Estado de conocimiento

sobre el nebulizador
electrnico
eFlowrapid
rapid de PARI
Consulta Tcnica

Barcelona, mayo de 2006

Agncia dAvaluaci
de Tecnologia i Recerca Mdiques
La Agencia de Evaluacin de Tecnologa y Investigacin Mdicas es una empresa pblica, sin nimo de lucro, creada en
mayo de 1994. Tiene como objetivos promover que la introduccin, la adopcin, la difusin y la utilizacin de tecnologas
mdicas se haga de acuerdo con criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia demostradas, y tambin promover
la investigacin orientada a las necesidades de salud de la poblacin y a las de conocimiento del sistema sanitario.

La Agencia es centro colaborador de la Organizacin Mundial de la Salud en evaluacin de tecnologa mdica, es miembro
fundador de la Red Internacional de Agencias de Evaluacin de Tecnologa Mdica (INAHTA), y es centro coordinador de
la Red de Investigacin Cooperativa para la Investigacin en Resultados de Salud y Servicios Sanitarios (Red IRYSS).

Agencia de Evaluacin de Tecnologa e Investigacin Mdicas

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reproducido, almacenado o transmitido de ninguna forma ni por ningn procedimiento, sin el permiso expreso del
titular del copyright.
Estado de conocimiento
sobre el nebulizador
electrnico
eFlowrapid
rapid de PARI
Consulta Tcnica

Maria-Dolors Estrada

Agncia dAvaluaci
de Tecnologia i Recerca Mdiques
NDICE

INTRODUCCIN 11

Aerosolterapia 11
Los nebulizadores 12
La prestacin de tcnicas de terapia respiratoria domiciliaria en Catalua 13

OBJETIVOS 15

MTODO 17

RESULTADOS 19

Nebulizador electrnico eFlowR 19

Otros nebulizadores de membrana vibrante 20
Eficacia/efectividad y seguridad del eFlowR 21
Coste del eFlowR 23

CONCLUSIONES 25

RECOMENDACIONES 27

BIBLIOGRAFIA 29

7
AGRADECIMIENTOS

La autora expresa su agradecimiento al personal de la Agencia de Evaluacin de Tecnologa e

Investigacin Mdicas (AATRM) que de alguna manera ha contribuido a la realizacin de esta
consulta tcnica, especialmente, a la Sra. Nol Marsal, por la gestin bibliogrfica; al Sr. Antoni
Parada, documentalista; y a los doctores Mireia Espallargues y Joan MV Pons, por la revisin
interna de este documento. Tambin agradece al Dr. Javier de Gracia (neumlogo) la revisin
externa de una versin previa de este documento.

9
INTRODUCCIN

Aerosolterapia
La aerosolterapia es la administracin de frmacos en forma de aerosoles directamente en el
rbol traqueobronquial y alveolar. Los aerosoles son suspensiones de partculas lquidas o slidas
(esfricas o de otras formas) en un gas y son ampliamente utilizados en forma de formulaciones
teraputicas. As, se utilizan en pacientes de todas las edades y en todos los mbitos (desde el
domicilio a la unidad de cuidados intensivos).

La va inhalatoria se encuentra asociada a un inicio de accin ms rpido y a menores efectos

secundarios que la va sistmica, porque requiere menores dosis para alcanzar la concentracin
teraputica a nivel de la pared de la va area y porque algunos frmacos son pobremente absor-
bidos en la circulacin.

El xito de la aerosolterapia depende del hecho de que una cantidad adecuada del frmaco se
deposite en los bronquios secundarios. La eficiencia del tratamiento estar determinada por diver-
sos factores, como las caractersticas fsicas de las formulaciones teraputicas (medida, forma y
densidad), el sistema de generacin del aerosol, la condicin clnica y la edad del paciente y la
tcnica inhalatoria utilizada.

Las propiedades fsicas del aerosol afectan al depsito de las partculas dentro de la va area.
Estas caractersticas se encuentran determinadas por los generadores de aerosol, as como por la
formulacin del frmaco, el solvente y el propelente.

La medida de las partculas del aerosol es el determinante principal del depsito pulmonar. Los
generadores de aerosoles utilizados con propsitos teraputicos son habitualmente heterodisper-
sos, es decir, generan partculas de diferentes medidas (0,5 Mm a 35 Mm). El comportamiento de
estos aerosoles se describe adecuadamente por el dimetro aerodinmico de la masa mediana
(MMAD)a. Slo las partculas con un MMAD entre 1-5 Mm son depositadas eficientemente en el
trato respiratorio inferior (partculas respirables). Las partculas de mayor dimetro impactan en
la va area superior (orofaringe) y en las bifurcaciones por causa de la inercia (a mayor medida
de la partcula mayor es la velocidad y el impacto), mientras que las ms pequeas (<0,5Mm) son
exhaladas. Las partculas entre 1-5 Mm son relativamente estables en el aire, y as su depsito en
los pulmones se incrementa por la accin de la gravedad. De esta manera, el hecho de detener la
respiracin al final de la inspiracin permite incrementar este depsito a nivel de la va area peri-
frica. Por lo tanto, la probabilidad de que las partculas penetren en el rbol traqueobronquial se
correlaciona con el MMAD: cuanto menor es el MMAD, mayor penetracin y depsito en las ramas
ms finas del rbol bronquial. La desviacin estndar geomtrica (GSD) es otra caracterstica fsica
del aerosol importante que se define como el porcentaje de partculas con MMAD adecuado, que
tiene que ser elevado (igual o superior al 80%).

La humedad ambiental puede tambin ser un factor importante, ya que a menudo los aerosoles
teraputicos son higroscpicos, y pueden aumentar su medida de dos a tres veces como conse-
cuencia de la humedad de la va area. Por ltimo, diferentes factores relacionados con la ventila-
cin como la velocidad de la partcula, el volumen y tiempo inspiratorio pueden afectar al depsito
del aerosol. La velocidad de las partculas se encuentra determinada por el generador de aerosol.
Tambin el incremento del flujo inspiratorio aumenta el depsito en la orofaringe por un mayor
impacto inercial.

a El 50% de la masa del aerosol est constituida por partculas ms pequeas, y el otro 50% por partculas de mayor medida que el MMAD.

11
Hay diferentes tcnicas para generar un aerosol teraputico: los inhaladores/aerosoles dosifica-
dores presurizados (MDI) y los inhaladores de polvo seco (DPI). Estos dos tipos de inhaladores
son porttiles y expulsan rpidamente volmenes pequeos de aerosol y siempre contienen una
medicacin especfica. Los nebulizadores, en cambio, pueden administrar grandes volmenes de
aerosol y utilizar diversas medicaciones.

La eficacia y seguridad de los sistemas de dispensacin de los frmacos inhalados varan en cuanto
a dosis de frmaco dispensado, depsito pulmonar, sencillez del manejo, necesidad de colabora-
cin por parte del paciente, comodidad, coste y adherencia al tratamiento, entre otras medidas
de resultado.

Los nebulizadores
Los nebulizadores son dispositivos que pueden convertir un lquido en gotitas de aerosol (spray)
spray
spray)
que se tiene que cargar antes de cada tratamiento. Actualmente, los nebulizadores convencio-
nales son los nebulizadores de jet o neumticos (el primer mecanismo desarrollado para generar
aerosoles) y los nebulizadores ultrasnicos.

Los nebulizadores de jet pueden nebulizar cualquier tipo de lquido (solucionesb y suspensionesc
de frmacos) y se potencian por gas (aire comprimido u oxgeno) que los hace ruidosos y volumi-
nosos, a pesar de ser porttiles. Generan un aerosol, que contiene partculas grandes y pequeas,
mediante la atomizacin, lo cual puede comportar la destruccin de componentes activos frgiles
del frmaco (liposomas, adenovirus, etc.) por estrs mecnico y calentamiento del aerosol. Las par-
tculas grandes son recicladas en el reservorio (ms del 90%) y las pequeas son las inhaladas por
el paciente, siendo la cantidad de carga de frmaco en el nebulizador mayor que la administrada
al paciente. Una parte de esta masa de frmaco depositado en el nebulizador ser masa residual
(un 50%) y otra parte importante se perder en forma de partculas de aerosol en el ambiente
durante la exhalacin como fuga. Hay 3 tipos de nebulizadores de jet: el estndar (flujo constante
durante las fases de inhalacin y exhalacin del paciente), el potenciado por la respiracin (mayor
flujo de aerosol durante la inhalacin y menor en la exhalacin) y el activado por la respiracin
(slo flujo durante la inhalacin o una parte de sta).

Los nebulizadores ultrasnicos no nebulizan suspensiones o lquidos con elevada viscosidad o

elevada tensin superficial y utilizan la vibracin de un transductor piezoelctrico para generar el
aerosol que se transmite al frmaco lquido. Las partculas mayores caen en el reservorio y se reci-
clan y las pequeas se almacenan en la cmara de nebulizacin para ser inhalada por el paciente
o entrar en el flujo areo producido por un sistema de ventilacin mecnica. En los ultrasnicos,
al igual que en los de jet, alguna parte de la masa del frmaco administrado se fuga pero en
menor cantidad, ya que no existe gas para transportar el aerosol fuera del nebulizador durante la
exhalacin. La masa residual a menudo supera el 50% de la masa de frmaco depositado en el
nebulizador y el aerosol se calienta. Aunque son silenciosos, a menudo son voluminosos. Hay dos
tipos de nebulizadores ultrasnicos: el estndar (el frmaco est en contacto con el transductor y
se calienta; es difcil de desinfectar) y el ultrasnico con una superficie de agua (hay un volumen
de agua entre el transductor y el frmaco, y se reduce el calentamiento de este ltimo por no
existir contacto).

Entre las desventajas de los nebulizadores convencionales, hay que destacar la falta de potabili-
dad, la baja eficiencia y la variabilidad en el funcionamiento entre los nebulizadores disponibles.
Los avances tecnolgicos han permitido el desarrollo de nebulizadores que superan terica-

b Contienen un frmaco disuelto en lquido salino u ocasionalmente en otros lquidos (p. ej.: ciclosporina se disuelve con alcohol). Se asume que todo el
frmaco est homogneamente disperso en todas las partculas.
c Contienen un frmaco que no es soluble en agua u otros lquidos respirables. Son una masa de partculas en suspensin que pueden tener o no las
gotitas que son clnicamente importantes.

12
mente muchas de estas limitaciones. Los nuevos nebulizadores se basan en tecnologa mesh,
desarrollada y comercializada en los ltimos dos aos. Pueden ser de dos tipos: de membrana
esttica (static mesh) o de membrana vibrante (vibrating mesh) a los cuales pertenece el nebuliza-
dor objeto de revisin.

El primer nebulizador de membrana esttica (Micro air NE-U22V) fabricado por Omron (EE.UU.)
tuvo una introduccin limitada en los aos ochenta. Este nebulizador de tipo estndar (flujo cons-
tante durante las fases de inhalacin y exhalacin del paciente) es de uso domiciliario y utiliza un
transductor ultrasnico para generar vibraciones del frmaco lquido que empujan las partculas
a travs de la membrana esttica y as pueden ser inhaladas (no se tiene que confundir con los
nebulizadores ultrasnicos) directamente por el paciente. A diferencia de los nebulizadores de jet
y los ultrasnicos, el aerosol no se recicla. Las partculas generadas tienen una medida aproximada
de 4-7Mm. Este modelo puede nebulizar soluciones acuosas y suspensiones. Otras caractersticas
de funcionamiento son: razn de flujo entre 0,2-0,3 ml/min, volumen residual de unos 0,3 ml y
volumen de carga mximo de 7 ml. No puede desinfectarse por autoclave y tiene que sumergirse
en una solucin de benzalcohol durante 10-15 minutos. Funciona con bateras durante 8 das
aproximadamente, unos 30 minutos diarios. Est disponible en el mercado espaol con un precio
de venta al pblico de 312 euros (impuestos no incluidos).

Los nebulizadores de membrana vibrante utilizan la deformacin o vibracin de una membrana

con agujeros cnicos para impulsar el frmaco lquido a travs de stos. La vibracin la genera una
pieza anular en torno a la membrana que bombardea y carga los agujeros de frmaco. La defor-
macin sobre otras partes del frmaco contenido en el reservorio acaba de empujar las partculas
hasta su expulsin completa y pueden ser as inhaladas por el paciente.

La prestacin de tcnicas de terapia respiratoria domiciliaria en

Catalua
La Orden SSS/416/2002, de 10 de diciembre, regula la prestacin de tcnicas de terapia respira-
toria domiciliaria con medios concertados con el objetivo de garantizar que su prestacin a las
personas beneficiarias de la Seguridad Social se d en todo momento en las condiciones ptimas.
1
A efectos de esta Orden y su modificacin posterior 2, la terapia respiratoria domiciliaria incluye
la oxigenoterapia domiciliaria, la ventilacin mecnica a domicilio, el tratamiento ventilatorio del
sndrome de la apnea del sueo a domicilio, la terapia inhalatoria y la monitorizacin infantil a
domicilio. Las situaciones clnicas para la indicacin de la terapia inhalatoria son la fibrosis qustica,
el transplante de pulmn, la profilaxis de infecciones parasitarias en pacientes immunodeprimidos,
las bronquiectasis con sepia bronquial crnica en las cuales no se consiga la erradicacin con la
teraputica de antibiticos habitual; excepcionalmente, en pacientes afectados de asma grave
persistente, hiperreactividad bronquial o displasia broncopulmonar incapaces de utilizar las cma-
ras de inhalacin; algunos enfermos en curas paliativas que necesiten la terapia para la aplicacin
de tratamiento inhalatorio y los enfermos portadores de prtesis endobronquiales.

Con esta misma Orden, se crea la Comisin Asesora en Materia de Oxigenoterapia Domiciliaria,
rgano asesor del CatSalut. Entre sus funciones, hace falta destacar la de informar y asesorar
sobre cuestiones relacionadas con la oxigenoterapia domiciliaria y, en general, con el tratamiento
ambulatorio de la insuficiencia respiratoria crnica o la de informar sobre la introduccin de nuevas
tecnologas.

Por otra parte, el CatSalut, de acuerdo con la Sociedad Catalana de Neumologa (SOCAP), cons-
tituy la mesa tcnica donde fueron convocados reconocidos profesionales de los hospitales ms
representativos de esta especialidad. A partir de la revisin de los protocolos existentes de las
diversas prestaciones los miembros de esta mesa tcnica elaboraron el libro azul de oxigenoterapia
y otras tcnicas respiratorias a domicilio. 3 Dos de los apartados de este libro tratan sobre la terapia

13
con nebulizadores. En uno de stos se describen las indicaciones (coincidentes con las anterior-
mente descritas en la Orden SSS/416/2002) y los criterios de inclusin con recomendacin del tipo
de nebulizador a utilizar. En el otro, se informa sobre las consideraciones a tener en cuenta en el
uso de esta terapia (seleccin y revisin del nebulizador, acciones relacionadas con el paciente,
seguimiento, etc.).

14
OBJETIVOS

El objetivo general de esta consulta tcnica solicitada desde la Subdireccin de Polticas de Calidad
y Compra de Servicios del CatSalut ha sido describir el estado de conocimiento sobre el nebuli-
zador electrnico eFlowrapid
rapid (eFlowR) de PARI. Esta informacin podr ser til en la toma de
decisiones y la contratacin de estos servicios por parte del CatSalut.

Como objetivos especficos:

describir las principales caractersticas del eFlowR,

compararlas con las de otros nebulizadores de membrana vibrante y
analizar la evidencia cientfica sobre la eficacia/efectividad y seguridad del eFlowR.

15
MTODO

Se ha realizado una revisin de la evidencia cientfica. Para identificar la evidencia se realiz una
bsqueda exhaustiva en diferentes recursos y fuentes de informacin: bases de datos bibliogr-
ficas (Medline, ISI proceedings, the Cochrane Library Plus, HTA y DARE), principales directorios
de guas de prctica clnica (SIGN, NGC y NICE) y sitios web de asociaciones diversas (asociacin
catalana de fibrosis qustica), sociedades cientficas (Sociedad espaola de neumologa y ciruga
torcica) as como la industria fabricante (PARI, Onrom, Aerogen) o distribuidoras de este tipo de
nebulizador electrnico (GasMedi, Laboliser). La estrategia de bsqueda combin descriptores
(nebulizers, vaporizers) y lenguaje libre (mesh, eFlow, vibrating mesh, electronic nebulizers, etc.).
El periodo de bsqueda abarc desde el 2004 hasta el mes de mayo de 2005. A partir de la evi-
dencia identificada se revis manualmente la bibliografa. Se seleccionaron estudios de revisin y
de datos primarios sin determinar el tipo de diseo pero priorizando la bsqueda de ensayos cl-
nicos donde se utilizara el nebulizador eFlowR o se comparara con nebulizadores convencionales
o con la tecnologa mesh. Para establecer las recomendaciones, se utiliz la escala de clasificacin
de la evidencia de la AATRM.

17
RESULTADOS

Nebulizador electrnico eFlowR

El eFlowR es el ltimo nebulizador de membrana vibrante con frecuencia ultrasnica introducido
en el mercado europeo. El eFlowR de PARI GmbHd es un nebulizador electrnico potenciado
para la respiracin (breath
breath enhanced
enhanced). Con este sistema de inhalacin pueden administrarse los
frmacos aprobados en solucin o en suspensin de los siguientes principios activos: antibiticos,
cromonas, anticolinrgicos y 2-simpaticomimticos, corticosteroides, mucolticos y soluciones
salinas por inhalacin.

El eFlowR se dise para atender las necesidades de los afectados de enfermedades pulmonares
obstructivas crnicas, asma y fibrosis qustica. Est indicado para inhalaciones de corta duracin,
por va oral, del frmaco lquido recomendado o prescrito por el mdico, en pacientes de cualquier
edad; entre los 2 y 8 aos bajo vigilancia y a partir de los 8 aos despus de un entrenamiento.
Los adultos tendrn que respetar tambin las instrucciones de uso. La mayor parte de pacientes
pueden ser entrenados para utilizarlos sin dificultad. En el mbito domiciliario, est indicado para
un solo paciente y no puede intercambiarse entre pacientes. En el hospital o en el consultorio
(ambulatorio), se podr utilizar por parte de diversos pacientes despus de aplicar medidas de
esterilizacin adecuadas.

El eFlowR incorpora la tecnologa Touchspray (ODEM) que utiliza una membrana de acero inoxida-
ble para generar partculas de aerosol de manera silenciosa. Esta membrana tiene 4.000 agujeros
perforados con lser que proporcionan gotitas (spray)
spray) de tamao uniforme que se inhalan durante
spray
la respiracin espontnea. Como est perforada con lser, permite personalizarla a la medida
deseada. El eFlowR es pequeo (cabe en la palma de la mano), ligero (unos 300 gramos con las
bateras cargadas), sin cables y con una autonoma de unos 90 minutos (con las pilas completa-
mente cargadas) que equivalen a unas 18 inhalaciones de unos 5 minutos por trmino medio.
Adems de bateras (rechazadas o recargables) dispone de adaptadores de corriente (continuos
y alternos) que permiten su uso en cualquier pas. El equipo se desconecta al consumirse todo el
frmaco o a los 10 minutos de puesto en marcha.

Este sistema de nebulizacin electrnica combina dos principios claves de la nebulizacin: un por-
centaje alto de dosis administrada (DD) (63%) dentro del rango de dosis respirablee y una razn
de flujo alta (0,7 ml/min). Eso permite reducir de manera considerable el tiempo de inhalacin
desde los 10-15 minutos con los nebulizadores convencionales hasta los 3-5 minutos con ste,
dependiendo de la formulacin y de los volmenes cubiertos, con la consecuente mejora del cum-
plimiento, de la eficacia teraputica y de la calidad de vida de estos pacientes (con volmenes de
2,5 ml de solucin salina, no tendra que superar los 3 minutos, y con 5 ml los 10 minutos). No
necesita ni compresores (nebulizadores ultrasnicos) ni propulsores (nebulizadores de jet). Otras
caractersticas son: volumen de carga entre 2-6 ml, MMAD entre 3-5 Mm y volumen residual bajo
(0,7%), siempre dependiendo del frmaco administrado.

La inhalacin va oral puede utilizar boquilla (la ms eficaz) o mascarilla (ante contraindicaciones
de la boquilla). Para obtener la medida de las partculas del frmaco se tienen que respetar unas
condiciones de funcionamiento (15-35 C de temperatura ambiente, 30-95% de humedad rela-
tiva del aire, inhalador en posicin horizontal, etc.) y evitar su uso cerca de aparatos que emiten
radiaciones como los telfonos mviles.

d Empresa alemana centrada en el desarrollo de formulaciones farmacuticas y nuevas tecnologas para la administracin de aerosoles.
e Porcentaje DD <4,7 m

19
La desinfeccin y la esterilizacin dependern del uso:
Uso domiciliario: limpiar (sumergir todos los componentes del nebulizador y generador de
aerosol durante 5 minutos en agua corriente caliente) y desinfectar (con vaporizador o des-
infectar durante 15 minutos) inmediatamente despus de cada uso; despus, dejar secar al
menos 4 horas.
En el hospital o consulta mdica: limpiar, desinfectar y esterilizar el nebulizador despus de
cada uso. La limpieza y desinfeccin puede ser trmica o manual. La esterilizacin es a vapor
(autoclave) a 121C durante 30 minutos.
Grupos de alto riesgo (pacientes con fibrosis qustica): hacen falta requisitos adicionales relati-
vos a las medidas higinicas necesarias como lavado de manos, manipulacin de los frmacos
o de las soluciones para inhalar.

El eFlowR es un producto sanitario que dispone de la marca CE y puede comercializarse en la

Unin Europea (www.pari.de); y tambin en los EE.UU., ya que dispone de la aprobacin de
mercado 510(k)f de la Food and Drug Administration (FDA) desde el mes de mayo del 2004 para
administrar medicacin inhalada a pacientes adultos o en edad peditrica. Los estudios clnicos
no se completaron o no se pidieron para mostrar equivalencia sustancial con otros nebulizadores
((AeroNeb
AeroNeb II portable nebulizer y AeroNeb portable nebulizer de AeroGen Inc (ahora Nektar) y PARI
LS Star nebulizer de PARI).(www.fda.gov/cdrh/pdf3/k033833.pdf)

Se tiene conocimiento de la disponibilidad de eFlowR en el mercado espaol, pero ninguna cons-

tancia sobre su uso en la prctica domiciliaria o clnica. No obstante, es posible que se est uti-
lizando en el mbito domiciliario, ya que su compra no requiere ningn tipo de prescripcin
facultativa.

Otros nebulizadores de membrana vibrante

Adems del eFlowR, hay en el mercado dos nebulizadores electrnicos de membrana vibrante
fabricados por Aerogen (EE.UU.): el AeronebPro y el AeronebGo, que tambin pueden nebu-
lizar soluciones acuosas y suspensiones.

El AeronebPro (profesional) se utiliza durante la ventilacin mecnica con un volumen de carga

mximo de 10 ml y un volumen residual inferior a 0,3 ml. Puede utilizarse en diferentes pacientes
despus de esterilizarse con autoclave, y es recomendable su conexin al circuito inspiratorio.
La vida til del generador de aerosol es de unos 12 meses. El Aeroneb Go micropump, con un
volumen de carga de 6 ml y un volumen residual de 0,3-0,9 ml, es de uso domiciliario, no puede
ser desinfectado por autoclave (hay que hacerlo manualmente) y hay que sustituirlo cada ao. En
los dos nebulizadores, el MMAD est entre 3-5 Mm y la razn de flujo entre 0,3-0,5 ml/min.

Los nebulizadores de membrana descritos hasta ahora son estndares o se potencian para la respi-
racin. Con el fin de optimizar la administracin del frmaco va aerosol hace falta que la nebuliza-
cin se active slo durante la fase de la inhalacin o durante una fraccin de esta (activados para
la respiracin). Sin embargo, sto incrementa el tiempo de tratamiento y los actuales volmenes
de frmaco, por lo cual los nebulizadores de membrana se tendran que desarrollar con diferentes
formulaciones de frmacos. En este sentido, se ha desarrollado el eFlow BT por parte de PARI
que ha doblado la fraccin inhalada en comparacin con el eFlowR convencional (92 vs. 54%).
Otras empresas del sector han desarrollado tambin nebulizadores de este tipo como Aerodose
(Nektar, EE.UU.) e Ineb (Omron, Reino Unido). El primero de stos ha sido estudiado con insulina
para pacientes diabticos y tobramicina para la fibrosis qustica 4.

f Una notificacin premercado [510 (k)] es una aplicacin sometida a la FDA. El propsito de una 510 (k) es demostrar que el producto sanitario para ser
comercializado es sustancialmente equivalente a un producto sanitario que estaba o est en la actualidad legalmente comercializado en los EE.UU.

20
Eficacia/efectividad y seguridad del eFlowR
Descripcin de los estudios
Se han identificado 8 estudios preclnicos (in vitro) sobre las caractersticas del aerosol generado
por el eFlowR 5-12. Estos estudios siguen los estndares europeos utilizando modelos que simulan
la inhalacin del paciente o la respiracin humana en adultos y nios. De stos, 7 son psteres
presentados a congresos europeos o internacionales. Slo tres comparan el eFlowR (o un proto-
tipo) con los nebulizadores convencionales (de jet o ultrasnicos). Los frmacos inhalados para
comprobar estas caractersticas son o bien terapias administradas a menudo por va inhalada, o
bien frmacos indicados en pacientes con fibrosis qustica. Adems de stos, se han identificado
dos estudios clnicos (in vivo); uno de ellos en curso, donde se est evaluando la eficacia y la segu-
ridad de una nueva formulacin del aztreonam nebulizada con el eFlowR 13 y el otro es un estudio
observacional piloto en una muestra de 6 casos 14.

La poca evidencia cientfica publicada sobre el eFlowR, as como el tipo de publicacin identificada
(casi todo resmenes de los psteres presentados a congresos) y la variabilidad entre los estudios
realizados (condicin clnica, en comparacin o no con otros nebulizadores, frmaco inhalado,
etc.), han limitado la posibilidad de sntesis de esta, que se ha reducido a la descripcin breve de
los resultados y las conclusiones de los diferentes estudios preclnicos y clnicos disponibles.

Esta situacin de evidencia cientfica pobre sobre el eFlowR es similar a la descrita por el European
Respiratory Society (ERS) Task Force, cuando ante la proliferacin de guas de prctica clnica sobre
el tratamiento del asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crnica y otras enfermedades pul-
monares, donde se establecan recomendaciones sobre el uso de nebulizadores en circunstancias
especficas utilizando un nebulizador de jet o uno ultrasnico para administrar frmacos en las
vas areas o pulmn ya fuera en el hospital o en el domicilio, se constat que a menudo estas
se formulaban sin ningn tipo de apoyo basado en la evidencia, siendo algunas de las prcticas
actuales inefectivas o incluso perjudiciales. Eso, asociado a la ausencia de regulacin en la compra
de dispositivos mdicos en la mayor parte de pases, a diferencia de la compra de los medica-
mentos, hace que cualquier paciente pueda comprar un nebulizador sin prescripcin mdica. Por
estas razones la mencionada sociedad comision la elaboracin, en el ao 2001, de una gua de
prctica clnica (GPC) sobre el uso de los nebulizadores 15 vigentes hoy en da, a pesar de no incluir
los nebulizadores ms recientemente desarrollados como los de tecnologa mesh.

Eficacia del eFlowR

Estudios preclnicos
- Estudio in vitro dirigido a medir diferentes parmetros de funcionamiento del eFlowR al variar
su modo de activacin y el modelo de respiracin. Sus resultados mostraban una adecuada
administracin del frmaco (salbutamol) en los pulmones 5.
- En un estudio in vitro se analizaron las caractersticas del aerosol de tres frmacos nebulizados
con el eFlowR (albuterol, cromolin sdico y budesonide). Los resultados fueron consistentes
entre los equipos y las medicaciones aprobadas para administrar va inhalada 6.
- Estudio in vitro para analizar el funcionamiento del eFlowR al administrar los frmacos habi-
tuales en el tratamiento de la fibrosis qustica (sulfato de albuterol, budesonide, tobramicina,
colistimetat sdico y DNasa recombinante humana aerolizada). El MMAD entre 3,5 y 4,4Mm
con una razn de flujo total (TOR) de 0,50-0,67 g/ml para todas las medicaciones estudiadas.
La FR entre 60-75%, y la GSD entre 1,6-1,7Mm, indicando una distribucin de medida estre-
cha. Estos parmetros son comparables o mejores a los de los nebulizadores establecidos 7.
- En otro estudio in vitro con una solucin de budesonida nebulizada adaptada al eFlow (BUDe-
Flow) y un prototipo de eFlowR para nios (eFlow Baby Functional Prototype), los resultados
indican que la medida ptima de las partculas para nebulizar aerosoles durante la terapia
inhalatoria en nios tendra que ser de un MMAD< 2,4 Mm 8.

21
- En un estudio in vitro para comparar las caractersticas de la nebulizacin de una solucin de
3 ml de glutation reducido (antiinflamatorio y antioxidante administrado a los pacientes con
fibrosis qustica -FQ-) mediante el eFlowR y el nebulizador PARI LC Star/PARI boy, aplicado a un
modelo de respiracin de un adulto y un nio. Otros parmetros del eFlowR vs. PARI LC Star en
la respiracin de un adulto fueron: FR (83,6% vs. 80,9), MMAD (3,3Mm vs. 2,9), GSD (1,5Mm
vs. 2,4), DD (361,9 mg vs. 167,5), RD (302,7 mg vs. 135,6) y tiempo de nebulizacin (7,5 min
vs. 10,4). Con la respiracin de un nio, los resultados con el eFlow son los mismos pero un
18% inferiores con el nebulizador de jet en DD, RD y flujo de frmaco respirable administrado.
La administracin del frmaco con el eFlowR no depende del modelo de respiracin y es dos
veces ms eficiente comparado con el nebulizador de jet en relacin con la razn de frmaco
respirable administrado (RDDR) (40,4 vs.13,2 mg/min) 9.
- En un estudio in vitro para comparar las caractersticas del aerosol de una solucin de tobra-
micina (300 mg en 5 ml) utilizada para tratar las infecciones por pseudomonas aeruginosa
de los pacientes con fibrosis qustica con el eFlowR en comparacin con el LC Plus durante
respiraciones simuladas. La DD (media) y RD (media) son ambas ms altas con el eFlowR en
comparacin con el LC Plus (131,1 mg vs. 114,2; 95,2 mg vs. 71,7, respectivamente). Adems,
los miligramos de masa de frmaco >5Mm o <2Mm son 17% y 57% menores con el eFlowR vs.
LC Plus (35,8 mg vs. 43,1; 8,7 vs. 20,1 respectivamente). Eso indica deposiciones pulmonares
ms altas en el lugar deseado y reduccin en los efectos adversos por depositarse menos en
la orofaringe y por la absorcin sistmica. La razn de frmaco administrado respirable es 2,6
veces ms alta con el eFlowR (14,0 mg <5Mm/min vs. 5,4) y, por lo tanto, el tiempo de nebuli-
zacin es considerablemente ms corto con el eFlow (6,8 min vs. 13,3). Otros parmetros con
el eFlowR en comparacin con el LC Plus son: MMAD (3,89 Mm vs. 4,00), GSD (1,53 Mm vs.
2,00) fraccin respirable (RF) (73,1% vs. 62,3) 10.
- En un estudio in vitro se compar la nebulizacin de salbutamol con el eFlow IMP (prototipo) y
otros nebulizadores de jet establecidos (LC Star, OMROM VC, etc.) en un modelo de respirador
de adultos. Los resultados indican que la dosis respirable con el eFlow IMP es equivalente a los
nebulizadores de jet, pero el tiempo de tratamiento es de 2 a 6 veces ms rpido. Se observa
tambin un volumen residual mnimo que permite una administracin eficiente sobre todo
ante medicaciones muy caras 11.
- En otro estudio in vitro se observ la alta eficiencia de la administracin de una nueva formula-
cin del aztreonam mediante el eFlow. En este estudio, los resultados indican que el MMAD y la
GSD son adecuados y, por lo tanto, se cumplen los requisitos para obtener un depsito pulmo-
nar perifrico. El tiempo de nebulizacin con este equipo es mucho ms corto en comparacin
con antibiticos con aerosol establecidos. Slo hace falta 2 minutos para administrar 1 ml 12.

Estudios clnicos
Finalizados
En un estudio observacional piloto se compar el depsito pulmonar (% de la DD) evaluado por
gammacmara despus de la administracin de budesonide con dos nebulizadores, LC Plus (n=4)
y el eFlowR (n=2), en 6 nios de 3 aos asintomticos con dificultad para respirar. Con el eFlowR
el depsito pulmonar fue del 36-38%, notablemente ms alto que el observado con el nebuliza-
dor convencional (0,1-8%). 14 Limitaciones metodolgicas de este estudio, como las diferencias
en la aplicacin de la aerosolterapia (con o sin mscaras, con el nio llorando o respirando pau-
sadamente, etc.), as como ausencia de especificaciones o referencias sobre los nebulizadores
utilizados (tiempo de nebulizacin, volumen residual, etc.) publicadas en un editorial 16, ponen de
manifiesto que este estudio no se tiene que considerar como un ensayo comparativo para estable-
cer la eficacia del eFlowR, sino como el primer minipaso entre la investigacin de los nebulizadores
in vitro y los estudios de eficacia clnica. Por lo tanto, son necesarias ms investigaciones sobre el
depsito pulmonar en un mayor nmero de nios con un amplio rango de edad para verificar los
resultados de este estudio piloto realizado en una muestra muy pequea de casos.

22
En curso
Hay productos eFlowR adaptados a formulaciones especficas para optimizar el resultado de este
dispositivo y viceversa, como el aztreonam para la fibrosis qustica y la lidocana inhalada para el
asma.

Despus del estudio fase I, donde mostr que era bien tolerado sin efectos adversos graves en una
cohorte de adultos (n=21) y adolescentes (n=19) con fibrosis qustica (recientemente publicado) 17,
se reclutaron 138 pacientes en un estudio fase II multicntrico en los EE.UU. 13 En la seleccin del
nebulizador eFlowR se consideraron, entre otras caractersticas descritas anteriormente, la alta
fraccin respirable (75 3%p de la DD). 12 Actualmente, estn en curso los estudios de fase III. EL
AIR-CF (Aztreonam lysinate for Inhalation research in Cystic Fibrosis) 1 (AIR-CF1) y 2 (AIR-CF2) son
los dos primeros ensayos clnicos enmascarados controlados (con placebo) fase III que evalan la
eficacia y la seguridad del aztreonam inhalado en fase de investigacin (frmula diferente a la
inyectada) utilizando el eFlowR en pacientes con fibrosis qustica e infeccin pulmonar por pseu-
domona aeruginosa. El aztreonam es un antibitico activo contra las bacterias gramo negativas
como la pseudomona aeruginosa que actualmente est aprobado para la aplicacin mediante
inyeccin intravenosa o intramuscular. Algunos de los criterios de inclusin son: 6 o ms aos,
esputo con pseudomona, volumen expiratorio forzado en un segundo (FEV1), volumen expiratorio
forzado entre el 25-75% (FEF25%-75%) de la capacidad vital previsto y no estar embarazada. En la
AIR-CF1 sin tratamiento con antibiticos antipseudomona por inhalacin o intravenosa durante
los 28 das antes de la primera visita del estudio y en el AIR-CF 2, despus de un ciclo de trata-
miento con una solucin de tobramicina por inhalacin en los ltimos 12 meses. Son estudios
multicntricos (50 centros de los EE.UU.) y, actualmente, se encuentra en fase de reclutamiento
de casos. (www.air-cf.com)

Seguridad del eFlowR

Segn informacin suministrada por la pgina web del fabricante y el manual de uso, manteni-
miento y limpieza del eFlowR, este nebulizador se ajusta a los requisitos de compatibilidad electro-
magntica de los productos sanitarios (EN/IEC 60601-1, DIN EN 60601-2 y UL 1431). (www.pari.
www.pari.
de) Segn esta misma fuente, en un estudio in vitro, antes y 10 minutos despus de la adminis-
tracin de salbutamol (2,5 mg/2,5 ml), la frecuencia cardaca era similar con el eFlowR y LC Plus, y
eso indica que la seguridad de estos dos nebulizadores es similar. Tambin en otro estudio in vitro
de PARI, la actividad enzimtica de la dornasa alfa fue del 90% (la estructura de las protenas se
mantiene altamente estable) despus de la nebulizacin con el eFlowR, superior a la observada
con otros nebulizadores de jet (LC Plus o LC Star) (80-90%) o ultrasnicos (60%).

Coste del eFlowR

El coste de los nebulizadores de membrana (estticos o vibrantes) es mucho ms alto que el
de los nebulizadores de jet (26-105 euros) o ultrasnicos (52-80 euros) convencionales de uso
domiciliario, pero pueden ser inferiores a los precios de algunos nebulizadores ultrasnicos de
uso hospitalario (unos 1.000 euros). El precio de venta al pblico del eFlowR es de 630 euros (sin
impuestos). A los 12 meses (o 6 meses si el uso es ms frecuente), hay que sustituir el generador
de aerosol (unos 75 euros). Estos nebulizadores (los de membrana) tienen una eficiencia alta en
la administracin del frmaco en el pulmn y, por lo tanto, la dosis de frmaco administrada se
podra reducir de manera considerable. Adems, el volumen residual es insignificante; as, con
su uso es probable mejorar el coste-efectividad de las medicaciones caras. En este sentido, estos
nebulizadores de nueva generacin podran tener un papel en el tratamiento de la fibrosis qustica
con DNasa y antibiticos; si se aumenta la eficiencia de la administracin de estas medicaciones
caras estara justificado el uso de un sistema de dispensacin ms costoso. No obstante, el coste-
efectividad de estos nuevos dispositivos todava est por determinar.

23
CONCLUSIONES

El eFlowR es un nebulizador electrnico que utiliza tecnologa de membrana vibrante potenciado

por la respiracin, que dispone de la marca CE y de manual de uso, mantenimiento y limpieza en
castellano, una de las recomendaciones dirigida a los fabricantes por parte de la GPC europea
sobre el uso de los nebulizadores.

El eFlowR est indicado para nebulizar cualquier frmaco lquido prescrito por el mdico (solucio-
nes y suspensiones), funcin no disponible en los nebulizadores ultrasnicos, en nios y adultos;
es de uso domiciliario (para un nico paciente) o clnico, consultorio u hospital (para ms de un
paciente despus de esterilizar).

Algunos de los parmetros analizados en los 8 estudios preclnicos identificados muestran resulta-
dos por parte del eFlowR superiores (ms efectivos) a los de los nebulizadores convencionales (de
jet o ultrasnicos), y otros se mantienen similares a estos nebulizadores establecidos. No obstante,
la precisin de estas diferencias es difcil dada su relacin con diversos factores (frmaco inhalado,
etc.) y la poca informacin disponible en la documentacin revisada sobre las condiciones de
inhalacin, entre otros aspectos.

Slo se han identificado dos estudios clnicos sobre el eFlowR. Uno de ellos, es un estudio obser-
vacional piloto en 6 nios de menos de 3 aos que se public en el ao 2004; y el otro, es un
ensayo clnico controlado (placebo) en fase III (AIR-CF) para estudiar la eficacia y seguridad del
aztreonam inhalado, nueva formulacin teraputica en fase de investigacin para el tratamiento
de pacientes con fibrosis qustica e infeccin pulmonar por pseudomona aeruginosa. EL AIR-CF es
un estudio multicntrico (EE.UU.) que consta de dos estudios (AIR-CF1 y AIR-CF2), y actualmente
se encuentra en fase de reclutamiento de pacientes.

Hay poca informacin sobre la seguridad del eFlowR, excepto la relativa a la compatibilidad elec-
tromagntica (que cumple con las normativas vigentes para los productos sanitarios) y a algunos
resultados extrados de estudios preclnicos suministrados por la empresa fabricante en su pgina
web, donde lo describe como una tecnologa tan segura como aquellas establecidas.

La similitud entre el eFlowR y los nebulizadores convencionales ha condicionado, posiblemente,

la ausencia de estudios clnicos que demuestren su eficacia y seguridad antes de su introduccin
en el mercado en los ltimos dos aos. De hecho, eso es lo que indica la aprobacin de 510(k)
otorgada por la FDA americana. No obstante, otros factores identificados por los autores de la
GPC europea sobre el uso de los nebulizadores pueden tambin estar relacionados, como que en
este campo de investigacin se encuentran implicados frmacos ya aprobados y nebulizadores en
uso y que la realizacin de ensayos clnicos controlados aleatorizados (ECCA) con aerosolterapia
crnica con una muestra grande de pacientes es muy costosa. Probablemente por todo ello, los
pocos estudios que hay han administrado una dosis nica o tratamientos muy cortos. Adems, los
ECCA disponibles sobre los nebulizadores convencionales son de baja calidad y no proporcionan
suficiente informacin sobre el sistema del nebulizador utilizado, dificultando la reproduccin de
los estudios o la extrapolacin de los resultados en otros estudios. En este sentido, la GPC europea
recoge cules tendran que ser los parmetros a estandarizar en el uso de nebulizadores (ver ms
adelante en las recomendaciones).

El precio de venta al pblico del eFlowR es de unos 630 euros (ms 7% IVA) y hay que comprar un
nuevo generador a los 12 meses (vara en funcin del uso) que cuesta unos 75 euros. En trminos
generales, el eFlowR u otros modelos de nebulizadores de membrana son bastante ms caros que
los de jet o ultrasnicos convencionales. A pesar de los resultados que sugieren una mejor eficien-

25
cia del eFlowR frente a los tradicionales, no se ha identificado ningn estudio coste-efectividad
que confirme estos resultados de laboratorio.

El eFlow de PARI (Alemania) no es el nico nebulizador electrnico que utiliza la tecnologa de

membrana vibrante para nebulizar los frmacos lquidos disponible en el mercado americano y
europeo. Hay tambin modelos fabricados en el Reino Unido o en los EE.UU. con similar funcio-
namiento para las mismas o similares indicaciones. No obstante, no se han identificado estudios
que los comparen o que los comparen con modelos de membrana esttica.

Diversas razones, entre las cuales est el elevado coste de algunos frmacos, las ventajas de la va
inhalatoria frente a la sistmica, as como la dificultad de obtencin de la suspensin de algunos
frmacos, podra condicionar un cambio en el uso habitual de los nebulizadores. Actualmente,
hay diferentes proyectos en curso donde se estn desarrollando nuevas formulaciones inhaladas
conjuntamente con nuevos prototipos de nebulizadores, en especial, de los que utilizan tecnolo-
ga mesh.

26
RECOMENDACIONES

Hay insuficiente evidencia cientfica para recomendar la adopcin del nebulizador electrnico
eFlowR en la prctica clnica (grado C), dada la baja calidad de la evidencia cientfica disponible
que se fundamenta en estudios preclnicos (in vitro) no publicados (todos, excepto un artculo,
son psteres en congresos) y un estudio piloto observacional en una muestra de 6 nios sanos.
Son necesarios ECCA bien diseados con un nmero suficiente de pacientes, un seguimiento
adecuado y unas medidas de resultado (intermedias y finales), con el fin de obtener evidencia
cientfica que confirme o rechace los resultados relativos a la superioridad en la eficacia pre-
clnica y clnica piloto del eFlowR frente a los nebulizadores convencionales en la nebulizacin
de frmacos lquidos en nios y adultos afectados por enfermedades de las vas respiratorias y
pulmonares.
En caso de introducirse el eFlowR en la indicacin aprobada en nuestro entorno, sera reco-
mendable hacerlo en unidades hospitalarias especializadas en neumologa y pediatra con
experiencia en neumologa peditrica bajo un protocolo de investigacin adecuado. En ste, se
tendran que considerar al menos los datos sobre el equipo (modelo, referencia, fecha de ins-
talacin, horas de uso, etc.) previstos en los informes de seguimiento y mantenimiento de los
nebulizadores descritos en el libro azul sobre las prestaciones de oxigenoterapia y de otras tera-
pias respiratorias a domicilio en Catalua. stos se tendran que completar con los parmetros
para estandarizar el uso de sistemas de nebulizacin establecidos por la GPC europea del ERS
2001, como el tipo de nebulizador, frmaco y formulacin, volumen de carga del nebulizador
(el recomendado por el fabricante), tiempo de nebulizacin, accesorios (boquilla, mascarilla,
etc.) y volumen residual de frmaco.
Se tendra que explotar el registro de pacientes con tratamiento de oxigenoterapia y otras tera-
pias a domicilio con el fin de conocer el estado de situacin de los nebulizadores en Catalua
y si se ha suministrado o no algn nebulizador electrnico como el eFlowR y qu informacin
hay con respecto a ello. En principio, se esperara encontrar informacin sobre los datos con-
templados en los informes de seguimiento y mantenimiento que se tienen que cumplimentar
cuando se prescriben nebulizadores.
Aparte de conocer el estado de implementacin de las recomendaciones establecidas en el
libro azul y de diseminarlo entre los prescriptores y empresas proveedoras para un mayor cono-
cimiento, las recomendaciones emitidas por la European Respiratory Society (ERS) en la gua
sobre el uso de los nebulizadores publicada en el ao 2001, todava vigente, se tendran que
considerar a la hora de actualizar cualquier normativa o recomendacin hacia estos equipos en
el contexto cataln. En este sentido, se presentan algunas de las principales recomendaciones
que se consideran de aplicacin general cuando se prescribe un frmaco inhalado:
El mdico que indica un frmaco inhalado tiene que asegurar que su administracin ser
la adecuada y, por lo tanto, que el paciente ha recibido el entrenamiento necesario para
utilizar el nebulizador seleccionado.
Eso completara los aspectos descritos en el Anexo 2 de la Orden SSS/416/2002, donde se
dice que tiene que haber una aceptacin del tratamiento mdico por parte de las personas
enfermas y/o de la familia y un cumplimiento por parte de las personas enfermas de las
medidas higinico-sanitarias necesarias. En este sentido, tambin el libro azul recoge las
acciones relacionadas con el paciente y la informacin al paciente y a los familiares que se
tienen que hacer ante la prescripcin de un nebulizador.
Hay poca evidencia sobre cmo seleccionar el nebulizador ptimo para un paciente o uso
y, por lo tanto, es difcil elegir el sistema de nebulizacin ideal para una aplicacin determi-
nada.

27
 En principio, cualquier nebulizador que cumpliera con los requisitos de contabilidad electro-
magntica del Comit Europeo de Normalizacin (CEN) podra utilizarse de acuerdo con las
instrucciones del fabricante. Adems, los usuarios finales y los compradores tendran que
evitar utilizar sistemas ineficientes que pueden desaprovechar la mayor parte del frmaco
administrado. Por lo tanto, se sugiere seleccionar un nebulizador con unos requisitos CEN
(flujo y medida de las partculas) adecuados.

Los pacientes tendran que revalorizarse al mes de iniciar el tratamiento inhalado y regular-
mente (a los 12 meses) para determinar si el tratamiento es todava necesario y efectivo, y
para asegurar que el paciente lo contina utilizando de manera segura y efectiva. Durante
el seguimiento, se tendra que preguntar tambin sobre los efectos adversos y la opinin del
usuario sobre el funcionamiento del nebulizador.
Con respecto al seguimiento y control del cumplimiento de la prescripcin, en la Orden
SSS/416/2002 tambin se establece una pauta sobre la valoracin peridica del tratamiento
y control del cumplimiento de la prescripcin. En este caso, aparte de la revisin anual
(equipo y registro informatizado) se aade la revisin a los tres (equipo y uso correcto) y seis
meses (slo el equipo).

28
BIBLIOGRAFA

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