Efecto
Puede resultar en riesgo aumentado de Moderada / Buena / Si asociados, monitorear el
Warfarina Inhibición de la CYP2C9.
sangramiento. INR.
VINBLASTINA
Ketoconazol
Claritromicina Mayor / Buena / Considerar la disminución
Eritromicina de la dosis de vinblastina si utilizados
Lopinavir concomitantemente. Monitorear al paciente
Ritonavir en relación a signos de toxicidad: constipación,
Nefazodona Puede ocurrir aumento de los niveles neutropenia, neuropatía periférica.
Telitromicina plasmáticos de vinblastina.
Mayor / Pobre / Si asociados, monitorear el

aumento de la intensidad de los eventos
Aprepitant
adversos: supresión tardía de la médula ósea, íleo
paralítico, dolor abdominal, fiebre.
Mayor / Excelente / Usar con cautela si asociados.
Inhibición de la CYP3A4/ Puede ocurrir riesgo aumentado de
Itraconazol Considerar la disminución de la dosis de
glicoproteína P. neurotoxicidad e íleo paralítico.
vinblastina en la ocurrencia de toxicidad.
Moderada / Pobre / Si asociados, monitorear
Disminución de la
Puede ocurrir disminución de la eficacia los niveles séricos de fenitoína. Considerar el
Fenitoína absorción gastrointestinal
de la fenitoína. aumento de la dosis. Fenitoína inyectable puede
de la fenitoína.
ser útil en algunas situaciones.
Fármacos Efecto
Moderada / NI / Cuando asociados, monitorear
Riesgo aumentado de neuropatía al paciente en relación a síntomas de neuropatía.
Isoniacida Aditivo.
periférica. Considerar reducir la dosis o descontinuar los
medicamentos en la ocurrencia de toxicidad.
Alteraciones en la mucosa Probable disminución de la absorción y Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar la
Quinolonas orales
intestinal. del efecto de las quinolonas. dosis de la quinolona, si necesario.
VINCRISTINA
Mayor / Excelente / Usar con cautela si asociados.
Itraconazol Considerar la disminución de la dosis de
vincristina en la ocurrencia de toxicidad.
Mayor / Buena / Si uso concomitante, considerar
Voriconazol
el ajuste de dosis de vincristina.
Amoxicilina
Riesgo aumentado de la toxicidad de la
Aprepitant Inhibición de la CYP3A4.
vincristina.
Ketoconazol
Mayor / Pobre / Usar con cautela en la
Claritromicina
imposibilidad de suspender el uso de inhibidores.
Eritromicina
Monitorear al paciente cuanto al desarrollo de
Indinavir
toxicidad.
Ritonavir
Nefazodona
Telitromicina
Inhibición de la Riesgo aumentado de la toxicidad de Mayor / Buena / Considerar la reducción de la
Valspodar
glicoproteína P. vincristina. dosis de vincristina, cuando asociados.
853
854
Fármacos Efecto
Riesgo aumentado para elevación del INR sangramiento cuando asociados. Considerar el
y sangramiento. ajuste de la dosis de warfarina para mantener el
nivel de anticoagulación deseado.
Moderada / Pobre / Monitorear los niveles séricos
Disminución de la
Puede resultar en disminución de la de fenitoína, si asociados. Considerar el aumento
Fenitoína absorción gastrointestinal
eficacia de fenitoína. de la dosis. Fenitoína inyectable puede ser útil en
de la fenitoína.
algunas situaciones.

Digoxina plasmáticos de digoxina. Ajustar la dosis,
Alteraciones en la mucosa niveles plasmáticos de digoxina.
si necesario.
intestinal.
Probable disminución de la absorción y de Moderada / NI / Monitorear al paciente. Ajustar la
Quinolonas orales
la eficacia de las quinolonas. dosis de la quinolona, si necesario.
Moderada / NI / Cuando asociados, monitorear al
Riesgo aumentado de neuropatía paciente en relación a los signos de neuropatía.
Isoniacida Aditivo.
periférica. Considerar reducción de dosis o descontinuar los
medicamentos en la ocurrencia de toxicidad.
Fármacos Efecto
VINFLUNINA
Puede resultar en aumento de la
Ketoconazol
exposición sanguínea a la vinflunina y
Itraconazol Inhibición de la CYP3A4.
su metabolito 4Odíacetil – vinflunina
Ritovanir
(DVFL).
NI / NI / Evitar el uso concomitante.
Carbamazepina
Puede resultar en disminución en la
Fenitoína
Inducción de la CYP3A4. concentración plasmática de vinflunin y
Fenobarbital
de su metabolito DVFL.
Rifampina
Contraindicada / NI / Esté contraindicado el uso

Fármacos que
Puede resultar en riesgo aumentado de concomitante con fármacos que prolongan el
prolongan el Aditivo.
arritmias ventriculares. intervalo QT. Usar con cautela en pacientes con
intervalo QT
riesgo proarrítmico aumentado.
855
856
Fármacos Efecto
VINORELBINA
Mayor / Excelente / Si posible, evitar el uso
concomitante. No está recomendado el uso de
Aumento de la exposición a vinorelbina y
Claritromicina un macrólido alternativo, por presentar un similar
mielotoxicidad.
Inhibición de la CYP3A4 y potencial de interacción. Considerar el ajuste de
de la glicoproteína P. dosis si usados concomitantemente.
Mayor / Excelente / Usar con cautela, si
Puede ocurrir riesgo aumentado de
Itraconazol asociados. Considerar la disminución de dosis
neurotoxicidad e íleo paralítico.
de vinorelbina en la ocurrencia de toxicidad.
Puede resultar en un aumento en la Mayor / Buena / Si usados concomitantemente,

Voriconazol Inhibición de la CYP3A4.
concentración plasmática de vinorelbina. considerar el ajuste de dosis de vinorelbina.
VORINOSTAT
Mayor / Buena / Usar con cautela si administrado
Puede resultar en severa trombocitopenia concomitantemente y monitorear el recuento de
Ácido valproico Desconocido.
y sangramiento gastrointestinal. plaquetas cada 2 semanas durante los primeros
2 meses de terapia.
Moderada / Buena / Si administrados
Anticoagulantes Prolongamiento del TP/ Puede resultar en riesgo aumentado de
concomitantemente, se recomienda el monitoreo
orales aumento del INR. sangramiento.
del TP y/o del INR.
CIE
Clasificación Internacional de Enfermedades, 858

Clasificación Internacional de Enfermedades
La Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) es publicada
por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y tiene como objetivo
estandarizar la codificación de enfermedades y otros problemas
relacionados a la salud. Con la intención de aumentar la funcionalidad
del MOC, listamos, a continuación, los principales códigos de las
enfermedades presentadas en el libro. Todos los códigos también están
presentes en los respectivos capítulos. El listado completo de la CIE está
disponible en el sitio http://www.mocbrasil.com.
C00 Neoplasia Maligna del Labio

C01 Neoplasia Maligna de la Base de la Lengua
C02 Neoplasia Maligna de Otras Partes y de
Partes No Especificadas de la Lengua
C03 Neoplasia Maligna de la Encía
C04 Neoplasia Maligna del Piso de la Boca
C05 Neoplasia Maligna del Paladar
C06 Neoplasia Maligna de Otras Partes y de
Partes No Especificadas de la Boca
C07 Neoplasia Maligna de la Glándula Parótida
C08 Neoplasia Maligna de Otras Glándulas Salivares
Mayores y de las No Especificadas
C09 Neoplasia Maligna de la Amígdala
C10 Neoplasia Maligna de la Orofaringe
C11 Neoplasia Maligna de la Nasofaringe
C12 Neoplasia Maligna del Seno Piriforme
C13 Neoplasia Maligna de la Hipofaringe
C14 Neoplasia Maligna de Otras Localizaciones y de
Localizaciones Mal Definidas, del Labio, Cavidad oral y Faringe
C15 Neoplasia Maligna del Esófago
C16 Neoplasia Maligna del Estómago
C17 Neoplasia Maligna del Intestino Delgado
C18 Neoplasia Maligna del Colon
C20 Neoplasia Maligna del Recto
C21 Neoplasia Maligna del Ano y del Canal Anal
C22.0 Carcinoma de Células Hepáticas
C22.1 Carcinoma de Vías Biliares Intrahepáticas
C25 Neoplasia Maligna del Páncreas
C26 Neoplasia Maligna de Otros Órganos Digestivos y de
Localizaciones Mal Definidas en el Sistema Digestivo
C34 Neoplasia Maligna de los Bronquios y Pulmones
C37 Neoplasia Maligna del Timo
Clasificación Internacional de Enfermedades 859
C40 Neoplasia Maligna de los Huesos y Cartílagos

Articulares de los Miembros
C41 Neoplasia Maligna de los Huesos y de Cartílagos Articulares
de Otras Localizaciones y de Localizaciones No Especificadas
C43 Melanoma Maligno de la Piel
C45 Mesotelioma
C49 Neoplasia Maligna del Tejido Conjuntivo
y de Otros Tejidos Blandos
C50 Neoplasia Maligna de la Mama
C51 Neoplasia Maligna de la Vulva
C53 Neoplasia Maligna del Cuello del Útero
C54 Neoplasia Maligna del Cuerpo del Útero
C56 Neoplasia Maligna del Ovario
C58 Neoplasia Maligna de la Placenta
C60 Neoplasia Maligna del Pene
C61 Neoplasia Maligna de la Próstata
C62 Neoplasia Maligna de los Testículos
C64 Neoplasia Maligna del Riñón, Excepto Pelvis Renal
C67 Neoplasia Maligna de la Vejiga
C71 Neoplasia Maligna del Encéfalo
C73 Neoplasia Maligna de la Glándula Tiroides
C74 Neoplasia Maligna de la Glándula
Suprarrenal (Glándula Adrenal)
C80 Neoplasia Maligna, Sin Especificación de Localización
C81 Enfermedad de Hodgkin
C82 Linfoma No Hodgkin Folicular (nodular)
C83 Linfoma No Hodgkin Difuso
C85 Linfoma No Hodgkin de Otros Tipos y de Tipo No Especificado
C90 Mieloma Múltiple y Neoplasias Malignas de Plasmocitos
C91 Leucemia Linfoide
C91.0 Leucemia Linfoblástica Aguda
C91.1 Leucemia Linfocítica Crónica
C91.2 Leucemia Linfocítica Subaguda
C91.3 Leucemia Pro-linfocítica
C91.4 Leucemia de Células Pilosas
C91.5 Leucemia de Células T del Adulto
C91.7 Otras Leucemias Linfoides
C91.9 Leucemia Linfoide, No Especificada
C92 Leucemia Mieloide
C92.0 Leucemia Mieloide Aguda
C92.1 Leucemia Mieloide Crónica
C92.2 Leucemia Mieloide Subaguda
C92.3 Sarcoma Mieloide
860 Clasificación Internacional de Enfermedades
C92.4 Leucemia Pro-mielocítica Aguda

C92.5 Leucemia Mielomonocítica Aguda
C92.7 Otras Leucemias Mieloides
C92.9 Leucemia Mieloide, No Especificada
D46 Síndromes Mielodisplásicos
Índice Alfabético
Índice Alfabético, 861

A
Abiraterona, acetato de, 412, 415, 416

ABVD, linfoma de Hodgkin, 496-500, 502
Acetaminofén, 472, 511, 628, 750, 775, 808
Aciclovir, 442, 486, 489
Ácido acetilsalicílico, 558, 804
Ácido fólico
interacciones medicamentosas, 834
linfoma, 534, 545
mesotelioma, 715
pulmón, 101, 103
vejiga, 365
Ácido folínico. ver leucovorina
Ácido ursodesoxicólico, 738
Actinomicina-D, 309-316
AIDS, linfomas, 528, 531, 648
Albúmina, 208, 210, 211, 370, 481, 542, 665, 709, 762
Alentuzumab, 208, 210, 370, 476, 481, 542, 665, 709, 762
Alopurinol
interacciones medicamentosas, 779, 817
leucemias, 441
linfomas, 522
testículos, 338
Alprostadil, 406
Amiodarona, 31, 779, 784, 789, 790, 792, 805, 819, 821, 824, 825, 829,
836, 837, 842, 848, 850
Amitriptilina, 748, 749
Amoxicilina, 538, 819, 853
Ámpula de Vater, 148, 222, 224, 232, 235
Anastrozol
mama, 10, 26, 28-29, 31, 34, 47, 50-52, 65-67, 71
próstata, 410
Angiosarcomas, 635, 647, 648
Ano, 199
como estadificar, 200
descripción, 199
estadificación, 199
tratamiento
enfermedad recurrente, 206
Índice Alfabético 863
canal anal, 206

metástasis inguinal metacrónica aislada, 206
seguimiento, 207
inicial, 201
enfermedad residual mínima postratamiento inicial, 205
lesión superficial (Tis-1 N0), 201
lesión T2-4N0 ó N+, 201
metástasis a distancia (M1), 205
Antígeno carcinoembrionario (CEA)
colon, 161, 163, 174, 176, 183-186
endocrinos, 695
estómago, 129
mama, 5, 54
páncreas exocrino, 188
próstata, 418
vías biliares, 225
Antígeno prostático específico (APE)
próstata, 381
sitio primario desconocido, carcinoma de, 584, 592
Aprepitant, 628, 770, 771, 775, 786, 796, 797, 805, 806, 809, 815, 816,
826, 847, 852, 853
Ara-C, ver citarabina
Asparaginasa, 451, 452, 771
Aspirina, 486
Astrocitoma
grado alto, 602, 605, 608
grado bajo, 598- 601
síndromes hereditarios y rastreo para diagnóstico precoz de
neoplasias, 759
Atazanavir, 75, 773, 782, 787, 793, 813, 822, 831, 838, 843
ATRA (ácido all-transretinoico), 447-449
Atropina, 174
Autoexamen
melanoma, 764
rastreo, 758
síndrome de Cowden, 750
síndrome de Li-Fraumeni, 760
Axitinib, 196, 692
Azacitidina, 431, 433-437, 444, 446
864 Índice Alfabético
Bacilo de Calmette-Guérin (BCG), 354, 355

Baclofeno, 755, 756
BCNU, ver carmustina
Bendamustina
leucemia, 468- 470
linfomas no Hodgkin
grado bajo, 506-509
grados intermedio y alto, 519, 521
mieloma múltiple, 491, 492
BEP
ovario, 255, 256, 258, 260, 262-264
sitio primario desconocido, carcinoma de, 589
testículos 331-333, 335, 336, 338-340, 346-349
Bevacizumab
carcinomas uterinos, 275
colon, 166, 167, 169, 171, 172, 174, 175, 177-180
cuello uterino, 301
esófago, 125
estómago, 138
glioma, 604-607
hepatocarcinoma, 220, 221
intestino delgado, 148
mama, 55, 56, 61-64, 71, 72
mesotelioma, 714, 715
neuroendocrinos, 741, 742
ovario, 243, 246, 248, 250-252, 263, 264
pulmón, 91-94, 96-100
riñón, 371, 372, 374, 375, 376, 377, 378, 380
sarcomas de partes blandas, 635, 648
testículo, 350
Bexaroteno, 536, 545
Bicalutamida, 398, 402, 403, 409, 410, 411, 412, 772
Bleomicina
ano, 205
cuello uterino, 300
linfomas, 496, 498
melanoma, 630
nasofaringe, 574
ovario, 255, 256, 262, 263
pene, 424, 425
sarcomas
óseos, 675
partes blandas, de, 649
testículo, 334, 335, 337, 338, 342, 348, 349
vulva, 324, 325
Bortezomib
linfomas no Hodgkin, 521
mieloma múltiple y disturbios relacionados, 483- 492
Bupivacaina, 756
Bupropiona, 31, 808, 809, 836, 846
Busulfano
linfoma, locales especiales, 527
sarcomas óseos del adulto, 687
síndromes mielodisplásicos, 430
CA 15-3, 5
CA 19-9
estómago, 129
páncreas exocrino, 188, 189, 192, 197, 198
vías biliares, 225
Cabeza y Cuello
estadios I y II, 554
estadios III y IVM0 (enfermedad resecable e irresecable), 556
cavidad nasal y senos paranasales, 552
cavidad oral, 553
hipofaringe, 554
laringe (glótica), 553
laringe (subglótica), 554
laringe (supraglótica), 553
orofaringe, 553
tratamiento de la recurrencia, 566

recurrencia a distancia, 568
recurrencia locoregional, 566
tratamiento inicial, 556
esquemas de monoterapia, 565
esquemas de poliquimioterapia, 566
estadios
I y II, 556
III y IV (enfermedad resecable), 558
III y IVM0 (enfermedad irresecable), 564
IVM1 (metástasis a distancia), 565
paciente candidato a la preservación del órgano, 558
paciente con enfermedad en estadios III y IV y no candidato a la
preservación de órgano con radioquimioterapia basada en cisplatino
por edad avanzada y/o comorbilidad y/o contraindicación a la
cisplatino, 563
paciente operado con márgenes libres, ganglios linfáticos negativos o
ganglio linfático único ≤ 3 cm sin invasión extracapsular y T3 no
voluminosos, 562
paciente operado con margen comprometida, > N1 o N+ con extensión
extracapsular o T3 voluminoso o T4, 562
Calcitriol, 417
Capecitabina
ano, 201, 202
colon, 162-165, 169, 170, 174, 181-183
cuello uterino, 298, 302
esófago, 124, 125
estómago, 131-134, 136-138
hepatocarcinoma, 220
intestino delgado, 146, 147, 148
mama, 14, 46, 48, 50, 56, 61-64, 72-74, 76-79
páncreas exocrino, 190, 191, 194-196
recto, 152, 153, 155, 156
vías biliares, 228-231, 233, 234
Carbamazepina
dolor en el paciente con cáncer, consejos para el tratamiento del, 746
gliomas del adulto, 604
interacciones medicamentosas, 748, 767, 771, 774, 776, 780, 783, 788, 789,
791, 794, 796, 798, 799, 802, 807, 810, 812, 814, 816, 823, 827, 832,
834, 835, 836, 839, 841, 844, 849, 851, 855
mama, 75
riñón, 373
Carboplatino
ano, 205
células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de, 559, 560, 561,
565, 566
nasofaringe, 574
carcinomas uterinos, 268-273, 275, 276
cuello uterino, 296-298, 300, 302
enfermedad trofoblástica gestacional, 310
esófago, 118, 120-123
glándula salivar, 580
linfomas
de Hodgkin, 500
no Hodgkin, 518
mama, 21, 22, 57, 59, 77, 79
melanoma, 626
mesotelioma, 710, 711, 713, 714, 718
ovario, 240-250, 255, 256, 259
pulmón, 85, 87, 89-98, 105, 106, 108, 109, 112
próstata, 416-418
riñón, 379
sarcomas
óseos del adulto, 677, 687
uterino, 283, 286
sitio primario desconocido, carcinoma de, 586-590
testículo, 336, 339-341, 345, 346
timona y carcinoma tímico, 724, 726
vejiga, 359, 363, 364
vías biliares, 234
Carcinomas Uterinos
seguimiento, 276
tratamiento, 266
clasificación de riesgo de las pacientes con carcinoma de endometrio
estadio I, 266
enfermedad recurrente local exclusiva, 276

estadio clínico IVB, 273
estadio patológico
I de riesgos bajo e intermedio (no incluye a los tipos seroso-papilar
y células claras), 266
I de riesgo alto y estadio patológico II (excluyendo los tipos no seroso-
papilar y células claras), 268
I y II (excepto IA restringido al endometrio sin enfermedad residual
en la pieza de histerectomía) seroso-papilar o células claras, 270
III, 271
estadios clínicos III y IVA, 272
pacientes con grado histológico I o II y oligosintomáticas y/o enfermedad
indolente con receptores de progesterona presentes, 273
pacientes con grado histológico 3, síntomas importantes, enfermedad
de comportamiento agresivo, receptores de progesterona ausentes,
y/o progresión a la primera o segunda línea hormonal, 274
Carmustina (BCNU)
gliomas del adulto, 604
linfoma de Hodgkin, 500
melanoma, 623, 626
Cavidad, 660
abdominal, 253, 659, 717
nasal, 493, 552, 556, 557, 569
oral, 553, 555-560, 562, 563
pélvica, 238, 253
peritoneal, 239, 656, 716
CCNU, ver lomustina (CCNU)
CEA, ver antígeno carcinoembrionario
CEA surge, 174
Cefepima, 628
Celecoxib, 31
Centinela, linfático (LNS)
cuello uterino, 291
mama, 2, 3, 6, 7, 42
melanoma, 611-614, 616, 620
pene, 423
vulva, 319
Cetuximab
ano, 205
células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de, 563-565
colon, 167, 169, 172-175, 177-182
esófago, 125
pulmón, 91, 92, 94, 95
vías biliares, 234, 235
CHOP
leucemias, 471
linfomas
locales especiales, 529, 531-534, 536, 540, 541, 544, 547-550
no Hodgkin, 506-510, 514-517, 519-521
Ciclofosfamida
endocrinos, 704, 705
enfermedad trofoblástica gestacional, 313, 314
interacciones medicamentosas, 778, 779, 825
leucemias, 451, 452, 468, 470, 474, 477-479
linfoma
Hodgkin, 498, 500
locales especiales, 527, 529, 530, 540
no Hodgkin, 506, 508-510, 514, 515, 519-522
mama, 10, 15-17, 21, 48, 58, 72
mesotelioma, 711
mieloma, 483, 490
neuroendocrinos, 744
ovario, 241, 250, 252, 264
próstata, 414
pulmón, 107, 108
sarcomas óseos, 675, 677, 678, 684-687
síndromes mielodisplásicos, 430, 437
testículo, 341
Ciclosporina, 435, 477, 478, 787
Cimetidina, 31, 251, 777, 783, 792, 794, 803, 815, 824
Cinacalcet, 31, 700
Ciprofloxacino, 17, 20, 21, 559, 564, 565, 771, 793, 821, 829, 837
Ciproterona, 402, 403, 404, 779
Cisplatino
ano, 202, 203, 205, 206
carcinomas
células escamosas de cabeza y cuello, de, 558-567
nasofaringe, de, 571-576
uterinos, 268, 269, 271-275
cuello uterino, 294-302, 304

endocrinos, 691, 693-695, 702-705
enfermedad trofoblástica gestacional, 309, 316
esófago, 118-125
estómago, 131, 133, 136-139
glándula salivar, 578, 580
hepatocarcinoma, 216, 217, 219
linfomas
Hodgkin, de, 500
no Hodgkin, 518
mama, 48, 50, 64, 73, 74, 77, 79
melanoma, 623, 629, 630
mesotelioma, 710-718
neuroendocrinos, 738, 743, 744
ovario, 241-244, 249, 250, 255-258, 260, 262, 263
páncreas exocrino, 193, 195
pene, 424, 425
próstata, 418
pulmón, 85-88, 90-99, 105, 106, 108, 109, 112
riñón, 379
sarcomas
óseos, 673-676, 679-681, 683
uterinos, 283, 286
testículo, 334, 336, 340, 341, 343, 348-351
timona y carcinoma tímico, 723-727
vejiga, 355, 356, 358-365
vías biliares, 228-231, 233, 234
vulva, 322-325
Citalopram, 31, 809, 833, 841
Citarabina (ara-C)
leucemias, 441-447, 450-453, 458, 464, 473
linfomas
Hodgkin, de, 500
no Hodgkin, 518, 520-523
locales especiales, 525-527
Cladribina
leucemias, 474-477
Claritromicina
interacciones medicamentosas, 767, 770, 773, 775, 782, 787, 793, 797,
802, 806, 811, 813, 821, 822, 826, 830, 831, 835, 838, 843, 847, 848,
850, 852, 853, 856
linfoma, locales especiales, 538, 548
mama, 75
riñón, 373
Claude Bernard-Horner, síndrome de, 754
Clindamicina, 182
Clofarabina, 444-446
Clonazepan, 749
Clonidina, 30, 756
Clorambucilo
leucemias, 468- 470
linfomas
locales especiales, 540
no Hodgkin, 507, 509
Clorpromazina, 31, 748, 840
Codeina, 750
Colangiocarcinoma, 211, 222, 224, 226, 229-231, 233
distal, 224, 230, 231
extrahepático, 223, 225, 226, 231, 234
hilar, 230, 234
intrahepáticos, 222, 223, 232, 234
Colon
seguimiento sugerido, 185
situaciones especiales, 183
carcinomatosa peritoneal exclusiva, 184
CEA en elevación, sin enfermedad detectable por métodos
convencionales, 184
deficiencia de DPD, 183
metástasis hepáticas y pulmonares, 183
recidiva locorregional, 183
tratamiento, 161
estadios 0 y I, 161
estadio II, 162
estadio III, 165
estadio IV, 168
consideraciones generales, 168
enfermedad irresecable
KRAS mutado (sin posibilidad de cirugía curativa), 175
KRAS salvaje (sin posibilidad de cirugía curativa), 169
enfermedad resecable, 175
terapia de conversión en enfermedad inicialmente irresecable, 176
regímenes quimioterapéuticos de rescate, 179
Corteza suprarrenal, carcinoma de la, 700
Creon, 192
Cuello Uterino
clasificación patológica del riesgo, 291
tratamiento, 291
estadio clínico
IA1, 291
IA2 y IB1, 292
IB2 y IIA, 294
IIB, III y IVA, 297
estadio IVB o recidiva, 300
estadios patológicos
IA2 y IB de riesgo bajo, 294
IB de riesgo intermedio, 294
IB de riesgo alto y IIB, 295
pacientes con índice de desempeño bueno y/o síntomas intensos y/o
comprometimiento visceral y/o recidiva locorregional no pasible
de tratamiento local en área previamente irradiada, 301
pacientes oligosintomáticas, con índice de desempeño bajo o con
importantes comorbilidades asociadas, 300
recidiva locorregional después de tratamiento con intención curativa, 302
recidiva paraaórtica (área no irradiada) después de tratamiento con
intención curativa, 304
Cushing, Síndrome de, 696, 700, 701, 702
Dacarbazina
endocrinos, 699, 700, 704, 705
melanoma, 618, 624, 627
sarcomas de partes blandas, 646, 647, 650, 651, 653-655
Dactinomicina
melanoma, 619
ovario, 264
sarcomas
óseos, 675, 685
Dalteparina, 603
Dasatinib
GIST, 666
leucemias, 454, 457-459, 462-464
sarcomas óseos, 667, 668
Daunorrubicina
leucemias, 442-445, 447, 451
Denileucina diftitox, 545, 546
Denosumab, 68, 69, 405, 406, 413, 415, 683
Desvenlafaxina, 31
Dexametasona
endocrinos, 702
816, 823, 827, 832, 835, 836, 839, 844, 849
leucemias, 448, 451, 452
linfomas
Hodgkin, de, 500
no Hodgkin, 511, 514, 518, 520
mama, 20, 75
mesotelioma, 715
mieloma múltiple, 482, 483, 484, 486-488, 490-492
ovario, 251
próstata, 411, 412
pulmón, 101, 105

riñón, 373
Dietilestilbestrol (DES)
mama, 68
próstata, 404, 414
Difenhidramina
leucemias, 472
linfomas
locales especiales, 511, 514
no Hodgkin
melanoma, 628
ovario, 251
Dipirona, 628
Docetaxel
carcinoma
células escamosas de cabeza y cuello, 559, 560, 563-566
nasofaringe, 571, 573, 575, 576
sitio primario desconocido, 586, 587
cuello uterino, 302
endocrinos, 695
estómago, 136, 137, 139
mama, 10, 16-24, 46, 48, 49, 56-64, 69, 70, 75, 76, 78
ovario, 243, 251
pene, 424
próstata, 413, 414, 415, 416, 417, 418
pulmón, 86, 90, 91, 92, 94, 95, 97, 98, 100, 101, 102
sarcomas
óseos, 677, 680
partes blandas, de, 635, 644-647, 653
uterinos, 283-285, 288
vejiga, 365
Doxorrubicina
ano, 205
carcinomas uterinos, 268, 269, 271-275
endocrinos, 691, 693-695, 699, 702, 703
hepatocarcinoma, 216-220
interacciones medicamentosas, 788-791
leucemias, 451, 452
linfomas
Hodgkin, de, 496, 498, 501, 502
no Hodgkin, 506, 514, 515, 519, 520, 522
locales especiales, 529, 530, 536, 540, 544, 545
mama, 10, 15-17, 19, 21, 23, 45, 72
mesotelioma, 711, 713, 714, 716-718
mieloma múltiple, 486, 489, 491
ovario, 241, 243, 246-248, 250-252
pulmón, 108
riñón, 378, 379
sarcomas
óseos, 673-676, 679-681, 683-686
partes blandas, 635-637, 641-655
uterinos, 283, 285, 286, 288
vejiga, 356, 360
Doxorrubicina liposomal pegilada
linfomas
Hodgkin, de, 501
mama, 72
mesotelioma, 714
ovario, 246-248, 250-252
sarcomas
uterinos, 285, 286
partes blandas, de, 644, 647-654
Droperidol, 628
Duloxetina, 31, 749
EMA-CO, 312-317
Endocrinos
cáncer de tiroides
anaplásico, 691
bien diferenciado, 688
carcinoma
corteza suprarrenal, de la, 698
feocromocitoma, 702
medular de la tiroides, 694
paratiroides, de, 697
Endometrio, cáncer de, ver carcinomas uterinos
Enfermedad trofoblástica gestacional, 305
estadificación e índice pronóstico, 306
seguimiento, 317
terapias de rescate, 315
pacientes resistentes al metotrexate o actinomicina-D, 315
pacientes resistentes a ema-co, 316
coriocarcinoma, de,
estadio IV con comprometimiento de sistema nervioso central, 314
metastásico (estadio I), 310
riesgo alto, estadios II y III o todas las pacientes en estadio IV
(excepto aquellas con comprometimiento de sistema
nervioso central), 312
riesgo bajo, estadios II y III, 311
mola hidatidiforme, 307
mola invasiva, 309
neoplasia de sitio placentario, 309
Enoxaparina, 197, 486
Epirrubicina
endocrinos, 699
estómago, 131, 133, 136, 137
mama, 15, 17, 23
nasofaringe, 574
pulmón, 107
sarcomas
uterinos, 283, 285, 288
partes blandas, 641, 642, 644, 645, 652
testículo, 348
Eritropoyetina, 95, 407, 430, 433-435, 492
Erlotinib
pulmón, 91, 93, 97, 99-103
riñón, 377, 378

vías biliares, 235
Escitalopram, 31, 841
Esófago
seguimiento, 127
fístula traqueoesofágica, 126
margen de resección positiva, 126
paliación de disfagia, 125
recidiva local, 127
tratamiento, 117
Esponja de polivinil, 629
Estómago
carcinomatosis peritoneal, 141
enfermedad residual o irresecable posgastrectomía, 140
recidiva, 140
tratamiento, 130
Estradiol, 27, 29, 61, 65, 68, 410
Estramustina, 413, 414, 418, 795
Estreptozocina, 739, 740, 742
Estroncio-89, 418, 745
Etopósido
enfermedad trofoblástica gestacional, 309, 310, 312, 314, 316
interacciones medicamentosas, 770, 795, 796
leucemias, 446
linfomas
Hodgkin, 498, 500
locales especiales, 527, 530, 534
no Hodgkin, 518, 519, 522, 523
ovario, 250, 251, 255, 256, 258, 259, 262
próstata, 418
pulmón, 86, 90, 105, 106, 108, 109, 112
sarcomas
óseos, 675, 685-687
uterinos, 285

sitio primario desconocido, carcinoma de, 586, 587, 589, 590
testículo, 336, 339-341, 348, 349, 351
timona y carcinoma tímico, 723, 725-727
vejiga, 360
Everolimus, 67, 68, 74, 75, 376, 377, 666-668, 739, 740, 741, 797, 798
Exemestano, 27, 31, 33, 34, 47, 50, 52, 65-68, 252, 799
Fenitoína, 221, 373, 604, 748, 767, 772, 774-778, 780, 783, 788, 789, 791, 794,
796, 798-802, 807, 810, 812, 814, 816, 819, 823, 827, 832, 835, 836,
839, 841, 844- 846, 849, 851, 852, 854, 855
Fenobarbital, 75, 373, 604, 767, 774, 776, 783, 788, 794, 796, 798, 799, 801,
802, 803, 807, 810, 812, 814, 816, 823, 827, 832, 834-836, 839, 840,
841, 844, 845, 847, 849, 851, 855
Fenoxibenzamina, 704, 705
Fentanil, 750- 753, 851
Feocromocitoma, 696, 697, 701, 704, 705, 732, 734, 762, 763
Filgrastim, 21, 799
Fluconazol, 768, 775, 797, 811, 829, 847, 848, 850
Fludarabina, 437, 446, 468, 469, 470-474, 476, 477, 502, 508, 509, 511, 519,
521, 540, 545, 799
Fludrocortisona, 702, 703
Fluorouracil (5-FU)
ano, 201-206
células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de, 559-561, 563-567
colon, 162-166, 169-173, 177, 180, 182, 183
cuello uterino, 295-297
endocrinos, 699, 704, 705
esófago, 118-125
estómago, 131-133, 135-139
intestino delgado, 146, 147
mama, 10, 15-17, 48, 77, 79
nasofaringe, 572-574
neuroendocrinos, 740-742
ovario, 264
páncreas exocrino, 190, 191, 193, 194, 196
pene, 420, 421, 424, 425

recto, 153-156
vías biliares, 228-231, 234
vulva, 322-325
vejiga, 360, 361, 363
Fluoxetina, 31, 833, 841, 848
Flutamida, 389, 403, 410-412, 801
FOLFIRI, 139, 147, 169, 171-173, 175, 177-181, 363
Fotemustina, 629, 801
Furosemida, 354, 492, 780
Gabapentina, 371, 405, 748, 749, 750, 778, 846

Gardner, síndrome de, 651
Gefitinib, 91, 92, 93, 97, 101-103, 587, 801-803
Gemcitabina
cuello uterino, 297, 300-302
endocrinos, 677, 680, 691, 693
intestino delgado, 147, 148
mama, 46, 48, 50, 61, 62, 64, 72, 74, 76-79
nasofaringe, 574
ovario, 246, 248, 250, 251, 259
páncreas exocrino, 190-198
pulmón, 86, 91-95, 97-99, 111, 112
riñón, 378, 379
sarcomas
óseos, 675, 678
partes blandas, de, 635, 636, 644-647, 653-655
uterino, 283-285, 288
testículo, 348, 350
vejiga, 355, 356, 359, 362, 364
vías biliares, 228-231, 233, 234
Gentuzumab ozogamicina (GO), 448
GIST (tumor estromal del tracto gastrointestinal)
consideraciones generales y pronóstico, 656
tratamiento, 660
enfermedad localizada avanzada o metastásica resecada, 661
enfermedad localizada y resecable, 660
enfermedad metastásica, 663
enfermedad recurrente, 666
Glándula salivar
tratamiento, 578
Gliomas del adulto
clasificación, 598
tumores
grado alto, 601
astrocitoma anaplásico y glioblastoma multiforme, 601
grado bajo, 598
astrocitoma, oligodendroglioma y oligoastrocitoma, 598
Gluconato de calcio, 168
Goserelina, 403, 803
Granisetrón, 105, 618, 803
Haloperidol, 31, 785, 821, 829, 837, 842, 848, 850

Heparina, 68, 165, 197, 604, 800, 807, 839
Hepatocarcinoma
evaluación pronóstica del paciente, 210
seguimiento de pacientes de riesgo, 221
tratamiento, 212
Child-Pugh C (BCLC D), 221
pacientes inoperables,
enfermedad irresecable, trombosis de vena porta o enfermedad
metastásica (BCLC C), 219
enfermedad localizada (BCLC A), 216
pacientes operables,
enfermedad irresecable (BCLC B), 216
enfermedad resecable (BCLC 0 y A), 214
Hidrocortisona, 412, 769
Hidroxiurea, 297, 441, 464, 567, 604, 606
Hipofaringe, cáncer de, 554
Hyper-CVAD, 442, 451-455, 463, 471, 478, 520, 523, 533
Ibandronato, 30, 34
Ibritumomab tiuxetana, 509
Idarrubicina, 437, 443-446, 448, 464, 805
Ifosfamida
células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de, 566
linfomas
Hodgkin, de, 500
no Hodgkin, 518, 522, 523
ovario, 250, 258, 259
pene, 424
pulmón, 101, 109, 112
sarcomas
óseos, 672-677, 683-685
partes blandas, de, 635-637, 641-647, 651-655
uterinos, 283-286, 288
vejiga, 360, 363-365
Imatinib
dolor en el paciente con cáncer, consejos para el tratamiento del, 770, 785,
806, 807, 808
GIST, 657, 660-666
gliomas, 606
leucemias, 454, 455, 457-459, 462-464
melanoma, 627
sarcomas
óseos, 667, 668
partes blandas, 637, 649-651
uterinos, 288
Imipramina, 748
Imiquimod, 420, 421, 613, 619, 620
Indinavir, 75, 373, 767, 773, 775, 782, 787, 793, 797, 811, 813, 822, 826, 831,
835, 838, 843, 851, 853
Indometacina, 747, 750, 818
Interferón (IFN)
endocrinos, 683
leucemias, 458
linfomas
no Hodgkin, 519, 521
melanoma, 614-619, 623, 625, 630
riñón, 370-372, 374-376
Interferón pegilado
neuroendocrinos, tumores, 741, 742
Interleucina-2 (IL-2), 367, 370, 371, 374, 528, 545, 619, 620, 623, 625-628
Intestino delgado, cáncer de,
estadificación (AJCC, 2010), 143
tratamiento, 145
estadio III, 145
tumor irresecable o estadio IV, 146
Irinotecán
ano, 205
colon, 166, 169, 170, 173, 174, 177-181, 183
esófago, 118, 120, 121, 124, 125
estómago, 131, 135-139
gliomas, 604-606
interacciones medicamentosas, 713, 714, 727, 743, 744, 770, 809, 810
mama, 77, 78
ovario, 244
próstata, 418
pulmón, 108, 109, 112
recto, 158
sarcomas óseos, 685
timona y carcinoma tímico, 725
vías biliares, 234
Isoniacida, 472, 813, 840, 843, 853, 854
Itraconazol, 75, 373, 767, 773-775, 782, 787, 793, 797, 802, 806, 811, 813, 822,
826, 831, 835, 838, 843, 851-853, 855, 856
Ixabepilona, 77, 78, 811, 812
Ketoconazol
endocrinos, tumores 702
802, 806, 809, 811, 813, 822, 826, 831, 835, 838, 843, 846, 847, 851,
852, 853, 855
mama, 75
próstata, 411, 412, 416
riñón, 373
Krukenberg, tumor de, 141
Lamivudina, 213, 214, 511, 515

Lamotrigina, 604, 747, 778, 846
Lanreotida, 724, 737, 741
Lapatinib, 46, 47, 56, 70, 72, 73, 74, 75, 785, 813, 814
Laringe, 493, 553, 554, 556, 557, 559, 560, 561, 563, 690
glótica, 553
subglótica, 554
supraglótica, 553
Leiomiosarcomas, 278, 280-284, 635, 644-647, 654, 655
Lenalidomida, 220, 431, 433, 434, 435, 437, 470, 472, 482-492, 521, 814
Lenograstim, 21, 814
Letrozol
mama, 27, 31, 32, 33, 34, 47, 50-52, 60, 65, 66, 70
ovario, 252
Leucemias
Agudas, 438
clasificación de las leucemias agudas según la organización mundial de
la salud (OMS), 438
como diagnosticar, 439
tratamiento, 441
Crónicas, 456
clasificación, 456
definición de los tipos de respuesta, 457
leucemia mieloide crónica, 456
tratamiento de la fase crónica, 457
tratamiento de las fases avanzadas: acelerada y blástica, 462
leucemia de linfocitos grandes granulares, 477
diagnóstico, 477
tratamiento de las formas agresivas (células T o NK) , 478
tratamiento de las formas indolentes (células T o NK), 477
leucemia linfocítica crónica, 464
criterios de respuesta, 466
diagnóstico, 464
estafidicación: sistema de Rai modificado, 465
tratamiento, 466
leucemia prolinfocítica crónica de células B, 473
tratamiento, 473
leucemia prolinfocítica crónica de células T, 476
tratamiento, 476
tricoleucemia (hairy cell leukemia), 474
tratamiento de casos refractarios y después de recidiva, 475
tratamiento de la tricoleucemia – forma variante, 476
Leucovorina (ácido folínico)
colon, 162-166, 169-172, 177
enfermedad trofoblástica gestacional, 309-314
esófago, 118, 120, 121, 125
estómago, 132-134, 136-138
leucemias, 452
linfomas
no Hodgkin, 520, 522, 523
páncreas exocrino, 191, 194, 196
recto, 153, 156
sarcomas óseos, 673-675
Leuprolida, 264, 813
Levotiroxina, 691, 693, 698, 808
Linfomas
anexos oculares, 548
células T periféricas, 532
lapulosis linfomatoide, 537
linfoma de células T periféricas no especificado y linfoma

angioinmunoblástico de células T, 532
linfoma anaplásico de células grandes sistémico, 533
linfoma anaplásico de grandes células cutáneo, 536
linfoma de células T periféricas refractario o recidivado, 534
estómago, 537
tratamiento de linfoma de grado alto (linfoma difuso de grandes células
del estómago), 540
tratamiento de linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal
(MALT) o linfoma de grado bajo, 538
Hodgkin, 494
clasificación histológica (OMS), 494
factores de riesgo, 495
escore pronóstico internacional (IPS) para los estadios III y IV, 495
tratamiento de la enfermedad inicial, 496
estadios clínicos I y II favorables, 496
estadios clínicos I y II desfavorables, 497
estadios clínicos III y IV, 497
tratamiento de la enfermedad refractaria o recurrente, 500
recurrencia después de radioterapia aislada, 500
recurrencia después de la quimioterapia, 500
no Hodgkin
grado bajo, 504
clasificación, 504
índice pronóstico internacional para el linfoma folicular (FLIPI), 505
tratamiento, 505
grados intermedio y alto, 512
clasificación, 512
índice pronóstico internacional (IPI), 513
linfoma de burkitt, 522
linfoma de las células del manto, 519
linfomas recurrentes, 517
regímenes de rescate, 518
tratamiento de la enfermedad inicial, 514
no Hodgkin relacionado al AIDS (excepto del SNC), 529

tratamiento, 529
primario de piel, 542
linfoma cutáneo primario de células B, 546
micosis fungoideo (MF), 542
primario del sistema nervioso central, 524
tratamiento de pacientes con AIDS, 528
tratamiento de pacientes inmunocompetentes, 525
tiroides, 549
tratamiento de los estadios IE y IIE, 549
tratamiento de los estadios IIIE, IV o recurrencia de estadios I y II, 550
Lipiodol I-131, 215, 216, 217, 218
Liposarcoma, 633, 634, 641-645, 647, 654
Lomustina (CCNU)
ano, 205
gliomas, 598, 599
melanoma, 626, 632
vulva, 324
Loperamida
colon, 165
melanoma, 628
Lutecio, 740, 741
Lynch, síndrome de
MACOP-B, 516, 517

Mama, cáncer de
enfermedad localmente avanzada, 41
estadificación, 41
tratamiento, 42
tumores HER-2 positivos, 44
tumores HER-2 negativos, 48
enfermedad metastásica
tratamiento de primera línea, 55
tratamiento de segunda o tercera línea, 72
tratamiento adyuvante, 2
como estadificar, 4
estadificación clínica, 2
tipos histológicos raros, 37
carcinomas, con,
diferencia pronóstica controvertida, 39
pronóstico más favorable, 37
pronóstico menos favorable, 38
pronóstico similar a los ductales, 38
toxicidades tardías, 36
tratamiento adyuvante sistémico, 8
hormonoterapia, 25
definición de las categorías de riesgo, 11
orientación dietética después del diagnóstico de cáncer de mama, 12
papel del Oncotype DX en la selección del tratamiento, 9
quimioterapia, 13
tratamiento local, 6
cirugía, 6
radioterapia, 7
Mamografía, 591, 756, 759, 760
Manitol
melanoma, 628
testículo, 349
tumores endocrinos, 673
Maprotilina, 748, 749
Marimastat, 196
MDV 3100, 417
Mecloretamina, 815
Medroxiprogesterona, 404
Megestrol, acetato de
carcinomas uterinos, 273, 274
mama, 65, 66
ovario, 263, 264
próstata, 404
sarcomas uterinos, 282, 287
Melanoma
cutáneo, 610
tratamiento
estadios I a III, 613
estadio IV, 621
ocular, 628
enfermedad avanzada con enfermedad extrahepática significativa, 630
enfermedad avanzada predominantemente hepática, 629
enfermedad localizada en el globo ocular, 628
Melfalán
linfoma de Hodgkin, 500, 502
melanoma, 619, 629
mieloma múltiple, 483, 484, 487-490
sarcomas
óseos, 678, 679, 686, 687
partes blandas, de, 638, 639
Meloxicam, 650
Meperidina, 628
Mercaptopurina, 447, 451, 452, 453, 817
Mesna
cuello uterino, 300
leucemias, 452
linfomas
Hodgkin, de, 500
no Hodgkin, 518, 520, 523
ovario, 250, 258
pene, 424
sarcomas
óseos, 675, 683
partes blandas, de, 644, 645, 651, 652, 653
uterinos, 283, 285, 286, 288
testículo, 349
vejiga, 363, 364, 365
Mesotelioma
peritoneal, 725
tratamiento, 726
pleural, 718
tratamiento, 720
estadio I, 720
estadios II y III, 721
estadio IV, 723
Metadona, 749, 750, 751, 783, 819, 827, 835, 840, 846, 848
Metilprednisolona
leucemias, 452, 468, 469, 470
linfomas no Hodgkin, 518, 520
Metoclopramida, 618
Metopirona, 702
Metotrexate
células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de, 565, 566
enfermedad trofoblástica gestacional, 309-315, 317
leucemias, 447, 450-453, 477, 478
linfomas
no Hodgkin, 520, 522, 523
mama, 10, 15
pene, 424, 425
riñón, 379
sarcomas
óseos, 673-676, 679, 680
partes blandas, de, 650, 651
vejiga, 356, 361, 364
vulva, 324
Micrometástasis, 2, 3, 6, 610, 616
Mieloma múltiple
definición, 480
índice de estadificación internacional (ISS), 481
tratamiento
auxiliar, 492
inicial, 483
plasmacitoma solitario, 493
recidiva y en la enfermedad refractaria, 490
Minociclina, 182
Mitolactol, 300
Mitomicina C
ano, 201, 202, 203, 204, 205, 206
colon, 181, 182, 185
esófago, 119
mesotelioma, 717
ovario, 244
pulmón, 96
vejiga, 354, 355, 360, 361
vías biliares, 229
vulva, 323, 324, 325
Mitotano, 701, 702, 703, 820
Mitoxantrona
endocrinos, tumores, 699
leucemias, 446, 477
linfomas no Hodgkin, 507, 508, 509, 521
próstata, 413, 414, 416, 417
Mola
hidatidiforme, 305, 306, 307, 308, 309, 317
invasiva, 306, 309
Morfina, 750-753, 756
Mostaza nitrogenada, 498, 542, 543
Motesanib, 692
Muramil tripéptido, 676
Nab-paclitaxel, 63, 92, 95

NaHCO3
sarcomas óseos, 674
Naproxeno, 618, 747, 818
Nasofaringe, carcinoma de

estadios III y IV, 571
seguimiento después del tratamiento inicial, 573
tratamiento de la recurrencia, 574
enfermedad a distancia, 574
enfermedad locoregional exclusiva, 574
Nefazodona, 75, 767, 773, 775, 782, 787, 793, 797, 802, 806, 811, 813, 822,
826, 831, 835, 838, 840, 843, 851, 852, 853
Nelfinavir, 75, 373, 773, 782, 787, 793, 813, 822, 831, 838, 843, 851
Neuroendocrinos
clasificación, 730
definición, 730
tratamiento, 735
pacientes con enfermedad predominantemente hepática, 738
pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos y con
enfermedad predominantemente extrahepática, 739
pacientes con tumores neuroendocrinos no pancreáticos (carcinoide)
y con enfermedad predominantemente extrahepática, 741
tratamiento de los síntomas en tumores irresecables, 737
tumores irresecables asintomáticos, 736
tumores resecables localizados, 735
tumores resecables metastásicos, 736
tumor o carcinoma neuroendocrino poco diferenciado (células
pequeñas, células grandes o anaplásico), 743
tumores o carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados, 735
Nilotinib
GIST, 666-668
leucemias, 454, 457-459, 462, 463
interacciones medicamentosas, 822-824
Nilutamida, 402, 410, 411, 412
Noradrenalina, 628
Nortriptilina, 748
Octreotida
colon, 165
endocrinos, tumores, 698
neuroendocrinos, 734-741, 743
Ofatumumab, 470, 472

Oligodendroglioma
grado bajo, 598-600
grado alto, 607, 608
Omeprazol, 538, 771, 783, 794, 819, 824
Oncotype DX, 9, 10, 11, 12, 163
Ondansetrón, 618
Ovario, cáncer de
cordón sexual, 261
enfermedad persistente o recurrente, 263
estadios patológicos IA (riesgo alto) a IV, 262
tratamiento adyuvante sistémico, 262
seguimiento, 263
epitelial, 238
tratamiento
inicial, 240
rescate, 246
tumores germinativos, 253
enfermedad persistente o recurrente, 257
estadios patológicos I a IV, 255
Oxaliplatino
colon, 162, 164-174, 177-181, 183
esófago, 118, 120, 121, 124, 125
estómago, 131, 132, 136-139
intestino delgado, 146-148
leucemias, 473
linfomas no Hodgkin, 518, 519
mama, 79
mesotelioma, 710, 713, 714
ovario, 249, 259
páncreas exocrino, 194-196
recto, 152, 153, 156, 158

vías biliares, 233
Oxcarbazepina, 75, 774, 776, 783, 788, 794, 796, 798, 799, 802, 807, 810, 812,
814-816, 823, 827, 832, 835, 836, 839, 844
Oxicodona, 751-753
Paclitaxel
carcinomas uterinos, 268-276
células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de, 560, 566, 567
cuello uterino, 296-298, 300-302
endocrinos, 694, 695, 704, 705
esófago, 118, 120-125
estómago, 139, 140
glándula saliva, 580
interacciones medicamentosas, 770, 826-828
mama, 17, 19, 21, 22, 24, 45, 46-48, 50, 56-59, 61-64, 71, 72, 74-77
melanoma, 626
mesotelioma, 711, 716-718
nasofaringe, 574
ovario, 240-245, 247, 248, 250-252, 258, 259
pene, 424
próstata, 418
pulmón, 85, 87, 89-93, 95-98, 107-109, 112
riñón, 379
sarcomas de partes blandas, 647, 648, 649
sarcomas uterino, 283, 286
testículo, 348-350
vejiga, 355, 359, 362-365
vulva, 324, 325
Pamidronato, 683, 700, 828
Páncreas exocrino
seguimiento, 197
tratamiento, 189
enfermedad clínicamente irresecable (T3-4N0-1M0), 192
enfermedad clínicamente resecable (T1-3N0-1M0), 189
estadio IV, 193
Panitumumab, 148, 169, 173-175, 177, 179, 180, 181, 828
Paracetamol, 733, 750
Paratiroides, carcinoma de, 699, 700
Paroxetina
mama, 30, 31
melanoma, 618
Pazopanib
riñón, 367, 371-376
sarcomas de partes blandas, 645, 653, 654
Pegfilgrastim
leucemias, 470, 473
mama, 17, 20, 21
Pemetrexate, 101
ovario, 250, 251,
pulmón, 86, 91, 92, 94, 95, 99-103
vejiga, 364, 365
Pene
cómo estadificar, 420
conducta para el tumor primario, 420
conducta posterior al tratamiento del tumor primario, 421
estadio clínico II (T1bN0, T2N0, T3N0), 422
estadio clínico IV (con metástasis a distancia), 425
estadio clínico IV (sin metástasis a distancia), 424
estadios clínicos 0 (Tis y Ta) y I (T1a), 421
estadios IIIa y IIIb (ganglio linfático clínicamente positivo), 423
seguimIento, 425
Pentostatina
leucemias, 469, 475, 476, 477, 478
Piel
ano, 199, 201
células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma de, 552, 553, 567
colon, 182
linfoma, locales especiales, 536, 537, 542-546, 548
mama, 2, 7, 48
melanoma, 610, 611, 625, 628
riñón, 373
sarcomas
uterinos, 285
Pirarrubicina, 580
Plasmacitoma
extramedular, 480, 493
extraóseo, 482
óseo solitario, 480, 481, 493
Prazosina, 704
Prednisolona
linfomas no Hodgkin, 507
Prednisona
endocrinos, 702
leucemias, 451-454, 462, 464
linfoma
Hodgkin, 498
locales especiales, 529, 530, 541
no Hodgkin, 506, 507, 514, 515, 519
mieloma múltiple, 484, 487-490
próstata, 411, 413-417
Pregabalina, 748, 749
Primario desconocido, carcinoma de sitio, 584
consideraciones sobre la patología, 585
tratamiento, 586
adenocarcinoma con caracteres anatomopatológicos y clínicos
sugestivos de neoplasia de colon, 593
adenocarcinoma en hombres con elevación de antígeno prostático
específico o inmunohistoquímica positiva para APE, 592
adenocarcinoma metastásico para ganglios linfáticos axilares en

mujeres, 591
adenocarcinoma sin características especiales, 586
carcinoma epidemoide metastásico para ganglios linfáticos
cervicales, 593
carcinoma epidemoide metastásico para ganglios linfáticos
inguinales, 595
carcinomas neuroendocrinos, 590
carcinomas y adenocarcinomas poco diferenciados e
indiferenciados, 588
carcinomatosis peritoneal en mujeres, 591
síndrome del tumor de células germinales extragonadal, 589
Primidona, 604, 801
Procarbazina
gliomas, 598, 599, 605
linfomas
Hodgkin, 498
Propranolol, 704
Próstata
enfermedad localizada
recurrencia bioquímica después de prostatectomía radical, 393
recurrencia bioquímica despúes de radioterapia externa, 397
tratamiento inicial de la enfermedad localizada, 382
enfermedad metastásica dependiente de andrógeno, 401
manejo de los efectos colaterales, 404
alteración cognitiva, 407
anemia, 407
bochornos, 404
disfunción sexual, 406
osteoporosis , 405
otros efectos colaterales , 408
pérdida de masa muscular, 406
tratamiento alternativo sin supresión de los niveles de testosterona, 409
tratamiento de la enfermedad clínica metastásica, 401
tratamiento de primera línea, 401
tratamiento de segunda línea, 410
pacientes que progresan con análogos de LHRH y orquiectomía, 410
pacientes que progresan después del bloqueo andrógeno total, 411
enfermedad metastásica independiente de andrógeno, 413

regímenes de primera línea, 413
regímenes pos docetaxel en la primera línea, 415
tratamiento en situaciones especiales, 417
indicación de radioisótopo, 418
indicación de radioterapia localizada, 417
histología neuroendocrina y/o pequeñas células, 418
Pulmón, cáncer de
células no pequeñas, 82
estadificación, 82
tratamiento
adyuvante, 85
definitivo, 88
mantenimiento, 99
primera línea, 91
segunda o tercera línea, 101
células pequeñas, 104
regimenes de rescate, 110
agentes aislados, 111
combinaciones quimioterapéuticas, 112
tratamiento, 105
enfermedad diseminada, 108
enfermedad limitada, 105
Quinidina, 784, 789, 790, 792, 805, 806, 821, 830, 837, 840, 842, 848, 851
Rabeprazol, 538
Raltitrexed
colon, 183
recto, 157
Ranitidina, 783, 794, 803

Receptores hormonales, cáncer de mama, 5, 13, 41, 43, 44, 47, 50, 51, 52, 57
negativo
HER-2 negativo, 61
HER-2 positivo, 57
positivo
HER-2 positivo, 60
HER-2 negativo, 64
Recto
seguimiento, 159
tratamiento de la recidiva local, 158
estadios II y III (T3N0 o T1-4N1-2), 153
estadio IV, 158
tumores de riesgo bajo (T1-2N0), 151
Richter, síndrome de, 473
Rifabutina, 75
Rifampicina, 75, 221, 373, 767, 771, 774, 776, 783, 788, 794, 798, 799, 802,
807, 810, 812, 814, 816, 823, 827, 832, 835, 836, 839, 841, 844, 847,
849, 851
Riñón
tratamiento, 368
Risedronato, 35
Rituximab
leucemias, 453, 464, 468-476
linfomas
locales especiales, 527, 530, 531, 540, 541, 547-550
no Hodgkin, 506-511, 513-521, 523
R-MCP, 507
S-1, 132, 134, 138, 196

Samario-153, 418, 747
San Juan, hierba de, 75, 221
Saquinavir, 75, 373, 767, 773, 775, 782, 787, 793, 797, 811, 813, 822, 826, 831,
835, 838, 843, 850
Sarcomas de partes blandas del adulto (excepto GIST), 632
clasificación y características principales, 634
angiosarcoma (hemangio y linfangiosarcoma), 635
dermatofibrosarcoma protuberans, 637
leiomiosarcoma, 635
liposarcoma, 634
mixofibrosarcoma, 634
sarcomas
alveolar, 636
células claras, 636
epitelioide, 636
kaposi , 637
pleomórfico, 634
sinovial, 635
tumor desmoide, 637
tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos, 636
tratamiento , 638
angiosarcomas, 647
cirugía, 638
dermatofibrosarcoma protuberans, 649
leiomiosarcoma, 646
liposarcoma, 644
otras histologías, 651
quimioterapia adyuvante, 641
quimioterapia neoadyuvante, 642
quimioterapia paliativa para enfermedad metastásica, 644
radioterapia adyuvante, 639
regímenes de segunda línea, 653
sarcoma
alveolar, 649
kaposi, 648
pleomórfico, 644
sinovial, 645
seguimiento, 643
tumor desmoide, 650
Sarcomas óseos del adulto, 670
células gigantes, tumores de (TCG), 681
tratamiento, 682
enfermedad localizada, 682
enfermedad metastásica o irresecable, 683
tratamiento, 684
enfermedad localizada, 684
enfermedad metastásica inicial, 686
recidiva, 687
condrosarcoma, 680
fibrohistiocitoma maligno (FHM) sitio primario en el hueso, 679
tratamiento, 679
osteosarcoma, 670
como estadificar (sólo intramedulares), 673
intramedulares, 671
secundarios, 672
tratamiento, 673
osteosarcoma con metástasis pulmonar al momento del diagnóstico
(20% de los casos), 676
osteosarcoma con recurrencia pulmonar, 677
osteosarcoma no metastásico intramedular, 673
pacientes candidatos a la amputación, 678
yuxtamedulares, 672
tumores de la familia del sarcoma de Ewing, 683
Sarcomas uterinos, 278
consideraciones generales, 278
carcinosarcomas (también llamados tumores müllerianos mixtos
malignos), 278
leiomiosarcomas, 278
sarcomas estromales endometriales y adenosarcomas, 278
tratamiento de la enfermedad metastásica o recurrente, 284
carcinosarcoma, 286
leiomiosarcoma, 284
sarcoma estromal endometrial, 287
sarcomas indiferenciados y sarcoma estromal endometrial refractario a
hormonas, 288
tratamiento de la enfermedad precoz, 280
estadio patológico i, 280
estadios patológicos I a IV, 283
estadios patológicos II a IV, 282

sarcomas de grado bajo, 280
sarcomas de grado alto, 282
Sertralina, 31, 405, 836, 841
Sézary, síndrome de, 542, 546
Sildenafilo, 406
Sistema nervioso central, linfoma primario del
tratamiento de pacientes con AIDS, 528
tratamiento de pacientes inmunocompetentes, 525
Sodio, acetato de, 652, 653
Sodio, bicarbonato de, 528
Sorafenib
endocrinos, 691, 692, 694, 696, 698, 699
GIST, 666, 667
hepatocarcinoma, 217, 218, 219, 220, 221
riñón, 367, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 378, 380
sarcomas de partes blandas, 635, 648, 650, 651
Stewart-Treves, síndrome de, 635
Sulfato de magnesio, 168, 652
Sulindaco, 650
Sunitinib
endocrinos, 691, 692, 698, 703- 705
GIST, 666-668
melanoma, 630
riñón, 367, 368, 371-378, 380
sarcomas de partes blandas, 636, 637, 645, 649, 650
Tadalafilo, 406
Talidomida
linfomas
no Hodgkin, 521
melanoma, 622
mieloma múltiple, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492
sarcomas
uterinos, 286
Tamoxifeno, 5, 7-10, 13, 14, 16, 19, 25-34, 51, 52, 60, 65-68, 250, 252, 273, 274,
279, 409, 410, 623, 650, 840, 841
Taxanos
estómago, 131, 139
mama, 10, 13, 14, 18, 43, 49, 56, 58-61, 63, 73, 74, 76, 78, 79
melanoma, 626
ovario, 242, 244, 263, 264
próstata, 414, 418
sarcomas
partes blandas, de, 635, 647, 648
uterinos, 285
testículo, 340
Telitromicina, 75, 767, 773, 775, 782, 787, 793, 797, 811, 813, 822, 825, 830,
835, 838, 843, 848, 850, 852, 853
Temozolomida
gliomas, 598-608
linfomas, locales especiales, 527
melanoma, 621-623, 626
neuroendocrinos, 740-742
sarcomas
óseos, 687, 704, 705
partes blandas, de, 651, 653, 654
uterinos, 285, 286
Tenipósida, 845
Tensirolimus, 374-378, 786, 843, 844
Testículo, tumor germinativo de
clasificación prognóstica (IGCCCG*, 1997), 328
histología (OMS, 1994), 328
tratamiento
esquemas de quimioterapia, 349
neoplasia germinativa intra-tubular (NIT), 351
paliativo, 348
seminoma, 344
tumor no seminomatoso, 329
Testosterona, 342, 352, 384, 385, 387-392, 40-404, 406-410, 701
Ticlopidina, 31, 804
Timona y carcinoma tímico, 720
estadificación, clasificación de Masaoka, 708
tratamiento
enfermedad inicial, 709
estadio I, 709
estadio II, 710
estadios III y IVA, 711
estadio IVB, 712
enfermedad recidivada, 714
locoregional (potencialmente resecable), 714
metástasis a distancia, 715
Tinidazol, 538, 800
Tioguanina, 846
Tionavir, 75
Tiotepa, 479, 527, 846
Tipifarnib, 196
Tiroides, cancer de
anaplásico, 693
tratamiento, 694
bien diferenciado, 690
tratamiento, 691
carcinoma medular de la tiroides, 696
tratamiento, 697
TNF, 619, 638, 639, 678, 679
Topiramato, 604, 748, 749
Topotecán, 110, 111, 250, 251, 275, 285, 302, 437, 687, 846
Toremifeno, 803, 825
Tositumomab, 509
Trabectedina, 79, 246, 248, 285, 286, 643, 645, 646, 647, 654, 655, 847
Tramadol, 747, 750, 751, 753, 808, 809
Trastuzumab
esófago, 125
estómago, 135, 138

mama, 8, 21-25, 43-48, 54-60, 69-75
Treosulfano, 687
Tricoleucemia, 456, 474, 476
Trimetoprima/Sulfametoxazol (TMP/SMZ), 468, 472, 486, 489, 497, 604
Trióxido de arsenio (ATO), 447, 448, 449, 848
UFT (tegafur y uracilo)

estómago, 134
recto, 153
colon, 162, 164, 165, 183
Valaciclovir, 442, 468, 472

Vancomicina, 628
Vandetanib, 697, 698, 849
Vardenafilo, 406
Vejiga, 327, 353, 859
Venlafaxina, 30, 31, 168, 404, 405, 733, 749, 841
Vesícula biliar, carcinoma de, 208, 222, 224-229, 232, 233-235, 733, 736, 758
Vías biliares
diagnóstico, 224
ámpula de vater, 224
carcinoma de vesícula biliar, 222
colangiocarcinoma extrahepático (distal), 224
colangiocarcinoma extrahepático (perihilar), 223
colangiocarcinoma intrahepático, 223
tratamiento
ámpula de vater, 232
carcinoma de vesícula biliar, 227
colangiocarcinoma distal, 231
colangiocarcinoma hilar, 230
colangiocarcinoma intrahepático, 229

enfermedad metastásica o irresecable, 233
enfermedad no metastásica, 227
lesión T1NXM0, 227
lesión T2-4N0-1M0, 228
lesión qqTN0-1M0, 229, 230
tumor irresecable, 231
tumor resecable (qqTN0-1M0), 231, 232
Vibramicina, 182
Vinblastina, 86, 258, 263, 349, 356, 361, 364, 379, 496, 498, 531, 623, 626, 630,
650, 770, 852
Vincristina
endocrinos, 703, 704, 705
enfermedad trofoblástica gestacional, 313, 314, 316
gliomas, 598, 599
leucemias, 451, 452, 453, 454, 464
linfomas
Hodgkin, de, 498
locales especiales, 525, 527, 529, 530, 531, 541
no Hodgkin, 506, 507, 514, 515, 519, 520, 522
mieloma múltiple, 483
pene, 424, 425
pulmón, 107, 108
sarcomas
óseos, 675, 684-686
timona y carcinoma tímico, 723, 725, 726
Vindesina, 86
Vinflunina, 364, 365, 855
Vinorelbina
mama, 23, 46, 48, 49, 57, 59, 61, 72, 77-79
mesotelioma, 713-715
ovario, 250, 251
próstata, 416, 417
pulmón, 86, 87, 91, 94-98, 101
sarcomas de partes blandas, 654, 655

vulva, 324, 325
Vitamina B12, 101, 103, 365, 430, 431, 534, 545, 715
Vitamina D, 35, 405, 406, 407
Vitamina E, 405
Von Hippel-Lindau, síndrome de, 704, 732
Von Recklinghausen, síndromes de, 656
Voriconazol, 75, 442, 767, 768, 775, 782, 787, 793, 797, 806, 811, 813, 822,
829, 835, 838, 843, 850, 853, 856
Vorinostat, 545, 546, 856
Vulva
tratamiento
inicial, 319
estadio clínico IA, 319
estadio clínico IB, 320
estadio clínico II, 322
estadios clínicos III y IVA, 323
estadio clínico IVB, 324
enfermedad recurrente locorregional, 325
recurrencia locorregional en área irradiada, 325
recurrencia locorregional en área no irradiada, 325
Warfarina, 164, 168, 411, 412, 769, 771, 772, 776, 777, 779, 788, 790, 795,
800-805, 807, 815, 817, 819, 820, 823, 825, 835, 836, 840, 847,
852, 854
Werner-Morisson, síndrome de, 730, 731
XELOX
colon, 165, 166, 167, 169, 172, 173, 175, 177, 178
estómago, 132, 133, 134, 136
intestino delgado, 145, 146, 147
ovario, 244

recto, 153
Yodo radioactivo (¹³¹I), 691-694, 698, 704, 705
Ziconotida, 756
Zoledronato, 30, 34, 68, 69, 700, 747
Zoledrónico, ácido
mama, 28, 29, 30, 36
mieloma múltiple, 483, 486, 487, 489, 492
nasofaringe, 574
próstata, 405, 410, 413, 415
vejiga, 362, 363
sarcomas óseos, 682, 683
Zollinger-Ellison, síndrome de, 730, 731
ERRNVPHGLFRVRUJ

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MOC

Manual de Oncología Clínica de Brasil

Antonio Carlos Buzaid

Fernando Cotait Maluf

Caio M. Rocha Lima

Portada, proyecto gráfico y edición electrónica: Dendrix Edição e Design Ltda.

MOC - Manual de Oncología Clínica del Brasil

1. Oncologia Manuais, guias etc. I. Buzaid, Antonio Carlos. II. Maluf,

CDD 616 . 992

Dendrix Edição e Design Ltda.

Ana Cláudia de Oliveira

Antonio Carlos Buzaid

Caio M. Rocha Lima

Carlos Gil Ferreira

Carlos Henrique Andrade Teixeira

Clarissa Seródio Baldotto

Elias Abdo Filho

Fernando Cotait Maluf

Fernando Sabino M. Monteiro

João Valverde Filho

Juliana Martins Pimenta

Marcelo Rocha Cruz

Marcos André Costa

Maria Inês Rodrigues Gato

Nivaldo Farias Vieira

Rodrigo de Souza Barroso

Vinicius Carrera Souza

William N. William Jr.

Jose Luis Aguilar P.

Green Word Language Services

Presentamos, con gran placer, la edición que marca la primera

El MOC alcanzó la posición de un bestseller gracias a las magníficas

Desde el nacimiento del MOC, tuvimos el objetivo de difundir el

Agradecemos a nuestros lectores por la lealtad a lo largo de estos

Antonio Carlos Buzaid

Fernando Cotait Maluf

Caio M. Rocha Lima

Cáncer Gastrointestinal, 113

Cáncer Ginecológico, 237

Cáncer Geniturinario, 327

Neoplasias Hematológicas, 427

Cabeza y Cuello, 551

Carcinoma de Sitio Primario Desconocido, 583

Gliomas del Adulto, 597

Sarcomas de Partes Blandas del Adulto, 631

Sarcomas Óseos del Adulto, 669

Tumores Endocrinos, 689

Timoma y Carcinoma Tímico, 719

Tumores Neuroendocrinos, 729

Consejos para el Tratamiento del Dolor en el Paciente con Cáncer, 745

Directrices para el Rastreo, 757

Interacciones Medicamentosas, 765

1. Mama. Tratamiento Adyuvante, 2

Mama. Tratamiento Adyuvante

ESTADIFICACIÓN CLÍNICA (AJCC, 2010)

T1 ≤ 2 cm (T1mi – microinvasión ≤ 0.1 cm; T1a > 0.1 cm y ≤ 0.5 cm;

Nota. El valor pronóstico de células tumorales aisladas y

absoluta en 5 años de la SG fue de solamente 1.2% (94.6 versus 95.8%)

Consejo. En la estadificación patológica, vale resaltar las siguientes