Universidad de San Carlos de Guatemala

Facultad de Ciencias Médicas

Unidad Didáctica de Bioquímica

Anemia Megaloblástica

Grupo No. 23
201216454 Jennifer Raquel Caria Cabrera
201318205 Jorge Alejandro Márquez Pineda
201400299 Stacey Nicole Navas Bautista
201500290 Josué David Coloma Setina
201500522 Julia Yazmin Benítez Yoque
201500616 Oscar Grancisco Chin Pirir
201500664 Sheiny Gómez
201500738 Vivían Celeste Ortíz Castro
201600386 Cesia Fernanda Portillo Siguí
201600484 Diana Janete Cifuentes Argueta
201600595 Krisia Allison Ledesma Palacios Morales
201600704 Brandon Steve Ureta Pérez
201600865 Julio Geovany Chet Sente
201700070 Ander Leewenhoeck Garcia Alvarado
 Caso Clínico 1
Anemia Megaloblastica
DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO:
Paciente de 56 años quien consulta por cuadro clínico de 1 mes de evolución consistente en
debilidad, ataxia, polineuropatía, pérdida del sabor de los alimentos, deposiciones diarreicas y
mareo. Al examen físico se observa pálido, con marcha
atáxica, alteraciones sensitivas principalmente en
miembros inferiores, lengua lisa y brillante. Se toman
diferentes exámenes entre ellos un hemograma con
hemoglobina de 8 g/dl, hematocrito de 25% y un frote
periférico que reportó anemia macrocítica hipocrómica. Se
encontró Homocistinuria y Aciduria Metilmalónica. Ha sido
portador crónico de Helicobacter Pylori y ha padecido
otras infecciones intestinales.

1) Describa los pasos del metabolismo normal de la vitamina B-12 y folatos

en nuestro organismo, incluyendo absorción, transporte, almacenamiento y
excreción.
Absorción y digestión: La vitamina B-12 es separada de alimento que la contiene
por acción de la pepsina. La difusión simple de la vitamina B-12 libre a través de la
membrana intestinal representa el 3% de la vitamina transportada y la formación del
complejo con el factor intrínseco (FI) representa el 97%. El FI es una glucoproteina
y se requiere para la absorción intestinal de vitamina B12 a nivel de íleon distal.
Los derivados de la vitamina B-12 se liberan en la sangre por la digestión péptica
en el estómago y se unen mediante la unión específica al FI, segregado por las
células parietales de la mucosa gástrica. El factor limitante de este proceso es el
número de lugares de fijación del receptor. Otras proteínas de transporte
(transcobalamina I, II, III [TC I, II y III] y las proteínas R) están implicadas en la
liberación o almacenamiento de las cobalaminas. Estas últimas son segregadas por
las glándulas salivales y por la mucosa gástrica.
Transporte y almacenamiento: La vitamina B12 es liberada de la proteína R por
enzimas pancreáticas y se une a otra glucoproteína, viaja a través del intestino y se
une a receptores específicos en la superficie de células mucosas del íleon. La
cobalamina es transportada a la célula mucosa y después a la circulación general,
donde es transportada por su proteína de unión o transportadora (transcobalamina).
La vitamina B12 se capta y se deposita principalmente en el hígado. Se libera a la
bilis y se vuelve a reabsorber eficazmente en el íleon.
Almacenamiento y excreción: el organismo almacena grandes cantidades de
vitamina B12 (2 mg a 5 mg), pueden pasar varios años hasta que aparezcan
síntomas clínicos de carencia B12 como resultado de un menor aporte de la
vitamina; la vitamina B12 puede excretarse por medio de la orina o por las heces,
este último es solo una pequeña parte en comparación al de la orina.
Folatos absorción: Debido a que los alimentos contienen folatos en forma de
poliglutamatos, previamente a su absorción deber ser hidrolizado a monoglutamato.
Esta reacción es catalizada por la enzima folato hidrolasa que se encuentra en el
ribete en cepillo de la mucosa intestinal. El metil-tetrahidrofolato (metil-THF) es
absorbido rápidamente por los enterocitos del yeyuno.
Transporte: El THF es transportado por la sangre en su mayoría en su forma libre.
Una porción sin embargo se une a la albumina y a otras proteínas plasmáticas.
Desde allí será captado ampliamente por todos los tejidos, en especial con alto
índice mitótico.
Almacenamiento: Se almacena en el hígado, las reservas de folato son pequeñas,
y en condiciones de balance negativo, cuando se utiliza más que los que se
incorpora, se produce el déficit en un plazo no mayor a los 3 o 4 meses.
Excreción: Su excreción se realiza a través de la orina y las heces fecales, la
excreción diaria de esta vitamina se hace en un promedio de 40 microgramos por la
orina y por 400 por las heces, aunque esta última fracción es fundamentalmente de
origen bacteriano intestinal.

2) Describa como se relaciona el metabolismo de la vitamina B12 y el ácido

fólico.
--Las funciones de la vitamina B12 y del folato están interrelacionadas y la
deficiencia de cualquiera de ellos da lugar a los mismos signos y síntomas de
enfermedad. La reacción que implica a estas vitaminas es una reacción de
metilación, la conversión de homocisteína a metionina, indispensable para que
siga la producción del aminoácido metionina, síntesis de purinas y monofosfato de
timidina.
--la metionina sintasa Metilcobalamina dependiente, cataliza la metilación de la
homocisteína a metionina, y la reducción de nucleótido pirimidílico
desoxiuridinmonofosfato (dUMP) a desoxitimidil-monofosfato (dTMP).
--En ausencia de B12 o ácido fólico se puede producir ARN pero no, ADN bajo
estas condiciones la cantidad de ARN en las células aumenta por encima de los
valores normales de la célula se alarga pero no puede dividirse, en la maduración
del eritrocito la división del núcleo está detenido, generalmente en la fase S,
mientras que el citoplasma continua creciendo.
--La metilmalonil CoA mutasa Adenosil-cobalamina dependiente. La falta de
capacidad para efectuar la reacción de isomerización puede causar la síntesis
anormal de ácidos grasos de cadena ramificada y de cadena impar, que puede
comprometer las funciones de las membranas celulares de los mamíferos. Esto
puede explicar parcialmente la desmielinización específica de la médula espinal
que ocurre en la deficiencia de vitamina B12.
--La cobalamina y el folato son necesarios para el metabolismo de la
homocisteína, mientras que solo se requiere cobalamina para el metabolismo del
ácido metilmalónico, por lo tanto el ácido metilmalónico y la homocisteína se
elevan en la deficiencia de cobalamina, pero solo la homocisteína se eleva en la
deficiencia de ácido fólico. La elevación de los metabolitos séricos por encima de
los intervalos de referencia precede a la caída de los niveles de vitamina en el
suero, también muestra una relación consistente con deficiencias evidentes de
vitamina, pero no con los bajos niveles de vitaminas en sangre.
3) En que consiste la trampa de folatos.
--La trampa de folatos es una reacción normal para la producción normal de
metionina y de tetrahidrofolato, necesaria para la síntesis de nucleótidos para la
replicación del ADN. Sin embargo, en la carencia de vitamina B12 está afectada
en la utilización de la forma N5-metilo del THF para la metilación (dependiente de
vitamina B12) de homocisteína a metionina. Dado que la forma metilo no puede
convertirse directamente a las otras formas de THF, el folato está atrapado en la
forma N5-metilo, que se acumula. Los niveles de las otras formas disminuyen a
razón por la cual la carencia de cobalamina induce una carencia de las formas de
THF necesarias para la síntesis de purinas y de TMP.
4) Enumere causas que pueden provocar deficiencia de vitamina B12 en un
individuo, explicando cada una de ellas.
--Dieta vegetariana estricta: Los vegetarianos estrictos tienen riesgo de desarrollar
una deficiencia dietética de vitamina B12 ya que se encuentra solamente en los
alimentos de origen animal, el hígado tiene una reserva de 2 mg a 5 mg de
vitamina B12 quizás sea por este almacenamiento que una persona vegetariana
presente síntomas de deficiencia alrededor de 10 a 12 años.
--Alteración del factor intrínseco: la falta de factor intrínseco en el estómago,
impide la absorción de la vitamina en el íleon terminal, la falta de factor intrínseco
puede estar producida por cirugía gástrica; una situación similar es después de la
extirpación quirúrgica del íleon.
--Disfunción ileal: Se debe mayormente a una destrucción autoinmunitaria de las
células parietales gástricas que son responsables de la síntesis de FI, impidiendo
la absorción de la vitamina B12. En la disfunción ileal el complejo cobalamina-FI
viaja a través del intestino pero nunca se une a los receptores específicos en la
superficie de las células mucosas del íleon.
5) ¿Cuáles son las reacciones que requieren coenzimas derivadas de
vitamina B12 y de ácido fólico?
-- Metionina sintasa: cataliza la conversión de homocisteína en metionina, siendo
la metil-cobalamina necesaria como cofactor para el funcionamiento de esta
enzima dependiente de N5-metil-THF. La metionina es necesaria para la síntesis
de S-Adenosil-Metionina, una molécula donadora de grupos metilo que participa
en numerosas reacciones de metilación. Por otro lado, un funcionamiento
inadecuado de esta enzima puede llevar a la acumulación de homocisteína, la cual
se ha asociado con un riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares.
--Ácido fólico a Ácido tetrahidrofólico: La conversión a tetrahidrofolato es la forma
reducida del folato producida a partir del Ácido dihidrofólico, se da a cabo por la
enzima dihidrofolato reductasa, esta enzima es inhibida por metotrexato y
trimetroprima, recibiendo unidades de una carbono de donantes como la serina, la
glicina y la histidina dando lugar a N5, N10-metileno-tetrahidrofolato y los
nucleótidos de purina y de dTMP.
6) Relacione cada uno de los síntomas y signos del paciente con la
deficiencia vitamínica, explicando dicha relación desde el punto de vista
bioquímico.
--Debilidad: Se debe a una deficiencia multivitamínica en el organismo ya que la
falta de varios micronutrientes impide las reacciones químicas necesarias para la
función del cuerpo.
--Ataxia: Deficiencia de vitamina E, debida a una ausencia de proteínas de
transporte del tocoferol al organismo.
--Polineuropatía: Deficiencia de vitamina B12, la deficiencia de vitamina B12 da
una falta de metionina en la médula espinal causando así daños neuronales.
--Perdida del sabor de los alimentos: La deficiencia de Zinc relacionada a la
vitamina B12, esta deficiencia de oligoelementos produce una deficiencia en el
transporte de los neurotransmisores.
--Deposiciones diarreicas: falta de vitamina B3, la cual ocasiona un aumento de
ineficiencia al momento de producir NAD y NADP.
--Mareo: Posible deficiencia de vitamina B1, debida a que está íntimamente ligada
a los procesos de deterioros de las células nerviosas.
--Hemoglobina 8 g/dl y hematocrito 25%: Si se produce una deficiencia de
cobalamina en la célula, la disponibilidad de tetrahidrofolato se verá reducida,
impidiendo la producción de ADN en las cantidades habituales, especialmente en
las células que se dividen con más frecuencia, como son las células
hematopoyéticas de la médula ósea, que construyen los glóbulos rojos. La
consecuencia es que se producen pocos glóbulos rojos, produciendo la anemia; la
segunda es que los glóbulos rojos que salen de la medula ósea son
morfológicamente defectuosos, ya que su núcleo es muy grande como
consecuencia de que el ADN que contiene no ha podido dividirse correctamente,
causando que el conteo de glóbulos rojos del paciente sea bajo.
7) ¿Cuáles son los valores normales de vitamina B12 en plasma? ¿En cuáles
tejidos y en que formas químicas se encuentran?
--Los valores normales son de 200 a 900 picogramos por mililitro. Encontrándose
en el hígado de animales en tres formas (Metilcobalamina, Adenosilcobalamina e
hidroxicobalamina).
8) ¿Cómo se diferencia clínicamente una deficiencia de folatos de una
deficiencia de B12?
--La deficiencia de folato o insuficiencia de Ácido fólico significa que uno tiene en
la sangre una cantidad de ácido fólico menor a la normal impidiendo que pueda
sintetizar metionina y ácidos nucleicos y es la responsable de anemia
Megaloblastica, ya que esta insuficiencia no permite sintetizar ADN y por lo tanto
una incapacidad para dividirse, dando como resultado presencia de células
blásticas grandes en la medula ósea causando: diarrea, canas, úlceras bucales,
úlcera péptica, crecimiento insuficiente, hinchazón de la lengua.
En cambio la deficiencia de vitamina B12 además de contribuir a la anemia
Megaloblastica, también puede provocar una anemia perniciosa que se origina a la
falta de factor intrínseco en el estómago, lo que impide la absorción de la vitamina
en el íleon terminal. Se relaciona con un ataque de origen auto inmunitario de las
células parietales del estómago o del factor intrínseco. Provocando diarrea o
estreñimiento, fatiga, inapetencia, piel pálida, problemas de concentración,
inflamación o enrojecimiento de la lengua, disnea y daños en el SNC.
9) ¿A qué se le llama anemia perniciosa?
--Es un tipo de anemia por deficiencia de vitamina B12. El cuerpo necesita esta
vitamina para producir glóbulos rojos. Esta vitamina se obtiene del consumo de
alimentos como carnes de res, carnes de aves, mariscos, huevos y productos
lácteos. El factor intrínseco ayuda a los intestinos a absorber la vitamina B12, esta
vitamina es secretada por células del estómago. Cuando el estómago no secreta
factor intrínseco, el intestino no puede absorber apropiadamente la vitamina B12.
--Causas: Debilitamiento del revestimiento del estómago (gastritis atrófica).
--Afección autoinmunitaria en la cual el sistema inmunitario del cuerpo ataca a la
proteína del factor intrínseco o a las células que la producen.

10) ¿Cómo se confirma el diagnostico de anemia perniciosa?

--Se puede confirmar el diagnóstico de esta enfermedad a través de signos y
síntomas, y exámenes de laboratorio.
--Los signos y síntomas más típicos de la anemia por deficiencia de vitamina B12
abarcan:
 Diarrea o estreñimiento.
 Fatiga, falta de energía o mareos al pararse o hacer esfuerzo.
 Inapetencia.
 Piel pálida.
 Problemas de concentración.
 Dificultad para respirar, sobre todo durante el ejercicio.
  Inflamación y enrojecimiento en la lengua o encías que sangran.
--El daño a nervios causado por deficiencia de vitamina B12 que ha estado
presente por mucho tiempo abarca:
 Confusión o cambio en el estado mental (demencia) en casos graves o
avanzados.
 Depresión.
 Pérdida del equilibrio.
 Hormigueo o entumecimiento de manos y pies.
 Ataxia.
--Los exámenes de laboratorio que nos pueden ayudar a confirmar el diagnóstico
son:
 Conteo sanguíneo completo.
 Conteo de reticulocitos.
 Nivel de vitamina de B12 y folato en suero.
11) ¿Cuál es el tratamiento para la anemia perniciosa?
--Se tiene varios tratamientos para la anemia perniciosa, las cuales tienen como
objetivo poder corregir la anemia y las perturbaciones epiteliales que pudieron
darse, reducir los trastornos neurológicos así como también prevenir su aparición
incrementando los niveles de vitamina B12.
--Inyecciones de vitamina B12: El tratamiento consiste en inyecciones de
vitamina B12 por vía intramuscular, estas son necesarias para corregir la
deficiencia de vitamina B12 y porque los intestinos no pueden absorber suficiente
vitamina B12 sin un suministro adecuado de factor intrínseco desde el estómago.
Esta terapia trata la anemia y puede corregir las complicaciones neurológicas si se
toma a tiempo. En las personas con una deficiencia severa, las inyecciones se
administran con más frecuencia al principio del tratamiento.
--Suplementos orales de vitamina B12: Algunos pacientes también necesitan
tomar suplementos de vitamina B12 por vía oral, sin embargo para algunas
personas, las tabletas de altas dosis de vitamina B12 tomadas por vía oral
funcionan bien por lo que las inyecciones no son necesarias. Se recomienda que
los pacientes ancianos con atrofia gástrica tomen suplementos orales de vitamina
B12 además de las inyecciones mensuales.
--Vitamina B12 intranasal: También existe una preparación de vitamina B12 que
puede administrarse por vía nasal.
--Terapia oral de hierro: Se sugiere realizar este tratamiento en caso de
deficiencia de hierro. En este caso se indica que se tome suplementos de hierro
antes del tratamiento con vitamina B12.
--En la anemia perniciosa el tratamiento corrige por completo las alteraciones
hematológicas, sin embargo no sucede lo mismo con alteraciones neurológicas ni
la atrofia gástrica.
12) ¿Cómo explica desde el punto de vista metabólico la Homocistinuria y Aciduria
metilmálonica presente en este paciente?
Deficiencias de las enzimas implicadas en su metabolismo. También deben
considerarse en este grupo los defectos congénitos de transporte [factor intrínseco
(FI) y transcobalamina II (T-II)) y absorción de cobalamina (defecto del receptor del
complejo factor intrínseco-cobalamina. Debida al déficit de cistationina β-sintasa
(CBS), es la causa más frecuente de homocistinuria. La acidemia metilmalónica es
una metabolopatía congénita en el cual el cuerpo no puede descomponer ciertas
proteínas y grasas, lo que da como resultado la acumulación de una sustancia
llamada ácido metilmalónico en la sangre que viene del malonato siendo
un inhibidor de la respiración celular. La acidemia metilmalónica aislada es
causada por la deficiencia completa o parcial de la enzima metilmalonil-CoA
mutasa, un defecto en el transporte o la síntesis de su cofactor, adenosil-
cobalamina (cblA, cblB , o cblD variante de tipo 2), o la deficiencia de la
enzima epimerasa metilmalonil-CoA.