REVIEW: GOTA-HIPERURICEMIA

REVIEW:
HIPERURICEMIA.

GOTA-

Fi s i o p a t o l o g a

Fisiopatologa

Autores: Beatriz Espinoza H.1, Ignacia Guzmn I.1, Sebastin Salinas P.1
1Estudiante de medicina, tercer ao, Universidad Pedro de Valdivia.

RESUMEN
La gota se define como un desorden del metabolismo que genera un estado crnico de hiperuricemia, que
tendr como consecuencia la formacin de cristales de urato mono sdico, los cuales se depositan en tejidos
blandos y lquidos sinoviales. El cuadro clnico se caracteriza por episodios de dolor intenso, edema, eritema,
hipersensibilidad y aumento de la t local, la cual puede afectar a una o ms articulaciones. El diagnostico de
Gota es principalmente sintomtico donde destacan los episodios de dolor y sensibilidad poli articular, de
predominio generalmente nocturno. El tratamiento de la gota se basa principalmente en detener el ataque
agudo, prevenir nuevos ataque, evitar depsitos de cristales y la resolucin de los tofos existentes, adems de
cambios en el estilo de vida.

ABSTRACT
Gout is defined as a metabolic disorder that creates a chronic state of hyperuricemia , which will result in the
formation of mono- sodium urate crystals , which are deposited in soft tissues and synovial fluids . The clinical
picture is characterized by episodes of severe pain, swelling, redness, tenderness and increased Local T ,
which can affect one or more joints. The diagnosis of gout is mainly symptomatic episodes which include poly
pain and joint tenderness, usually predominantly nocturnal. The treatment of gout is based primarily on
stopping the acute attack, prevent new attacks, prevent crystal deposits and the resolution of existing tophi ,
and changes in lifestyle .

INTRODUCCIN
La
definicin
de
la
enfermedad
corresponde
a
un
desorden
del
metabolismo que se caracteriza por un
estado crnico de hiperuricemia (>6.8
mg/dl o > 360 mmol) en el cual los
niveles fisiolgicos se sobrepasan y
ocurre
una
precipitacin
con
la
consecuente formacin de cristales de
urato mono sdico, los cuales luego se

depositan en tejidos blandos y liquido

sinovial.1
El primero en nombrarla gota seria el
obispo Randol Phusof (1197-1258), y
surge de la creencia que exista en el
Medioevo de un exceso de uno de los
cuatro
humores
que
bajo
ciertas
circunstancias fluye como una gota a
travs de una articulacin y causa dolor
e inflamacion2.

REVIEW: GOTA-HIPERURICEMIA

Fi s i o p a t o l o g a

Segn la clnica Mayo es una enfermedad

comn, con una incidencia de 8.4 cada
1000
personas
en
EE.UU,
correspondiendo a la segunda causa de
artritis inflamatoria. Se ha observado un
aumento en la prevalencia, tanto en
jvenes como viejos, contribuyendo a ello
la mayor expectativa de vida del
individuo, la obesidad y el aumento del
consumo de diurticos. Afecta ms al
hombre que la mujer, en una relacin 3:1,
que se equilibra en mujeres post
menopusicas, se da principalmente
entre los 40 y 60 aos.
Los sntomas principales son Eritema,
Calor, Tumefaccin, Rubor y una gran
sensibilidad (Ttrada de Celso) en
distintos tipos de presentaciones

FISIOPATOLOGA

alguna3. En el caso del hombre los niveles

sricos de AU estn dados por el
equilibrio en la produccin y excrecin. La
produccin est dada principalmente por
la ingesta de purinas exgenas y por la
sntesis de cidos nucleicos endgenos,
mientras que la excrecin est dada en
un pequea porcin por el intestino por
donde es eliminado para luego ser
degradado por bacterias comensales y la
otra gran porcin de la excrecin est a
cargo del rin donde es filtrado casi por
completo
por
el
glomrulo
pero
reabsorbido en un 98% en el tbulo
proximal.
Ya que los niveles normales estn dados
por la produccin y excrecin, son las
alteraciones de estos dos procesos los
que nos llevara a la hiperuricemia. Siendo
el causante en un 80-90% de los casos la
disminucin de la excrecin.

La fisiopatologa de la Gota est

relacionada
principalmente
por
el
aumento en el cido rico (AU), siendo
sus niveles normales menos de 7mg/dl en
hombres y 6mg/dl en mujeres, estos
valores aumentan de manera fisiolgica
en la pubertad para el hombre y en la
menopausia para las mujeres. A pesar de
esta relacin la hiperuricemia no es
suficiente para que se presente la
enfermedad, ya que la gota se puede
presentar en concentraciones sricas
normales de cido rico y por el contrario,
individuos con hiperuricemia nunca
experimentan un ataque.3,4, lo que nos
habla de la existencia de un componente
gentico para el desarrollo de la
enfermedad.

AUMENTO DE LA SNTESIS:

El AU es el producto final del metabolismo

de las purinas (Imagen 1), siendo un
producto de desecho sin funcin biolgica

Defectos
enzimticos:
como
el
aumento en la funcin de la enzima
fosforribosilpirifosfatosintetasa,
que
acelera la sntesis de urea de novo; y la

IMAGEN 1 Metabolismo de purinas

REVIEW: GOTA-HIPERURICEMIA
hipoxantinafosforribosiltransferasa (HPRT)
con sus 2 variantes: el Sndrome Lesch
Nyhan, deficiencia total y el Sndrome
Kelley-Seegmiller, deficiencia parcial. Al
ser una enzima que recicla las purinas, en
su ausencia, las purinas se desvan hacia
la sntesis de AU, causando su elevacin. 4
(Imagen 1)

Fi s i o p a t o l o g a

Aumento de la destruccin celular:

las enfermedades que generen una lisis
celular masiva generaran un aumento en
el cido rico producto de la destruccin
de purinas, esto se da en enfermedades
como
sndrome
de
lisis
tumoral,
enfermedades mielo y linfoproliferativas.

DISMINUCIN DE LA EXCRECIN:

Alteracin de la funcin renal: la

excrecin
de
AU
tiene
cuatro
componentes:
filtracin,
reabsorcin
(tbulo proximal), secrecin activa (no se
sabe con exactitud donde ocurre) y la
reabsorcin postsecretora.
De la concentracin total filtrada, el 98%
es absorbido en el tbulo proximal, de la
cantidad absorbida se secretara una
fraccin
activamente,
la
cual
es
determinada
genticamente
segn
estudios en familias con hiperuricemia y
en gemelos univitelinos. Por ltimo tras la
secrecin existe una fase de reabsorcin.

secrecin activa de AU se vea disminuida

y por lo tanto su excrecin
Alcohol: las bebidas alcohlicas son una
importante fuente de purinas las que son
degradadas a AU (Imagen 1).5 Adems
generan lactato lo que contribuye a la
retencin de uratos.

COMPONENTE GENTICO
Estudios recientes en el genoma humano
han demostrado que los genes implicados
en los niveles de AU y en predisposicin a
padecer gota, son genes que se
encuentran involucrados en la regulacin
de la excrecin renal del AU ms que en
el aumento de la produccin endgena 5
Se ha identificado un nuevo gen
transportador, el gen SLC2A9 codifica el
transportador de la glucosa-9, un
trasportador con una alta afinidad por los
uratos, asociado a una tasa de excrecin
menor de estos. El polimorfismo de la
fraccin N-terminal del gen URAT-1 estaba
estrechamente relacionado con una
excrecin urinaria reducida de uratos7.

PRECIPITACIN DE URATOS
A un pH de 7.4, ms del 90% del cido
rico se encuentra disociado en su forma
de anin urato (urato monosdico) 6. Con
niveles sricos de 8 mg/dl o mayores, la
solucin de uratos se satura, y hay mayor
probabilidad de que el urato monosdico
precipite en tejidos en forma de cristales
de urato monosdico9.

Es debido a estos procesos, que una

alteracin en el flujo renal generara una
filtracin de AU menor y un aumento en
su concentracin. Una disminucin en la
secrecin activa tambin nos llevara a un
aumento en la concentracin del AU
debido a que la cantidad disponible para
la excrecin sera menor

En la mayor parte de los casos los

cristales
de
urato
monosdico
se
depositan en los tejidos avasculares
(cartlago)
o
hipovascularizados
(tendones y ligamentos) peri articulares,
adems de tener predileccin por tejidos
con menor temperatura (pabellones
auriculares).

Frmacos: los diurticos tiazidicos,

salicilatos entre otros generan que la

Otros factores locales que favorecen la

precipitacin:
Trauma/ Dao articular previo

REVIEW: GOTA-HIPERURICEMIA

Fi s i o p a t o l o g a

Mayor concentracin de uratos

Menor pH extracelular
Reduccin del anin proteico
Fluctuaciones del nivel de uratos

INFLAMACIN
El primer factor para que se produzca la
gota es la precipitacin del AU en
cristales de urato monosdico, ah
comienza el dao y la cascada de
inflamacin10.
El sistema inmune innato detecta
rpidamente las seales de peligro tales
como
la
presencia
de
uratos
monosdicos. Los neutrfilos detectan al
urato por medio de sus receptores toll 2 y
4 de su membrana celular, induciendo la
fagocitosis de estos, los uratos dentro de
la
clulas
que
generan
la
desestabilizacin
del
fagolisosoma
generando radicales libres, liberacin de
proteasas y disminucin de K+ citosolico,
todo esto activa el inflamosoma NLRP
(criopirina)
que
es
un
complejo
multiproteico, que se une a la protena
ASC (apoptosisassociated speck like
protein containing a caspase recruitment
domain) y CARD8 (caspase recruitment
domain containing protein 8). Este
complejo propicia la conversin de la
procaspasa 1 a caspasa 1, promoviendo
el estado proinflamatorio.

El inflamosoma activara la secrecin de

citocinas que producen inflamacin como
la interleucina-1, 6 y 8 adems del TNF
, adems de otras citocinas que se
encuentran presente en los tejidos donde
son depositados estos cristales de urato,
cuyas clulas tienen baja capacidad
fagocitaria.

Los ataques agudos de gota son

autolimitados y se resuelven con o sin
tratamiento debido a que despus de
cierto
tiempo
las
mismas
clulas
inflamatorias que produjeron factores proinflamatorios
regulan
el
proceso
produciendo factores antiinflamatorios
como
el
factor
de
crecimiento
transformante beta, PPAR gamma y
antagonista del receptor de IL-1. 11

DIAGNSTICO

TRATAMIENTO

Como el tratamiento es prolongado, su

diagnstico debe estar sobre bases
slidas.
Muchos
pueden
presentar
hiperuricemia sin desarrollar la gota.
Como en toda atencin mdica es
importante realizar una historia clnica

REVIEW: GOTA-HIPERURICEMIA
En ataques agudos de gota nos
enfocaremos en controlar la inflamacin.
Las drogas de eleccin son AINES en dosis
mximas por 2 o 3 das y luego
disminuirse
hasta
completar
el
tratamiento en una semana. La Colchicina
suele
indicarse
con
muy
buenos
resultados. Una vez controlado el cuadro
agudo, se contina con dosis menores
hasta una semana. En brotes poli
articulares
invalidantes,
se
puede
administrar esteroides

Se debe realizar una exploracin fsica

completa, prestando atencin a la
presencia de tofos, litiasis o sugerencias
de nefropatas.

En Gota crnica el tratamiento se basara

principalmente
en
controlar
la
hiperuricemia, lo que se basa en drogas
excretoras de urato (ricosuricos) o
bloqueadores de la formacin del cido.
Dentro del primer grupo encontraremos
Probenecid que se suele usar con
bicarbonato, mientras que en el segundo
el Alopurinol, primero con dosis bajas y
luego se suben cada 7 das hasta los 300
mg, este frmaco luego de aos de
tratamiento elimina los tofos.

Fi s i o p a t o l o g a

detallada,
donde
debemos
prestar
especial
atencin
a
antecedentes
familiares y personales. La crisis de gota
aguda se caracteriza por ser de
predominio nocturno, muy doloroso a
veces relacionado a la ingesta del alcohol.
Es importante saber que durante estos
ataques los niveles de urato plasmticos
pueden estar normales e incluso bajos
Mientras que la gota crnica se presenta
con periodos asintomticos y responde
bien a Colchicina.

El nico mtodo de confirmacin es la

observacin de los cristales de urato de
sodio. Los cuales se pueden obtener de
tofos o articulaciones.
Adems
se
debe
cuantificar
las
alteraciones causadas a travs de la
imagenologa como rayos x o resonancias
magnticas y es de suma importancia no
olvidar la posibilidad de coexistencia con
otras enfermedades.
El tratamiento inicial siempre ser indicar
medidas dietticas y evitar caer en
tratamiento crnico

Es
muy
importante,
que
los
pacientes deben ser aleccionados
respecto de drogas que elevan la
hiperuricemia y que deben evitar o
tomar otras medidas si les son
imprescindibles.12

ACTUALIZACIONES
1. PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO
DE LA GOTA
Dentro de los tratamientos actuales para
la disminucin de Urato Srico (US),
encontramos el Alopurinol, Febuxostat,
Probenecid,
Benzbromarona
y
Pegloticase.
El blanco de la terapia de disminucin de
US aprobado por el Colegio Americano de

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Fi s i o p a t o l o g a

Reumatologa (ACR) y las Guas de la Liga

Europea en contra de las enfermedades
Reumticas recomienda los niveles de
Urato Srico <6,0 mg/dl (<0,36 mmol/Lt).
Adems la Gua de la ACR recomienda, en
pacientes con presencia de tofos, los
niveles de Urato Srico <5mg/dl (<0,30
mmol/Lt) 13,14. La Sociedad Britnica de
Reumatologa se avoca a los niveles
sricos de
Urato <5mg/dl (<0,30
mmol/Lt), para todos los pacientes 15.
La terapia de disminucin del US apunta a
valores ms bajos que el punto de
saturacin 16.
Diversos estudios indican que a niveles
sricos consistentemente menores al
punto de saturacin, se encuentra mayor
disolucin de los cristales de Urato
monosdico en el lquido sinovial,
reduciendo
la
inflamacin
y
consecuentemente
produciendo
la
disminucin del tamao de los tofos 16-17.
Como
punto
principal
de
esta
actualizacin abarcaremos los frmacos
utilizados en la disminucin Srica del
Urato Monosdico, especficamente los
uricosuricos y un frmaco que
se
encuentra actualmente en ensayo clnico
de fase III para el tratamiento de la gota.

2. TERAPIA DE DISMINUCIN DE
URATO SRICO
Durante la Terapia de Disminucin de
Urato Srico (TDU), se mide regularmente
el US para determinar si el objetivo de la
terapia est siendo alcanzado. Dentro de
los frmacos que son utilizados en la TDU
tenemos: Inhibidores de la Xantina
Oxidasa, Uricosuricos y Uricasas
2.1 Uricosuricos

Estos frmacos promueven la excrecin

renal de cido rico y son agentes
efectivos controlando el US. Agentes
como Probenecid y Benzbromarona
inhiben los transportadores en el rin
llamados Transportadores de Aniones
Orgnicos o TAOs. Estos transportadores
son responsables por el trfico de cido
rico a travs del intercambio de orinasangre. Se deben utilizar con precaucin
en aquellos pacientes con historia de
litiasis renal debido a que los uricosuricos
pueden precipitar la formacin de piedras
de cido rico13. Es prudente evaluar el
nivel
de
cido
rico
excretado,
priorizando el uso de uricosuricos con una
fraccin de excrecin de cido rico en
una prueba de orina o en un ensayo de
24 hrs de cido rico urinario. Si el cido
rico urinario es elevado, esto indica una
sobreproduccin de cido rico y el uso
de uricosuricos es contraindicado por el
riesgo de formacin de litiasis por cido
rico13.
2.1.1 Probenecid
Es el prototipo de uricosurico usado para
el tratamiento de la gota. En un estudio
de terapia de adhesin de probenecid
1000 mg, dos veces al da al tratamiento
de alopurinol 300 mg diarios. Llevo al
65% de los pacientes a alcanzar el
objetivo de US de 5 mg/dl 19. En casos de
serie de 30 pacientes con monoterapia de
Probenecid y 27 pacientes en tratamiento
con Alopurinol y Probenecid; 33 37%
respectivamente alcanzaron el objetivo
de US de 6 mg/dl 20. Histricamente, la
disminucin de la funcin renal se cree
est asociado a la disminucin o nula
efectividad Probenecid. Sin embargo,
Informacin observada actual sugiere que
no es el caso en aquellos pacientes con

REVIEW: GOTA-HIPERURICEMIA
enfermedad renal crnica moderada con
funcin renal retrasada no teniendo
impacto en la proporcin de pacientes
que alcanzaron el objetivo de US 20.
2.1.2 Benzbromarona

Fi s i o p a t o l o g a

Este agente puede ser efectivo como

uricosurico en aquellos pacientes con
VFGE bajo 20 ml/min 21. En un ensayo de
adhesin con alopurinol de 300 mg, 92%
pacientes alcanzaron el objetivo de 5
mg/dl con Benzbromarona en 200 mg
diarios19. Otro ensayo clnico describi la
eficacia de un acercamiento de dos
estados: Alopurinol en 300 mg diarios o
Benzbromarona 100 mg diarios (estado
1), y si su objetivo de US de 5 mg/dl no
fue alcanzado se doblaba la dosis de
Alopurinol
a
600
mg
diarios
y
Benzbromarona a 200 mg diarios (estado
2) 22. En estado 1, 26% del grupo
Alopurinol
y
52%
del
grupo
Benzbromarona alcanzaron el objetivo.
Sin embargo, cuando la dosis fue
duplicada en aquellos que no alcanzaban
el objetivo 78% de cada grupo entonces
alcanzaron el objetivo. Esto sugiere que la
Benzbromarona es ms potente que
Alopurinol progresivamente pueden ser
igualmente efectivos. En otro estudio de
titulacin
de
alopurinol
versus
Benzbromarona, 53% de los pacientes
recibieron 300 mg diarios de alopurinol
alcanzaron el objetivo de US de 6 mg/dl,
mientras que el 100% de los pacientes
que recibieron 100 mg de Benzbromarona
alcanzaron el objetivo.
La Benzbromarona fue asociada con
pruebas de funcin anormal heptica y
algunas muertes por falla heptica
despus
del
marketing
y
fue
subsecuentemente retirado del mercado
en algunos pases. Sin embargo, an es

usado en gotas resistentes al tratamiento

en un gran nmero de pases 24-25. La
monitorizacin de pruebas de funcin
heptica normal, es requerida para los
pacientes que toman esta medicacin. La
Benzbromarona es metabolizada por el
citocromo CYP2C9, y los alelos 2 y 3 son
conocidos por disminuir el Clearance de
las drogas metabolizadas por CYP2C9 26. El
Clearance de la Benzbromarona en
aquellos pacientes con genotipos 3/3 esta
substancialmente
reducido
en
comparacin a aquellos pacientes con
alelos 1/1, y 1/3 (Clearance promedio
8.58,
58.8
y
51.3
lt/hr/kg,
respectivamente)27.
2.2 Agentes Pipelinicos
tratamiento de la gota.

para

el

2.2.1 Lesinurad
Es un agente uricosurico actualmente en
Ensayos Clnicos de etapa III. Que inhibe
las URAT1 y los OAT4 en el tbulo renal.
En estudios de fase 1B, lesinurad
combinado con Febuxostat demostr
eficacia en la disminucin de urato; en
dosis de Lesinurad de 400 600 mg
diarios en adhesin a febuxostat de 40
80 mg diarios alcanzando el objetivo de
US de 5 mg/dl en el 100% de los
pacientes 28. En los resultados de ensayos
clnicos de fase III, solo en forma
abstracta; el CLEAR 1 y 2 ensayos clnicos
de fase III mostraron que lesinurad en
adhesin al Alopurinol lleva al objetivo de
US de 6 mg/dl en el 54-55% pacientes
recibiendo 200 mg de lesinurad, 59 67%
pacientes que reciban 400 mg de
lesinurad comparado con aquellos 23
28% pacientes que reciban placebo 29.
Los uricosuricos son potentes frmacos
que actan en la TDU, aunque deben ser

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Fi s i o p a t o l o g a

utilizados con precaucin. Probenecid es

el menos potente de los uricosurico, pero
con efectos adversos no tan graves como
la Benzbromarona, que a pesar de ser
altamente eficaz est asociado a efectos
adversos graves e incluso letales.
Creemos que con las adecuadas medidas
de respaldo puede ser un frmaco til en
pacientes con gota resistente. Ya que su
porcentaje de alcance de objetivo de 5
mg/dl de US fue de un 100% en
monoterapia y en terapias de adhesin.
Por ltimo el uricosurico en ensayo clnico
de fase III Lesinurad, promete grandes
resultados en los avances de cura de esta
enfermedad.
Finalmente creemos que la dosis ajustada
de combinaciones de 2 agentes con
diferentes mecanismos de accin (ej.
Agentes que inhiben ambas la produccin
y excrecin de cido rico) pueden ser un
particular beneficio para el TDU efectivo y
quizs la remisin absoluta de los cuadros
agudos.

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Fi s i o p a t o l o g a

FISIOPATOLOG
A

REVIEW: SHOCK TERMICO